FI103112B - Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten 2 -sakkarinyylimetyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten 2 -sakkarinyylimetyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI103112B
FI103112B FI915163A FI915163A FI103112B FI 103112 B FI103112 B FI 103112B FI 915163 A FI915163 A FI 915163A FI 915163 A FI915163 A FI 915163A FI 103112 B FI103112 B FI 103112B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
lower alkyl
isopropyl
saccharinylmethyl
mol
solution
Prior art date
Application number
FI915163A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI915163A (fi
FI915163A0 (fi
FI103112B1 (fi
Inventor
Malcolm Rice Bell
Richard Paul Dunlap
Neil Warren Boaz
Albert Joseph Mura
Virendra Kumar
Chakrapani Subramanyam
Ranjit Chimanlal Desai
Dennis John Hlasta
John Joseph Court
Manohar Tukram Saindane
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of FI915163A0 publication Critical patent/FI915163A0/fi
Publication of FI915163A publication Critical patent/FI915163A/fi
Priority to FI944968A priority Critical patent/FI944968A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI103112B1 publication Critical patent/FI103112B1/fi
Publication of FI103112B publication Critical patent/FI103112B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

103112
Menetelmä proteolyyttlsen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten 2-sakkarinyy1imetyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien 2-sakkarinyylimetyyli- aryylikarboksylaattien valmistusta, Jotka inhiboivat pro-teolyyttisten entsyymien entsymaattista aktiivisuutta.
Proteolyyttisten entsyymien inhibitio ei-myrkyllisillä reagensseilla on käyttökelpoinen rappeutumissa!-10 rauksien, kuten keuhkolaajentuman, nivelreuman ja haimatulehduksen, hoidossa, joissa proteolyysi on vaikuttava tekijä.
Proteaasi-inhibiittoreita käytetään laajalti biolääketieteellisessä tutkimuksessa. Seriiniproteaasit ovat 15 laajimalle jakautunut luokka proteolyyttisiä entsyymejä. Joitakin serilniproteaaseja karakterisoidaan kymotrypsii-nin kaltaisiksi tai elastaasin kaltaisiksi niiden subs-traattispesifisyyden nojalla.
Kymotrypsiini ja kymotrypsiinin kaltaiset entsyy-20 mit pilkkovat normaalisti peptidisidoksia proteiineissa kohdasta, joissa aminohappotähde karboksyylipuolella on tyypillisesti Trp, Tyr, Phe, Met, Leu tai muu aminohappotähde, joka sisältää aromaattisia tai suuria alkyylisivu-ketjuja.
25 Elastaasi ja elastaasin kaltaiset entsyymit pilk kovat normaalisti peptidisidoksia kohdasta, jossa aminohappotähde sidoksen karboksyylipuolella on tyypillisesti Ala, Vai, Ser, Leu tai muu samankaltainen, pienempi aminohappo .
30 Sekä kymotrypsiinin kaltaisia että elastaasin kai- « täisiä entsyymejä esiintyy valkosoluissa, syöttösoluissa ja haimanesteessä korkeammissa organismeissa, ja niitä erittävät monentyyppiset bakteerit, hiivat ja loiset.
JP-patenttijulkaisussa 7 200 419 julkistetaan lu-35 kuisia 2-sakkarinyylimetyylibentsoaatteja, mukaan lukien 2-sakkarinyylimetyylibentsoaatti sinänsä ja 2-sakkari- 2 103112 nyylimetyyli-2,4-diklooribentsoaatti ja -4-nitrobent-soaatti. Yhdisteillä sanotaan olevan "voimakas aktiivisuus riisiruttoa, riisikalvoruttoa, riisimatolehtisairaut-ta ja riisin bakteeriperäistä lehtiruttoa vastaan".
5 Sunkel et al^, J.Med.Chem. 31 (1988) 1886 - 1890, julkistavat sarjan 2-sakkarinyyli(alempi alkyyli)-l,4-dihydropyridiini-3-karboksylaatteja, joilla on verihiuta-leaggregaatiota inhiboivia ja veren hyytymistä estäviä aktiivisuuksia.
10 Chen julkistaa US-patenttijulkaisussa 4 263 393 erilaisia 2-aroyylimetyylisakkariineja, jotka ovat käyttökelpoisia "valokuvausaineina ja filmiyksiköinä".
Mulvey et ai., US-patenttijulkaisu 4 195 023, julkistavat R1-2-R2CO-l, 2-bentsisotiatsol-3-oneja, joissa Rj 15 on halogeeni, alkoksi, alkyyliamino, dialkyyliamino, al-koksikarbonyyli, amino, nitro tai vety bentsenoidiren-kaassa, ja R2 on vety, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, halogeenifenyyli, heteroaryyli tai substi-tuoitu heteroaryyli, ja R1-2-A-CO-sakkariineja, joissa 20 Rx:llä on samat merkitykset kuin bentsenoidirengassubsti-tuenteilla 1,2-bentsisotiatsol-3-oneissa ja A on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli, fluorifenyyli, heteroaryyli tai substituoitu heteroaryyli. Yhdisteillä sanotaan olevan elastaasia inhiboivaa aktiivisuutta ja niiden 25 sanotaan olevan käyttökelpoisia keuhkolaajentuman hoidossa.
Zimmerman et ai., J.Biol.Chem. 225;20 (1980) 9848 -9851, julkistavat N-asyylisakkariineja, joissa asyyliryhmä on furoyyli, tenoyyli, bentsoyyli, syklopropanoyyli, etyy-30 libutyryyli ja akryloyyli, ja joilla on seriiniproteaaseja inhiboivaa aktiivisuutta.
JP-patenttijulkaisussa 73/35 457 julkistetaan 4-me-tyylifenyyli-2-sakkarinyylikarboksylaatti, jolla mainitaan olevan bakteereja ja sieniä vastustavia aktiivisuuksia.
35 Useiden yhdisteluokkien tiedetään olevan serii- niproteaasi-inhibiittoreita. Esimerkiksi Powers julkistaa 103112 US-patenttijulkaisussa 4 659 855 aryylisulfonyylifluoridi-johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia elastaasiinhi-biittoreina. Doherty et ai., US-patenttijulkaisut 4 547 371 ja 4 623 645, julkistavat kefalosporiinisulfo-5 neja ja vastaavasti -sulfoksideja, joiden mainitaan olevan tehokkaita elastaasi-inhibiittoreita, jotka ovat käyttökelpoisia tulehdustilojen, etenkin niveltulehduksen ja keuhkolaajentuman, hoidossa.
Teshima et ai., J.Biol.Chem. 257:9 (1982) 5085 -10 5091, raportoivat tulokset tutkimuksista seriiniproteaa- seilla (ihmisen valkosoluelastaasi, sianhaiman elastaasi, katepsiini-G ja naudan kymotrypsiini-Aa), joissa käytettiin N-trifluoriasetyyliantranilaattien 4-nitrofenyylies-tereitä ja tioestereitä, 2-substituoituja 4H-3,1-bentsok-15 satsin-4-oneja, 2-substituoituja 4-kinatsolinoneja ja 2-substituoituj a 4-kloorikinatsoliineja.
Cha, Biochem.Pharmacol. 24 (1975) 2177 - 2185, käsittelee kineettisiä lähestymistapoja tutkittaessa inhibiittorien sitoutumista makromolekyyleihin, kuten entsyy-20 meihin, sekä menetelmiä parametrien, kuten inhibitiova-kiot, reaktionopeudet ja sitoutuneen ja ei-sitoutuneen entsyymin pitoisuudet, määrittämiseksi.
Jones et ai., US-patentti julkaisu 4 276 298, julkistaa 2-R-l,2-bentsisotiatsolinoni-l,1-dioksideja, jois-. 25 sa R on fenyyli, joka on substituoitu fluorilla, dinit- rolla, trifluorimetyylillä, syaanilla, alkoksikarbonyy-lillä, alkyylikarbonyylillä, karboksyylillä, karbamoyy-lillä, alkyyliasyyliaminolla, alkyylisulfonyylillä, N,N-dialkyylisulfamoyylillä, trifluorimetoksilla, trifluori-30 metyylitiolla, trifluorimetyylisulfonyylillä ja trifluo- rimetyylisulfinyylillä, tai pyridyyli, joka on substituoitu samoin kuin R R:n ollessa fenyyli, paitsi että pyridyyli voi olla niinikään mononitrosubstituoitu. Yhdisteillä sanotaan olevan proteaasientsyymejä inhiboivaa ak-35 tiivisuutta, etenkin elastaasia inhiboivaa aktiivisuutta, « Λ 103112 ja niiden sanotaan olevan käyttökelpoisia keuhkonlaajentuman, nivelreuman ja "muiden tulehdussairauksien" hoidossa.
Powers, Biochem. 24 (1985) 2048 - 2058, julkistaa tutkimuksia neljän kymotrypsiinin kaltaisen entsyymin, 5 katepsiini-G:n, rotan syöttösoluproteaasien 1 ja II, ihmisen ihon kymaasin ja kymotrypsiini-Ae:n, inhibitiosta N-furoyylisakkariinilla ja N-(2,4-disyaanifenyyli)sakka-riinilla.
Svoboda et ai., Co11.Czech.Chem.Commun. 51 (1986) 10 1133 - 1139, julkistavat 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsii- ni-3-karboksylaattien valmistuksen käyttäen 2H-1,2-bents-isotiatsol-3-oni-2-asetaatti-l,1-dioksidiesterien mole-kyylinsisäistä Dieckmann-kondensaatiota.
Reczek et ai., US-patenttijulkaisut 4 350 752 ja 15 4 363 865, sekä Vanmeter et ai., US-patenttijulkaisu 4 410 618, käsittelevät valokuvausreagensseja (Reczek 4 350 752 ja Vanmeter et ai.) ja valokuvausvärejä (Reczek 4 363 865) ja julkistavat erilaisia 2-substituoituja sak-kariineja, jotka ovat käyttökelpoisia tällaisiin käyttö-20 sovellutuksiin, esimerkiksi "valokuvausreagensseja", jot ka on sidottu heteroatomin välityksellä "imidometyylisal-pa"-ryhmään (Reczek 4 350 752), "kantajadiffundoituvia valokuvausvärejä", jotka on sidottu imidin typpiatomiin 1,1-alkyleeniryhmän välityksellä (Reczek 4 363 865), ja • 25 N-asyylimetyyli-imidejä, joita kuvataan "salvatuiksi va- lokuvausreagensseiksi" ja joissa on "orgaanisesta valoku-vausreagenssista tähde, joka sisältää heteroatomin, jonka välityksellä se on sidottu salparyhmään" (Vanmeter).
Freed julkistaa US-patenttijulkaisussa 3 314 960 30 2-(1,1,3-triokso-l,2-bentsisotiatsol-2-yyli)glutaari-imi- dejä, joiden mainitaan olevan käyttökelpoisia rauhoittavina aineina.
2-kloorimetyylisakkariini julkistetaan FR-patentti-julkaisussa 1 451 417 välituotteena N-metyylisakkariini-35 d,1-trans-krysantemaatin valmistamiseksi, joka on käyttö- 5 103112 kelpoinen hyönteismyrkkynä, ja Lo US-patenttijulkaisussa 3 002 884 julkistaa 2-kloori-, 2-bromi- ja 2-jodimetyyli-sakkariineja, jotka ovat käyttökelpoisia sienivastaisina aineina.
5 Julkaisusta Cancer Lett. (Shannon Irel.) 1982, 16(2) 163-9, "The inhibition of urease and proteases by sodium saccharin", CA 97 (1982) 121797b tunnetaan sakka-riinin ja sen 2-asyyli- ja 2-aryylijohdannaisten proteo-lyyttistä entsyymiä inhiboiva vaikutus.
10 Keksinnön kohteena on menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittorina käyttökelpoisten 2-sakkarinyyli-metyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi, joiden kaava on 15 Γ S o ^KrA S u> RS_I II N-CH20C-Ar 20 jossa:
Ar on fenyyli, naftyyli tai antryyli tai jokin näistä ryhmistä, joka on substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella jäsenellä ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyli, perfluori(alempi alkyyli), per-• 25 kloori(alempi alkyyli), alempi alkoksi, halogeeni, nitro, syaani, karboksyyli, -PO-(alempi alkoksi)2, amino, (alempi alkyyli)amino, di(alempi alkyyli)amino, (alempi alkano-yyli)amino, (alempi alkoksi)karbonyyli, hydroksyyli, bentsyylioksi, karboksyyli(alempi alkoksi), -S02-N*B, 30 -C0-N=B, -(alkyleeni)-N-B, -C00(alkyleeni)-N=B, -NH(alky- leeni)-N=B; -N-(alempi alkyyli)-(alkyleeni)-N=B tai -0-(alkyleeni)-N*B, joissa kussakin tapauksessa N-B on amino, (alempi alkyyli)amino, di(alempi alkyyli)amino, 1-atsetidinyyli, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli, 4-morfo- 35 linyyli, 1-piperatsinyyli, 4-(alempi alkyyli)-l-piperat- 6 103112 sinyyli, 4-bentsyyli-l-piperatsinyyli, 1-imidatsolyyli, karboksi(alempi alkyyli)amino tai -NR-(alkyleeni)-N(alkyy-li)2, jossa R on alempi alkyyli; R4 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkok-5 si tai fenyyli; ja
Rs on vety tai yhdestä kahteen samanlaista tai erilaista substituenttia, jotka ovat missä tahansa asemassa 5, 6 tai 7, ja jotka on valittu ryhmästä halogeeni, syaani, nitro, N«B, l-(alempi alkyyli)-2-pyrrolyyli, (alempi 10 alkyyli)sulfonyyliamino, polyfluori(alempi alkyyli)sulfo-nyyliamino, polykloori(alempi alkyyli)sulfonyyliamino, aminosulfonyyli, alempi alkyyli, polyfluori(alempi alkyyli), polykloori(alempi alkyyli), sykloalkyyli, alempi al-koksi, hydroksyyli, karboksyyli, karboksamido, hydroksi-15 (alempi alkyyli), metyleenidioksi, sykloalkyylioksi, for- myyli, aminometyyli, (alempi alkyyli)sulfonyyli, polyfluo-ri(alempi alkyyli)sulfonyyli, polykloori(alempi alkyyli)-sulfonyyli, (alempi alkyyli)sulfonyyliaminosulfonyyli, di(alempi alkyyli)fosfonoksi, (alempi alkoksi)polyalkylee-20 nioksi, hydroksi(alempi alkoksi), polyhydroksi(alempi alkoksi), tai mainitun asetaali tai ketaali, poly(alempi alkoksi)-(alempi alkoksi), -SR, -SOR, -S02R, -0C0R, -0-(alkyleeni )-C00R, -0-(alkyleeni)-NB, joissa R on alempi alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai naftyyli, tai fenyyli tai • 25 naftyyli, jotka on substituoitu yhdestä kahteen substi- tuentilla, joka on valittu ryhmästä alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, ja -N=B määritellään kuten edellä, tai R5 on 5- tai 6-jäseninen tyydyttynyt rengas, joka on fuusioitu sakkariiniin asemissa 5,6 tai 6,7, jol-30 loin mainittu rengas sisältää kaksi heteroatomia, jotka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat typpi ja happi; tai yhdisteiden (I) happoadditiosuolojen tai emäs-additiosuolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että R4:n ja R5:n kummankin ollessa vety, Ar ei voi olla fenyyli, 2,4-35 dikloorifenyyli tai 4-nitrofenyyli. Yhdisteillä (I) on i 7 103112 proteaasientsyymejä inhiboivaa aktiivisuutta, ja ne ovat käyttökelpoisia rappeutumissairauksien hoidossa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 5 (a) 4-R4-R5-2-halogeenimetyylisakkariini, jonka kaa va on: f °
R5-£ jT^\-CH2X
1° <r o jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan aryylikarbok-syylihapon kanssa, jonka kaava on:
15 Ar-COOH
happoakseptorin läsnä ollessa, tai (b) 2-halogeenimetyylisakkariini, jonka kaava on:
O
20 JL II
Rs-f jT /N-CH2X
o o saatetaan reagoimaan aryylikarboksyylihapon suolan kanssa, *: 25 jonka kaava on:
ArCOO' M* jossa M on alkalimetalli tai tallium, 30 minkä jälkeen haluttaessa *; (i) 6-asemassa oleva hydroksiryhmä (R5) muutetaan (substituoiduksi) alkoksiryhmäksi, substituoiduksi pyrro-lidinyyliryhmäksi tai dialkyyliaminoryhmäksi, (ii) 6-asemassa sijaisevän hydroksyyliryhmän sisäl-35 tävä sakkariinikaksoisrengas muutetaan tetrahydro-oksatsi-nobentsisotiatsoli-kolmirenkaaksi, 103112 8 /°\/^ (iii) 6-asemassa oleva ryhmä -OCH2—^ \-O ^CH3 muutetaan 2,3-dihydroksipropoksiryhmäksi, 5 (iv) ryhmän Ar sisältäessä bentsyylioksisubstituen- tin, suoritetaan debentsylointi, tai ryhmän Ar sisältäessä hydroksisubstituentin, hydrokslryhmä muutetaan (substi-tuoiduksi) alkoksiryhmäksi, tai (v) kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan happo-10 tai emäsadditiosuoloikseen.
4-R4-R5-sakkariineja, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina vastaavien 4-R4-R5-2-sakkarinyylimetyyli-aryylikarboksylaattien valmistamiseksi, voidaan valmistaa siten, että 2-R4-R5-N,N-di( alempi alkyyli)bentsamidi saate-15 taan reagoimaan (alempi alkyyli)alkalimetallin, kuten litiumin, kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa; saatu aikaiimetallisuola saatetaan reagoimaan joko rikkidioksidin kanssa ja sitten hydroksyyliamiini-O-sulfonihapon kanssa emäksen läsnä ollessa tai sulfuryylihalogenidin ja 20 sitten ammoniakin kanssa; saatua 2-R4-R5-6-aminosulfonyyli- N,N-di(alempi alkyyli)bentsamidia kuumennetaan (alempi aikaani)hapossa; minkä jälkeen saatua 4-R4-R5-sakkariinidi-(alempi alkyyli)ammoniumsuolaa käsitellään hapon vesi-liuoksella.
• 25 2-kloorimetyylisakkariineja, jotka ovat käyttökel poisia välituotteina 2-sakkarinyylimetyyliaryylikarboksy-laattien valmistamiseksi, voidaan valmistaa siten, että sakkariini saatetaan reagoimaan kloorisilaanin ja formaldehydin kanssa Lewis-hapon läsnä ollessa.
30 4-n-(alempi alkyyli)sakkariineja, jotka ovat käyt tökelpoisia välituotteina, voidaan valmistaa siten, että 2-n-(alempi alkyyli)-N,N-dialkyylibentsamidin bentsyyli-asema suojataan tarkoituksenmukaisella trialkyylisilaanil-la, rakennetaan isotiatsolirengas kuten edellä ja poiste-35 taan suojaryhmä käyttäen fluoridianionilähdettä.
Edullisia edeltävän kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa: 9 103112
Ar on fenyyli, naftyyli tai antryyli tai tällainen ryhmä, joka on substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella jäsenellä ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyli, perfluori(alempi alkyyli), alempi alkoksi, 5 halogeeni, nitro, PO-(alempi alkoksi)2, (alempi alkanoyy-li)amino, hydroksyyli, karboksi(alempi alkoksi), bentsyy-lioksi, -S02-N=B tai -O-(alkyleeni)-N-B, joissa N-B on di-(alempi alkyyli)amino, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli, 4-morfolinyyli, 1-piperatsinyyli, 4-(alempi alkyyli)-Ι-ΙΟ piperatsinyyli, 4-bentsyyli-1-piperatsinyyli, karboksi-(alempi alkyyli)amino tai -NR-(alkyleeni)-N-(alkyyli)2, jossa R on alempi alkyyli; R4 on vety, primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli, alempi alkoksi tai fenyyli; ja 15 R5 on vety, hydroksyyli, alempi alkoksi, metylee- nidioksi, sykloalkyylioksi, hydroksi(alempi alkoksi), po-lyhydroksi(alempi alkoksi) tai mainitun asetaali tai ke-taali, poly(alempi alkoksi)-(alempi alkoksi), -O-(alkyleeni )-COOR tai O-(alkyleeni)-N=B tai R5 on [6,5-g]-fuusioitu 20 1,3-oksatsiini.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa:
Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella jäsenellä ryh-·: 25 mästä, jonka muodostavat alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, hydroksyyli, karboksi(alempi alkoksi), bentsyy-lioksi, -S02-N=B tai -0-(alkyleeni)-N=B, joissa N=B on di-(alempi alkyyli)amino, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli, 4-morfolinyyli, 1-piperatsinyyli, 4-(alempi alkyyli)-l-30 piperatsinyyli, 4-bentsyyli-l-piperatsinyyli, karboksi- (alempi alkyyli)amino tai -NR-(alkyleeni)-N-(alkyyli)2, jossa R on alempi alkyyli; R4 on primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli tai alempi alkoksi; ja 10 103112 R5 on vety, alempi alkoksi, metyleenidioksi, syk-loalkyyIloksi, hydroksi(alempi alkoksi), polyhydroksi-(alempi alkoksi), tai mainitun asetaali tai ketaali, pölyt alempi alkoksi)-(alempi alkoksi), -O-(alkyleeni)-C00R 5 tai -O-(alkyleeni)-N«B.
Muita edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa:
Ar on fenyyli, naftyyli tai antryyli, tai fenyyli, joka on substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai 10 erilaisella jäsenellä ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyli, perfluori(alempi alkyyli), alempi alkoksi, halogeeni tai (alempi aikanoyyli)amino; R4 on vety, primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli, alempi alkoksi tai fenyyli; ja 15 R5 on vety tai alempi alkoksi.
Edelleen muita edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa:
Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella jäsenellä 20 ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkoksi, halogeeni tai alempi alkyyli; R4 on vety, primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli tai alempi alkoksi; ja R5 on hydroksyyli missä tahansa asemassa 5, 6 tai • 25 7.
Yhdisteitä, joiden yleinen rakennekaava on I, kutsutaan tavallisesti kemiallisessa kirjallisuudessa 1,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksideiksi. Kuitenkin lyhyyden vuoksi tällaisia yhdisteitä kutsutaan usein sakka-30 riinijohdannaisiksi, ja tällaista nimeämistapaa käytetään tästä eteenpäin keksinnön mukaisia yhdisteitä ja niiden biologisia ominaisuuksia kuvattaessa.
Keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä proteolyyt-tisen entsyymin inhibiittorina käyttökelpoisten 4,5,6,7-35 tetrahydro-2-sakkarinyylimetyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi, joiden kaava on: 11 103112 ΧΛ 8 I II /N-CH2OC-Ar <VI> 5 jossa R4* on vety tai alempi alkyyli; R6 on vety tai primaarinen alempi alkyyli;
Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdestä 10 kolmeen samanlaisella tai erilaisella jäsenellä ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni ja -S02-N«B, jolloin N=B on amino, (alempi alkyyli)amino, di(alempi alkyyli)amino, karboksi-(alempi alkyyli)amino tai -NR-(alkyleeni)-N(alkyyli )2, jossa R on alempi alkyyli.
15 Yhdisteitä (VI) valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 4,5,6,7-tetrahydro-2-halogeenimetyylisakka-riini, jonka kaava on; o o saatetaan reagoimaan aryylikarboksyylihapon kanssa, jonka * 25 kaava on:
ArCOOH
happoakseptorin läsnä ollessa.
30 Edullisia kaavan VI mukaisia tetrahydrosakkariineja ovat ne, joissa R4a on vety, metyyli, etyyli tai isopropyy-li, R6 on vety tai metyyli, R7 on vety tai metoksi ja Ar on fenyyli, joka on substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella jäsenellä ryhmästä, jonka muodostavat 35 alempi alkyyli, alempi aloksi, halogeeni, hydroksyyli ja -O-(alkyleeni)-N-B.
12 103112
Keksinnön kohteena on myös menetelmä proteolyyt-tlsen entsyymin inhibiittorina käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydro-4,7-alkano-2-sakkarinyylimetyyliaryylikarbok-sylaattien valmistamiseksi, joiden kaava on:
Aa ? N-CH2OCAr 10 jossa A on metyleeni, etyleeni tai dimetyylimety-leeni ja Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella halogeenilla. Yhdis-15 teitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että yhdiste, jonka kaava on: Λλ 20 n-ch2x XJ / 2
O O
saatetaan reagoimaan aryylikarboksyylihapon kanssa, jonka . 25 kaava on:
ArCOOH
happoakseptorin läsnä ollessa.
30 Tässä käytettynä ilmaisuilla "alempi alkyyli", * "alempi alkoksi" ja "alempi aikaani" tarkoitetaan yksiva-lenssisia alifaattisia radikaaleja - mukaan lukien radikaalit, joiden ketju on haarautunut - joissa on 1 - 10 hiiliatomia. Täten tällaisten ryhmien (alempi alkyyli)- 35 [tai (alempi aikaani)-] osa on esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, t-bu- • < i 13 103112 tyyli, n-pentyyli, 2-metyyli-3-butyyli, 1-metyylibutyyli, 2-metyylibutyyli, neopentyyli, n-heksyyli, 1-metyylipen-tyyli, 3-metyylipentyyli, 1-etyylibutyyli, 2-etyylibutyy-li, 2-heksyyli, 3-heksyyli, 1,1,3,3-tetrametyylipentyyli, 5 1,1-dimetyylioktyyli tai muu samankaltainen.
Tässä käytettynä ilmaisulla "halogeeni" tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Tässä käytettynä ilmaisuilla "alempi alkenyyli” ja "alempi alkynyyli" tarkoitetaan yksivalenssisia, tyydytty-10 mättömiä radikaaleja - mukaan lukien radikaalit, joiden ketju on haarautunut - joissa on 2 - 10 hiiliatomia ja joita täten ovat 1-etenyyli, l-(2-propenyyli), l-(2-bute-nyyli), 1-(1-metyyli-2-propenyyli), 1-(4-metyyli-2-pente-nyyli), 4,4,6-trimetyyli-2-heptenyyli, 1-etynyyli, l-( 2-15 propynyyli), 1-(2-butynyyli), 1-(1-metyyli-2-propynyyli), l-(4-metyyli-2-pentynyyli) ja muut samankaltaiset.
Tässä käytettynä ilmaisulla "alkyleeni" tarkoitetaan kaksivalenssisia tyydyttyneitä radikaaleja - mukaan lukien radikaalit, joiden ketju on haarautunut - joissa on 20 2-10 hiiliatomia ja joiden vapaat valenssit ovat eri hiiliatomeissa ja joita täten ovat 1,2-etyleeni, 1,3-pro-pyleeni, 1,4-butyleeni, 1-metyyli-l,2-etyleeni, 1,8-okty-leeni ja muut samankaltaiset.
Tässä käytettynä "sykloalkyylillä" tarkoitetaan * 25 kolmesta seitsemään hiiliatomia käsittäviä tyydyttyneitä monosyklisiä hiilivetytähteitä, jolloin näihin lukeutuvat syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli ja sykloheptyyli.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboi-30 vat seriiniproteaasien aktiivisuutta, spesifisesti ihmisen valkosoluelastaasin ja kymotrypsiinin kaltaisten entsyymien aktiivisuutta, jolloin ne ovat käyttökelpoisia sellaisten rappeutumissairaustilojen kuten keuhkonlaajentuman, nivelreuman, haimatulehduksen, kystisen fibroosin, 35 kroonisen keuhkoputken tulehduksen, ARDS:n, tulehduksellisen suolisairauden, hilsetystaudin, rakkulaisen ihottuman ja alfa-l-antitrypsiinivajauksen hoidossa.
14 103112
Kaavan I ja kaavan VI mukaisia yhdisteitä valmistetaan saattamalla 2-halogeenimetyylisakkariini tai 2-halo-geenimetyyli-4,5,6,7-tetrahydrosakkariini reagoimaan tarkoituksenmukaisen aryylikarboksyylihapon, Ar-COOH, kanssa 5 tai saattamalla sakkariini tai tetrahydrosakkariini reagoimaan aryylikarboksyylihapon kloorimetyyliesterin kanssa.
10 ΛτΑ f i o
R5-f ΊΓ ^N-CHjX H
R5—ΰ I /N-CM?OCAr IV o HOOCAr . 1 15 tai tai R \/R* fi 20 * Vr6 II °
X V>cn2x ΧΛ II
1 L N-CHjOCAr 0^ Xo
Vili VI cr o 25
* O
II
CICHjOCAr “ “ Jji5- n <r o
VII
35
S
15 103112
Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi happoaksepto-rin, kuten alkallmetalllkarbonaatln, tri(alempi alkyyli)-amiinin tai 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-undes-7-eenin, joka lyhennetään tästä eteenpäin DBU, läsnä ollessa. Vaihtoeh-5 toisesti voidaan käyttää aryylikarboksyylihapon alkalime-talli-, etenkin seesium-, suolaa tai tallium(1)suolaa (joka valmistetaan saattamalla happo reagoimaan alkalimetal-lin kanssa). Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimes-sa, joka on inertti käytetyissä reaktio-olosuhteissa, esi-10 merkiksi asetonissa, metyylietyyliketonissa (MEK), asetoni triilissä, tetrahydrofuraanissa (THF), dietyylieetteris-sä, dimetyyliformamidissa (DMF), N-metyylipyrrolidinonis-sa, metyleenidikloridissa (MDC), ksyleenissä, tolueenissa tai jossain alemmassa alkanolissa, lämpötilassa, joka on 15 ympäristön lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumapistee-seen.
4-R4-R5-2-halogeenimetyylisakkariinit, joita tarvitaan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, valmistetaan menetelmillä, joita kuvaavat D'Alelio et ai., 20 J.Macromol♦Sei-Chem♦ A3:5 (1969) 941, ja Saari et ai., J.Het.Chem♦ 23 (1986) 1253.
ie 103112 R< R* J^cooh J^ycoohlk
R5-UC -==*- r5_uC
5 NH2 NH2
NaN02/HCl 10 R4 R4
Jv^COOAlk Jv^COOAlk *5-Oc r5-0c ^^^sOaCl ^^n+2
15 L J
NH4OH
20 R4 0 f4 ° "Ον- '<&« 0 0 V ϋ
25 n N. (H2CX»n/SnCl4/Me3SiCl III
N. SOX2
PhSCH2X N. tai px3 ' \ 30 N.
R* 0 · ^ O
r5_^V^n.c„;X
^Λ/*0 ^>o 35 0 ° iv 17 103112
Saaren kuvaamassa menetelmässä tarkoituksenmukaisen antraniilihapon metyyliesteri valmistetaan tavanomaisin keinoin substituoidusta antraniilihaposta, minkä jälkeen esteri diatsotoidaan. Diatsoniumsuola saatetaan sitten 5 reagoimaan rikkidioksidin ja kupari(2)kloridin kanssa sul-fonyylikloridin saamiseksi, joka saatetaan sitten reagoimaan konsentroidun ammoniumhydroksidin kanssa kaavan II mukaisten substituoitujen sakkariinijohdannaisten saamiseksi. Viimeksi mainituista saadaan reaktiossa formaldehy-10 din kanssa (alempi alkanoli)liuottimessa kaavan III mukaisia 4-R4-R5-2-hydroksimetyylisakkariineja, joista saadaan reaktiossa tionyylihalogenidin tai fos£oritrihalogenidin kanssa vastaavat kaavan IV mukaiset 4-R4-R5-2-halogeenime-tyylisakkariinijohdannaiset.
15 Kaavan IV mukaisia 4-R4-R5-2-halogeenimetyylisakka- riineja, joissa X on kloori tai bromi, voidaan valmistaa myös saattamalla vastaava 4-R4-R5-2-fenyylitiometyylisak-kariini reagoimaan sulfuryylihalogenidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi MDCissä, etyleeni-20 dikloridissa (EDC) tai hiilitetrakloridissä, lämpötilassa noin 0 °C:sta noin 30 °C:seen. 4-R4-R5-2-fenyylitiometyyli-sakkariinit puolestaan valmistetaan saattamalla kaavan II mukainen 4-R4-R!-sakkariini reagoimaan halogeenimetyylife-nyylisulfidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, 25 kuten tolueenissa, ksyleenissä, DMF:ssä tai MDCissä lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen. Reaktio voidaan suorittaa saattamalla halogeenimetyylifenyylisulfidi reagoimaan joko kaavan II mukaisen sakkariinijohdannaisen talliumsuolan kans-30 sa (joka valmistetaan saattamalla sakkariinijohdannainen reagoimaan tallium(alempi alkoksidin) kanssa alemmassa alkanolissa); tai sakkariinijohdannaisten di(alempi alkyy-li)ammoniumsuolan kanssa (joka valmistetaan kuten alla kuvataan) tetra(alempi alkyyli)ammoniumhalogenidin, kuten 35 tetrabutyyliammoniumbromidin (tästä eteenpäin TBAB), läsnä 18 103112 ollessa; tai kaavan II mukaisen sakkariinijohdannaisen kanssa sinänsä tetra(alempi alkyyli)ammoniumhalogenidin läsnä ollessa; tai kaavan II mukaisen sakkariinijohdannaisen kanssa sinänsä tetra(alempi alkyyli)ammoniumhalogeni-5 din ja alkalimetalli(alempi alkoksidin), kuten kalium-t-butoksidin, läsnä ollessa.
Kaavan II mukaiset sakkariinit voidaan samoin muuttaa kaavan IV mukaisiksi kloorimetyylisakkariineiksi, joissa X on Cl, yhdessä vaiheessa reaktiossa ylimäärän 10 kanssa formaldehydiä tai formaldehydiekvivalenttia, kuten paraformaldehydiä tai 1,3,5-trioksaania, ja kloorisilaa-nia, edullisesti klooritrimetyylisilaania, Lewis-hapon edullisesti katalyyttisen määrän tina(4)kloridia, läsnä ollessa inertissä liuottimessa, edullisesti 1,2-dikloori-15 etaanissa (etyleenidikloridi, EDC).
Kaikki sakkariinien II konversiot 2-kloorimetyyli-sakkariineiksi IV sopivat yhtä hyvin tetrahydrosakkarii-nien VII konversioon 2-kloorimetyylitetrahydrosakkarii-neiksi VIII.
20 Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sa moin saattamalla kaavan V mukainen 2-R4-R5-N,N-di(alempi alkyyli)bentsamidi reagoimaan yhden mooliekvivalentin kanssa (alempi alkyyli)alkalimetallia, kuten litiumia, mahdollisesti tetra(alempi alkyyli)etyleenidiamiinin läsnä 25 ollessa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi THF:ssä, ja saattamalla saatu alkalimetallisuola reagoimaan joko rikkidioksidin kanssa lämpötilassa -50 °C - -80 °C, mitä seuraa saadun alkalimetallisulfinaatin reaktio hydroksyyliamiini-O-sulfonihapon kanssa emäksen läsnä ol-30 lessa, tai sulfuryylihalogenidin ja sitten ammoniakin kanssa. Käytettäessä rikkidioksidi-hydroksyyliamiini-O-sulfonihappotietä erityisen edullisesti hydroksyyliamiini- O-sulfonihappo neutraloidaan yhdellä ekvivalentilla nat-riumhydr oksidi a ennen alkalimetallisulfinaatin lisäämistä.
35 Sen jälkeen saatua 2-R4-R5-6-aminosulfonyyli-N,N-di(alempi i is 103112 alkyyli)bentsamidia kuumennetaan happamassa ympäristössä viimeksi mainitun syklisoimiseksi halutun kaavan II mukaisen 4-R4-R,-sakkariinin di(alempi alkyyli)ammoniumsuolan saamiseksi, jota voidaan käyttää sellaisenaan seuraavassa 5 reaktiossa tai joka haluttaessa voidaan hydrolysoida laimeassa hapossa ja eristää vapaa sakkariini. Edullisesti syklisointi suoritetaan keittämällä palautusjäähdyttäen jääetikassa. Menetelmää havainnollistetaan seuraavassa, jossa R4, R5 ja Alk määritellään kuten edellä ja alkalime-10 talli on litium.
o< δ . O
1 11 I II
.. -CJ ^ΙΓ5Γ- <X
(2) nh2oso3h ^^^so2nh2
V
tai (1) S02X2 (2) NH3 τγ 20 11
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R4 on joko primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli, ja jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi; kuten edellä kuvattiin, valmistetaan 25 jommallakummalla kahdesta menetelmästä. Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa R4 on primaarinen alempi alkyyli, valmistetaan saattamalla 4-metyyli-R5-sakkariini (kaava II, R4 on CH3) reagoimaan kahden mooliekvivalentin kanssa (alempi alkyyli)alkalimetallia, kuten litiumia, inertissä orgaani-30 sessa liuottimessa, esimerkiksi THFrssä, minkä jälkeen saatu alkalimetallisuola saatetaan reagoimaan yhden mooli- « ekvivalentin kanssa (alempi alkyyli)halogenidia, jolloin molemmat reaktiot suoritetaan lämpötilassa -50 °C - -80 °C.
Toisen menetelmän mukaan kaavan II mukaisten yhdis-35 teiden valmistamiseksi, joissa R4 on joko primaarinen tai 20 1031 12 sekundaarinen alempi alkyyli, 2-(primaarinen alempi alkyy-li)-R5-N,N-di(alempi alkyyli)bentsamidi (kaava V, R4 on primaarinen alempi alkyyli) saatetaan reagoimaan yhden mooliekviValentin kanssa (alempi alkyyli)alkalimetallia 5 tai alkalimetallidi(alempi alkyyli)amidia, jossa alkalime-talli on etenkin litium, mahdollisesti tetra(alempi alkyyli )etyleenidiamiinin läsnä ollessa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi THF:ssä, minkä jälkeen saatu al-kalimetallisuola saatetaan reagoimaan yhden mooliekviva-10 lentin kanssa (alempi alkyyli)halogenidia lämpötilassa noin -50 °C - -80 °C. Sen jälkeen saatu 2-(primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli )-R5-N, N-di( alempi alkyyli)-bentsamidi muutetaan kaavan 11 mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R4 on primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli, 15 käyttäen samaa reaktiosarjaa kuin edellä kuvattiin, eli saattamalla 2-(primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli )-R5-N,N-di( alempi alkyyli)bentsamidi reagoimaan yhden mooliekvivalentin kanssa (alempi alkyyli)alkalimetallia, kuten litiumia; saattamalla saatu alkalimetallisuola rea-20 goimaan joko rikkidioksidin ja sitten hydroksyyliamiini- O-sulfonihapon kanssa emäksen läsnä ollessa tai sulfuryy-lihalogenidin ja sitten ammoniakin kanssa; minkä jälkeen tuote syklisoidaan halutuksi kaavan II mukaiseksi 4-(primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli )-R5-sakkariinik-25 si. Kun 2-(alempi alkyyli)ryhmä lähtöaineena käytetyssä 2-(alempi alkyyli )-R5-N,N-di(alempi alkyyli )bentsamidissa on metyyli, alkyloinnissa saadaan yhdiste, jossa 2-(alempi alkyyli)ryhmä on joko suora tai haarautunut riippuen siitä, käytetäänkö alkyloinnissa suoraketjuista vai haarautu-30 nutta (alempi alkyyli)halogenidia. Toisaalta silloin kun 2-(alempi alkyyli)ryhmä lähtöaineessa sisältää useamman kuin yhden hiiliatomin, alkyloituminen tapahtuu bentsee-nirenkaan viereisessä hiiliatomissa, jolloin muodostuu tuotteita, joissa on 2-asemassa sekundaarinen (alempi al-35 kyyli)ryhmä.
i 2i 103112
Erityisen käyttökelpoisessa menetelmässä kaavan 11 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on n-(alempi alkyyli) ja R5 on vety, lähtöaineen V bentsyyli-protonit suojataan trialkyylisilyyliryhmällä, jolloin 5 voidaan suorittaa metallointi, kuten litiointi, asemassa 6 ja sulfonamidin muodostus edellä kuvatun mukaisesti.
R® I (AlkljSl·^* cd2 8 I 11 10 X WMK), ™ |P ClSi (Alk) a ||l 15 R® I p8
CH, o (Alk)3Si^xR
(Se1-— M.
2-n-(alempi alkyyli)bentsamidi, jossa Re on alempi alkyyli, silyloidaan muodostamalla bentsyylianioni käyt-25 täen alkyylialkalimetallia tai edullisesti alkalimetalli- dialkyyliamidia, jolloin alkalimetalli on etenkin litium, inertissä liuottimessa, edullisesti THF:ssä, ja käsittelemällä sopivalla klooritrialkyylisilaanilla, edullisesti klooritrimetyylisilaanilla. Sakkariini syntetisoidaan ku-30 ten edellä ja silyyliryhmä poistetaan käsittelemällä fluoridianionilähteellä, edullisesti seesiumfluoridilla • * DMF:ssä tai tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla inertissä liuottimessa.
Jotta saataisiin tiettyjä tarvittavia välituottei-35 ta, on joissain tapauksissa rakennettava lisää sakkarii- 22 103112 ni- tai tetrahydrosakkarliniytimen muodostaviin kahteen renkaaseen. Täten sakkariinien valmistamiseksi, joissa R4 on alempi alkoksi ja R5 on 7-hydroksi, tai tetrahydrosak-kariinien, joissa R7 on alempi alkoksi, voidaan käyttää 5 seuraavaa synteesiä: (SCH2CH2COOH) 2 —- °2—2 —- <SCH2CH2CONHBzl)2
BzNH2 (1) S02C12 ( 2) perhappo 10
AlkO p
ΛΑβ ."’^ολχκ A
1C I II ,N H ---N-Bzl 10 (2) perhappo JL / \ // % <3> (HJ Cl^ π BO 2 3,3-ditiobispropionihappo muutetaan bis-happoklori-20 diksi saattamalla happo reagoimaan tionyylikloridin kanssa, minkä jälkeen happokloridi saatetaan reagoimaan kahden mooliekvivalentin bentsyyliamiinia kanssa bis-N-bentsyyli-amidin saamiseksi. Viimeksi mainitusta saadaan reaktiossa sulfuryylikloridin kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten 25 MDC, EDC tai hiilitetrakloridi, 5-kloori-2-bentsyyli-2H-isotiatsol-3-oni, joka hapetetaan yhdellä mooliekvivalen-tilla perhappoa, kuten perbentsoehappoa tai 3-klooriper-bentsoehappoa, 5-kloori-2-bentsyyli-2H-isotiatsol-3-oni- 1-oksidiksi. Viimeksi mainitusta saadaan kuumentamalla 30 ylipaineessa 2-(alempi alkoksi)furaanin kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksy-leenissä, 4-(alempi alkoksi)-7-hydroksi-2-bentsyyli-l,2-bentsisotiatsol-2H-3-oni-l-oksidl. 7-hydroksiryhmä voidaan sitten haluttaessa saattaa reagoimaan (alempi alkyyli)ha-35 logenidin tai (alempi alkoksi)poly(alempi alkoksi)-(alempi 23 103112 alkyyli)halogenidin kanssa, jolloin saadaan vastaava 4,7-di(alempi alkoksi)- tai 4-(alempi alkoksi)-7-(alempi al-koksi)poly(alempi alkoksi)-2-bentsyyli-l,2-bentsisotiat-sol-2H-3-oni-l-oksidi. Edelleen hapettamalla tuotetta yh-5 dellä mooliekvlvalentilla perhappoa, kuten edellä kuvattiin ja sitten katalyyttisellä debentsylaatiolla siirto-hydrauksena, saadaan vastaavia 4-(alempi alkoksi)-7-hyd-roksisakkariineJa.
Haluttaessa tetrahydrosakkariini, käytetään seuraa- 10 vaa modifikaatiota:
O
Λ J| ^N-Bzl 15 Cl^^^
O
H202 20
25 21 " S X
O o (H] 30
R4av R6 M „ R«a «e O
35 <T O
24 103112 5-kloori-2-bentsyyli-2H-isotiatsol-3-oni-l-oksidi voidaan hapettaa sopivalla hapettimella, edullisesti vetyperoksidilla etikkahapossa, 1,1-dioksidiksi, joka saatetaan sitten reagoimaan tyypillisissä Diels Alder -olosuh-5 teissä tarkoituksenmukaisen dieenin kanssa ja pelkistetään 2-bentsyylitetrahydrosakkariinin saamiseksi, joka hydroge-nolysoidaan, kuten edellä, tetrahydrosakkariiniksi.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on alempi alkyyli tai fenyyli ja R5 on vety, voidaan syntetisoida 10 vaihtoehtoista tietä 2-sykloheksenonista: R4 ai .COOMe
1)(R4)2CuX
0 2) HMPA/NCCOOMe
BzlSH
montmorilloniitti-KSF
20 r« R4 ra JL /COOMe A. /COOMe } COOMe a,., -^ώ_ · ö.„ 25 • Cl2/HOAc/H20 R4 „ 1 .COOMe , " a S02C1 2-sykloheksenoni saatetaan reagoimaan tarkoituksen-35 mukaisen kupraatin kanssa ja sitten metyylisyaaniformaatin 25 103112 kanssa Winklerin et ai. menetelmän mukaan (Tetrahedron Lett. 1987 1051 ja J.Orq.Chem. 54 (1989) 4491). Saatu B-ketoesterl saatetaan reagoimaan bentsyylimerkaptaanin kanssa happaman saven montmorilloniitti-KSF:n läsnä olles-5 sa, jolloin saadaan seos bentsyylitioenolieetterin alue-isomeerejä. Seos aromatisoidaan käsittelemällä diklooridi-syaanibentsokinonilla (DDQ) ja hapetetaan kloorikaasulla hapon vesiliuoksessa, jolloin saadaan sulfonyylikloridies-teri, joka voidaan sitten muuttaa välituotteeksi II kuten 10 edellä esitettiin.
4,5,6,7-tetrahydrosakkariinit, jotka ovat lähtöaineita kaavan VI mukaisille yhdisteille, joissa R7 on vety, syntetisoidaan edeltävään nähden samankaltaista tietä: 26 1031 12 R6 JL R4* R6 ('η 1) [ϋ'·),Οϋϋ ><,COOMe 5 21 NCC00He
BzlSH
10 RV^*e r4v.r6 ><T^COOMe ^Xf^COOHe CC„„ · cx 15
Cl2/HOAc/H20 r4V^r6 R4V . r6 20 ><r^COOMe ^XT^COOMe ^^^50201 ^^^50201
1) NH<OH
25 2) NaOMe/MeOH
- '%*- 27 103112 3-alkyyli-2-sykloheksenoni saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisen alkyylilitiumkupraatin kanssa haihtuvassa liuottimessa, edullisesti dietyylieetterissä, -50 -+20 °C:ssa, edullisesti noin 0 °C:ssa, minkä jälkeen saatua 5 additiotuotetta käsitellään in situ metyylisyaaniformaa-tilla ja heksametyylifosforamidilla. Näin valmistettu 6,6-dialkyyli-2-oksosykloheksaanikarboksylaatti saatetaan reagoimaan bentsyylimerkaptaanin kanssa kuten edellä kuvataan ja 2-(bentsyylitio)sykloheksaanikarboksylaattien 10 seosta kloorataan hapettavasti kuten edellä kuvataan seoksen kloorisulfonyyliestereitä saamiseksi, joita käsitellään ammoniakilla kuten edellä haluttujen 4,4-dialkyyli- 4,5,6,7-tetrahydrosakkariinien saamiseksi.
Aryylikarboksyylihapot, Ar-COOH, joita käytetään 15 kaavan I ja VI mukaisten lopputuotteiden valmistamiseksi, kuuluvat tuttuun luokkaan ja voidaan valmistaa tunnetuilla, tavanomaisilla synteesimenetelmillä.
Aryylikarboksyylihapon kloorimetyyliestereitä voidaan valmistaa käsittelemällä karboksyylihappoa formalde-20 hydillä tai formaldehydiekvivalentilla, edullisesti para- formaldehydillä, kun läsnä on (1) kloorihappo, edullisesti sinkkikloridi tai kloorivetyhappo, tai (2) trimetyyli-silyylikloridia sekä tina(4)kloridia.
Yksinkertaisia kemiallisia transformaatioita, jotka 25 ovat perinteisiä ja kemian alan ammattilaisten hyvin tuntemia, voidaan käyttää muutosten tekemiseksi keksinnön mukaisten yhdisteiden funktionaalisiin ryhmiin. Esimerkiksi haluttaessa voidaan suorittaa nitroryhmien katalyyttinen pelkistäminen vastaavien aminosubstituoitujen yhdisteiden 30 saamiseksi, aminosubstituoitujen yhdisteiden asylointi : vastaavien amidien valmistamiseksi, sulfidien tai sulfok- sidien hapetus vastaavien sulfoksidien tai sulfonien valmistamiseksi, esterien saippuointi vastaavien karboksyyli-happojen tuottamiseksi, fenolieetterien tai bentsyyliamii-35 nien katalyyttinen debentsylaatio vastaavien fenolien tai 28 103112 debentsyloitujen amiinien saamiseksi tai fenolien reaktio alkyloivan aineen kanssa emäksen läsnä ollessa eetterien valmistamiseksi.
Biologisissa vakiotestimenettelyissä kaavan I ja VI 5 mukaisilla yhdisteillä on todettu olevan ihmisen valkoso-luelastaasia (HLE) ja kymotrypsiiniä inhiboivia aktiivisuuksia, ja ne ovat täten käyttökelpoisia rappeutumissairauksien, kuten keuhkolaajentuman, nivelreuman, haimatulehduksen, kystisen fibroosin, kroonisen keuhkoputken tu-10 lehduksen, ARDSrn, tulehduksellisen suolisairauden, hilse-tystaudin, rakkulaisen ihottuman ja alfa-l-antitrypsiini-vajauksen hoidossa.
Kaavan I ja VI mukaiset yhdisteet, joissa on emäksisiä funktioita, voidaan muuttaa happoadditiosuolan muo-15 toon saattamalla emäs kosketuksiin hapon kanssa. Samaan tapaan vapaa emäs voidaan regeneroida happoadditiosuola-muodosta tavanomaiseen tapaan, eli käsittelemällä suoloja emästen, esimerkiksi alkalimetallikarbonaattien ja alka-limetallibikarbonaattien, kylmällä, heikolla vesiliuok-20 sella. Näin regeneroidut emäkset voidaan saattaa kosketuksiin saman tai toisen hapon kanssa saman tai erilaisen happoadditiosuolan muodostamiseksi uudestaan. Täten emäkset ja kaikki niiden happoadditiosuolat ovat helposti muutettavissa toisikseen.
. 25 Samoin tietyt kaavan I ja VI mukaiset yhdisteet, joissa on happo-, eli karboksyylihappo-, funktioita, voidaan muuttaa niiden suolamuotoihin saattamalla happo reagoimaan emäksen, kuten alkalimetalli- tai ammoniumhydrok-sidin tai orgaanisten emästen, kuten alkyyli-, dialkyyli-30 tai trialkyyliamiinien, kanssa, ja hapot voidaan regene-; roida suoloista käsittelemällä suoloja happojen vesiliuok silla.
Kaavat I ja VI eivät ainoastaan esitä emästen ja happojen rakennekonfiguraatiota, vaan ne edustavat myös 35 niitä rakenneyksiköitä, jotka ovat yhteisiä kaikille kaa- 29 103112 vojen I ja VI mukaisille yhdisteille, riippumatta siitä, ovatko nämä vapaan emäksen, vapaiden happojen vai emästen ja happojen suolojen muodossa. On todettu, että näiden yhteisten rakenneyksiköittensä ansiosta kaavojen I ja VI mu-5 kaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on luontaista farmakologista aktiivisuutta, joka on alla tarkemmin kuvattavaa tyyppiä. Tätä luontaista farmakologista aktiivisuutta voidaan hyödyntää käyttökelpoisessa muodossa farmaseuttisiin tarkoituksiin käyttämällä itse vapaita emäksiä 10 tai vapaita happoja tai farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista ja emäksistä muodostettuja suoloja; toisin sanoen sellaisista hapoista tai emäksistä, joiden anionit tai kationit ovat harmittomia eläinorganismille suolojen tehokkaina annoksina, jolloin anioneista tai kationeista 15 johtuviksi katsottavat sivuvaikutukset eivät mitätöi vapaiden emästen ja vapaiden happojen käsittämälle yhteiselle rakenneyksikölle luontaisia hyödyllisiä ominaisuuksia.
Hyödynnettäessä tätä suolan farmakologista aktiivisuutta edullisesti tietysti käytetään farmaseuttisesti 20 hyväksyttäviä suoloja. Vaikka liukenemattomuus veteen, korkea myrkyllisyys tai kiteisen luonteen puuttuminen saattavat tehdä jostain tietystä suolalajista sopimattoman tai vähemmän toivottavan käytettäväksi sellaisenaan tiettyyn farmakologiseen sovellutukseen, veteen liukene-. 25 mattomat tai myrkylliset suolat voidaan muuttaa vastaa viksi farmaseuttisesti hyväksyttäviksi emäksiksi hajottamalla suolat käyttäen emäksen tai hapon vesiliuosta kuten selitettiin edellä, tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa miksi tahansa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suo-30 läksi anionin tai kationin käsittävissä kaksoishajotus-reaktioissa, esimerkiksi ioninvaihtokromatografisesti.
Käyttökelpoisuutensa farmaseuttisiin sovellutuksiin ohella nämä suolat ovat käyttökelpoisia vapaiden emästen tai vapaiden happojen karakterisoivina tai tun-35 nistavina johdannaisina tai eristys- tai puhdistusmenet- 30 103112 telyissä. Kuten kaikki, suolat tällaisia karakterisointi-tai puhdistussuolajohdannaisia voidaan haluttaessa käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävien vapaiden emästen tai vapaiden happojen regeneroimiseksi saattamalla suolat 5 reagoimaan emäksen tai hapon vesiliuoksen kanssa, tai vaihtoehtoisesti ne voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi esimerkiksi ioninvaihtomenette-lyin.
Näiden yhdisteiden uusi piirre perustuu siten kaa-10 vojen I ja VI mukaisten 2-sakkarinyylimetyyliaryylikarbok-sylaattien käsitteeseen, eikä mihinkään nimenomaiseen happo- tai emäsryhmään tai happoanioniin tai emäskationiin, joka liittyy yhdisteiden suolamuotoihin.
Kaavan I ja VI mukaiset yhdisteet voidaan preparoi-15 da farmaseuttiseen käyttöön valmistamalla niistä yksikkö-annostusmuotoon tabletteja tai kapseleita annettaviksi suun kautta joko yksinään tai yhdessä sopivien apuaineiden, kuten kalsiumkarbonaatin, tärkkelyksen, laktoosin, talkin, magnesiumstearaatin, arabikumin tai vastaavien 20 kanssa. Edelleen yhdisteet voidaan koostaa annettaviksi suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta tai hengi-tysteitse aerosoleina joko yhdisteiden vesiliukoisten suolojen vesiliuoksiksi tai vesi-alkoholi-, glykoli- tai öl-jyliuoksiksi tai öljy-vesiemulsioiksi samaan tapaan kuin : 25 tavanomaisia lääkeaineita valmistetaan.
Vaikuttavan aineen prosentuaalista osuutta tällaisissa koostumuksissa voidaan vaihdella siten, että saadaan sopiva annostus. Tietylle potilaalle annettu annostus vaihtelee riippuen hoitavan lääkärin harkinnasta seuraa-30 vien kriteerien mukaan: antotie, hoidon kesto, potilaan *. koko ja fyysinen tila, vaikuttavan aineen teho ja potilaan vaste siihen. Tehokkaan annostusmäärän vaikuttavaa ainetta voi lääkäri täten määrittää vasta harkittuaan kaikkia kriteerejä ja käytettyään harkintaansa potilaansa parhaaksi.
31 103112
Keksinnön mukaisten yhdisteiden molekyylirakenteet määritettiin tutkimalla niiden infrapuna- ja nmr-spektre-jä. Rakenteet varmistuivat vastaavuudesta laskettujen ja todettujen arvojen välillä alkuaineanalyyseistä tai ana-5 lysoimalla korkean erotuskyvyn massaspektrejä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edelleen keksintöä silti rajaamatta keksintöä sisältöönsä. Kaikki sulamispisteet ovat korjaamattomia.
Lähtöaineiden valmistus 10 Valmistus 1
Jauhemaista kaliumhydroksidia (7,4 g, 0,132 mol) sekoitettiin dimetyylisulfoksidiin (DMSO) (100 ml), ja seosta sekoitettiin 5 minuutin ajan. Sitten seokseen lisättiin 6-metyyliantraniilihappoa (10,0 g, 0,066 mol) ja 15 jodimetaania (4,52 ml, 0,073 mol) lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen sitä laimennettiin lisäämällä 250 ml eetteriä, se pestiin vedellä (3 x 100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raaka-20 tuote suodatettiin läpi kerroksen paisuntalaatusilikagee-liä (32-63) ja eluoitiin 1:9-seoksella eetteri/heksaania, jolloin saatiin 4,23 g (39 %) metyyli-6-metyyliantrani-laattia öljynä.
Näin valmistettu 6-metyyliantranilaatti (4,23 g, . 25 0,026 mol) liuotettiin 25 ml:aan etikkahappoa ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin konsentroitua kloori-vetyhappoa (45 ml), jolloin saatiin ruskea liete. Lietteeseen lisättiin liuos, jossa oli 1,89 g (0,027 mol) natriumnitriittiä 8 ml:ssa vettä, tipoittain ja samalla 30 sekoittaen, ja saatua oranssin väristä liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se lisättiin 0 °C:ssa 6 eränä seokseen, jossa oli 2,18 g (0,013 mol) kupari(2)klorididihydraattia ja rikkidioksidia (6,3 g) 33 ml:ssa etikkahappoa ja 6 ml:ssa vettä. Tummanvihreää 35 liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli, minkä 32 103112 jälkeen se kaadettiin 300 ml:aan jäävettä ja erottunut kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin imulla, jolloin saatiin 1,11 g metyyli-2-kloorisulfonyyli-6-metyyli-bentsoaattia, joka lisättiin välittömästi 100 ml:aan jää-5 kylmää ammoniumhydroksidiliuosta ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuos tehtiin happamaksi pH l:een lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa, ja saatu sakka otettiin talteen sekä kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 729 mg (12 %) 4-metyylisakkariinia, sp. 224 - 226 °C.
10 Seosta, jossa oli 1,0 g (0,005 mol) 4-metyylisakka riinia, 0,33 g (0,001 mol) TBAB:tä ja 1,2 g (0,0075 mol) kloorimetyylifenyylisulfidia 25 ml:ssa tolueenia, keitettiin palautusjäähdyttäen noin 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin, sitä laimennettiin lisäämällä etyy-15 liasetaattia ja liuos pestiin bikarbonaattivesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,74 g 2-fenyyli-tiometyyli-4-metyylisakkariinia.
Viimeksi mainittu (0,74 g, 0,002 mol) liuotettiin 20 25 ml:aan MDC:tä ja liuokseen lisättiin tipoittain noin 2 tunnin aikana ja samalla sekoittaen liuos, jossa oli 0,47 g (0,003 mol) sulfuryylikloridia MDC:ssä, ja reaktio-seos haihdutettiin kuiviin. Keltaista kiinteää jäännöstä trituroitiin heksaanissa, se suodatettiin eroon ja kuivat-: 25 tiin, jolloin saatiin 0,46 g 2-kloorimetyyli-4-metyylisak- kariinia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
Valmistus 2 Käyttämällä edellä valmistuksen 1 yhteydessä kuvattua menettelyä 5,0 g (0,029 mol) 6-klooriantraniilihappoa 30 ja 2,75 ml (0,044 mol) jodimetaania saatettiin reagoimaan \ 4,08 g:n (0,073 mol) jauhemaista kaliumhydroksidia läsnä ollessa, jolloin saatiin 4,22 g (78 %) metyyli-6-kloori-antranilaattia öljynä.
4-kloorisakkariini valmistettiin samalla menetel-35 mällä, jota käytettiin 4-metyylisakkariinin valmistami- 33 103112 seksi, käyttäen 4,22 g (0,023 mol) metyyli-6-klooriantra-nilaattia 22 ml:ssa etikkahappoa ja 40 ml konsentroitua kloorivetyhappoa ja 1,68 g (0,024 mol) natriumnitriittiä 7 ml:ssa vettä diatsoniumsuolan valmistamiseksi, joka li-5 sättiin 1,93 g:aan (0,011 mol) kupari(2)klorididihydraat-tia ja 6,5 g:aan rikkidioksidia 30 ml:ssa etikkahappoa ja 5 ml:ssa vettä. Käsittelemällä saatua metyyli-2-kloorisul-fonyyli-6-klooribentsoaattia 150 ml:11a ammoniumhydroksi-diliuosta, kuten edellä kuvattiin, saatiin 3,07 g (62 %) 10 4-kloorisakkariinia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 245 - 246 °C.
2-hydroksimetyyli-4-kloorisakkariini valmistettiin kuumentamalla liuosta, jossa oli 1,00 g (0,0046 mol) 4-kloorisakkariinia ja 3,22 ml formaliinin 37-%:ista vesi-15 liuosta etanolissa. Kaikki yritykset kiteyttää raskasliik-keinen öljyinen tuote johtivat lähtöaineen hajoamiseen ja tuotetta käytettiin täten seuraavassa vaiheessa sitä karakterisoimatta .
Näin valmistettu epäpuhdas 2-hydroksimetyyli-20 4-kloorisakkariini (609 mg, 0,0025 mol) sekoitettiin 5 ml:aan dietyylieetteriä ja lisättiin 3 ml tionyyliklori-dia. Saatua seosta kuumennettiin täydellisen liukenemisen saamiseksi, sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli, laimennettiin lisäämällä 20 ml eetteriä ja se suodatettiin 25 Celite-kerroksen läpi, jonka päällä oli hiekkaa, eetterillä eluoiden. Poistamalla liuotin saatiin 430 mg epäpuhdasta kloorimetyylijohdannaista. Osa (225 mg) erotettiin jat-koreaktioita silmällä pitäen. Lopulla (205 mg) suoritettiin paisuntakromatografia-ajo silikageelissä eluoiden 30 40 % eetteri/pentaanilla, jolloin saatiin 137 mg 2-kloori- : metyyli-4-kloorisakkariinia; sp. 135 -136 °C.
Valmistus 3A
Lietteeseen, jossa oli 6,0 g (0,03 mol) kupari(l)-jodidia 100 ml:ssa THF:ää, lisättiin 25 ml dimetyylisul-35 fidia, ja saatu keltainen liuos jäähdytettiin -78 °C:seen 34 103112 ja siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 23 ml (0,06 mol) fenyylimagnesiumbromidin 3,0 M liuosta dietyy-lieetterissä. Saatua vaalean kellanoranssia liuosta sekoitettiin -78 °C:ssa typpisuojakaasussa 1 tunnin ajan, 5 minkä jälkeen siihen lisättiin 3,02 g (0,03 mol) 2-syklo-heksenonia 10 ml:ssa THF:ää. Saadun seoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen 2 tunnin aikana, minkä jälkeen se jäähdytettiin takaisin -78 eC:seen ja siihen lisättiin 15 ml heksa-metyylifosforamidia, sitä sekoitettiin 30 minuutin ajan, 10 siihen lisättiin 8,0 g (0,09 mol) metyylisyaaniformaattia ja sen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan yön aikana. Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan 2 N kloorivetyhap-poa, orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin takaisin päin MDCtllä. Saadut orgaaniset faasit yhdistet-15 tiin ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, minkä jälkeen jäännöstä trituroitiin kyllästetyssä ammoniumkloridiliuok-sessa, sitten vedessä ja sitten suolaliuoksessa, minkä jälkeen se jälleen kuiviin haihduttamalla saatiin 3,2 g metyyli-2-fenyylisykloheksan-6-onikarboksylaattia öljynä. 20 Seosta, jossa oli viimeksi mainittua (3,0 g, 0,013 mol), 4,8 g (0,039 mol) bentsyylimerkaptaania ja 1,0 g AmberlystR-15-hartsia (Rohm ja Haas) kloroformissa, keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan, minkä jälkeen seokseen lisättiin vielä 1,5 g hartsia ja keitettiin vie-: 25 lä 4 tunnin ajan. Sitten seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, se suodatettiin, suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jäännöstä trituroitiin heksaanissa ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,85 g (19 %) seosta, jossa oli metyyli-2-bentsyylitio-6-30 fenyylisykloheks-2-eenikarboksylaattia ja metyyli-2-bent- syylitio-6-fenyylisykloheks-l-eenikarboksylaattia, josta 0,6 g (0,0018 mol) kuumennettiin 2,0 g:n kanssa 2,3-di-kloori-5,6-disyaanibentsokinonia 25 ml:ssa tolueenia samalla typpisuojakaasussa sekoittaen 24 tunnin ajan. Seos 35 suodatettiin silikageelikerroksen läpi eluoiden 2:l-seok- i 35 103112 sella MDC/heksaania, minkä jälkeen eluaatti kuiviin haihduttamalla saatiin 0,3 g (67 %) metyyli-2-bentsyylitio-6-fenyylibentsoaattia.
Viimeksi mainittu (0,52 g, 0,0016 mol) liuotettiin 5 10 ml:aan MDC:tä ja liuosta laimennettiin lisäämällä 20 ml etikkahappoa ja 5 ml vettä, minkä jälkeen seos jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen kuplitettiin kloorikaasua, kunnes eksoterminen reaktio laantui. Sitten seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan ja se haihdutettiin kuiviin tyhjös-10 sä, jolloin saatiin 0,41 g (85 %) metyyli-2-kloorisulfo-nyyli-6-fenyylibentsoaattia, joka liuotettiin 10 ml:aan THF:ää, minkä jälkeen liuos lisättiin 25 ml:aan konsentroitua ammoniumhydroksidiliuosta samalla jää/asetoni-hauteessa jäähdyttäen. Reaktioseosta uutettiin MDC:llä, 15 orgaaninen faasi erotettiin ja heitettiin pois ja vesi- faasi tehtiin happamaksi pH l:een lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa ja uutettiin MDC:llä. Yhdistetyistä orgaanisista faaseista saatiin pesemällä suolaliuoksella, kuivaamalla ja kuiviin haihduttamalla 0,33 g (97 %) 4-fe-20 nyylisakkariinia.
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin valmistuksen 1 yhteydessä kuvattiin viimeksi mainittu (0,33 g, 0,0012 mol) saatettiin reagoimaan 0,3 g:n (0,0019 mol) kanssa kloorimetyylifenyylisulfidia 15 ml:ssa tolueenia, : 25 kun läsnä oli 0,08 g (0,0025 mol) TBAB:tä, minkä jälkeen tuotetta 2-fenyylitiometyyli-4-fenyylisakkariinia (0,48 g, 100 %) sulfuryylikloridilla MDC:ssä käsittelemällä saatiin 0,36 g (95 %) 2-kloorimetyyli-4-fenyylisakkariinia.
Valmistus 3B
30 Lietteeseen, jossa oli vedetöntä CuCN:ää (2,16 g, 0,025 mol) vedettömässä eetterissä (100 ml), lisättiin -78 °C:ssa t-butyylilitiumia (29,0 ml 1,7 M liuosta pen-taanissa, 0,05 mol). Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunnin ajan ja sitten -45 °C:ssa 30 minuutin ajan, minkä 35 jälkeen se jäähdytettiin takaisin -78 °C:seen. Siihen li- 36 1031 12 sättiin liuos, jossa oli sykloheksenonia (2,4 g, 0,025 mol) eetterissä (25 ml), ja sekoittamista jatkettiin 15 minuutin ajan -78 °C:ssa ja -45 °C:ssa 30 minuutin ajan. Saatu seos jäähdytettiin takaisin -78 °C:seen, ja lisättiin 5 HMPArta (10 ml) eetterissä (25 ml). 5 minuutin kuluttua lisättiin metyylisyaaniformaattia (2,55 g, 0,03 mol) eetterissä (25 ml) ja reaktioseos lämmitettiin 0 °C:seen 2 tunnin aikana. Saadussa seoksessa reaktio keskeytettiin lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa (100 ml), muodostuneet 10 faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä NH4Cl-liuoksella (3 x 50 ml), vedellä (2 x 50 ml), suolaliuoksella (1 x 50 ml) ja kuivattiin (Na2S04). Poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla Kugelrohr-tislauksel-la (haudelämpötila 100 - 115 °C, 0,6 mm) saatiin 4,7 g 15 (88 %) metyyli-2-(1,1-dimetyylietyyli)sykloheksan-6-oni- karboksylaattia.
Sykloheksanoni (4,6 g, 0,022 mol) sekoitettiin bentsyylimerkaptaaniin (2,95 g, 0,024 mol) ja happamaan saveen montmorilloniitti-KSF:ään (7,5 g) vedettömässä to-20 lueenissa (7,5 ml). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpisuojakaasussa poistaen atseotrooppisesti vettä 6 tunnin ajan, se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja jätettiin seisomaan yöksi. Kiinteät aineet suodatettiin eroon ja pestiin eetterillä. Suodoserät yhdistettiin ja pestiin • 25 10-%:isella Na2C03-liuoksella, vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla jäännöstä paisuntakromatografisesti silikageelissä (10 % eetteriä heksaaniseoksessa) saatiin 4,4 g (66 %) seosta, jossa oli metyyli-2-bentsyylitio-6-(1,1-dimetyylietyyli)-30 sykloheks-2-eenikarboksylaattia ja 2-bentsyylitio-6-(1,1-dimetyylietyyli)sykloheks-l-eenikarboksylaattia, jota sekoitettiin DDQ:n kanssa (17,5 g, 0,077 mol) tolueenissa (50 ml) 16 tunnin ajan. Punainen reaktioseos suodatettiin 15 cm:n silikageelikerroksen läpi eluoiden 6:3:1-seoksella 35 heksaaniseos/MDC/eetteriä (1 000 ml). Eluaatit pestiin 37 1 03112 10-%:isella NaOH-liuoksella, vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla jäännöstä kromatografisesti silikageelissä (5 % eetteriä heksaaniseoksessa) saatiin 1,6 g (40 %) metyyli-2-bentsyy-5 litio-6-(1,1-dimetyyli)bentsoaattia.
Bentsyylitiobentsoaattia (1,3 g, 0,004 mol) liuotettiin MDCrhen (5 ml), ja saatua liuosta laimennettiin lisäämällä etikkahappoa (25 ml) ja vettä (2 ml), minkä jälkeen seos jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen kupli-10 tettiin kloorikaasua, kunnes eksoterminen reaktio laantui.
Sitten seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan, ja se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Puhdistamalla jäännöstä pai-suntakromatografisesti silikageelissä (1:1 seos heksaani-seos/MDC:tä) saatiin 0,8 g (67 %) metyyli-2-kloorisulfo-15 nyyli-6-(1,1-dimetyylietyylibentsoaattia, joka liuotettiin THF:ään (5 ml), ja saatu liuos lisättiin konsentroituun ammoniumhydroksidiliuokseen (25 ml) samalla jää/asetoni-hauteessa jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä haihdutet-20 tiin tyhjössä ja jäännös tehtiin happamaksi pH l:een lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa. Erottuneet kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 0,64 g (95 %) 4-(1,1-dimetyylietyyli)sak-kariinia; sp. 185 - 187 °C.
* 25 4-(1,1-dimetyylietyyli)sakkariinia (0,025 g, 1,0 mmol) sekoitettiin kloorimetyylifenyylisulfidiin (0,25 g, 1,5 mmol) ja tetrabutyyliammoniumbromidiin (0,2 g, 0,6 mmol) tolueenissa (25 ml), ja seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen typpisuojakaasussa 16 tunnin ajan. Saatu seos 30 jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin kromatografisesti silikageelissä (80 % MDC/heksaaniseos), jolloin saatiin 0,35 g (98 %) 2-fenyylitiometyyli-4-(1,1-dimetyylietyyli)sakkariinia, jota sulfuryylikloridilla (0,25 g, 1,8 mmol) MDCrssä kä- 103112 38 sittelemällä saatiin 0,21 g (75 %) 2-kloorimetyyli-4-( 1,1-dimetyylietyyli)sakkariinia.
Valmistus 4
Seosta, jossa oli 3,22 g (0,012 mol) 4-bromisakka-5 riinia (JP-patenttijulkaisu 58/79 034, C.A. 100 (1984) 7773w), 1,63 g (0,015 mol) kalium-t-butoksidia, 0,39 g (0,0012 mol) TBAB:tä ja 3,0 ml (0,022 mol) kloorimetyyli-fenyylisulfidia 100 ml:ssa tolueenia, keitettiin palautus jäähdyttäen typpisuojakaasussa 8 tunnin ajan, minkä 10 jälkeen sitä sekoitettiin ympäristön lämpötilassa noin 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseosta laimennettiin lisäämällä etyyliasetaattia, orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin laimealla kaliumkarbonaattiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla sekä 15 haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Saatu kiinteä aine uudelleenko teytettiin tolueeni/heksaanista, jolloin saatiin 3,86 g (84 %) 4-bromi-2-fenyylitiometyylisakkariinia; sp.
174,5 - 178 °C.
Liuokseen, jossa oli viimeksi mainittua (3,27 g, 20 0,0085 mol) 85 ml:ssa MDCrtä, lisättiin tipoittain ja sa malla sekoittaen 1,02 ml (0,0127 mol) sulfuryylikloridia. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 ½ tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä kuiviin, ja jäännöstä trituroitiin heksaanissa, minkä jälkeen seos : 25 suodattamalla saatiin 2,61 g raakatuotetta, joka tolueeni/ heksaanista uudelleenkiteyttämällä saatiin 2,24 g (85 %) 2-kloorimetyyli-4-bromisakkariinia; sp. 157 - 159 °C.
Valmistus 5
Liuokseen, jossa oli 8,0 ml (0,053 mol) tetrametyy-30 lietyleenidiamiinia (TMEDA) 350 ml:ssa THFrää, lisättiin -70 °C:ssa 42 ml (0,055 mol) s-butyylilitiumin 1,3 M liuosta sykloheksaanissa, ja seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan. Liuokseen lisättiin tipoittain samalla sekoittaen liuos, jossa oli 10,36 g (0,050 mol) 2-metoksi-N,N-di-35 etyylibentsamidia 150 ml:ssa THFrää, pitäen lämpötila i 39 103112 -60 °C:ssa tai tämän alapuolella. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen kuplitettiin rikkidioksidia pitäen reaktiolämpötila alle -50 °C:ssa, kunnes reaktioseos antoi happaman reaktion märällä litmus-5 paperilla. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tunnin ajan, sitä laimennettiin lisäämällä 450 ml heksaa-nia, ja erottunut kiinteä aine otettiin talteen ja liuotettiin 200 ml:aan vettä, minkä jälkeen seosta käsiteltiin 65 g:11a natriumasetaattia ja 21,5 g:11a (0,19 mol) hyd-10 roksyyliamiini-O-sulfonihappoa erinä samalla sekoittaen. Erottunut valkea kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,04 g (49 %) 2-aminosulfonyyli-6-metoksi-N,N-dietyylibentsamidia; sp. 190 - 194,5 °C.
Seosta, jossa oli saatua tuotetta (4,3 g, 0,015 15 mol) 75 ml:ssa dioksaania ja 25 ml:ssa konsentroitua kloorivetyhappoa, kuumennettiin höyryhauteessa 70 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännöstä laimennettiin lisäämällä vettä ja jäitä ja liuos tehtiin voimakkaasti emäksiseksi lisää-20 mällä konsentroitua natriumhydroksidiliuosta. Seos pestiin MDC:llä ja vesifaasi tehtiin happamaksi lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa, minkä jälkeen sitä uutettiin MDC:llä. Saadut uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,29 g (40 %) 4-me-: 25 toksisakkariinia. Vaihtoehtoinen ja edullinen menettely, 2-aminosulfonyyli-6-metoksi-N,N-dietyylibentsamidinsykli-sointi 4-metoksisakkariiniksi, suoritettiin keittämällä palautusjäähdyttäen jääetikassa 6 h tunnin ajan, jolloin saanto oli 65 %.
30 Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin edellä valmistuksen 4 yhteydessä 1,14 g (0,0053 mol) viimeksi mainittua saatettiin reagoimaan 1,31 ml:n (0,0097 mol) kanssa kloorimetyylifenyylisulfidia tolueenissa, kun läsnä oli 0,72 g (0,0064 mol) kalium-t-butoksidia ja 174 35 mg (0,00054 mol) tetrabutyyliammoniumbromidia, jolloin 4o 103112 saatiin 1,23 g (69 %) 4-metoksi-2-fenyylitiometyylisakka-riinia; sp. 152,5 - 154,5 °C (etyyliasetaatti/heksaanista), josta 1,02 g:aa (0,003 mol) 0,36 ml:11a (0,0045 mol) sul-furyylikloridia MDC:ssä käsittelemällä saatiin 282 mg 5 (36 %) 2-kloorimetyyli-4-metoksisakkariinia; sp. 169 - 174 °C.
Valmistus 6A
Liuokseen, jossa oli 4,74 ml (0,031 mol) tetrame-tyylietyleenidiamiinia 300 ml:ssa THF:ää (joka oli käytet-10 ty aluminiumoksidin läpi ennen käyttöä), lisättiin 5,8 g (0,03 mol) 2-etyyli-N,N-dietyylibentsamidia. Liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja siihen lisättiin 34,9 ml (0,031 mol) s-butyylilitiumin 0,9 M liuosta sykloheksaanissa. Lisäyksen tultua suoritetuksi seosta sekoitettiin 20 minuutin 15 ajan ja siihen lisättiin 3,2 ml (0,04 mol) etyylijodidi-liuosta pitäen lämpötila -78 °C:ssa. Sitten lämpötilan annettiin kohota ympäristön lämpötilaan ja seosta sekoitettiin noin 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin veteen. Saatu öljy erotettiin ja sillä suoritettiin kromato-20 grafia-ajo silikageelissä eluoiden 10 % etyyliasetaatti/ heksaanilla, jolloin saatiin 2,86 g (43 %) 2-sek-butyyli-N,N-dietyylibentsamidia keltaisena öljynä.
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin valmistuksessa 5 edellä viimeksi mainittua (10,45 g, : 25 0,045 mol) liuotettiin 70 ml:aan THFrää ja liuos lisät tiin liuokseen, jossa oli 39,2 ml (0,047 mol) s-butyylilitiumin 1,2 M liuosta sykloheksaanissa ja 7,1 ml (0,047 mol) tetrametyylietyleenidiamiinia 250 ml:ssa THF:ää pitäen lämpötila -78 °C:ssa. Lisäyksen tultua suoritetuksi 30 seosta sekoitettiin vielä H tunnin ajan -78 ° C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin rikkidioksidia -70 °C:ssa ja sen annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jäännös liuotettiin veteen ja liuos lisättiin samalla sekoittaen kylmään liuok-35 seen, jossa oli 15,2 g (0,134 mol) hydroksyyliamiini-O- 41 103112 sulfonihappoa ja 15,4 ml (0,134 mol) 35-%:ista natrium-hydroksidiliuosta, jolloin saatiin 10,1 g (72 %) 2-amino-sul f onyy 1 i - 6 - sek-butyy1 i - N, N- di e tyy 1 ibent samidi a.
Viimeksi mainittua (6,83 g, 0,22 mol) liuotettiin 5 100 ml:aan jääetikkaa ja liuosta keitettiin palautusjääh- dyttäen 13 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin dietyylieetterissä ja se otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5,7 g (83 %) 4-sek-butyylisakkariinin dietyyliammoniumsuolaa.
10 Viimeksi mainitusta (3,0 g, 0,0096 mol) saatiin reaktiossa 1,13 ml:n (0,012 mol) kloorimetyylifenyylisul-fidia tolueenissa kanssa 3,47 g (100 %) 2-fenyylitiometyy-li-4-sek-butyylisakkariinia.
Viimeksi mainitun (3,2 g, 0,0097 mol) reaktiossa 15 2,3 ml:n (0,029 mol) sulfuryylikloridia kanssa 20 ml:ssa MDC:tä saatiin 2,4 g (87 %) 2-kloorimetyyli-4-sek-butyy-lisakkariinia.
Valmistus 6B
Menettelyn mukaan, joka on analoginen valmistuksen 20 6A yhteydessä kuvattuun nähden, 9,2 g (32,9 mmol) 3,4-di-metoksi-2-propyyli-N,N-dietyylibentsamidia saatettiin reagoimaan rikkidioksidin ja 5,6 g:n (49,4 mmol) hydroksyy-liamiini-O-sulfonihappoa kanssa, jolloin saatiin 7,4 g (63 %) 2-aminosulfonyyli-4,5-dimetoksi-6-propyyli-N,N-di-: 25 metyylibentsamidia, joka syklisoitiin saannon ollessa kvantitatiivinen etikkahapossa ja fenyylitiometyloitiin käyttäen 1,42 ml (15 mmol) kloorimetyylifenyylisulfidia, jolloin saatiin 4,07 g 5,6-dimetoksi-2-fenyylitiometyyli-4-propyylisakkariinia. Saattamalla 3,59 g (8,8 mmol) fe-30 nyylitioeetteriä reagoimaan 2,12 ml:n (26,4 mmol) sulfu-ryylikloridia kanssa saatiin 2,84 g (97 %) 2-kloorimetyy-li-5,6-dimetoksi-4-propyylisakkariinia.
3,4-dimetoksi-2-propyyli-N, N-dietyylibentsamidi saatiin seuraavalla menettelyllä: 42 103112
Liuokseen, jossa oli 0,216 mol n-butyylilitiumia 250 ml:ssa eetteriä, lisättiin ympäristön lämpötilassa tipoittain 138,2 g (0,216 mol) veratrolia 100 ml:ssa eetteriä ja 32,6 ml (0,216 mol) TMEDA:ta. Reaktioseosta se-5 koitettiin ympäristön lämpötilassa 14 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin 21,9 ml (0,225 mol) n-propyyli-jodidia samalla jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen sitä jat-kotyöstettiin kloorivetyhapon 1 N vesiliuoksessa, jolloin 10 saatiin 14 g (36 %) 2,3-dimetoksibentseenipropaania, joka bromattiin käyttäen 14,52 g (81,6 mmol) N-bromisukkinimi-diä 36 g:11a kieselgeeliä 400 ml:ssa CCl4:ää Hisatoshin et ai. menetelmän mukaan (Bull.Chem♦Soc.Jap. 32 (1989) 591 -593), jolloin saatiin 19,6 g (98 %) 6-bromi-2,3-dimetoksi-15 bentseenipropaania.
Bromibentseeni (14,2 g, 54,8 mmol) liuotettiin 200 ml:aan eetteriä, liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja 25,2 ml (63 mmol) 2,5 N n-butyylilitiumliuosta heksaanis-sa lisättiin. Reaktioseos lämmitettiin 0 °C:seen, jossa 20 sitä pidettiin tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin -70 °C:seen ja 9 ml (71,2 mmol) dietyylikarbamyylikloridia lisättiin. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö-tilaan, ja reaktio keskeytettiin lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta. Uuton ja kuivauksen jälkeen tuote 25 heksaanista kiteyttämällä saatiin 9,5 g (62 %) 3,4-dime-toksi-2-propyyli-N,N-dietyylibentsamidia; sp. 65 - 67 °C.
Valmistus 6C
Valmistukseen 6B nähden analogisen menetelmän mukaan 10,75 g (30 mmol) 6-aminosulfonyyli-3,4-dimetoksi-2-30 isopropyyli-N,N-dietyylibentsamidia syklisoitiin, jolloin saatiin 6,43 g 5,6-dimetoksi-4-isopropyylisakkariinia (sp. 186 - 188 °C eetteri/heksaanista), josta 5 g (17,5 mmol) fenyylitiometyloitiin käyttäen 2,48 ml (26,3 mmol) fenyy-litiometyylikloridia valmistuksen 5 menettelyn mukaan, 35 minkä jälkeen tuote 3 ekvivalentilla sulfuryylikloridia
E
43 103112 klooraamalla saatiin saannon ollessa 85 % 2-kloorimetyyli- 5,6-dimetoksi-4-isopropyylisakkariinia; sp. 117 - 119 °C etyyliasetaatti/heksaanista.
Tarvittava bentsamidi saatiin 2,3-dimetoksi-a-me-5 tyylibentseenietaanista bromaamalla, minkä jälkeen suorittamalla karbamylointi, kuten valmistuksessa 6B, saatiin välituote 3,4-dimetoksi-2-isopropyyli-N,N-dietyylibents-amidi. Liuos, jossa oli 66 ml 0,96 M sek-butyylilitiumia, lisättiin 16,1 g:aan (57,6 mmol) bentsamidia 400 ml:ssa 10 THF:ää -78 °C:ssa typpisuojakaasussa. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, minkä jälkeen oranssinvärinen anioni johdettiin ylimäärään rikkidioksidia -60 °C:ssa. Reaktioseok-sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin 18 tunnin ajan S02:n poistamiseksi. 10 ml sulfu-15 ryylikloridia lisättiin 0 °C:ssa ja reaktioseos tislattiin. Sulfonyylikloridi uutettiin EtOAc-eetteriin, uute pestiin vedellä, kuivattiin ja tislattiin. Jäännös liuotettiin 80 ml:aan THF:ää ja 17 ml konsentroitua NH4OH-liuosta lisättiin 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin lyhyen ajan 20 huoneenlämpötilassa, se tislattiin ja jäännöstä trituroi-tiin 2:1-seoksessa eetteri/heksaania, jolloin saatiin 12,89 g (62 %) 6-aminosulfonyyli-3,4-dimetoksi-2-isopro-pyyli-N,N-dietyylibentsamidia; sp. 138 - 140 °C.
Valmistus 7 : 25 Liuokseen, jossa oli 9,3 ml (0,058 mol) tetrametyy- lietyleenidiamiinia 340 ml:ssa THF:ää, lisättiin -78 °C:ssa 52 ml s-butyylilitiumin 1,1 M liuosta (0,057 mol) syklo-heksaanissa. Sitten liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 11,37 g (0,052 mol) 2-propyyli-N,N-dietyylibentsamidia 30 75 ml:ssa THF:ää, -78 °C:ssa, jossa liuosta sekoitettiin 15 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin liuos, jossa oli 8,3 ml (0,104 mol) etyylijodidia THF:ssä. Liuosta sekoitettiin 1 h tunnin ajan -78 °C:ssa, minkä jälkeen reaktio keskeytettiin lisäämällä tipoittain -78 °C:ssa kylläs-35 tettyä ammoniumkloridiliuosta. Sitten seoksen annettiin „ 103112 44 lämmetä ympäristön lämpötilaan, sitä laimennettiin lisäämällä dietyylieetteruä, se pestiin ensin laimealla kloori-vetyhapolla, sitten vedellä, sitten kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella, suolaliuoksella, se kuivattiin ja 5 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 12,91 g epäpuhdasta tuotetta, jolla suoritettiin kromatografia-ajo silikagee-lissä eluoiden 10 % etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 3,23 g (25 %) 2-(3-pentyyli)-N,N-dietyylibentsami-dia keltaisena öljynä.
10 Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin edellä valmistuksen 5 yhteydessä viimemainittu (3,05 g, 0,0115 mol) THFrssä saatettiin reagoimaan 10,5 ml:n (0,126 mol) kanssa s-butyylilitiumin 1,2 M liuosta syklo-heksaanissa, kun läsnä oli 2,1 ml (0,014 mol) tetrametyy-15 lietyleenidiamiinia. Saatu litiumsuola saatettiin sitten ensin reagoimaan rikkidioksidin kanssa ja sitten natrium-hydroksyyliamiini-O-sulfonaatin kanssa, jolloin saatiin 1,97 g (52 %) 2-aminosulfonyyli-6-(3-pentyyli)-N,N-di- etyylibentsamidia vaalean keltaisina kiteinä; sp. 118 -20 120 °C (pehmenevät 102 °C:ssa), josta 1,84 g (0,0056 mol) syklisoitiin 22 ml:ssa palautusjäähdyttäen keitettyä jää-etikkaa, jolloin saatiin 1,28 g (70 %) 4-(3-pentyyli)sak-kariinin dietyyliammoniumsuolaa; sp. 107,5 - 109,5 °C.
Viimeksi mainitusta (0,0037 mol) saatiin reaktios-: 25 sa, joka suoritettiin 0,74 ml:n (0,0055 mol) kloorimetyy- lifenyylisulfidia kanssa 116 mg:n (0,0004 mol) TBAB:tä läsnä ollessa 45 ml:ssa tolueenia, 1,93 g 2-fenyylitiome-tyyli-4-( 3-pentyyli )sakkariinia vaalean keltaisena öljynä, josta 1,93 g:sta (0,0037 mol) saatiin reaktiossa, joka 30 suoritettiin 0,59 ml:n (0,0073 mol) sulfuryylikloridia kanssa 37 ml:ssa MDC:tä, 1,2 g 2-kloorimetyyli-4-(3-pentyyli Jsakkariinia vaaleankeltaisena öljynä.
Valmistus 8
Liuosta, jossa oli 50,0 g (0,27 mol) 2,4-dimetok-35 sibentsoehappoa 60 mltssa (98,0 g, 0,82 mol) tionyyli- 45 1031 12 kloridia, keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja tionyylikloridiylimää-rä tislattiin eroon. Saatu 2,4-dimetoksibentsoyyliklori-di liuotettiin 150 ml:aan MDC:tä ja liuokseen lisättiin 5 liuos, jossa oli 68 ml (48 g, 0,66 mol) dietyyliamiinia 500 ml:ssa MDC:tä ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Lisäyksen tultua suoritetuksi seosta sekoitettiin 15 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen se pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja 10 suolaliuoksella ja haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännös tyhjössä tislaamalla saatiin 44,78 g (69 %) 2,4-dimetoksi-N,N-dietyylibentsamidia; kp. 155 - 163 °C/ 0,4 mm.
Noudattaen edellä valmistuksen 5 yhteydessä kuvat-15 tuun nähden samankaltaista menettelyä 10,0 g (0,042 mol) tuotetta 250 mltssa THF:ää saatettiin reagoimaan 40,57 ml:n kanssa s-butyylilitiumin 1,1 M liuosta (0,044 mol) sykloheksaanissa ja 6,35 ml:n (0,042 mol) kanssa tetrame-tyylietyleenidiamiinia THF:ssä. Saatu litiumsuola saatet-20 tiin sitten ensin reagoimaan noin 40 ml:n rikkidioksidia kanssa ja sitten natriumhydroksyyliamiini-O-sulfonaatin (0,13 mol) vesiliuoksen kanssa, jolloin saatiin 8,26 g 2-aminosulfonyyli-4,6-dimetoksi-N, N-dietyylibentsamidia, josta 7,0 g (0,022 mol) syklisoitiin 80 ml:ssa palautus-: 25 jäähdyttäen keitettyä jääetikkaa, jolloin saatiin 6,6 g (94 %) 4,6-dimetoksisakkariinin dietyyliammoniumsuolaa, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa sitä puhdistamatta.
Viimeksi mainitusta (6,0 g, 0,019 mol) saatiin 30 reaktiossa, joka suoritettiin 3,82 ml:n (0,028 mol) kanssa kloorimetyylifenyylisulfidia 0,611 g:n (0,0019 mol) TBAB:tä läsnä ollessa 200 ml:ssa tolueenia, 6,2 g (89 %) 2-fenyylitiometyyli-4,6-dimetoksisakkariinia, josta 5,82 g:sta (0,016 mol) saatiin reaktiossa, joka suoritettiin 35 3,23 g:n (0,0019 mol) kanssa sulfuryylikloridia 100 ml:ssa 46 103112 MDC:tä, 4,63 g (100 %) 2-kloorimetyyli-4,6-dimetoksisakka-rilnia; sp. 185 - 187 °C.
Valmistus 9A - 9G
Noudattaen edellä valmistuksen 5 yhteydessä kuvat-5 tuun nähden samankaltaista menettelyä ja korvaten siinä käytetty 2-metoksi-N,N-dietyylibentsamidi tarkoituksenmukaisella 2-R4-R5-substituoitu-N,N-dietyylibentsamidilla, valmistettiin seuraavat taulukossa A luetellut 2-halogee-nimetyyli-4-R4-R5-sakkariinit vastaavien 2-fenyylitiome-10 tyylisakkariinien kautta. Silloin kun ne olivat saatavilla, sulamispiste, uudelleenkiteytysliuotin ja saanto on ilmoitettu kullekin 2-ei-substituoidulle sakkariinille, 2-fenyylitiometyylisakkariinille ja 2-kloorimetyylisakka-riinille sarakkeissa, joiden otsikot ovat "sp./liuotin" ja 15 "saanto". Kaikissa tapauksissa välituote-2-fenyylitiome-tyylisakkariinej a käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa niitä enempää karakterisoimatta tai puhdistamatta.
« i 47 1 03112 I · ι lö C O <0 H rl (0 O o __ mcn«OH<d
e^o i? jr s S' H O g n-H
S 10 r~4 f' O' p φ <0 e x
« . M H P <0 M
• W J o H P P P
* . Scoovd •5 to b 1-) (0 y n * ® e ad Λ S i
Lh° ° ° 10 o ® ω w (0 S 8 s§ uTc S £ 2 2 i^plgg
5 3 To I V V V J
I > © o t o o o m ' cfcijio®*
cn ro moo vd cn rsj Μ Ή in <0 W -H
in ® Μ οί oo oo 4T a 0) S .u <n v! ^ 04 «-Η r-l r-t g e 0 *« -< (0 - 35ϊ§·3ϊ
Wii»i . φ g -H T jg 10 •*0 -H B P CO ™
Μ 4-> ο Ο © 1Λ ,. _ __ »0 Ή |ί I n S
(0 C η λ o lO fS| ο ΙΠ Ή r! ^ « S’ 2 2 2 « Ä ^ « <o co c p p ®
1 w w p „ So B
n» m H c Sp ffic ®ji!^P h 2, u-h ® >ιΡ ® n 21 ω P £ m C Er4 ® < * -H - . <0 Η Ό ~ μ ouC >·η5«ν·η
0,^i I I I I 2 H "--+J
Ji N O, S+J sH^ 3w J Φ 5 « Jj « p w 4J » g 10 (0 3 ξ η.?·Η 0·Η H si H O 2 ^
2 6 n V * V
o q m oo »r io vo r- r- h ® e®h^ ia o« co id r- σ» oo ιο S > ϋ H T* <o
• chS«hS
X O * *H *C C W P
2 c - ® H h >«·Η J* *” 5 P S ® I SB £ * ® P P » § m 2= ~ -f ~ O ®p3® h· 'm·0 Λ O « £ ® <0 ,® ® P T] -4 o o® — —< — Λ £ W P P * £ , ^ Σ O J. rt in n
•ΓΜΓ- P P V 3 2 -H -H O
O f- ro ·* jj G e ι, P
1 *§Sg|Äcii IM O ~ G £ E P § · m1 pm Oma* O O «g» StjSSUSo b] n a n s: tj m n m se ® p μ S C^j “ * I o* SCO O* * « ~ μΛ««^ΰ ^ r- - oio ,7 <? o T ® 5 ® ® c ® 2 cd K mo υ ?: * P ? P P n E ® I O y. ^ en ' eo P m 5 w
-H "ä P P S in in p®<P(öioG
S B '·Ηβ^3» P ™ H H 5 P <#> m >1 (0 Ό <0 e«i m n o η ι η βΰ^Ρ««^ B W O O tu Cu O w w r1 ft, h m m •h σ\ σ> σ> σ* σ> σ> c ^Η w co (o > 48 1 03112
Valmistus 10
Noudattaen valmistuksessa 2 kuvattuun nähden samankaltaista menettelyä 18,3 g (0,1 mol) sakkariinia saatettiin reagoimaan 70 ml:n kanssa formaliinin 37-%:ista 5 liuosta etanolissa, jolloin saatiin 3,58 g (70 %) 2-hyd-roksimetyylisakkariinia. Viimeksi mainittu (25 g, 0,117 mol) saatettiin reagoimaan 63,3 g:n (0,234 mol) kanssa fosforitribromidia dietyylieetterissä, jolloin saatiin 29,8 g (92 %) 2-bromimetyylisakkariinia; sp. 155 - 157 °C. 10 Valmistus 11
Liuokseen, jossa oli 4 g (0,0175 mol) 6-nitrosakka-riinia 240 ml:ssa etanolia, lisättiin 4,4 g (0,0175 mol) talliumetoksidia, ja seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä jäähdytettiin 15 noin 16 tunnin ajan ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen sekä kuivattiin, jolloin saatiin 7,6 g (100 %) 6-nitrosakkariinin talliumsuolaa. Tuote lietettiin 50 ml:aan DMF:ää ja seokseen lisättiin 3,07 g (0,0194 mol) kloorimetyylifenyylisulfidia, minkä jälkeen seos lämmitet-20 tiin noin 63 °C:seen 5 tunniksi, sen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa noin 16 tunnin ajan ja se kaadettiin sitten jääveteen. Raakatuotetta, joka saatiin suodattamalla, sekoitettiin MDC:ssä ja liuos suodatettiin talliumsuo-lojen poistamiseksi. Suodos vapautettiin liuottimesta ja : 25 saatua vaalean keltaista kiinteää ainetta käsiteltiin uit- raäänellä lämpimässä etanolissa, minkä jälkeen se jälleen talteen ottamalla ja kuivaamalla saatiin 4,6 g (75 %) 6-nitro-2-fenyylitiometyylisakkariinia; sp. 161 - 163 °C. Viimeksi mainitusta saatiin reaktiossa sulfuryylikloridin 30 kanssa MDC:ssä käyttäen edellä valmistuksen 4 yhteydessä kuvattua menettelyä 3,7 g 2-kloorimetyyli-6-nitrosakkarii-nia.
Valmistus 12
Liuos, jossa oli 49,8 g (0,199 mol) 2-hydroksi-5-35 (1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)bentsoehappoa 200 ml:ssa me- i 49 103112 tanolia, kuumennettiin 50 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain noin 80 g rikkihappoa nopeudella, jolla reaktio kiehui tasaisesti. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 11 tunnin ajan, minkä jälkeen se 5 jäähdytettiin ja ositettiin veteen ja etyyliasetaattiin.
Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kyllästetyllä nat-riumbikarbonaattiliuoksella, sitten vedellä, se kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 48,6 g (92 %) metyyli-2-hydroksi-5-(1,1,3,3-tetrame-lO tyylibutyyli)bentsoaattia.
Viimeksi mainittu liuotettiin 250 ml:aan DMF:ää ja liuokseen lisättiin ensin 40,4 g (0,36 mol) 1,4-diatsabi-syklo[2.2.2]oktaania ja sitten 33,4 g (0,27 mol) N,N-di-metyyliklooritiokarbamaattia sekä 100 ml DMF:ää. Reaktio-15 seosta kuumennettiin 45 °C:ssa noin 8 tunnin ajan, se jäähdytettiin, kaadettiin jääveteen ja konsentroituun kloorivetyhappoon, minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin laimealla kloorivetyhapolla, sitten natriumbikarbonaatti-20 liuoksella ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin sekä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 48,2 g (76 %) me-tyyli-2-(N,N-dimetyylitiokarbamyylioksi )-5-( 1,1,3,3-tetra-metyylibutyyli)bentsoaattia, jota kuumennettiin 220 °C:ssa 15 tunnin ajan, joka jäähdytettiin sitten, liuotettiin : 25 tolueeniin ja suoritettiin kromatografia-ajo silikagee- lissä eluoiden 1:9-seoksella etyyliasetaatti/tolueenia, jolloin saatiin 3,6 g (14 %) metyyli-2-(N,N-dimetyylikar-bamyylitio)-5-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)bentsoaattia.
Liuokseen, jossa oli viimeksi mainittu (0,025 mol) 30 40 ml:ssa MDC:tä, lisättiin samalla sekoittaen 80 ml jää- etikkaa ja sitten 16 ml vettä. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja siihen kuplitettiin kloorikaasua noin 5 minuutin ajan pitäen lämpötila 5-24 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan, se haihdutettiin tyh-35 jössä kuiviin ja jäljellä oleva liuos kaadettiin jääve- 50 103112 teen. Uuttamalla seosta etyyliasetaatilla ja eristämällä tuote yhdistetyistä orgaanisista faaseista saatiin 6,8 g (78 %) metyyli-2-kloorisulfonyyli-5-(1,1,3,3-tetrametyyli-butyyli)bentsoaattia.
5 Tuote (9,0 g, 0,026 mol) liuotettiin THF:ään ja liuos lisättiin 100 ml:aan konsentroitua ammoniumhydroksi-diliuosta samalla jäähauteessa jäähdyttäen. Saatua liuosta sekoitettiin noin 16 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä konsentroitiin tyhjössä ja konsentroitu liuos tehtiin happa-10 maksi pH 3:een lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa. Seosta sekoitettiin usean tunnin ajan, minkä jälkeen erottunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,0 g 5-(1,1,3,3-tetrametyyli-butyyli)sakkariinia; sp. 213 - 215 °C.
15 Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin valmistuksessa 11 9,0 g (0,30 mol) tuotetta saatettiin reagoimaan talliumetoksidin kanssa etanolissa ja saatu talliumsuola saatettiin reagoimaan 3,33 g:n (0,021 mol) kanssa kloorimetyylifenyylisulfidia DMFrssä, jolloin saa-20 tiin 5,76 g (66 %) 2-fenyylitiometyyli-5-(1,1,3,3-tetra-metyylibutyylisakkariinia, josta 3,3 g: aa (0,007 mol) 0,944 g :11a sulfuryylikloridia MDC:ssä käsittelemällä saatiin 1 g (41 %) 2-kloorimetyyli-5-(1,1,3,3-tetrametyy-libutyyli)sakkariinia.
25 Valmistus 13 <
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin edellä valmistuksessa 12 15,5 g (0,086 mol) etyyli-2-hyd-roksi-6-metyylibentsoaattia saatettiin reagoimaan 15,9 g:n (0,129 mol) kanssa N,N-dimetyyliklooritiokarbamaattia, kun 30 läsnä oli 19,3 g (0,172 mol) 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaania DMF:ssä, jolloin saatiin 22,1 g (96 %) etyyli-2-(N, N-dimetyylitiokarbamyylioksi)-6-metyylibentsoaattia, jota kuumennettiin 220 °C:ssa noin 10 tunnin ajan. Tuotetta puhdistettiin kromatografisesti silikageelissä MDC:ssä, i 51 103112 jolloin saatiin etyyli-2-(N,N-dimetyylikarbamyylitio)-6-metyylibentsoaattia punaruskeana öljynä.
Liuokseen, jossa oli viimeksi mainittua (22,6 g, 0,0844 mol) 170 ml:ssa MDC:tä, lisättiin 340 ml jääetikkaa 5 ja 68 ml vettä samalla jää/asetoni-hauteessa jäähdyttäen, ja reaktioseokseen kuplitettiin kloorikaasua 10 - 15 minuutin ajan. Reaktioastiaan muodostettiin tyhjö kloorikaasu- ja MDC-ylimäärän poistamiseksi ja seos kaadettiin veteen sekä ositettiin MDC:hen ja veteen. Orgaanisesta faa-10 sista saatiin kuivaamalla ja kuiviin haihduttamalla 19 g etyyli-2-kloorisulfonyyli-6-metyylibentsoaattia, josta 5 g (0,019 mol) saatettiin reagoimaan konsentroidun ammonium-hydroksidiliuoksen kanssa THFrssä, jolloin saatiin 6,1 g (67 %) 4-metyylisakkariinia.
15 Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin edellä valmistuksessa 11 tuote (10,1 g, 0,0512 mol) muutettiin talliumsuolaksi saattamalla se reagoimaan 12,8 g:n (0,0512 mol) kanssa talliumetoksidia etanolissa, minkä jälkeen talliumsuola saatettiin reagoimaan 6,7 g:n (0,0427 20 mol) kanssa kloorimetyylifenyylisulfidia DMF:ssä, jolloin saatiin 6,85 g (50 %) 2-fenyylitiometyyli-4-metyylisakka-riinia.
Saattamalla viimeksi mainittu (6,7 g, 0,021 mol) reagoimaan sulfuryylikloridin kanssa MDCissä saatiin 4,9 g • 25 (95 %) 2-kloorimetyyli-4-metyylisakkariinia.
Valmistus 14Ά
Seosta, jossa oli 75 g (0,36 mol) 3,3-ditiobispro-pionihappoa, 102 ml tionyylikloridia ja katalyyttinen määrä pyridiiniä, sekoitettiin noin 24 tunnin ajan, minkä 30 jälkeen se haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännökseen lisättiin MDC:tä ja haihdutettiin jälleen kuiviin tionyyli-kloridi- ja pyridiinijäämän poistamiseksi, jolloin saatiin 87 g (98 %) vastaavaa bis-happokloridia, josta 44,8 g (0,18 mol) liuotettiin THFiään ja liuos lisättiin tipoit-35 tain liuokseen, jossa oli 77,16 g (0,72 mol) bentsyyl- 52 103112 amiinia THF:ssä. Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan 40 -45 °C:ssa, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja saostunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 59 g (84 %) 3,3-ditiobispropionihap-5 ρο-Ν,Ν’-dibentsyylikarboksamidia; sp. 162 - 165 °C.
Saattamalla 7,0 g (0,018 mol) viimeksi mainittua reagoimaan 10,25 g:n (0,076 mol) kanssa sulfuryylikloridia MDCrssä saatiin seos, jossa oli 2-bentsyyli-2H-isotiatsol- 3-onia ja 5-kloori-2-bentsyyli-2H-isotiatsol-3-onia, jotka 10 suurimmaksi osaksi erotettiin toisistaan käsittelemällä ultraäänellä MDCrssä (joka käsittely saattoi valtaosan ensin mainitusta liukoiseen muotoon). Liukenematon materiaali otettiin suodattamalla talteen ja sillä suoritettiin kromatografia-ajo silikageelissä MDCrllä eluoiden. Näin 15 saatiin 5-kloori-2-bentsyyli-2H-isotiatsol-3-onia; sp.
58 - 68 °C.
Liuos, jossa oli 10 g (0,044 mol) viimeksi mainittua MDC:ssä, jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin 7,6 g (0,044 mol) 3-klooriperbentsoehappoa ja seosta se-20 koitettiin 10 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin toinen 7,6 g:n erä perbentsoehappoa. Reaktioseos suodatettiin, suodatin pestiin MDCrllä ja suodos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, sitten suolaliuoksella ja se kuivattiin natriumsulfaatilla sekä haih-; 25 dutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännöksellä MDC:ssä suo ritettiin kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden tuote 50:50-seoksella heksaani/MDCrtä, jolloin saatiin 7,15 g (46 %) 5-kloori-2-bentsyyli-2H-isotiatsol-3-oni-l-oksidia.
Liuokseen, jossa oli 1,1 g (0,0045 mol) viimeksi 30 mainittua 8 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 0,55 g (0,0051 mol) 2-metoksifuraania ja liuosta kuumennettiin painepul-lossa 70 °C:ssa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja kiinteä aine otettiin talteen, pestiin bentsee-nillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-bentsyyli-7-hydrok- 53 103112 si-4-metoksibentsisotiatsol-3-oni-l-oksidia; sp. 235 237 °C.
Seosta, jossa oli tuotetta (1,85 g, 0,006 mol), 2,48 g (0,018 mol) kaliumkarbonaattia ja 1,70 g (0,012 5 mol) metyylijodidia asetonissa, keitettiin palautusjääh-dyttäen 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Erottunut kiinteä aine otettiin suodattamalla talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,70 g (89 %) 2-bentsyyli-4,7-dimetoksibentsiso-10 tiatsol-3-oni-l-oksidia, josta 1,13 g (0,0035 mol) hape tettiin 1,20 g:11a (0,007 mol) 3-klooriperbentsoehappoa MDC:ssä käyttäen edellä kuvattua menettelyä, jolloin saatiin 1,03 g (88 %) 2-bentsyyli-4,7-dimetoksisakkariinia.
Seosta, jossa oli 2,07 g (0,0062 mol) tuotetta, 15 1,37 g (0,02 mol) ammoniumformaattia ja 1,5 g katalysaat toria 10 % palladiumia hiilellä 80 ml:ssa metanolia, keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,92 g (57 %) 4,7-dimetoksisak-20 kariinin ammoniumsuolaa.
Liuos, jossa oli 1,11 g (0,0042 mol) ammoniumsuolaa, liuotettiin DMF:ään, 0,67 g (0,0042 mol) kloorimetyy-lifenyylisulfidia lisättiin ja liuosta keitettiin palautus jäähdyttäen 8 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytet-25 tiin ja kaadettiin jääveteen. Erottunut kiinteä aine otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,50 g (33 %) 2-fenyylitiometyyli-4,7-dimetoksisakkariinia.
Saattamalla viimeksi mainittu (0,5 g, 0,0013 mol) 30 reagoimaan sulfuryylikloridin kanssa MDCissä käyttäen edellä valmistuksessa 4 kuvattua menettelyä saatiin 0,22 g (58 %) 2-kloorimetyyli-4,7-dimetoksisakkariinia.
Valmistukset 14B ja 14C
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin 35 valmistuksessa 14A muita 2-kloorimetyylisakkariinijohdan- naisia valmistettiin seuraavasti: 54 103112
Valmistus 14B
Saattamalla 5,8 g (0,024 mol) 5-kloori-2-bentsyyli-2H-isotiatsol-3-oni-l-oksidia reagoimaan 3,76 g:n (0,0335 mol) kanssa 2-etoksifuraania saatiin 3,05 g (40 %) 2-bent-5 syyli-4-etoksi-7-hydroksibentsisotiatsol-3-oni-l-oksidia, josta 5,7 g saatettiin reagoimaan 3,6 g:n (0,197 mol) kanssa 2-[2-metoksietoksi]etyylibromidia, kun läsnä oli 4,95 g (0,0358 mol) kaliumkarbonaattia, 125 ml:ssa metyy-lietyyliketonia ja 25 ml:ssa DMFrää, jolloin saatiin 7,0 g 10 (93%) 2-bentsyyli-4-etoksi-7-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]- bentsisotiatsol-3-oni-l-oksidia, joka hapetettiin kuten edellä 3-klooriperbentsoehappoa käyttäen MDC:ssä, jolloin saatiin 2-bentsyyli-4-etoksi-7-[2-(2-metoksietoksi)etok-si]sakkariinia. Debentsyloimalla 6,6 g (0,015 mol) viimek-15 si mainittua 3,34 g: 11a (0,053 mol) anunoniumformaattia, kun läsnä oli 6,4 g katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä, metanolissa saatiin 4-etoksi-7-[2-(2-metoksietoksi )etoksi] sakkariinin ammoniumsuola, joka saatettiin reagoimaan 2,38 g:n (0,015 mol) kloorimetyylifenyylisulfidia 20 kanssa 100 ml:ssa DMF:ää, jolloin saatiin 1,46 g (21 %) 2-fenyylitiometyyli-4-etoksi-7- [ 2- ( 2-metoksietoksi )etok-si]sakkariinia; sp. 73 - 75 °C (isopropanolista). Käsittelemällä 1,4 g:aa (0,0029 mol) tuotetta 0,4 g:lla (0,0029 mol) sulfuryylikloridia MDCrssä saatiin 1,16 g (100 %) 25 2-kloorimetyyli-4-etoksi-7-[2-( 2-metoksietoksi )etoksi] sak kariinia.
Valmistus 14C
3,03 g (0,01 mol) 2-bentsyyli-7-hydroksi-4-metoksi-bentsisotiatsol-3-oni-l-oksidia (valmistus 14A) saatettiin 30 reagoimaan 2,01 g:n (0,011 mol) kanssa 2-(2-metoksietok- . si)etyylibromidia metyylietyyliketonissa, kun läsnä oli 2 g (0,015 mol) kaliumkarbonaattia, jolloin saatiin 2,58 g (64 %) 2-bentsyyli-4-metoksi-7-[2-(2-metoksietoksi)etok-si]bentsisotiatsol-3-oni-l-oksidia, josta hapettamalla 35 1,1 g:lla (0,0063 mol) 3-klooriperbentsoehappoa MDCrssä i 55 103112 saatiin 2-bentsyyli-4-metoksi-7-[2-(2-metoksietoksi)etok-si]sakkariinia. 0,25 g (0,0006 mol) tuotetta debentsyloi-tiin 0,13 g:lla (0,0021 mol) ammoniumformaattia metano-lissa, kun läsnä oli 0,25 g katalysaattoria 10 % palladiu-5 mia hiilellä, jolloin saatiin 0,21 g (100 %) 4-metoksi-7-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]sakkariinin ammoniumsuolaa. Saattamalla 1,4 g (0,004 mol) ammoniumsuolaa reagoimaan 0,63 g:n (0,004 mol) kanssa kloorimetyylifenyylisulfidia DMFissä saatiin 2-fenyylitiometyyli-4-metoksi-7-[2-(2-me-10 toksietoksiJetoksi]sakkariinia, josta reaktiossa sulfuryy-likloridin kanssa MDCtssä saatiin 0,53 g (35 %) 2-kloori-metyyli-4-metoksi-7- [ 2- (2-metoksietoksi )etoksi) sakkariinia.
Valmistus 15 15 Liuos, jossa oli 1,89 g (0,011 mol) dietyyliamino- rikkitrifluoridia (DAST) 20 ml:ssa MDC:tä, lisättiin lietteeseen, jossa oli 2,13 g (0,01 mol) 2-hydroksimetyylisak-kariinia 25 ml:ssa MDC:tä, pitäen reaktioseoksen lämpötila -78 °C:ssa.
20 Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen lämpötilan annettiin hitaasti kohota ympäristön lämpötilaan ja seosta sekoitettiin 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaa-25 tiliä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,2 g tuotetta, joka etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämällä saatiin 1,6 g (74 %) 2-fluorimetyylisakkariinia; sp. 96 -98 °C.
Valmistus 16A
30 Liuokseen, jossa oli 0,5 g (0,0025 mol) 4-metyy- . lisakkariinia THF:ssä ja joka oli jäähdytetty -78 °C:seen kuivajää/asetoni-hauteessa, lisättiin tipoittain ja samalla sekoittaen liuos, jossa oli 5,2 ml s-butyylilitiumin 1,3 M liuosta sykloheksaanissa. Seosta sekoitettiin vielä 35 tunnin ajan -78 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin 56 103112 0,16 ml (0,025 mol) metyylijodidia 1 ½ tunnin aikana.
Seosta sekoitettiin 1 3/4 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktio keskeytettiin lisäämällä 25 ml 1 N kloorivetyhappoa, reaktioseos tehtiin emäksiseksi, vesipitoista seosta uu-5 tettiin kloroformilla ja se tehtiin sitten happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin 10-%:isella natriumtiosulfaattiliuoksella, sitten suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tuote, joka nmr-10 spektrinsä mukaan oli seos, joka koostui 74 %:sta 4-etyy-lisakkariinia ja 21 %:sta 4,7-dimetyylisakkariinia.
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin edellä valmistuksen 4 yhteydessä raakamateriaali (0,47 g, 0,0022 mol) saatettiin reagoimaan 0,24 ml:n (0,0028 mol) 15 kanssa kloorimetyylifenyylisulfidia tolueenissa, kun läsnä oli tetrabutyyliammoniumbromidia, minkä jälkeen tuotteella suoritettiin kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden MDCrllä ja keräten 5 ml:n fraktioita. Ensimmäiset 420 ml eluaattia heitettiin pois. Seuraavista 20 20 fraktiosta saatiin kuiviin haihduttamalla 0,07 g materiaalia, joka oli valtaosin 2-fenyylitiometyyli-4,7-dimetyylisakkariinia, joka sijoitettiin erilleen. Seuraavista 25 fraktiosta saatiin 0,37 g 2-fenyylitiometyyli-4-etyy-lisakkariinia, joka saatettiin reagoimaan sulfuryyliklori-25 din kanssa MDC:ssä, jolloin saatiin 0,19 g (66 %) 2-kloo-rimetyyli-4-etyylisakkariinia.
Valmistus 16B
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin valmistuksessa 16A 10 g (0,051 mol) 4-metyylisakkariinia 30 THF:ssä saatettiin reagoimaan 86 ml:n (0,10 mol) kanssa . s-butyylilitiumin 1,18 M liuosta sykloheksaanissa ja saa tuun liuokseen lisättiin 4,5 ml (0,050 mol) etyylijodidia, jolloin saatiin 10,15 g (89 %) 4-propyylisakkariinia, josta saattamalla se reagoimaan 5,32 ml:n (0,056 mol) kanssa 35 kloorimetyylifenyylisulfidia tolueenissa tetrabutyyliammo- i „ 103112 niumbromidin läsnä ollessa saatiin epäpuhdas seos, josta eristettiin paisuntakromatografisesti silikageelissä 2-fe-nyylitiometyyli-4-propyylisakkariini öljynä, josta 1,8 g (0,0052 mol) saatettiin reagoimaan 1,25 ml:n (0,016 mol) 5 kanssa sulfuryylikloridia MDC:ssä, jolloin saatiin 0,94 g (66 %) 2-kloorimetyyli-4-propyylisakkariinia.
Valmistus 16C
Seuraava on edullinen vaihtoehto valmistukselle 16A: 10 Liuokseen, jossa oli 5,13 g (25 mmol) N, N,2,-tri- etyylibentsamidia THFrssä (50 ml), lisättiin -78 °C:ssa LDA-liuosta (Aldrich, 2,0 M, 15,63 ml, 31,25 mmol). Liuos lämmitettiin -10 °C:seen jäävedellä 1 tunnissa, minkä jälkeen se jäähdytettiin -78 °C:seen kuivajää/asetonis-15 sa. TMSCl:ää (6,34 ml, 50 mmol) lisättiin sellaisenaan -78 °C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos lämmitettiin 1 tunnin kuluttua huoneenlämpötilaan. Reaktio keskeytettiin lisäämällä kyllästettyä NH4Cl-liuosta ja reaktioseosta uutettiin eetterillä (2 x 100 ml), saatu uute kuivattiin 20 MgS04:llä, tislattiin ja jäännös tislattiin Kugelrohr-mene-telmällä (130 - 140 °C, 0,65 mm), jolloin saatiin 6,51 g (94 %) N,N-dietyyli-2-[l-(trimetyylisilyyli)etyyli]bents-amidia.
Seokseen, jossa oli sek-BuLi-liuosta (0,97 M, 25 5,10 ml, 4,96 mmol) ja TMEDA-liuosta (0,75 ml, 4,96 mmol) THFrssä, lisättiin -78 °C:ssa saatu amidi (1,25 g, 4,50 mmol) THFrssä. -78 °Crssa lisättiin nopeasti ylimäärin S02rta THFrssä, minkä jälkeen seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan. THF poistettiin tyhjössä ja jäännöstä käsi-30 teltiin 0 °Crssa kahdella ekvivalentilla lrl-liuosta, jossa . oli natriumhydroksidia (0,36 g, 9,0 mmol) ja hydroksyyli- amiini-O-sulfonihappoa (1,0 g, 9,0 mmol) vedessä. Reaktio-seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä uutettiin EtOAcrllä, se kuivattiin 35 MgS04rllä, haihdutettiin kuiviin ja jäännöksellä suoritet- 58 103112 tiin paisuntakromatografia-ajo silikageelissä eluoiden 20 % etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 0,62 g (41 %) 2-aminosulfonyyli-N,N-dietyyli-6-[l-(trimetyylisi-lyyli)etyyli]bentsamidia. Bentsamidia (0,95 g, 2,66 mol) 5 keitettiin palautusjäähdyttäen jääetikassa (20 ml) 18 tunnin ajan, minkä jälkeen se tislattiin kuiviin, jäännöstä trituroitiin kuumassa sykloheksaanissa (30 ml) ja pienessä määrässä EtOAc:tä (3 ml), liuos jäähdytettiin raaputtamalla ja suodatettiin. Saatiin 0,81 g (85 %) 4-[l-(trimetyy-10 lisilyyli)etyyli]sakkariinia; sp. 123 - 125 °C.
Trimetyylisilyylietyylisakkariiniin (0,25 g, 0,70 mmol) DMF:ssä (9 ml) lisättiin huoneenlämpötilassa vettä (1 ml) ja seesiumfluoridia (0,75 g, 4,94 mmol, 7 ekvivalenttia). 7 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 15 5-%:iseen NaOH-liuokseen ja uutettiin EtOAc:llä. Vesifaasi tehtiin happamaksi lisäämällä 12 N kloorivetyhappoa ja sitä uutettiin Et20/Et0Ac:llä (1:1), saatu uute kuivattiin Na2S04:llä, suodatettiin ja tislattiin, jolloin saatiin väritön kiinteä aine kvantitatiivisena saantona. Se uudel-20 leenkiteytettiin 5 % Et20/heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 0,091 g (64 %) 4-etyylisakkariinia; sp. 183 - 185 °C.
Valmistus 17 0,07 g:n näyte-erä materiaalia, joka saatiin varhaisista fraktioista kromatografisessa erotuksessa, jota 25 kuvattiin edellä valmistuksessa 16A, käsittäen valtaosin 2-fenyylitiometyyli-4,7-dimetyylisakkariinia saatettiin reagoimaan 0,05 ml:n kanssa sulfuryylikloridia MDC:ssä ja tuote uudelleenkiteytettiin sykloheksaani/etyyliasetaa-tista, jolloin saatiin 20 mg (51 %) 2-kloorimetyyli-4,7-30 dimetyylisakkariinia; sp. 107 - 108 °C.
Valmistus 18A
Liuokseen, jossa oli 40,0 g (0,174 mol) 2-isopro-pyyli-4-metoksibromibentseeniä 600 ml:ssa dietyylieette-riä, lisättiin 0 °C:ssa 103,68 ml (0,175 mol) butyylili-35 tiumin 1,69 M liuosta dietyylieetterissä. Lisäyksen tul-
S
59 103112 tua suoritetuksi liuos jäähdytettiin 0 °C:seen 1 tunniksi, minkä jälkeen sitä sekoitettiin vielä 5 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ja se jäähdytettiin sitten -78 °C:seen ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 23,68 g (0,175 mol) 5 N,N-dietyylikarbamyylikloridia 80 ml:ssa dietyylieetteriä. Saatua liuosta sekoitettiin noin 12 tunnin ajan antaen samalla reaktioseoksen lämpötilan kohota, minkä jälkeen reaktio keskeytettiin lisäämällä kyllästettyä ammoniumklo-ridiliuosta. Vesifaasi ja orgaaninen faasi erotettiin, ve-10 sifaasia uutetiin takaisinpäin etyyliasetaattiin ja yhdis tetyt orgaaniset faasit pestiin kerran suolaliuoksella, ne kuivattiin sitten ja liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakatuote, jolla suoritettiin paisuntakromatogra-fia-ajo silikageelissä eluoiden 30 % etyyliasetaatti/hek-15 saanilla, jolloin saatiin 34,4 g (79 %) 2-isopropyyli-4-metoksi-N,N-dietyylibentsamidia öljynä, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa sitä enempää puhdistamatta. Öljy voidaan haluttaessa tislata ja se kiehuu 123 -129 °C:ssa/0,2 - 0,3 mm.
20 Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin edellä valmistuksessa 5 viimeksi mainittu (15,0 g, 0,060 mol) 100 mlrssa dietyylieetteriä saatettiin reagoimaan 77,8 ml:n (0,784 mol) kanssa s-butyylilitiumin 1,2 M liuosta sykloheksaanissa, kun läsnä oli 6,98 g (0,06 mol) 25 tetrametyylietyleenidiamiinia. Saatu litiumsuola saatet-tiin sitten reagoimaan ensin 50 ml:n rikkidioksidia kanssa ja sitten 0,181 moolin natriumhydroksyyliamiini-O-sul-fonaattia kanssa, jolloin saatiin 11,6 g (59 %) 2-amino-sulfonyyli-6-isopropyyli-4-metoksi-N, N-dietyylibentsami-30 dia; sp. 103 - 105 °C (etyyliasetaatti/heksaanista). 11 g (0,034 mol) bentsamidia syklisoitiin 200 ml:ssa palautus-jäähdyttäen keitettyä jääetikkaa, jolloin saatiin 10,3 g 4-isopropyyli-6-metoksisakkariinin dietyyliammoniumsuo-laa; sp. 132 - 135 °C.
60 103112
Viimeksi mainitusta (0,030 mol) saatiin reaktiossa 6,14 ml:n (7,25 g, 0,046 mol) kanssa kloorimetyylife-nyylisulfidia 0,98 g:n (0,003 mol) TBAB:tä läsnä ollessa 250 ml:ssa tolueenia 10,1 g (88 %) 2-fenyylitiometyyli-5 4-isopropyyli-6-metoksisakkariinia öljynä, josta 9,7 g (0,026 mol) saatettiin reagoimaan 3,1 ml:n (5,21 g, 0,039 mol) kanssa sulfuryylikloridia MDC:ssä, jolloin saatiin 6,9 g (88 %) 2-kloorimetyyli-4-isopropyyli-6-metoksisakka-riinia; sp. 151 - 152 °C.
10 Valmistus 18B
Seurattiin myös vaihtoehtoista menettelyä:
Liuokseen, jossa oli 300 ml N,N,N',N'-tetrametyyli-etyleenidiamiinia (TMEDA) (1,99 mol) 4 litrassa vedetöntä eetteriä, lisättiin 1 550 ml sek-BuLi-liuosta (1,3 M) ja 15 systeemi jäähdytettiin -70 °C:seen typpisuojakaasussa. Siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 454,2 g 2-iso-propyyli-4-metoksi-N,N-dietyylibentsamidia (1,82 mol) 300 ml:ssa vedetöntä eetteriä, 30 minuutin aikana (lämpötila pidettiin lisäyksen kestäessä -60 °C:ssa tai tämän alapuo-20 lella). Lisäyksen tultua suoritetuksi reaktioseosta sekoitettiin -70 °C:ssa 1 tunnin ajan, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä -50 °C:seen. Lämpötila pidettiin -50 °C:ssa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen seos jäähdytettiin takaisin -70 °C:seen. Tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin 25 kanyylin kautta liuos, jossa oli 200 g S02:ta 200 ml:ssa kuivaa eetteriä ja joka oli esijäähdytetty -40 °C:seen typ-piylipaineessa, 20 minuutissa. Lisäyksen kestäessä reak-tioseoksen lämpötila pidettiin alle -40 °C:ssa. (Valkea jauhemainen sakka, joka koostui aryylilitiumsulfinaatista, 30 erottui melkein välittömästi). Lisäyksen tultua suorite-. tuksi jäähaude poistettiin ja seoksen annettiin reagoida ympäristön lämpötilassa 2 tunnin ajan. Se jäähdytettiin -5 °C:seen ja tähän sekoitettuun liuokseen lisättiin 190 ml sulfuryylikloridia (2,36 mol) tipoittain 15 minuutin aika-35 na pitäen lämpötila alle 10 °C:ssa lisäyksen kestäessä.
61 103112
Seosta sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan 0-5 °C:ssa, minkä jälkeen valkea ei-liukoinen sakka suodatettiin eroon ja pestiin 2 litralla vedetöntä eetteriä. Poistamalla liuotin ilmakehänpaineessa saatiin sulfonyylikloridi 5 epäpuhtaana tummana Öljynä. Tämä epäpuhdas sulfonyylikloridi liuotettiin 1,4 litraan THF:ää, liuos jäähdytettiin -10 °C:seen ja 540 ml konsentroitua NH4OH-liuosta (28-%:inen liuos) lisättiin erinä 15 minuutissa (lämpötila pidettiin 15 °C:ssa tai tämän alapuolella lisäyksen kes-10 täessä). Seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen THF ja ammoniakkiylimäärä poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin tumma öljy, jota laimennettiin lisäämällä 6,0 litraa vettä, ja seos tehtiin happamaksi lisäämällä 3 N kloorivetyhappoa pH:hon 1. Vaa-15 leankeltainen kiinteä aine otettiin suodattamalla talteen ja pestiin 800 ml:11a vettä. Kiinteää ainetta kuivattiin 60 °C:ssa tyhjössä 18 tunnin ajan, minkä jälkeen se seoksesta, jossa oli 800 ml etyyliasetaattia ja 3 litraa hek-saania, uudelleenkiteyttämällä saatiin 429 g (72 %) 2-ami-20 nosulfonyyli-6-isopropyyli-4-metoksi-N,N-dietyylibentsami- dia; sp. 122 - 125 °C.
Liuosta, jossa oli 429,6 g dietyylibentsamidia (1,31 mol) 1,5 litrassa etikkahappoa, keitettiin palautus-jäähdyttäen 20 tunnin ajan. Se jäähdytettiin huoneenlämpö-25 tilaan ja liuotin poistettiin tyhjössä. Öljyinen jäännös liuotettiin 6 litraan vettä ja liuoksen pH säädettiin l:een lisäämällä 6 N kloorivetyhappoa. Raakatuote otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 2 litralla vettä. Kiinteää ainetta kuivattiin 60 °C:ssa tyhjössä 18 tunnin ajan, 30 minkä jälkeen se etyyliasetaatti/heksaanista uudelleenki-. teyttämällä saatiin 303 g (91 %) 4-isopropyyli-6-metoksi- sakkariinia; sp. 188 °C.
Lietteeseen, jossa oli 24 g paraformaldehydiä (0,8 mol) ja 86,4 g klooritrimetyylisilaania (1,6 mol) 35 200 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisättiin 0,8 ml vedetöntä 62 103112 tina(4Jkloridia ja saatua liuosta sekoitettiin höyryhau-teessa 1 tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua 51 g 4-isopro-pyyli-6-metoksisakkariinia (0,2 mol) lisättiin kirkkaaseen liuokseen, ja reaktioseosta keitettiin edelleen pa-5 lautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan. Se jäähdytettiin huo neenlämpötilaan, kaadettiin veteen ja erotettiin orgaaninen faasi, joka pestiin 50 ml:11a 2 N natriumhydroksidi-liuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin 10 saatiin raakatuote, jota puhdistettiin kiteyttämällä etyy-liasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 57 g (87 %) 2-kloorimetyy1i-4-isopropyy1i-6-metoksisakkari inia, sp.
151 °C.
Valmistus 19 15 Liuokseen, jossa oli 1,0 g (0,0039 mol) 4-isopro- pyyli-6-metoksisakkariinia 15 ml:ssa MDC:tä, lisättiin ympäristön lämpötilassa 1,28 g (5,12 ml) booritribromidin 1 M liuosta MDCrssä. Lisäyksen tultua suoritetuksi reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen noin 5 tunnin 20 ajan, se jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin jäitä ja kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Vesiliuosta uutettiin kerran etyyliasetaatilla, minkä jälkeen se tehtiin happamaksi pH l:een lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa. Uuttamal-25 la seosta etyyliasetaatti/dietyylieetterillä (8:2), kui vaamalla saadut orgaaniset faasit ja haihduttamalla liuotin pois tyhjössä saatiin 0,9 g (96 %) 6-hydroksi-4-iso-propyylisakkariinia valkeana kiteisenä kiinteänä aineena, jota käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
30 Käytettiin niinikään vaihtoehtoista menettelyä.
: Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 62,74 g (0,47 mol)
AlCl3:ea 500 ml:ssa kloroformia, lisättiin 0 °C:ssa 43,9 g (0,7 mol) etaanitiolia. Muutamassa minuutissa muodostui kirkas liuos. Tähän liuokseen lisättiin 20,0 g (0,078 mol) 35 4-isopropyyli-6-metoksisakkariinia 550 ml:ssa kloroformia 63 103112 30 minuutin aikana. Tämän liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sitä sekoitettiin 3-4 tunnin ajan 60 °C:ssa. Seoksen jäähdyttyä se kaadettiin jääveteen ja tehtiin happamaksi lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa.
5 Erottunut kiinteä aine otettiin suodattamalla talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 18,4 g (97 %) 6-hydroksi-4-isopropyylisakkariinia.
Noudattaen edellä valmistuksen 4 yhteydessä kuvattua menettelyä viimeksi mainittu (0,004 mol) saatettiin 10 reagoimaan 0,61 ml:n (0,0046 mol) kanssa kloorimetyylife-nyylisulfidia tolueenissa, kun läsnä oli 0,133 g (0,004 mol) TBAB:tä, jolloin saatiin 0,32 g (21 %) 4-isopropyy-li-6-hydroksi-2-fenyylitiometyylisakkariinia; sp. 127 - 129,5 °C, josta 1,78 g:aa 0,43 ml:lla (0,73 g) sulfuryy-15 likloridia MDC:ssä käsittelemällä saatiin 1,2 g (84 %) 2-kloorimetyyli-4-isopropyyli-6-hydroksisakkariinia; sp. 149 - 150 °C.
Valmistus 22 5 g (0,0207 mol) 6-hydroksi-4-isopropyylisakkarii-20 nia liuotettiin 150 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 3,4 g (0,0104 mol) Cs2C03:ea. Seosta sekoitettiin 3 -4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Metanoliylimäärä poistettiin alipaineessa ja jäännöstä kuivattiin 2 tunnin ajan tehokkaassa tyhjössä. Sitten jäännös liuotettiin 110 , 25 ml:aan DMF:ää ja liuokseen lisättiin 0,32 g (0,0209 mol) kloorimetyylifenyylisulfidia. Sekoitettua seosta kuumennettiin 70 - 75 °C:ssa 12 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja siihen lisättiin jäävettä ja sitä uutettiin 600 ml:11a etyyliasetaatti/eetterin 4:l-seosta. Orgaaninen faasi ero-30 tettiin ja pestiin vedellä sekä kyllästetyllä NaCl-liuok- :* sella ja kuivattiin. Liuotin poistettiin alipaineessa.
« Jäännöstä puhdistettiin paisuntakromatografisesti eluoiden 20 % eetteri/MDC:llä. Saatiin 4,5 g (60 %) 4-isopropyyli- 6-hydroksi-2-fenyylitiometyylisakkariinia; sp. 150 35 151,5 °C, joka saatettiin reagoimaan sulfuryylikloridin 64 103112 kanssa kuten kuvattiin valmistuksessa 19, jolloin saatiin 2-kloorimetyy1i-4-isopropyy1i-6-hydroksisakkariinia kuten edellä.
Valmistus 23 5 Liuokseen, jossa oli 5-kloori-2-bentsyyli-4-iso- tiatsolin-3-onia (J♦Het.Chem. 8 (1971) 571) (9,4 g, 0,04 mol) MDC:ssä (100 ml), lisättiin yhtenä eränä 80 -85-%:ista 3-klooriperoksibentsoehappoa (10,8 g, 0,06 mol) ja saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli 10 typpisuojakaasussa. Saostuneet kiinteät aineet suodatettiin eroon ja pestiin MDCillä (50 ml). Suodoserät yhdistettiin ja haihdutettiin lähes kuiviin, minkä jälkeen jäännös ositettiin etyyliasetaattiin (300 ml) ja kyllästettyyn NaHC03-liuokseen (100 ml). Muodostuneet faasit 15 erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella (2 x 100 ml), suolaliuoksella (1 x 100 ml) ja kuivattiin. Poistamalla liuotin tyhjössä saatiin 10,0 g (99 %) 5-kloori-2-bentsyyli-4-isotiatsolin-3(2H)-oni-l-oksidia vaaleankeltaisena öljynä.
20 Liuokseen, jossa oli 1-oksidi (10,0 g, 0,04 mol) jääetikassa (200 ml), lisättiin 30-%lista vetyperoksidi-liuosta (100 ml, 0,88 mol), ja seosta kuumennettiin höy-ryhauteessa 2 tunnin ajan, jona aikana lisättiin vielä 30 ml (0,26 mol) 30-%:ista vetyperoksidiliuosta. Reaktio-25 seosta kuumennettiin höyryhauteessa vielä tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin jääkylmään veteen (1 litra) ja sekoitettiin. Saostuneet kiinteät aineet otettiin suodattamalla talteen, pestiin vedellä (2 x 100 ml), heksaaniseoksella sekä kui-30 vattiin ilmassa, jolloin saatiin 4,8 g (45 %) 5-kloori-2-; bentsyyli-4-isotiatsolin-3(2H)-oni-l,1-dioksidia värittö mänä kiinteänä aineena.
Dioksidi (1,2 g, 4,7 mmol) sekoitettiin 2,02 g:aan (11 mmol) 2-trimetyylisiloksi-5-metyyliheksa-l,3-dieeniä 35 (joka valmistettiin 5-metyyliheks-3-eenistä E.J. Coreyn et i 65 103112 ai. menetelmän mukaan, Tetrahedron Lett. 1984 495) toluee-nlssa (50 ml) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan typpisuojakaasussa. Saatu seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin.
5 Jäännös liuotettiin THF:ään (25 ml) ja liuokseen lisättiin 2 N kloorivetyhappoa (10 ml). Seosta sekoitettiin typpisuojakaasussa huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin eetteriä (100 ml) ja muodostuneet faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, suo-10 laliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltainen vaahto. Vaahto liuotettiin to-lueeniin (30 ml), lisättiin DBN:ää (1,5 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Lisättiin MDC:tä (100 ml) ja 2 N kloorivetyhappoa (50 ml) ja sekoittamista 15 jatkettiin 5 minuutin ajan. Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla jäännöstä paisuntakromatografisesti silikageelissä (5:4:1, heksaani-seos/MDC/eetteri) saatiin 0,6 g (39 %) 2-bentsyyli-4-iso-20 propyyli-6-oksotetrahydrosakkariinia vaaleankeltaisena vaahtona.
Tetrahydrosakkariini (0,59 g, 1,7 mmol) liuotettiin tolueeniin (50 ml) ja liuokseen lisättiin dimetyyliamiini-hydrokloridia (1,5 g, 18,0 mmol) ja 4 A:n molekyyliseula-. 25 ainetta (2,0 g). Saatua seosta keitettiin palautusjäähdyt täen poistaen vettä atseotrooppisesti 96 tunnin ajan. Tämän 96 tunnin aikana jouduttiin lisäämään lisää dimetyy-liamiinihydrokloridia (0,8 g, 10,0 mol) ja 4 A:n molekyy-liseula-ainetta joka 12. tunti, ja mainitun ajan kuluttua 30 reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatet-: tiin. Suodoskakku pestiin dietyylieetterillä (100 ml) ja yhdistetyt suodoserät haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 0,63 g (99 %) 2-bentsyyli-4-isopropyyli-6-dimetyyliamino-(4,5)-dihydrosakkariinia vaaleankeltaisena 35 kiinteänä aineena.
66 103112
Liuokseen, jossa oli dihydrosakkariini (0,63 g, 1.7 mmol) palautusjäähdyttäen keitetyssä kloroformissa (50 ml), lisättiin aktivoitua mangaanidioksidia (4,3 g, 49,5 mmol) pieninä erinä 4 tunnin kuluessa. Kun viimeinen 5 mangaanidioksidierä oli lisätty, reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin Super Cel -kakun läpi eluoiden etyyliasetaatilla. Yhdistetyt eluaa-tit haihdutettiin tyhjössä kuiviin, ja jäännöstä puhdis-10 tettiin paisuntakromatografisesti silikageelissä (5:4:1, heksaaniseos/MDC/eetteri), jolloin saatiin 0,32 g (50 %) 2-bentsyyli-4-isopropyyli-6-dimetyyliaminosakkariinia värittömänä kiinteänä aineena.
2-bentsyylisakkariiniin (0,32 g, 0,9 mmol) meta-15 nolissa (20 ml) lisättiin ammoniumformaattia (0,24 g, 3.8 mmol) ja katalysaattori 10 % Pd:tä hiilellä (0,25 g) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja suodatettiin Super Cel -kakun läpi metanolilla (100 ml) 20 eluoiden. Yhdistetyt eluaatit haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotettiin MDC:hen (10 ml), liuokseen lisättiin jääetikkaa (0,25 ml) ja sitä sekoitettiin 5 minuutin ajan, minkä jälkeen se tyhjössä kuiviin haihduttamalla saatiin 0,25 g (100 %) 4-isopropyyli-6-dimetyyliamino-25 sakkariinia värittömänä vaahtona.
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin valmistuksessa 1 seoksesta, jossa oli 4-isopropyyli-6-di-metyyliaminosakkariinia (0,27 g, 1,0 mmol), kloorimetyyli-fenyylisulfidia (0,32 g, 2,0 mmol) ja tetrabutyyliammo-30 niumbromidia (0,1 g, 0,2 mmol) tolueenissa, saatiin 0,22 g j (56%) 2-fenyylitiometyyli-4-isopropyyli-6-dimetyyliamino- sakkariinia, jota sulfuryylikloridilla (1,86 ml 0,31 M liuosta, 0,6 mmol) käsittelemällä saatiin 0,15 g keltaista kumia, joka sisälsi 25 % (nmr:n mukaan) 2-kloorimetyyli-35 4-isopropyyli-6-dimetyyliamino-7-kloorisakkariinia.
\ 103112 6 7
Valmistus 28A
31 g:aa 4-isopropyyli-l,2-dimetoksibentseeniä käsiteltiin N-bromisukkinimidillä ja sitten butyylilitiumilla ja dietyylikarbamyylikloridillä kuten valmistuksessa 6B, 5 jolloin saatiin 15,2 g 2-isopropyyli-4,5-dimetoksi-N,N-dietyylibentsamidia raskasliikkeisenä öljynä. Bentsamidia käsiteltiin valmistuksen 18B mukaan butyylilitiumilla ja rikkidioksidilla ja sitten sulfuryylikloridilla ja sen jälkeen ammoniakilla, jolloin saatiin 4,5 g sulfonamidia; 10 sp. 181 - 182 °C eetteristä. Tämä syklisoitiin etikkahapos-sa kuten valmistuksessa 18B, jolloin saatiin 2,86 g 6,7-dimetoksi-4-lsopropyylisakkariinia; sp. 210 - 212 °C etyy-liasetaatti/heksaanista.
Liuokseen, jossa oli 0,5 g 4-isopropyyli-6,7-dime-15 toksisakkariinia 3 ml:ssa DMF:ää, lisättiin 0,5 ml di-isopropyylietyyliamiinia huoneenlämpötilassa. 15 minuutin kuluttua lisättiin 0,35 g kloorimetyylifenyylisulfidia ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 16 tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin EtOAcrhen ja pestiin Na2C03:n vesiliuoksella, 20 kloorivetyhapon 2 N vesiliuoksella, NaCl:n kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin Na2S04:llä ja liuottimet poistettiin. Suorittamalla kroma-tografia-ajo MDC:llä eluoiden saatiin 0,35 g haluttua tuotetta, joka käytettiin välittömästi. Käsittelemällä liuos-, 25 ta, jossa oli 0,35 g:n näyte fenyylitiometyylisakkariinia 3 mlrssa MDCrtä, 0,1 ml:11a sulfuryylikloridia 30 minuutin ajan 20 °C:ssa ja sitten poistamalla liuottimet ja tritu-roimalla heksaanissa saatiin 0,3 g 2-kloorimetyyli-6,7-dimetoksi-4-isopropyylisakkariinia.
30 Valmistus 28B
Liuokseen, jossa oli 5,7 g metyylipiperonylaattia 4 20 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisättiin 30 ml 3,0 M metyyli-magnesiumbromidiliuosta eetterissä 0 °C:ssa 20 minuutissa. Seosta sekoitettiin 20 tunnin ajan, minkä jälkeen si-35 tä laimennettiin lisäämällä 200 ml eetteriä ja seos pes- 68 103112 tiin vedellä. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin Na2S04:llä ja liuottimet poistettiin, jolloin saatiin 5,6 g epäpuhdasta 3,4-dimetoksi-(1'-hydroksi-1'-metyylietyyli)-bentseeniä. Tätä materiaalia käsiteltiin välittömästi 5 50 ml:11a etikkahappoa, jossa oli 1 g katalysattoria 10 %
Pd:tä hiilellä, 3,5 kp/cm2:n vetypaineessa 20 tunnin ajan. Seos suodatettiin katalysaattorin poistamiseksi ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin 4,5 g 5-isopropyyli-l,3-bent-sodioksolia. Isopropyylidioksoli bromattiin, amidoitiin, 10 sulfonoitiin ja syklisoitiin kuten valmistuksessa 28A, jolloin saatiin 700 mg 4-isopropyyli-6,7-metyleenidioksi-sakkariinia; sp. 226 - 228 °C etyyliasetaatti/heksaanista.
500 mg sakkariinia kloorimetyloitiin kuten valmistuksessa 28A, jolloin saatiin 300 mg 2-kloorimetyyli-4-isopropyyli-15 6,7-metyleenidioksisakkariinia; sp. 174 -176 °C.
Muita kaavan II mukaisia 4-R4-R5-sakkariineja, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, voidaan valmistaa seuraavasti .
20 Saattamalla 2-trifluorimetyylibentsoehappo reagoi maan tionyylikloridin kanssa saadaan 2-trifluorimetyyli-bentsoyylikloridia, josta saattamalla se reagoimaan di-etyyliamiinin kanssa saadaan 2-trifluorimetyyli-N,N-di-etyylibentsamidia. Noudattaen samankaltaista menettelyä, . 25 kuin kuvattiin valmistuksen 5 yhteydessä, saattamalla vii- meksi mainittu reagoimaan s-butyylilitiumin kanssa sekä saattamalla saatu litiumsuola reagoimaan rikkidioksidin kanssa ja sitten natriumhydroksyyliamiini-O-sulfonaatin kanssa saadaan 2-trifluorimetyyli-6-aminosulfonyyli-N,N-30 dietyylibentsamidia, josta jääetikassa kuumentamalla saa- :* daan 4-trifluorimetyylisakkariinia.
Vastaavasti saattamalla 2-trikloorimetyylibentsoe-happo reagoimaan tionyylikloridin kanssa saadaan 2-tri-kloorimetyylibentsoyylikloridia, josta saattamalla se rea-35 goimaan dietyyliamiinin kanssa saadaan 2-trikloorimetyyli-
S
69 103112 Ν,Ν-dietyylibentsamidia. Noudatten samankaltaista menettelyä, kuin kuvattiin valmistuksen 5 yhteydessä, saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan s-butyylilitiumin kanssa ja saattamalla saatu litiumsuola reagoimaan rikkidioksidin 5 kanssa ja sitten natriumhydroksyyliamiini-O-sulfonaatin kanssa saadaan 2-trikloorimetyyli-6-aminosulfonyyli-N,N-dietyylibentsamidia, josta jääetikassa kuumentamalla saadaan 4-trikloorimetyylisakkariinia.
Saattamalla 4-sykloheksyylibentsoehappo reagoimaan 10 tionyylikloridin kanssa saadaan 4-sykloheksyylibentsoyyli- kloridia, josta saattamalla se reagoimaan dietyyliamiinin kanssa saadaan 4-sykloheksyyli-N,N-dietyylibentsamidia. Noudattaen samankaltaista menettelyä, kuin kuvattiin valmistuksessa 5, saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan 15 s-butyylilitiumin kanssa ja saattamalla saatu litiumsuola reagoimaan rikkidioksidin ja sitten natriumhydroksyyli-amiini-O-sulfonaatin kanssa saadaan 4-sykloheksyyli-2-aminosulfonyyli-N,N-dietyylibentsamidia, josta jääetikassa kuumentamalla saadaan 6-sykloheksyylisakkariinia.
20 Saattamalla 2-bentsyyli-6-aminosakkariini reagoi maan metaanisulfonyylikloridin, trifluorimetyylisulfonyy-likloridin tai trikloorimetyylisulfonyylikloridin kanssa MDC:ssä pyridiinin läsnä ollessa ja sitten suorittamalla 2-bentsyylisuojaryhmän siirtohydrogenolyysi saadaan vas-, 25 taavasti 6-metyylisulfonyyliaminosakkariinia, 6-trifluo- rimetyylisulfonyyliaminosakkariinia tai 6-trikloorimetyy-lisulfonyyliaminosakkariinia.
Diatsotoimalla 6-aminosakkariini typpihapokkeella happamassa ympäristössä ja hajottamalla saatu diatsonium-30 suola kupari(2)syanidin tai kupari(2)kloridin ja rikkidi-oksidin, tai kupari(2)kloridin ja metyylimerkaptaanin al-kalimetallisuolan tai trifluorimetyylimerkaptaanin läsnä ollessa saadaan vastaavasti 6-syaanisakkariini, 6-kloori-sulfonyylisakkariini, 6-metyylitiosakkariini tai 6-tri-35 fluorimetyylitiosakkariini. Saattamalla 6-kloorisulfonyy- 70 103112 lisakkariini reagoimaan in situ ammoniakin tai metaani-sulfonyyliamidin kanssa saadaan vastaavasti 6-aminosulfo-nyylisakkariini ja 6-metaanisulfonyyliaminosulfonyylisak-kariini. Hapettamalla 6-metyylitiosakkariini ja 6-trifluo-5 rimetyylitiosakkariini 2 mooliekvivalentilla 3-klooriper- bentsoehappoa saadaan vastaavasti 6-metyylisulfonyylisak-kariini ja 6-trifluorimetyylisulfonyylisakkariini.
Hydrolysoimalla 6-syaanisakkariini kuumentamalla sitä natriumhydroksidin vesiliuoksessa saadaan sakkarii-10 ni-6-karboksyylihappo. Saattamalla 6-syaanisakkariini rea goimaan kuumentamalla katalyyttisen määrän rikkihappoa läsnä Olissa etanoliliuoksessa saadaan etyylisakkariini- 6-karboksylaatti, josta saadaan litiumboorihydridillä pelkistämällä 6-hydroksimetyylisakkariini. Hapettamalla vii-15 meksi mainittu pyridiini/kromitrioksidi (2:1) -kompleksia käyttäen (Collins-reagenssi) MDC:ssä saadaan 6-formyyli-sakkariini, josta pelkistävästä aminoimalla ammoniakilla ja natriumsyaaniboorihydridillä saadaan 6-aminometyylisak-kariini.
20 Saattamalla 4-trifluorimetyylibentsoehappo reagoi maan tionyylikloridin kanssa saadaan 4-trifluorimetyyli-bentsoyylikloridia, josta saattamalla se reagoimaan di-etyyliamiinin kanssa saadaan 4-trifluorimetyyli-N,N-di-etyylibentsamidia. Noudattaen samankaltaista menettelyä, : 25 kuin kuvattiin valmistuksen 5 yhteydessä, saattamalla vii meksi mainittu reagoimaan s-butyylilitiumin kanssa ja saatu litiumsuola reagoimaan ensin rikkidioksidin ja sitten natriumhydroksyyliamiini-O-sulfonaatin kanssa saadaan 4-trifluorimetyyli-2-aminosulfonyyli-N, N-dietyylibentsami-30 dia, josta jääetikassa kuumentamalla saadaan 6-trifluori-metyylisakkariinia.
Saattamalla 4-trikloorimetyylibentsoehappo reagoimaan tionyylikloridin kanssa saadaan 4-trikloorimetyyli-bentsoyylikloridia, josta saattamalla se reagoimaan di-35 etyyliamiinin kanssa saadaan 4-trikloorimetyyli-N,N-di- t 71 103112 etyylibentsamidia. Noudattaen samankaltaista menettelyä, kuin kuvattiin valmistuksen 5 yhteydessä, saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan s-butyylilitiumin kanssa ja saattamalla saatu litiumsuola reagoimaan rikkidioksidin ja 5 sitten natriumhydroksyyliamiini-O-sulfonaatin kanssa saa daan 4-trikloorimetyyli-2-aminosulfonyyli-N,N-dietyyli-bentsamidia, josta jääetikassa kuumentamalla saadaan 6-trikloorimetyylisakkariinia.
Saattamalla 2-etenyylibentsoehappo reagoimaan tio-10 nyylikloridin kanssa saadaan 2-etenyylibentsoyylikloridia, josta saattamalla se reagoimaan dietyyliamiinin kanssa saadaan 2-etenyyli-N,N-dietyylibentsamidia. Saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan s-butyylilitiumin kanssa ja saatu litiumsuola reagoimaan rikkidioksidin ja sitten nat-15 riumhydroksyyliamiini-O-sulfonaatin kanssa saadaan 2-ete- nyyli-6-aminosulfonyyli-N,N-dietyylibentsamidia, josta jääetikassa kuumentamalla saadaan 4-etenyylisakkariinia.
Saattamalla 2-etenyyli-6-aminosulfonyyli-N,N-di-etyylibentsamidi reagoimaan bromin kanssa saadaan 2-(1,2-20 dibromietyyli)-6-aminosulfonyyli-N,N-dietyylibentsamidia, josta saattamalla se reagoimaan natriumamidin kanssa ammoniakissa saadaan 2-etynyyli-6-aminosulfonyyli-N,N-di-etyylibentsamidia, josta jääetikassa kuumentamalla saadaan 4-etynyylisakkariinia.
: 25 Saattamalla etyyli-2-aminobentsoaatti reagoimaan kahden mooliekvivalentin kanssa bentsyylikloridia asetonissa, kun läsnä on kaliumkarbonaattia, saadaan etyyli-2-(N,N-dibentsyyliamino)bentsoaattia, josta saippuoimalla kaliumhydroksidin etanolivesiliuoksessa ja eristämällä 30 tuote neutraalista ympäristöstä saadaan 2-(N,N-dibentsyy- liamino)bentsoehappoa.
Saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan tionyyli-kloridin kanssa saadaan 2-(N,N-dibentsyyliamino)bentsoyy-likloridia, josta saattamalla se reagoimaan dietyyliamii-35 nin kanssa saadaan 2-(N,N-dibentsyyliamino)-N,N-dietyyli- 72 103112 bentsamidia. Saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan s-butyylilitiumin kanssa ja saatu litiumsuola reagoimaan ensin rikkidioksidin ja sitten natriumhydroksyyliamiini-O-sulfonaatin kanssa saadaan 2-(N,N-dibentsyyli)-6-amino-5 sulfonyyli-N,N-dietyylibentsamidia, josta kuumentamalla jääetikassa saadaan 4-(N,N-dibentsyyliamino)sakkariinia, josta katalyyttisesti debentsyloimalla käyttäen vetyä ja katalysaattorina palladiumia hiilellä saadaan 4-aminosak-kariini. Viimeksi mainittu pelkistävästi alkylolmalla yh-10 dellä mooliekvivalentilla formaldehydiä muurahaishapossa saadaan 4-metyyliaminosakkariinia.
Saattamalla 4-isopropyyli-6-hydroksisakkariini (valmistus 19) reagoimaan N,N-dietyylitiokarbamyyliklori-din kanssa DMF:ssä käyttäen edellä valmistuksen 12 yhtey-15 dessä kuvattua menettelyä saadaan 4-isopropyyli-6-(N,N- dietyylitiokarbamyylioksi)sakkariinia, joka kuumennettaessa uudelleenjärjestäytyy 4-isopropyyli-6-(N,N-dietyylikar-bamyylitio)sakkariiniksi. Viimeksi mainitusta saadaan al-kalisessa hydrolyysissä 4-isopropyyli-6-merkaptosakkarii-20 nia, joka bentsyloimalla, saattamalla tuote reagoimaan me tyyli jodidin kanssa ja suorittamalla tuotteen siirtohydro-genolyysi saadaan 4-isopropyyli-6-metyylitiosakkariinia. Hapettamalla viimeksi mainittu yhdellä tai kahdella mooliekvivalentilla 3-klooriperbentsoehappoa saadaan 4-isopro-: 25 pyyli-6-metyylisulfinyylisakkariinia ja 4-isopropyyli-6- metyylisulfonyylisakkariinia.
Saattamalla 2-isopropyyli-4-f luoribentsoehappo reagoimaan tionyylikloridin kanssa saadaan 2-isopropyyli-4-fluoribentsoyylikloridia, josta saattamalla se reagoimaan 30 dietyyliamiinin kanssa saadaan 2-isopropyyli-4-fluori-N,N- dietyylibentsamidia. Saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan s-butyylilitiumin kanssa ja saatu litiumsuola reagoimaan rikkidioksidin ja sitten natriumhydroksyyliamiini-O-sulfonaatin kanssa saadaan 2-isopropyyli-4-fluori-6-amino- 73 103112 sulfonyyli-N,N-dietyylibentsamidia, josta jääetikassa kuumentamalla saadaan 4-isopropyyll-6-£luorisakkarlinia.
Saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan tiofeno-lin, 4-metyylifenyylitiofenolin, 4-metoksifenyylitiofeno-5 Iin, 4-kloorifenyylitiofenolin, l-merkapto-4-metyylinafta- leenin tai 1-merkaptonaftaleenin kanssa kuumentaen reagoivia aineita DMF:ssä saadaan vastaavasti 4-isopropyyli-6-fenyylitiosakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-metyylifenyyli-tio)sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-metoksifenyylitio)sak-10 kariini, 4-isopropyyli-6-(4-kloorifenyylitio)sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-metyyli-l-naftyylitio)sakkariini ja 4-isopropyyli-6-(1-naftyylitio)sakkariini. Hapettamalla viimeksi mainittu yhdellä tai kahdella mooliekvivalentilla 3-klooriperbentsoehappoa saadaan 4-isopropyyli-6-fenyyli-15 sulfinyylisakkariini, 4-isopropyyli-6-fenyylisulfonyyli- sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-metyylifenyylisulfinyyli)-sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-metyylifenyylisulfonyyli)-sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-metoksifenyylisulfinyyli)-sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-metoksifenyylisulfonyyli)-20 sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-kloorifenyylisulfinyyli)- sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-kloorifenyylisulfonyyli)-sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-metyyli-l-naftyylisulfi-nyyli)sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-metyyli-l-naftyyli-sulfonyyli)sakkariini, 4-isopropyyli-6-(1-naftyylisulfi-25 nyyli)sakkariini ja 4-isopropyyli-6-(1-naftyylisulfonyy- li)sakkariini.
Saattamalla 4-isopropyyli-6-hydroksisakkariini (valmistus 19) reagoimaan yhden mooliekvivalentin kanssa asetanhydridiä, bentsoyylikloridia tai 1-naftyylikarbok-30 syylihappokloridia saadaan vastaavasti 4-isopropyyli-6- asetoksisakkariinia, 4-isopropyyli-6-bentsoyylioksisakka-riinia ja 4-isopropyyli-6-(1-naftyylikarbonyylioksi)sak-kariinia.
Kuumentamalla 4-isopropyyli-6-fluorisakkariinia 35 DMFrssä atsetidiinin, pyrrolidiinin, piperidiinin, morfo- 74 1 031 12 liinin, 1-bentsyylipiperidiinin, 1-metyylipiperatsiinin, imidatsolin, t-butyyli-a-aminoasetaatin tai ammoniakin kanssa saadaan vastaavasti 4-isopropyyli-6-(1-atsetidi-nyyli Jsakkariini, 4-isopropyyli-6-(1-pyrrolidinyyli)sak-5 kariini, 4-isopropyyli-6-(1-piperidinyyli)sakkariini, 4-isopropyyli-6-(4-morfolinyyli)sakkariini,4-isopropyyli- 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)sakkariini, 4-isopropyyli- 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)sakkariini, 4-isopropyyli- 6-(l-lH-imidatsolyyli)sakkariini, 4-isopropyyli-6-(karbo-10 t-butoksimetyyliamino)sakkariini ja 4-isopropyyli-6-amino-sakkariini.
Debentsyloimalla katalyyttisesti 4-isopropyyli-6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli)sakkariini vetyä ja katalysaattorina palladiumia hiilellä käyttäen saadaan 4-iso-15 propyyli-6-(1-piperatsinyyli)sakkariinia.
Hydrolysoimalla 4-isopropyyli-6-(karbo-t-butoksi-karbonyylimetyyliamino)sakkariini laimealla kloorivetyha-polla ja eristämällä tuote neutraalista ympäristöstä saadaan 4-isopropyyli-6-karboksimetyyliaminosakkariini.
20 Saattamalla 4-isopropyyli-6-aminosakkariini rea goimaan yhden mooliekvivalentin kanssa asetyylikloridia saadaan 4-isopropyyli-6-asetyyliaminosakkariinia.
Saippuoimalla 4-karbometoksisakkariini (valmistus 9D) vastaavaksi sakkariini-4-karboksyylihapoksi käyttäen : 25 alkalista hydrolyysiä, muuttamalla happo vastaavaksi hap- pokloridiksi hapon reaktiossa tionyylikloridin kanssa ja saattamalla happokloridi reagoimaan ammoniakin kanssa saadaan sakkariini-4-karboksamidi.
Saattamalla kukin näin valmistettu 4-R4-R5-sakka-30 riini reagoimaan paraformaldehydin ja klooritrimetyylisi-laanin kanssa tina(4)kloridin läsnä ollessa etyleenidi-kloridissa saadaan kaavan IV mukaiset 4-R4-R5-2-kloorime-tyylisakkariinit, jotka luetellaan seuraavassa taulukossa B, jossa kussakin tapauksessa X on Cl.
75 103112
Taulukko B
Valmistus_ R4 _;_RS_
19A CF3 H
5 19B CC13 H
19C H 6-sykloheksyyli
19D H 6-CH3S02NH
19E H 6-CF3S02NH
19F H 6-CCI3SO2NH
10 19G H 6-CN
19H H 6-NH2S02 191 H 6-CH3S02NHS02 19J H 6-CH3SO2 19K H 6-CF 3S02
15 19L H 6-HOOC
19M H 6-HOCH2
19N H 6-OHC
19-0 H 6-NH2CH2 19P H 6-CF3 20 19Q H 6-CCl3
19R CH=CH2 H
19S CECH H
19T NH2 H
19U CH3NH H
25 19V (CH3)2N H
19W CH(CH3)2 6-CH3S
19X CH(CH3)2 6-CH3SO
19Y CH(CH3)2 6-CH3S02
19Z CH(CH3)2 6-F
30 19AA CH(CH3)2 6-C5H5S
19AB CH(CH3)2 . 6-(4-CH3C6H4S) 19AC CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4S) 19AD CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4S) 19AE CH (CH3) 2 6-(4-CH3-l-naftyyli-S) 35 19AF CH(CH3)2 6-(1-naftyyli-S)
19AG CH(CH3)2 6-C6H5SO
19AH CH(CH3)2 6-C£H5S02 ’« 103112
Taulukko B (jatkoa)
Valmistus_ R4 _ RS _ 19ΑΪ CH(CH3)2 6-(4-CH3CgH4SO) 5 19AJ CH(CH3)2 6-(4-CH3CgH4S02) 19AK CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4SO) 19AL CH(CH3)2 6-(4-CH30C6H4S02) 19AM CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4SO) 19AN CH(CH3}2 6-(4-ClC6H4S02) ^ 19AO CH(CH3)2 6-(4-CH3-1-naftyyli-SO) 19AP CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftyyli-S02) !9AQ CH(CH3)2 6-(1-naftyyli-SO) 19AR CH(CH3)2 6-(1- naftyyii-so2)
19AS CH(CH3)2 6-CH3COO
15 19AT CH(CH3)2 6-C6H5COO
19AU CH(CH3)2 6- (1-naftyyli-COO) 19AV CH (CH3) 2 6- (1-atsetidinyyli) 19AW CH(CH3,2 6- (1-pyrrolidinyyli) 19AX CH (CH3) 2 6- (1-piperidinyyli) 20 «RY CH(CH3)2 6- (4-morfolinyyli) 19AZ CH(CH3)2 6-(4-bentsyyli-l-piperatsinyyli) 19BA CH(CH3)2 6-(4-metyyli-l-piperatsinyyli) 19B® CH(CH3)2 6-(1-lH-imidatsolyyli) 19BC CH(CH3)2 6-(NHCH2COOC4H9-t) i 25 19BD CH(CH3)2 6-NH2 19BE CH(CH3)2 6- (1-piperatsinyyli) 19BF CH(CH3)2 6-(NHCH2COOH) 19BG CH(CH3)2 6-(CH3CONH) 19BH CONH2 h 30
Valmistus 19BI
" Saattamalla isotiatsoli-5-karboksaldehydi reagoi maan litium-3-(trifenyylifosforanylideeni)propanoaatin kanssa tavanomaisissa Wittig-olosuhteissa saadaan 4-(5-35 isotiatsolyyli)-3-buteenihappoa, joka pelkistämällä ja 77 103112 syklisoimalla aluminiumkloridia käyttäen saadaan 4-okso- 4,5,6,7-tetrahydrobentsisotiatsoli. 4-oksoyhdiste saatetaan reagoimaan metyleenitrifenyylifosforaanin kanssa tavanomaisissa Wittig-olosuhteissa ja saatavaan 4-metylee-5 niyhdisteeseen liitetään metyleeni käyttäen Simmons Smith -reaktiota, jolloin saadaan 6,7-dihydrospiro[bentsisotiat-soli-4(5H),1'-syklopropaani], joka hapetetaan käyttäen vetyperoksidia etikkahapossa, jolloin saadaan 6,7-dihydro-spiro[bentsisotiatsol-4( 5H), 1' -syklopropaani-1,1-dioksidi-10 (4-spirosyklopropyylitetrahydrosakkariini). Tämä kloorime- tyloidaan valmistuksen IA menettelyn mukaan, jolloin saadaan 2-kloorimetyyli-4-spirosyklopropyyli-4,5,6,7-tetra-hydrosakkariini.
Valmistus 19BJ
15 Valmistuksen 23 2-bentsyyli-4-isopropyyli-6-okso- tetrahydrosakkariini pelkistetään natriumboorihyridillä ja metyloidaan metyylijodidilla, kun läsnä on natriumhydri-diä, jolloin saadaan 2-bentsyyli-4-isopropyyli-6-metoksi-tetrahydrosakkariini. Tämä debentsyloimalla ja kloorime-20 tyloimalla, kuten valmistuksessa 23, saadaan 2-kloorime-tyyli-4-isopropyyli-6-metoksi-4,5,6,7-tetrahydrosakkarii-ni.
Valmistus 20A
Seosta, jossa oli 10,0 g (0,063 mol) 2,6-difluori-• 25 bentsoehappoa ja 66,0 g (0,57 mol) kloorisulfonihappoa, kuumennettiin 155 - 160 °C:ssa, minkä jälkeen se kaadettiin varovaisesti 100 ml:aan jäävettä. Erottuneet kiinteät aineet otettiin suodattamalla talteen, kuivattiin ilmassa ja uudelleenkiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin 30 7,0 g 3-klorosulfonyyli-2,6-difluoribentsoehappoa, josta 0,64 g (0,0025 mol) liuotettiin MDC:hen ja liuokseen li- « ' sättiin -10 °C:ssa liuos, jossa oli 0,25 g (0,0025 mol) 1-metyylipiperatsiinia ja 0,33 g (0,0026 mol) di-isopro-pyylietyyliamiinia. Erottunut tuote otettiin suodattamalla 35 talteen, pestiin MDC:llä ja kuivattiin, jolloin saatiin 78 103112 0,4 g (50 %) 2,6-difluori-3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-sulfonyylibentsoehappoa.
Valmistukset 20B - 20G
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin 5 edellä valmistuksessa 20A 3-kloorisulfonyyli-2,6-dikloori-bentsoehappoa, sp. 172 - 175 °C (kloroformista), valmistettiin 56 %:n saantona kuumentamalla seosta, jossa oli 2,6-diklooribentsoehappoa, kloorisulfonihapon kanssa 150 - 160 °C:ssa.
10 Saattamalla viimeksi mainittu reagoimaan tarkoituk senmukaisen amiinin (N=B) kanssa saatiin alla taulukossa C mainitut 3-aminosulfonyyli-2,6-diklooribentsoehapot. Kussakin tapauksessa tuotteita ei puhdistettu edelleen, vaan niitä käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
15
Taulukko C
Valmistus N=B Saanto 20B 4-morfolinyyli 86 20C NHCH2COO-C4H9- (t) 36 20 20D 4-CH3-l-piperatsinyyli 40 20E 4-C6H5CH2-l-piperatsinyyli 59 20F N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 82 20G NHCH2C00Bzl 50
• 25 Valmistus 21A
Seokseen, jossa oli 1,0 g (0,003 mol) bentsyyli- 2,6-dikloori-3-hydroksibentsoaattia ja 0,18 g natriumhyd-ridin 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä 30 mlrssa DMF:ää, lisättiin liuos, jossa oli 0,008 mol 4-(2-kloori-30 etyyli)morfoliinia 20 ml:ssa t-butyylimetyylieetteriä, ja seosta kuumennettiin 70 °C:ssa 3 tunnin ajan. Sitten reak- • tioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös lietettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninen liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin sitten ja haihdutettiin tyhjössä 35 kuiviin, jolloin saatiin 1,25 g (83 %) bentsyyli-2,6-di- i 79 103112 kloori-3-[2-(4-morfolinyyli)etoksi]bentsoaattia, joka liuotettiin l:l-seokseen etyyliasetaatti/metanolia (50 ml) ja pelkistettiin käyttäen 0,25 g katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä. Pelkistyksen mentyä loppuun katalysaat-5 tori poistettiin suodattamalla, pestiin DMFrllä ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 0,75 g (75 %) 2,6-dikloori-3-[2-(4-morfolinyyli)-etoksi]bentsoehappoa.
Valmistus 21B
10 Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvat tiin valmistuksessa 21A 1,0 g (0,003 mol) bentsyyli-2,6-dikloori-3-hydroksibentsoaattia saatettiin reagoimaan 0,092 moolin N-(2-kloorietyyli)-N,N-dimetyyliamiinia kanssa 30 ml:ssa DMF:ää ja 20 ml:ssa t-butyylimetyylieet-15 teriä, kun läsnä oli 0,18 g natriumhydridin 60-%:ista mineraalisi jydispersiota, jolloin saatiin kvantitatiivinen saanto bentsyyli-2,6-dikloori-3-[2-(dimetyyliaminoOtoksi] bentsoaattia, joka pelkistettiin katalyyttisesti 5:2-liuoksessa etyyliasetaatti/metanolia käyttäen 0,2 g kata-20 lysaattoria 10 % palladiumia hiilellä. Näin saatiin 0,2 g (22 %) 2,6-dikloori-3-[2-(dimetyyliamino)etoksi]bentsoe happoa .
Valmistus 21C
Liuokseen, jossa oli metyyli-2,6-dikloori-4-metok-• 25 sibentsoaattia (J.Org.Chem. 50 (1985) 408) (5,5 g, 0,023 mol) metanolissa (50 ml), lisättiin 5 N natriumhydroksi-diliuosta (20 ml). Saatua seosta keitettiin palautusjääh-dyttäen 20 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja 30 jäännös tehtiin happamaksi pH l:een lisäämällä 2 N kloo-rivetyhappoa. Erottuneet kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5,2 g (100 %) 2,6-dikloo-ri-4-metoksibentsoehappoa, jota keitettiin palautusjäähdyttäen 60 ml:n booritribromidin (0,06 mol) 1 M liuosta 35 dikloorietaanissa (100 ml) kanssa 2 tunnin ajan. Saatu 80 103112 seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kaadettiin ve-si/metanoliin (50 ml 9:l-seosta). Seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan, minkä jälkeen sitä uutettiin eetterillä (400 ml) ja orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä 5 ja suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin tyhjössä saatiin 4,0 g (80 %) 2,6-dikloori-4-hydroksibentsoe-happoa.
Viimeksi mainittua (1,05 g, 0,005 mol) liuotettiin 95-%:iseen etanoliin (25 ml) ja liuokseen lisättiin bent-10 syylikloridia (0,71 g, 0,006 mol) sekä 1 N NaOH-liuosta 5 ml). Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan typpisuojakaasussa, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännös tehtiin happamaksi lisäämällä 2 N kloorivetyhap-15 poa ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, vedellä ja 10-%:isella NaOH-liuoksella. Orgaaninen faasi heitettiin pois, minkä jälkeen NaOH-pesuerät tehtiin happamaksi lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa ja uutettiin uudestaan eetterillä (2 x 20 50 ml). Saatu eetteriuute kuivattiin sitten ja haihdutet tiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 0,63 g (42 %) bent-syyli-2,6-dikloori-4-hydroksibentsoaattia.
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin valmistuksessa 21A 630 mg bentsyyli-2,6-dikloori-4-hydrok- • 25 sibentsoaattia muutettiin 350 mg:ksi 2,6-dikloori-4-[2- (4-morfolinyyli)etoksi]bentsoehappoa.
Valmistus 24A
Liuos, jossa oli 1,9 g (0,01 mol) 2,6-dikloori-3-hydroksibentsaldehydiä 10 mlrssa kuivaa DMF:ää, huuhdot-30 tiin typellä ja siihen lisättiin 0,3 g 97-%:ista natrium-hydridiä samalla magneettisekoittajalla sekoittaen. Kehit- • · tyi vetyä, mikä antoi kirkkaalle liuokselle punaruskean värin. Tähän lisättiin liuos, jossa oli 2-dimetyyliamino-etyylikloridia (2,0 g:sta hydrokloridia) 6 mlrssa t-butyy-35 limetyylieetteriä. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen t 81 103112 h tunnin ajan, jolloin saostui natriumkloridia. Lauhdutin poistettiin ja kuumentamista jatkettiin % tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jäännös lietettiin laimeaan kloorivetyhappoon ja uutettiin metyleenikloridilla.
5 Vesifaasi tehtiin emäksiseksi lisäämällä 10-%:ista Na2C03-liuosta, sitä uutettiin 3 kertaan CH2Cl2:lla, minkä jälkeen uutteet haihdutettiin ruskeaksi öljyksi, joka tislattiin Kugelrohr-laitteella; kp. 155 - 160 °C/0,12 mm. Keltainen tisle kiteytyi ja muutettiin hydrokloridiksi käyttäen 10 kloorivedyn liuosta eetterissä. CH3CN:stä uudelleenkiteyt-tämällä saatiin 661 mg 2,6-dikloori-3-[2-dimetyyliamino)-etoksi]bentsaldehydiä; sp. 177 - 178 °C.
Vastavalmistettua hopeaoksidia (1,7 g:sta AgN03:ea) lietettiin 1,0 ml:aan 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta, 15 joka kuumennettiin sitten 55 oC:seen. Aldehydi (2,62 g, 0,01 mmol) lisättiin samalla magneettisekoittajalla sekoittaen. Eksoterminen reaktio kohotti lämpötilan 65 °C:seen ja hopeaa saostui. Kuumentamista 60 °C:ssa jatkettiin 1/4 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin ja suo-20 dosta uutettiin 2 kertaan CH2Cl2:lla. CH2C12 pois haihduttamalla saatiin 0,804 g lähtöaldehydiä. Vesifaasi tehtiin happamaksi lisäämällä 3 N kloorivetyhappoa ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin valkea kiinteä aine, joka 10 ml:sta vettä uudelleenkiteyttämällä saatiin • 25 1,065 g (34 %) 2,6-dikloori-3-[2-(dimetyyliamino)etoksi]- bentsoehappoa; sp. 234 - 236 °C.
Valmistukset 24B - 24D
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin edellä valmistuksessa 24A valmistettiin taulukossa D esi-30 tetyt aldehydit ja hapot.
Taulukko D
• I
Valmistua M>B-etaksi Aldehydi Saanto Hapan HCl-suola kp. sp. saanto 24B 2-(1-pyrrolidi- 130 - 140/ 41 253-255 10 35 nyyliletoksi 0.1 mm 24C 2-(1-piperidi- 160 - 180/ 54 241-242 24 nyyliletoksi 0.1 mm 24D 2-(dietyyli- ai tislattu - 220-222 15 aminoletoksi 82 103112
Valmistus 25
Liuokseen, jossa oli klooria (15,7 g, 0,22 mol) jääetikassa (250 ml), lisättiin 0 °C:ssa metyyli-3-hyd-roksibentsoaattia (15,2 g, 0,1 mol). Saatu liuos lämmi-5 tettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se tyhjössä kuiviin haihduttamalla saatiin 21,4 g keltaista öljyä, jonka nmr:llä todettiin sisältävän 75 % metyyli-2,6-dikloori-3-hydroksibent-soaattia. Öljy (21,4 g) liuotettiin asetoniin (600 ml), 10 liuokseen lisättiin bentsyylibromidia (19,9 g, 0,12 mol) ja kaliumkarbonaattia (22,7 g, 0,16 mol) ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kiinteät aineet suodatettiin eroon. Suodos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jään-15 nös lietettiin liuokseen, jossa oli 10 % etyyliasetaattia heksaaniseoksessa (100 ml), ja lietettä jäähdytettiin jää-hauteessa. Muodostuneet kiinteät aineet otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 14,3 g (47 %) metyyli-2,6-dikloori-3-bentsyylioksibent-20 soaattia.
Liuosta, jossa oli metyyli-2,6-dikloori-3-bentsyy- lioksibentsoaattia (2,1 g, 6,7 mmol) ja NaOH:n 10-%:ista vesiliuosta (25 ml) metanolissa (25 ml), keitettiin palautus jäähdyttäen typpisuojakaasussa 24 tunnin ajan, minkä * 25 jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Saatu seos haihdutettiin puoleen tilavuuteen tyhjössä ja jäännös tehtiin happamaksi pH l:een lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa. Saostuneet kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, heksaaniseoksella ja kuivattiin ilmassa, 30 jolloin saatiin 2,0 g (100 %) 2,6-dikloori-3-bentsyyliok- sibentsoehappoa valkeana kiinteänä aineena.
»
Valmistus 26
Liuosta, jossa oli 5 g 2,6-dimetoksi-3-nitrobent-soehappoa THF:ssä, hydrattiin, kun läsnä oli katalysaat-35 tori 10 % Pd:tä C:llä, ja saatu amiini asetyloitiin in 83 1031 12 situ käyttäen asetanhydridiä ja pyridiiniä, jolloin saatiin 0,9 g 3-asetyyliamino-2,6-dimetoksibentsoehappoa.
Valmistus 27
Lietteeseen, jossa oli 3,6 g (0,12 mol) paraformal-5 dehydiä 50 ml:ssa 1,2-dikloorietaania ja 30 ml:ssa (26 g, 0,24 mol) trimetyylisilyylikloridia, lisättiin typpisuoja-kaasussa 0,2 ml tina(4Jkloridia ja saatua liuosta sekoitettiin höyryhauteessa. 30 minuutin kuluttua lisättiin 9,55 g (0,05 mol) 2,6-diklooribentsoehappoa ja reaktio-10 seosta kuumennettiin vielä 20 tuntia. Haihtuvat ainesosat poistettiin, jäännös liuotettiin MDCihen ja pestiin NaH-C03:lla, kuivattiin ja tislattiin öljyksi, jota heksaanissa trituroimalla ja seos sitten suodattamalla saatiin 8,5 g kloorimetyyli-2,6-diklooribentsoaattia.
15 Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki IA
Seosta, jossa oli 0,5 g (0,0017 mol) 2-kloorimetyy-li-4,6-dimetoksisakkariinia, 0,33 g (0,0017 mol) 2,6-diklooribentsoehappoa ja 17 g (0,25 ml, 0,0017 mol) trietyy-20 liamiinia 15 ml:ssa tolueenia, keitettiin palautusjäähdyttäen noin 6 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silikageelissä eluoiden 40 % etyyliasetaatti /heksaanilla, jolloin saatiin 0,44 g (53 %) 4,5-di-' 25 metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaattia; sp. 200 - 201 °C.
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattiin edellä esimerkissä IA valmistettiin vastaavalla tavalla alla taulukossa 1 luetellut kaavan I mukaiset yhdisteet.
30 Reaktiot suoritettiin joko seesiumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, trietyyliamiinin (TEA), di-isopropyylietyyli-amiinin (D1PEA) tai 1,8-diatsabisyklo-[5.4.1]-undes-7-ee-nin (DBU) läsnä ollessa emäksisenä katalysaattorina tai käyttäen bentsoehapon seesium- tai talliumsuolaa ja mah-35 dollisesti tetrabutyyliammoniumbromidin (TBAB) läsnä oi- 84 103112 lessa tarkoituksenmukaisessa orgaanisessa liuottimessa sarakkeessa "liuotin/kat." esitetyn mukaisesti. NMP on N-metyylipyrrolidinoni. Kussakin esimerkissä ID - 11, IN, 1AI ja 1AJ - 1AN tuotteet valmistettiin 4-R4-R5-2-bromime-5 tyylisakkariinista. Kaikissa muissa esimerkeissä lähtöaineena käytettiin tarkoituksenmukaista 4-R4-R5-2-kloorime-tyylisakkariinia. Tässä ja toisaalla tässä patenttiseli-tyksessä erilaiset heterosykliset tai muut ryhmät lyhennetään seuraavasti: 10 Ac asetyyli
Mor morfolinyyli pip piperatsinyyli
Bzl bentsyyli azet atsetidinyyli 15 imidazol imidatsolyyli pyr pyrrolidinyyli pid piperidinyyli i 85 103112 o
4J
r Γ- h M> r- ίο σ» vo M eo
Jg r* h tti to ζ Ä r*4 to o o r> in r- oo tn •fj O m «n < ^ 2 «> 55 «> 55 ^ 55 55 *-* n + £ ·-* *-»0*-<0 *-<U «h U *-*U *-«U *-« ®
2Έ · luinlninini^l I
22 O iODit-Ä f-K ac vx X Xi>Ä ro o ^,5 n ιπι^το^Ο^υβ'ϋ^Ο*-· co
^ ^ H r*4 ·Η »H H H H H H
ά
Ui • *3 -H -H *H g.
p < -h c c c S
(0 m ro e w a» o a) ro'pfo f I >, I 8 S 8 S H < J < S δ 8 8 8 U 8 ࣫50»Η«Η“Η HDubo OM ft 3 Sd °
•H
•4
rH
O
JC
a: 3 "a ro ro ro _
« = x x jJP
cl ro ro vn VO vo ro _ * ^ x x u υ υ x .£? .'f u υ ~ ~ 2 υ .'f ™ u m rs» O O CO M 'P. ~
Srlrii’.P’SfJK ωχ 0 U X X ,Τ, I BD ift 1 i υ υ ^ **> i « Ό VO — — «> I so *® , ‘ *> I I f M v * ’ rs» rs» SC V J. JJ M IMU» % % H I * CM CM CM 04 « rs» cm rs» rs» m —» o Λ Λ
Pi 4P ί* .!? S ro ro ""Suo txxxxÄxxxxxg x x x ?; x — I — se — ϋ o* X se X x x υ υ υ υ .§Βθαωι»*οχΜ»ο»<: ff) ^ *“"* *“< *“* Η *-ί *-t H *Η f-4 o . 86 103112 >β (β f- n n o α « h
Co· vo (M to oo cd oo n m oo ns ns to e .,4 Λ » o _ eo m o vo o t- rt jj CD N H ϊ ιβ rt CM -o- an o » λ rt rt rt V rt rt rt rt rt CM rt
g I · I Γ I I I I I I I
rt v m eo , r~ ci e» v co m o> rt«0 CM O J ie rt rt M· ·*· o «n \ rt rt rt * rt rt rt rt rt CM rt ά 10 § 2 S S § p _ m m m cq m o
ns X ns H H H H H S
Jt Ή O CO ·“· 'M \ N \ \ -H _ -Hm
O , ns , ns, ns, n), n) c »p C C
C Φ < X K fcSfe^fe'-'fcirMU.^hjrHOO Oi; h <u ta L> 'i. X m x o X O X O X o* o p O p P 3 H ^ „ O I Q 3 O 30 30 30 3 Φ .S* Φ o O rt Bo Γ* to to to tn tn tn X w o 3 0 S ^ I i · i tns ts n
rt P O rt rt r-t rt pH V
►J H H H H H
m o Λί
P
•Ä i*
“ % CM
CM 32
rt X ‘f VO
»« 5 o c o S -~- X n S s
3 co nrocsroo'i.JE
rt rt x x x x x r .ir i 3 rt m vc m vo vo i r* *> ns >, υ 1Γ1 υ υ υ υ cm y i
H u >i cm ‘f1 cm cm cm cm O c CM
.2 M rt *τ*„ rt rt rt rt 10 X. O
< *j o .'f υ υ o υ ~ X4 w 3 I υ I I I I •S''
rtStn ie te to νβ n 2 I
I * v ^ h k I g Cl
σι CM CM CM CM CM CM ' I
rt V CM
υ ' ·μ ' rt* υ
VO ,, I
* Υ VO
- ϊ ci <Μ Ν Ν Μ Ν ΙΓ) ^ ^ Λ Λ pj n n η in f> m η V.® X Η X X X X S®xg X®,SSXSCX{5 x νϋϋ υ ύ ~ Ο ϋ cc x x x x ου u o
rtJX2?0ia«WHD
(j) H H H ^ »H H H H H H
ω i o 87 103112 ΰ^·_«βίΜ.
«5 tn
·η„~ 2 S «, β 2 S
οβϋ S2*««1S2^®
Hooeoioo’^'^voooT'V
,ΛΛ r* cm ^ ^ ro
p, H H H H
W
% 2S592S99SS
^(ηαοοοοηωοβ > U| £ Ui ίΓ U»£* Ui t" L· f Ui ί" L· f Ui Ui f b t1 •5 ^n^n^n^r>?n^mgngngnin JJ ° o Q o ° o °o °o o o o o ° o °o ° o ουυυυαυουυυ 3 ννννιμννννν
►J
μ
" X
IT) \o
St^ <M υ AJ
4J X X ” Mj?1 m VO «M to M as ~_ o χ υ -2. *> .f a o — a ?; X 'T,
—I ·Ί « fl -H 5i w U N
n '5 cm l * * * S JT* 9 Ή O — X rH fT /f * Pt
ιυ·σ «> I ?; W Ji * £J
•g rotM — y u o o | % UUX-Tin?·?· 2 ·, i x τον i <-> 9 V υ ?:
^ < T 8 ® T *rir> M* ,£* CM
m O S Λ ki * ' ' Ö « 0 w n 1 O 9 O 9 "ΤΤ^^ζυυΤγ oV^VAotetoVcj» 1 »H VC I m - - fSI '
«M U kl V M fM M
: -i 1 cm -1 ' o rl
- y «> y 7 1 V
Ό ΓΜ «O M ^ ** cm oT y N m «o %
fM
I NNNWMNNMNN
ιΠ ^ ^ ^ ^ ^ λ ^ a ^ a ρ^ππησϊηΛηπηπ ^§®9®§®§®§®§*S*5a:5!,!S!,: ^jnsxxsxKxsas uuuuy. υυυαυ
E
m>s><:MN5299S
^ H *H *“< rH rH 5 ί i 5 ί b] H H H H »-4 88 103112 0 *P m in vo r-ι co o> m cm e» im G o> «λ im m im im m in v vo fd it en c ^ Ä •H m ^ 4J*1 ^ *1 IO ·*»
in 7* »e O βΐ'Ιίί'βί'τί'βϊΜ I
- i * s s 2 -h n -* s s υ s s Q Z -1 en
JoS 9 9 "J « « <0 -H «9 Λ; m S m -H -H rH Ή C Ή m
\ S S. S o*o — 0*0(0 o S
3 O 3S3g3<D< fe 3 fa -tl
•h X ^ X X X n 2 tngwSwi'-twS w X
*) O o" O o" “ O O ' il ' U ' ii ' 2ΤΗΟΛ°ο g o o o S S S S .12 Su
P (ΜίΝίΝμμμμΛ ^ IM
. ·* hC
M
I * ί «> * - * W IM vc — o . m —« ^ Ä Ä o υ a
V H
t$ z a M rn i m r>
3 *Ρ 'i x x t¥ vu^.'fK
ιΟ ?: 4? «e «e * U y >, U«o
H SiSoO.T^OM^U
y ri ' .-C *H ,4^ JP O LJ ,*3 _, ^ 4P 3. o υ V n · e h υ S , i i i 2 «> « B < ΰ tM ^ ^ v i - I , ·*»· «MV)™™ v ' »
0 *- *SI ^ CM
M I
>— ro
1 I
! N N
I tu
N I
•H VO
0
1 «M VO
·»
CM
; ΓΊ CM ** CM
in ^ 7j * *~· 01 en n (J «3 *5 senaaaaaaaainaaaag a cC x x y a o u g o
EiuoaMC-jSiijrzo ·η<<<<<<<<2<
W h H H H r-l H H H rH H
in i 89 103112
O
jj rjtftnOOH^Onh f*
Jj'eNnvnfnn'eee n) co a: ϊ o — 0*J-o~0-0-0
C ϋ ϋΜ/ι'ί,β ηχι mjO nö C
-H -» ^ ~ U 4J~ o) “ 4J ~ OI 0» j-ι x> «η λ c o — tn — Ό iT ^ -s. ** "v *® 'v V -rl 3 «-t -t <~| ,rr~Vi5'r**5V?V?5i Ή -h «n i tn '“•“»Λϋ'υ'υ'ϋο m
rl -I m rt I O
s. tr ιηιβ'Χ'®Χ*®Χ,*ίΧ" e . rl »(inu-tu^U^U g
pt H VC
CO «H
• > > > >
Mmmco j* *; x j* m m « < < < CU Φ CU <U rl rl | l£l£l!s8fccS!cfccicfc r II r 3 Qo°oOo^S~o „ o „ o „ o „ o 'o ' ουυυ^οοοοΛΛ gnicg ri U CJ U U υ υ
>H K k! U N M N N
,J X K SC K
rtf Γ< ie u O i .* -. J-.
vo ·“- fsi JJ* esi «v «M
~ u *? x % X X „ x _ * »A ,7 φ Φ * Φ . z y v υ u * v a r x JL i i V i S a ^ o ^ ΐ 5 JL u % I S s; n *H « o -¾ Λ U f χ O. O. *> x
h , p» «i o · I ω η I
h n S i ^ ^ H z ä ^
% X ϋ K. 2 lv 'r, ä U U
E-* V °5 χ χ χ υ Y x vjixY. υ υ υ «? ™ υ »f T U J/ Y, N N X H « T^?; x x x y u x ~ 2~ S | § 8 S \ g
7§7 X A A 7 " A
7 7 - i J? A* ö
: "j?V V Y V A V
Ojjte J, VO VO VO
I I * » * v N - «> i N <S1 «M «M m " rl • *Ί «M W «v «v «v n n esi * if) O ^ O ^ O λ O a *o ή o ^ O ^ «<s , n n n n n n nnnnr>nnor>a «f;
iT X X X X Χ X xxxxxxxxxoxK
_> o y o u υ υ υυυυουουυτυο Ί, - T — i i vivi,,'iwTvii“ i Ο- X Ό χ VO χ VO χνοχνοχνοχνοχ χ **> uoo υυυυυυ
EO«OX X co H D > S X
•rl <<<<<<<523
CO H H H H H »H H ψ—4 *H H
td 9° 103112 0
-P
G *h I o> m r- co vo n h h njr·* I h h h <· m fsi vo vo fO tn •H id ω Λ
. . M H M O
_ tn m <U O' <D
d « O S S s -U 0 .d £*
H “> — 7 ° ω O' m £ -P 4J „ CM N I N H
jjcxactnii^Sr^xnSin <u ^ m y n vr> ~ co P
n »-tOcoW r-4 ^ tH Q rH ^ CO φ E 4-> JS «-Ι r-« 7t r-C <1) om°i ixi-p
.j n ft ι X oo o *-t co O I a: t-ι O *: o o Id ve -P
"joi-wnOn u «- -h ro m ro o ·* ·γί , «ό vd r- α) v H CD H Q| H H Oi o M Hj L H H w H i) . Η “ ·Η H Di !>1 I Λ ft a ’H I? 2 -¾ -h w] ,o £ w w +j 5 8 C S ° ° " *·> «"> n Z < 55 < S5 *<
.^lu^tuOUtObObOluOhi OUUUUUU
jjs^rorurosoxus υ « a *? o. j o.
n DnO NQ NQ NQ NQ «D n X H X H X H
§ g X * U O U G U O
•H <N
PI *£ (0 j2 *
« * V
O o — I ~ . — a M U ·Η o £ a o*
Li JU u> *
•f; o m r-t o r> I r \ n n H
-¾ X X X X X *· T XXI
P so *o ve u> u> i L « « n zi u u cj u u γμ u υ x
3 I I I · I X ^ IIU
^ ^ M NL) M «N fN I
Ph ^ H *H Ή H H «n a »H «—I
"•υυυυυζΕ v υ ~ t I I I o _ ll|
Ιβ VO te VD W O n VO VO (M
k « V % k '-1 ^ O h O
CM CM CM CM CM I A CM CM CO
1 Λ 1 e* ri r> . - H |
• O fM
* I *H
vo u
* I
N VO
*
CM
Q* ^
M ·Η N IN N N t N
m O ~ F r. 5 - S - , O - o : O ; « : O
01 ^ x JT i ÄxJTxJTtao^xJ? J J x J O J is iTxfix^fnrtxrtxYonx x x rt x x x n '»o.'-Fji ,-.-^1 , ~ i — * ·— -L — i “ 5 Ϊ ‘ * 5 5 c ” 5 * 5 ί 5 ; S ; in in m m vo *. vo I vo
VO
B X M < CD O Q ω Ut O X
*Η<<ωωχωω mmm
lf) H H H H H H *H H H H
ω 9i 103112 o
c-l 9T
Stnvr^teeNaii' t- id id tn rt C _ nJ o fi O n] - (S OI €0 H β< "Γ •H o » o ή » cm «n h «n i- cd
JJ Π ϋ ^1 *-< *-l rH CD cH cM cM
o i o> d a> i i i i t i i a oo .C | +J r- oo T" e» o co r> -H tf». ~v. 0 gj u> rv, m r~ ir> r" co
H H Ή φ 0) H H H H «H H
\ M c-t <U
• <U
ο. -μ tn μ 0 a) •μ o
M
Ν2<2<2<2<2<2<2<&<2<2·( c ςιωυιουωΟωυωοωυωοωϋωυω •H oQj no< nD« n & nOi nQ, no< OQf μ Xi-iX»-<X»-iXhXi-iXi-iXmXi-iXmXm OOOOqUoUoUqOqOqOdOoOo 3 •rt "id o M di
μ X
id .'f im
•r-ι U X
W. I o
-- O N M
?—I — ' ^ X X
Qi a X ^ φ o -h μ »'f o d» o
a o ^ _ o ac | re I
3 | jr X Τ’ I «> o ^ O
-t lvi^o§'„Nis 3 r>l 1 φ I 7 n (D V i 3 * ~ ~ y - As ' x« ^ μ V 5 o U 7, ? 5> 7 “ ? < 4· di ** h* X " g Λ ' 'tm >i< y - ^ 7 ° i o v, o
O 2 I ' ' X ve tT JT
w io N ie (, X,X
— 7 7. ~ ^ u J, o 7 d “> cm J, <m i : v ci ® 7.
H * M N
U «
vr> <M
<M
A
1 I
r·* Sn r* Sn ri cg N /m n im cg cg ID -^Ä^Ä^O^O^OcvOi^OcvOcvOcvO ti. id m n n nnnnnnnnnnnnnnnn
Jr * X * xxxxxxxxxxxxxxxxx >υγυγυυυυυυυυουυοοουυ OCX . X , χιοχιβχνχιβχιβχιοχιοχν υ,ί,υ,Ιυ υ υ υ ο ο υ υ w *
XD VD
Ε·-<^^^3ε2θο.σχ
yj r-4 H »H H H H H H H H
ω o 92 1 03112 +j π _ » »i co in C ιβ e m v ie rt 10 tn tn
M
<D
-C
c „ <n >i3 „, -η 3 h ^ o ° ^ p - p Z p T a> p 'f ω 2 •h 2 rt S«J a> >i ΰ<κ·
i—t 3 > !2e 0)00 ^ ω CD
V h H £ 4JO H S. fr) . .h «m y ’-t a λ; 0 tn i P n n ro
S o OO
Jt _ . n n u
\ 2 4j M O Π au Π M
cUUIu^biOIu O tu v; b O b ^ h «τοιΧίνΧυ x υ x * 2 o r Ϊ: SSS°2°*Q £ Q g Ω * ° 2 3 co n n
‘H H t-> H
►o <t) o 2 ~ « * * ~ Γ' “o * υ ~ u
, «-· X «M
^ ή a ^ x o * o α g υ | « Ϋ 8 Λ „ * i 3 v - έ - r ^ I n 3 ' O u X υ <-> x ® rt I £ u. t ' U ' ^ ϋ " 1 5 rt· H V Ta O L V 8 ~
Jgto^tn o ^ 2 o
V rsT V ' 2 ci i S
A «7 1 (7 jy 7 J? -
: Ö jy V
: I o vi ^ I *
* U> N
CM ™
N
H
V
• rg N Γ* N N N _ IN N
m ~ O ~ 1 — O — O — ~ O
iV rnmniMono r> »n SC *11 ^ r» r» f-xxx^xxx _> <_> u o «οαα ao 1 π = u * u υ 'rt— 1-1-1- I— ιοϋ — — i f£X<eXUXU>X Ό X ,, X X Ό υ o — tj υ o u υ υ
VO
e w t- s > sxvn
Hm m tn m m m a> a>
t0 H H H »H H H H H
w i 93 103112
III I I I (0 II
μ μ μ ro >i ro ro co -μ
CO >ι H I CO H > I C
μ μ H <0 -Hd) 0 Ä >1 l-ι C fO (O l-ι X> μ μ o ro α μ o 3 G 0) o <q co o® Λ μ E H d) <0 (0 HO] ι·η·η *: ό c > .* m μ μ H H H -H d) 1 μ >i Ό ft μ G Ό 0) 0 o >i i o h i μ jQCDC νο°μμ VO0 h >, μ ‘ ft £ ' ** ro h μ cs^roro <n ^ x o ro «o ro ro ro n Ό ϋ «_>· ro°i 1 s* ro . ro £ h c ro d μ λ ro e ® β ή e o μ ι0*5 μ ro μ ο μ ο 0) CNI O C Γ0 Η Ο ° μ _ ^ ο 2 λ; h en - η ο 5 ro „ o to ro jc 3 ^ - ΰ) ι-1 ro ·ι—) <ϋ ^ ^ ^ ίο g I S . 8 «
* £ « 3 5 « £ 8 5 S
n ro > 3 +J g * S 3 * ~ C CO G CO ”* 2 ^μ I S ? 5 S ; C s f ί Ϊ 1 5 S S I s S 3 I » 5 «o roro Μ μ S t! w ^ttccoro Het! e w ro o „ ro μ >< μ ® μ μ -n ro 91 3 _, 5 £ ro *, e μ μ μ ro h μ μ e q. "P μ μ _ .G O μ μ o s, μ (0 o e d) * μ μ μ ft1 ^ t-ι (0 •ϊ μ o d ro ro h n) 1-1 roto μ Tl co o ia .* 3 > x s μ μ το o *: ro μ x to dtic.ro ro o e d ro-o 2 ft ® μ » e « o to £ ' d -Q =2 e μ μ S _ μ - ^ 2 μ S ® μ e ο> ro d ro ro μ ω >i to S CO >1 (0 ro >, .·· μ >1 μ ro ro >, a .
μ >i q H g* H g O S-C3 C C S >i O >, h n o ro μ μΟΣ>ι ^ >ι μ 1 μ d μ ro e a μ * a o T: h n o o m h « occ • S 3 a ή me ro «oh • w co q. h μ μ μ ro μ o< μ 3 O m 3 1 Η μ ·· 1(00 ΐ C £ «1 ^ >ι CO O .^£Η S μ β o · >i d) < o I ro λ ” e .* e μ e co o μ μ o ro h ro 5 μ ΗΟμμαμω-σ μ μ e >ιΔμωΐο>ιμ CHijro >h μ μ ro >1 G μ
ry tn d μ ^ro>,»oco^d)H
® ® h · ro ^ S μ ro λ o o o Εμι^^ιΐϋΕμΗΗΰΕμ rsirg .5 ro n >< μ d w ro ro ·· μ co ro se x C E S μ o μ jc μ h «#> μ .* ίο n n • ημμ®3θοβμ o o o \ \ 0 H m E CO O μ jo μ o O μ iinro _j μ μ I μ H ,C CO H H o · ·
3>i^coha;>,c jtf>,aHH
1 e li jc u i m μ roro tn a o o (λΟ Οϊ^ωμμο^ΜίΟΚΚ λ e λ μ μ e a μ .e -'M 01 μ ~ ~ G μ 3 a~c d) ^ ~ ®(0ϊ0(0Χ3Ο0]θμ(0Ό0]Οΰ)μ ro —- —- 103112 94
Esimerkki 1AH
2,6-diklooribentsoehapon seesiumsuola valmistettiin 4,48 g:sta (0,0235 mol) 2,6-diklooribentsoehappoa ja 3,82 g:sta (0,0117 mol) CsC03:ea metanolissa. Suola eris-5 tettiin poistamalla liuotin alipaineessa ja kuivaamalla tehokkaassa tyhjössä h tunnin ajan. Kuivattu suola luetettiin sekoittamalla 10 - 15 ml:aan DMF:ää ja lietteeseen lisättiin 3,4 g (0,0117 mol) 2-kloorimetyyli-6-hyd-roksi-4-isopropyylisakkariinia. Seosta kuumennettiin 10 80 °C:ssa 2-3 tunnin ajan, se jäähdytettiin, sitä laimen nettiin vedellä ja uutettiin 200 ml:11a 7:3-seosta eette-ri/etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella sekä kuivattiin. Liuotin poistettiin ja jäännöstä puhdistettiin paisunta-15 kromatografisesti etyyliasetaatti/heksaanilla eluoiden si-likageelissä, jolloin saatiin 4,53 g (87 %) 6-hydroksi-4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyyli-2, 6-diklooribentsoaattia (ei sp.:tä).
Esimerkki 2A
20 Liuokseen, jossa oli 1,4 g (0,0026 mol) 4-isopro- pyyli-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-bentsyylioksi-bentsoaattia 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 0,3 g katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä ja 0,5 ml etik-kahappoa ja seosta sekoitettiin 1 atm:n vetypaineessa 16 ; 25 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 1,16 g (100 %) 4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-hydroksibentsoaattia; sp. 78 - 80 °C.
Esimerkki 2B
30 Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvattin edellä esimerkissä 2A 1,2 g (0,0018 mol) 4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyyli-2, 6-dikloori-3-( 4-bentsyyli-l-piper-atsinyylisulfonyyli)bentsoaattia (esimerkki 1Z) pelkistettiin vedyllä 50 ml:ssa etyyliasetaattia ja 2 ml:ssa etik-35 kahappoa käyttäen 0,3 g katalysaattoria 10 % palladiumia 103112 95 hiilellä ja tuote muutettiin hydrokloridisuolaksi, jolloin saatiin 0,5 g (68 %) 4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyyli- 2,6-dikloori-3-( 1-piperatsinyylisulfonyyli )bentsoaattihyd-rokloridia; sp. > 171 °C.
5 Esimerkki 2C
Seosta, jossa oli 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakka-rinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-bentsyylioksibentsoaattia esimerkistä 1BU (2,5 g, 4,4 mmol), katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä (0,7 g) ja jääetikkaa (1 ml) etyyli- 10 asetaatissa (100 ml), sekoitettiin 3,5 kp/cm2:n vetypai-neessa Parr-hydrauslaitteessa 1,5 tunnin ajan. Saatu seos suodatettiin Super Cel -kakun läpi eluoiden etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetty suodos pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin.
15 Poistamalla liuotin tyhjössä ja kiteyttämällä l:l-seokses-ta eetteri/heksaaniseosta saatiin 2,1 g (100 %) 4-isopro-pyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-hyd-roksibentsoaattia; sp. 152 - 154 °C.
Esimerkki 20 20 Esimerkin 2A menetelmään nähden analogisella mene telmällä 0,41 g 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylime-tyyli-2,6-dikloori-3-bentsyylioksikarbonyylimetyyliamino-sulfonyylibentsoaattia esimerkistä 1BV debentsyloitiin ka-talyyttisesti 1 atm:n vetypaineessa käyttäen palladiumia f 25 hiilellä etyyliasetaatissa, jossa oli 20 % etikkahappoa, jolloin saatiin 0,16 g (45 %) 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2, 6-dikloori-3-karboksimetyyliamino-sulfonyylibentsoaattia; sp. 204 - 206 °C.
Esimerkki 3A
30 Liuosta, jossa oli 1,05 g (0,0024 mol) 4-isopropyy- li-2-sakkarinyylimetyyli-2, 6-dikloori-3-hydroksibentsoaat-tia (esimerkki 2A), 0,50 g (0,0026 mol) t-butyyli-a-bro-miasetaattia ja 0,48 g (0,0035 mol) kaliumkarbonaattia 25 ml:ssa asetonia, keitettiin palautusjäähdyttäen 7 tun- 35 nin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ympäristön läm- 103112 96 pötilaan, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,32 g (24 %) 4-isopropyyli-2-sakkarinyy-limetyyli-2,6-dikloori-3-t-butoksikarbonyylimetoksibent-soaattia, joka liuotettiin 10 ml:aan MDC:tä, jossa oli 5 2 ml trifluorietikkahappoa. Liuosta sekoitettiin ympäris tön lämpötilassa typpisuojakaasussa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin heksaani/eetterissä. Saatu kiinteä aine suodattamalla talteen ottamalla saatiin 0,18 g (64 %) 4-isopropyyli-2-sak-10 karinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-karboksimetoksibentsoaat-tia? sp. 210 - 212 °C.
Esimerkki 3B
Liuosta, jossa oli 0,78 g (1,6 mmol) 4-isopropyyli- 6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-hydroksi-15 bentsoaattia, 0,38 g (2,0 mmol) t-butyyli-a-bromiasetaat-tia ja 0,3 g (2,1 mmol) kaliumkarbonaattia 50 ml:ssa asetonia, keitettiin palautusjäähdyttäen 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä paisunta-20 kromatografisesti silikageelissä puhdistamalla (4:2-seos heksaaniseos/etyyliasetaattia) saatiin 0,65 g (67 %) 4-isopropyy1i-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyy1i-2,6-dikloo-ri-3-t-butoksikarbonyylimetoksibentsoaattia. t-butyylies-teri (0,55 g, 0,9 mmol) liuotettiin 15 ml:aan MDC:tä, jos-25 sa oli 5 ml trifluorietikkahappoa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa typpisuojakaasussa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä trituroitiin heksaani/eetterissä. Saatu kiinteä aine otettiin suodattamalla talteen, jolloin saatiin 0,4 g (82 %) 4-isopro-30 pyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-kar-boksimetoksibentsoaattia; sp. 206 - 208 °C.
Esimerkki 4A
Liuokseen, jossa on 500 mg (1,1 mmol) 6-hydroksi-4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaat-35 tia 10 - 15 ml:ssa THF:ää, lisättiin 298 mg (1,14 mmol) 103112 97 trifenyylifosfiinia, 52 mg (1,13 mmol) etanolia ja 198 mg (1,14 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1 % tunnin ajan, minkä jälkeen sillä suoritettiin kromatografia-ajo silikageelissä 5 eluoiden 10 % etyyliasetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 370 mg (70 %) 6-etoksi-4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyy-li-2,6-diklooribentsoaattia valkeana jauheena; sp. 140 -141 °C.
Noudattaen esimerkin 4A menettelyä taulukon 2 yh-10 disteet valmistettiin esimerkin 1AW mukaisesta 6-hydrok-siyhdisteestä.
Taulukko 2
Esimerkki Rs Sp. Saanto (%) 15 4B 6-iPro 114-115 73 /V/«3 4C 6-OCH2-<^^< j 123-125 70 4D 6-(OCH2CH2)2OCH3 119-120 74 20 4E 6-OCH2COOCH3 vaahto 64 4F 6-OCH2CH(OCH3)CH2OCH3 kumi 53 4G 6-0-syklobutyyli 150-151 44
Suojattu glykoli, jota käytetään esimerkin 5F mu-• 25 kaisessa synteesissä, saatiin seuraavasti:
Liuos, jossa oli 10,0 g (0,055 mol) DL-a-O-bentsyy-liglyserolia pienessä määrässä THF:ää, lisättiin lietteeseen, jossa oli 15,38 g (0,137 mol) kalium-t-butoksidia 300 ml:ssa THF:ää. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huo-30 neenlämpötilassa, minkä jälkeen siihen 18,72 (0,132 mol) jodimetaania. Välittömästi erottui valkea kiinteä aine. Reaktioseosta sekoitettiin 10 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin, sitä laimennettiin varovaisesti lisäämällä natriumkloridiliuosta ja uutettiin eetterillä.
35 Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä 5-%:isella 103112 98 kloorivetyhappoliuoksella, vedellä sekä kyllästetyllä NaCl-liuoksella sekä kuivattiin. Liuotin poistettiin ja jäännöstä puhdistettiin palsuntakromatograflsesti, jolloin saatiin l-bentsyylioksi-2,3-dimetoksipropaania, 5 9,16 g (79 %), öljynä.
Liuosta, jossa oli 8,8 g (0,042 mol) tätä materiaalia 200 ml:ssa MeOH:ta, hydrattiin käyttäen 1,1 g katalysaattoria 10 % Pd/C:llä 50 kp/cm2:n paineessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja liuotin alipaineessa, 10 jolloin saatiin 4,4 g (87 %) 2,3-dimetoksi-l-propanolia.
Esimerkki 41 6 - e tok s i - 4 - i sopropyy 1 i - 2 - f enyy 1 i t iome tyy 1 i sakkar i i-nia valmistettiin 6-hydroksianalogista (valmistus 19) esimerkin 4A mukaisella menetelmällä 85 %:n saanto kiinteää 15 ainetta, sp. 111,5 - 112,5 °C, joka muutettiin 2-kloorime-tyyli-6-etoksi-4-isopropyylisakkariiniksi saannon ollessa 91 %; sp. 127 - 128 °C, noudattaen valmistuksen 18Ά mukaista menettelyä.
Esimerkki 4J
20 Liuokseen, jossa oli 4-isopropyyli-6-hydroksisakka- rinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaattia esimerkistä 1C (0,44 g, 1,0 mmol) MDCrssä (20 ml), lisättiin 0 °C:ssa trietyyliamiinia (0,3 g, 3,0 mmol) ja trifluorimetaanisul-fonihappoanhydridiä (0,37 g, 1,3 mmol). Reaktioseosta se-25 koitettiin 0 °C:ssa 10 minuutin ajan, minkä jälkeen sitä laimennettiin lisäämällä MDC:tä (50 ml) ja se pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja suolaliuoksella sekä kuivattiin. Poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla jäännöstä kromatografisesti silikageelissä (5 % etyyliase-30 taatti/MDC) saatiin 0,53 g (88 %) 4-isopropyyli-6-trifluo-• rimetaanisulfonyylioksisakkarinyylimetyyli-2,6-dikloori bentsoaattia värittömänä vaahtona.
Trifluorimetaanisulfonaatti (0,28 g, 0,49 mmol) sekoitettiin l-metyyli-2-trimetyylistannyylipyrroliin 35 (0,19 g, 0,78 mmol), tetrakis(trifenyylifosfiini)pal- 103112 99 ladium(O)ihon (0,012 g, 0,01 mmol), litiumkloridiin (0,062 g, 1,5 mmol) ja 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenoliin (0,01 g, 0,05 mmol) p-dioksaanissa (10 ml), ja seosta keitettiin pal au tus jäähdyttäen typpisuojakaasussa 30 minuutin 5 ajan. Saatu tumma reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan, sitä laimennettiin lisäämällä eetteriä (50 ml) ja se suodatettiin Super Cel -kakun läpi. Suodos pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla jäännöstä paisuntakromato-10 grafisesti silikageelissä (7:2:1, heksaaniseos/MDC/eette-ri) saatiin 0,22 g (92 %) 4-isopropyyli-6-[2-[l-metyyli]-pyrrolidinyyli]sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaat-tia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena; sp. 125 - 127 °C.
Esimerkki 4K
15 Liuos, jossa oli 4-isopropyyli-6-trifluorimetaani- sulf onyylioksisakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaat-tia, joka valmistettiin kuten esimerkissä 5J, (0,7 g, 1,2 mmol) THF:ssä (10 ml), jäähdytettiin -5 °C:seen ja siihen lisättiin dimetyyliamiinin 40-%:ista vesiliuosta 20 (0,6 ml, 5,3 mmol) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Saatua seosta laimennettiin lisäämällä kyllästettyä NaHC03-liuosta (20 ml) ja MDC:tä (250 ml). Muodostuneet faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella sekä kuivattiin. Poistamalla liuotin tyh-: 25 jössä ja puhdistamalla jäännöstä kromatografisesti silika geelissä (6:3:1, heksaaniseos/MDC/eetteri) saatiin 0,2 g (35 %) 4-isopropyyli-6-dimetyyliaminosakkarinyylimetyyli- 2,6-diklooribentsoaattia; sp. 177 - 179 °C.
Esimerkki 4L
30 Liuosta, jossa oli 42 mg 4-isopropyyli-6-hydroksi- * sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaattia esimerkistä 1C, di(sek-butoksimetyyli)metyyliamiinia ja tolueenia, kuumennettiin 80 °C:ssa 1 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja haihtuvat ainesosat poistettiin. Liettämällä heksaaniin 35 saatiin 30 mg 2-(2,6-diklooribentsoyylioksimetyyli)-8-me- 100 103112 tyyli-2,3,7,8-tetrahydro-9H- [1,3] oksatsino[ 6,5-g] bentsiso-tiatsol-3-oni-l,1-dioksidia.
Esimerkki 5
Liuosta, jossa oli 600 mg (1,1 mmol) esimerkin 5C 5 isopropylideenia, taulukko 2, sekä 176 mg (0,9 mmol) p-to-lueenisulfonihappomonohydraattia metanoli/kloroformissa, sekoitettiin yön yli. Seoksella suoritettiin kromatogra-fia-ajo silikageelissä, jolloin saatiin 290 mg (53 %) 6-( 2,3-dihydroksipropoksi)-4-isopropyylisakkarinyylime-10 tyyli-2,6-diklooribentsoaattia vaahtona.
Esimerkki 6A
Liuokseen, jossa oli 1,0 g (2,3 mmol) 6-hydroksi-4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaattia 40 ml:ssa asetonia, lisättiin huoneenlämpötilassa 0,62 g 15 (4,5 mmol) kidevedetöntä K2C03:ea ja 0,66 g (93,4 mmol) t-butyylibromiasetaattia. Seosta sekoitettiin 4-5 tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatettiin. Suodos haihdutettiin alipaineessa kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin paisunta-kromatografisesti, jolloin saatiin 1,13 g (90 %) 6-(2-t-20 butoksi-2-oksoetoksi )-4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyyli- 2,6-diklooribentsoaattia lasina.
Esimerkki 6B
Vastaavalla tavalla 6-(2-bentsyylioksi-2-oksoetok-si)-4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribent-: 25 soaattia saatiin lasina saannon ollessa 61 % 6-hydroksi- yhdisteestä ja bentsyylibromiasetaatista.
Esimerkki 7
Vastatislattuun syklopentadieeniin (25 ml) lisättiin 0 °C:ssa 4-bromi-2-(t-butyyli)isotiatsol-3(2H)-oni-30 1,1-dioksidia (Hely.Chim.Acta 72 (1989) 1416) (7,9 g, 0,03 mol). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 16 tunnin ajan typpisuojakaasussa, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin suodatttamalla silikageelin läpi eluoiden heksaaniseoksella (500 ml) ja 35 sitten 20 % etyyliasetaatti/heksaaniseoksella (500 ml).
i xoi 103112
Viimeksi mainitut eluaatit tyhjössä kuiviin haihduttamalla saatiin 9,8 g (100 %) norborneeniadditiotuotetta, 3a-bro-mi-2-t-butyyli-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-metano-l,2-bents-isotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia, valkeana kiinteänä 5 aineena.
Seosta, jossa oli additiotuote (0,4 g, 1,2 mmol) 25 ml:ssa etyyliasetaattia, jossa oli 5 % Pd:tä CaC03:lla (0,2 g), sekoitettiin 1 ilmakehän vetypaineessa 4 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktioseos suodatettiin silikageeli-10 kakun läpi eluoiden etyyliasetaatilla (100 ml). Saadut eluaatit haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös kiteytettiin heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 0,4 % (100 %) brominorbornaania valkeana kiteisenä kiinteänä aineena.
Liuokseen, jossa oli brominorbornaani (3,7 g, 15 0,011 mol) tolueenissa (25 ml), lisättiin 0 °C:ssa diatsa- bisyklononeenia (1,37 g, 0,011 mol) tolueenissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin silikageeliä (25 g). Saatu liete panostettiin 15 cm:n silikageelikakun päälle ja eluoitiin 20 20 % etyyliasetaatti/heksaaniseoksella (800 ml). Saadut eluaatit haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 2,8 g (100 %) dehydrobromattua yhdistettä valkeana kiinteänä aineena.
Liuosta, jossa oli 2-t-butyyli-4,5,6,7-tetrahydro-: 25 4,7-metano-l,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia (2,8 g, 0,011 mol) trifluorietikkahapossa (30 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 48 tunnin ajan, minkä jälkeen se jätettiin seisomaan huoneenlämpötilaan 4 päiväksi. Saatu seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jäännökseen lisät-30 tiin metanolia (20 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös ". lietettiin eetteriin (100 ml) ja liete pestiin kylläs tetyllä NaHC03-liuoksella (1 x 50 ml). Muodostuneet faasit erotettiin, vesifaasi tehtiin happamaksi pH l:een lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa ja uutettiin MDC:llä (2 x 35 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haih- 103112 102 dutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 0,9 g (42 %) bisyklo[2.2.l]sakkariinijohdannaista valkeana kiinteänä aineena.
Seosta, jossa oli bisyklo[2.2.1]sakkariinijohdan-5 nainen (0,9 g, 5 nunol), kloorimetyylifenyylisulfidia (0,07 g, 7 nunol) ja tetrabutyylianunoniumbromidia (0,36 g, 0,16 mmol) tolueenissa (50 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen typpisuojakaasussa 16 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin kui-10 viin tyhjössä. Jäännöstä puhdistettiin paisuntakromato-grafisesti silikageelissä (100 g) käyttäen eluenttina 100-%:ista MDC:tä, jolloin saatiin 1,05 g (72 %) sulfidia raskasliikkeisenä öljynä.
Liuokseen, jossa oli sul£idi (1,05 g, 3 mmol) 15 dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin sulfuryyliklori-dia (0,66 g, 5 mmol) ja sekoitettiin 2 tunnin ajan. Saatua keltaista liuosta laimennettiin lisäämällä MDC:tä (100 ml), seos pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännöstä 20 puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikageelissä (33 % MDC:tä heksaaniseoksessa), jolloin saatiin 0,66 g (81 %) 2-kloorimetyyli-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metano-l,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-l,1-dioksidia.
2-kloorimetyyliyhdistettä (0,66 g, 2,7 mmol) käsi-: 25 teltiin seoksella, jossa oli 2,6-diklooribentsoehappoa (0,56 g, 2,9 mmol), kidevedetöntä kaliumkarbonaattia (0,55 g, 4,0 mmol) ja tetrabutyylianunoniumbromidia (0,2 g, 0,6 mmol) DMFrssä (2,5 ml), 70 °C:ssa 1 tunnin ajan. Saatu seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jäännöstä laimennet-30 tiin lisäämällä etyyliasetaattia (100 ml) ja suodatettiin.
\ Suodos pestiin vedellä, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikageelissä (3:6:1, MDC/heksaaniseos/eet-35 teri), jolloin saatiin 0,5 g (47 %) 2-(2,6-diklooribentso- i 103 103112 yylioksimetyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-metano-l,2-bents-isotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidia värittömänä vaahtona.
Esimerkit 8A - 80
Yleinen menettely metyyli-2-alkyylisykloheksan-6-5 onikarboksylaatin valmistamiseksi: Lietteeseen, jossa oli kidevedetöntä Cul:tä (10 mmol) vedettömässä THF:ssä (100 ml), lisättiin Me2S:ää (100 mmol), ja saatu liuos jäähdytettiin -78 °C:seen. Grignard-reagenssi (20 mmol) lisättiin 15 minuutissa, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 10 -78 °C:ssa tunnin ajan ja siihen lisättiin sitten liuos, jossa oli sykloheksenonia (10 mmol) THF:ssä, ja sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuutin ajan. Saatuun seokseen lisättiin ΗΜΡΆ:ta (5 ml) ja 15 minuutin kuluttua metyyli-syaaniformaattia (30 mmol) THF:ssä (20 ml) ja reaktioseos 15 lämmitettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin yön yli. Reaktio keskeytettiin lisäämällä 2 N kloorivety-happoa (50 ml), muodostuneet faasit erotettiin ja vesifaa-sia uutettiin Et20:lla (1 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä NH4Cl-liuoksella (3 x 50 ml), 20 vedellä (2 x 50 ml), suolaliuoksella (1 x 50 ml) ja kuivattiin (Na2S04). Poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla jäännöstä joko tislaamalla Kugelrohr-laitteella tai paisuntakromatografisesti saatiin haluttu metyyli-2-alkyy-lisykloheksan-6-onikarboksylaatti (taulukko E).
: 25
Taulukko E
Välituote Alkyyli Saanto Kp.
B Me 82 C Et 70 100-110 °C (0,2 mm) 30 D iPr 74 106-109 °C (0,5 mm)
Yleinen menettely metyyli-2-bentsyylitio-6-alkyyli-sykloheks-2-eenikarboksylaatin ja 2-bentsyylitio-6-alkyy-lisykloheks-2-eenikarboksylaatin valmistamiseksi: Seosta, 35 jossa oli metyyli-2-alkyylisykloheksan-6-onikarboksylaat-tia (1 ekv.), bentsyylimerkaptaania (1,1 ekv.) ja hapanta 103112 104 savea montmorilloniittia, KSF:ää (1,5 kertaa metyyli-2-alkyylisykloheksan-6-onikarboksylaatin paino) vedettömässä tolueenissa (50 - 100 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen typpisuojakaasussa poistaen atseotrooppisesti vettä 12 -5 14 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenläm pötilaan. Kiinteät aineet suodatettiin eroon ja pestiin eetterillä. Yhdistetty suodos pestiin 10-%:isella Na2C03-liuoksella, vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla jäännöstä pai-10 suntakromatografisesti silikageelissä (10 % eetteriä hek-saaniseoksessa) saatiin seos, jossa oli metyyli-2-bentsyy-litio-6-alkyylisykloheks-2-eenikarboksylaattia ja 2-bent-syylitio-6-alkyylisykloheks-l-eenikarboksylaattia(taulukko F), ja jota käytettiin seuraavassa vaiheessa seoksena.
15
Taulukko F
Välituote Alkyyli Seoksen yhdistetty saanto AH 40 B Me 44 20 C Et 50 D iPr 52
Yleinen menettely 4-alkyylitetrahydrosakkariinien valmistamiseksi: Liuosta, jossa oli metyyli-2-bentsyyli-: 25 tio-6-alkyylisykloheks-2-eenikarboksylaattia ja 2-bentsyy- litio-6-alkyylisykloheks-l-eenikarboksylaattia (1 - 10 mmol seosta) 10 ml:ssa MDC:tä, laimennettiin lisäämällä 20 - 50 ml jääetikkaa ja 1 - 5 ml vettä, minkä jälkeen seos jäähdytettiin -10 °C:seen ja siihen kuplitettiin kloo-30 rikaasua, kunnes eksoterminen reaktio laantui. Sitten \ seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan ja se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin seos, jossa oli metyyli-2-kloori-sulfonyyli-6-alkyylisykloheks-2-eenikarboksylaattia ja 2-kloorisulfonyyli-6-alkyylisykloheks-l-eenikarboksylaat-35 tia, ja joka liuotettiin 10 ml:aan THF:ää ja lisättiin 25 ml:aan konsentroitua ammoniumhydroksidiliuosta samalla f 105 103112 jää/asetonl-hauteessa jäähdyttäen. Reaktloseosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jäännös lietettiin veteen, liete tehtiin happamaksi pH l:een lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa ja uutet-5 tiin MDC:llä. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin seos, jossa oli metyyli-2-aminosulfonyyli-6-alkyylisykloheks-2-eenikarboksylaattia ja 2-aminosulfonyyli-6-alkyylisykloheks-l-eenikarboksy-laattia. Seos liuotettiin metanoliin ja liuos lisättiin 10 vastavalmistettuun liuokseen, jossa oli natriummetoksidia (10 - 50 mmol), ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 12 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä kuiviin, jäännöstä laimennettiin lisäämällä vettä ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi erotettiin ja heitettiin pois ja 15 vesifaasi tehtiin happamaksi pHchon 1 lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa ja uutettiin MDCrllä. Orgaanisista uutteista saatiin pesemällä ne suolaliuoksella, kuivaamalla ja kuiviin haihduttamalla 4-alkyyli-4,5,6,7-tetra-hydrobentsisotiatsol-3-oni-l,1-dioksidia tai 4-alkyylitet-20 rahydrosakkariineja (taulukko G).
Taulukko G
Välituote Alkyyli Saanto A H 50 : 25 B Me 85 C Et 80 D iPr 74
Seosta, jossa oli 4-alkyyli-4,5,6,7-tetrahydro-30 bentsisotiatsol-3-oni-l,1-dioksidia (4-alkyylitetrahydro- \ sakkariini) (1,0 ekv.), kloorimetyylifenyylisulfidia (1,5 ekv.) ja tetrabutyyliammoniumbromidia (0,2 ekv.) to-lueenissa (25 ml/g sakkariinia), keitettiin palautusjäähdyttäen typpisuojakaasussa 16 - 24 tunnin ajan, minkä jäl-35 keen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Saatu seos haih- 106 103112 dutettiin kuiviin ja jäännöksellä suoritettiin kromatogra-fia-ajo silikageelissä eluoiden heksaaniseos/MDC:llä (1:1 - 1:3), jolloin saatiin vastaava 2-fenyylitiometyy-li-4-alkyyli-4,5,6,7-tetrahydrobentsisotiatsol-3-oni-l,1-5 dioksidi tai 2-fenyylitiometyyli-4-alkyylitetrahydrosakka-riini (taulukko H).
Taulukko H
Esimerkki Alkyyli Saanto 10 AH 40 B Me 55 C Et 40 D iPr 53 15
Liuokseen, jossa oli 2-fenyylitiometyyli-4-alkyy-litetrahydrosakkariinia (1,0 ekv.), lisättiin sulfuryyli-kloridia (1,5 ekv.) ja sekoitettiin 2 tunnin ajan. Saatu keltainen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 20 2-kloorimetyyli-4-alkyylitetrahydrosakkariini, jota käsi teltiin seoksella, jossa oli 2,6-diklooribentsoehappoa (1,1 ekv.), kidevedetöntä kaliumkarbonaattia (1,5 ekv.) ja tetrabutyyliammoniumbromidia (0,2 ekv.) DMFrssä (25 ml), 70 °C:ssa 1 tunnin ajan. Saatu seos haihdutettiin tyhjössä : 25 kuiviin, jäännöstä laimennettiin lisäämällä etyyliasetaat- tia (100 ml) ja suodatettiin. Suodos pestiin vedellä, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin paisuntakromatografisesti silikagee-30 Iissä (2:l-seos MDC/heksaaniseosta), jolloin saatiin 4-al- ·, kyyli-4,5,6,7-tetrahydro-2-sakkarinyylimetyyli-2, 6-dikloo- ribentsoaattia (taulukko J).
t 103112 107
Taulukko J
Esimerkki Alkyyli Saanto Sp. (°C) 8A H 63 93 - 95 8B Me 54 127 - 129 5 8C Et 50 86 - 89 8D iPr 48 108 - 110
Esimerkki 8E
Noudattaen samankaltaista menettelyä kuin kuvat-10 tiin esimerkissä 1AA 2-kloorimetyyli-4-isopropyyli-4,5,- 6,7-tetrahydrobentsisotiatsol-3-oni-l,1-dioksidia käsiteltiin 2,6-dikloori-3-[[2-(N,N-dimetyyliamino Jetyyli]-N-metyyliaminosulfonyylijbentsoehapolla (valmistus 20F), jolloin saatiin 4-isopropyyli-4,5,6,7-tetrahydro-2-sakka-15 rinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-[[2-(N,N-dimetyyliamino)- etyyli ] -N-metyyliaminosulf onyyli ] bentsoaattihydroklor idia; sp. 121 °C (haj. ).
Esimerkki 9
Metyyli-2,2-dimetyylisykloheksan-6-onikarboksylaat-20 ti: Lietteeseen, jossa oli kldevedetöntä Cul:tä (70,0 g, 0,37 mol) vedettömässä eetterissä (500 ml), lisättiin 0 °C:ssa halogenideja ei sisältävää metyylilitiumia (520 ml 1,4 M liuosta eetterissä, 0,73 mol). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin : 25 liuos, jossa oli 3-metyyli-2-sykloheksenonia (20,0 g, 0,18 mol) eetterissä (50 ml), ja sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunnin ajan. Saatuun seokseen lisättiin THF:ää (50 ml) ja HMPA:ta (25 ml) ja 15 minuutin kuluttua metyylisyaani-formaattia (45,0 g, 0,53 mol) THF:ssä (20 ml) ja reaktio- 30 seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitet-tiin 3 tunnin ajan. Reaktio keskeytettiin lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa (50 ml). Muodostuneet faasit erotettiin ja vesifaasia uutettiin Et20:lla (1 x 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kyllästetyllä NH4Cl-liuoksella 35 (3 x 50 ml), vedellä (2 x 50 ml), suolaliuoksella (1 x 103112 108 50 ml) ja kuivattiin (Na2S04). Poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla jäännöstä Kugelrohr-laitteessa tislaamalla saatiin 34,0 g (99 %) metyyli-2,2-dimetyylisykloheksan-6-onikarboksylaattia; kp. 80 - 84 °C/0,6 mm.
5 Sykloheksanonl muutettiin 4,4-dimetyyli-4,5,6,7- tetrahydro-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaatik-si, sp. 121 - 123 °C, noudattaen edellä esimerkissä 9D kuvattua menettelyä.
Esimerkki 10 10 Noudattaen valmistuksen 18A menettelyä 5 g 2-bromi- Ν,Ν-dimetyylianiliinia muutettiin 3,5 g:ksi N,N-dietyyli-2-dimetyyliaminobentsamidia. Saattamalla amidi reagoimaan valmistuksen 18B menetelmän mukaan saatiin 65 mg 4-dime-tyyliaminosakkariinia, sp. 228 - 229 °C, eetteri/heksaanis-15 ta. Seosta, jossa oli 11,1 g 2,6-diklooribentsoyyliklori-dia, 1,9 g paraformaldehydiä ja 0,1 g fuusioitua sinkki-kloridia, kuumennettiin 100 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se tyhjössä tislaamalla saatiin 3,5 g kloorimetyy-li-2,6-diklooribentsoaattia, joka otettiin talteen yli 20 145 °C:ssa imulaitteen paineessa ja joka kiinteytyi jääh- tyessään, sp. 70 - 72 °C. Liuokseen, jossa oli 4-dimetyy-liaminosakkariinia ja 0,1 ml di-isopropyylietyyliamiinia 1 mlrssa kuivaa asetonitriiliä, lisättiin 100 mg kloorime-tyyli-2,6-diklooribentsoaattia. Seosta sekoitettiin huo-: 25 neenlämpötilassa 48 tunnin ajan ja sitten 50 °C:ssa 24 tun nin ajan, jolloin TLC:llä (MDC) todettiin reaktion menneen loppuun. Seos kaadettiin Et0Ac:hen ja sitä uutettiin kyllästetyllä NaHCOj-liuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin poistettiin alipaineessa, minkä jälkeen kroma-30 tografisesti MDC:tä käyttäen saatiin 15 mg 4-dimetyyliami-no-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaattia.
Biologisten testien tulokset
Inhibitiovakion, K4, mittausta HLE-inhibiittorikomp-leksille on kuvattu "todella reversiibeleille inhibitiova-35 kioille”, joita kilpailevat inhibiittorit tavallisesti i 103112 109 ovat (Cha, Biochem.Pharmacol. 24 (1975) 2177 - 2185).
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet eivät kuitenkaan muodosta todella reversiibeleitä inhibiittorikomplek-seja, mutta entsyymi kuluttaa niitä jossain määrin. Täten 5 KA:n mittauksen asemesta lasketaan Κ±*, joka määritellään suhteeksi koff/kon, entsyymin reaktivaationopeuden suhde entsyymin inaktivaationopeuteen. Koff:n ja kon:n arvot mitataan ja lasketaan sitten K**.
Entsymaattisen aktiivisuuden inaktivaationopeus, 10 kon, määritettiin testatuille yhdisteille mittaamalla vastaavan entsyymin näyte-erän entsymaattinen aktiivisuus ajan funktiona testiyhdisteen lisäyksen jälkeen. Esittämällä entsyymiaktiivisuuden logaritmi ajan funktiona saadaan havaittu inakti vaationopeus, kobe, joka voidaan esit-15 tää muodossa kobe = l^/t^, jossa t^ on aika, joka vaaditaan entsyymiaktiivisuuden laskemiseksi 50 %:lla. Inakti-vaationopeus on siten sama kuin *ob.
20 kon = _ [I] jossa [I] on inhiboivan yhdisteen pitoisuus.
Reaktivaatiovakio, koff, määritetään samalla taval-• 25 la, minkä jälkeen inhibitiovakioksi, K**, saadaan ^i* = ^off/^on
Kon:lle ja Keille spesifisille substituoiduille 30 sakkariinijohdannaisille saadut arvot esitetään taulukos-sa 4, jossa yhdisteet tunnistetaan niiden esimerkkien numeroilla edeltä, joissa kuvataan niiden valmistuksia.
103112 110
Taulukko 4 kon Xl0"3
Esimerkki 1 s K1j (nM) 5 IA 375 0,08 IB 522 0f023 1C 28,9 0,40 ID 6,3 8 IE 3 ,1 18 10 1F 14 3 1G 3,7 18 1H 9,3 8,5 11 46,0 0,48 1J 670 0,03 15 1K 250 0,09 IL 77 0,30 IM 92 0,25 IN 3,4 31 1-0 38 2 2Q 1P 700 0,17 1Q 900 0,03 1R 460 1,0 IS 30 2,0 1T 15,3 4,0 25 1U 2000 0,01 : IV 3000 0,007 1W 2000 0,01 IX 46 0,5 1Y 192' 0,12 3Q 1Z 380 0,06 103112 111 kon X lp-3
Esimerkki M-^ s x K*i (nM) 1AA 2300 0,01 1AB 1438 0,016 5 1AC 920 0,025 1AD 2875 0,008 1AE 2556 0,009 1AF 2300 0,01 1AG 2300 0,01 10 1AH 940 0,06 1AI 24,5 2,7 1AJ 10 8
1AK 16 J
1AM 45 2,1 15 IAN 1,5 37,3 1AO 23 if0 1AP 1100 0,011 1AQ 923 ’ 0,013 1AR 857 0,014 20 IAS 769 0,013 1AT 714 0,014 1AU 333 0,030 1AV 435 0,023 1AX — 0,033 25 1AY 22,3 0,900 : 1AZ 21,5 1,100 1BA — 0,078 IBB 100 0,350 1BC 1000 0,030 30 1BD — 0,070 1BE 156 0,064 : 1BF 5,4 2,000 1BG 354 0,043 1BH 15 0,600 35 1BI 307 0,029 103112 112 kon ^ IP ^
Esimerkki M-1 s K*j (nM) 1BJ 474 0,029
1BK 129 0,08B
5 1BL 233 0,043 IBM 125 0,080 1BN 400 0,025 1B0 200 0,050 IBP 28,6 0,350 10 1BQ 147 0,068 1BR 175 0,057 IBS 277 0,036
1BT 1BU
15 1BW 51,3 0,200 1BX 6,2 26,000 1BY 920 0,025 1BZ 33 0,300 2A 575 0,04 20 2B 1150 0,02
2C
2D 1500 0,008 3 2300 0,01 3B 1091 0,011 25 4A 200,00 0,050 4B 281 0,057 4C 583 0,030 4D 333 0,030 4E 880,5 0,017 30 4F ~ °'027 4G — 0,054 4 J — 0,200 4K 12,3 2,200 35 4L 0,70 30,000 ! us 103112 kon X ΙΟ"3
Esimerkki M~* s"1_ K*j (ηΜ) 5 583 0,016 6Α 320 0,080 5 6Β 331 0,056 7 — 0,600 8Α 3,3 18,000 8Β 36 1,000 8C 83 0,700 10 8D 10 1,000 8Ε 13,3 2,000 9 18,5 1,000 10 35 0,200

Claims (11)

103112 114
1. Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittorina käyttökelpoisten 2-sakkarinyylimetyyliaryylikarbok-5 sylaattien valmistamiseksi, joiden kaava on Ai 8 rS -f II H-CH2OC-Ar 10 o o jossa: Ar on fenyyli, naf tyyli tai antryyli tai jokin näistä ryhmistä, joka on substituoitu yhdestä kolmeen sa-15 manlaisella tai erilaisella jäsenellä ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyli, perfluori(alempi alkyyli), per-kloori(alempi alkyyli), alempi alkoksi, halogeeni, nitro, syaani, karboksyyli, -PO-(alempi alkoksi)2, amino, (alempi alkyyli)amino, di(alempi alkyyli)amino, (alempi alkano-20 yyli)amino, (alempi alkoksi)karbonyyli, hydroksyyli, bentsyylioksi, karboksyyli(alempi alkoksi), -S02-N=B, -CO-N=B, -(alkyleeni)-N=B, -C00(alkyleeni)-N=B, -NH(alky-leeni)-N=B; -N-(alempi alkyyli)-(alkyleeni)-N=B tai -O-(alkyleeni)-N*B, joissa kussakin tapauksessa N=B on . 25 amino, (alempi alkyyli)amino, di(alempi alkyyli)amino, 1- atsetidinyyli, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli, 4-morfo-linyyli, 1-piperatsinyyli, 4-(alempi alkyyli)-l-piperat-sinyyli, 4-bentsyyli-l-piperatsinyyli, 1-imidatsolyyli, karboksi(alempi alkyyli)amino tai -NR-(alkyleeni)-N(alkyy-30 li)2, jossa R on alempi alkyyli; : R4 on vety, halogeeni, alempi alkyyli, alempi al koksi tai fenyyli; ja R5 on vety tai yhdestä kahteen samanlaista tai erilaista substituenttia, jotka ovat missä tahansa asemassa 35 5, 6 tai 7, ja jotka on valittu ryhmästä halogeeni, syaa- 103112 115 ni, nitro, Ν·Β, 1-(alempi alkyyli)-2-pyrrolyyli, (alempi alkyyli)sulfonyyliamino, polyfluori(alempi alkyyli)sulfo-nyyliamino, polykloori(alempi alkyyli)sulfonyyliamino, aminosulfonyyli, alempi alkyyli, polyfluori(alempi alkyy-5 li), polykloori(alempi alkyyli), sykloalkyyli, alempi al-koksi, hydroksyyli, karboksyyli, karboksamido, hydroksi-(alempi alkyyli), metyleenidioksi, sykloalkyylioksi, for-myyli, aminometyyli, (alempi alkyyli)sulfonyyli, polyfluo-ri(alempi alkyyli)sulfonyyli, polykloori(alempi alkyyli)-10 sulfonyyli, (alempi alkyyli)sulfonyyliaminosulfonyyli, di(alempi alkyyli)fosfonoksi, (alempi alkoksi)polyalkylee-nioksi, hydroksi(alempi alkoksi), polyhydroksi(alempi alkoksi), tai mainitun asetaali tai ketaali, poly(alempi alkoksi)-(alempi alkoksi), -SR, -SOR, -S02R, -OCOR, -ΟΙ 5 (alkyleeni)-COOR, -0-(alkyleeni)-NB, joissa R on alempi alkyyli, fenyyli, bentsyyli tai naftyyli, tai fenyyli tai naftyyli, jotka on substituoitu yhdestä kahteen substi-tuentilla, joka on valittu ryhmästä alempi alkyyli, alempi alkoksi tai halogeeni, ja -N=B määritellään kuten edellä, 20 tai R5 on 5- tai 6-jäseninen tyydyttynyt rengas, joka on fuusioitu sakkariiniin asemissa 5,6 tai 6,7, jolloin mainittu rengas sisältää kaksi heteroatomia, jotka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat typpi ja happi; tai yhdisteiden (1) happoadditiosuolojen tai emäs-• 25 additiosuolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että R*:n ja R5:n kummankin ollessa vety, Ar ei voi olla fenyyli, 2,4-dikloorifenyyli tai 4-nitrofenyyli, tunnettu siitä, että (a) 4-R4-R5-2-halogeenimetyylisakkariini, jonka 30 kaava on: f ° r5"i IN—CHjX 0 o 35 103112 116 jossa X on halogeeni, saatetaan reagoimaan aryylikarbok-syylihapon kanssa, jonka kaava on: Ar-COOH 5 happoakseptorln läsnä ollessa, tai (b) 2-halogeenimetyylisakkariini, jonka kaava on: f' 0 10 Rs-r I »-CHaX o o saatetaan reagoimaan aryylikarboksyylihapon suolan kanssa, 15 jonka kaava on: ArCOO" M* jossa M on alkalimetalli tai tallium, 20 minkä jälkeen haluttaessa (i) 6-asemassa oleva hydroksiryhmä (R5) muutetaan (substituoiduksi) alkoksiryhmäksi, substituoiduksi pyrro-lidinyyliryhmäksi tai dialkyyliaminoryhmäksi, (ii) 6-asemassa sijaisevän hydroksyyliryhmän sisäl- : 25 tävä sakkariinikaksoisrengas muutetaan tetrahydro-oksatsi- nobentsisotiatsoli-kolmirenkaaksi, /°\/H3 (iii) 6-asemassa oleva ryhmä -OCH^-( yC V-o CH3 30 muutetaan 2,3-dihydroksipropoksiryhmäksi, (iv) ryhmän Ar sisältäessä bentsyylioksisubstituen-tin, suoritetaan debentsylointi, tai ryhmän Ar sisältäessä hydroksisubstituentin, hydroksiryhmä muutetaan (substituoiduksi) alkoksiryhmäksi, tai 35 (v) kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan happo- tai emäsadditiosuoloikseen. i 103112 117
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R5 on vety ja R4 on muu kuin vety tai metyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-5 n e t t u siitä, että Ar on fenyyli, naftyyli tai antryyli tai tällainen ryhmä, joka on substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella jäsenellä ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyli, perfluori(alempi alkyyli), alempi alkok-10 si, halogeeni, nitro, -PO-(alempi alkoksi)2, (alempi alka-noyyli)amino, hydroksyyli, karboksi(alempi alkoksi), bentsyylioksi, -S02-N«B tai -0-(alkyleeni)-N=B, joissa N-B on di(alempi alkyyli)amino, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidi-nyyli, 4-morfolinyyli, 1-piperatsinyyli, 4-(alempi alkyy-15 li)-1-piperatsinyyli, 4-bentsyyli-l-piperatsinyyli, kar-boksi-(alempi alkyyli)amino tai -NR-(alkyleeni)-N-(alkyyli )j, jossa R on alempi alkyyli; R4 on vety, primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli, alempi alkoksi tai fenyyli; ja 20 R5 on vety, hydroksyyli, alempi alkoksi, metylee- nidioksi, sykloalkyylioksi, hydroksi(alempi alkoksi), po-lyhydroksi(alempi alkoksi) tai mainitun asetaali tai ke-taali, poly(alempi alkoksi)-(alempi alkoksi), -O-(alkyleeni )-COOR tai -O-(alkyleeni)-N*B tai R5 on [6,5-g] (fuu-• 25 sioitu metyyli)-l,3-oksatsiini.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella jäsenellä 30 ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeni, hydroksyyli, karboksi(alempi alkoksi), bentsyylioksi, -S02-N=B tai -O-(alkyleeni)-N=B, joissa N=B on di(alempi alkyyli)amino, 4-morfolinyyli, 1-piperatsinyyli, 4-(alempi alkyyli)-1-piperatsinyyli, 1-pyrrolidi-35 nyyli, 1-piperidinyyli, 4-bentsyyli-l-piperatsinyyli, kar- 103112 118 boksi(alempi alkyyli)amino tai -NR-(alkyleeni)-N-(alkyyli )2, jossa R on alempi alkyyli? R4 on primaarinen tai sekundaarinen alempi alkyyli tai alempi alkoksi; ja
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan: 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-dimetyylibentsoaatti, 4-isopropyy1i-6-metoksi-2-sakkarinyy1imetyy1i-2,6-15 dimetoksibentsoaatti, 4-isopropyy1i-6-metoksi-2-sakkarinyy1imetyy1i-2,6-dikloori-3-[2-(4-morfolinyyli)etoksi]bentsoaatti, 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaatti, 20 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6- dikloori-3-(1-piperidinyylietoksi)bentsoaatti, 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-(1-pyrrolidinyylietoksi)bentsoaatti, 4-i sopropyy1i-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyy1i-2,6-: 25 dikloori-3-[2-(N,N-dietyyliamino)etoksi]bentsoaatti, 4-isopropyy1i-6-metoksi-2-sakkarinyy1imetyy1i-2,6-dikloori-3-[2-(1-pyrrolidinyyli)etoksi]bentsoaatti, 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-dikloori-3-(4-metyyli-l-piperatsinyylisulfonyyli)bent-30 soaatti, * 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6- dikloori-3- [N- [ 2- (dimetyy li amino) etyyli ] -N-metyyliamino-sulfonyyli]bentsoaatti, 4-isopropyyli-6-metoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-35 dikloori-3-hydroksibentsoaatti, i 11» 103112 4-isopropyy1i-6-isopropoksi-2-sakkarinyy1imetyy1i- 2,6-diklooribentsoaatti, 4-isopropyyli-6-[2-(2-metoksietoksi)etoksi]-2-sak-karinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaatti, 5 4-isopropyyli-6-[2-(4-morfolinyyli )etoksi] -2-sak- karinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaatti, 4. i sopropyy 1 i - 6,7 -mety leenidioksi - 2 - sakkarinyylime-tyyli-2,6-dikloori-3-[(2-morfolinyyli)etoksi]bentsoaatti, 4-propyyli-5,6-dimetoksi-2-sakkarinyylimetyyli-2, δ- 10 dikloori-3-[2-(4-morfolinyyli)etoksi]bentsoaatti, 6-etoksi-4-isopropyyli-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaatti, 5,6-dimetoksi-4-isopropyy1i-2-sakkarinyylimetyyli-1-naftyylikarboksylaatti, 15 4-isopropyyli-6,7-metyleenidioksi-2-sakkarinyylime- tyyli-2,6-diklooribentsoaatti, 6-( 2,3-dihydroksipropoksi )-4-isopropyyli-2-sakkari-nyylimetyyli-2,6-dikloori(alempi alkoksi)-karbonyylibent-soaatti, tai 20 6-(2,3-dimetoksipropoksi)-4-isopropyyli-2-sakkari- nyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaatti.
5 R5 on vety, alempi alkoksi, metyleenidioksi, syklo- alkyylioksi, hydroksi(alempi alkoksi), polyhydroksi(alempi alkoksi), tai mainitun asetaali tai ketaali, poly(alempi alkoksi)-(alempi alkoksi), -O-(alkyleeni)-COOR tai -0-(al-kyleeni)-N«B.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: 6- (bentsyylioksikarbonyyli )metoksi-4-isopropyyli-: 25 2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaatti, 6-(t-butoksikarbonyy1i)metoks i-4-i sopropyy1i-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaatti, 4-isopropyyli-6- (metoksikarbonyyli )metoksi-2-sakka-rinyylimetyyli-2,6-diklooribentsoaatti, tai 30 6-hydroksi-4-isopropyylisakkarinyylimetyyli-2,6- diklooribentsoaatti.
7. Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittorina käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydro-2-sakkarinyyli-metyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi, joiden kaa- 35 va on: 12, 103112 R«| (VI) 5 [ [ N-CHjOC-Ar jossa
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4* on vety, metyyli, etyyli tai isopropyyli, R6 on vety tai metyyli, ja Ar on fenyyli, joka on substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilai-35 sella halogeenilla. i 103112 121
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan: 4,5,6,7-tetrahydro-2-sakkarinyylimetyyli-2,6-di-klooribentsoaatti, 5 4-metyyli-4,5,6,7-tetrahydro-2-sakkarinyylimetyy- li-2,6-diklooribentsoaatti, 4-etyyli-4,5,6,7-tetrahydro-2-sakkarinyylimetyyli- 2,6-diklooribentsoaatti, 4-isopropyyli-4,5,6,7-tetrahydro-2-sakkarinyylime-10 tyyli-2,6-diklooribentsoaatti, tai 4,4-dimetyyli-4,5,6,7-tetrahydro-2-sakkarinyylime-tyyli-2,6-diklooribentsoaatti.
10. Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittorina käyttökelpoisten 4,5,6,7-tetrahydro-4,7-alkano-2- 15 sakkarinyylimetyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi, joiden kaava on: 20 rTvA s |/\l| /N-CH20CAr O O jossa A on metyleeni, etyleeni tai dimetyylimety-25 leeni ja Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella halogeenilla, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on: : 30 /N“CHjX o o saatetaan reagoimaan aryylikarboksyylihapon kanssa, jonka 35 kaava on: 103112 122 ArCOOH happoakseptorin läsnä ollessa.
10 R4* on vety tai alempi alkyyli; R6 on vety tai primaarinen alempi alkyyli; Ar on fenyyli, joka voi olla substituoitu yhdestä kolmeen samanlaisella tai erilaisella jäsenellä ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni ja -S02-N«B, jolloin N=B on 15 amino, (alempi alkyyli)amino, di(alempi alkyyli)amino, karboksi-(alempi alkyyli)amino tai -NR-(alkyleeni)-N(alkyyli )2, jossa R on alempi alkyyli; tunnettu siitä, että 4,5,6,7-tetrahydro-2-halogeenimetyylisakkariini, jonka kaava on: "öär : 25 saatetaan reagoimaan aryylikarboksyylihapon kanssa, jonka kaava on: ArCOOH 30 happoakseptorin läsnä ollessa.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-(2,6-di- klooribentsoyylioksimetyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-4,7-meta-no-1,2-bentsisotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi. 103112 123
FI915163A 1990-11-01 1991-11-01 Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten 2 -sakkarinyylimetyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi FI103112B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI944968A FI944968A0 (fi) 1990-11-01 1994-10-21 Menetelmä sakkariinijohdannaisten valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60806890A 1990-11-01 1990-11-01
US60806890 1990-11-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI915163A0 FI915163A0 (fi) 1991-11-01
FI915163A FI915163A (fi) 1992-05-02
FI103112B1 FI103112B1 (fi) 1999-04-30
FI103112B true FI103112B (fi) 1999-04-30

Family

ID=24434891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI915163A FI103112B (fi) 1990-11-01 1991-11-01 Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten 2 -sakkarinyylimetyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0483928A1 (fi)
JP (1) JPH04273866A (fi)
KR (1) KR920009807A (fi)
AU (1) AU642537B2 (fi)
CA (1) CA2054653A1 (fi)
FI (1) FI103112B (fi)
HU (2) HUT63399A (fi)
IE (1) IE913827A1 (fi)
IL (1) IL99913A (fi)
MX (1) MX9101861A (fi)
MY (1) MY131053A (fi)
NO (1) NO300373B1 (fi)
NZ (1) NZ240444A (fi)
PT (1) PT99411B (fi)
RU (1) RU2114843C1 (fi)
SG (1) SG69977A1 (fi)
TW (1) TW221294B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0471756T3 (da) * 1989-05-04 1998-05-18 Sanofi Sa Saccharinderivater, der er egnede som proteolytiske enzyminhibitorer, og fremstilling deraf
US5306818A (en) * 1990-11-01 1994-04-26 Sterling Winthrop Inc. Tetrahydro 2-saccharinylmerthyl aryl carboxylates
US5512589A (en) * 1990-11-01 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
TW282463B (fi) * 1991-11-15 1996-08-01 Sterling Winthrop Inc
AU668694B2 (en) * 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5296496A (en) * 1991-12-27 1994-03-22 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
TW226016B (fi) * 1991-12-30 1994-07-01 Sterling Winthrop Inc
AU653279B2 (en) * 1991-12-30 1994-09-22 Sanofi Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5684195A (en) * 1994-07-14 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Method of preparing sulfmonamides from sulfones
DE4427996A1 (de) * 1994-08-08 1996-02-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Saccharincarbonsäuren und -carbonsäureestern
DE19533643A1 (de) * 1995-09-12 1997-03-13 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue cyclische Derivate von Benzolsulfonamiden
JP6239458B2 (ja) * 2014-07-22 2017-11-29 日本曹達株式会社 ２−（ベンジルスルフィニル）−１−シクロアルケン−１−カルボン酸エステルの製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
DK0471756T3 (da) * 1989-05-04 1998-05-18 Sanofi Sa Saccharinderivater, der er egnede som proteolytiske enzyminhibitorer, og fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
IL99913A0 (en) 1992-08-18
FI915163A (fi) 1992-05-02
JPH04273866A (ja) 1992-09-30
MX9101861A (es) 1992-07-08
SG69977A1 (en) 2000-01-25
NO914288L (no) 1992-05-04
PT99411A (pt) 1992-10-30
AU8608391A (en) 1992-05-07
CA2054653A1 (en) 1992-05-02
PT99411B (pt) 1999-04-30
NO914288D0 (no) 1991-11-01
AU642537B2 (en) 1993-10-21
TW221294B (fi) 1994-02-21
MY131053A (en) 2007-07-31
IE913827A1 (en) 1992-05-22
FI915163A0 (fi) 1991-11-01
FI103112B1 (fi) 1999-04-30
IL99913A (en) 1996-11-14
KR920009807A (ko) 1992-06-25
HU913430D0 (en) 1992-01-28
EP0483928A1 (en) 1992-05-06
NZ240444A (en) 1994-06-27
HUT63399A (en) 1993-08-30
NO300373B1 (no) 1997-05-20
RU2114843C1 (ru) 1998-07-10
HU211929A9 (en) 1996-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI103112B (fi) Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten 2 -sakkarinyylimetyyliaryylikarboksylaattien valmistamiseksi
AU651746B2 (en) Novel 2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU653279B2 (en) Novel 2-saccharinylmethyl heterocyclic carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU679446B2 (en) Novel 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method ofuse thereof
US5128339A (en) Proteolytic enzyme inhibition method
US5250696A (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylate
AU648938B2 (en) Novel 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro -2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5512589A (en) 2-saccharinylmethyl aryl carboxylates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
FI103115B (fi) Menetelmä 2-kloorimetyylisakkariinin valmistamiseksi
IL114773A (en) 2-Tetrahydro-saccharinylmethyl or carboxylates, their preparation and preparations containing
IL119685A (en) 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl aryl and aryloxy acetates

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: SANOFI