HU211929A9 - 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof - Google Patents

2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU211929A9
HU211929A9 HU95P/P00542P HU9500542P HU211929A9 HU 211929 A9 HU211929 A9 HU 211929A9 HU 9500542 P HU9500542 P HU 9500542P HU 211929 A9 HU211929 A9 HU 211929A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
alkylene
alkoxy
isopropyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00542P
Other languages
English (en)
Inventor
Malcolm Rice Bell
Virendra Kumar
Dennis John Hlasta
Neil Warren Boaz
Albert Joseph Mura
Chakrapani Subramanyam
Manohar Tukram Saindane
Richard Paul Dunlap
John Joseph Court
Rajit Chimanlal Desai
Original Assignee
Sterling Winthrop Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Winthrop Inc filed Critical Sterling Winthrop Inc
Publication of HU211929A9 publication Critical patent/HU211929A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (I) általános képletű vegyületek, valamint a bázikus vegyületek savaddíciós sói vagy a savas vegyületek bázisaddfciós sói, a képletben
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncú PO(alkoxi)2-csoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkilaminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsopon, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén}-N=B, -COO-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén)-N=B, -N(rövidszénláncú alkil)—<alkilén)—N=B vagy -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, amelyekben az N=B rész aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1azetidinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncú 4-alkil-1-piperazinil-csoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolilcsoport. rövidszénláncú karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2 általános képletű csoport, ahol
Rjelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoporl, cianocsoport. aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, benziloxicsoport. rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző szubsztituens, amely lehet halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B általános képletű csoport, rövidszénláncú l-alkil-2-pirrolil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonil-aminocsoport, amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karboxamido-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkilcsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxi-csoport, forrni le sopon, amino-metilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonilcsoport. rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú diaiki 1-foszfonoxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-polialkilénoxi-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ezek acetál-, illetve ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -O-(alkilén>-COOR, -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, valamint egy vagy két azonos vagy különböző rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy -N=B általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint a szacharingyűrűhöz 5,6- vagy 6,7-pozícióban kapcsolódó 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely heteroatomként két nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint ezek metilezett származéka, azzal a megszorítással, hogy Árjelentése fenilcsoporttól, 2,4-diklór-fenilcsoporttól és 4-nitro-fenilcsoporttól eltérő, ha R4 és R5 jelentése egyidejűleg hidrogénatom.
24. (la) általános képletű vegyületek, a képletben
A jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy dimelil-metiléncsoport,
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport. rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncú PO(alkoxi)2-csoport. aminocsoport, rövidszénláncú alkilaminocsoport. rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)-N=B, -COO-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén>-N=B. -N(rövidszénláncú alkil)-(alkilén)-N=B vagy —O—(alkilén)—N=B általános képletű csoport, amelyekben az N=B rész aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport. rövidszénláncú dialkil-aminocsoport. 1azetidinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport. 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncú 4-alkil-1-piperazinil-csoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolilcsoport, rövidszénláncú karboxi-alkil-aminocsoport.
43. Eljárás (IIc) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
R8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Vb) általános képletű vegyületet lítium-dialkil-amiddal, majd klór-szilánnal reagáltatunk, a kapott benzil-szilil vegyületet egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-alkáli fémmel reagáltatjuk, a kapott alkálífémsót kén-dioxiddal, majd bázis jelenlétében hidroxil-amin-O-szulfonsavval vagy szul2
HU 211 929 A9 furil-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk, a kapott (Ve) általános képletű 6-amino-szulfonil-N,Ndialkil-benzamidot rövidszénláncú alkánsavban melegítjük, és a kapott szacharint fluoridanion forrással kezeljük.
Proteolitikus enzim inhibitorként alkalmazható 2szacharinil-metil-aril-karboxilátok, ezeket tartalmazó készítmények és alkalmazásuk
A találmány háttere (a) A találmány tárgya
A találmány új 2-szacharinil-metil-aril-karboxilátokra vonatkozik, amelyek gátolják a proteolitikus enzimek enzim aktivitását. A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó készítményekre, degeneratív betegségek kezelésében történő alkalmazásukra és ezek előállítására szolgáló eljárásra.
(b) A technika állása
A proteolitikus enzimek nem toxikus reagensekkel végzett gátlása felhasználható degeneratív betegségek, így emfiszémia, reumás ízületi gyulladás és hasnyálmirigy gyulladás kezelésére, amelyek során a proteolízis a folyamat lényeges elemét jelenti.
A proteáz inhibitorokat széles körben alkalmazzák a biogyógyászati kutatásokban. A proteolitikus enzimek legszélesebben elterjedt csoportját a szerin proteázok képezik. A legtöbb szerin proteáz szubsztrátum specifikussága alapján kemotripszinszerű vagy elaszlázszerű proteázra osztható.
A kemotripszin és a kemotripszinszerű enzimek általában a fehérjék peptid kötését olyan helyen hasítják, ahol a karboxilvégi aminosav maradék általában Trp. Tyr, Phe, Met, Leu vagy valamely más, aromás vagy nagy térkitöltésű alkil oldalláncot tartalmazó aminosav maradék.
Az elasztáz és az elasztázszerű enzimek általában olyan helyen hasítják a fehérjék peptid kötését, ahol a karboxilvégi aminosav maradék általában Alá, Val, Ser, Leu vagy más hasonló, kis térkiterjedésű aminosav maradék.
A kemotripszinszerű és az elasztázszerű enzimek megtalálhatók magasabbrendű szervezetekben a leukocitákban, a hízósejtekben és a hasnyálmirigy folyadékában. Ezeket az enzimeket kiválasztják továbbá különböző baktériumok, élesztők és paraziták.
A 7 200 419. számú japán közrebocsátási irat különböző 2-szacharinil-metil-benzoátokat, így 2-szacharinil-metil-benzoátot és 2-szacharinil-metil-2,4-diklórbenzoátot és 2-szacharinil-metil-4-nitro-benzoátot ismertet. A vegyületek hatékonyak rizs üszkösödés, rizs buroklevél penész, rizs helmintospórium levélfoltosodás, és rizs bakteriális levélrozsdásodás ellen.
Sunkel és munkatársai [J. Med. Chem. 31, 1886— 1890 (1988)] 2-szacharinil-(rövidszénláncú alkil)-l,4dihidro-piridin-3-karboxilát-származékokat ismertetnek, amelyek vérlemezke aggregációt gátló és antitrombotikus hatással rendelkeznek.
A 4 263 393. számú USA-beli szabadalmi leírás 2aroil-metil-szacharin-származékokat ismertet, amely fotográfiás elemek és filmek gyártásában alkalmazható.
A 4 195 023. számú USA-beli szabadalmi leírás R,-2-Rj-CO-l,2-benzizotiazol-3-on származékokat ismertet, ahol
Rí jelentése halogénatom, alkoxicsoport, alkil-aminocsoport, dialkil-aminocsoport, alkoxi-karbonilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport vagy hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, halogén-fenilcsoport, heteroaril-csoport vagy szubsztituált heteroaril-csoport.
Ugyanez az irat további Rr2-A-CO-szacharin származékokat ismeretet, ahol R, jelentése a fenti,
A jelentése alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, fluor-fenilcsoport, heteroaril-csoport vagy szubsztituált heteroaril-csoport.
A vegyületek elasztáz inhibitor hatással rendelkeznek, és felhasználhatók az emfiszémia kezelésére. Zimmerman és munkatársai [J. Bioi. Chem.
225(20), 9848-9851 (1980)] szerin proteáz inhibitor aktivitással rendelkező N-acil-szacharin származékokat ismertetnek, ahol az acilcsoport lehet fúroilcsoport, tienoilcsoport. benzoilcsoport, ciklopropanoil-csoport, etil-butirilcsoport és akriloilcsoport.
A 73/35 457. számú japán közrebocsátási irat 4-metil-fenil-2-szacharinil-karboxilátokat ismertet, amelyek baklericid és fungicid hatással rendelkeznek.
Különböző vegyületcsoportokról ismert, hogy szerin proteáz inhibitor hatással rendelkeznek. így például a 4 659 855. számú USA-beli szabadalmi leírás arilszulfonil-fluorid származékokat ismertet, amelyek elasztáz inhibitor hatással rendelkeznek. A 4 547 371. és 4 623 645. számú USA-beli szabadalmi leírások cefalosporin szulfon és szulfoxid származékokat ismertetnek, amelyek elasztáz inhibitor hatással rendelkeznek, és felhasználhatók gyulladásos betegségek, például artritisz és emfiszémia kezelésére.
Teshima és munkatársai [J. Bioi. Chem. 257(9), 5085-5091 (1982)] a szerin proteázokat (humán leukocila elasztáz, sertés hasnyálmirigy elasztáz, katepszin G és botjú kemotripszin A^) N-trifluor-acetil-antranilát 4-nitrofenil-észterével és tioészterével, 2-szubszlituált 4Η3,l-benzoxazin-4-onnal, 2-szubsztituált 4-kinazolinonnal és 2-szubsztituált 4-kIór-kinazolinnaI kezelték.
Cha [Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975)] az inhibitoroknak makromolekulákhoz, így enzimekhez történő kötődésének kinetikáját vizsgálta, és megadja az ezzel összefüggő paraméterek, így inhibiciós konstans, reakcióarány és a kötött és nem-kötött enzimek koncentrációja meghatározásának módszerét.
A 4 276 298. számú USA-beli szabadalmi leírás 2R-1,2-benzizotiazolinon-1,1 -dioxid származékokat ismertet, ahol
R jelentése fluoratommal, dinitrocsoporttal, trifluormetilcsoporttal, cianocsoporttal, alkoxi-karbonilcsoporttal, alkil-karbonilcsoporttal, karboxilcso3
HU 211 929 A9 porttal, karbamoilcsoporttal, alkil-acil-aminocsoporttal, alkil-szulfonilcsoporttal, N.N-dialkil-szulfamoilcsoporttal, trifluor-metoxicsoporttal, trifluormetil-tiocsoporttal, trifluor-metil-szulfonilcsoporttal, és trifluor-metil-szulftnilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy piridilcsoport, amely a fent megadott csoportokkal szubsztituálva lehet azzal a kiegészítéssel, hogy a piridilcsoport mononitrocsoporttal is szubsztituálva lehet.
A vegyületek proteáz inhibitor hatással rendelkeznek, különösen az elasztáz enzimet gátolják, és felhasználhatók emfiszémia, reumás ízületi gyulladás és más gyulladásos betegségek kezelésére.
Powers [Biochem. 24, 2048-2058 (1985)] négy kemotripszinszerű enzim, a katepszin G, patkány hízósejt proteáz 1 és 2, humán bőr kimáz és kemotripszin A„ gátlását vizsgálta N-furoil-szacharin és N-(2,4-dicianofenil )-szacharin származékkal.
Szvoboda és munkatársai [Coll. Czech. Chem. Commun., 57, 1133-1139 (1986)] 4-htdroxi-2H-l,2benzotiazin-3-karboxilátok előállítását ismertetik 2H-1,2-benzizotiazol-3-on-2-acetát-1,1 -dioxid-észterek intramolekuláris Dieckmann kondenzációjával.
A 4 350 752. és 4 410 618. számú USA-beli szabadalmi leírások fotoreagensekre és a 4 363 865. számú USA-beli szabadalmi leírás fotofestékekre vonatkozik, és különböző 2-szubsztituált szacharin-származékokat ismertetnek, amelyek például egy heteroatomon keresztül egy imidometil-blokkoló csoporthoz kapcsolva fotoreagensként. egy 1,1-alkiléncsoporton keresztül egy imid nitrogénatomjához kapcsolva hordozóban diffundáló fotofestékként, és N-acil-metilimidhez kapcsolva blokkolt fotoreagensként alkalmazhatók, és amelyek szerves fotoreagensből származó és a blokkoló csoporthoz történő kötést lehetővé tevő heteroatomot tartalmazó csoportot tartalmaznak.
A 3 314 960. számú USA-beli szabadalmi leírás 2(1.1,3-trioxo-1,2-benzizotiazol-2-il)-glutárimid származékokat ismertet, amelyek szedatívumként alkalmazhatók.
Az 1 451 417. számú francia szabadalmi leírás 2klór-metil-szacharin származékokat ismertet, amelyek köztitermékként alkalmazhatók N-metil-szacharin,-d.ltransz-krizantemátok előállítására, amelyek inszekticid hatóanyagok.
A 3 002 884. számú USA-beli szabadalmi leírás 2-klór-, 2-bróm- és 2-jód-metil-szacharint ismertet, amelyek fungicid hatással rendelkeznek.
A találmány összefoglalása
A találmány új 4-R4-R5-2-szacharinil-metil-arilkarboxilátokra és 4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátokra vonatkozik, amelyek proteáz enzim inhibitor hatással rendelkeznek, és degeneratív betegségek kezelésére alkalmazhatók.
A készítmény szempontjából a találmány degeneratív betegségek kezelésére alkalmas készítményre vonatkozik, amely gyógyszerészetben alkalmazható hordozóanyagok mellett hatékony mennyiségben 4-R4-Rs2-szacharinil-metil-aril-karboxilátot vagy 4.5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátot tartalmaz.
Az eljárás szempontjából a találmány tárgya eljárás 4-R4-R5-2-szacharinil-metil-aril-karboxilátok és
4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharini]-metil-aril-karboxilátok előállítására oly módon, hogy
1. egy 2-halogén-metil-szacharin származékot aril-karbonsavval reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, vagy
2. egy szacharin származékot egy aril-karbonsav klórmetil-észterével reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, vagy
3. a megfelelő sav alkálifém- vagy talliumsóját a megfelelő halogén-metil származékkal reagáltatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás 4-R4-R5-szacharin származékok előállítására, amelyek köztitermékként alkalmazhatók a megfelelő 4-R4-R5-2-szacharinilmetil-aril-karboxilátok előállítására, oly módon, hogy egy 2-R4-R5-N,N-di(rövidszénláncú alkilj-benzamid származékot rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatunk inért szerves oldószerben, a kapott lítiumsót kéndioxiddal, majd hidroxil-amin-O-szulfonsavval reagáltatjuk bázis jelenlétében, vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk, a kapott 2-R4-R5-6amino-szulfonil-N,N-di(rövidszénláncú alkilj-benzamid származékot rövidszénláncú alkán-karbonsavban melegítjük, és a kapott 4-R4-R5-szacharin-di(rövidszénláncú alkilj-ammóniumsót vizes savval kezeljük.
A találmány tárgya továbbá eljárás 2-klór-metilszacharin-származékok előállítására, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók 2-szacharinil-metil-arilkarboxilátok előállítására, oly módon, hogy egy szacharin-származékot klór-szilánnal és formaldehiddel reagáltatunk egy Lewis-sav jelenlétében.
A találmány tárgya továbbá eljárás 4-n-(rövidszénláncú alkil)-szacharin származékok előállítására, amelyek kiindulási anyagként alkalmazhatók, oly módon, hogy egy 2-n-(rövidszénláncú alkil)-N,N-dialkil-benzamid származék benzil pozícióját egy megfelelő trialkilszilánnal védjük, kialakítjuk az izotiazol gyűrűt, és a védőcsoportot fluorid aniont leadó vegyülettel eltávolítjuk.
Az előnyös kiviteli alakok részletes leírása
A találmány szerinti 4-R4-R5-2-szachariníl-metilaril-karboxi látok (I) általános képletében Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport. karboxilcsoport, rövidszénláncú PO(alkoxi)2-csoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkilaminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport. rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)-N=B. -COO-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén) -N=B, -N(rövidszénláncú alkil)—(alkilén)—N—=B vagy -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, amelyekben az
HU 211 929 A9
N=B rész aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1azetidinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncú 4-alkil-l-piperazinil-csoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolilcsoport, rövidszénláncú karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2 általános képletű csoport, ahol
Rjelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző szubsztituens, amely lehet halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N=B általános képletű csoport, rövidszénláncú l-alkil-2-pirrolil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonil-aminocsoport, amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karboxamido-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkilcsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxi-csoport, formilcsoport, amino-metilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú dialkil-foszfonoxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-polialkilénoxi-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ezek acetál-, illetve ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -O-(alkilén>-COOR, -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, valamint egy vagy két azonos vagy különböző rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy -N=B általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint a szacharingyűrűhöz 5,6- vagy 6,7-pozícióban kapcsolódó 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely heteroatomként két nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint ezek metilezett származéka, azzal a megszorítással, hogy Árjelentése fenilcsoporttól, 2,4-diklór-fenilcsoporttól vagy 4-nitrofenilcsoporttól eltérő, ha R4 és R5 jelentése egyidejűleg hidrogénatom.
A találmány kiterjed a bázikus szacharinil-metilkarboxilátok savaddíciós sóira, illetve a savas szacharinil-metil-karboxilátok bázisaddíciós sóira is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, -PO(rövidszénláncú alkoxi)2 képletű csoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, benziloxicsoport, -SO2-N=B vagy -O-(alkilén)N=B általános képletű csoport, ahol az N=B rész jelentése rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú 4-alkil-l-piperazinil-csoport, 4-benzil-1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú karboxialkil-aminocsoport, vagy -NR-(alkilén)-N-(alkil)2 képletű csoport, ahol
Rjelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, metilén-dioxicsoport, ciklo-alkiloxicsoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetál- vagy ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport, -O-(alkilén)COOR vagy -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, vagy 6,5-g fuzionált metil-1,3-oxazincsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott estben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehel rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, benziloxicsoport, -SO2-N=B vagy -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoport, ahol a N=B rész jelentése rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú 4-alkil-l-piperazinil-csoport, 4-benzil-1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú karboxialkil-aminocsoport vagy -NR-(alkilén)-N(alkil)2 képletű csoport, ahol
Rjelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, metiléndioxi-csoport, cikloalkiloxi-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetálvagy ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi5
HU 211 929 A9 alkoxicsoport, -O-(alkilén)-COOR vagy -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, ahol a fenilcsoport egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel, így rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy rövidszénláncú alkanoil-aminocsoporttal szubsztituálva lehet,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek egy másik csoportját képezik azok, amelyek képletében Ar jelentése fenilcsoport vagy egy-három azonos vagy különböző rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R5 jelentése 5-, 6- vagy 7-heIyzetben álló hidroxilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket a kémiai irodalomban általában l,2-benzizotiazol-3(2H)-on-l,ldioxid származéknak nevezik. Az egyszerűség kedvéért azonban a vegyületeket gyakran szacharin-származéknak nevezik, és a jelen leírásban ezt a nómenklatúrát alkalmazzuk a találmány szerinti vegyületek és biológiai tulajdonságaik leírására.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (VI) általános képletű 4,5,6.7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-arilkarboxilátok, a képletben
R4ajelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú primer alkilcsoport vagy
RJa és R6 együtt spirociklopropil-gyűrűt képez,
R7 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, és Ar jelentése a fenti.
Előnyösek azok a (VI) általános képletű tetrahidroszacharin-származékok, amelyek képletében R4ajelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, vagy izopropilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport,
Ar jelentése egy vagy három azonos vagy különböző rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, vagy -O-(alkilén)-N=B általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (la) általános képletű vegyületek, a képletben A jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, vagy dimetil-metiléncsoporl,
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, -OPO(rövidszénláncú alkoxi)2 képletű csoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú karboxialkoxicsoport, -SO2-N=B, -CO-N=B, -(alkilén)N=B, -COO-(alkilén)-N=B, -NH-(alkilén)-N=B, -N(rövidszénláncú alkil)-(alkilén)-N=B vagy -O(alkilén>-N=B általános képletű csoport, ahol az N=B rész jelentése aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1-azetidinil-csoport, l-pinrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú 4-alkil- 1-piperazinil-csoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport vagy rövidszénláncú karboxi-alkilaminocsoport,
A fenti értelmezésben a rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkáncsoport valamely monovalens alifás maradékot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, és
1- 10 szénatomos. A rövidszénláncú alkilcsoport (vagy rövidszénláncú alkáncsoport) lehet például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, n-pentilcsoport, 2-metil-3-butilcsoport, 1-metil-butilesöpört,
2- metil-butilcsoporl, neopentilcsoport, n-hexilcsoport, 1-metil-pentilcsoport, 3-metil-pentilcsoport, 1-etil-butilcsoport, 2-etil-butilcsoport, 2-hexilcsoport, 3-hexilcsoport, 1,1,3,3-tetrametil-pentilcsoport, 1,1 -dimetiloktilcsoport.
A halogénatom lehet fluor-, klór- bróm- vagy jódatom.
A rövidszénláncú alkenilcsoport és rövidszénláncú alkinilcsoport kifejezés egy monovalens telítetlen csoportot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú és 2-10 szénatomos. Példaként említhető az 1etenilcsoport, l-(2-propenil)-csoport, 1 -(2-butenil)csoport, l-(l-metil-2-propenil)-csoport, l-(4-metil-2pentenilj-csoport, 4,4,6-trimetil-2-heptenilcsoport, 1etinilcsoport, l-(2-propinil)-csoporl, l-(2-butinil)-csoport, l-(l-metil-2-propinil)-csoport és l-(4-metil-2pentinil)-c söpört.
Az alkiléncsoport kifejezés divalens, telített csoportot jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, és 2-10 szénatomos, amely a szabad vegyértékkötéseket különböző szénatomokon tartalmazza. Példaként említhető az 1,2-etiléncsoport, 1,3-propiléncsoport, 1,4-butiléncsoport, 1-metil-1,2-etiléncsoport, 1,8oktiléncsoporl.
A cikloalkilcsoport kifejezés 3-7 szénatomos, telített monociklusos szénhidrogéncsoportot jelent, példaként
HU 211 929 A9 említhető a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és cikloheptilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a szerin proteáz aktivitását, elsősorban a humán leukocita elasztáz és a kemotripszinszerű enzimek aktivitását, és így felhasználhatók Regeneratív betegségek, így emfiszémia, reumás ízületi gyulladás, hasnyálmirigy gyulladás, húgyhólyag fibrózis, krónikus bronchitisz és felnőtt légzési szorongás szindróma, valamint gyulladásos bélbetegség, pszoriázis, pemfigusz-betegség és a1-antitripszin hiány kezelésére.
Az (I) és (VI) általános képletű vegyületek előállításához egy 2-halogén-metil-szacharin-származékot vagy 2-halogén-metil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharinszármazékot egy megfelelő, ArCOOH általános képletű aril-karbonsavval reagáltatunk, vagy egy szacharint vagy tetrahidro-szacharint egy aril-karbonsav klór-metil-észterével reagáltatunk. A reakciót az A reakcióvazlat szemlélteti.
A reakció megvalósítható valamely savmegkötőszer. így alkálifém-karbonát, rövidszénláncú trialkilamin, vagy l,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) jelenlétében. Eljárhatunk úgy is, hogy az aril-karbonsav cézium- vagy talliumsóját alkalmazzuk, amely előállítható. ha a savat egy cézium-karbonáttal vagy rövidszénláncú tallium-alkoxiddal reagáltatjuk. A reakció megvalósítható valamely szerves oldószerben, amely a reakciókörülmények között inért. Előnyösen alkalmazható például az aceton. metil-etil-keton (MEK), acetonitril, tetrahidrofurán (THF), dietiléter, dimetil-formamid (DMF), N-metil-pirrolidinon, metilén-diklorid (MDC), xilol, toluol, vagy rövidszénláncú alkanol. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja között változhat.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási vegyületként alkalmazott 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékok előállíthatók D’Alelio és munkatársai; J. Macromol. Sci. Chem. A5(5), 941 (1969); és Saari és munkatársai; J. Hét. Chem. 23. 1253 (1986) szerint.
A reakciót a B reakcióvázlat szemlélteti.
Saari módszere szerint egy megfelelő antranilsav metil-észterél állítjuk elő önmagában ismert módon szubsztituált antranilsavból. majd az észtert diazotáljuk. A diazóniumsót kén-dioxiddal és réz-kloriddal reagáltatva szulfonil-kloridot állítunk elő, amelyet koncentrált ammónium-hidroxiddal (II) általános képletű szubsztituált szacharin-származékká alakítunk. Ez utóbbit formaldehiddel rövidszénláncú alkanol oldószerben reagáltatva (III) általános 4-R4-R5-2-hidroximetil-szacharin-származékká alakítjuk, amelyből tionilhalogeniddel vagy foszfor-trihalogeniddel végzett reakció után a megfelelő (IV) általános képletű 4-R4R5-2-halogén-metil-szacharin-származékot kapjuk,
Azok a (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogénmetil-szacharin-származékok, amelyek képletében X jelentése klóratom vagy brómatom, előállíthatók a megfelelő 4-R4-R5-2-fenil-tiometil-szacharinból is, amit szulfuril-halogeniddel reagáltatunk inén szerves oldószerben, például MDC-ben, etiléndikloridban (EDC), vagy széntetrakloridban 0-30 ’C közötti hőmérsékleten. 4-R4-R5-2-fenil-tiometil-szacharin előállítható a (II) általános képletű 4-R4-R!-szacharin-származékból, amit halogén-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk inért szerves oldószerben, így toluolban, xilolban, DMF-ben vagy MDC-ben szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakció megvalósítható úgy, hogy a halogén-metil-fenil-szulfidot a (II) általános képletű szacharinszármazék talliumsójával reagáltatjuk (előállítható a szacharin-származék és rövidszénláncú tallium-alkoxid reakciójával rövidszénláncú alkanolban), vagy a halogén-metil-fenil-szulfidot szacharin-származék rövidszénláncú dialkil-ammónium-sójával reagáltatjuk (előállítható a később leírt módon), rövidszénláncú tetraalkil-ammónium-halogenid, így tetrabutil-ammónium-bromid (továbbiakban TBAB) jelenlétében, vagy a halogén-metil-fenil-szulfidot önmagával a (II) általános képletű szacharin-származékkal reagáltatjuk rövidszénláncú tetraalkil-ammónium-halogenid jelenlétében, vagy a halogén-metil-fenil-szulfidot a (II) általános képletű szacharin-származékkal reagáltatjuk rövidszénláncú tetraalkil-ammónium-halogenid és rövidszénláncú alkálifém-alkoxid, így kálium-terc-butoxid jelenlétében.
A (II) általános képletű szacharin-származék X helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános képletű klórmetil-szacharin-származékká is átalakítható. Ehhez egy lépésben felesleges mennyiségű formaldehidet vagy formaldehid ekvivalenst, így paraformaldehidet, vagy 1,3,5trioxánt alkalmazunk, valamely klór-szilán, előnyösen klór-trimetil-szilán és egy Lewis sav, előnyösen katalitikus mennyiségű ón-klorid jelenlétében inért oldószerben, előnyösen 1,2-diklór-etánban (EDC).
A (Π) általános képletű szacharin-származékoknak a (IV) általános képletű 2-klór-metil-szacharin-származékká történő valamennyi átalakítása azonos módon alkalmazható a (VII) általános képletű tetrahidro-szacharin-származékoknak a (VIII) általános képletű 2klór-metil-tetrahidro-szacharin-származékká történő átalakításához.
A (II) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy (V) általános képletű 2-R4-R5-N,N-di(rövidszénláncú alkilj-benzamidot egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-lftium vegyülettel reagáltatunk adott esetben alkil-részeiben rövidszénláncú tetraalkil-etilén-diamin jelenlétében szerves inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, és a kapott lítiumsót először kén-dioxiddal reagáltatjuk -50 C és -80 C közötti hőmérsékleten, majd a kapott lítium-szulfinátot hidroxilamin-O-szuIfonsavval kezeljük bázis jelenlétében, vagy a lftiumsót szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk. Kén-dioxid és hidroxilamin-O-szulfonsav alkalmazása esetén előnyösen úgy járunk el, hogy a hidroxilamin-O-szulfonsavat egy ekvivalens nátrium-hidroxiddal semlegesítjük a lítium-szulfináthoz történő hozzáadás előtt. A kapott 2-R4-R5-6-amino-szulfonil-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot savas közegben melegítve ciklizáljuk, és így a kívánt (II) általános képletű 4-R4-R5-szacharin rövidszénlán7
HU 211 929 A9 cú dialkil-ammóniumsóját kapjuk, amely a további reakciókhoz közvetlenül felhasználható, vagy kívánt esetben hígított savban hidrolizálható, és a szabad szacharin-származék izolálható. A ciklizálást előnyösen jégecetben végezzük visszafolyatás közben. Az eljárást a C reakcióvázlat szemlélteti.
Az R4 helyén primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet, amelyek intermedierként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek előállítása során, két különböző eljárással állíthatjuk elő. Az R4 helyén primer rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek előállításához egy 4-metil-R5-szacharin-származékot [R4 helyén metilcsoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyület] két mólekvivalens rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatunk inért szerves oldószerben, például THF-ben, és a kapott lítiumsót egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk, mindkét reakciót -50 C és -80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az R4 helyén primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításának másik módja szerint egy 2-helyzetben primer rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó RS-N,Ndi(rövidszénláncú alkil)-benzamidot [R4 helyén primer rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület] egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-lítiummal vagy alkilrészeiben rövidszénláncú lítiumdialkilamiddal reagáltatunk alkilrészeiben rövidszénláncú tetraalkil-etilén-diamin jelenlétében inért szerves oldószerben, például THF-ben, és a kapott lítiumsót egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-halogeniddel reagáltatjuk, ahol mindkét reakciót -50 °C és -80 ‘C közötti hőmérsékleten végezzük. A kapott, 2-helyzetben primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó R5-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamidot ezután a fent ismertetett reakciósorral R4 helyén primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ennek során a 2-helyzetben primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó R5-N,N-di(rövidszénláncú alkil)benzamidot egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-lítiummal reagáltatjuk, a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd bázis jelenlétében hidroxilamin-O-szulfonsavval, szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk, és a terméket a kívánt, 4-helyzetben primer vagy szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű Rs-szacharin-származékká ciklizáljuk. Ha a kiindulási anyagként alkalmazott R5-N,N-di(rövidszénláncú alktlFbenzamid a 2-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoportkém metilcsoportot tartalmaz, az alkilezés során 2helyzetben egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó vegyületet kapunk, attól függően, hogy az alkilezéshez egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-halogenidet alkalmazunk. Ha azonban a kiindulási anyag a 2helyzetben egy szénatomnál hosszabb alkilcsoportot tartalmaz, akkor az alkilezés a benzolgyűrűvel szomszédos kénatomon következik be, és így a termék 2-helyzetben szekunder rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmaz.
Az R4 helyén rövidszénláncú n-alkilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek különösen előnyösen előállíthatók úgy, hogy az (V) általános képletű kiindulási anyag benzil protonjait trialkil-szililcsoporttal védjük, és így megakadályozzuk a 6-helyzetben bekövetkező lítiumozást. Ezután a szulfonamidot a fent leírt módon állítjuk elő. Az eljárást a D reakcióvázlat szemlélteti.
Az R8 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó 2-n-(rövidszénláncú alkil)-benzamidok szintezéséhez benzil aniont állítunk elő, alkil-lítium vagy előnyösen lítium-dialkilamid segítségével inért oldószerben, előnyösen THF-ben, és ezt megfelelő klór-trialkilszilánnal, előnyösen klór-trimetil-szilánnal kezeljük. A szacharin-származékot a fent leírt módon állítjuk elő, és a szililcsoportot fluorid aniont leadó vegyülettel. előnyösen cézium-fluoriddal távolítjuk el DMF-ben vagy tetra-n-butil-ammónium-fluoriddal távolítjuk el inért oldószerben.
A kívánt intermedierek néhány képviselőjének előállításához a szacharin vagy tetrahidro-szacharin mag két gyűrűjét kell felépíteni. így az R4 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot és R5 helyén 7-hidroxilcsoportot tartalmazó szacharin-származékok vagy az R7 helyén rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmazó tetrahidroszacharin-származékok előállíthatók az E reakcióvázlatban ábrázolt módon.
Ennek során 3,3-ditio-bisz-propionsavat úoml-kloriddal reagáltatva a megfelelő bisz-savkloriddá alakítunk, és ezt két mólekvivalens benzilaminnal kezelve a megfelelő bisz-N-benzilamidot kapjuk. Ezt szulfurilkloriddal reagáltatjuk szerves oldószerben, így MDCben, EDC-ber vagy széntetrakloridban, a kapott 5klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont egy mólekvivalens persavval, így perbenzoesavval vagy 3-klórperbenzoesav val 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-1 oxiddá oxidáljuk. Ez utóbbit nyomás alatt 2-rövidszénláncú alkoxi-furánnal szerves oldószerben, így benzolban, toluolban vagy xilolban melegítve 4-rövidszénláncú alkoxi-7-hidroxi-2-benzil-1,2-benzizotiazol-2H-3on-1-oxiddá alakítjuk. A 7-hidroxilcsoport kívánt esetben rövidszénláncú alkil-halogeniddel vagy rövidszénláncú alkoxi-polialkoxi-alkil-halogeniddel reagáltatható, és így a megfelelő 4,7-di-(rövidszénláncú alkoxi)vagy 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-(rövidszénláncú alkoxi-polialkoxi)-2-benzil-1,2-benzizotiazol-2H-3-on1-oxid-származékot kapjuk. A terméket egy mólekvivalens persavval a fent leírt módon oxidálva, majd transzfer hidrogénezéssel katalitikusán debenzilezve a megfelelő 4-(rövidszénláncú alkoxi)-7-hidroxi-szacharin-származékot kapjuk.
Tetrahidro-szacharin-származék előállításához az F reakcióvázlatban ábrázolt változatot alkalmazzuk.
Az 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxid megfelelő oxidálószerrel, így hidrogén-peroxiddal ecetsavban a megfelelő 1,1-dioxiddá oxidálható, ezt a szokásos Diels Alder reakcióval a megfelelő diénnel reagáltatjuk, 2-benzil-tetrahidro-szacharin-származékká redukáljuk, és ezt a fent leírt módon hidrogenolízissel a tetrahidro-szacharin-származékká alakítjuk.
Az R4 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot vagy
HU 211 929 A9 fenilcsoportot és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Q) általános képletű vegyületek előállíthatók 2-ciklohexenonból is a G reakcióvázlatban ábrázolt módon.
Ehhez a 2-ciklohexenont a megfelelő kupráttal reagáltatjuk, majd Winkler és munkatársai módszerével [Tét. Lett. 1987, 1051 és J. Org. Chem. 54, 4491 (1989)] metil-ciano-formiáttal kezeljük. A kapott βketoésztert benzil-merkaptánnal reagáltatjuk montmorillonit KSF savas agyag jelenlétében, amelynek során a benzil-tioenol-éter regioizomer elegyét kapjuk. Az elegyet diklór-dicián-benzokinonal (DDQ) kezelve aromatizáljuk, és klórgázzal vizes savban szulfonilklorid észterré oxidáljuk, amely a fent leírt módon a (Π) általános képletű intermedierré alakítható.
Az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) állalános képletű vegyületek kiindulási anyagaként alkalmazott 4,5,6,7-tetrahidro-szacharin-származékok hasonló módon a H reakcióvázlatban ábrázolt eljárással állíthatók elő.
Ennek során a 3-alkil-2-ciklohexenont megfelelő alkil-Iílium-kupráttal reagáltatjuk éteres oldószerben, előnyösen dietiléterben -50 ’C és +20 ’C közötti, előnyösen 0 ‘C hőmérsékleten, és a kapott adduktumot in situ metil-ciano-formiáttal és hexametil-foszforamiddal kezeljük. Az így nyert 6,6-dialkil-2-oxo-ciklohexán-karboxilátot benzil-merkaptánnal reagáltatjuk a fent leírt módon, és a 2-(benzil-tio)-ciklohexán-karboxilátok elegyét oxidatív klórozással a fent leírt módon klór-szulfonil-észter eleggyé alakítjuk, amelyből ammóniával a kívánt 4,4-dialkil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharin-származékol kapjuk.
Az (I) és (VI) általános képletű végtermékek előállításához alkalmazott ArCOOH általános képletű arilkarbonsavak ismén vegyületek és a szokásos szintetikus eljárásokkal ismert módon előállíthatók.
Az aril-karbonsav klór-metil-észterének előállításához a karbonsavat formaldehiddel vagy formaldehidekvivalenssel, előnyösen paraformaldehiddel kezeljük (1) egy klórsav, előnyösen cink-klorid vagy sósav, vagy (2) trimetil-szilil-klorid és őn-klorid jelenlétében.
A találmány szerinti vegyületek funkciós csoportjai szakember számára ismert egyszerű kémiai transzformációkkal kicserélhetők. Így például a nitrocsoportok katalitikus redukciójával a megfelelő amino-szubsztituált vegyületet kapjuk, az ami no-szubsztituált vegyületek acilezésével előállíthatók a megfelelő amidok, a szulfidok vagy szulfoxidok oxidációjával előállíthatók a megfelelő szulfoxidok vagy szulfonok, észterek szappanosításával a megfelelő karbonsavat kapjuk, a fenoléter vagy benzilamin katalitikus debenzilezésével a megfelelő fenolt vagy debenzilezett amin-származékot kapjuk, vagy fenolt bázis jelenlétében alkilezőszerrel reagáltatva éter-származékot kapunk.
A standard biológiai tesztek szerint az (I) és (VI) általános képletű vegyületek humán leukocita elasztáz (HLE) és kemotripszin inhibitor hatással rendelkeznek, és előnyösen alkalmazhatók degeneratív betegségek, így emfiszémia, reumás ízületi gyulladás, hasnyálmirigy gyulladás, hólyagos fibrőzis, krónikus bronchitisz, felnőttkori légzési nehézség szindróma, gyulladásos bélbetegség, pszoriázis, hólyagos pemfiguz és α-1-antitripszin-hiány kezelésére.
A bázikus jellegű (I) és (VI) általános képletű vegyületek savval kezelve savaddíciós sóvá alakíthatók. Azonos módon, a szabad bázis a savaddíciós sóból önmagában ismert módon, például hideg enyhe vizes bázissal, például alkálifém-karbonáttal, vagy alkálifém-hidrogénkarbonáttal felszabadítható. A felszabadított bázis azonos vagy különböző savval kezelve azonos vagy különböző savaddíciós sóvá visszaalakítható. A bázis és a savaddíciós só tehát egymásba átalakítható.
Hasonlóképpen, a savas jellegű (I) és (VI) általános képletű vegyületek, vagyis a karbonsav-származékok, bázissal, így alkálifém-hidroxiddal vagy ammóniumhidroxiddal vagy szerves bázissal, így alkilaminnal, dialkilaminnal vagy trialkilaminnal sóvá alakíthatók, illetve a sóból a sav ismert módon, például vizes savval felszabadítható.
Az (I) és (VI) általános képletek nemcsak a bázis és sav szerkezeti konfigurációját jelzik, hanem reprezentálják azokat a szerkezeti jellemzőket, amelyek közösek az összes (I) és (VI) általános képletű vegyületekre, akár szabad bázis, szabad sav vagy só formájában fordulnak elő. Azt találtuk, hogy a közös szerkezeti jellemzők következtében az (I) és (VI) általános képletű vegyületek és sóik farmakológiai hatással rendelkeznek, amelyet közelebbről az alábbiakban ismertetünk. Ez a farmakológiai hatás gyógyászati célból felhasználható a szabad bázis vagy szabad sav, valamint farmakológiailag alkalmazható savval vagy bázissal képzett só alkalmazásával. Farmakológiailag alkalmazhatók azok a savak vagy bázisok, amelyek anionja vagy kationja a só hatékony dózisában ártalmatlan az állati szervezetre, vagyis a szabad bázis vagy szabad sav szerkezeti jellemzői által meghatározott értékes tulajdonságot nem zavatják meg az anion vagy kation által kiváltott mellékhatások.
Farmakológiai célból előnyösen farmakológiailag alkalmazható sót használunk. Adott farmakológiai felhasználás szempontjából a vízoldékonyság, erős toxicitás vagy a kristályos jelleg hiánya miatt néhány só alkalmatlan vagy kevésbé alkalmas lehet, de a vízben oldhatatlan vagy toxikus só a megfelelő farmakológiailag alkalmazható bázissá alakítható vizes bázis vagy vizes sav segítségével vagy megfelelő farmakológiailag alkalmazható sóvá alakítható például ioncserés eljárással.
A farmakológiai felhasználástól eltekintve a sók általában előnyösen alkalmazhatók a szabad bázis vagy szabad sav jellemzésére vagy azonosítására, illetve izolálására és tisztítására. Mint minden só, a jellemzéshez vagy tisztításhoz alkalmazott só kívánt esetben vizes bázis vagy vizes sav alkalmazásával a megfelelő, farmakológiailag alkalmazható szabad bázissá vagy szabad savvá alakítható, vagy, alternatív módon, farmakológiailag alkalmazhatóvá sóvá alakítható, például ioncserés eljárással.
Az előállított vegyületek új tulajdonságai az (I) általános képletű 2-szacharinil-metil-aril-karboxiláthoz kötődik, és nem egy adott sav- vagy báziscsoporthoz, vagy a sóban előforduló sav anionhoz vagy bázis kationhoz.
HU 211 929 A9
Az (I) és (VI) általános képletű vegyületet a farmakológiai felhasználáshoz megfelelő gyógyszerkészítménnyé, így orális adagolásra alkalmas tablettává vagy kapszulává alakítjuk önmagában vagy gyógyszerészeti hordozóanyagok, így kalcium-karbonát, keményítő, laktóz, talkum, magnézium-sztearát, akáciagumi és hasonlók felhasználásával. A hatóanyagok kiszerelhetők továbbá orális, parenterális, vagy aeroszol inhalációs adagolásra alkalmas vizes oldat, valamint olaj/víz emulzió formájában is. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő.
A készítmény hatóanyag-tartalma a kívánt dózistól függ. Egy adott betegnek adagolt dózis a beteg klinikai állapotától, az adagolás módjától és tartamától, a beteg testtömegétől és fizikai állapotától, a hatóanyag hatékonyságától, és a beteg érzékenységétől függ. A hatóanyag szükséges dózisát csak a fenti kritériumok meghatározása után állapíthatjuk meg.
Az előállított vegyületek molekulaszerkezetét infravörös és NMR-spektrumok alapján határozzuk meg. A szerkezetet a számolt és mért elemanalízis adatok összehasonlításával és nagy felbontású tömegspektrum adatok alapján ellenőrizzük.
A találmány közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A megadott olvadáspont adatok korrigálatlanok.
A kiindulási anyagok előállítása
I. példa
7.4 g (0,132 mól) porított kálium-hidroxidot elkeverünk 100 ml dimetil-szulfoxiddal (DMSO), és az elegyel 5 percen keresztül kevertetjük. Ezután 10,0 g (0.066 mól) 6-metil-antranilsavat adunk hozzá, és az elegyhez 4,52 ml (0,073 mól) jód-metánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 250 ml éterrel hígítjuk, háromszor 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket flash minőségű (32-63) szilikagélre visszük, és éter/hexán 1 : 9 elegygyel eluáljuk. így 4,23 g (39%) metil-6-metil-antranilátot kapunk, olaj formájában.
4,23 g (0,026 mól) metil-6-metil-antranilátot 25 ml ecetsavban oldunk, és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. 45 ml koncentrált sósav hozzáadása után sárgás színű iszapot kapunk. Kevertetés közben 1,89 g (0,027 mól) nátrium-nitrit 8 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és a kapott narancssárga színű oldatot 1 órán keresztül 0 “C hőmérsékleten kevertetjük, majd 6 részletben 2,18 g (0,013 mól) rézklorid-dihidrát és 6,3 g kén-dioxid 33 ml ecetsavban és 6 ml vízben felvett elegyéhez adagoljuk 0 ‘C hőmérsékleten. A sötétzöld színű oldatot egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 300 ml jeges vízre öntjük, és a szilárd anyagot szűrjük, és szárítjuk. így 1,11 g metil2-klór-szulfonil-6-metil-benzoátot kapunk, amelyet azonnal 100 ml jéghideg ammónium-hidroxidban felveszünk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk, és a kapott csapadékot szűrjük, és levegőn szárítjuk. így 729 mg (12%) 4-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 224-226 °C.
I, 0 g (0,005 mól) 4-metil-szacharin, 0,33 g (0,001 mól) TBAB és 1,2 g (0,0075 mól) klór-metil-feml-szulfid 25 ml toluolban felvett elegyét 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 0,74 g 2-fenil-tiometil-4-metil-szacharint kapunk.
0,74 g (0,002 mól) fent előállított vegyületet 25 ml MDC-ben oldunk, és az oldathoz 2 óra alatt, kevertetés közben 0,47 g (0,003 mól) szulfuril-klorid MDC-ben felvett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A sárga szilárd maradékot hexánnal elkeverjük, szüljük, és szántjuk. így 0,46 g 2-klór-metil-4-metil-szacharint kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában.
II. példa
Az I. példában leírt módon 5,0 g 0,029 mól) 6-klórantranilsavat és 2,75 ml (0,044 mól) jód-metánt 4,08 g (0,073 mól) porított kálium-hidroxid jelenlétében reagáltatva 4,22 g (78%) metil-6-klór-antraniIátot kapunk, olaj formájában.
A 4-metil-szachann előállításánál leírt módon 4klór-szacharint állítunk elő. Ehhez 4,22 g (0,023 mól) metil-6-klór-antranilátot 22 ml ecetsavban és 40 ml koncentrált sósavban 1,68 g (0,024 mól) nátrium-nitrit 7 ml vízben felvett oldatával reagáltatunk, a kapott diazóniumsót 1,93 g (0,011 mól) réz-klorid-dihidráthoz adjuk, és 6,5 g kén-dioxiddal reagáltatjuk 30 ml ecetsavban és 5 ml vízben. A kapott metil-2-klór-szulfonil-6-klór-benzoátot 150 ml ammónium-hidroxiddal kezeljük a fent leírt módon. így 3,07 g (62%) 4-klórszacharint kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 245-246 °C.
A 2-hidroxi-metil-4-klór-szacharin előállításához 1,00 g (0.0046 mól) 4-klór-szacharin és 3,22 ml vizes, 37 tömeg%-os formaiin etanolban felvett oldatát melegítjük. A termék viszkózus olaj formájában jelenik meg, amely kristályosítás közben a kiindulási anyaggá bomlik, ezért további jellemzés nélkül közvetlenül felhasználjuk.
609 mg (0,0025 mól) nyers 2-hidroxi-metil-4-klórszacharint 5 ml dietiléterrel keverünk, és az elegyhez 3 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet teljes oldódásig melegítjük, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, 20 ml éterrel hígítjuk, homokkal fedett celiten szűrjük, és éterrel eluáljuk. Az oldat eltávolítása után 430 mg nyers klór-metil-származékot kapunk. Ennek egy részét (225 mg) a további reakcióhoz közvetlenül felhasználjuk. A maradékot (205 mg) szilikagélen 40 tömeg%-os éter/pentán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 137 mg 2-klór-metil-4-klőr-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 135-136 °C,
HU 211 929 A9
III A. példa
6,0 g (0,03 mól) réz-jodid 100 ml THF-ben felvett szuszpenziójához 25 ml dimetil-szulfidot adunk, és a kapott sárga oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és csepegtetve 23 ml (0,06 mól) 3,0 mól/1 koncentrációjú, dietiléteres fenil-magnézium-bromid oldattal elegyítjük. A kapott halványsárga-narancssárga színű oldatot nitrogén atmoszférában -78 ’C hőmérsékleten kevertetjük egy órán keresztül, majd 3,02 g (0,03 mól) 2-ciklohexenon 10 ml THF-ben felvett elegyével kezeljük. A kapott reakcióelegyet 2 óra alatt hagyjuk 0 ‘C hőmérsékletre melegedni, majd ismét -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, 15 ml hexametil-foszforamiddal kezeljük, 30 percen keresztül kevertetjük, 8,0 g (0,09 mól) medici ano-formáttal kezeljük, és egy éjszaka alatl hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 100 ml 2 n sósavra öntjük, és a narancssárga színű fázist elválasztjuk, a vizes fázist MDC-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot telített ammónium-klorid oldattal elkeverjük, vízzel, majd sóoldatta] mossuk, és szárazra pároljuk. így 3,2 g metil-2-fenil-ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk, olaj formájában.
3,0 g (0,013 mól) fenti vegyületet, 4,8 g (0.039 mól) benzil-merkaptánt és 1,0 g Amberlyst 15 gyantát (Rohm and Haas) kloroformban 20 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd további
1,5 g gyantát adunk hozzá, és további 4 órán keresztül forraljuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, szűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot hexánnal elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük. így 0,85 g (19%) metil-2-benzil-tio-6-fenil-ciklohex-2-én-karboxilát és metil-2-benzil-6-fenil-ciklohex1- én-karboxilát elegyét kapjuk. Ennek 0,6 g (0.0018 mól) tömegű részletét 2,0 g 2,3-diklór-5,6-diciáro-benzokinon 25 ml toluolban felvett elegyében nitrogén atmoszférában 24 órán keresztül kevertetés közben forraljuk. Az elegyet szilikagélre visszük, MDC/hexán 2 : 1 eleggyel eluáljuk, és az elegyet szárazra pároljuk. így 0,3 g (67%) metil-2-benzil-tio-6-fenil-benzoátot kapunk.
0,52 g (0,0016 mól) fenti vegyületet 10 ml MDCben oldunk, 20 ml ecetsavval és 5 ml vízzel hígítjuk, -10 C hőmérsékletre hűtjük, és az exoterm reakció befejeződéséig klórgázt vezetünk át az elegyen. Az elegyet ezután 10 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 0,41 g (85%) metil2- klór-szulfonil-6-fenil-benzoátot kapunk, amit 10 ml THF-ben oldunk, hozzáadunk 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldatot, miközben víz/aceton fürdőn hűtjük. A reakcióelegyet MDC-vel extraháljuk, a szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk, és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 0,33 g (97%) 4-feniI-szacharint kapunk.
Az I. példában leírt módon 0,33 g (0,012 mól) fenti vegyületet 0,3 g (0,0019 mól) klór-metil-fenil-szulfid 15 ml toluolban felvett elegyével reagáltatjuk 0,08 g (0,0025 mól) TBAB jelenlétében. így 0,48 g (100%) 2-fenil-tio-metil-4-fenil-szacharint kapunk, amelyet
MDC-ben szulfuril-kloriddal reagáltatva 0,36 g (95%) 2-klór-metil-4-fenil-szacharinná alakítunk.
IIIB. példa
2,16 g (0,025 mól) vízmentes CuCN 100 ml vízmentes éterben felvett szuszpenziójához -78 ’C hőmérsékleten 29,0 ml 1,7 mól/1 koncentrációjú, pentános terc-butil-lítium oldatot (0,05 mól) adunk. Az elegyet 1 órán keresztül -78 ’C hőmérsékleten, majd 30 percen keresztül —45 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd ismét -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. 2,4 g (0,025 mól) ciklohexenon 25 ml éterben felvett oldatával elegyítjük, 15 percen keresztül -78 ‘C hőmérsékleten, és 30 percen keresztül -45 C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott elegyet ismét -78 C hőmérsékletre hűtjük, és 10 ml HMPA 25 ml éterben felvett elegyével elegyítjük. 5 perc elteltével 2,55 g (0,03 mól) metil-ciano-formiát 25 ml éterben felvett elegyét adjuk hozzá, és a reakcióelegyet 2 óra alatt hagyjuk 0 ’C hőmérsékletre melegedni. A kapott elegyet 100 ml 2 n sósavval hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist háromszor 50 ml telített ammónium-klorid oldattal, kétszer 50 ml vízzel, és egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva és a maradékot 100115 °C/0,6 Hgmm forrásponton golyó-csöves hűtőn desztillálva 4,7 g (88%) metil-2-(l,l,-dimetil-etil)-ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk.
4,6 g (0,022 mól) ciklohexanont 2,95 g (0,024 mól) benzil-merkaptánnal elegyítünk, majd 7,5 g montmorillonit KSF savas agyagot és 7,5 ml vízmentes toluolt adunk hozzá. Az elegyet nitrogén atmoszférában 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, amelynek során a vizet azeotrópikusan eltávolítjuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűrjük, és éterrel mossuk. Az egyesített szűrletet 10 tömeg%-os nátrium-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 10 tömeg% éter/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,4 g (66%) metil-2benzil-tio-6-(l,l-dimetil-etil)-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-benzil-tio-6-( 1,1 -dimetil-etil)-ciklohex-1 -én-karboxilát elegyét kapjuk, amelyet 17,5 g (0,077 mól) DDQ és 50 ml toluol jelenlétében 16 órán keresztül kevertetünk. A vörös színű reakcióelegyet 15 cm szilikagél rétegen szűrjük, 1000 ml hexán/MDC/éter 6:3:1 eleggyel eluáljuk. Az eluenst 10 tömeg% nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 5 tömeg% éter/hexán eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,6 g (40%) metil-2benzil-tio-6-( 1,1 -dimetil)-benzoátot kapunk.
1,3 g (0,004 mól) fenti benzil-tio-benzoátot 5 ml DMC-ben oldunk, 25 ml ecetsavval és 2 ml vízzel hígítjuk, -10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és az exoterm reakció befejeződéséig klórgázt vezetünk át rajta. Az elegyet ezután 10 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/MDC 1 : 1 eleggyel eluálva flash kromatog11
HU 211 929 A9 ráfiásan tisztítjuk. így 0,8 g (67%) metil-2-klór-szulfonil-6-( 1,1 -dimetil-etil)-benzoátot kapunk, amelyet 5 ml THF-ben oldunk, és 25 ml koncentrált ammónium-hidroxidhoz adagolunk jég/aceton fürdőn történő hűtés közben, Az elegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és 2 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. Az elválasztott szilárd anyagot szűrjük, éterből átkristályosítjuk. így 0,64 g (95%) 4-(l,l-dimetil-etil)-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 185-187 'C.
0,025 g (1,0 mól) 4-(I,l-dimetil-etil)-szacharint 0,25 g (1,5 mmól) klór-metil-fenil-szulfiddal és 0,2 g (0,6 mmól) tetrabutil-ammónium-bromiddal keverünk 25 ml toluolban, majd nitrogén atmoszférában 16 órán keresztül refluxáljuk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, és szilikagélen 80 tömeg%-os MDC/hexán eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. A kapott 0,35 g (98%) 2-fenil-tio-metil-4-(l,ldimetil-etil)-szacharint 0,25 g (1,8 mmól) szulfurilkloriddal MDC-ben kezelve 0.21 g (75%) 2-klór-metil4-( 1,1-dimetil-etil )-szacharint kapunk.
IV. példa
3,22 g (0,012 mól) 4-bróm-szacharin [58/79 034. számú japán közrebocsátást irat. C.A. 100, 7773w (1984)1, 1,63 g (0,015 mól) kálium-terc-butoxid, 0.39 g (0.0012 mól) TBAB és 3,0 ml (0,022 mól) klőrmetil-fenil-szulfid 100 ml toluolban felvett elegyét nitrogén atmoszférában 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist hígított kálium-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék szilárd anyagot toluol/hexán elegyből átkristályosítva 3,86 g (84%) 4-bróm-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 174,5-178 ’C.
3.27 g (0,0085 mól) fenti vegyület 85 ml MDC-ben felvett oldatához kevertetés közben 1,02 ml (0,0127 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban fele térfogatra bepároljuk, és a maradékot hexánnal elkeverjük. Az elegyet szűrve 2,61 g nyersterméket kapunk, amelyet toluol/hexán elegyből átkrislályosítunk. így 2,24 g (85%) 2-klórmetil-4-bróm-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 157-159 ’C.
V. példa
8,0 ml (0,0453 mól) tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) 350 ml THF-ben felvett oldatához -70 “C hőmérsékleten 42 ml (0,055 mól) 1,3 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános s-butil-lítium oldatot adunk, és az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük. Az oldathoz kevertetés közben 10,36 g (0,050 mól) 2-metoxi-N,Ndimetil-benzamid 150 ml THF-ben felvett oldatát csepegtetjük, miközben -60 ’C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd kén-dioxidot vezetünk át rajta és -50 °C alatti hőmérsékleten tartjuk, így a lakmuszpapír savas reakciót ad. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 450 ml hexánnal hígítjuk, és a szilárd anyagot szűrjük, 200 ml vízben oldjuk, és 65 g nátrium-acetáttal és részletekben kevertetés közben 21,5 g (0,19 mól) hidroxilamin-O-szulfonsavval reagáltatjuk. A fehér, szilárd anyagot szűrjük, és szántjuk. így 7,04 g (49%) 2-amino-szulfonil-6-metoxi-N,N-dietiIbenzamidot kapunk.
Olvadáspont: 190-194,5 °C.
4,3 g (0,015 mól) fenti vegyület 75 ml dioxánban és 25 ml koncentrált sósavban felvett elegyet gőzfürdőn 70 órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot jeges vízzel hígítjuk, és koncentrált nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet MDC-vel mossuk, és a vizes fázist hígított sósavval megsavanyítjuk, és MDC-vel extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 1,29 g (40%) 4-metoxi-szacharint kapunk. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a
2-amino-szulfonil-6-metoxi-N,N-dietil-benzamidot jégecetben 6,5 órán keresztül refluxálva 4-metoxi-szacharinná ciklizáljuk 65%-os kitermeléssel.
AIV. példában leírt módon 1,14 g (0,0053 mól) fenti vegyületet 1,31 ml (0,0097 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban 0,72 g (0,0064 mól) káliumterc-butoxid és 174 mg (0,00054 mól) tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, amelynek során 1,23 g (69%) 4-metoxi-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 152,5-154,5 ’C (etil-acetát/hexán elegyből).
1,02 g (0,003 mól) fenti vegyületet 0,36 ml (0,0045 mól) szulfurdil-kloriddal MDC-ben kezelve 282 mg (36%) 2-klór-metil-4-metoxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 169-174 ’C.
VIA. példa
4,74 ml (0,031 mól) tetrametil-etilén-diamin 300 ml (előzetesen alumínium-oxidon átszűrt) THFben felvett oldatához 5,8 g (0,03 mól) 2-etil-N,N-dietil-benzamidot adunk. Az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és 34,9 ml (0,031 mól) 0,9 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-lítiummal kezeljük. Az adagolás befejezése után az elegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd 3,2 ml (0,04 mól) etil-jodiddal reagáltatjuk -78 C hőmérsékleten. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 órán keresztül kevertetjük, és vízre öntjük. A kapott olajat elválasztjuk, és szilikagélen 10 tömeg%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 2,86 g (43%) 2-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, sárga olaj formájában.
Az V. példában leírt módon 10,45 g (0,045 mól) fenti vegyületet 70 ml THF-ben oldunk, és 39,2 ml (0,047 mól) 1,2 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-lítium-oldatot, és 7,1 ml (0,047 mól) tetrametil-etilén-diamin 250 ml THF-ben felvett elegyét adjuk hozzá -78 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1,5 órán keresztül -78 ’C
HU 211 929 A9 hőmérsékleten kevertetjük, majd -70 ’C hőmérsékleten kén-dioxiddal reagáltatjuk, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, kevertetés közben 15,2 g (0,134 mól) hidroxilamin-O-szulfonsav és 15,4 ml (0,143 mól) 35 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldathoz adjuk. így 10,1 g (72%) 2-amino-szulfonil-6-szek-butil-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
6,83 g (0,22 mól) fenti vegyületet 100 ml jégecetben oldunk, és az oldatot 13 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük. így 5,7 g (83%) 4-szek-butil-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk.
3,0 g (0,0096 mól) fenti vegyületet 1,13 ml (0,012 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal toluolban reagáltatva 3,47 g (100%) 2-fenil-tio-metil-4-szek-butilszacharint kapunk.
3.2 g (0,0097 mól) fenti vegyületet 2,3 ml (0,029 mól) szulfuril-kloriddal 20 ml MDC-ben reagáltatva 2,4 g (0,029 mól) szulfuril-kloriddal 20 m) MDCben reagáltatva 2,4 g (87%) 2-klór-metil-4-szek-butilszacharint kapunk.
VIB. példa
A VIA. példában leírt módon 9,2 g (32,9 mmól) 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot kén-dioxiddal és 5,6 g (49,4 mmól) hidroxilamin-O-szulfonsavval reagáltatva 7,4 g (63%) 2-amino-szulfonil-4,5dimetoxi-6-propil-N,N-dimetil-benzamidot kapunk. Ezt kvantitatív kitermeléssel ecetsavban ciklizáljuk, és 1,42 ml (15 mmól) klór-metil-fenil-szulfiddal fenil-tiometilezzük. így 4,07 g 5,6-dimetoxi-2-fenil-tio-metil4-propil-szacharint kapunk.
3,59 g (8,8 mmól) fenil-tio-étert 2,12 ml (26,4 mmól) szulfuril-kloriddal reagáltatva 2,84 g (97%) 2-klór-metil-5.6-dimetoxi-4-propil-szacharint kapunk.
A 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietil-benzamidot az alábbi eljárással állítjuk elő:
0,216 mól n-butil-lítium 250 ml éterben felvett oldatához szobahőmérsékleten 138,2 g (0,216 mól) veratrol 100 ml éterben és 32,6 ml (0,216 mól) TMEDA-ban felvett elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 14 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hűtés közben 21,9 ml (0,225 mól) N-propil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 π vizes sósavval feldolgozva 14 g (36%) 2,3-dimetoxi-benzol-propánt kapunk, amit 14,52 g (81,6 mmól) N-bróm-szukcinamiddal 36 g Kiesel-gélen 400 ml széntetrakloridban brómozunk Hisatoshi és munkatársai módszerével [Bull. Chem. Soc. Jap. 32, 591-593. (1989)]. így 19,6 g (98%) 6-bróm-2,3dimetoxi-benzol-propánt kapunk.
14.2 g (54,8 mmól) fenti bróm-benzol-származékot 200 ml éterben oldunk, -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 25,2 ml (63 mmól) 2,5 n, hexános n-butil-lítiumot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ’C hőmérsékletre melegítjük, 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd -70 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 9 ml (71,2 mmól) dietil-karbamil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd telített ammónium-klorid oldatra öntjük. Extrahálás és szárítás után a terméket hexánból átkristályosítva 9,5 g (62%) 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietilbenzamidot kapunk.
Olvadáspont: 65-67 ’C.
VIC. példa
A VIB. példában leírt módon 10,75 g (30 mmól) 6amino-szulfonil-3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamidot ciklizálva 6,43 g 5,6-dimetoxi-4-izopropil-szacharint (olvadáspont: 186-188 ‘C, éter/hexán elegyből) kapunk. 5 g (17,5 mmól) fenti vegyületet 2,48 ml (26,3 mmól) fenil-tio-metil-kloriddal az V. példában leírt módon fenil-tiometilezünk, és három ekvivalens szulfuril-kloriddal klórozva 85%-os kitermeléssel 2-klór-metil5,6-dimetoxi-4-izopropil-szacharinná alakítjuk.
Olvadáspont: 117-119 ’C (etil-acetát/hexán elegyből).
A kívánt benzamidot a 2,3-dimetoxi-a-metil-benzol-etán brómozásával és ezt követő karbamilezésével a VIB. példában leírt módon állítjuk elő, amelynek során az intermedier 3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,Ndietil-benzamid keletkezik. 66 ml 0,96 mól/1 koncentrációjú szek-butil-lítium oldatot adunk 16,1 g (57,6 mmól) benzamid 400 ml THF-ben felvett oldatához -78 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd a narancssárga aniont -60 ’C hőmérsékleten kén-dioxid feleslegével kezeljük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán keresztül kevertetve eltávolítjuk a kén-dioxidot. 10 ml szulfuril-kloridot adunk hozzá 0 ’C hőmérsékleten, és kevertetjük. A szulfonil-kloridot etil-acetát/éter eleggyel extraháljuk, vízzel mossuk, szántjuk, és bepároljuk. A maradékot 80 ml THF-ben oldjuk, és 0 ’C hőmérsékleten 17 ml koncentrált ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten rövid ideig keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot éter/hexán 2 : 1 eleggyel elkeverjük. így 12,89 g (62%) 6-amino-szulfonil-3,4-dimetoxi-2-izopropil-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 138-140’C.
VII. példa
9,3 ml (0,058 mól) tetrametil-etilén-diamin 340 ml THF-ben felvett oldatához -78 ’C hőmérsékleten 52 ml 1,1 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-lítium oldatot (0,057 mól) adunk. A reakcióelegyet 11,37 g (0,052 mól) 2-propil-N,N-dietil-benzamid 75 ml THF-ben felvett oldatával kezeljük -78 ’C hőmérsékleten, majd 15 percen keresztül kevertetjük, majd 8,3 ml (0,104 mól) etil-jodid THF-ben felvett oldatával kezeljük. Az elegyet 1,5 órán keresztül -78 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd ezen a hőmérsékleten telített ammónium-klorid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, dietil-éterrel hígítjuk, hígított sósavval, majd vízzel, ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat13
HU 211 929 A9 tál, végül sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A 12,91 g nyersterméket szilikagélen 10 tömeg%-os etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 3,23 g (25%) 2-(3-pentil)-N,N-dietilbenzamidot kapunk, sárga olaj formájában. 5
Az V. példában leírt módon 3,05 g (0,0115 mól) fenti vegyületet THF-ben 10,5 ml (0,126 mól)
1,2 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-lftium oldattal reagáltatjuk 2,1 ml (0,014 mól) tetrametiletilén-diamin jelenlétében. A kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 1,97 g (52%) 2-amino-szulfonil-6-(3-pentil)Ν,Ν-dietil-benzamidot kapunk, halványsárga kristály formájában.
Olvadáspont: 118-120 C (lágyuláspont 102 C).
1,84 g (0,0056 mól) fenti vegyületet 22 ml jégecetben visszafolyatás közben ciklizálva 1.28 g (70%) 4(3-pentil)-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk.
Olvadáspont: 107,5-109,5 ’C.
0,0037 mól fenti vegyületet 0,74 ml (0.0055 mól) 20 klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 116 mg (0,0004 mól) TBAB jelenlétében 45 ml toluolban. így 1,93 g 2-fenil-tio-metil-4-(3-pentil)-szacharint kapunk, halványsárga olaj formájában. 1,93 g (0,0037 mól) fenti vegyületet 0,59 ml (0,0073 mól) szulfuril-kloriddal 25 37 ml MDC-ben reagáltatva 1,2 g 2-klór-metil-4-(3-pentil)-szacharint kapunk, halványsárga olaj formájában
Vili. példa
50,0 g (0,27 mól) 2,4-dimetoxi-benzoesav 60 ml 30 (98,0 g, 0.82 mól) tionil-kloridban felvett oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűljük, és a felesleges tionil-kloridot ledesztilláljuk.
A kapott 2,4-dimetoxi-benzoil-kloridot 150 ml MDCben oldjuk, és az oldatot 68 ml (48 g, 0,66 mól) dietil- 35 amin 500 ml MDC-ben felvett oldatával kezeljük, és 0 'C hőmérsékletre hűtjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. majd telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, szárazra 40 pároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 44,78 g (69%) 2,4-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk.
Forráspont: 155-163 ’C/0,4Hgmm.
Az V. példában leírt módon 10,0 g (0,042 mól) fenti vegyületet 250 ml THF-ben 40,57 ml 1,1 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-lítium oldattal (0,044 mól) és 6,35 ml (0,042 mól) tetrametil-etiléndiamin THF-ben felvett oldatával reagáltatjuk. A ka10 pott lítiumsót először 40 ml kén-dioxiddal, majd 0,13 mól vizes nátrium-hidroxilamin-O-szulfonát oldattal reagáltatva 8,26 g 2-amino-szulfonil-4,6-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk. 7,0 g (0,022 mól) fenti vegyületet 80 ml jégecetben visszafolyatás köz15 ben ciklizálva 6,6 g (94%) 4,6-dimetoxi-szacharin-dietil-ammóniumsót kapunk, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználható.
6,0 g (0,019 mól) fenti vegyületet 3,82 ml (0,028 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 0,611 g (0,0019 mól) TBAB jelenlétében 200 ml toluolban. így 6,2 g (89%) 2-fenil-tio-metil-4,6-dimetoxiszacharint kapunk. 5,82 g (0,016 mól) fenti vegyületet 3,23 g (0,0019 mól) szulfuril-kloriddal 100 ml MDCben reagáltatva 4,63 g (100%) 2-klór-metil-4,6-dimetoxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 185-187 ”C.
IXA-IXG. példa
Az V. példában leírt módon a 2-metoxi-N,N-dietilbenzamid helyett a megfelelő 2-R4-R5-szubsztituált Ν,Ν-dietil-benzamidot alkalmazva a megfelelő 2-feniltio-metil-szacharidon keresztül az A táblázatban megadott 2-halogén-metil-4-R4-R5-szacharin-származékok állíthatók elő. Ahol lehetséges, megadjuk a 2-helyzetben szubsztituálatlan szacharin-származék, 2-fenil-tiometil-szacharin-származék és 2-klór-metil-szacharinszármazék olvadáspontját és átkrislályosítási oldószerét. valamint kitermelését. A 2-fenil-tio-metil-szacharin-származékot minden esetben további jellemzés és tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk.
A táblázat
Példaszám r4/r5 Oldószer Kitermelés Oldószer Kitermelés Oldószer Kitermelés
Szacharin 2-C6H5SCH2-szacharin 2C1CH2- szacharin
9A H 7-C1 260-262 93 - 100 158,0-160,0 i-PrOH 51
9B CH(CH3)2 H 177,0-178,0 MeO 88 - 100 93,0-96,0 i-PrOH-ci klóhexán 100
9C CH,O 5-CHjO (a) 64 - 100 190,0-192,0 76
9D COOCH, H (b) EtOAc-hexán 76 - 65 186,0-187,0
9E C2H,O H (a) 96 - 95 139,0-140,0 97
9F (CH3)2CHO H 87 - 75 142,5-143,5 94
9G c2h5 5,7-(CH3O)2 i-PrOH 67 - 52 - 99
HU 211 929 A9
Megjegyzések;
(a) A következő lépésben dietil-ammóniumsóként izolálva és alkalmazva.
(b) A 2-helyzetben szubsztituálatlan szacharin-származékot a dimetil-3-amino-szulfonil-ftalát metanolban mólekvivalens nátrium-metoxid jelenlétében végzett ciklizálásával állítjuk elő. A ftalát-észter előállításához a dimetil-3-amino-ftalátot diazotáljuk, a diazóniumsót kén-dioxiddal réz-klorid jelenlétében roncsoljuk, és a kapott dimetil-2-klór-szulfonil-ftalátot ammóniával reagáltatjuk (összkitermelés 84%).
X. példa
A II. példában leírt módon 18,3 g (0,1 mól) szacharint 70 ml 37 tömeg%-os, etanolos formáimnál reagáltatva 3,58 g (70%) 2-hidroxi-metil-szacharint kapunk. 25 g (0,117 mól) fenti vegyületet 63,6 g (0,234 mól) foszfor-tribromiddal dietil-éterben reagáltatva 29,8 g (92%) 2-bróm-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 155-157 ’C.
XI. példa g (0,0175 mól) 6-nitro-szacharin 240 ml etanolban felvett oldatához 4,4 g (0,0175 mól) tallium-etoxidot adunk, és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 16 órán keresztül hűtés közben állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 7,6 g (100%) 6-nitro-szacharin-talliumsót kapunk. A terméket 50 ml DMF-ben szuszpendáljuk, és az elegyet 3.07 g (0,0194 mól) kór-metil-fenil-szulfiddal kezeljük. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 63 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, végül jeges vízre öntjük. A szűrés után kapott nyersterméket MDC-ben elkeverjük, és a talliumsót szűrjük. A szűrletből eltávolítjuk az oldószert, és a kapott halványsárga, szilárd anyagot meleg etanolban ultrahanggal besugározzuk, majd a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 4,6 g (75%) 6-nitro-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 161-163 ‘C.
A kapott vegyületet szulfuril-kloriddal MDC-ben reagáltatva a IV. példában leírt módon 3,7 g 2-klór-metil-6-nitro-szacharint kapunk.
XII. példa
49,8 g (0,199 mól) 2-hidroxi-5-( 1,1,3,3-tetrametilbutil)-benzoesav 200 ml metanolban felvett oldatát 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 80 g kénsavat csepegtetünk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegyet forrásban tartjuk. A reakcióelegyet további 11 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vízzel és etil-acetáttal elkevetjük. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldatlal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 48,6 g (92%) metil-2-hidroxi-5(l,l,3,3-tetrametil-bulil)-benzoátot kapunk.
A kapott vegyületet 250 ml DMF-ben oldjuk, először
40.4 g (0,36 mól) 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánt, majd
33.4 g (0,27 mól) Ν,Ν-dimetil-klór-tiokarbamátot és
100 ml DMF-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 8 órán keresztül 45 *C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük, koncentrált sósavval kezeljük, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat hígított sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk, így 48,2 g (76%) metil-2-(N,N-dimetil-tiokarbamil-oxi)5-(1.1.3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk, amelyet 15 órán keresztül 220 C hőmérsékleten melegítünk, majd lehűtjük, toluolban oldjuk, és szilikagélen etil-acetát/toluol 1 :9 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így
3,6 g (14%) metil-2-(N,N-dimetil-karbamil-tio)-5(1,1,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk.
0,025 mól fenti vegyületet 40 ml MDC-ben oldunk, majd kevertetés közben 80 ml jégecetet, majd 16 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ‘C hőmérsékletre hűtjük, és 5-24 C közötti hőmérsékleten 5 percen keresztül klórgázt vezetünk át rajta. A reakcióelegyet további 30 percen keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó oldatot jeges vízre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és a terméket az egyesített szerves extraktumokból izoláljuk. így
6,8 g (78%) metil-2-klór-szulfonil-5-(l,l,3,3-tetrametil-butil)-benzoátot kapunk.
9,0 g (0,026 mól) fenti vegyületet THF-ben oldjuk, és jeges fürdőn hűtve 100 ml koncentrált ammóniumhidroxiddal elegyítjük. A kapott oldatot 16 órán keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, és a koncentrált oldatot tömény sósavval pH = 3 értékre állítjuk. Az elegyet néhány órán keresztül kevertetjük, majd a kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 9,0 g 5-(1,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 213-215 °C.
A XI. példában leírt módon 9,0 g (0,30 mól) fenti vegyületet etanolban tallium-etoxiddal reagáltatunk, és a kapott talliumsót 3,33 g (0,021 mól) klór-metil-fenilszulfiddal kezeljük DMF-ben. így 5,76 g (66%) 2-fenil-tio-metil-5-( 1,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk. 3,3 g (0,07 mól) fenti vegyületet 0,944 g szulfuril-kloriddal MDC-ben kezelve 1 g (41%)2-klór-metil5-(l ,1,3,3-tetrametil-butil)-szacharint kapunk.
XIII. példa
A XII. példában leírt módon 15,5 g (0,086 mól) etil-2-hidroxi-6-metil-benzoátot 15,9 g (0,129 mól) Ν,Ν-dimetil-klór-tiokarbamáttal kezelünk 19,3 g (0,172 mól) l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán jelenlétében DMF-ben. így 22,1 g (96%) etil-2-(N,N-dimetiI-tiokarbamil-oxi)-6-metil-benzoátot kapunk, amelyet 10 órán keresztül 220 C hőmérsékleten melegítünk. A terméket szilikagélen MDC-ben kromatografáljuk, és így etil-2-(N,N-dimetil-karbamil-tio)-6-metil-benzoátot kapunk, vörösesbarna olaj formájában.
22,6 g (0,0844 mól) fenti vegyület 170 ml MDCben felvett oldatát 340 ml jégecettel és 68 ml vízzel kezeljük jeges-acetonos fürdőn hűtve. A kapott elegyen 10-15 percen keresztül klórgázt vezetünk át. A klór feleslegét és az MDC-t vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot vízre öntjük, és MDC/víz eleggyel kiráz15
HU 211 929 A9 zuk. A szerves fázist szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 19 g etil-2-klór-szulfonil-6-metil-benzoátot kapunk. 5 g (0,019 mól) fenti vegyületet THF-ben koncentrált ammónium-hidroxiddal kezelve 6,1 g (67%) 4-metilszacharint kapunk.
A XI. példában leírt módon 10,1 g (0,0512 mól) fenti vegyületet 12,8 g (0,0512 mól) tallium-etoxiddal etanolban kezelve talliumsővá alakítunk, és a talliumsót 6,7 g (0,0427 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk DMF-ben. így 6,85 g (50%) 2-fenil-tio-metil4-metil-szacharint kapunk.
6,7 g (0,021 mól) fenti vegyületet MDC-ben szulfuril-kloriddal kezelve 4,9 g (95%) 2-k)ór-metil-4-metilszacharint kapunk.
XIVA. példa g (0,36 mól) 3,3-ditio-bisz-propionsav, 102 ml tionil-klorid és katalitikus mennyiségű piridin elegyét 24 órán keresztül kevertetjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot MDC-ben felvesszük, és ismét szárazra párolva eltávolítjuk a maradék tionil-kloridot és piridint. így 87 g (98%) megfelelő bisz-savkloridot kapunk. 44,8 g (0,18 mól) fenti vegyületet THFben oldunk, és 77.16 g (0.72 mól) benzilamin THF-ben felvett oldalához csepegtetjük. Az elegyet 2 órán keresztül 40-45 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, és a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 59 g (84%) 3,3-ditio-bisz-propionsavΝ,Ν'-dibenzil-karboxamidot kapunk.
Olvadáspont: 162-165 ’C.
7,0 g (0,018 mól) fenti vegyületet 10,25 g (0,076 mól) szulfuril-kloriddal reagáltatunk MDC-ben. A kapott 2-benzil-2H-izotiazol-3-on és 5-klór-2-benzil2H-izotiazol-3-on keveréket MDC-ben végzett ultrahangos besugárzással (amely főként az előző vegyületet oldja) elválasztjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. és szilikagélen MDC-vel eluálva kromatografáljuk. így 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-ont kapunk.
Olvadáspont: 58-68 C.
g (0,044 mól) fenti vegyületet MDC-ben 0 ’C hőmérsékletre hűtjük. és az oldathoz 7,6 g (0,044 mól)
3-klór-perbenzoesavat adunk, és 10 percen keresztül kevertetjük. Ezután további 7,6 g perbenzoesavat adunk hozzá, majd szűrjük, a szüredéket MDC-vel mossuk, és a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot MDC-ben szilikagélre visszük, és hexán/MDC 50 : 50 eleggyel eluáljuk. így 7,15 g (46%) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3-on-l-oxidot kapunk.
1,1 g (0,0045 mól) fenti vegyület 8 ml benzolban felvett oldatát 0,55 g (0,0051 mól) 2-metoxi-furánnal kezeljük, és az oldatot nyomás alatt 1,5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, a szilárd anyagot szűrjük, benzollal mossuk, és szárítjuk, így 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxi-benzizotiazol-3-on-loxidot kapunk.
Olvadáspont: 235-237 ’C.
1,85 g (0,006 mól) fenti vegyület, 2,48 g (0,018 mól) kálium-karbonát és 1,70 g (0,012 mól) metil-jodid acetonban felvett elegyét 1,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vízre öntjük. A szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 1,70 g (89%) 2-benzil-4,7-dimetoxi-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk. 1,13 g (0,0035 mól) fenti vegyületet MDC-ben 1,20 g (0,007 mól) 3-klórperbenzoesavval a fent megadott módon oxidálva 1,03 g (88%) 2-benzil-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.
2,07 g (0,0062 mól) fenti vegyületet, 1,37 g (0,02 mól) ammónium-formát és 1,5 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátor 80 ml metanolban felvett elegyét 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és szüljük. A szűrletet szárazra párolva 0,92 g (57%) 4,7-dimetoxi-szacharin-ammóniumsót kapunk.
1,11 g (0,0042 mól) fenti ammóniumsó DMF-ben felvett oldatát 0,67 g (0,0042 mól) klór-metil-fenilszulfiddal elegyítjük, és az oldatot 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, jeges vízre öntjük, a szilárd anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, és szántjuk. így 0,50 g (33%) 2-fenil-tio-metil-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.
0,5 g (0,0013 mól) fenti vegyületet MDC-ben szulfuril-kloriddal a IV. példában megadott módon kezelve 0,22 g (58%) 2-klór-metil-4,7-dimetoxi-szacharint kapunk.
XIVB. és XIVC. példa
A XIVA. példában leírt módon állíthatók elő a következő 2-klór-metil-szacharin-származékok:
XIVB. példa
5,8 g (0,024 mól) 5-klór-2-benzil-2H-izotiazol-3on-l-oxidot 3.76 g (0,0335 mól) 2-etoxi-furánnal reagáltatva 3,05 g (40%) 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxi-benzizoti azol-3-on-l-oxidot kapunk. 5,7 g fenti vegyületet
3,6 g (0,0197 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal 4,95 g (0,0358 mól) kálium-karbonát jelenlétében 125 ml metil-etil-ketonban és 25 ml DMF-ben reagáltatva 7.0 g (93%) 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-l-oxidot kapunk, amelyet a fent leírt módon MDC-ben 3-klór-perbenzoesavval oxidálunk. így 2-benzil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-szacharint kapunk. 6,6 g (0,015 mól) fenti vegyületet 3.34 g (0,053 mól) ammóniumformáttal
6,4 g, 10tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében metanolban debenzilezve 4-etoxí-7-[2-(2-metoxieloxi)-etoxi]-szacharin-ammóniumsót kapunk. Ezt 2,38 g (0,015 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal 100 ml DMF-ben 1,46 g (21%) 2-fenil-tio-metil-4-etoxi-7-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharinná alakítjuk.
Olvadáspont: 73-75 ’C (izopropanolból).
1,4 g (0,0029 mól) fenti vegyületet 0,4 g (0,0029 mól) szulfuril-kloriddal MDC-ben kezelve 1,16 g 100% 2-klór-metil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk.
XIVC. példa
3,03 g (0,01 mól) 2-benzil-7-hidroxi-4-metoxibenzizotiazol-3-on-l-oxidot (XIVA. példa) 2,01 g (0,011 mól) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-bromiddal reagál16
HU 211 929 A9 tatunk metil-etil-ketonban 2 g (0,015 mól) kálium-karbonát jelenlétében. így 2,58 g (64%) 2-benziI-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-benzizotiazol-3-on-1 oxidot kapunk. Ezt 1,1 g (0,0063 mól) 3-klőr-perbenzoesavval MDC-ben oxidálva 2-benzil-4-metoxi-7-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk. 0,25 g (0,0006 mól) fenti vegyületet 0,13 g (0,0021 mól) ammónium-formiáttal metanolban 0,25 g 10 tömeg% palládium/szén jelenlétében debenzilezve 0,21 g (100%) 4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharin-ammóniumsót kapunk. 1,4 g (0,004 mól) ammóniumsőt 0,63 g (0,004 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal DMF-ben reagáltatva 2-fenil-tio-metil-4-metoxi-7-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-szacharint kapunk, amelyet szulfurdil-kloriddal MDC-ben reagáltatva 0,53 g (35%) 2-klőr-metil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxi-etoxi)etoxij-szacharint kapunk.
XV. példa
1.89 g (0,011 mól) dietil-amino-kén-trifluorid (DAST) 20 ml MDC-ben felvett oldatát 2,13 g (0,01 mól) 2-hidroxi-metil-szacharin 25 ml MDC-ben felvett szuszpenziójához adagoljuk -78 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -78 'C hőmérsékleten kevertetjük, majd lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 16 órán keresztül kevertetjük, majd jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 2,2 g terméket kapunk, amelyet etil-acetátból átknstályosítva 1,6 g (74%) 2-fluor-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 96-98 ’C.
XVIA. példa
0,5 g (0,0025 mól) 4-metil-szacharin THF-ben felvett oldatához -78 ’C hőmérsékleten száraz jég/aceton fürdőn cseppenként kevertetés közben 5,2 ml 1,3 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-lítium oldatot adagolunk. A reakcióelegyet további 1 órán keresztül -78 ’C hőmérsékleten kevertetjük. majd 1,5 óra alatt 0,16 ml (0,025 mól) metil-jodidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra és 45 percen keresztül kevertetjük, majd 25 ml 1 n sósavval hígítjuk, ezután meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyes szerves extraktumokat 10 iömeg% nátrium-tioszulfát oldattal, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott tennék PMR-spektrum szerint 74 tömeg% 4-etil-szacharin és 21 tömeg% 4,7-dimetil-szacharint tartalmazó keverék.
A IV. példában leírt módon 0,47 g (0,0022 mól) nyersterméket 0,24 ml (0,0028 mól) klór-metil-fenilszulfiddal reagáltatunk toluolban tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében, és a terméket szilikagélen MDC-vel eluálva kromatografáljuk. 5 ml-es frakciókat gyűjtünk, az első 420 ml eluátumot eldobjuk, a következő 20 frakciót bepároljuk. így 0,07 g terméket kapunk, amely főként 2-fenil-tio-metil-4,7-dimetil-szacharint tartalmaz. A következő 25 frakció 0,37 g 2-fenil-tio-metil-4-etil-szacharint tartalmaz, amit MDCben szulfuril-kloriddal reagáltatva 0,19 g (66%) 2-klórmetil-4-etil-szacharint kapunk.
XVIB. példa
A XVIA. példában leírt módon 10 g (0,051 mól)
4-metil-szacharint THF-ben 86 ml (0,10 mól) 1,18 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-lítium oldattal reagáltatunk, és a kapott oldatot 4,5 ml (0,050 mól) etil-jodiddal kezeljük. A kapott 10,15 g (89%) 4-propil-szacharint 5,32 ml (0,056 mól) klórmetil-fenil-szulfiddal reagáltatjuk toluolban tetrabutilammónium-bromid jelenlétében. A nyersterméket szilikagélen flash kromatográfiásan izolálva 2-fenil-tiometil-4-propil-szacharint kapunk, olaj formájában.
1,8 g (0,0052 mól) fenti vegyületet 1,25 ml (0,016 mól) szulfuril-kloriddal MDC-ben reagáltatva 0,94 g (66%) 2-klór-metil-4-propil-szacharint kapunk.
XVIC. példa
A XVIA. példában ismertetett eljárás előnyös változatát az alábbiak szerint végezzük:
5,13 g (25 mól) N,N,2-trietil-benzamid 50 ml THFben felvett oldatához -78 ’C hőmérsékleten 15,63 ml (31,25 mmól) 2,0 mól/1 koncentrációjú Aldrich oldatot (LDA) adunk. Az elegyet jeges vízzel 1 óra alatt -10 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, száraz jég/aceton eleggyel. Ezen a hőmérsékleten 6,34 ml (50 mmól) TMSCl-t adunk hozzá, majd 1 óra elteltével hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid oldattal hígítjuk, majd kétszer 100 ml éterrel extraháljuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 130140 ’C hőmérsékleten 0,65 Hgmm nyomáson golyóscsöves hűtőn desztilláljuk. így 6,51 g (94%) N,N-dietil2-[l-(trimetíl-szílil)-etiI]-benzamidot kapunk.
5,10 ml (4,96 mmől) 0,97 mől/l koncentrációjú szek-butil-lítium és 0,75 ml (4,96 mmól) TMEDA THF-ben felvett oldatához -78 C hőmérsékleten 1,25 g (4,50 mmól) fenti amid THF-ben felvett elegyét adjuk. -78 ’C hőmérsékleten gyorsan THF-ben felvett felesleges mennyiségű SO2-t adunk hozzá, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A THF-t vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 0 ’C hőmérsékleten két ekvivalens nátrium-hidroxid (0,36 g, 9,0 mmól) és hidroxilamin-O-szulfonsav (1,0 g, 9,0 mmól) vízben felvett 1 : 1 arányú oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen 20 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,62 g (41%) 2-amino-szulfonil-N,N-dietil-6-[l-(trimetil-szilil)-etil]-benzamidot kapunk. 0,95 g (2,66 mól) fenti vegyületet 20 ml jégecetben 18 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd szárazra pároljuk, 30 ml forró ciklohexán és 3 ml etil-acetát keverékével elkeverjük, lehűtjük, és szűrjük. így 0,81 g (85%) 5-[l-(trimetil-szilil)-etil]-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 123-125 ’C.
0,25 g (0,70 mmól) trimetil-szilil-etil-szacharin 9 ml DMF-ben felvett oldatához szobahőmérsékleten 1 ml vizet és 0,75 g (4,94 mmól, 7 ekvivalens) céziumfluoridot adunk. 7 óra elteltével a reakcióelegyet 5 tömeg% nátrium-hidroxid oldatra öntjük, és etil-acetáttal
HU 211 929 A9 extraháljuk. A vizes fázist 12 n sósavval megsavanyítjuk, és dietil-éter/etil-acetát 1 : 1 elegyével extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kvantitatív kitermeléssel kapott színtelen szilárd anyagot 5 tömeg% dielil-éter/hexán elegyből átkristályosítva 0,091 g (64%) 4-etil-szacharint kapunk. Olvadáspont: 183-185 ’C.
XVII. példa
A XVIA. példa kromatográfiás lépésében kapott korai frakciók 0,07 g tömegű részletét, amely főként 2-fenil-tio-metil-4,7-dimetil-szacharint tartalmaz, 0,05 ml szulfuril-kloriddal reagáltatjuk MDC-ben, és a termékei ciklohexán/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. így 20 mg (51%) 2-klór-metil-4,7-dimetil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 107-108 ’C.
XVIIIA. példa
40.0 g (0,174 mól) 2-izopropil-4-metoxi-bróm-benzol 600 ml dietil-éterben felvett oldatához 0 ’C hőmérsékleten 103,68 ml (0,175 mól) 1,69 mól/1 koncentrációjú, dietil-éteres butil-lítium oldatot adunk. Az adagolás befejezése után az oldatot 1 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd további 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 23,68 g (0,175 mól) N,N-dietilkarbamil-klorid 80 ml dietil-éterben felvett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 12 órán keresztül kevertetjük, közben hagyjuk felmelegedni. Ezután telített ammónium-klorid oldattal elegyítjük, a vizes és szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. és az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, szárítjuk, és az oldatot szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen 30 lömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így
34,4 g (79%) 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk olaj formájában, amely a következő lépéshez további tisztítás nélkül felhasználható. Az olaj kívánt esetben desztillálható.
Forráspontja: 123-129 ’C/0,2-0,3 Hgmm.
Az V. példában leírt módon 15,0 g (0,060 mól) fenti vegyületet 100 ml dietil-éterben 77,8 ml (0,784 mól)
1,2 mól/1 koncentrációjú, ciklohexános szek-butil-lítium oldattal reagáltatunk 6,98 g (0,06 mól) tetrametiletiléndiamin jelenlétében. A kapott lítiumsót először 50 ml kén-dioxiddal, majd 0,181 mól nátrium-hidroxilamin-O-szulfonattal reagáltatjuk. így 11,6 g (59%) 2amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxi-N,N-dielil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 103-105 ’C (etil-acetát/hexán elegyből).
g (0,034 mól) fenti benzamidot 200 ml jégecetben visszafolyatás közben ciklizálva 10,3 g 4-izopropil-6-metoxi-szacharin-dietil -ammóniumsót kapunk.
Olvadáspont: 132-135 ’C.
0,030 mól fenti vegyületet 6,14 ml (7,25 g, 0,046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk 0,98 g (0,003 mól) TBAB jelenlétében 250 ml toluolban. így 10,1 g (88%) 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-6metoxi-szacharint kapunk olaj formájában. 9,7 g (0,026 mól) fenti vegyületet 3,1 ml (5,21 g, 0,039 mól) szulfuril-kloriddal MDC-ben reagáltatva 6,9 g (88%) 2-k]ór-metil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 151-152’C.
XV1I1B. példa
Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy 300 ml (1,99 mól) Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-etiléndiamin (TMEDA) 4 liter vízmentes éterben felvett oldatához 1550 ml 1,3 mól/1 koncentrációjú szek-butil-lílium oldatot adunk, és az elegyet -70 ’C hőmérsékletre hűtjük nitrogén atmoszféra alatt. 30 perc alatt 454,2 g (1,82 mól) 2-izopropil-4-metoxi-N,N-dietil-benzamid 300 ml vízmentes éterben felvett oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet -60 ’C érték alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül -70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, hagyjuk -50 ’C hőmérsékletre melegedni, 30 percen keresztül ezen az értéken tartjuk, majd ismét -70 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz kevertetés közben adagolócsővel 200 g kén-dioxid 200 ml száraz éterben felvett és -40 C hőmérsékletre hűtött oldatát adagoljuk nitrogén atmoszféra alatt 20 perc alatt. A reakcióelegyet az adagolás során -40 ’C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az adagolás során fehér poralakú csapadék formájában aril-lítium-szulfinát válik le. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután -5 ’C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben 190 ml (2,36 mól) szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá 15 perc alatt 10 ’C alatti hőmérsékleten. Az elegyet további 30 percen keresztül 0-5 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd a fehér oldhatatlan csapadékot kiszűrjük, és 2 liter vízmentes éterrel mossuk. Az oldószert légköri nyomáson eltávolítva a szulfonil-kloridot nyers sötét olaj formájában kapjuk. Ezt a nyers szulfonil-kloridot 1,4 liter THF-ben oldjuk, -10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 15 perc alatt 540 ml 28 tömeg%-os ammónium-hidroxid oldatta] elegyítjük, miközben 15 ’C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd THF-t és az ammónia feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A kapott sötét olajat 6,0 liter vízben felvesszük és 3 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. A halványsárga szilárd anyagot szüljük, és 800 ml vízzel mossuk. A szilárd anyagot 60 ’C hőmérsékleten 18 órán keresztül vákuumban szárítjuk, és 800 ml etilacetát és 3 liter hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 429 g (72%) 2-amino-szulfonil-6-izopropil-4-metoxiΝ,Ν-dietil-benzamidot kapunk.
Olvadáspont: 122-125 ’C.
429,6 g (1,31 mól) fenti dietil-benzamidot 1,5 liter ecetsavban oldunk, és 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot 6 liter vízben oldjuk, és 6 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. A nyersterméket szűrjük, és 2 liter vízzel mossuk. 60 C hőmérsékleten 18 órán keresztül vákuumban szárítjuk, és etil-acetát/hexán elegyből át18
HU 211 929 A9 kristályosítjuk. így 303 g (91%) 4-izopropil-6-metoxiszacharint kapunk.
Olvadáspont: 188 ”C.
g (0,8 mól) paraformaldehid és 86,4 g (1,6 mól) klór-trimetil-szilán 200 ml 1,2-diklór-etánban felvett szuszpenziójához 0,8 ml vízmentes όη-4-kloridot adunk, és a kapott oldatot gőzfürdőn 1 órán keresztül kevertetjük. A kevertetés végén 51 g (0,2 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharint adunk a tiszta oldathoz, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etilacetát/hexán elegyből átkristályosítva 57 g (87%) 2-klőrmetil-4-izopropil-6-metoxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 151 ‘C.
XIX. példa
1,0 g (0,0039 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharin 15 ml MDC-ben felvett oldatához szobahőmérsékleten 1,28 g (5,12 ml) 1 mól/1 koncentrációjú, MDC-ben felvett bór-tribromid oldatot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot jéggel és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kezeljük. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, és koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk. Ezután etil-acetát/dietil-éter 8:2 eleggyel extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 0,9 g (96%) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában, amely a következő lépéshez közvetlenül felhasználható.
Eljárhatunk úgy is, hogy 62,74 g (0,47 mól) alumínium-triklond 500 ml kloroformban felveti szuszpenziójához 0 ’C hőmérsékleten kevertetés közben 43,9 g (0.7 mól) etán-tiolt adunk. Néhány percen belül tiszta oldat keletkezik. Az oldathoz 20,0 g (0,078 mól) 4-izopropil-6-metoxi-szacharin 550 ml kloroformban felvett oldalát adagoljuk 30 perc alatt. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 3-4 órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűtés után az elegyet jeges vízre öntjük, és hígított sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 18,4 g (97%) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharint kapunk.
AIV. példában leírt módon 0,004 mól fenti vegyületet 0,61 ml (0,0046 mól) klór-metil-fenil-szulfiddal reagáltatunk toluolban 0,133 g (0,004 mól) TBAB jelenlétében. így 0,32 g (21%) 4-izopropil-6-hidroxi-2fenil-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 127-129,5 ’C.
1,78 g fenti vegyületet 0,43 ml (0,73 g) szulfurilkloriddal MDC-ben kezelve 1,2 g (84%) 2-klór-metil4-izopropil-6-hidroxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 149-150 ’C.
XXII. példa g (0,0207 mól) 6-hidroxi-4-izopropil-szacharinl 150 ml metanolban oldunk, és 3,4 g (0,0104 mól) cézium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet 3-4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanol felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 2 órán keresztül magas vákuumban szárítjuk. Amaradékot 110 ml DMF-ben oldjuk, és 0,32 g (0,0209 mól) klór-metil-fenil-szulfidot adunk hozzá. Az elegyet 12 órán keresztül 70-75 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízzel hígítjuk, és 600 ml etil-acetát/éter 4 : 1 eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 20 tömeg% éter/MDC eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,5 g (60%) 4-izopropil6-hidroxi-2-fenil-tio-metil-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 150-151,5 ’C.
Ezt a XIX. példában leírt módon szulfuril-kloriddal reagáltatva 2-klór-metil-4-izopropil-6-hidroxi-szacharint kapunk.
XXIII. példa
9,4 g (0,04 mól) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3-on [J. Hét. Chem. 8. 571 (1971)] 100 ml MDC-ben felvett oldatához egy részletben 10,8 g (0,06 mól) 80-85 tömeg%-os 3-klór-peroxi-benzoesavat adunk, és az elegyet egy éjszakán keresztül nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, és 50 ml MDC-vel mossuk. Az egyesített szűrletel szárazra pároljuk, és a maradékot 300 ml etilacetát és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat elegyében felvesszük. A fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist kétszer 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer 100 ml sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 10,0 g (99%) 5-klór-2-benzil-4-izotiazolin-3-2Hon-1-oxidot kapunk halványsárga olaj formájában. 10,0 g (0,04 mól) fenti 1-oxidot 200 ml jégecetben 100 ml (0,88 mól) 30 tömeg%-os hidrogén-peroxiddal reagáltatunk, és az elegyet 2 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, amelynek során további 30 ml (0,26 mól) 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Az elegyet további 1 órán keresztül gőzfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 liter jeges vízre öntjük, és kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűrjük, kétszer 100 ml vízzel, majd hexánnal mossuk, és levegőn szárítjuk. így 4,8 g (45%) 5-kIór-2-benzil-4-izotiazolin-3-2H-on-1,1-dioxidot kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
1,2 g (4,7 mmól) fenti dioxidot 2,02 g (11 mmől) 2-trimetil-szilil-oxi-5-metil-hexa-1,3-diénnel [előállítható 5-metil-hex-3-én-ből E. J. Corey és munkatársai: Tét. Lett. 495, (1984) szerint] reagáltatunk 50 ml toluolban, és a reakcióelegyet 20 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml THF-ben oldjuk, és 10 ml 2 n sósavval elegyítjük. 10 percen keresztül szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetjük, majd 100 ml étert adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel, majd sóoldatai mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott halványsárga habot 30 ml tolu19
HU 211 929 A9 ólban oldjuk, 1,5 ml DBN-t adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük. Ezután 100 ml MDC-t és 50 ml 2 n HCl-t adunk hozzá, és további 5 percen keresztül kevertetjük. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC/éter 5 : 4 : 1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,6 g (39%) 2-benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidroszacharint kapunk halványsárga hab formájában.
0,59 g (1,7 mmól) tetrahidroszacharint 50 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 1,5 g (18,0 mmól) dimetilaminhidrokloridot, és 2,0 g 4 A molekulaszűrőt. A kapott elegyet 96 órán keresztül refluxáljuk, amelynek során a vizet azeotropikusan eltávolítjuk. A refluxálás során 12 óránként 0,8 g (10,0 mmól) dimetilamin-hidrokloridot, és 4 A molekulaszűrőt adunk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A szüredéket 100 ml dietil-éterTel mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. így 0.63 g (99%) 2benzil-4-izopropil-6-dimetilamino-4,5-dihidroszacharint kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában.
0,63 g (1,7 mmól) fenti dihidroszacharin 50 ml kloroformban felvett oldatához refluxálás közben 4,3 g (49,5 mmól) aktivált mangán-dioxidot adagolunk 4 óra alatt. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán keresztül refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és szupercell rétegre visszük, és etilacetáttal eluáljuk. Az egyesített eluenseket vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC/éter 5:4:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan üsztítjuk. így 0,32 g (50%) 2-benzil-4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharint kapunk, színtelen szilárd anyag formájában.
0.32 g (0,9 mmól) fenti 2-benzil-szacharint 20 ml metanolban 0.24 g (3,8 mmól) ammónium-formáttal és 0,25 g 10 tömeg% Pd/C katalizátorral elegyítünk, és 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szupercell rétegre visszük, és 100 ml metanollal eluáljuk. Az egyesített eluátumokat vákuumban bepároljuk, a maradékot 10 ml MDCben oldjuk, 0,25 ml jégecetet adunk hozzá, 5 percen keresztül kevertetjük, és vákuumban szárazra pároljuk, így 0.25 g (100%) 4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharint kapunk, színtelen hab formájában.
Az I. példában leírt módon 0,27 g (1,0 mmól) 4izopropil-6-dimetil-amino-szacharin, 0,32 g (2,0 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,1 g (0,2 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid toluolban felvett elegyét 0,22 g (56%) 2-fenil-tio-metil-4-izopropil-6-dimetilamino-szacharinná alakítjuk, és ezt 1,86 ml (0,6 mmól) 0,31 mól/1 koncentrációjú szulfuril-klorid oldattal kezeljük. A kapott sárga gumi (0,15 g) NMR vizsgálat szerint 25 tömeg% 2-klór-metil-4-izopropil-6-dimetilamino-7-klór-szacharint tartalmaz.
XXVIIIA. példa g 4-izopropil-l,2-dimetoxi-benzolt N-brómszukcinimiddel reagáltatunk, majd butil-lítiummal és dielil-karbamil-kloriddal kezeljük a V1B. példában leírt módon. így 15,2 g 2-izopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietil-benzamidot kapunk viszkózus olaj formájában. A fenti benzamidot a XVIIIB. példában leírt módon butillítiummal és kén-dioxiddal reagáltatjuk, majd szulfurilkloriddal, és ezután ammóniával kezeljük. így 4,5 g megfelelő szulfonamidot kapunk.
Olvadáspont: 181-182 ’C (éterből).
Ezt a vegyületet a XVIIIB. példába leírt módon ecetsavban ciklizálva 2,86 g 6,7-dimetoxi-4-izopropilszacharint kapunk.
Olvadáspont: 210-212 ’C (etil-acetát/hexán elegyből).
0,5 g 4-izopropil-6,7-dimetoxi-szacharin 3 ml DMF-ben felvett oldatához 0,5 ml diizopropil-etilamint adunk szobahőmérsékleten. 15 perc elteltével 0,35 g klór-metil-fenil-szulfidot adunk az elegyhez, és 16 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet etil-acetátra öntjük, és vizes nátriumkarbonát oldattal, vizes 2 n sósav oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. MDC-vel végzett kromatografálás után 0,35 g kívánt terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk. 0,35 g fenil-tio-metil-szacharint 3 ml MDC-ben 0,1 ml szulfuril-kloriddal reagáltatunk 30 percen keresztül 20 C hőmérsékleten. Az oldószert eltávolítva és a maradékot hexánnal elkeverve 0,3 g 2-klór-metil6,7-dimetoxi-4-izopropil-szacharint kapunk.
XXVIIIB. példa
5,7 g metil-piperonilát 20 ml száraz éterben felvett oldatához 30 ml 3,0 metil-magnézium-bromidot adunk éterben 0 ’C hőmérsékleten 20 perc alatt. A reakcióelegyet 20 órán keresztül kevertetjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. így 5,6 g nyers 3,4-dimetoxi-( Γ -hidroxi-1 ’-metil-etil)-benzolt kapunk. Ezt az anyagot azonnal 50 ml ecetsavval hígítjuk, és 1 g 10 tömeg% Pd/C katalizátoron 20 órán keresztül 3.4X1O5 Pa hidrogénnyomáson reagáltatjuk. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. így 4,5 g 5izopropil-l,3-benzodioxolt kapunk. Ezt az izopropil-dioxolt brőmozzuk, amidáljuk, szulfonáljuk, és ciklizáljuk a XXVIIIA. példában leírt módon. így 700 mg 4-izopropil-6,7-metiléndioxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont: 226-228 ’C (etil-acetát/hexán elegyből).
500 mg fenti szacharint a XXVIIIA. példában leírt módon klór-metilezve 300 mg 2-klór-metil-4-izopropil-6,7-metilén-dioxi-szacharint kapunk.
Olvadáspont. 174-176 °C.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazható további (II) általános képletű 4-R4-R5-szacharin-származékok állíthatók elő a következő módon:
2-Trifluor-metoxi-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-trifIuor-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietilaminnal 2-trifluor-metil-N,N-dietil-benzamiddá alakítunk. Az V. példában leírt módon ez utóbbit szek-butil-lítiummal reagáltatva és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szul20
HU 211 929 A9 fonáttal reagáltatva 2-trifluor-metil-6-amino-szulfonilN.N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 4-trifluor-metil-szacharinná alakítunk.
Hasonló módon, 2-triklór-metil-benzoesavat tionilkloriddal reagáltatva 2-triklór-metil-benzoil-kloridot kapunk, amelyet dietilaminnal 2-triklór-metil-N,N-dietil-benzamiddá alakítunk. Az V. példában leírt módon ez utóbbi szek-butil-lítiummal, majd a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 2-triklór-metil-6-amino-szulfonilΝ,Ν-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 4-triklór-metil-szacharinná alakítunk.
A4-ciklohexil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 4-ciklohexíl-benzoil-kloridot kapunk, amit dietilaminnal 4-ciklohexil-N,N-dietil-benzamiddá alakítunk. Az V. példában leírt módon ez utóbbit szek-butil-lítiummal reagáltatva és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal kezelve 4-ciklohexil-2amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit jégecetben melegítve 6-ciklohexil-szacharinná alakítunk.
2-Benzil-6-amino-szacharint metán-szulfonil-kloriddal. trifluor-metil-szulfonil-kloriddal vagy triklórmetil-szulfonil-kloriddal MDC-ben piridin jelenlétében reagáltatva, majd a 2-benzil védőcsoport hidrogenolízisével 6-metiI-szulfonil-amino-szacharint, 6-trifluor-metil-szulfonil-amino-szacharint vagy 6-triklórmetil-szulfonil-amino-szacharint kapunk.
A 6-amino-szacharin salétromsavval savas közegben végzett diazotálásával és a kapott diazónium rézcianid vagy réz-klorid és kén-dioxid vagy réz-klorid és metil-merkaptán alkálifémső vagy trifluor-metil-merkaptán jelenlétében végzett elbontásával 6-ciano-szacharint, 6-klór-szulfonil-szacharint, 6-metil-tio-szacharint. vagy 6-trifluor-metil-tio-szacharint kapunk. A 6klór-szulfonil-szacharint in situ ammóniával vagy metán-szulfonil-amiddal reagáltatva 6-amino-szulfonilszacharint vagy 6-metán-szulfonil-amino-szulfonilszacharint kapunk. A 6-metil-tio-szacharint és 6-trifluor-metil-tio-szacharint 2 mólekvivalens 3-klór-perbenzoesavval oxidálva 6-metil-szulfonil-szacharint vagy 6-trifluor-metil-szulfonil-szacharint kapunk.
A 6-ciano-szacharint vizes nátrium-hidroxidban melegítve szacharin-6-karbonsavat kapunk. A 6-cianoszacharint katalitikus mennyiségű kénsavval etanolban melegítve etil-szacharin-6-karboxilátot kapunk, amely lítium-borohidriddel redukálva 6-hidroxi-metil-szacharinná alakítható. Ez utóbbit piridin/króm-trioxid 2 : 1 arányú komplexével (Collins reagens) MDC-ben oxidálva 6-formil-szacharint kapunk, amely ammóniával és nátrium-ciano-borohidriddel végzett reduktív aminálással 6-amino-metil-szacharinná alakítható.
A 4-trifluor-metil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 4-trifluor-metil-benzoil-kloridot kapunk, amely dietil-aminnal 4-trifluor-metil-N,N-dietil-benzamiddá alakítható. Ez utóbbit az V. példában leírt módon szek-butil-lítiummal reagáltatva és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal és nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 4-trifluor-metil-2-amino-szulfonilN.N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 6-trifluor-metil-szacharinná alakítunk.
A 4-triklór-metil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 4-triklór-metil-benzoil-kloridot kapunk, amely dietilaminnal 4-triklór-metil-N,N-dietil-benzamiddá alakítható. Ez utóbbit az V. példában leírt módon szekbutil-lítiummal reagáltatva és a kapott lítiumsót kéndioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 4-triklór-metil-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amelyet jégecetben melegítve 6- triklór-metil-szacharinná alakítunk.
2-Etenil-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 2etenil-benzoil-kloridot kapunk, amely dietilaminnal 2etenil-N,N-dietil-benzamiddá alakítható. Ez utóbbit szek-butil-lítiummal reagáltatva és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 2-etenil-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamídot kapunk, amit jégecetben melegítve 4etenil-szacharinná alakítunk.
2-Etenil-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot brómmal reagáltatva 2-(l,2-dibróm-etil)-2-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit nátriumamiddal ammóniában 2-etenil-2-amino-szulfonil-N,Ndietil-benzamiddá, majd ezt jégecetben melegítve 4etenil-szachaiinná alakítunk.
Etil-2-amino-benzoátot 2 mólekvivalens benzilkloriddal acetonban kálium-karbonát jelenlétében reagáltatva etil-2-(N,N-dibenzil-amino)-benzoátot kapunk, amit vizes-etanolos kálium-hidroxidban elszappanosítunk. A terméket semleges közegben izolálva 2-(N,N-dibenzil-amino)-benzoesavat kapunk.
A fenti vegyületet tionil-kloriddal reagáltatva 2(N,N-dibenzil-amino)-benzoil-kloridot kapunk, amit dietilaminnal 2-(N,N-dibenziI-amino)-N,N-dietil-benzamiddá alakítunk. Ez utóbbit szek-butil-lítiummal reagáltatjuk, és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 2(N,N-dibenzil)-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit jégecetben melegítve 4-(N,N-dibenzil-amino)-szacharinná alakítunk. Palládium/szén katalizátoron hidrogénnel végzett katalitikus debenzilezéssel 4-amino-szacharint kapunk. Ez utóbbit 1 mólekvivalens formaldehiddel hangyasavban végzett reduktív alkilezéssel 4-metil-amino-szacharinná alakítjuk.
4-Izopropil-6-hidroxi-szacharint (XIX. példa) N,Ndietil-tiokarbamil-kloriddal reagáltatunk DMF-ben a XII. példában leírt módon. A kapott 4-izopropil-6d(N,N-dietil-tio-karbamil-oxi)-szacharint melegítéssel 4-izopropil-6-(N,N-dietil-karbamil-tio)-szacharinná alakítjuk. Ez utóbbi lúggal végzett hidrolízissel 4-izopropil-6-merkapto-szacharinná alakítható, amelyet benzilezve, metil-jodiddal reagáltatva transzfer hidrogenolízis után 4-izopropil-6-metil-tio-szacharint kapunk. Ez utóbbiból egy vagy két mólekvivalens 3-klórperbenzoesavval végzett oxidálás után 4-izopropil-6metil-szuifinil-szacharint vagy 4-izopropil-6-metilszulfonil-szacharint kapunk.
2-Izopropil-4-fluor-benzoesavat tionil-kloriddal reagáltatva 2-izopropil-4-fluor-benzoil-kloridot kapunk, amely dietilaminnal 2-izopropil-4-fluor-N,N-dietilbenzamiddá alakítható. Ez utóbbit szek-butil-lítiummal reagáltatva és a kapott lítiumsót kén-dioxiddal, majd
HU 211 929 A9 nátrium-hidroxilamin-O-szulfonáttal reagáltatva 2-izopropil-4-fluor-6-amino-szulfonil-N,N-dietil-benzamidot kapunk, amit jégecetben melegítve 4-izopropil-6fluor-szacharinná alakítunk.
A fenti vegyületet tiofenollal, 4-metil-fenil-tio-fenollal, 4-metoxi-fenil-tiofenollal, 4-klór-fenil-tio-fenollal, 1-merkapto-l-metil-naftalénnel vagy 1-merkapto-naftalénnel DMF-ben reagáltatva 4-izopropil-6-fenil-tio-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-tio)-szacharint, 4-izopropil6-(4-metil-l-naftil-tio)-szacharint vagy 4-izopropil-6(I-naftil-tio)-szacharint kapunk. Ezeket egy vagy két mólekvivalens 3-klór-perbenzoesavval oxidálva 4-izopropil-6-fenil-szulfinil-szacharint, 4-izopropil-6-fenilszulfonil-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenilszulfinilj-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-fenil-szulfonilj-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfinil)-szacharint. 4-izopropil-6-(4-metoxi-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfinil)szacharint, 4-izopropil-6-(4-klór-fenil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-l-naftil-szulfmil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-l-naftil-szulfonil)-szacharint, 4-izopropil-6-( 1 -naftil-szulfinilj-szacharint vagy 4-izopropil-6-(l-naflil-szulfonil)-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-hidroxi-szacharint (XIX. példa) 1 mólekvivalens eeetsav-anhidriddel, benzoil-kloriddal vagy 1-naftil-karbonsav-kloriddal reagáltatva4-izopropil-6-acetoxi-szacharint, 4-izopropil-6-benzoiloxi-szacharint vagy 4-izopropil-6-(l-naftil-karboniloxi)-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-fluor-szacharint DMF-ben azetidinnel, pirrolidinnel, piperidinnel, morfolinnal. 1-benzilpiperidinnel, 1-melil-piperazinna), imidazollal, tercbutil-a-amino-acetáttal vagy ammóniával melegítve 4izopropil-6-(l-azetidinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(lpiaolidinilj-szachari ni, 4-izopropil-6-( 1 -piperidi ni 1 )szacharint, 4-izopropil-6-(4-morfolinil)-szacharint, 4izopropil-6-(4-benzil-l-piperazinil)-szacharint, 4-izopropil-6-(4-metil-l-piperazinil)-szacharint, 4-izopropil-6-( 1-1 H-imidazolil)-szacharint, 4-izopropil-6-(karbo-terc-butoxi-metil-amino)-szacharint vagy 4-izopropil-6-amino-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-(4-benzil-1 -piperazinil )-szacharint palládium/szén katalizátoron hidrogénnel katalitikusán debenzilezve 4-izopropil-6-(l-piperazinil)-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-(karbo-terc-butoxi-karbonil-metilaminoj-szacharint hígított sósavval hidrolizálva és a terméket semleges közegből izolálva 4-izopropil-6karboxi-metil-amino-szacharint kapunk.
4-Izopropil-6-amino-szacharint 1 mólekvivalens acetil-kloriddal reagáltatva 4-izopropil-6-acetil-aminoszachannt kapunk.
4-Karbomeloxi-szacharint (IXD. példa) lúgos közegben a megfelelő szacharint-4-karbonsavvá hidrolizálva, a savat a megfelelő savkloriddá alakítva, és a savkloridot ammóniával reagáltatva szacharint-4-karboxamidol kapunk.
A kapott 4-R4-R5-szacharin-származékokat etiléndikloridban paraformaldehiddel és ón-kloriddal reagáltatva a B. táblázatban felsorolt (IV) általános képletű 4R4-R5-2-klór-metil-szacharin-származékokat kapjuk, ahol X jelentése klóratom.
B. táblázat
XIX. példa R4 R5
A -cf3 H
B -CC13 H
C H 6-cikiohexilcsoport
D H 6-CH3SO2NH-
E H 6-CH3SO2NH-
F H 6-CCl3SO2NH-
G H 6-CN-
H H 6-NH2SO2-
I H 6-CH3SO2NHSO2-
J H 6-CH3SO2-
K H 6-CF3SO2-
L H 6-HOOC-
M H 6-HOCH2-
N H 6-OHC-
O H 6-NH2CH2-
P H 6-CF3-
Q H 6-CCI3-
R CHsCH, H
S -CH H
T -NH2 H
u -CH3NH H
V (CH3)2N- H
w -CH(CH3)2 6-CH3S-
X -CH(CH3)2 6-CH5SO-
Y -CH(CH3)2 6-CH3SO2-
z -CH(CH3)2 6-F
AA -CH(CH3)2 6-C6H5S-
AB -CH(CH3)2 6-(4-CH3C6H4S)-
AC -CH(CH3)2 6-d(4-CH3OC6H4S>-
AD -CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4S)
AE -CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftil-SH
AF -CH(CH3)2 6-(l-naftil-S)-
AG -CH(CH3)2 6-C„H5SO-
AH -CH(CH3)2 6-C6dH5SO2-
Al -CH(CHj)2 6-(4-CH3C6H4dSO>-
AJ -CH(CH,)2 6-Í4—CH3C6H4S0j>-
AK -CH(CH3)2 6-<4-CH3OC6H4SO)-
AL -CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4SO2)-
AM -CH(CH,)2 ó-(4-C1C6H4SO)-
AN -CH(CH3)2 6-(4-CH3-l -naftil-SO)-
HU 211 929 A9
XIX. példa R4 R5
AP -CH(CH3)2 6-(4-CH3-1 -naftil-SO2)-
AQ -CH(CH3)2 6-(l-naftil-SO)-
AR -CH(CH3)2 6-( 1 -naftil-SO2)~
AS -CH(CH3)2 6-CH3COO-
AT -CH(CH3)2 6-C6HsCOO-
AU -CH(CH3)2 6-(l-naftil-COO)-
AV -CH(CH3)2 6—(1 -azetidinil)-
AW -CH(CH3)2 6- (l-pirrolidinil)-
AX -CH(CH3)2 6—(1-piperidinil)—
AY -CH(CH3)2 6-(4-morfolinil)~
AZ -CH(CH3)2 6-(4-benzil-1 -piperazinil)-
BA -CH(CH3)2 6-(4-metil-1 -piperazinil)-
BB -CH(CH3)2 6—(1 -1H -i mi dazoli 1)-
BC -CH(CH3)2 6-(NHCH2COOC4H9-t)-
BD -CH(CH3>2 6-NH2-
BE -CH(CH3)2 6-<l-piperazinil)-
BF -CH(CH3)2 6-(NHCH2COOH)-
BG -CH(CH,)2 6-(CH3CONH)~
BH -CONH2 H
XIXBÍ. példa lzotiazol-5-karboxaldehidet a szokásos Wittig reakcióval lítium-3-(trifenil-foszforanilidén)-propanoáttal reagáltatva 4-(5-izotiazolil)-3-buténsavat kapunk, amit redukálunk, és alumínium-kloriddal ciklizálunk. A kapott 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazolt metiléntrifenil-foszforánnal a szokásos Wittig reakcióval reagáltatva, majd a kapott 4-metilén vegyületbe Simmons Smith reakcióval metiléncsoportot beiktatva, 6,7-dihidro-spiro[benzizotiazol-4(5H),r-ciklopropán]-t kapunk. amit ecetsavban hidrogén-peroxiddal oxidálva 6,7-dihidro-spiro[benzizotiazol-4(5H)-l’-ciklopropán]l,l-dioxid-(4-spiro-ciklopropi]-tetrahidro-szacharin)ná alakítunk. Ez utóbbit az IA. példa szerint klór-metilezve 2-klór-metíl-4-spiro-ciklopropil-4,5,6,7-tetrahidro-szacharint kapunk.
XIXBJ. példa
2-Benzil-4-izopropil-6-oxo-tetrahidro-szacharint (XXIII. példa) nátrium-borohidriddel redukálva és metil-jodiddal nátrium-hidrid jelenlétében metilezve 2benzil-4-izopropil-6-metoxi-tetrahidro-szacharint kapunk. Ezt debenzilezve és a XXIII. példa szerint klórmetilezve 2-klór-metil-4-izopropil-6-metoxi-4,5,6,7tetrahidro-szacharint kapunk.
XXA. példa
10,0 g (0,063 mól) 2,6-difluor-benzoesav és 66,0 g (0,57 mól) klór-szulfonsav elegyét 155-160 C hőmérsékletre melegítjük, majd óvatosan 100 ml jeges vízre öntjük. A szilárd anyagot szűrjük, levegőn szárítjuk, és kloroformból átkristályosítjuk. így 7,0 g 3-klór-szulfonil-2.6-difluor-benzoesavat kapunk. 0,64 g (0,0025 mól) fenti vegyületet MDC-ben oldunk, és -10 ’C hőmérsékleten 0,25 g (0,0025 mól) 1-metil-piperazin és 0,33 g (0,0026 mól) diizopropil-etilamin oldatával reagáltatjuk. A terméket szűrjük, MDC-vei mossuk, és szárítjuk. így 0,4 g (50%) 2,6-difluor-3-(4metil-1 -piperazinilj-szulfonil-benzoesavat kapunk.
XXB-XXG. példa
A XXA. példában leírt módon 2,6-diklór-benzoesavat klór-szulfonsavval 150-160 ’C hőmérsékleten melegítve 56%-os kitermeléssel 3-klór-szulfonil-2,6-diklór-benzoesavat kapunk.
Olvadáspont: 172-175 °C (kloroformból).
Ez utóbbit a megfelelő aminnal (Ν = B) reagáltatva a C. táblázatban megadott 3-amino-szulfonil-2,6-diklór-benzoesav-származékokat kapjuk. A kapott termékek további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználhatók.
C. táblázat
XX példa N = B Kitermelés
B 4-morfolinil 86
C NHCH2COO-C4H9-(t) 36
D 4-CH3-l -piperazinil 40
E 4-C6H5CH2-l -piperazinil 59
F N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 82
G NHCH2COOBz1 50
XXIA. példa
1,0 g (0,003 mól) benzil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoát és 0,18 g 60 tömeg%-os, ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió 30 ml DMF-ben felvett elegyéhez 0,008 mól 4-(2-klór-etil)-morfolin 20 ml terc-butil-metil-éterben felvett oldatát adjuk, és az elegyet 3 órán keresztül 70 'C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és a szerves oldatot vízzel, majd sőoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 1,25 g (83%) benzil-2,6-diklór-3-l2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoátot kapunk. A kapott vegyületet 50 ml etil-acetát/metanol 1 : 1 elegyben oldjuk, és 0,25 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron hidrogénnel redukáljuk. A redukció befejezése után a katalizátort kiszűrjük, DMF-ben mossuk, és az egyesített szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk, így 0,75 g (75%) 2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]benzoesavat kapunk.
XXIB. példa
A XXIA. példával analóg módon 1,0 g (0,003 mól) benzil-2,6-diklőr-3-hidroxi-benzoátot 0,092 mól N-(2klór-etil)-N,N-dimetilaminnal reagáltatjuk 30 ml DMFben, majd 20 ml terc-butil-metil-étert és 0,18 g 60 tömeg%-os, ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. Kvantitatív kitermeléssel benzil-2,6-diklór3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoátot kapunk. Ezt etilacetát/metanol 5 : 2 elegyben 0,2 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron redukáljuk. így 0,2 g (22%) 2,6diklór-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzoesavat kapunk.
HU 211 929 A9
XX/C. példa
5,5 g (0,023 mól) metil-2,6-diklór-4-metoxi-benzoát [J. Org. Chem. 50, 408 (1985)] 50 ml metanolban felvett oldatához 20 ml 5 n nátrium-hidroxidot adunk. A kapott elegyet 20 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrve 5,2 g (100%) 2,6-diklór-4-metoxi-benzoesavat kapunk. Ezt 60 ml (0,06 mól) 1 mól/1 koncentrációjú bór-tribromid oldat és 100 ml diklór-etán elegyével kezeljük visszafolyatás közben 2 órán keresztül. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 50 ml víz/metanol 9 : 1 elegyre öntjük. 10 percen keresztül kevertetjük, majd 400 ml éténél extraháljuk, és a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 4,0 g (80%) 2,6-diklór-4-hidroxibenzoesavat kapunk.
1,05 g (0,005 mól) fenti vegyületet 25 ml 95 tömeg%-os etanolban oldunk, és 0,71 g (0,006 mól) benzil-kloriddal és 5 ml 1 n nátrium-hidroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd 10 tömeg% nátrium-hidroxiddal mossuk. A szerves fázist eldobjuk, a nátrium-hidroxid mosófolyadékot 2 n sósavval megsavanyítjuk, és kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítva és vákuumban bepárolva 0,63 g (42%) benzil-2,6-diklór-4-hidroxi-benzoátot kapunk.
A XXIA példával analóg módon 630 mg benzil2.6- diklór-4-hidroxi-benzoátból 350 mg 2,6-diklór-4[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoesavat kapunk.
XXIVA. példa
1.9 g (0,01 mól) 2,6-diklór-3-hidroxi-benzaldehid 10 ml száraz DMF-ben felvett oldatát nitrogénnel átöblítjük. majd 0.3 g 97 tömeg%-os nátrium-hidridet adunk hozzá kevertetés közben. A hidrogénfejlődés befejezése után tiszta vörösesbarna oldatot kapunk. Ehhez ezt 2-dimetil-amino-etil-klorid (2,0 g hidrokloridból) 6 ml tercbutil-metil-éterben felvett oldatával elegyítjük, és fél órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Eközben nátrium-klorid válik le. A hűtőt eltávolítjuk, és a forralást fél órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot hígított sósavban felvesszük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázist 10 tömeg% nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, és az extraktumokat bepároljuk. A kapott barna olajat golyós-csöves hűtőn 155— 160 C/0,12 Hgmm forrásponton desztilláljuk. A sárga desztillátum kristályosodik, és ezt éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk. CHjCN-ből átkristályosítva 661 mg
2.6- diklór-3-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-benzaldehid-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 177-178 ’C.
Frissen előállított ezüst-oxidot (1.7 g AgNOrból) 1,0 ml 10 tömeg% nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, majd 55 ’C hőmérsékletre melegítjük. 2,62 g (0,01 mmól) fenti aldehid-származékot adunk hozzá kevertetés közben. Az exoterm reakció hatására a reakcióelegy 65 ’C hőmérsékletre melegedik, és az ezüst kicsapódik. Az elegyet negyed órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szűrjük, és a szűrletet metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A metilén-kloridos fázist bepárolva 0,804 g kiindulási aldehidet kapunk. A vizes fázist 3 n sósavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A fehér szilárd anyagot 10 ml vízből átkristályosítva 1,065 g (34%) 2,6-diklór3-[2-(dimeül-amino)-etoxi]-benzoesavat kapunk.
Olvadáspont: 234-236 C.
XXIVB-XXIVD. példa
A XXIVA. példában leírt módon állíthatók elő a D. táblázatban megadott aldehid és sav származékok.
D. táblázat
XXIV. példa N = B Aldehid forrás- pont CC/0,1 Hgmm) Kiter- melés Sav HCI Op. CC) Kiter- melés
-1 B 2-( 1 -pirrolidinil)-etoxi 130- 140 41 253- 255 10
c 2-< 1-pipendinil )-etoxi 160- 180 54 241- 242 24
D 2-(dietil-ami- no)-etoxi nem desztil- láltuk - 220- 222 15
XXV. példa
15,7 g (0.22 mól) klór 250 ml jégecetben felveti oldatához 0 ‘C hőmérsékleten 15,2 g (0,1 mól) metil-3hidroxi-benzoátot adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és így 21,4 g sárga olajat kapunk, amely NMR vizsgálatok szerint 75 tömeg% metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoátot tartalmaz. 21,4 g fenti olajat 600 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 19,9 g (0,12 mól) benzil-bromidot és 22,7 g (0,16 mól) kálium-karbonátot és 16 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml 10 tömeg% etil-acetát/hexán elegyben felvesszük, és jeges fürdőn lehűtjük. A szilárd anyagot szűrjük, és levegőn szárítjuk. így 14,3 g (47%) metil-2,6-diklór-3benziloxi-benzoátot kapunk.
2.1 g (6.7 mmól) metil-2,6-diklór-3-benziloxi-benzoát és 25 ml 10 tömeg% vizes nátrium-hidroxid 25 ml metanolban felvett oldatát 24 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott elegyet vákuumban fele térfogatra bepároljuk, majd 2 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd hexánnal mossuk, és levegőn szárítjuk. így 2,0 g (100%) 2,624
HU 211 929 A9 diklór-3-benziloxi-benzoesavat kapunk, fehér szilárd anyag formájában.
XXVI. példa g 2,6-dimetoxi-3-nitro-benzoesav THF-ben felvett oldatát 10 tömeg% Pd/C katalizátoron hidrogénezzük, és a kapott amint in situ ecetsav-anhidriddel és piridinnel acetilezzük. így 0,9 g 3-acetil-amino-2,6-dimetoxi-benzoesavat kapunk.
XXVII. példa
3,6 g (0,12 mól) paraformaldehid 50 ml 1,2-diklóretánban és 30 ml (26 g, 0,24 mól) trimetil-szilil-kloridban felvett szuszpenziójához nitrogén atmoszférában 0,2 ml ón-kloridot adunk, és a kapott oldatot gőzfürdőn kevertetjük. 30 perc elteltével 9,55 g (0,05 mól) 2,6-diklór-benzoesavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet további 20 órán keresztül melegítjük. Az illékony részeket eltávolítjuk, a maradékot MDC-ben oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradék olajat hexánnal elkeverjük, és szűrjük. így 8,5 g klór-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk.
A végtermék előállítása
JA. példa
0,5 g (0,0017 mól) 2-klór-metil-4,6-dimetoxi-szacharin, 0,33 g (0,0017 mól) 2,6-diklór-benzoesav és 17 g (0,25 ml, 0,0017 mól) trietilamin 15 ml toluolban felvett elegyét 6 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen 40 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,44 g (53%) 4,6-dimetoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 200-201 ‘C.
Az 1A. példában leírt módon állíthatók elő az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek. A reakciót cézium-karbonát, kálium-karbonát, trietilamin (TEA), diizopropil-etilamin (DIPEA) vagy 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én (DBU), mint bázikus katalizátor jelenlétében, vagy a benzoesav cézium- vagy talliumsójával és adott esetben tetrabutil-ammóniumbromid (TBAB) jelenlétében végezzük megfelelő szerves oldószerben, amit az old./kat. (oldószer/katalizátor) oszlopban adunk meg. Az NMP rövidítés jelentése Nmetil-pirrolidinon. Az ID-11., IN., IÁI. és 1AJ-1AN. példákban a terméket 4-R4-Rs-2-bróm-metil-szacharinból állítjuk elő. A többi példákban kiindulási anyagként a megfelelő 4-R4-R5-2-klór-metil-szacharint alkalmazzuk. A heterociklusos és más csoportok rövidítésére az alábbi megjelöléseket alkalmazzuk:
Ac acetilcsoport,
Mór morfolinilcsoport, pip piperazinil-csoport,
Bzl benzilcsoport, azét acetidinil-csoport, imidazol imidazolil-csoport, pyr pirrolidinil-csoport, pid piperidinil-csoport.
1. táblázat
Példaszám r4/r5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés
IB. CH(CH,)2 6-CHjÖ 2,6-CI2C6H3 DMF KjCOyTBAB hab 77
IC. CH(CH,)2 6-HÓ 2,6-Cl2C6H3 DMF Cs2CO-( 130-131 67
ID. H 2,6-(CHjO)2C6H3 155-156 26
H K2CO3 i-PiOAc
1E. H H 2,4-(CH3O)2C6H3 ch3cn DBU 147-148 CH3CN 67
IF. H 1-naftil xilol 161-163 55
H TEA CH3CN
1G. H H 2-Cl-6-AcNHC6H3 xilol TEA 164-165 CH3CN 49
IH. H H 2,6-Br2C6H3 xilol TEA 196-197 CH3CN 56
11. CH(CH3)2 1-naftil xilol 146-148 56
H TEA ch3cn
11. H H 2,6-F2C6H3 DMF CS2CO3 113-115 42
IK. CH(CH,)2 H 2,ó-(CH3)2C6H3 dmf/ch3oh CsjCO^ 80-81 18
IL. CH(CH,)2 H ’ 9-antril toluol TEA 184-185 46
1M CH(CH,)2 H 2,5-Cl2C6H3 DMF/CH3OH Cs2CO3 125-126 66
HU 211 929 A9
Példás zám r4/r5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés
IN. H H c6h5 DMF TI só 108-110 i-PrOH 21
1O. ch3 H 2,6-Cl2C6H3 DMF TI SÓ/TBAB 167-168 87
IP. C2H5 H 2,6-Cl2C6H3 DMF TI só/TBAB 113-115 83
IQ. CH(CH3)2 H 2,6-Cl2C6H3 DMF TI só/TBAB 119-120 83
ÍR. c6h5 H 2,6-Cl2C6H3 DMF TI só/TBAB 144-146 80
IS. H H 2,6-CI2-3-(SO2-Mor)C6H2 DMF TI só/TBAB 148-150 38
IT. H H 2,6-Cl2-3-(SO2NHCH2CO- OH)C6H2 aceton K2CO3 205-207 54
IU. CH(CH,)2 H 2,6-Cl2-3-(SO2-4- Mor)C6H2 aceton K2CO3/TBAB 139-141 81
IV. CH(CH,)2 H 2,6-Cl2-3-(SO2—4—CH ,-l pip)C6H2 DMF K^O/TBAB >180(b) 94
1W. CH(CH,)2 H 2,6-CI-3-(SO2-NHCH2CO- OH)C6H2 DMF KjCO/TBAB >180*c) 8
IX. CH(CH3), H 3-BzlOC6H4 ldl DMF K,CO/TBAB 65-68 16
1Y CH(CH,)2 H 2.6-Cl2-3-BzlOC6H2 ldt DMF K2CO3/TBAB 80-83 12
ÍZ. CH(CH,b H 2.6-Cl2-3-(SO2-4-Bzl-l- pip)C6H2 DMF K2CO3/TBAB 172-175(b) 75
1AA. CH(CH,)2 H 2,6-C12-3-(SO2N(CHj)- CH2CH2N(CH3)2)C6H2 -:- DMF K2CO3/TBAB 128-133(b) 62
1AB. CH(CH3)2 H 2.ó-C12-3-CH?OC6H2 DMF K2CO3/TBAB 166-168 46
1AC. CH(CH,)2 H 2,6-CI2-4-CH3OC6H2 DMF K2CO3/TBAB 178-180 74
1AD. CH(CHj)2 H 2.6-Cl,-3-(OCH2-4- Mor)C6H2 DMF KjCOj/TBAB I40-143fb) 90
1AE. CH(CH,)2 H 2,6-CI2-3- (OCH2CH2N(CH,)2)C6H2 DMF K2CO3/TB AB 135-138<b) 74
1AF. CH(CH3)2 H 2,6-Cl,-2-(SO2N(CH,)- (CH2j3N(CH3)2)C6H2 DMF k2co/tbab 143_148<e> 93
1AG CH(CH3)2 H 2,6-F2-3-(SO2-(4-CH3-l- pip)C6H2 DMF K2CO-/rBAB >161<0 95
1AH CHCH,C2H, H 2.6-Cl2C6H3 DMF K2CO3/TBAB 110-113 26
1 AI. H H 2,6-Cl2C6H3 DMF TI só 158-159 i-PrOH 31
1AJ. H H 2,6-F2C6H3 EtOH TI só 126-127 i-PrOH 28
1AK. H H 2,6-( CH3)2C6H3 EtOH TI só 138-140 i-PrOH 29
1AL. H H 2,3,6-Cl3C6H3 EtOH TI só 174-176 i-PrOH 33
1AM. H H 9-antril xilol TEA 208-210 CHjCN 52
HU 211 929 A9
Példaszám r4/r5 Ar Old/kat Op./old Kitermelés
1AN. H H 2,4-(CF3)2C6H3 DMF TI só 153-155 49
1A0. CH(CH,)2 H 2,6-Cl2C6H3 DMF K2CO/1TBAB 130-131,5 62
1AP. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-CI2-3-(SO2-(4—CH3-1pip))C6H2 DMF K2CO/TBAB 151<W 65
1AQ. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-Cl2-3-(SO2N(CH3)~ CH2CH2N(CH3)2) DMF K2CO/TBAB 145-155^4 23
1AR. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-Cl2-3-(OCH2CH2-4- Mor)C6H2 DMF K^O/TBAB 151(b) 38
1AR. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-Cl2-3-(OCH2-4- Mor)C6H2 DMF KjCO/TBAB 145-146 EtOH 166-167^ EtOH 69
1AS. CH(CH3)2 &-ch3o 2,6-Cl2-3-(OCH2- CH2N(CH3)2)-C6H2 DMF K2CO3 (3 ekv.) 190-191°” CH3CN/Et2O 31
1AT. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-CI2-3-(OCH 2-€H2-1 pyr)C6H2 DMF K2CO3 (3 ekv.) 165-167«” CH3CN/Et2O 36
1AU CH(CH3)2 6-CHjO 2,6-CI2-3-(OCH 2-CH2-1 pid)C6H2 DMF K2CO3 (3 ekv.) 181-184«’» CH3CN/Et2O 38
1AV. CH(CH,)2 6-CH3Ö 2,6-Cl 2-3-( OCH2CH2Net2)C6H2 DMF K2CO3 (3 ekv.) 165-167°” CH3CN/Et2O 63
1AW. CH(CH3)2 6-OH 2,6-Cl2-C6H3 DMF Cs só 101-110 87
1AX. CH(CH3)2 6-OEt 2,6-Cl2-3-(OCH2-CH2-4- Mor)C6H2 DMF Cs só amorf 87
1AY. OH, 5,7-(CH3O)2 2,6-C12-C6H3 DMF KjCO/TBAB 193-195 iPrOH 71
IAZ. CH(CH,)2 6-(4-CH3-l-pip) 2,6-Cl2-C6H3 DMF K2CO3 183-185°31 EtOH/Et2O -
1BA. n-C,H7 5,6-(CH3O)2 2.6—C12-C6H3 DMF K2CO3 138-140 iPrOH/hex 79
1BB. CH(CH,)2 5,6-(CH3O)2 2,6-Cl2-C6H3 DMF K2CO3 171-173 iPrOH 75
1BC. CH(CH3)2 6-F 2,6-C12-CsH3 DMF K2CO3 138-139 iPrOH/hex 17
1BD. n-CH,H, 5.6-(CH3O)2 2,6-Cl2-3-(OCH2-CH2-4- Mor)C6H2 DMF K2CO3 183-185«” iPiOH/éter 48
1BE. CH(CH3)2 6-CH3O 3-P(O) (OEt)2-C6H4 DMF K2CO3 olaj kromatografálva SiO2-EtOAc/hex 56
1BF. CH(CH3)2 6,7-(CH3O)2 2,6-Cl2-C6H3 CH,CN DIPEA 130-132 23
1BG. CH(CH3)2 6,7-(OCH2O) 2,6-Cl2-C6H3 ch3cn DIPEA 160-162 SiO2- MDC/Me2CO 61
1BH. CH(CH3)2 6,7-(CH3O)2 2,6-Cl2-3-(SO2-(4-CH,- l-pip))CéH2 ch3cn DIPEA 176-182 éter 67
IBI. CH(CH3)2 6,7-(OCH2O) 2,6-CI2-3-(SO-(4-CH3-l- pip))-C6H2 ch3cn DIPEA 198-200 éter/hexán 51
1BJ. CH(CH3)2 6,7-(OCH2O) 2,6-Cl2-3-(OCH2CH2_4- Mor)-C6H2 ch3cn DIPEA 160-170°” éter 40
1BK. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-(CH3O)2-C6H3 CH3CN DIPEA 167-168 73
1BL. CH(CH3)2 6-CH3O Xö-Fr-CsHj CH3CN DIPEA 128-129 62
HU 211 929 A9
Példaszám r4/rj Ar Old/kat Op./old Kitermelés
IBM. CH(CH3)2 6-CH3Ö 2,6-(CH3)2-C6H3 CH3CN DIPEA 157-158 81
1BN. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-(CH3O)2-3-NO2-CéH2 CH,CN DIPEA 79-81 24
1BO. CH(CH,)2 6-CH3Ö 2,4.6-{CH3O)3-C6H2 ch3cn DIPEA 150-151 87
IBP. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-(CH3O)j-4—Bz1O-C6H2 CH3CN DIPEA 178-179 71
1BQ. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-F2-4-CH3O-C6H2 CH3CN DIPEA
1BR. CH(CH3)2 6-CH3O 2,6-(CH,O)2-3-NHAc- c6h2 CH3CN DIPEA 183-184
IBS. CH(CH3)2 6-CH3O 2-CH(CH3)2-C6H4 CH,CN DIPEA 144-146 63
1BT. CH(CH3)2 6-N(CH3)2-7-Cl 2,6-CI2-C6H3 DMF TBAB/K2CO3 hab - 9
1BU CH(CH,)2 6-CH,Ö 2,6-C12-3-Bz1O-C6H2 DMF K2CO, 139-140 MDC/hex 89
1BV CH(CH3)2 6-CH3Ö 2,6-Cl2-3-(SO2NHCH2- COOBzl)C6H2 DMF K2CO3 nem kristályosítottuk 53
1BW. CH(CHj)2 6-OH 2,6-Cl2-3-(SO2-(4-CH-l- pip))C6H2 DMF TBAB/K2CO3 208-211“” 47
1BX. C(CH3)2 H 2.6-Cl2-C6H3 DMF K2CO3 162-163 MDC/éter/hex 78
1BY CH(CH3)2 H 2,6-Cl 2-4-( OCH2CH2-4- Mor)CsH2 DMF TBAB/K2CO3 138-14O(b) 65
1BZ. CH(CH3), 6-CH30‘ 2.6-(CH3)2-t-BzlO-C6H2
Megjegyzések:
(a) A 2-klór-metil-szacharint 2,6-dikIór-3-karbo-tercbutoxi-karbonil-metil-amino-szulfonil-benzoesavval reagáltatjuk, és a terméket MDC-ben trifluorecetsavval hidrolizálva a megfelelő 2-szacharinilmetil-karboxi-metil-amino-szulfoml-benzoátot kapjuk 76%-os kitermeléssel.
(b) hidroklorid só (c) A 2-klór-metil-4-izopropil-szacharint 2,6-diklór-3benziloxi-karbonil-metil-amino-szulfonil-benzoesavval reagáltatjuk, és a terméket palládium/szén katalizátoron etil-acetátban 17 tömeg% ecetsav jelenlétében 1 atm hidrogén nyomáson katalitikusán debenzilezve a megfelelő savat kapjuk 80% kitermeléssel.
(d) A 2-klór-metil-4-izopropil-szacharint 2,6-diklór-3benziloxi-benzoesavval reagáltatjuk, két terméket kapunk, amelyek egyikében a benzoesav csoportot deklórozzuk.
(e) HClx5/2 H2O (f) HC1X3/2 H2O.
JAW. példa
4.48 g (0,0235 mól) 2,6-diklór-benzoesavból és
3,82 g (0,0117 mól) CSCO3-ból metanolban 2,6-diklór-benzoesav-céziumsót állítunk elő. A sót az oldószert csökkentett nyomáson történő eltávolításával, és fél órán keresztül nagy vákuumban végzett szántással izoláljuk. A szárított sót kevertetés közben 10-15 ml DMF-ben szuszpendáljuk, majd 3,4 g (0,0117 mól) 2klór-metil-6-hidroxÍ-4-ízopiOpíl-szacharint adunk hozzá. Az elegyel 2-3 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, és 200 ml éter/etil-acetát 7 : 3 eleggyel extraháljuk. A szerves fázist vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,53 g (87%) 6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk (olvadáspont nélkül).
2A. példa
1,4 g (0,0026 mól) 4-izopropil-2-szacharinil-metil2,6-diklór-3-benziloxi-benzoát 50 ml etil-acetátban felvett oldatához 0,3 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátort és 0,5 ml ecetsavat adunk, és az elegyet 16 órán keresztül lxlO5 Pa hidrogén nyomáson kevertetjük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. így 1,16 g (100%) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 78-80 ’C.
2B. példa
A 2A. példában leírt módon 1,2 g (0,0018 mól)
HU 211 929 A9
4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-(4-benzill-piperazinil-szulfonil)-benzoátot (ÍZ. példa) 50 ml etil-acetátban és 2 ml ecetsavban 0,3 g 10 tömeg% palládium/szén jelenlétében hidrogénnel redukálunk, és a terméket hidrogén-klorid sóvá alakítjuk. így 0,5 g (68%) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-(lpiperazinil-szulfonil)-benzoát-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 171 ’C felett.
2C. példa
2,5 g (4,4 mmól) 1BU. példa szerinti 4-izopropil-6metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-benziloxi-benzoát, 0,7 g 10 tömeg% Pd/C katalizátor és 1 ml jégecet 100 ml etil-acetátban felvett elegyét 50 psi hidrogén nyomáson 1,5 órán keresztül egy Parr-féle hidrogenátorban kevertetjük. A kapott elegyet szupercell rétegre visszük, 100 ml etil-acetáttal eluáljuk, az egyesített szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva, és a maradékot éter/hexán I : 1 elegyből átkristályosítva 2,1 g (100%) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxibenzoátot kapunk.
Olvadáspont: 152-154 ’C.
2D. példa
A 2A. példában leírt módon 0,41 g 4-izopropil-6metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-benziloxi-karbonil-metil-amino-szulfonil-benzoátot (1BV. példa) 1 atm hidrogén nyomáson palládium/szén katalizátoron etil-acetátban 20 tömeg% ecetsav jelenlétében debenzilezve 0.16 g (45%) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-karboxi-metil-amino-szulfonil-benzoátot kapunk.
Olvadáspont; 204-206 ’C.
3A. példa
1,05 g (0,0024 mól) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoát (2A, példa). 0,50 g (0,0026 mól) terc-butil-a-bróm-acetát és 0,48 g (0,0035 mól) kálium-karbonát 25 ml acetonban felvett oldatát 7 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. így 0,32 g (24%) 4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-terc-butoxi-karbonil-metoxi-benzoátot kapunk. Ezt 2 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó 10 ml MDC-ben oldjuk. Az oldatot 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot hexán/éter eleggyel elkeverjük. A szilárd anyagot szűrve 0,18 g (64%) 4-izopropil-2-szacharinil-metil2,6-diklór-3-karboxi-metoxi-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 210-212 °C.
3B. példa
0,78 g (1,6 mmól) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoát, 0,38 g (2,0 mmól) terc-butil-a-bróm-acetát és 0,3 g (2,1 mmól) kálium-karbonát 50 ml acetonban felvett oldatát 16 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 4 : 2 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,65 g (67%) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-terc-butoxi-karbonil-metoxi-benzoátot kapunk. 0,55 g (0,9 mmól) fenti terc-butil-észtert 5 ml trifluor-ecetsavat tartalmazó 15 ml MDC-ben oldunk. Az oldatot 2 órán keresztül nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot hexán/éter eleggyel elkeverjük. A szilárd anyagot szűrve 0,4 g (82%) 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6diklór-3-karboxi-metoxi-benzoátot kapunk. Olvadáspont: 206-208 ’C.
4. példa
A megfelelő (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékot a megfelelő aril-karbonsavval reagáltatva az JA. példában leírt módon, vagy a megfelelő (II) általános képletű szacharin-származékot a megfelelő klór-metil-benzoáttal reagáltatva all. példában leírt módon állíthatók össze a 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek.
2. táblázat
Példa- szám R4 R5 Ar
4A. Br H 2.6-C12-4- nh2c6h2
4B. Cl H 2,6-Cl2-3- (CONH2)C6H2
4C. CH,O H 2,6-Cl2C6H3
4D. CH(C2Hs)2 H 2,6-Cl2C6H3
4E. ch3o 6 CH3O 2,6-Cl2C6H3
4F H 7-CI 2.6-Cl2C6H3
4G. CH3 5-CH3O 3- (CH3NHCH2- CH^C^
4H. COOCH, H 2,6-Cl2C6H3
41. C2H5O H 2,6-Cl2C6H3
4J. (CH3)2CHO H 2,6-Cl2C6H3
4L. H 6-NO2 2,6-Cl2C6H3
4M. H 5-(CH3)3CCH2C- (CH3)2 2,6-Cl2C6H3
4N. H 4,7-(CH3O)2 2,6-CI2C6H3
40. c2h5o 7-CH3(OCH2. CH2)2O 2,6-CI2C6H3
4P. ch3o 7-CH3(OCH2. CH2)2O 2,6-Cl2C6H3
4Q. n—C,H7 H 2,6-Cl2C6H3
4R. ch3 7-CH2 3- ((CH3)2NCH2- CHjOOOC6H4
4T. CF3 H 3- ((CH3)2NCH2- CH2NH)C6H4
HU 211 929 A9
Példa- szám R4 R5 Ar
4U. CCI3 H 2,6-Cl2C6H3
4V. H 6-ciklohexil 2,6-C12C6Hj
4W. H 6-CH3SO2NH 2,6-Cl2C6H3
4X. H 6-CF3SO2NH 2,6-Cl2C6H3
4Y. H 6-CCl3SO2NH 2,6-Cl2C6H3
4Z. H 6-CN 2,6-C12CöH3
4AA. H 6-NH2SO2 2,6-Cl2C6H3
4AB. H 6- CH3SO2NHSO2 2,6-Cl2C6H3
4AC. H 6-CH3SO2 2,6-Cl2C6H3
4AD. H 6-CF,SO2 2,6-Cl2C6H3
4AE. H 6-HOOC 2,6-Cl2C6H3
4AF. H 6-HOCH2 2,6-CI2C6H3
4AG. H 6-OHC 2,6-Cl2C6H3
4AH. H 6-NH2CH2 2,6-Cl2C6H3
4AI. H 6-CF3 3-(l-azet)C6H4
4AJ H 6-CC1, 2,6-Cl2C6H3
4AK. CH = CH2 H 2,6-Cl2C6H3
4AL. CH = CH H 2,6-Cl2C6H3
4AM. NH2 H 2,6-Cl2C6H3
4AN. _ CH3NH H 1 -(1-imidazo!)C6H4
4AO (CH3)2N H 2,6-Cl2C6H3
4AP. CH(CH3)2 6-CH3S 2,6-CI2CsH3
4AQ. CH(CH,)2 6-CH3SO 2,6-CI2C6Hj
4AR. CH(CH3)2 6-CH3SO2 2,6-CI2C6H3
4AS. CH(CH3)2 6-F 3-(l-pyr)C6H4
4AT. CHtCHj), 6-C6HsS 2,6-CI2C6H3
4AU. CH(CH,)2 6-(4-CH3C6H4S) 2,6-Cl2C6H3
4AV. CH(CH3)2 6—(4— CH3OC6H4S) 2,6-CI2C6H3
4AW. CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4S) 2,6-Cl2C6H3
4AX. CH(CH,)2 6-(4-ClC6H4S) 2,6-CI2C$H3
4AY. CH(CHj)2 6-(1 -naftil-S) 2,6-CI2C6H3
4AZ. CH(CHj)2 6- C6H,SO 2,6-CI2C6H3
4BA. CH(CH,)2 6-C6H5SO2 2,6-Cl2C6H3
4BB. CH(CHj)2 6—<4— CH3C6H4SO) 2,6-CI2C6H3
4BC. CH(CH3)2 6—(4— CH3C6H4SO)2 2,6-CI2C6H3
4BD. CH(CH3)2 6—(4— CH3OC6H4SO) 2,6-CI2C6H3
4BE. CH(CH3)2 6-(4- CH3OC6H4SO2) 2,6-Cl2C5H3
4BE CH(CH,)2 ó-(4-C1C6H4SO) 2,6-Cl2C6H3
4BG. CH(CH3)2 6-(4- C1C6H4SO2) 2,6-Cl2C5H3
4BH. CH(CH3)2 6-(4-CH,-l-naf- til-SO) 2,6-Cl2C6H3
Példa- szám R4 R5 Ar
4BI. CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naf- ül-SO2) 2,6-Cl2C6H3
4BJ. CH(CH3)2 6-(l-naftil-SO) 2,6-Cl2C«H3
4BK. CH(CH3)2 6-(l-naftil-SO2) 2,6-Cl2C6H3
4BL. CH(CH3)2 6-CH3COO 2,6-Cl2C6H3
4BM. CH(CH3)2 6-CjHjCOO 2,6-Cl2C6H3
4BN. CH(CHj)2 6-(l -naftil— COO) 2,6-Cl2C6H3
4BO. CH(CHj)2 6-<l-azetidinil) 2,6-Cl2C6H3
4BP. CH(CH3)2 6-(l-pirrolidiníl) 2,6-Cl2C6H3
4BQ. CH(CH3)2 6—(1 -piperidinil) 2,6-Cl2CtH3
4BR. CH(CH3)2 6-(4-morfolinil) 2,6—CljCgHj
4BS. CH(CH,)2 6—(1 -benzil-1 -piperazinil) 2,6-Cl2C6H3
4ΒΤ CH(CH3)2 6-44-metil-l-pi- perazinil) 2,6-CI2C6H3
4BU. CH(CH3)2 6-(l-lH-imida- zolil) 2,6-Cl2C6H3
4BV. CH(CH3)2 6-(dNHCH2CO- OC4H9-t) 2,6-CI2C6H3
4BW. CH(CH,)2 6-NH2 2,6-Cl2C6H3
4BX. CH(CH3)2 6-(l-piperazinil) 2,6-CI2C6H3
4BY. CH(CH3)2 6-(NHCH2CO- OH) 2,6-CI2CéH3
4BZ. CH(CH3)2 6-(CH3CONH) 2,6-CI2C6H3
4CA. CONH2 H 2,6-Cl2C6H3
4CB. példa
A XIXB1. példa szerinti 2-klór-metil-4-spiro-ciklopropil-4,5,6.7-tetrahidro-szacharint a 4. példa szerint
2,6-dimetil-benzoesavval kapcsolva 4-spiro-ciklopropil-4,5,6,7-tctrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-dimetilbenzoátot kapunk.
4CC. példa
A XIXBJ. példa szerinti 2-klór-metil-4-izopropil-6metoxi-4,5,6.7-tetrahidro-szacharint a 4. példa 2,6-dimetil-benzoesavval kapcsolva 4-izopropil-6-metoxi4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-dimetil-benzoátot kapunk.
54. példa
500 mg (1,1 mmól) 6-hidroxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát 10-15 ml THF-ben felvett oldatához 298 mg (1,14 mmól) trifenil-foszfint, 52 mg (1,13 mmól) etanolt és 198 mg (1,14 mmól) dietil-azo-dikarboxilátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet másfél órán keresztül kevertetjük, majd szilikagélen 10 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 370 mg (70%) 6-etoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk, fehér por formájában.
HU 211 929 A9
Olvadáspont: 140-141 'C.
Az 5A. példában leírt módon az 1 AW. példa szerinti 6-hidroxi vegyületből állíthatók elő a 3. táblázatban megadott vegyületek.
3. táblázat
Példaszám R5 Op. (’C) Kitermelés (%)
5B. 6-iPrO 114-115 73
5C. O CH3 6-OCHj-/ £ CH3 123-125 70
5D. 6-íOCH2CH2)2OCH3 119-120 74
5E. 6-OCH2COOCH3 hab 64
5F. 6-OCH2CH(OCH3)- ch2och3 gumi 53
5G. 6-O-ciklobutil 150-151 44
Az 5F. példában alkalmazott védett glicerolt az alábbiak szerint állítjuk elő:
10,0 g (0,055 mól) DL-a-O-benzil-glicerolt kevés THF-ben oldunk, és ezt 15,38 g (0,137 mól) kálium-tercbutoxid 300 ml THF-ben felvett oldatához adjuk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 18,72 g (0,132 mól) jódmetánt adunk hozzá. Azonnal fehér szilárd csapadék válik le. A reakcióelegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtjük, óvatosan nátrium-klorid oldattal hígítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, 5 tömeg% sósavval, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szántjuk. Az oldószert eltávolítva és a maradékot flash kromatográfiásan tisztítva 9,16 g (79%) l-benziloxi-2,3dimetoxi-propánt kapunk, olaj formájában.
8,8 g (0.042 mól) fenti vegyület 200 ml metanolban felvett oldatát 1.1 g 10 tömeg% Pd/C katalizátoron 3,4xl05 Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrve és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 4,4 g (87%) 2,3-dimetoxi-1 -propánok kapunk.
57. példa
A XIX. példa szerinti 6-hidroxi vegyületből az 5A. példában leírt módon 6-etoxi-4-izopropil-2-fenil-tiometil-szacharint állítunk elő 85%-os kitermeléssel szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 111,5-112,5 ’C.
A kapott vegyületet a XVII1A. példában leírt módon 2-klór-metil-6-etoxi-4-izopropil-szacharinná alakítjuk 91%-os kitermeléssel.
Olvadáspont: 127-128 ’C.
5J. példa
0,44 g (1,0 mmól) IC. példa szerinti 4-izopropil-6hidroxi-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát 20 ml MDC-ben felvett oldatához 0 ’C hőmérsékleten 0,3 g (3,0 mmól) trietilamint és 0,37 g (1,3 mmól) trifluormetán-szulfonsav-anhidridet adunk. Az elegyet 10 percen keresztül 0 C hőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml MDC-vel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 5 tömeg% etil-acetát/MDC eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,53 g (88%) 4-izopropil-6-trifluor-metán-szulfonil-oxi-szacharinil-metiI-2,6diklór-benzoátot kapunk, színtelen hab formájában.
0,28 g (0,49 mmól) fenti trifluor-metán-szulfonátot 0,19 g (0,78 mmól) l-metil-2-trimetil-ón-pinOllal, 0,012 g (0,01 mmól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (O)-val, 0,062 g (1,5 mmól) lítium-kloriddal és 0,01 g (0,05 mmól) 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenollal keverünk 10 ml p-dioxánban, és az elegyet 30 percen keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk. A kapott sötét reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml étemel hígítjuk, és szupercell rétegre visszük. A szűrletet vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC/éter 7:2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,22 g (90%) 4-izopropil-6-[2-(l-metil)-pirrolil]-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 125-127 ’C.
5K. példa
0,7 g (1,2 mmól) 5J. példa szerinti 4-izopropil-6-trifluor-metán-szulfoniloxi-szacharinil-metil-2,6-diklór-be nzoátot 10 ml THF-ben -5 'C hőmérsékletre hűtünk, és 0,6 ml (5,3 mmól) 40 tömeg%-os, vizes dimetilaminal elegyítjük, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott elegyet 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 250 ml MDC-vel hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC/éter 6 : 3 : 1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,2 g (35%) 4-izopropil-6-dimetil-amino-szacharinilmetil-2,6-diklór-benzoátot kapunk.
Olvadáspont: 177-179 ’C.
5L. példa mg 1C. példa szerinti 4-izopropil-6-hidroxi-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát, di-(szek-butoxi-metil)-metilamin és toluol elegyét 1 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és az illékony részeket eltávolítjuk. A maradékot hexánban elkeverve 30 mg 2-(2,6-diklór-benzoiloxi-metil)-8-metil-2,3,7,8-tetrahidro-9H-[ 1,3]oxazino[6,5-g]benzizotiazol-3-on-1,1-dioxidot kapunk.
6. példa
600 mg (1,1 mmól) 5C. példa szerinti izopropilidén-származék (3. táblázat) és 176 mg (0,9 mmól) ptoluol-szulfonsav-monohidrát metanol/kloroformban felvett oldatát egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az elegyet szilikagélen kromatografálva 290 mg (53%) 6(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-izopropil-szacharinil-metil2,6-diklór-benzoátot kapunk, hab formájában.
7A. példa
1,0 g (2,3 mmól) 6-hidroxi-4-izopropil-2-szachari31
HU 211 929 A9 nil-metil-2,6-diklór-benzoát 40 ml acetonban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,62 g (4,5 mmól) vízmentes kálium-karbonátot és 0,66 g (93,4 mmól) tercbutil-bróm-acetátot adunk. Az elegyet 4-5 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük. A szűrietet csökkentett nyomáson bepárolva és a maradékot flash kromatográfiásan tisztítva 1,13 g (90%) 6-(2-terc-butoxi-2-oxoetoxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk, üveges termék formájában.
7B. példa
Hasonló módon a 6-hidroxi vegyületből és benzilbróm-acetátból 6-(2-benziloxi-2-oxo-etoxi)-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk, 61 %-os kitermeléssel, üveges termék formájában.
8. példa ml frissen desztillált ciklopentadiénhez 0 °C hőmérsékleten 7,9 g (0,03 mól) 4-bróm-2-terc-butil-izotiazol-3(2H)-on-1.1-dioxidot [Helv. Chim. Acta 72. 1416 (1989)] adunk. Az elegyet 16 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 500 ml hexánnal, majd 500 ml 20 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluálva szűrjük. Az utóbbi eluenst vákuumban bepárolva 9,8 g (a norbornén adduktum 100%-a) 3a-bróm-2-terc-butil-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7metano-1,2-benzizotiazol-3-(2H)-on-1.1 -dioxidot kapunk, fehér szilárd anyag formájában.
0,4 g (1,2 mmól) fenti adduktum 25 ml etil-acetátban felvett elegyéhez 0,2 g 5 tömeg% Pd/CaCO3 katalizátort adunk, és 4 órán keresztül 105 Pa hidrogén nyomáson kevertetjük. A reakcióelegyet szilikagélen 100 ml etil-acetáttal eluálva szűrjük, az eluenst vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexánból kristályosítjuk. így 0,4 g (100%) bróm-norbornánt kapunk fehér kristályos anyag formájában.
3.7 g (0.011 mól) bróm-norbornán 25 ml toluolban felveti oldatához 0 ’C hőmérsékleten 1,37 g (0,011 mól) diaza-biciklo-nonén 10 ml toluolban felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 25 g szilikagélt adunk az elegyhez. A kapott szuszpenziót 15 cmes szilikagél rétegre visszük, és 800 ml 20 tömeg% etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Az eluenst vákuumban bepárolva 2,8 g (100%) dehidro-brómozott vegyületet kapunk, fehér szilárd anyag formájában.
2.8 g (0,011 mól) 2-terc-butil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7metano-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid 30 ml trifluor-ecetsavban felvett oldatát 48 órán keresztül refluxáljuk, majd 4 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 20 ml metanollal elegyítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éterben felvesszük, és egyszer 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist 2 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk, és kétszer 100 ml MDC-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szántjuk, és vákuumban bepároljuk. így 0,9 g (42%) biciklo-(2,2,1 )-szacharinszármazékot kapunk, fehér szilárd anyag formájában.
0,9 g (5 mmól) biciklo-(2,2,l)-szacharin-származék, 0,07 g (7 mmól) klór-metil-fenil-szulfid és 0,36 g (0,16 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid 50 ml toluolban felvett elegyét 16 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen 100% MDC-vel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,05 g (72%) szulfid-származékot kapunk, viszkózus olaj formájában.
1,05 g (3 mmól) szulfid-származékot 100 ml diklórmetánban 0,66 g (5 mmól) szulfuril-kloriddal elegyítünk, és 2 órán keresztül kevertetjük. A kapott sárga oldatot 100 ml MDC-vel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen 33 tömeg% MDC/hexán eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,66 g (81%) 2-klór-metil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l,2benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk.
0,66 g (2.7 mmól) 2-klór-metil vegyületet 0,56 g (2,9 mmól) 2,6-diklór-benzoesavval, 0,55 g (4,0 mmól) vízmentes kálium-karbonáttal és 0,2 g (0,6 mmól) tetrabutil-ammónium-bromiddal 2,5 ml DMF-ben 1 órán keresztül 70 C hőmérsékleten reagáltatunk. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és szűrjük. A szűrietet vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen MDC/hexán/éter 3:6:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,5 g (47%) 2-(2,6-diklórbenzoiloxi-metil)-4,5.6,7-tetrahidro-4,7-metano-1.2benzizotiazoI-3(2H)-on-1,1-dioxidot kapunk, színtelen hab formájában.
8B. és 8C. példa
A 8A. példában leírt módon ciklohexadiénből vagy 1,1-dimetil-ciklopentadiénből 4,5,6.7-tetrahidro-4,7etano-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot vagy 8,8-dimelil-4.5.6,7-tetrahidro-4,7-metano-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxidot kapunk.
9A-9D. példa
Általános eljárás metH-2-alkil-ciklohexán-6-onkarboxilátok előállítására mmól vízmentes réz-jodid 100 ml vízmentes THF-ben felvett szuszpenziójához 100 mmól Me2S-t adunk, és a kapott oldatot -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. 20 mmól Grignard reagenst adunk az elegyhez 15 perc alatt. Ezután 1 órán keresztül -78 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 10 mmól ciklohexenon THF-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és további 15 percen keresztül kevertetjük A kapott elegyhez 5 ml HMPA-l adunk, majd 15 perc után 30 mmól metil-ciano-formát 20 ml THF-ben felvett oldatával elegyítjük, szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml 2 n sósavval hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist egyszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor 50 ml telített ammónium-klorid oldattal, kétszer 50 ml vízzel és egyszer 50 ml sóoldattal
HU 211 929 A9 mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot golyós-csöves hűtőn desztilláljuk, vagy flash kromatográfiásan tisztítjuk. így metil-2-alkil-ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk (E. táblázat).
E. táblázat
Intermedi- er Alkil Kitermelés Forráspont
B Me 82% -
C Et 70% 100-110 ’C/0,2 Hgmm
D iPr 74% 106-109’C/0,5 Hgmm
Általános eljárás metil-2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2-én-karboxilátok és 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-1 -én-karboxilátok előállítására mólekvivalens metil-2-alkil-ciklohexán-6-on-karboxilát, 1,1 mólekvivalens benzil-merkaptán és a metil-2-alkil-ciklohexán-6-on-karboxilátra számolva 1,5szörös tömegű montmorrilonit KSF savas agyag 5100 ml vízmentes toluolban felvett elegyét 12-14 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk, amelynek során a vizet azeotropikusan eltávolítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjUk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és éterrel mossuk. Az egyesített szűrletet 10 tömegbe nátrium-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen 10 tömeg% éter/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így metil-2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2-énkarboxilát és 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-l-én-karboxilát elegyét (F. táblázat) kapjuk, amely a következő lépésben közvetlenül felhasználható.
F. táblázat
Intermedier — Alkil Ossz kitermelés (%)
A H 40
B Me 44
C Et 50
D iPr 52
Általános eljárás 4-alkil-tetrahidro-szacharin-szár· mazékok előállítására
1-10 mmól metil-2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-2-énkarboxilát és 2-benzil-tio-6-alkil-ciklohex-l-én-karboxilát elegy 10 ml MDC-ben felvett oldatát 20-50 ml jégecettel és 1-5 ml vízzel hígítjuk, -10 ’C hőmérsékletre hűtjük, és az exoterm reakció befejeződéséig klórgázt vezetünk át rajta. Az elegyet 10 percen keresztül kevertetjük, majd szárazra pároljuk. így metil-2-klór-szulfonil-6alkil-ciklohex-2-én-karboxilát és 2-klór-szulfonil-6-alkil-ciklohex-I-én-karboxilát elegyet kapunk, amit 10 ml THF-ben oldunk, és hozzáadunk 25 ml koncentrált ammónium-hidroxid oldatot, miközben jég/aceton keveréken hűtjük. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, 2 n sósavval pH = 1 értékre állítjuk, és MDC-vel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így metil-2-amino-szulfonil-6-alkil-ciklohex-2-énkarboxilát és 2-amino-szulfonil-6-alkil-ciklohex-l-énkarboxilát elegyet kapunk. Az elegyet metanolban oldjuk, és 10-50 mmól frissen előállított nátrium-metoxid oldathoz adjuk, és 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben hígítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist koncentrált sósavval pH = 1 értékre állítjuk, és MDC-vel extraháljuk. A szerves extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 4alkil-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-1,1 -dioxidot vagy 4-alkil-tetrahidro-szacharint (G. táblázat) kapunk.
G. táblázat
Intermedier Alkil Kitermelés (%)
A H 50
B Me 85
C Et 80
D iPr 74
1,0 mólekvivalens 4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-l,l-dioxid (4-alkil-tetrahidro-szacharin), 1,5 mólekvivalens klór-metil-fenil-szulfid és 0,2 mólekvivalens tetrabutil-ammónium-bromid 1 g szacharinra számolva 25 ml toluolban felvett elegyét 16-24 órán keresztül nitrogén atmoszférában refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/MDC 1:1-1:3 elegygyel eluálva kromatografáljuk. így a megfelelő 2-feniltio-metil-4-alkiM,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-1,1dioxidot vagy 2-fenil-tio-metil-4-alkil-tetrahidro-szacharint (H. táblázat) kapjuk.
H. táblázat
Példa jele Alkil Kitermelés (%)
A H 40
B •Me 55
C Et 40
D iPr 53
1,0 mólekvivalens 2-fenil-tio-metil-4-alkil-tetrahidro-szacharin oldatát 1,5 mólekvivalens szulfuril-kloriddal kezeljük, és 2 órán keresztül kevertetjük. A kapott sárga oldatot szárazra párolva 2-klőr-metil-4-alkil-tetrahidro-szacharint kapunk, amit 1,1 mólekvivalens 2,6diklór-benzoesavval, 1,5 mólekvivalens vízmentes kálium-karbonáttal és 0,2 mólekvivalens tetrabutil-ammónium-bromiddal elegyítünk 25 ml DMF-ben és egy órán keresztül 70 ’C hőmérsékletre melegítjük. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet vízzel telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, a szerves fázist vákuumban
HU 211 929 A9 bepároljuk, és a maradékot szilikagélen MDC/hexán 2 : 1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk, így 4-alkil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6diklór-benzoátot (J. táblázat) kapunk.
J. táblázat
Példaszám Alkil Kitermelés (%) Op. (’C)
9A. H 63 93-95
9B Me 54 127-129
9C Et 50 86-89
9D. iPr 48 108-110
9E. példa
Az 1AA. néldában leírt módon 2-klór-metil-4-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-benzizotiazol-3-on-1,1 -dioxidot 2,6-diklór-3-[[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-N-metil-amino-szulfonil]-benzoesavval (XXF. példa) reagáltatva 4-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-N-metilamino-szulfonil]-benzoát-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 121 ’C (bomlik).
10. példa
Metil-2,2-dimeti!-ciklohexán-6-on-karboxilát
70,0 g (0,37 mól) vízmentes réz-jodid 500 ml vízmentes éterben felvett szuszpenziójához 0 ’C hőmérsékleten 520 ml (0,73 mól) 1,4 mól/I koncentrációjú, éteres halogénmentes metil-lítiumot adunk. Az elegyet 15 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd 20,0 g (0,18 mól) 3-metil-2-ciklohexenon 50 ml éterben felvett oldatával elegyítjük, és további 1 órán keresztül kevertetjük. A kapott elegyet 50 ml THF-fel és 25 ml HMPA-val hígítjuk, és 15 perc után 45,0 g (0,53 mól) metil-ciano-formát 20 ml THF-ben felvett elegyét adjuk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml 2 n sósavval hígítjuk, a fázisokat szétválasztjuk. és a vizes fázist 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat háromszor 50 ml telített ammónium-klorid oldattal, kétszer 50 ml vízzel, és egyszer 50 ml sóoldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva és a maradékot golyós-csöves hűtőn desztillálva 34,0 g (99%) metil-2,2-dimetil-ciklohexán-6-on-karboxilátot kapunk.
Forráspont: 80-88 'C/0,6 Hgmm.
A fenti ciklohexanon-származékot a 9D. példában leírt módon 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoáttá alakítjuk.
Olvadáspont: 121-123 ’C.
11. példa
A XVI1IA. példában leírt módon 5 g 2-bróm-N,Ndimetil-anilint 3,5 g N,N-dietil-2-dimetil-aminobenzamiddá alakítunk. Ezt az amidot a XVIIIB. példában leírt módon 65 mg 4-dimetil-amino-szacharinná alakítjuk.
Olvadáspont: 228-229 ’C (éter/hexán elegyből).
11,1 g 2,6-diklór-benzoil-klorid, 1,9 g paraformaldehid és 0,1 g cink-klorid elegyét 2 órán keresztül 100 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd vákuumban desztillálva a légelszívó nyomásán 145 ’C hőmérséklet felett 3,5 g klór-metil-2,6-diklór-benzoátot kapunk, amely hűtés közben megszilárdul.
Olvadáspont: 70-72 'C.
4-Dimetil-amino-szacharin és 0,1 ml diizopropiletilamin 1 ml száraz acetonitrilben felvett oldatához 100 mg klór-metil-2,6-diklór-benzoátot adunk. Az elegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten, és 24 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetjük, amelynek során a reakció vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (MDC) szerint teljesen lejátszódik. Az elegyet etil-acetátra öntjük, és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. MDC-ben végzett kromatografálás után 15 mg 4-dimetil-amino-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoálot kapunk.
Biológiai vizsgálatok
A kompetitív inhibitorok vonatkozásában „teljesen reverzibilis inhibiciós konstansnak minősül a HLE-inhibitor komplex inhibiciós konstansa (K,) [lásd Cha: Biochem. Pharmacol. 24. 2177-2185 (1975)]. A találmány szerinti vegyületek azonban nem képeznek teljesen reverzibilis inhibitor komplexeket, de az enzimek hatására bizonyos mértékben bomlanak. Ezért a Kj mérése helyett egy Kj* értéket számolunk, amelyet a koff/kon arányból, vagyis az enzim reaktiválási mértékének és az enzim inaktiválása mértékének arányából számoljuk. A koff és 1%η értéket mérjük, és ebből számoljuk a Kj* értéket.
Az enzimatikus aktivitás inaktiválási arányát (kon) a vizsgált vegyület vonatkozásában úgy határozzuk meg, hogy a megfelelő enzim vagy alikvot részének aktivitását a vizsgált hatóanyag hozzáadása után az idő függvényében mérjük. Az enzimaktivitás logaritmusát az idő függvényében ábrázolva megkapjuk az inaktiválás mért értékét (kobs), amely a k„bs = 1 n2/l,;2 egyenlettel reprezentálható, ahol t|/2 az enzimaktivitás 50%-os csökkenéséhez szükséges idő. Az inaktiválási érték a kobs kc„=--[I] egyenlettel számolható, ahol [I] az inhibitor vegyület koncentrációja.
A reaktiválási konstans (köff) hasonló módon határozható meg, és a K,* inhibiciós konstanst a
K* — koifő<OI1 egyenletből számoljuk.
Néhány szubsztituált szacharin-származék kon és Kj* értékét a 4. táblázatban adjuk meg, ahol a vegyületeket az előállításukra szolgáló példa számával jelöljük.
HU 211 929 A9
4. táblázat
Példaszám kűfxl0-’ M 1 sec Κ> (nM)
1A. 375 0,08
IB. 522 0,023
IC. 28,9 0,40
ID. 6,3 8
1E. 3,1 18
IF. 14 3
1G. 3,7 18
IH. 9,3 8,5
11. 46,0 0,48
IJ 670 0,03
IK. 250 0,09
IL. 77 0,30
IM. 92 0,25
IN. 3,4 31
IO. 38 2
IP. 700 0,17
IQ- 900 0,03
ÍR. 460 1,0
IS. 30 2,0
IT. 15,3 4,0
1U. 2000 0,01
IV. 3000. 0,007
1W. 2000 0,01
IX. 46 0,5
]Y. 192 0,12
ÍZ. 380 0.06
1AA. 2300 0,01
1AB. 1438 0,016
1AC. 920 0,025
1AD 2875 0,008
1AE. 2556 0,009
1AF. 2300 0,01
1AG. 2300 0,01
1AH. 940 0,06
1 Al. 24,5 2,7
1AJ. 10 8
1AK 16 5
1AM. 45 2,1
1AN. 1,5 37,3
1AO 23 1,0
1AP. 1100 0,011
1AQ. 923 0,013
Példaszám k xlO-3 M ' sec Kj‘ (nM)
1AR. 857 0,014
1AS 769 0,013
1AT. 714 0,014
1AU. 333 0,030
1AV. 435 0,023
1AX. - 0,033
1AY. 22,3 0,900
IAZ. 21,5 1,100
1BA. - 0,078
1BB. 100 0,350
1BC. 1000 0,030
1BD. - 0,070
1BE. 156 0,064
1BF. 5,4 2000
1BG. 354 0,043
1BH. 15 0,600
IBI. 307 0,029
1BJ. 474 0,029
1BK. 129 0,088
1BL. 233 0,043
IBM 125 0,080
1BN. 400 0,025
1BO. 200 0,050
IBP. 28,6 0,350
1BQ. 147 0,068
IBR. 175 0,057
IBS. 277 0,036
1BT - -
1BU. - -
1BW. 51,3 0,200
1BX. 6,2 26,000
1BY. 920 0,025
1BZ. 33 0,300
2A. 575 0,04
2B. 1150 0,02
2C. - -
2D. 1500 0,008
3. 2300 0,01
3B. 1091 0,011
5A. 200,00 0,050
5B. 281 0,057
5C. 583 0,030
5D. 333 0,030
HU 211 929 A9
Példaszám k xlO-3 M sec 1 K,* (nM)
5E. 880,5 0,017
5F - 0,027
5G. - 0,054
5H. 23,8 0,400
5J. - 0,200
5K. 12,3 2,200
5L. 0,70 30,000
5. 583 0,016
7A. 320 0,080
7B. 331 0,056
8. - 0,600
9A. 3,3 18,000
9B. 36 1,000
9C 83 0,700
9D. 10 1,000
9E 13,3 2,000
10. 18,5 1,000
11. 35 0,200
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (43)

1. (I) általános képletű 2-szubsztituált metil-arilkarboxilálok. valamint sav-, illetve bázisaddíciós sóik, a képletben
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehelnek. ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport. halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncú PO(alkoxi)2-csoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkilaminocsoport., rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N = B, -CO-N = B, -(alkilén)-N = B, COO-(alkilén)-N = B, -NH-(alkilén)-N = B, -N(rövidszénláncú alkil)—(alkilén)—N = B vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, amelyekben az N = B rész aminocsoport, rövidszénláncú alkilaminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1-azetidinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinilcsoport, rövidszénláncú 4-alkil-1-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport, rövidszénláncú karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR(alkilén)—N(alkil)2 általános képletű csoport, ahol
Rjelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport. rövidszénláncú alkoxicsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző szubsztituens, amely lehet halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N = B általános képletű csoport, rövidszénláncú l-alkil-2-pirrolilcsopoi1, rövidszénláncú alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszéni áncú pol iklór- al kil -szulfoni 1-aminocsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonil-aminocsoport, amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karboxamido-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkilcsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxi-csoport, formilcsoport, amino-metilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénlánc ú alkil-szulfonil-amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú dialkil-foszfonoxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-polialkilénoxi-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ezek acetál-, illetve ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -O-(alkilénj-COOR, -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, valamint egy vagy két azonos vagy különböző rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy -N = B általános képletű csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint a szacharingyűrűhöz 5,6- vagy 6,7pozícióban kapcsolódó 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely heteroatomként két nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint ezek metilezett származéka, azzal a megszorítással, hogy Árjelentése fenilcsoporttól, 2,4-diklór-fenilcsoporttól és 4-nitro-fenilcsoporttól eltérő, ha R4 és R5 jelentése egyidejűleg hidrogénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénalomtól vagy metilcsoporttól eltérő.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoporl, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva le36
HU 211 929 A9 ι
hetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, -PO(rövidszénláncú alkoxi)2 képletű csoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, hidroxilcsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, benziloxicsoport, -SO2-B = B vagy —O—(alkilén)— N = B általános képletű csoport, ahol az N = Brész jelentése rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú 4-alkil-l-piperazinil-csoport, 4-benzil-1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú karboxialkil-ami noc söpört, vagy -NR-(alkilén)-N-(alkil)2 képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, metilén-dioxicsoport, ciklo-alkiloxicsoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetál- vagy ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport, -O-(alkilénjCOOR vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, vagy 6,5-g fuzionált metil-1,3-oxazincsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, benziloxicsoport, -SO2-N = B vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, ahol a N = B rész jelentése rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport. rövidszénláncú 4-alkil-l-piperazinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, rövidszénláncú karboxialkil-aminocsoport vagy -NR-(alkilén)-N-(alkil)2 képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, metiléndioxi-csoport, cikloalkiloxi-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetálvagy ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxialkoxicsoport, -O-(alkilén)-COOR vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport.
5. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport vagy egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport.
6. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése rövidszénláncú szekunder alkilcsoport.
7. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport.
8. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport.
9. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport és R5 jelentése hidroxilcsoport.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar jelentése adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
11. A 6. igénypont szerinti 4-izopropil-6-metoxi-2szacharinil-metil-2,6-dimetil-benzoát.
12. A 6. igénypont szerinti 4-izopropil-6-metoxi-2szacharinil-metil-2,6-dimetoxi-benzoát.
13. A 6. igénypont szerinti 4-izopropil-6-metoxi-2szacharinil-metil-2,6-diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]benzoát.
14. A 6. igénypont szerinti 4-izopropil-6-metoxi-2szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát.
15. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely lehet 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3(1-piperidinil-etoxij-benzoát,
4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3(1 -pi rrol i dinil-etoxi )-benzoát,
4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3[2-(N,N-dietil-amino)-etoxi]-benzoát és 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3[2-( 1 -pirrolidinilj-etoxij-benzoát.
16. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely lehet 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3(4-metil -1 -piperazinil- szulfonilj-benzoát és 4-izopropil-6-metoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3N-[2-(dimetil-amino)-etil]-N-metil-amino-szulfonil-b enzoát.
17. A 6. igénypont szerinti 4-izopropil-6-metoxi-2szacharinil-metil-2,6-diklór-3-hidroxi-benzoát.
18. A 6. igénypont szerinti egyület, amely lehet 4-izopropil-6-izopropoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
4-izopropil-6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2-szacharinilmetil-2,6-diklór-benzoát,
4-izopropil-6-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-2-szacharinilmetil-2,6-diklór-benzoát,
4-izopropil-6,7-metilén-dioxi-2-szacharinil-metil-2,6diklór-3-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoát,
4-propil-5,6-dimetoxi-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-3[2-(4-morfolinil)-etoxi]-benzoát,
6-etoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-dikIór-ben37
HU 211 929 A9 zoát,
5,6-dimetoxi-4-izopropil-szacharinil-metil-l-naftil-benzoát,
4-izopropil-6,7-metilén-dioxi-2-szacharinil-metil-2,6diklór-karboxilát,
6-(2,3-dihidroxi-propoxi)-4-izopropil-2-szacharinilmetil-2,6-diklór-(rövidszéniáncú alkoxi)-karbonil-benzoát és
6-(2,3-dimetoxi-propoxi)-4-izopropil-2-szacharinilmetil-2,6-diklór-benzoát.
19. A9. igénypont szerinti vegyület, amely lehet
6-(benziloxi-karbonil)-metoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
6-(terc-butoxi-karbonil)-metoxi-4-izopropil-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát és 4-izopropil-6-(metoxi-karbonil)-metoxi-2-szacharinilmetil-2,6-diklór-benzoát.
20. A 9. igénypont szerinti 6-hidroxi-4-izopropilszachannil-metil-2,6-diklór-benzoát.
21. (VI) általános képletű vegyületek, a képletben
R4ajelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú primer alkilcsoport, vagy
R4aés R6 együtt spiro-ciklopropil-gyűrűt képez,
R7 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, -PO(rövidszénláncú alkoxi), képletű csoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N = B, -CO-N = B, —(alkilén)— N = B. -COO-(alkilén)-N = B, -NH-(alkilén)-N = B, -N(rövidszénláncú alkil—(alkilén)—IV = B vagy —O—(alkilén)—N = B általános képletű csoport, ahol az
N = B rész jelentése aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1-azetidinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú 4-alkil-1-piperazinil-csoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport vagy rövidszénláncú karboxi-alkilaminocsoport.
22. A 21. igénypont szerinti vegyületek, ahol
Rgjelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
R1 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport,
Ar jelentése fenilcsoport, amely egy-három azonos vagy különböző rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoporttal szubsztituálva van.
23. A 22. igénypont szerinti vegyület, amely lehet
4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metiI-2,6-diklór-benzoát,
4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklór-benzoát,
4-etil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6-diklórbenzoát,
4-izopropil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6diklór-benzoát vagy
4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2-szacharinil-metil-2,6diklór-benzoát.
24. (la) általános képletű vegyületek, a képletben
A jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy dimetil-metiléncscrort,
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek. ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, -PO(rövidszénláncú alkoxi)2 képletű csoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N = B, -CO-N = B, —(alkilén)— N = B, -COO-(alkilén)-N = B, -NH-(alkilén)-N = B, -N(rövid szénláncú alkil)—(alkilén)—N = B vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, ahol az
N = B rész aminocsoport, rövidszénláncú alkilaminocsoport. rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1-azetidinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú 4-alkil-l-piperazinilcsoport, 4-benzil-l-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport. rövidszénláncú karboxi-alkil-aminocsoport.
25. A 24 igénypont szerinti 2-(2,6-diklór-benzoiloxi-metil)-4,5,6.7-tetrahidro-4,7-metano-1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1 -dioxid.
26. Készítmény degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozó anyagot és a proteolitikus enzim hatékony gátlására alkalmas mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy annak sav-, illetve bázisaddíciós sóját tartalmazza, a képletben
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-nárom azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehel rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncú PO(alko38
HU 211 929 A9 xi)3-csopori, aminocsoport, rövidszénláncú diaikiIaminocsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N = B, -CO-N = B, —<alkilén)-N = B, -COO-(alkilén)-N = B, -NH-(alkilén)-N = B, -N(rövidszénláncú alkil)—(alkilén)—N = B vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, amelyekben az
N = B része aminocsoport, rövidszénláncú alkilaminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1-azetidinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú 4-alkil-1-piperazinilcsoport, 4-benzil-1-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport, rövidszénláncú karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR(alkilén)-N(alkil)2 általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző szubsztituens, amely lehet halogénatom, cianocsoport. nitrocsoport, -N = B általános képletű csoport, rövidszénláncú l-alkil-2-pirrolilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonil-aminocsopori. amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkilcsoport. cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport. karboxilcsoport, karboxamido-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkilcsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxi-csoport, formilcsoport, amino-metilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú dialkil-foszfonoxi-csoport, rövidszénláncú alkoxi-polialkilénoxi-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ezek acetál, illetve ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport, -SR, -SOR, -SO2R, -OCOR, -O-(alkilén)-COOR, -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, valamint egy vagy két azonos vagy különböző rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint a szacharingyűrűhöz 5,6- vagy 6,7-pozícióban kapcsolódó 5- vagy 6-tagú telített gyűrű, amely heteroatomként két nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint ezek metiiezett származéka.
27. Készítmény degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészeti hordozó anyagot és a proteolitikus enzim hatékony gátlására alkalmas mennyiségben 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
28. A 27. igénypont szerinti készítmény, ahol R4 jelentése etilcsoport, izopropilcsoport, n-propilcsoport vagy szek-butilcsoport.
29. A 28. igénypont szerinti készítmény, ahol R5 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, metiléndioxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetál- vagy ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport vagy -O-(alkilén)-N = B képletű csoport.
30. Eljárás degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek a proteolitikus enzim hatékony gátlására alkalmas mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy annak sav-, illetve bázisaddíciós sóját tartalmazó készítményt adagolunk, a képletben
Ar jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy antrilcsoport, amelyek adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehetnek, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, karboxilcsoport, rövidszénláncú PO(alkoxi)2-csoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkilaminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, rövidszénláncú alkanoil-aminocsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, -SO2-N = B, -CO-N = B. -(alkilén )-N = B, -COCHalkilén)-N = B -NH-(alkilén)-N = B, -N(rövidszénláncú alkil (—(alkilén)—N = B vagy -O(alkilén)-N = B általános képletű csoport, amelyekben az
N = B rész aminocsoport, rövidszénláncú alkilaminocsoport, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, l-azetidinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú 4-alkil-1-piperazinilcsoport, 4-benzil-1-piperazinil-csoport, 1-imidazolil-csoport, rövidszénláncú karboxi-alkil-aminocsoport, vagy -NR(alkiIén)-N(alkil)2 általános képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, cianocsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-aminocsoport, rövidszénláncú dialkil-ami39
HU 211 929 A9 nocsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, benziloxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző szubsztituens, amely lehet halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N = B általános képletű csoport, rövidszénláncú l-alkil-2-pirrolilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonil-aminocsoport, rövidszénláncú poliklőr-alkil-szulfonil-aminocsoport, amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, karboxamido-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkilcsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxi-csoport, formilcsoport, amino-metilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-amino-szulfonilcsoport, rövidszénláncú dialkil-foszfonoxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-polialkilénoxi-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxi-csoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ezek acetál-, illetve ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsopon, -SR. -SOR, -SO2R, -OCOR, —O—(alkilén)—COOR, -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, ahol
Rjelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport vagy naftilcsoport, valamint egy vagy két azonos vagy különböző rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy naftilcsoport, valamint a szacharingyűrűhöz 5,6- vagy 6,7pozícióban kapcsolódó 5- vagy 6-tagú telített gyűrű. amely heteroatomként két nitrogénatomot, oxigénatomot és/vagy kénatomot tartalmaz, valamint ezek metilezett származéka.
31. A 30. igénypont szerinti eljárás, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy-három azonos vagy különböző szubsztituenssel szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens lehet rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú karboxi-alkoxicsoport, benziloxicsoport, -SO2-N = B vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport, ahol az
N = B rész jelentése rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 4-morfolinilcsoport, 1-piperazinil-csoport, rövidszénláncú 4-alkil-l-piperazinil-csoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-benzil-lpiperazinil-csoporl, rövidszénláncú karboxi-alkilaminocsoport, vagy —NR—(alkilén)—N(alki 1 )2 képletű csoport, ahol
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
R4 jelentése rövidszénláncú primer vagy szekunder alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxi-csoport, rövidszénláncú hidroxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetálvagy ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxialkoxicsoport, -O-(alkilén)-COOR vagy -O-(alkilén)-N = B általános képletű csoport.
32. A 31. igénypont szerinti eljárás, ahol R4 jelentése etilcsoport, izopropilcsoport, n-propilcsoport vagy szek-butilcsoport.
33. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol R5 jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport, metiléndioxi-csoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport vagy ennek acetál- vagy ketál-származéka, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport vagy -O-(alkilén)-N = B képletű csoport.
34. Eljárás degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy 13. igénypont szerinti vegyüietet adagolunk.
35. Eljárás degeneratív betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy 14. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
36. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű 4-R4-R5-2-halogén-metil-szacharin-származékot egy Ar-COOH általános képletű aril-karbonsavval reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, a képletben X jelentése halogénatom, Ar, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott.
37. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű 2-halogén-metil-szacharin-száimazékot egy Ar-COO”M+ általános képletű aril-karbonsav-sóval reagáltatunk, a képletben M jelentése alkálifém vagy tallium.
38. Eljárás a (Ila) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű 2-R4b-R5a-N,N-di(rövidszénláncú alkil )-benzamid-származékot 1 mólekvivalens rövidszénláncú alkil-alkálifémmel reagáltatunk, a kapott alkálifémsót kén-dioxiddal, majd hidroxilamin-O-szulfonsavval reagáltatjuk bázis jelenlétében, vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk, a kapott (Va) általános képletű 2-R4b-R5a-6-amino-szulfonil-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamid-származékot, rövidszénláncú al kán-karbonsavval forraljuk, majd a kapott 4R4b-R5a-szacharin-di(röVidszénlánCú alkil)-ammóniumsót vizes savval reagáltatjuk, ahol az alkilcsoport rövidszénláncú alkilcsoport,
R4b jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú szekunder vagy tercier alkilcsoport, rövidszénláncú perfluoralkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fluoratom klóratom, rövidszénláncú dialkil-aminocsoport vagy benziloxicsoport,
R-,a jelentése hidrogénatom vagy egy vagy kettő, azonos vagy különböző klóratom, fluoratom, -N = B’ általános képletű csoport, rövidszénláncú perfluoralkilcsoport, rövidszénláncú szekunder vagy tercier alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú al40
HU 211 929 A9 koxicsoport, metiléndioxi-csoport, rövidszénláncú alkoxi-polialkilénoxi-csoport, rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú polihidroxialkoxicsoport acetál- vagy ketál-származéka, vagy -O-(alkiIén)-N = B’ általános képletű csoport, ahol az
N = B’ rész jelentése rövidszénláncú dialkilaminocsoport, 1-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinilcsoport, 4-morfolinilcsoport, rövidszénláncú 4-alkil-l-piperazinil-esoport vagy 4-benzil-l-piperazinil-csoport.
39. Eljárás a 21. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Vili) általános képletű 4,5,6,7-tetrahidro-2-halogén-metil-szacharinszármazékot egy Ar-COOH általános képletű aril-karbonsavval reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, ahol R4a, R6 és Árjelentése a 21. igénypontban megadott.
40. Eljárás (IVa) általános képletű 2-klór-metilszacharin-származékok előállítására, a képletben Rojelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú perfluor-alkilcsoport, rövidszénláncú perklór-alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú dialkilaminocsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy fenilcsoport,
R5bjelentése hidrogénatom, valamint 5-, 6- vagy 7helyzetben álló egy vagy kettő azonos vagy különböző szubsztituens, amely lehet halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, -N = B’ általános képletű csoport, rövidszénláncú l-alkil-2-pirrolilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú polifluor-alkilcsoport, rövidszénláncú poliklór-alkilcsoport, cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport. metilén-dioxicsoport, cikloalkiloxi-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-polialkilénoxi-csoport, rövidszénláncú polihidroxi-alkoxicsoport acetál, illetve ketál-származéka. rövidszénláncú polialkoxi-alkoxicsoport, rövidszénláncú alkil-tiocsoport, rövidszénláncú alki-szulftnilcsoport, rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, -O-(a]kilén)-COO(rövidszénláncú alkil) vagy -O-(alkilén)-N = B' általános képletű csoport, ahol az N = B ’ rész jelentése rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, l-pirrolidinil-csoport, 1-piperidinil-csoport, 4-morfolinilcsoport, rövidszénláncú 4-alkil-l-piperazinil-csoport vagy 4-benzil-1 -piperazinil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (Ilb) általános képletű szacharin-származékot klór-szilánnal és formaldehiddel vagy egy formaldehid-ekvivalenssel reagáltatunk egy Lewis-sav jelenlétében.
41. A 40. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1,2-diklór-etánban dolgozunk, formaldehid-ekvivalensként paraformaldehidet, klór-szilánként klór-trimetil-szilánt és Lewis-savként ón-kloridot alkalmazunk.
42. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű szacharin-származékot egy ArCOOCH2Cl általános képletű aril-karbonsav-klór-metil-észterrel reagáltatunk savmegkötőszer jelenlétében, ahol Ar, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott.
43. Eljárás (IIc) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
R8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Vb) általános képletű vegyületet lítium-dialkilamiddal, majd klór-szilánnal a megfelelő benzil-szilil-származékká alakítunk, ezt egy mólekvivalens rövidszénláncú alkil-alkálifémmel reagáltatjuk, a kapott alkálifémsót kén-dioxiddal, majd hidroxil-amin-O-szulfonsavval reagáltatjuk bázis jelenlétében, vagy szulfuril-halogeniddel, majd ammóniával reagáltatjuk, a kapott (Ve) általános képletű 6amino-szulfonil-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-benzamid-származékot rövidszénláncú alkán-karbonsavban melegítjük, és a kapott szacharin-származékot valamely fluorid aniont leadó vegyülettel reagáltatjuk.
HU95P/P00542P 1990-11-01 1995-06-29 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof HU211929A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60806890A 1990-11-01 1990-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211929A9 true HU211929A9 (en) 1996-01-29

Family

ID=24434891

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913430A HUT63399A (en) 1990-11-01 1991-10-31 Process for producing (condensed thiazolyl)-methylarylcarboxylates and pharmaceutical compositions comprising same
HU95P/P00542P HU211929A9 (en) 1990-11-01 1995-06-29 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913430A HUT63399A (en) 1990-11-01 1991-10-31 Process for producing (condensed thiazolyl)-methylarylcarboxylates and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0483928A1 (hu)
JP (1) JPH04273866A (hu)
KR (1) KR920009807A (hu)
AU (1) AU642537B2 (hu)
CA (1) CA2054653A1 (hu)
FI (1) FI103112B1 (hu)
HU (2) HUT63399A (hu)
IE (1) IE913827A1 (hu)
IL (1) IL99913A (hu)
MX (1) MX9101861A (hu)
MY (1) MY131053A (hu)
NO (1) NO300373B1 (hu)
NZ (1) NZ240444A (hu)
PT (1) PT99411B (hu)
RU (1) RU2114843C1 (hu)
SG (1) SG69977A1 (hu)
TW (1) TW221294B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE159720T1 (de) * 1989-05-04 1997-11-15 Sanofi Sa Saccharinderivate zur verwendung als proteolytische enzyminhibitoren sowie verfahren zur herstellung
US5512589A (en) * 1990-11-01 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5306818A (en) * 1990-11-01 1994-04-26 Sterling Winthrop Inc. Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates
AU656027B2 (en) * 1991-11-15 1995-01-19 Sanofi Saccharin derivative proteolytic enzime inhibitors
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) * 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5296496A (en) * 1991-12-27 1994-03-22 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU653279B2 (en) * 1991-12-30 1994-09-22 Sanofi Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
TW226016B (hu) * 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
US5684195A (en) * 1994-07-14 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Method of preparing sulfmonamides from sulfones
DE4427996A1 (de) * 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Saccharincarbonsäuren und -carbonsäureestern
DE19533643A1 (de) * 1995-09-12 1997-03-13 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden
JP6239458B2 (ja) * 2014-07-22 2017-11-29 日本曹達株式会社 ２−（ベンジルスルフィニル）−１−シクロアルケン−１−カルボン酸エステルの製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
ATE159720T1 (de) * 1989-05-04 1997-11-15 Sanofi Sa Saccharinderivate zur verwendung als proteolytische enzyminhibitoren sowie verfahren zur herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
AU642537B2 (en) 1993-10-21
NO914288D0 (no) 1991-11-01
TW221294B (hu) 1994-02-21
FI103112B (fi) 1999-04-30
NZ240444A (en) 1994-06-27
HUT63399A (en) 1993-08-30
NO914288L (no) 1992-05-04
HU913430D0 (en) 1992-01-28
RU2114843C1 (ru) 1998-07-10
CA2054653A1 (en) 1992-05-02
PT99411B (pt) 1999-04-30
FI915163A (fi) 1992-05-02
MX9101861A (es) 1992-07-08
IL99913A (en) 1996-11-14
IE913827A1 (en) 1992-05-22
MY131053A (en) 2007-07-31
IL99913A0 (en) 1992-08-18
SG69977A1 (en) 2000-01-25
KR920009807A (ko) 1992-06-25
EP0483928A1 (en) 1992-05-06
FI915163A0 (fi) 1991-11-01
FI103112B1 (fi) 1999-04-30
AU8608391A (en) 1992-05-07
NO300373B1 (no) 1997-05-20
JPH04273866A (ja) 1992-09-30
PT99411A (pt) 1992-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU668694B2 (en) Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5385923A (en) 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors
HU211929A9 (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5488062A (en) 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5128339A (en) Proteolytic enzyme inhibition method
US5306818A (en) Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates
US5250696A (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylate
IL103747A (en) History of saccharin and pharmaceutical preparations containing them
US5512589A (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
NZ245585A (en) 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates and pharmaceutical compositions thereof
IL114773A (en) 2-Tetrahydro-saccharinylmethyl or carboxylates, their preparation and preparations containing
IL119685A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates
IL119905A (en) 4,5,6,7-Tetrahydro-2- saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates and pharmaceutical compositions containing them
HU211286A9 (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik.