JPH04273866A - タンパク質分解酵素阻害因子として有用な新規な２−サッカリニルメチルアリールカルボキシレート並びにその組成物及び使用方法 - Google Patents

タンパク質分解酵素阻害因子として有用な新規な２−サッカリニルメチルアリールカルボキシレート並びにその組成物及び使用方法

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JPH04273866A
JPH04273866A JP3288080A JP28808091A JPH04273866A JP H04273866 A JPH04273866 A JP H04273866A JP 3288080 A JP3288080 A JP 3288080A JP 28808091 A JP28808091 A JP 28808091A JP H04273866 A JPH04273866 A JP H04273866A
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Neil W Boaz
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Albert J Mura
アルバート　ジョゼフ　ムラ
Virendra Kumar
ビレンドラ　クマー
Chakrapani Subramanyam
チャクラパニ　スブラマンヤム
Ranjit C Desai
ラジット　チマンラル　デサイ
Dennis J Hlasta
デニス　ジョン　フラスタ
Manohar T Saindane
マノハー　タックラム　セインダン
Malcolm R Bell
マルコルム　ライス　ベル
John J Court
ジョン　ジョゼフ　コート
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、タンパク質分解酵素の
酵素活性を阻害する新規な２─サッカリニルメチルアリ
ールカルボキシレート、該新規物質を含有する組成物、
変性疾患の処置に該組成物を使用する方法及びそれらの
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】無毒性試薬によるタンパク質分解酵素の
阻害は、タンパク質分解が必須要素である気腫、慢性関
節リウマチ及び膵臓炎等の変性疾患の処置に有用である
。
【０００３】タンパク質分解酵素阻害因子は、生物医学
的研究に広く使用されている。セリンタンパク質分解酵
素は、最も広く行き渡っているタンパク質分解酵素であ
る。セリンタンパク質分解酵素のあるものは、それらの
基質特異性からキモトリプシン様又はエラスターゼ様と
して特徴づけられている。
【０００４】キモトリプシン及びキモトリプシン様酵素
は、通常、タンパク質のペプチド結合を、カルボキシル
側のアミノ酸残基が典型的にＴｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、
Ｍｅｔ、Ｌｅｕ又は芳香族若しくは大きなアルキル側鎖
を含有する別のアミノ酸残基である部位で開裂する。
【０００５】エラスターゼ又はエラスターゼ様酵素は、
通常、ペプチド結合を、結合のカルボキシル側のアミノ
酸残基が典型的にＡｌａ、Ｖａｌ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ又は
他の類似のもっと小さなアミノ酸である部位で開裂する
。
【０００６】キモトリプシン様及びエラスターゼ様酵素
の両方は、高等生物の白血球、マスト細胞及び膵液に見
出され、そして数多くの種類のバクテリア、酵母及び寄
生虫によって分泌されている。
【０００７】１９７２年１月７日に公告された特公昭４
７−４１９号公報には、２─サッカリニルメチルベンゾ
エート自体や２─サッカリニルメチル２，４─ジクロロ
ベンゾエート及び４─ニトロベンゾエートを含む多数の
２─サッカリニル─メチルベンゾエートが開示されてい
る。これらの化合物は、「イネいもち病、イネ紋枯病、
イネ葉斑点病及びイネ葉枯細菌病に対して強い活性を有
する」と言われている。
【０００８】サンケル等（Ｓｕｎｋｅｌ　　ｅｔ　　ａ
ｌ）、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３１、１８８６〜１８９０
（１９８８）には、血小板凝集阻害活性や抗血栓活性を
有する一連の２─サッカリニル─低級アルキル─１，４
─ジヒドロピリジン─３─カルボキシレートが開示され
ている。１９８１年４月２１日発行のチェン（Ｃｈｅｎ
）による米国特許第４，２６３，３９３号は、「写真要
素及びフィルムユニット」として有用な種々の２─アロ
イルメチルサッカリンを開示している。
【０００９】１９８０年３月２５日発行のマルベイ等（
Ｍｕｌｖｅｙ　　ｅｔ　　ａｌ）による米国特許第４，
１９５，０２３号は、Ｒ１　─２─Ｒ２ＣＯ─１，２─
ベンズイソチアゾール─３─オン（式中、Ｒ１　はベン
ゼノイド環中のハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アミノ、
ニトロ又は水素であり、そしてＲ２　は水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロフェ
ニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである）
及びＲ１　─２─Ａ─ＣＯサッカリン（式中、Ｒ１　は
１，２─ベンズイソチアゾール─３─オンにおけるベン
ゼノイド環置換基と同じ意味を有し、そしてＡはアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フルオ
ロフェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールで
ある）を開示している。これらの化合物は、エラスター
ゼ阻害活性を有し、そして気腫の治療に有用であると言
われている。
【００１０】チンマーマン等（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ　　
ｅｔ　　ａｌ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２２５（
２０）、９８４８〜９８５１（１９８０）は、セリンタ
ンパク質分解酵素阻害活性を有するＮ─アシルサッカリ
ン（アシル基が、フロリル、テノイル、ベンゾイル、シ
クロプロパノイル、エチルブチリル及びアクリロイルで
ある）を開示している。１９７３年１０月２７日公告の
特公昭４８−３５４５７号公報は、殺菌活性及び殺カビ
活性を有すると言われている４─メチルフェニル２─サ
ッカリニル─カルボキシレートを開示している。
【００１１】数種の化合物が、セリンタンパク質分解酵
素阻害因子として知られている。例えば、パワーズ（Ｐ
ｏｗｅｒｓ）による米国特許第４，６５９，８５５号は
、エラスターゼ阻害因子として有用なフッ化アリールス
ルホニル誘導体を開示している。ドハーティ等（Ｄｏｈ
ｅｒｔｙ　　ｅｔ　　ａｌ）による米国特許第４，５４
７，３７１号及び第４，６２３，６４５号は、それぞれ
セファロスポリンスルホン及びセファロスポリンスルホ
キシドを開示しており、それらは、炎症状態、とりわけ
関節炎と気腫の治療に有用である強力なエラスターゼ阻
害因子であると述べられている。
【００１２】テシマ等（Ｔｅｓｈｉｍａ　　ｅｔ　　ａ
ｌ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ
ー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２５７（９）、５０
８５〜５０９１（１９８２）には、Ｎ─トリフルオロア
セチルアントラニレート、２─置換─４Ｈ─３，１─ベ
ンゾキサジン─４─オン、２─置換─４─キナゾリノン
及び２─置換─４─クロロキナゾリンの４─ニトロフェ
ニルエステル及びチオエステルを用いたセリンタンパク
質分解酵素（ヒト白血球エラスターゼ、ブタ膵臓エラス
ターゼ、カテプシンＧ及びウシキモトリプシンＡα）に
ついての研究結果が報告されている。
【００１３】チャ（Ｃｈａ）、バイオケミカル・ファー
マコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）
，２４、２１７７〜２１８５（１９７５）には、酵素等
の高分子への阻害因子の結合についての研究の動態面か
らのアプローチ並びに阻害定数、反応速度、結合酵素濃
度及び未結合酵素濃度等のパラメーターの決定方法が説
明されている。
【００１４】ジョーンズ等（Ｊｏｎｅｓ　　ｅｔ　　ａ
ｌ）による米国特許第４，２７６，２９８号には、２─
Ｒ─１，２─ベンズイソチアゾリノン─１，１─ジオキ
シド（式中、Ｒはフルオロ、ジニトロ、トリフルオロメ
チル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボ
ニル、カルボキシル、カルバモイル、アルキルアシルア
ミノ、アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ─ジアルキルスルフ
ァモイル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル
チオ、トリフルオロメチルスルホニル及びトリフルオロ
メチルスルホニルで置換されたフェニルか、Ｒがフェニ
ルであるときと同じ基で置換されているピリジルである
（但し、ピリジルはモノニトロ置換されていてもよい）
が開示されている。これらの化合物は、タンパク質分解
酵素阻害活性、とりわけエラスターゼ阻害活性を有し、
そして気腫、慢性関節リウマチ「及び他の炎症疾患」の
治療に有用であると言われている。
【００１５】パワーズ（Ｐｏｗｅｒｓ）、バイオケミス
トリー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、２４、２０４８〜２０５
８（１９８５）には、Ｎ─フロイルサッカリン及びＮ─
（２，４─ジシアノフェニル）サッカリンによる４種の
キモトリプシン様酵素、即ち、カテプシンＧ、ラットマ
スト細胞タンパク質分解酵素Ｉ及びＩＩ、ヒト皮膚キマ
ーゼ（ｈｕｍａｎ　　ｓｋｉｎ　　ｃｈｙｍａｓｅ）並
びにキモトリプシンＡαの阻害についての研究が開示さ
れている。
【００１６】スボボダ等（Ｓｖｏｂｏｄａ　　ｅｔ　　
ａｌ）、コレクション・オブ・チェコスロバク・ケミカ
ル・コミュニケーションズ（Ｃｏｌｌ．　　Ｃｚｅｃｈ
．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、５１、１１３３〜１１
３９（１９８６）は、２Ｈ─１，２─ベンズイソチアゾ
ール─３─オン─２─アセテート─１，１─ジオキシド
エステルの分子内ディエックマン縮合による４─ヒドロ
キシ─２Ｈ─１，２─ベンゾチアジン─３─カルボキシ
レートの調製について開示している。
【００１７】レチェク等（Ｒｅｃｚｅｋ　　ｅｔ　　ａ
ｌ）による米国特許第４，３５０，７５２号及び第４，
３６３，８６５号及びバンメーター等（Ｖａｎｍｅｔｅ
ｒ　　ｅｔａｌ）による米国特許第４，４１０，６１８
号は、写真試薬（レチェク４，３５０，７５２及びバン
メーター等）及び写真染料（レチェク４，３６３，８６
５号）に関連し、そしてこのような用途に有用な種々の
２─置換サッカリン、例えば、ヘテロ原子を介して「イ
ミドメチルブロック」基に結合した「写真試薬」（レチ
ェク４，３５０，７５２）、１，１─アルキレン基（レ
チェク４，３６３，８６５）を介してイミドの窒素原子
に結合した「キャリヤー拡散性写真色素」及びＮ─アシ
ルメチルイミドを開示している。Ｎ─アシルメチルイミ
ドについては、「ブロックト写真試薬」として記載され
ており、そして「ヘテロ原子を含有ししており、それを
介してブロック基に結合している有機写真試薬の残基」
（バンメーター）を有している。
【００１８】フリード（Ｆｒｅｅｄ）による米国特許第
３，３１４，９６０号は、２─（１，１，３─トリオキ
ソ─１，２─ベンズイソチアゾール─２─イル）グルタ
ルイミドを開示しており、これが鎮静剤として有用であ
ると述べている。
【００１９】２─クロロメチルサッカリンが、フランス
特許第１，４５１，４１７号に、殺虫剤として有用なＮ
─メチルサッカリンｄ，１─トランス─クリサンテマー
トの製造中間体として開示されており、そしてロー（Ｌ
ｏ）による米国特許第３，００２，８８４号は、殺カビ
剤として有用な２─クロロ、２─ブロモ及び２─イオド
メチルサッカリンを開示している。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、セ
リンタンパク質分解酵素の活性、具体的には、ヒト白血
球エラスターゼ及びキモトリプシン様酵素を阻害するの
で、気腫、慢性関節リウマチ、膵臓炎、膵のう胞性繊維
症、慢性気管支炎、成人呼吸困難症候群、炎症腸病、か
んせん、水疱性類天疱瘡及びα─１─抗トリプシン欠乏
症等の変性疾患の処置に有用である。
【００２１】
【課題を解決するための手段】本発明は、タンパク質分
解酵素阻害活性を有し、そして変性疾患の処置に有用で
ある４─Ｒ４　─Ｒ５　─２─サッカリニル─メチルア
リールカルボキシレート及び４，５，６，７─テトラヒ
ドロ─２─サッカリニルメチルアリールカルボキシレー
トに関する。
【００２２】また、本発明は、薬剤担体と、タンパク質
分解酵素阻害に有効な量の４─Ｒ４　─Ｒ５　─２─サ
ッカリニルメチルアリールカルボキシレート又は４，５
，６，７─テトラヒドロ─２─サッカリニルメチルアリ
ールカルボキシレートを含有する変性疾患の処置用組成
物に関する。
【００２３】また、本発明は、変性疾患の処置が必要な
患者に、タンパク質分解酵素阻害に有効な量の４─Ｒ４
　─Ｒ５　─２─サッカリニルメチルアリールカルボキ
シレート又は４，５，６，７─テトラヒドロ─２─サッ
カリニルメチルアリールカルボキシレートを含有する薬
剤を投与することを含んでなる変性疾患の処置における
前記２─サッカリニルメチルアリールカルボキシレート
の使用方法に関する。
【００２４】さらに、本発明は、（１）２─ハロメチル
サッカリンとアリールカルボン酸とを、酸受容体の存在
下で反応させるか、（２）サッカリンとアリールカルボ
ン酸のクロロメチルエステルとを、酸受容体の存在下で
反応させるか、（３）適当な酸のアルカリ金属又はタリ
ウム塩と適当なハロメチル種とを反応させることを含む
前記４─Ｒ４　─Ｒ５　─２─サッカリニルメチルアリ
ールカルボキシレート又は４，５，６，７─テトラヒド
ロ─２─サッカリニルメチルアリールカルボキシレート
の製造方法に関する。
【００２５】また、本発明は、２─Ｒ４　─Ｒ５　─Ｎ
，Ｎ─ジ─低級アルキルベンズアミドと低級アルキルリ
チウムとを不活性有機溶媒中で反応させ；得られたリチ
ウム塩を、二酸化イオウと反応させた後塩基の存在下で
ヒドロキシルアミン─Ｏ─スルホン酸と反応させるか、
ハロゲン化スルフリルと反応させた後アンモニアと反応
させ；得られた２─Ｒ４　─Ｒ５　─６─アミノスルホ
ニル─Ｎ，Ｎ─ジ─低級アルキルベンズアミドを低級ア
ルカン酸中で加熱し；得られた４─Ｒ４　─Ｒ５　─サ
ッカリンジ─低級アルキルアンモニウムを酸水溶液で処
理することを含む対応の４─Ｒ４　─Ｒ５　─２─サッ
カリニルメチルアリールカルボキシレートの調製の中間
体として有用な４─Ｒ４　─Ｒ５　─サッカリンの製造
方法に関する。
【００２６】また、本発明は、サッカリンとクロロシラ
ン及びホルムアルデヒドとを、ルイス酸の存在下で反応
させることを含む２─サッカリニルメチルアリールカル
ボキシレートの調製の中間体として有用な２─クロロメ
チルサッカリンの製造方法に関する。
【００２７】また、本発明は、２─ｎ─低級アルキル─
Ｎ，Ｎ─ジアルキルベンズアミドのベンジル位を適当な
トリアルキルシランで保護し、上記したようなイソチア
ゾール環を構成し、そしてフッ素陰イオン源を用いて脱
保護することを含む、中間体として有用な４─ｎ─低級
アルキルサッカリンの製造方法に関する。
【００２８】より具体的には、本発明は、下式
【００２
９】
【化１９】
【００３０】〔式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル若し
くはアントリル、又は低級アルキル、パーフルオロ低級
アルキル、パークロロ低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＯＰＯ（低級
アルコキシ）２　、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低
級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アル
コキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カル
ボキシ低級アルコキシ、─ＳＯ２　─Ｎ＝Ｂ、─ＣＯ─
Ｎ＝Ｂ、─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─ＣＯＯ（アルキ
レン）─Ｎ＝Ｂ、─ＮＨ（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─Ｎ
（低級アルキル）─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ若しくは─
Ｏ─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ（但し、各Ｎ＝Ｂはアミノ
、低級アルキルアミノ、ジ低級─アルキルアミノ、１─
アゼチジニル、１─ピロリジニル、１─ピペリジニル、
４─モルホリニル、１─ピペラジニル、４─低級アルキ
ル─１─ピペラジニル、４─ベンジル─１─ピペラジニ
ル、１─イミダゾリル又はカルボキシ低級アルキルアミ
ノである）からなる群から選ばれた１〜３個の同一若し
くは異なる基で置換されたフェニル、ナフチル若しくは
アントリルであり；Ｒ４　は、水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、パーフルオロ低級アルキル、パークロロ低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シアノ、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低
級アルコキシ、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボ
ニル又はフェニルであり；そしてＲ５　は、水素又はハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、Ｎ＝Ｂ、１─低級アルキル─
２─ピロリル、低級アルキルスルホニルアミノ、ポリフ
ルオロ低級アルキルスルホニルアミノ、ポリクロロ低級
アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、低級ア
ルキル、ポリフルオロ低級アルキル、ポリクロロ低級ア
ルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
、カルボキシ、カルボキサミド、ヒドロキシ低級アルキ
ル、メチレンジオキシ、シクロアルキルオキシ、ホルミ
ル、アミノメチル、低級アルキルスルホニル、ポリフル
オロ低級アルキルスルホニル、ポリクロロ低級アルキル
スルホニル、低級アルキルスルホニルアミノスルホニル
、ジ（低級アルキル）ホスホノキシ、低級アルコキシポ
リ─低級アルキレンオキシ、ヒドロキシ低級─アルコキ
シ、ポリヒドロキシ低級アルコキシ若しくはそのアセタ
ールかケタール、ポリ（低級アルコキシ）低級アルコキ
シ、─Ｏ─（アルキレン）─ＣＯＯＲ、─Ｏ─（アルキ
レン）─Ｎ＝Ｂ、─ＳＲ、─ＳＯＲ、─ＳＯ２　Ｒ、─
ＯＣＯＲ（但し、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジ
ル若しくはナフチル、又は低級アルキル、低級アルコキ
シ及びハロゲンから選択された１〜２個の置換基で置換
されたフェニル若しくはナフチルであり、そして─Ｎ＝
Ｂは上記で定義した通りである）１〜２個の同一若しく
は異なる５─、６─又は７─位の置換基であるか；Ｒ５
　は、サッカリンの５，６位又は６，７位に縮合した５
員又は６員飽和環であって、前記環が窒素、酸素及びイ
オウからなる群から選ばれた２個のヘテロ原子を含むか
前記環のメチル化誘導体であるか；その塩基の酸付加塩
又はその酸の塩基付加塩である（但し、Ｒ４　とＲ５　
の両方が水素であるときには、Ａｒはフェニル、２，４
─ジクロロフェニル又は４─ニトロフェニルではない）
〕で表される４─Ｒ４　─Ｒ５　─２─サッカリニルメ
チルアリールカルボキシレートに関する。
【００３１】上記式Ｉで示される化合物は、Ａｒが、フ
ェニル、ナフチル若しくはアントリル、又は低級アルキ
ル、パーフルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、ニトロ、ＯＰＯ（低級アルコキシ）２　、低級ア
ルカノイルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ低級アルコ
キシ、ベンジルオキシ、─ＳＯ２　─Ｎ＝Ｂ若しくは─
Ｏ─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ〔但し、Ｎ＝Ｂは、ジ低級
アルキルアミノ、１─ピロリジニル、１─ピペリジニル
、４─モルホリニル、１─ピペラジニル、４─低級アル
キル─１─ピペラジニル、４─ベンジル─１─ピペラジ
ニル、カルボキシ低級アルキルアミノ又は─ＮＲ─（ア
ルキレン）─Ｎ（アルキル）２　（但し、Ｒは、低級ア
ルキルである）〕からなる群から選ばれた１〜３個の同
一若しくは異なる基で置換されたフェニル、ナフチル若
しくはアントリルであり；Ｒ４　は、水素、第一若しく
は第二低級アルキル、低級アルコキシ又はフェニルであ
り；そしてＲ５　は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、メチレンジオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロ
キシ低級アルコキシ、ポリヒドロキシ低級アルコキシ若
しくはそのアセタールかケタール、ポリ（低級アルコキ
シ）低級アルコキシ、─（Ｏ）─（アルキレン）─ＣＯ
ＯＲ又は─Ｏ─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂであるか、Ｒ５
　は〔６，５─ｇ〕縮合メチル─１，３─オキサジンで
あるものが好ましい。
【００３２】式Ｉで示される化合物は、Ａｒが、フェニ
ル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、カルボキシ低級アルコキシ、ベンジルオキシ
、─ＳＯ２　─Ｎ＝Ｂ若しくは─Ｏ─（アルキレン）─
Ｎ＝Ｂ〔但し、Ｎ＝Ｂは、ジ低級アルキルアミノ、１─
ピロリジニル、１─ピペリジニル、４─モリホルニル、
１─ピペラジニル、４─低級アルキル─１─ピペラジニ
ル、４─ベンジル─１─ピペラジニル、カルボキシ─低
級アルキルアミノ又は─ＮＲ─（アルキレン）─Ｎ（ア
ルキル）２　（但し、Ｒは、低級アルキルである）〕か
らなる群から選ばれた１〜３個の同一若しくは異なる基
で置換されたフェニルであり；Ｒ４　は、第一若しくは
第二低級アルキル又は低級アルコキシであり；そしてＲ
５　は、水素、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、シ
クロアルキルオキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリ
ヒドロキシ低級アルコキシ若しくはそのアセタールかケ
タール、ポリ（低級アルコキシ）低級アルコキシ、─Ｏ
─（アルキレン）─ＣＯＯＲ又は─Ｏ─（アルキレン）
─Ｎ＝Ｂであるものが特に好ましい。
【００３３】式Ｉで示される化合物で、他に好ましいも
のとしては、Ａｒは、フェニル、ナフチル若しくはアン
トリル、又は低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル
、低級アルコキシ、ハロゲン又は低級アルカノイルアミ
ノからなる群から選ばれた１〜３個の同一若しくは異な
る基で置換されたフェニル、ナフチル若しくはアントリ
ルであり；Ｒ４　は、水素、第一若しくは第二低級アル
キル、低級アルコキシ又はフェニルであり；そしてＲ５
　は、水素又は低級アルコキシであるものが挙げられる
。
【００３４】式Ｉで示される化合物で、さらに他に好ま
しいものとしては、Ａｒは、フェニル、又は低級アルコ
キシ、ハロゲン若しくは低級アルキルからなる群から選
ばれた１〜３個の同一若しくは異なる基で置換されたフ
ェニルであり； Ｒ４　は、水素、第一若しくは第二低級アルキル又は低
級アルコキシであり；そして Ｒ５　は、５─、６─又は７─位のいずれかに位置する
水素である。
【００３５】ここで、一般構造式Ｉで表される化合物は
、化学論文では通常１，２─ベンズイソチアゾール─３
（２Ｈ）─オン１，１─ジオキシドと呼ばれている。 しかしながら、簡略化のために、このような化合物はし
ばしばサッカリン誘導体と呼ばれる。以後、本発明の化
合物の説明や生物学的特性を説明する際にこの名称を使
用する。
【００３６】本発明は、また、下式ＶＩ
【００３７】
【化２０】
【００３８】（式中、Ｒ４　ａ　は水素、低級アルキル
又はフェニルであり、Ｒ６　は水素又は第一低級アルキ
ルであるか、Ｒ４　ａ　とＲ６　が結合してスピロシク
ロプロピル環を形成しており、Ｒ７　は水素又は低級ア
ルコキシであり、そしてＡｒは式Ｉに関して定義した通
りである）で表される４，５，６，７─テトラヒドロ─
２─サッカリニルメチルアリールカルボキシレートに関
する。
【００３９】式ＶＩで表されるテトラヒドロサッカリン
としては、Ｒ４　ａ　が水素、メチル、エチル又はイソ
プロピルであり、Ｒ６　が水素又はメチルであり、Ｒ７
　は水素又はメトキシであり、そしてＡｒは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び─Ｏ─
（アルキレン）─Ｎ＝Ｂからなる群から選ばれる１〜３
個の同一若しくは異なる基で置換されたフェニルである
ものが挙げられる。
【００４０】また、本発明は、下式
【００４１】
【化２１】
【００４２】〔式中、Ａはメチレン、エチレン又はジメ
チルメチレンであり、そしてＡｒはフェニル、ナフチル
若しくはアントリル、又は低級アルキル、パーフルオロ
低級アルキル、パークロロ低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＯＰＯ（
低級アルコキシ）２　、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級
アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、
カルボキシ低級アルコキシ、─ＳＯ２　─Ｎ＝Ｂ、─Ｃ
Ｏ─Ｎ＝Ｂ、─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─ＣＯＯ（ア
ルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─ＮＨ（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、
─Ｎ（低級アルキル）─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ若しく
は─Ｏ─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ（但し、各Ｎ＝Ｂはア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級─アルキルアミノ、
１─アゼチジニル、１─ピロリジニル、１─ピペリジニ
ル、４─モルホリニル、１─ピペラジニル、４─低級ア
ルキル─１─ピペラジニル、４─ベンジル─１─ピペラ
ジニル、１─イミダゾリル又はカルボキシ低級アルキル
アミノである）からなる群から選ばれた１〜３個の同一
若しくは異なる基で置換されたフェニル、ナフチル若し
くはアントリルである〕で表される化合物に関する。
【００４３】本明細書で使用される用語「低級アルキル
」、「低級アルコキシ」及び「低級アルカン」とは、炭
素数が１〜１０個である分岐鎖基を含めた一価の脂肪族
基を意味する。即ち、このような基の低級アルキル（又
は低級アルカン）成分としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ─ブチル、ｓｅｃ─ブ
チル、ｔｅｒｔ─ブチル、ｎ─ペンチル、２─メチル、
４─ブチル、１─メチルブチル、２─メチルブチル、ネ
オペンチル、ｎ─ヘキシル、１─メチルペンチル、３─
メチルペンチル、１─エチルブチル、２─エチルブチル
、２─ヘキシル、３─ヘキシル、１，１，３，３─テト
ラメチルペンチル、１，１─ジメチルオクチル等が挙げ
られる。本明細書で使用される用語「ハロゲン（又はハ
ロ）」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００４４】本明細書で使用される用語「低級アルケニ
ル」及び「低級アルキニル」とは、炭素数が２〜１０個
の分岐鎖基を含めた一価の不飽和基を意味し、例えば、
１─エテニル、１─（２─プロペニル）、１─（２─ブ
テニル）、１─（１─メチル─２─プロペニル）、１─
（４─メチル─２─ペンテニル）、４，４，６─トリメ
チル─２─ペプテニル、１─エチニル、１─（２─プロ
ピニル）、１─（２─ブチニル）、１─（１─メチル─
２─プロピニル）、１─（４─メチル─２─ペンチニル
）等が挙げられる。
【００４５】本明細書で使用される用語「アルキレン」
とは、炭素数が２〜１０個であり、異なる炭素原子に自
由原子価を有する分岐鎖基を含めた二価の飽和基を意味
し、例えば、１，２─エチレン、１，３─プロピレン、
１，４─ブチレン、１─メチル─１，２─エチレン、１
，８─オクチレン等が挙げられる。
【００４６】本明細書で使用される用語「シクロアルキ
ル」とは、Ｃ３　〜Ｃ７　の飽和単環炭化水素残基を意
味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げら
れる。
【００４７】式Ｉ及び式ＶＩで表される化合物は、２─
ハロメチルサッカリン又は２─ハロメチル─４，５，６
，７─テトラヒドロサッカリンと適当なアリールカルボ
ン酸（Ａｒ─ＣＯＯＨ）とを反応させるか、サッカリン
又はテトラヒドロサッカリンとアリールカルボン酸のク
ロロメチルエステルとの反応により製造される。
【００４８】
【化２２】
【００４９】反応は、アルカリ金属炭酸塩、トリ低級ア
ルキルアミン又は１，８─ジアザビシクロ─〔５．４．
０〕ウンデ─７─エン（以後、「ＤＢＵ」と称する）等
の酸受容体の存在下で行うこともできる。また、アリー
ルカルボン酸のセシウム又は第一タリウム塩（酸と炭酸
セシウム又は第一低級アルコキシドとの反応による製造
）を使用してもよい。この反応は、反応条件下で不活性
な有機溶媒中、例えば、アセトン、メチルエチルケトン
（ＭＥＫ）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアルデヒド
（ＤＭＦ）、Ｎ─メチルピロリジノン、メチレンジクロ
リド（ＭＤＣ）、キシレン、トルエン又は低級アルカノ
ール中で、周囲温度から使用溶媒の沸点までの温度範囲
で行われる。
【００５０】式Ｉで表される化合物の製造に必要とする
４─Ｒ４　─Ｒ５　─２─ハロメチルサッカリンは、デ
アレリオ等（Ｄ’Ａｌｅｌｉｏ　　ｅｔ　　ａｌ）、ジ
ェイ・マクロモル・サイ─ケム（Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ
．Ｓｃｉ─Ｃｈｅｍ．）、Ａ３（５）、９４１（１９６
９）及びサーリ等（Ｓａａｒｉ　　ｅｔ　　ａｌ）、ジ
ェイ・ヘト・ケム（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、２３、
１２５３（１９８６）に記載されている方法により製造
される。
【００５１】
【化２３】
【００５２】
【化２４】 サーリにより記載されている方法では、置換アントラニ
ル酸とジアゾ化エステルから常法により、適当なアント
ラニル酸のメチルエステルが製造される。次に、ジアゾ
ニウム塩を二酸化イオウ及び塩化第二銅と反応させて塩
化スルホニルを生成し、それを濃水酸化アンモニウムと
反応させて式ＩＩで表される置換サッカリン誘導体を生
成する。後者が低級アルカノール溶媒中でホルムアルデ
ヒドと反応すると、式ＩＩＩの４─Ｒ４　─Ｒ５　─２
─ヒドロキシメチルサッカリンが生成し、それをハロゲ
ン化チオニル又は三ハロゲン化リンと反応させると、式
ＩＶで表される対応の４─Ｒ４　─Ｒ５─２─ハロメチ
ルサッカリン誘導体が生成する。
【００５３】また、式ＩＶで表される４─Ｒ４　─Ｒ５
　─２─ハロメチルサッカリン（式中、Ｘは塩素又は臭
素）は、対応の４─Ｒ４　─Ｒ５　─２─フェニルチオ
メチルサッカリンとハロゲン化スルフリルとを、不活性
溶媒、例えば、ＭＤＣ、二塩化エチレン（ＥＤＣ）又は
四塩化炭素中で、約０℃〜約３０℃の温度で反応させる
ことにより製造することもできる。４─Ｒ４　─Ｒ５　
─２─フェニルチオメチルサッカリンは、式ＩＩで表さ
れる４─Ｒ４　─Ｒ５　─サッカリンとハロメチルフェ
ニルスルフィドとを、トルエン、キシレン、ＤＭＦ又は
ＭＤＣ等の不活性有機溶媒中で、周囲温度〜使用溶媒の
沸点の温度範囲で反応させることにより製造される。こ
の反応は、ハロメチルフェニルスルフィドを、式ＩＩで
表されるサッカリン誘導体のタリウム塩（サッカリン誘
導体とタリウム低級アルコキシドとを低級アルカノール
で反応させることにより製造）と反応させるか；テトラ
ブチルアンモニウムブロマイド（以下、「ＴＢＡＢ」と
称する）等のテトラ低級アルキルアンモニウムハライド
の存在下でサッカリン誘導体（製造法は下記に示す）の
ジ─低級アルキルアンモニウム塩と反応させるか；テト
ラ低級アルキルアンモニウムハライド及びカリウムｔｅ
ｒｔ─ブトキシド等のアルキル金属低級アルコキシドの
存在下で式ＩＩで表されるサッカリン誘導体自体と反応
させることにより実施できる。
【００５４】式ＩＩで表されるサッカリンを、過剰量の
ホルムアルデヒドか、パラホルムアルデヒドや１，３，
５─トリオキサン等のホルムアルデヒド等価体及びクロ
ロシラン、好ましくはクロロトリメチルシランと、ルイ
ス酸、好ましくは触媒量の塩化第二錫の存在下で、不活
性溶媒、好ましくは１，２─ジクロロエタン（エチレン
ジクロリド、ＥＤＣ）中で反応させることにより、一段
階で式ＩＶ（式中、ＸはＣｌである）で表されるクロロ
メチルサッカリンに転化させることができる。
【００５５】サッカリンＩＩの２─クロロメチルサッカ
リンＩＶへの転化の全ては、等しく、テトラヒドロサッ
カリンＶＩＩの２─クロロメチルテトラヒドロサッカリ
ンＶＩＩＩへの転化に適用できる。
【００５６】また、式ＩＩで表される化合物は、式Ｖで
表される２─Ｒ４─Ｒ５　─Ｎ，Ｎ─ジ─低級アルキル
ベンズアミドと１モル当量の低級アルキルリチウムとを
、必要に応じてテトラ低級アルキルエチレンジアミンの
存在下で、不活性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中で反応さ
せ、そして得られたリチウム塩を、二酸化イオウと−５
０℃〜−８０℃の温度範囲で反応させた後得られたリチ
ウムサルフィネートをヒドロキシルアミン─Ｏ─スルホ
ン酸と塩基の存在下で反応させるか、スルフリルハライ
ドと反応後アンモニアと反応させることによっても製造
できる。二酸化イオウ─ヒドロキシルアミン─Ｏ─スル
ホン酸ルートを使用するときには、リチウムスルフィネ
ートの添加に先立ち、ヒドロキシルアミン─Ｏ─スルホ
ン酸を１当量の水酸化ナトリウムで中和することが特に
有利である。得られた２─Ｒ４　─Ｒ５　─６─アミノ
スルホニル─Ｎ，Ｎ─ジ低級アルキルベンズアミドを、
酸媒体中で加熱して、後者を環化して、式ＩＩで表され
る所望の４─Ｒ４　─Ｒ５　─サッカリンのジ低級アル
キルアンモニウム塩を生成する。この４─Ｒ４　─Ｒ５
　─サッカリンのジ低級アルキルアンモニウム塩は、以
後の反応にそのまま使用してもよいし、必要に応じて、
希酸中で加水分解し、そして遊離のサッカリンを単離し
てもよい。環化は、還流氷酢酸中で行うことが好ましい
。この方法は、以下のように説明できる。式中、Ｒ４　
、Ｒ５　及びＡｌｋは上記で定義した通りである。
【００５７】
【化２５】
【００５８】式ＩＩ（式中、Ｒ４　は第一又は第二低級
アルキルである）で表され、そして上記した式Ｉで表さ
れる化合物の製造の中間体として有用である化合物は、
２つの方法のうちの一つにより製造される。式ＩＩ（式
中、Ｒ４　は第一低級アルキルである）で表される化合
物は、４─メチル─Ｒ５　─サッカリン（式ＩＩにおい
て、Ｒ４　はＣＨ３　である）と２モル当量の低級アル
キルリチウムとを、不活性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中
で反応させ、そして得られたリチウム塩を１モル当量の
低級アルキルハライドと反応させることにより製造され
る。両方の反応は、約−５０℃から−８０℃の温度範囲
で行う。
【００５９】式ＩＩ（式中、Ｒ４　は第一又は第二低級
アルキルである）で表される化合物を製造する別の方法
では、２─第一低級アルキル─Ｒ５　─Ｎ，Ｎ─ジ低級
アルキルベンズアミド（式Ｖにおいて、Ｒ４は第一低級
アルキルである）と、１モル当量の低級アルキルリチウ
ム又はリチウムジ低級アルキルアミドとを、必要に応じ
てテトラ低級アルキルエチレンジアミンの存在下で、不
活性有機溶媒、例えば、ＴＨＦ中で反応させ、そして得
られたリチウム塩を１モル当量の低級アルキルハライド
と、約−５０℃から−８０℃の温度範囲で反応させる。 その後、得られた２─第一又は第二低級アルキル─Ｒ５
　─Ｎ，Ｎ─ジ低級アルキル─ベンズアミドを、上記し
たのと同様の反応順序で式ＩＩ（式中、Ｒ４　は第一又
は第二低級アルキルである）で表される化合物に転化さ
れる。 即ち、２─第一又は第二低級アルキル─Ｒ５　─Ｎ，Ｎ
─ジ低級アルキルベンズアミドと１モル当量の低級アル
キルリチウムとを反応させ；得られたリチウム塩を、二
酸化イオウと反応後塩基の存在下でヒドロキシルアミン
─Ｏ─スルホン酸と反応させるか、スルフリルハライド
と反応後アンモニアと反応させ；そして生成物を環化し
て、式ＩＩで表される所望の４─第一又は第二─低級ア
ルキル─Ｒ５　─サッカリンとする。出発原料である２
─低級アルキル─Ｒ５　─Ｎ，Ｎ─ジ低級アルキルベン
ズアミドの２─低級アルキル基がメチルであるときには
、アルキル化により、２─低級アルキル基が、アルキル
化に使用する低級アルキルハライドが直鎖か分岐鎖によ
って直鎖か分岐鎖である種が生じる。一方、出発原料の
２─低級アルキル基の炭素数が２個以上のときには、ベ
ンゼン環に隣接する炭素原子について生じ、そして２─
位に第二低級アルキル基を有する生成物を生じる。
【００６０】式２（式中、Ｒ４　はｎ─低級アルキルで
あり、そしてＲ５　は水素である）で表される化合物を
製造するのに特に有用な方法では、出発原料Ｖのベンジ
ルプロトンをトリアルキルシリル基で保護して、６─位
のリチオ化させ、そして上記したようなスルホンアミド
を形成する。
【００６１】
【化２６】
【００６２】２─ｎ─低級アルキルベンズアミド（式中
、Ｒ８　は低級アルキルである）は、アルキルリチウム
か、好ましくはリチウムジアルキルアミドを用いて、不
活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中でベンジルアニオンを形
成し、そして適当なクロロトリアルキルシラン、好まし
くはクロロトリメチルシランで処理することによりシリ
ル化される。上記のようにしてサッカリンを合成し、そ
してＤＭＦやテトラ─ｎ─ブチルアンモニウムフロライ
ドの不活性溶媒中で、フッ素イオン源、好ましくはフッ
化セシウムで処理してシリル基を除去する。
【００６３】ある場合において必要とされるある種の中
間体を得るには、２個の環を形成してサッカリン又はテ
トラヒドロサッカリン核を構成する。即ち、サッカリン
（但し、Ｒ４　は低級アルコキシであり、そしてＲ５　
は７─ヒドロキシである）やテトラヒドロサッカリン（
但し、Ｒ７　は低級アルコキシである）を調製するため
に、以下の合成法を使用できる。
【００６４】
【化２７】
【００６５】３，３─ジチオビスプロピオン酸を塩化チ
オニルと反応させて、３，３─ジチオビスプロピオン酸
をビス酸クロリドに転化後、この酸クロリドを２モル当
量のベンジルアミンと反応させてビスＮ─ベンジルアミ
ドを生成する。このビスＮ─ベンジルアミドを、ＭＤＣ
、ＥＤＣ又は四塩化炭素等の有機溶媒中で塩化スルフリ
ルと反応させて、５─クロロ─２─ベンジル─２Ｈ─イ
ソチアゾール─３─オンを生じさせ、それを１モル当量
の過安息香酸や３─クロロ過安息香酸等の過酸で酸化し
て、５─クロロ─２─ベンジル─２Ｈ─イソチアゾール
─３─オン─１─オキシドとする。これを、ベンゼン、
トルエン又はキシレン等の有機溶媒中で２─低級アルコ
キシフランとともに加圧下で加熱して、４─低級アルコ
キシ─７─ヒドロキシ─２─ベンジル─１，２─ベンズ
イソチアゾール─２Ｈ─３─オン─１─オキシドを得る
。その後、必要に応じて７─ヒドロキシ基を、低級アル
キルハライド又は低級アルコキシポリ─低級アルコキシ
─低級アルキルハライドと反応させて、対応の４，７─
ジ低級アルコキシ又は４─低級アルコキシ─７─低級ア
ルコキシポリ─低級アルコキシ─２─ベンジル─１，２
─ベンズイソチアゾール─２Ｈ─３─オン─１─オキシ
ドを得る。生成物を、上記と同様にして１モル当量の過
酸でさらに酸化後、転移水素転化による接触脱ベンジル
化行い、対応の４─低級アルコキシ─７─ヒドロキシサ
ッカリンを得る。
【００６６】テトラヒドロサッカリンを所望の時には、
以下の変更態様を用いる。
【００６７】
【化２８】
【００６８】５─クロロ─２─ベンジル─２Ｈ─イソチ
アゾール─３─オン─１─オキシドを、酢酸中で適当な
酸化剤、好ましくは過酸化水素で酸化して１，１─ジオ
キシドを得た後、典型的なディールス・アルダー反応条
件下で反応させ還元して、２─ベンジルテトラヒドロサ
ッカリンを形成し、それを上記と同様の方法で水添分解
してテトラヒドロサッカリンを得る。
【００６９】式ＩＩ（式中、Ｒ４　は低級アルキル又は
フェニルであり、そしてＲ５　は水素である）で表され
る化合物は、２─シクロヘキセノンから別のルートで合
成してもよい。
【００７０】
【化２９】
【００７１】ウインクラー等（Ｗｉｎｋｌｅｒ　　ｅｔ
　　ａｌ）の方法に準じて、２─シクロヘキセノンを適
当な第二銅塩と反応させた後、メチルシアノホルメート
と反応させる〔テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ．Ｌ
ｅｔｔ．）、１９８７、１０５１及びジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．）、５４、４４９１（１９８９）参照〕。得られたβ
─ケトエステルを、酸性クレイであるモントモリロナイ
トＫＳＦの存在下でベンジルメルカプタンと反応させて
、ベンジルチオエノールエーテルのレジオ異性体の混合
物を得る。この混合物を、ジクロロジシアノベンゾキノ
ン（ＤＤＱ）で処理して芳香族化し、そして酸水溶液中
で塩素ガスで酸化して、スルホニルクロリドエステルを
形成し、それを上記で示したような中間体ＩＩに転化で
きる。
【００７２】式ＶＩ（式中、Ｒ７　は水素である）で表
される化合物の出発原料である４，５，６，７─テトラ
ヒドロサッカリンは、前で述べたのと同様のルートで合
成される。
【００７３】
【化３０】
【００７４】
【化３１】
【００７５】３─アルキル─２─シクロヘキセノンと、
適当なアルキルリチウムキュプレートとを、エーテル性
溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で、−５０〜＋２
０°、好ましくは約０℃で反応させ、得られた付加物を
メチルシアノホルメート及びヘキサメチルホスホルアミ
ドで現場処理する。このようにして生成した６，６─ジ
アルキル─２─オキソシクロヘキサンカルボキシレート
を、上記と同様の方法でベンジルメルカプタンと反応さ
せ、そして２─（ベンジルチオ）シクロヘキサンカルボ
キシレートの混合物を、上記と同様の方法で酸化的に塩
素化して、クロロスルホニルエステルの混合物を形成し
、それを上記と同様の方法でアンモニアで処理して、所
望の４，４─ジアルキル─４，５，６，７─テトラヒド
ロサッカリンを得る。
【００７６】式Ｉ及び式ＶＩで表される最終生成物を製
造するのに使用するアリールカルボン酸であるＡｒ─Ｃ
ＯＯＨは、公知のものであり、周知の従来の合成法によ
り製造できる。
【００７７】アリールカルボン酸のクロロメチルエステ
ルは、カルボン酸を、（１）クロロ酸、好ましくは塩化
亜鉛又は塩酸か、（２）トリメチルシリルクロリド及び
塩化第二錫の存在下で、ホルムアルデヒドかホルムアル
デヒド等価体、好ましくはパラホルムアルデヒドで処理
することにより製造できる。
【００７８】従来法で化学における当業者に周知の単純
な化学転化を使用して、本発明の化合物における官能基
を変化させることができる。例えば、ニトロ基の接触還
元による対応のアミノ置換化合物の製造、アミノ置換種
のアシル化による対応のアミドの調製、スルフィド又は
スルホキシドの酸化による対応のそれぞれのスルホキシ
ド又はスルホンの調製、エステルのケン化による対応の
カルボン酸の製造、フェノール系エーテルの接触脱ベン
ジル化かベンジルアミンの接触脱ベンジル化による対応
フェノール類若しくは脱ベンジル化アミン類の製造、又
は塩基の存在下でのフェノール類とアルキル化剤との反
応による所望のエーテルの製造を行うことができる。
【００７９】標準生物学的試験法において、式Ｉ及び式
ＶＩで表される化合物は、ヒト白血球エラスターゼ（Ｈ
ＬＥ）及びキモトリプシン阻害活性を所有することが判
明し、したがって、気腫、慢性関節リウマチ、膵臓炎、
膵のう胞性繊維症、慢性気管支炎、成人呼吸困難症候群
、炎症腸病、かんせん、水疱性類天疱瘡及びα─１─抗
トリプシン欠乏症等の変性疾患の処置に有用である。
【００８０】基本的な機能を有する式Ｉ及び式ＶＩで表
される化合物は、塩基と酸との相互作用により酸付加塩
型に転化される。同様に、遊離塩基を、従来の方法、即
ち、塩を低温塩基水溶液、例えば、炭酸アルカリ金属及
び重炭酸アルカリ金属で処理することにより、酸付加塩
型から再生できる。このように再生された塩基を、同一
又は異種の酸と相互作用させて、同一又は異種の酸付加
塩に戻すことができる。このように、塩基及びそれらの
酸付加塩の全ては、容易に相互転化できる。
【００８１】同様に、酸、即ち、カルボン酸の機能を有
する式Ｉ及び式ＶＩで表されるある種の化合物は、その
酸を、アルカリ金属又は水酸化アンモニウム等の塩基と
反応させるか、アルキル、ジアルキル又はトリアルキル
アミン等の有機塩基と反応させてそれらの塩型に転化で
き、そして酸は、塩を酸水溶液で処理することにより塩
から再生できる。
【００８２】したがって、式Ｉ及び式ＶＩは、ただ単に
塩基及び酸の構造形状を表すだけでなく、遊離塩基及び
遊離酸の形態であるか塩基及び酸の塩の形態であるかと
は無関係に、式Ｉ及び式ＶＩの化合物の全てに共通であ
る構造物の代表例でもある。
【００８３】構造が共通であるために、式Ｉ及び式ＶＩ
で表される化合物とそれらの塩が、以下で詳細に説明す
るような固有の薬理学的活性を有している。この固有の
薬理学的活性は、遊離塩基や遊離酸自体を用いるか、医
薬的に許容される酸や塩基から形成される塩を用いるこ
とにより、医薬に有用な形態で利用できることが判明し
た。医薬的に許容される酸や塩基とは、遊離塩基や遊離
酸で表される共通の構造物に固有の有益な特性が陰イオ
ンや陽イオンに起因する副作用で損なわれることのない
ように、塩の有効投与量でそれらの陰イオンや陽イオン
が動物生体に対して無害である酸や塩基である。
【００８４】塩の薬理学的活性を利用する際に、薬学的
に許容される塩を使用することが好ましいことは勿論で
ある。水に不溶であったり、毒性が強かったり、結晶性
が欠如したいたりすると、特定の塩の中には、一定の薬
剤用途にそのまま使用するのが不適当であるか望ましく
ないことがあるが、水不溶性や毒性がある塩は、上記し
たような塩基水溶液や酸水溶液で塩を分解することによ
り、対応の薬学的に許容される塩基に転化できる。また
、陰イオンや陽イオンが関与する複分解反応、例えば、
イオン交換法により所望の薬学的に許容される塩に転化
することもできる。
【００８５】さらに、医薬用途での有用性とは別に、遊
離塩基や遊離酸の誘導体の特性決定したり同定したり、
分離や精製操作に有用である。全ての塩と同様に、上記
の特性決定や精製塩誘導体は、必要に応じて、塩を塩基
水溶液と反応させることにより、薬学的に許容される遊
離塩基や遊離酸の再生に使用できる。また、それらを、
例えば、イオン交換法により薬学的に許容される塩に転
化できる。
【００８６】さらに上記化合物の新規な特徴は、式Ｉで
表される２─サッカリニルメチルアリールカルボキシレ
ートの概念にあり、これらの化合物の塩型と関連した特
定の酸若しくは塩基成分又は酸陰イオン若しくは塩基陽
イオンにあるわけではない。
【００８７】式Ｉ及び式ＶＩで表される本発明の化合物
は、経口投与の場合には錠剤やカプセルの単位剤形に単
独で配合するか、炭酸カルシウム、デンプン、ラクトー
ス、タルク、ステアリン酸マグネシウム、アラビアガム
等の適当なアジュバントと組み合わせて配合することに
より、医薬用途用に製剤化される。さらに、本発明の化
合物は、経口投与、非経口投与又はエアゾル吸入投与用
に、従来の医薬物質と同様の方法で、化合物の水溶性塩
の水溶液か、アルカリ水溶液、グリコール又は油剤溶液
に配合して製剤化できる。
【００８８】このような組成物における活性成分の割合
は、適当な投薬量となるように異なることができる。特
定の患者に投与される投薬量は、投与経路、治療期間、
患者の大きさや物理的状態、活性成分の効力及び患者の
レスポンスを基準として用いて、臨床医の判断に応じて
変えることができる。したがって、活性成分の効果的な
投与量は、全ての基準を考慮するとともに、患者のため
に最良の判断を用いて臨床医によってのみ決定できる。
【００８９】本発明の化合物の分子構造は、それらの赤
外線スペクトル及びＮＭＲスペクトルの検討に基づいて
特定される。構造は、元素用元素分析の理論値と実測値
との間の一致又は高分解能質量スペクトル解析により確
認された。
【００９０】〔実施例〕以下、実施例により本発明をさ
らに説明するが、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。尚、記載されている全ての融点は、補正
を行っていないものである。
【００９１】製造例１　　出発原料の製造水酸化カリウ
ム粉末（７．４ｇ、０．１３２モル）をジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍｌ）と混合し、そして混
合物を５分間攪拌した。次に、６─メチルアントラニル
酸（１０．０ｇ、０．０６６モル）を混合物に添加し、
そしてヨードメタン（４．５２モル、０．０７３モル）
を滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌後、エー
テル２５０ｍｌで希釈し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生
成物を、フラッシュグレード（３２〜６３）シリカゲル
のパッドで濾過し、そしてエーテル─ヘキサン（１：９
）で溶離して、油状のメチル６─メチルアントラニレー
トを４．２３ｇ（３９％）得た。
【００９２】このようにして調製したメチル６─メチル
アントラニレート（４．２３ｇ、０．０２６モル）を酢
酸２５ｍｌに溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。濃
塩酸（４５ｍｌ）を添加して淡褐色スラリーを生成した
。亜硝酸ナトリウム１．８９ｇ（０．０２７モル）を水
８ｍｌに溶解して調製した溶液を攪拌しながら滴下し、
得られたオレンジ色の溶液を０℃で１時間攪拌後、その
６滴を、塩化第二銅二水和物２．１８ｇ（０．０１３モ
ル）と二酸化イオウ（６．３ｇ）とを酢酸３３ｍｌと水
６ｍｌに溶解した０℃の混合物に添加した。暗緑色溶液
を、室温で一晩攪拌し、氷水３００ｍｌに注ぎ、分離し
た固体を集め、吸引乾燥してメチル２─クロロスルホニ
ル─６─メチルベンゾエート１．１１ｇを得、それを直
ちに氷で冷却した水酸化アンモニウム１００ｍｌに添加
し、そして室温で一晩攪拌した。この溶液を、濃塩酸で
ｐＨ１に酸性化し、そして得られた沈澱を集め、空気乾
燥して４─メチルサッカリン７２９ｍｇ（１２％）を得
た（融点：２２４〜２２６℃）。
【００９３】４─メチルサッカリン１．０ｇ（０．００
５モル）と、ＴＢＡＢ０．３３ｇ（０．００１モル）と
、クロロメチルフェニルスルフィド１．２ｇ（０．００
７５モル）とをトルエン２５ｍｌに溶解した混合物を、
還流下で約１６時間加熱後冷却し、酢酸エチルで希釈し
、そして得られた溶液を重炭酸水溶液と水で洗浄した。 有機層を乾燥し、そして乾固して２─フェニルチオメチ
ル─４─メチルサッカリンを０．７４ｇ得た。
【００９４】上記生成物（０．７４ｇ、０．００２モル
）をＭＤＣ２５ｍｌに溶解し、そして攪拌しながら、ス
ルフリルクロリド０．４７ｇ（０．００３モル）をＭＤ
Ｃに溶解した溶液を約２時間かけて滴下処理後、反応混
合物を乾燥させた。黄色の残留固体をヘキサンで粉砕し
、濾過及び乾燥して淡黄色固体の２─クロロ─メチル─
４─メチルサッカリン０．４６ｇを得た。
【００９５】製造例２ 製造例１に記載した方法を用いて、６─クロロアントラ
ニル酸５．０ｇ（０．０２９モル）とヨードメタン２．
７５ｍｌ（０．０４４モル）とを、水酸化カリウム粉末
４．０８ｇ（０．０７３モル）の存在下で反応させて、
油状のメチル６─クロロアントラニレート４．２２ｇ（
７８％）を得た。
【００９６】メチル６─クロロアントラニレート４．２
２ｇ（０．０２３モル）を酢酸２２ｍｌに溶解して調製
した溶液と、濃塩酸４０ｍｌと亜硝酸ナトリウム１．６
８ｇ（０．０２４モル）を水７ｍｌに溶解した溶液とを
用いて、４─メチルサッカリンの製造に使用したのと同
様の方法で４─クロロサッカリンのジアゾニウム塩を製
造し、それを塩化第二銅二水和物１．９３ｇ（０．０１
１モル）と二酸化イオウ６．５ｇとを酢酸３０ｍｌと水
５ｍｌに溶解して調製した溶液に添加した。得られたメ
チル２─クロロスルホニル─６─クロロベンゾエートを
、上記した方法で水酸化アンモニウム１５０ｍｌで処理
して、淡黄色固体の４─クロロサッカリン３．０７ｇ（
６２％）を得た（融点：２４５〜２４６℃）。
【００９７】４─クロロサッカリン１．００ｇ（０．０
０４６モル）と３７％ホルマリン３．２２ｍｌとをエタ
ノールに溶解して調製した溶液を加熱して、２─ヒドロ
キシメチル─４─クロロサッカリンを製造した。粘稠な
油状生成物を結晶化しようとしたが、全て、出発原料が
分解してしまったので、次の工程では生成物を特性決定
せずに使用した。
【００９８】このように調製した粗製２─ヒドロキシメ
チル─４─クロロサッカリン（６０９ｍｇ、０．００２
５モル）をジエチルエーテル５ｍｌと混合し、そして塩
化チオニル３ｍｌを添加した。得られた混合物を加熱し
て完全な溶液とし、室温で一晩攪拌し、エーテル２０ｍ
ｌで希釈しセライトの上に砂を載せたパッドで濾過し、
そしてエーテルで希釈した。溶媒を除去して、粗製クロ
ロメチル誘導体４３０ｍｇを得た。一部分（２２５ｍｇ
）を除去してさらに反応させた。残り（２０５ｍｇ）を
、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに附して４
０％エーテル／ペンタンで溶離して２─クロロメチル─
４─クロロサッカリン１３７ｍｇを得た（融点：１３５
〜１３６℃）。
【００９９】製造例３Ａ ヨウ化第一銅６．０ｇ（０．０３モル）をＴＨＦ１００
ｍｌに添加して調製した懸濁液にジメチルスルフィド２
５ｍｌを添加し、そして得られた黄色溶液を−７８℃に
冷却し、そして３．０Ｍフェニルマグネシウムブロマイ
ド溶液２３ｍｌ（０．０６モル）をジエチルエーテルに
溶解して調製した溶液を滴下処理した。得られた淡黄橙
色溶液を窒素下−７８℃で１時間攪拌後、２─シクロヘ
キセノン３．０２ｇ（０．０３モル）を１０ｍｌのＴＨ
Ｆに溶解して調製した溶液で処理した。得られた混合物
を、２時間かけて０℃に暖め、−７８℃に再冷却し、ヘ
キサメチルホスホルアミド１５ｍｌで処理し、３０分間
攪拌し、メチルシアノホーメート８．０ｇ（０．０９モ
ル）で処理し、そして周囲温度に暖めて一晩おいた。反
応混合物を２Ｎ塩酸１００ｍに注ぎ、有機相を分離し、
そして水相をＭＤＣで逆抽出した。混合した有機抽出物
を真空乾燥し、そして残留物を飽和塩化アンモニウムを
用いて粉砕し、次に水で粉砕し、次にブラインで粉砕し
、そして再び乾燥して、油状のメチル２─フェニルシク
ロヘキサン─６─オンカルボキシレート３．２ｇを得た
。
【０１００】このメチル２─フェニルシクロヘキサン─
６─オンカルボキシレート（３．０ｇ、０．０１３モル
）と、ベンジルメルカプタン４．８ｇ（０．０３９モル
）とアンバーリスト─１５（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ─１５
）（商標）樹脂（ローム・アンド・ハース社製）１．０
ｇとをクロロホルムに添加した混合物を、還流下に２０
時間加熱し、混合物を追加の樹脂１．５ｇで処理し、そ
してさらに４時間加熱した。次に、周囲温度に冷却し、
濾過し、濾液を真空乾燥し、残留物をヘキサンで粉砕し
、そして固体を濾過で採取して、メチル２─ベンジルチ
オ─６─フェニルシクロヘキ─２─エンカルボキシレー
トとメチル２─ベンジルチオ─６─フェニルシクロヘキ
─１エンカルボキシレートとの混合物０．８５ｇ（１９
％）を得、その混合物０．６ｇ（０．００１８モル）を
、２，３─ジクロロ─５，６─ジシアノベンゾキノン２
．０ｇをトルエン２５ｍｌに溶解して調製した溶液とと
もに、窒素下で攪拌しながら２４時間加熱した。 混合物をシリカゲルのパッドで濾過し、ＭＤＣ─ヘキサ
ン（２：１）で溶離し、そして溶離液を乾燥して、メチ
ル２─ベンジルチオ─６─フェニルベンゾエート０．３
ｇ（６７％）を得た。
【０１０１】上記生成物（０．５２ｇ、０．００１６モ
ル）をＭＤＣ１０ｍｌに溶解したものを、酢酸２０ｍｌ
と水５ｍｌで希釈し、混合物を−１０℃に冷却し、そし
て発熱反応がおさまるまで塩素ガスを混合物にバブリン
グした。次に、この混合物を１０分間攪拌し、そして真
空乾燥して、メチル２─クロロスルホニル─６─フェニ
ルベンゾエート０．４１ｇ（８５％）を得、それをＴＨ
Ｆ１０ｍｌに溶解後、氷／アセトン浴中で冷却しながら
濃水酸化アンモニウム溶液２５ｍｌに添加した。反応混
合物をＭＤＣで抽出し、有機相を捨て、そして水相を濃
塩酸で酸性としてｐＨ１にし、そしてＭＤＣで抽出した
。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸
発乾固して、４─フェニルサッカリン０．３３ｇ（９７
％）を得た。
【０１０２】製造例１に記載と類似の方法に準じて、上
記生成物（０．３３ｇ、０．００１２モル）と、クロロ
メチルフェニルスルフィド０．３ｇ（０．００１９モル
）をトルエン１５ｍｌに溶解して調製した溶液とを、Ｔ
ＢＡＢ０．０８ｇ（０．００２５モル）の存在下で反応
させ、そして生成物である２─フェニルチオメチル─４
─フェニルサッカリン（０．４８ｇ、１００％）を、Ｍ
ＤＣ中でスルフリルクロリドで処理して、２─クロロメ
チル─４─フェニルサッカリン０．３６ｇ（９５％）を
得た。
【０１０３】製造例３Ｂ 無水ＣｕＣＮ（２．１６ｇ、０．０２５モル）を無水エ
ーテル（１００ｍｌ）に添加して調製した−７８℃の懸
濁液に、ｔｅｒｔ─ブチルリチウム（０．０５モルをペ
ンタンに添加した１．７Ｍ溶液）２９．０ｍｌを添加し
た。−７８℃で１時間攪拌し、−４５℃で３０分間攪拌
後、反応混合物を−７８℃に再冷却した。シクロヘキセ
ノン（２．４ｇ、０．０２５モル）をエーテル（２５ｍ
ｌ）に溶解して調製した溶液を添加し、そして−７８℃
で１５分間、−４５℃で３０分間攪拌を継続した。得ら
れた混合物を−７８℃に再冷却し、そしてＨＭＰＡ（１
０ｍｌ）のエーテル（２５ｍｌ）溶液を添加した。５分
後、メチルシアノホーメート（２．５５ｇ、０．０３モ
ル）のエーテル（２５ｍｌ）溶液を添加し、そして反応
混合物を２時間かけて０℃に暖めた。得られた混合物を
２Ｎ　　ＨＣｌ（１００ｍｌ）で急冷し、層分離し、そ
して有機相を飽和ＮＨ４　Ｃｌ溶液（３×５０ｍｌ）、
水（２×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄
し、そして乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶媒の真空
除去及びクゲルローア（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（浴
温：０．６ｍｍで１００〜１１５℃）して、メチル２─
（１，１─ジメチルエチル）シクロヘキサ─６─ノン─
カルボキシレート４．７ｇ（８８％）を得た。
【０１０４】シクロヘキサノン（４．６ｇ、０．０２２
モル）を、ベンジルメルカプタン（２．９５ｇ、０．０
２４モル）と酸性クレイであるモンモリロナイトＫＳＦ
（７．５ｇ）を無水トルエン（７．５ｍｌ）に添加して
調製した溶液と混合した。混合物を、水を共沸除去しな
がら窒素下で６時間還流し、室温に冷却し、そして一晩
静置した。固体を濾去し、そしてエーテルで洗浄した。 濾液をいっしょにして、１０％Ｎａ２　ＣＯ３　、水、
ブラインで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を真空除去し
、そして残留物をシリカゲル（１０％エーテルのヘキサ
ン溶液）でフラッシュクロマトグラフィーに附して、メ
チル２─ベンジルチオ─６─（１，１─ジメチルエチル
）シクロヘキ─２─エンカルボキシレートと２─ベンジ
ルチオ─６─（１，１─ジメチルエチル）シクロヘキ─
１─センカルボキシレートとの混合物４．４ｇ（６６％
）を得、それを、ＤＤＱ（１７．５ｇ、０．０７７モル
）のトルエン（５０ｍｌ）溶液とともに１６時間攪拌し
た。 赤色混合物を、シリカゲルの１５ｃｍパッドを通して濾
過し、ヘキサン─ＭＤＣ─エーテル（６：３：１）（１
０００ｍｌ）で溶離した。溶出液を、１０％ＮａＯＨ溶
液、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を真
空除去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５％
エーテルのヘキサン溶液）で精製して、メチル２─ベン
ジルチオ─６─（１，１─ジメチル）ベンゾエート１．
６ｇ（４０％）を得た。
【０１０５】ベンジルチオベンゾエート（１．３ｇ、０
．００４モル）をＭＤＣ（５ｍｌ）を、酢酸（２５ｍｌ
）及び水（２ｍｌ）で希釈し、混合物を−１０℃に冷却
し、そして発熱反応がおさまるまで塩素ガスをバブリン
グした。次に、混合物を１０分間攪拌し、そして真空乾
燥した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー〔ヘキサン─ＭＤＣ（１：１）〕に附して、メチル
２─クロロスルホニル─６─（１，１─ジメチルエチル
）ベンゾエート０．８ｇ（６７％）を得、それをＴＨＦ
（５ｍｌ）に溶解し、そして氷／アセトン浴中で冷却し
ながら、濃水酸化アンモニウム溶液２５ｍｌに添加した
。室温で１６時間攪拌後、反応混合物を真空濃縮し、そ
して２Ｎ　　ＨＣｌで酸性化してｐＨ１とした。分離し
た固体を濾過で採取し、そしてエーテルで結晶化して、
４─（１，１─ジメチルエチル）サッカリン０．６４ｇ
（９５％）を得た（融点：１８５〜１８７℃）。
【０１０６】４─（１，１─ジメチルエチル）サッカリ
ン（０．０２５ｇ、１．０ミリモル）を、クロロメチル
フェニルスルフィド（０．２５ｇ、１．５ミリモル）及
びテトラブチルアンモニウムブロマイド（０．２ｇ、０
．６ミリモル）をトルエン（２５ｍｌ）に添加して調製
した溶液と混合し、窒素下で１６時間還流した。得られ
た混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、そしてシリカゲ
ルクロマトグラフィー（８０％ＭＤＣのヘキサンの液）
で精製して、２─フェニルチオメチル─４─（１，１─
ジメチルエチル）サッカリン０．３５ｇ（９８％）を得
、それをスルフリルクロリド（０．２５ｇ、１．８ミリ
モル）のＭＤＣ溶液で処理して、２─クロロメチル─４
─（１，１─ジメチルエチル）サッカリン０．２１ｇ（
７５％）を得た。
【０１０７】製造例４ ４─ブロモサッカリン〔特公昭５８─７９，０３４号公
報（１９８３年５月１２日公告）；Ｃ．Ａ．１００、７
７７３ｗ（１９８４）〕３．２２ｇ（０．０１２モル）
と、カリウムｔｅｒｔ─ブトキシド１．６３ｇ（０．０
１５モル）と、ＴＢＡＢ０．３９ｇ（０．００１２モル
）と、クロロメチルフェニルスルフィド３．０ｍｌ（０
．０２２モル）とをトルエン１００ｍｌに添加して調製
した混合物を、窒素雰囲気下還流下で８時間加熱後、周
囲温度で約１６時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、有機層を、希薄炭酸カリウム、水及び
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
真空乾燥した。残留固体をトルエン─ヘキサンで再結晶
して、４─ブロモ─２─フェニル─チオメチルサッカリ
ン３．８６ｇ（８４％）を得た（融点：１７４．５〜１
７８℃）。
【０１０８】上記生成物（３．２７ｇ、０．００８５モ
ル）をＭＤＣ８５ｍｌに溶解して調製した溶液に、攪拌
しながら、スルフリルクロリド１．０２ｍｌ（０．０１
２７モル）を滴下した。混合物を周囲温度で１．５時間
攪拌し、真空濃縮し、そして残留物をヘキサンで粉砕後
濾過して、粗生成物２．６１ｇを得、それをトルエン─
ヘキサンで再結晶して、２─クロロメチル─４─ブロモ
サッカリン２．２４ｇ（８５％）を得た（融点：１５７
〜１５９℃）。
【０１０９】製造例５ テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）８．０ｍ
ｌ（０．０５３モル）をＴＨＦ３５０ｍｌに溶解して調
製した−７０℃の溶液に、ｓ─ブチルリチウムの１．３
Ｍシクロセキサン溶液４２ｍｌ（０．０５５モル）を添
加し、そしてこの混合物を１５分間攪拌した。この溶液
に、攪拌しながら、温度を−６０℃以下に維持した状態
で、２─メトキシ─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド１０
．３６ｇ（０．０５０モル）をＴＨＦ１５０ｍｌに溶解
して調製した溶液を添加した。２０分間攪拌後、反応温
度を−５０℃未満に保ちながら、反応混合物がリトマス
紙で酸性であることが確認されるまで、二酸化イオウを
反応混合物にバブリングした。混合物を周囲温度で２時
間攪拌し、ヘキサン４５０ｍｌで希釈し、そして分離し
た固体物質を集め、水２００ｍｌに溶解し、そして混合
物を、攪拌しながら、酢酸ナトリウム６５ｇ及びヒドロ
キシルアミン─Ｏ─スルホン酸２１．５ｇ（０．１９モ
ル）を分割して添加して処理した。分離した白色固体を
集め乾燥して、２─アミノスルホニル─６─メトキシ─
Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド７．０４ｇ（４９％）を
得た（融点：１９０〜１９４．５℃）。
【０１１０】この生成物（４．３ｇ、０．０１５モル）
の７５ｍｌジオキサン溶液と、濃塩酸２５ｍｌとの混合
物を、蒸気浴上で７０時間加熱後、冷却し、真空濃縮し
、水及び氷で希釈し、そして濃水酸化ナトリウムで強塩
基性とした。この混合物をＭＤＣで洗浄し、そして水層
を希塩酸で酸性とした後、ＭＤＣで抽出した。抽出物を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾固して４─メトキ
シサッカリン１．２９ｇ（４０％）を得た。別の好まし
い方法で、還流氷酢酸中で６．５時間、２─アミノスル
ホニル─６─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドを環化して
４─メトキシサッカリン（収率６５％）とした。
【０１１１】製造例４に記載したのと類似の方法に準じ
て、上記生成物１．１４ｇ（０．００５３モル）と、ク
ロロメチルフェニルスルフィド１．３１ｍｌ（０．００
９７モル）とを、カリウムｔ─ブトキシド０．７２ｇ（
０．００６４モル）及びテトラブチルアンモニウムブロ
マイド１７４ｍｇ（０．０００５４モル）の存在下で反
応させて、４─メトキシ─２─フェニルチオメチルサッ
カリン１．２３ｇ（６９％）を得〔融点：１５２．５〜
１５４．５℃（酢酸エチル─ヘキサンで結晶化）〕、そ
の１．０２ｇ（０．００３モル）をスルフリルクロリド
のＭＤＣ溶液０．３６ｍｌ（０．００４５モル）で処理
して、２─クロロメチル─４─メトキシサッカリン２８
２ｍｇ（３６％）を得た（融点：１６９〜１７４℃）。
【０１１２】製造例６Ａ テトラメチルエチレンジアミン４．７４ｍｌ（０．０３
１モル）をＴＨＦ３００ｍｌに溶解して調製した溶液（
使用前にアルミナを通したもの）に、２─エチル─Ｎ，
Ｎ─ジエチル─ベンズアミド５．８ｇ（０．０３モル）
を添加した。この溶液を−７８℃に冷却し、そしてｓ─
ブチルリチウムの０．９Ｍシクロセキサン溶液３４．９
ｍｌ（０．０３１モル）で処理した。添加が完了したら
、混合物を２０分間攪拌後、温度を−７８℃に維持しな
がら、ヨウ化エチル３．２ｍｌ（０．０４モル）溶液で
処理した。次に、温度を周囲温度まで上昇させ、そして
混合物を１６時間攪拌後、水に注いだ。得られた油状物
を分離し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーに附し
て１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、黄色油状２
─ｓｅｃ─ブチル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド２．
８６ｇ（４３％）を得た。
【０１１３】上記の製造例５に記載したのと類似の方法
に準じて、上記生成物（１０．４５ｇ、０．０４５モル
）の７０ｍｌＴＨＦ溶液を、温度を−７８℃に維持しな
がら、ｓ─ブチルリチウムの１．２Ｍシクロセキサン溶
液３９．２ｍｌ（０．０４７モル）とテトラメチルエチ
レンジアミン７．１ｍｌ（０．０４７モル）の２５０ｍ
ｌＴＨＦ溶液からなる溶液に添加した。添加が完了した
ら、混合物を、−７８℃でさらに１時間攪拌後、−７０
℃で二酸化イオウで処理し、そして室温まで暖めた。 混合物を真空乾燥し、そして残留物を水に溶解し、攪拌
しながら、ヒドロキシルアミン─Ｏ─スルホン酸１５．
２ｇ（０．１３４モル）と３５％水酸化ナトリウム１５
．４ｍｌ（０．１３４モル）からなる低温溶液に添加し
て、２─アミノスルホニル─６─ｓｅｃ─ブチル─Ｎ，
Ｎ─ジエチルベンズアミド１０．１ｇ（７２％）を得た
。
【０１１４】この生成物（６．８３ｇ、０．２２モル）
を氷酢酸１００ｍｌに溶解し、そして得られた溶液を還
流下で１３時間加熱後、乾固した。残留物をジエチルエ
ーテルで粉砕し、そして濾取して、４─ｓｅｃ─ブチル
サッカリンのジエチルアンモニウム塩５．７ｇ（８３％
）を得た。この生成物（３．０ｇ、０．００９６モル）
を、クロロメチルフェニルスルフィド１．１３ｍｌ（０
．０１２モル）のトルエン溶液と反応させて、２─フェ
ニルチオメチル─４─ｓｅｃ─ブチルサッカリン３．４
７ｇ（１００％）を得た。
【０１１５】得られた生成物（３．２ｇ、０．００９７
モル）と、スルフリルクロリド２．３ｍｌ（０．０２９
モル）の２０ｍｌＭＤＣ溶液とを反応させて、２─クロ
ロメチル─４─ｓｅｃ─ブチルサッカリン２．４ｇ（８
７％）を得た。
【０１１６】製造例６Ｂ 製造例６Ａに記載したのと類似の方法で、３，４─ジメ
トキシ─２─プロピル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド
９．２ｇ（３２．９ミリモル）を、二酸化イオウ及びヒ
ドロキシルアミン─Ｏ─スルホン酸５．６ｇ（４９．４
ミリモル）と反応させて、２─アミノスルホニル─４，
５─ジメトキシ─６─プロピル─Ｎ，Ｎ─ジメチルベン
ズアミド７．４ｇ（６３％）を得、それを酢酸中で定量
的収量で環化し、そしてクロロメチルフェニルスルフィ
ド１．４２ｍｌ（１５ミリモル）でフェニルチオメチル
化して、５，６─ジメトキシ─２─フェニルチオメチル
─４─プロピルサッカリン４．０７ｇを得た。フェニル
チオエーテル３．５９ｇ（８．８ミリモル）とスルフリ
ルクロリド２．１２ｍｌ（２６．４ミリモル）とを反応
させて、２─クロロメチル─５，６─ジメトキシ─４─
プロピルサッカリン２．８４ｇ（９７％）を得た。次の
方法で３，４─ジメトキシ─２─プロピル─Ｎ，Ｎ─ジ
エチルベンズアミドを得た。
【０１１７】ｎ─ブチルリチウム０．２１６モルをエー
テル２５０ｍｌに溶解して調製した周囲温度の溶液に、
ベラトロール１３８．２ｇ（０．２１６モル）の１００
ｍｌエーテル溶液とＴＭＥＤＡ３２．６ｍｌ（０．２１
６モル）を添加した。反応液を、周囲温度で１４時間攪
拌し、そして冷却しながらヨウ化ｎ─プロピル２１．９
ｍｌ（０．２２５モル）を添加した。反応液を、室温で
１時間攪拌し、そして１Ｎ塩酸水溶液を添加して、２，
３─ジメトキシベンゼンプロパン１４ｇ（３６％）を得
、それを、ヒサトシ等（Ｈｉｓａｔｏｓｈｉ　　ｅｔ　
　ａｌ）〔ブリテン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテ
ィー・オブ・ジャパン（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｊａｐ．）、３２、５９１〜５９３（１９８９）参照〕
の方法に準じて、ＣＣｌ４　４００ｍｌ中で、キーゼル
ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）３６ｇに担持したＮ─ブロ
モサクシンイミド１４．５２ｇ（８１．６ｍｍｏｌ）に
より臭素化して、６─ブロモ─２，３─ジメトキシベン
ゼンプロパン１９．６ｇ（９８％）を得た。
【０１１８】ブロモベンゼン（１４．２ｇ、５４．８ｍ
ｍｏｌ）をエーテル２００ｍｌに溶解し、−７８℃に冷
却し、そして２．５Ｎ　　ｎ─ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液２５．２ｍｌ（６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応
液を０℃に暖め、１時間保持し、そして−７０℃に冷却
し、そしてジエチルカルバミルクロリド９ｍｌ（７１．
２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温とし、そして飽
和塩化アンモニウムで急冷した。抽出及び乾燥後、生成
物をヘキサンで結晶化して、３，４─ジメトキシ─２─
プロピル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド９．５ｇ（６
２％）を得た（融点：６５〜６７℃）。
【０１１９】製造例６Ｃ 製造例６Ｂに類似した方法により、６─アミノスルホニ
ル─３，４─ジメトキシ─２─イソプロピル─Ｎ，Ｎ─
ジエチルベンズアミド１０．７５ｇ（３０ミリモル）を
環化して、５，６─ジメトキシ─４─イソプロピルサッ
カリン６．４３ｇ〔融点：１８６〜１８８℃（エーテル
─ヘキサンから結晶化）〕を得、その５ｇ（１７．５ミ
リモル）を、製造例５の方法に準じてフェニルチオメチ
ルクロリド２．４８ｍｌ（２６　　．３ミリモル）でフ
ェニルチオメチル化し、そして３当量のスルフリルクロ
リドで塩素化して、８５％の収率で２─クロロメチル─
５，６─ジメトキシ─４─イソプロピルサッカリンを得
た〔融点：１１７〜１１９℃（酢酸エチル─ヘキサンで
結晶化）〕。
【０１２０】製造例６Ｂと同様に臭素化後にカルバミル
化を行い、２，３─ジメトキシ─α─メチルベンゼンエ
タンから必要なベンズアミドである中間体３，４─ジメ
トキシ─２─イソプロピル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズア
ミドを得た。０．９６Ｍ　　ｓｅｃ─ブチルリチウムの
６６ｍｌ溶液を、窒素下−７８℃で、ベンズアミド１６
．１ｇ（５７．６ミリモル）の４００ｍｌＴＨＦ溶液に
添加した。２時間攪拌後、オレンジアニオンを、−６０
℃で過剰の二酸化イオウにカニュレート（ｃａｎｎｕｌ
ａｔｅ）した。反応液を室温とし、そして１８時間攪拌
してＳＯ２　を除去した。スルフリルクロリド１０ｍｌ
を０℃で添加し、そして反応液をストリッピングした。 スルホニルクロリドをＥｔＯＡｃ─エーテルに抽出し、
水で洗浄し、乾燥し、そしてストリッピングした。残留
物をＴＨＦ８０ｍｌに溶解し、そして濃ＮＨ４　ＯＨ１
７ｍｌを０℃で添加した。反応液を、室温で簡単に攪拌
し、ストリッピングし、そしてエーテル─ヘキサン（２
：１）中で粉砕して、６─アミノスルホニル─３，４─
ジメトキシ─２─イソプロピル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベン
ズアミド１２．８９ｇ（６２％）を得た（融点：１３８
〜１４０℃）。
【０１２１】製造例７ テトラメチルエチレンジアミン９．３ｍｌ（０．０５８
モル）をＴＨＦ３４０ｍｌに溶解して調製した−７８℃
の溶液に、ｓ─ブチルリチウムの１．１Ｍシクロセキサ
ン溶液５２ｍｌ（０．０５７モル）を添加した。次に、
この溶液を、２─プロピル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズア
ミド１１．３７ｇ（０．０５２モル）をＴＨＦ７５ｍｌ
に添加して調製した−７８℃の溶液で処理し、溶液を１
５分間攪拌後、ヨウ化エチル８．３ｍｌ（０．１０４モ
ル）をＴＨＦに溶解して調製した溶液で処理した。この
溶液を−７８℃で１．５時間攪拌後、−７８℃で飽和塩
化アンモニウムを添加して急冷した。その後、混合物を
、周囲温度まで暖め、ジエチルエーテルで希釈し、まず
希塩酸で洗浄し、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムで
洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして乾固して粗
生成物１２．９１ｇを得、それをシリカゲルクロマトグ
ラフィーに附して１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し
て、黄色油状２─（３─ペンチル）─Ｎ，Ｎ─ジエチル
ベンズアミド３．２３ｇ（２５％）を得た。
【０１２２】上記の製造例５に記載したのと類似の方法
に準じて、上記の生成物（３．０５ｇ、０．０１１５モ
ル）のＴＨＦ溶液と、ｓ─ブチルリチウムの１．２Ｍシ
クロセキサン溶液１０．５ｍｌ（０．１２６モル）とを
、テトラメチルエチレンジアミン２．１ｍｌ（０．０１
４モル）の存在下で反応した。その後、得られたリチウ
ム塩を、まず二酸化イオウと反応させ、その後ナトリウ
ムヒドロキシアミン─Ｏ─スルホネートと反応させて、
淡黄色結晶の２─アミノスルホニル─６─（３─ペンチ
ル）─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド〔融点：１１８〜
１２０℃（軟化点：１０２℃）〕１．９７ｇ（５２％）
を得、その１．８４ｇ（０．００５６モル）を、還流氷
酢酸２２ｍｌ中で環化して、４─（３─ペンチル）サッ
カリンのジエチルアンモニウム塩（融点：１０７．５〜
１０９．５℃）１．２８ｇ（７０％）を得た。
【０１２３】この生成物（０．００３７モル）と、クロ
ロメチルフェニルスルフィド０．７４ｍｌ（０．００５
５）とを、ＴＢＡＢ１１６ｍｇ（０．０００４モル）の
４５ｍｌトルエン溶液の存在下で反応させて、淡黄色油
状２─フェニルチオメチル─４─（３─ペンチル）サッ
カリン１．９３ｇを得、その１．９３ｇ（０．００３７
モル）を、スルフリルクロリド０．５９ｍｌ（０．００
７３モル）の３７ｍｌＭＤＣ溶液と反応させて、淡黄色
油状２─クロロメチル─４─（３─ペンチル）サッカリ
ン１．２ｇを得た。
【０１２４】製造例８ ２，４─ジメトキシ安息香酸５０．０ｇ（０．２７モル
）を塩化チオニル６０ｍｌ（９８．０ｇ、０．８２モル
）に溶解して調製した溶液を、還流下で３時間加熱後、
冷却し、そして過剰の塩化チオニルを留去した。得られ
た２，４─ジメトキシベンゾイルクロリドをＭＤＣ１５
０ｍｌに溶解し、そして得られた溶液を、ジエチルアミ
ン６８ｍｌ（４８ｇ、０．６６モル）を０℃に冷却した
ＭＤＣ５００ｍｌに溶解して調製した溶液で処理した。 添加が終了したら、混合物を、周囲温度で１５分間攪拌
後、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、
そして乾固し、残留物を真空蒸留して、２，４─ジメト
キシ─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド４４．７８ｇ（６
９％）を得た（沸点：１５５〜１６３℃／０．４ｍｍ）
。
【０１２５】上記の製造例５に記載したのと類似の方法
に準じて、生成物１０．０ｇ（０．０４２モル）の２５
０ｍｌＴＨＦ溶液を、ｓ─ブチルリチウムの１．１Ｍシ
クロセキサン溶液４０．５７ｍｌ（０．０４４モル）及
びテトラメチルエチレンジアミン６．３５ｍｌ（０．０
４２モル）のＴＨＦ溶液と反応させた。次に、得られた
リチウム塩を二酸化イオウ約４０ｍｌと反応させた後、
ナトリウムヒドロキシルアミン─Ｏ─スルホネート水溶
液（０．１３モル）と反応させて、２─アミノスルホニ
ル─４，６─ジメトキシ─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミ
ド８．２６ｇを得、その７．０ｇ（０．０２２モル）を
８０ｍｌの還流氷酢酸中で環化して、４，６─ジメトキ
シ─サッカリンのジエチルアンモニウム塩６．６ｇ（９
４％）を得た、それを精製せずに次の工程にそのまま使
用した。
【０１２６】上記生成物（６．０ｇ、０．０１９モル）
と、クロロメチルフェニルスルフィド３．８２ｍｌ（０
．０２８モル）とを、ＴＢＡＢ０．６１１ｇ（０．００
１９モル）の２００ｍｌトルエン溶液の存在下で反応さ
せて、２─フェニルチオメチル─４，６─ジメトキシサ
ッカリン６．２ｇ（８９％）を得、その５．８２ｇ（０
．０１６モル）と、スルフリルクロリド３．２３ｇ（０
．００１９モル）の１００ｍｌＭＤＣ溶液とを反応させ
て、２─クロロメチル─４，６─ジメトキシサッカリン
４．６３ｇ（１００％）を得た（融点：１８５〜１８７
℃）。
【０１２７】製造例９Ａ〜９Ｇ ２─メトキシ─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドの代わり
に適当な２─Ｒ４─Ｒ５　置換Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズ
アミドを用いた以外は、上記製造例５に記載したのと類
似の方法に準じて、対応の２─フェニルチオメチルサッ
カリンを介して表Ａに示した２─ハロメチル─４─Ｒ４
　─Ｒ５　─サッカリンを製造した。可能な限り、２─
未置換サッカリン、２─フェニルチオメチルサッカリン
及び２─クロロメチルサッカリンの各々についての融点
、再結晶溶媒及び収率を、「融点／溶媒」及び「収率」
と記した欄の箇所に示した。全ての例において、中間体
２─フェニルチオメチルサッカリンを、さらなる特性決
定や精製を行うことなく以下の工程に直接使用した。
【０１２８】
【表１】
【０１２９】
【表２】
【０１３０】備考）（ａ）：単離し、そしてジエチルア
ンモニウム塩として次の工程に使用した。 （ｂ）：ジメチル３─アミノスルホニルフタレートのメ
タノール溶液を、モル当量のナトリウムメトキシドの存
在下で環化して、２─未置換サッカリンを製造した。フ
タレートエステルは、ジメチル３─アミノフタレートを
ジアゾ化し、塩化第二銅の存在下で二酸化イオウにより
ジアゾニウム塩を分解し、そして得られたジメチル２─
クロロスルホニルフタレートをアンモニアと反応させて
製造した。（総収率：８４％）
【０１３１】製造例１０ 製造例２に記載したのと類似の方法により、サッカリン
１８．３ｇ（０．１モル）と３７％ホルマリン７０ｍｌ
とをエタノール中で反応させて、２─ヒドロキシメチル
サッカリン３．５８ｇ（７０％）を得た。この生成物（
２５ｇ、０．１１７モル）と三臭化リン６３．３ｇ（０
．２３４モル）とをジエチルエーテル中で反応させて、
２─ブロモメチルサッカリン２９．８ｇ（９２％）を得
た（融点：１５５〜１５７℃）。
【０１３２】製造例１１ ６─ニトロサッカリン４ｇ（０．０１７５モル）の２４
０ｍｌエタノール溶液に、タリウムエトキシド４．４ｇ
（０．０１７５モル）を添加し、そして混合物を室温で
１時間静置し、１６時間冷却し、そして沈澱した固体を
集め乾燥して、６─ニトロサッカリンのタリウム塩７．
６ｇ（１００％）を得た。生成物をＤＭＦ５０ｍｌに懸
濁し、そして混合物をクロロメチルフェニルスルフィド
３．０７ｇ（０．０１９４モル）で処理し、混合物を約
６３℃で５時間暖め、周囲温度で約１６時間静置した後
、氷水に注いだ。濾取した粗生成物をＭＤＣ中で攪拌し
、そして濾過してタリウム塩を除去した。濾液から溶媒
を除去し、そして得られた淡黄色固体を、温エタノール
を用いて超音波処理し、再び濾取し、乾燥して６─ニト
ロ─２─フェニルチオメチルサッカリン４．６ｇ（７５
％）を得た（融点：１６１〜１６３℃）。上記製造例４
に記載された方法を用いて、この生成物をＭＤＣ中でス
ルフリルクロリドと反応させて、２─クロロメチル─６
─ニトロサッカリン３．７ｇを得た。
【０１３３】製造例１２ ２─ヒドロキシ─５─（１，１，３，３─テトラメチル
ブチル）安息香酸４９．８ｇ（０．１９９モル）をメタ
ノール溶液２００ｍｌに溶解して調製した溶液を５０℃
に加熱後、反応液の還流を維持するような速度で硫酸約
８０ｇを滴下処理した。反応混合物を還流下でさらに１
１時間加熱後、冷却し、そして水と酢酸エチルとの間に
分配させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄後、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾
固してメチル２─ヒドロキシ─５─（１，１，３，３─
テトラメチルブチル）ベンゾエート４８．６ｇ（９２％
）を得た。
【０１３４】この生成物をＤＭＦ２５０ｍｌに溶解した
ものを、まず１，４─ジアザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタン４０．４ｇ（０．３６モル）で処理後、Ｎ，Ｎ─
ジメチルクロロチオカルバメート３３．４ｇ（０．２７
モル）及びＤＭＦ１００ｍｌで処理した。反応混合物を
、４５℃で約８時間加熱し、冷却し、氷／水及び濃塩酸
に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をい
っしょにし、希塩酸で洗浄後、重炭酸ナトリウムで洗浄
し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして乾固してメチル
２─（Ｎ，Ｎ─ジメチルチオカルバミルオキシ）─５─
（１，１，３，３─テトラメチルブチル）ベンゾエート
４８．２ｇ（７６％）を得、それを２２０℃で１５時間
加熱後、冷却し、トルエンに溶解し、そしてシリカクロ
マトグラフィーに附して酢酸エチル─トルエン（１：９
）で溶離して、メチル２─（Ｎ，Ｎ─ジメチルカルバミ
ルチオ）─５─（１，１，３，３─テトラメチルブチル
）ベンゾエート３．６ｇ（１４％）を得た。
【０１３５】生成物（０．０２５モル）をＭＤＣ４０ｍ
ｌに溶解して調製した溶液を、攪拌しながら、氷酢酸８
０ｍｌで処理後、水１６ｍｌで処理した。反応混合物を
０℃に冷却し、そして温度を５〜２４℃に維持しながら
、塩素を反応混合物に約５分間バブリングした。反応液
をさらに３０分間攪拌し、真空濃縮し、そして残りの溶
液を氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、そし
て混合有機抽出物から生成物を単離して、メチル２─ク
ロロスルホニル─５─（１，１，３，３─テトラメチル
ブチル）ベンゾエートを得た。
【０１３６】生成物（９．０ｇ、０．０２６モル）をＴ
ＨＦに溶解し、そして氷浴中で冷却しながら、濃水酸化
アンモニウム１００ｍｌに添加した。得られた溶液を約
１６時間攪拌後、真空濃縮し、そして濃縮溶液を濃塩酸
で酸性化してｐＨ３とした。混合物を、数時間攪拌し、
そして分離した固体を集め、水洗し乾燥して、５─（１
，１，３，３─テトラメチルブチル）サッカリン９．０
ｇを得た（融点：２１３〜２１５℃）。製造例１１に記
載したのと類似の方法に準じて、生成物９．０ｇ（０．
３０モル）を、エタノール中でタリウムエトキシドと反
応し、そして得られたタリウム塩を、クロロメチルフェ
ニルスルフィド３．３３ｇ（０．０２１モル）のＤＭＦ
溶液と反応させて、２─フェニルチオメチル─５─（１
，１，３，３─テトラメチルブチル）サッカリン５．７
６ｇ（６６％）を得、その３．３ｇ（０．００７モル）
を、スルフリルクロリド０．９４４ｇのＭＤＣ溶液処理
して、２─クロロメチル─５─（１，１，３，３─テト
ラメチル─ブチル）サッカリン１ｇ（４１％）を得た。
【０１３７】製造例１３ 上記の製造例１２に記載したのと類似の方法に準じて、
エチル２─ヒドロキシ─６─メチルベンゾエート１５．
５ｇ（０．０８６モル）と、Ｎ，Ｎ─ジメチルクロロチ
オカルバメート１５．９ｇ（０．１２９モル）とを、１
，４─ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン１９．３
ｇ（０．１７２モル）のＤＭＦ溶液の存在下で反応させ
て、エチル２─（Ｎ，Ｎ─ジメチルチオカルバミルオキ
シ）─６─メチルベンゾエート２２．１ｇ（９６％）を
得、それを２２０℃で約１０時間加熱した。生成物を、
ＭＤＣ中でシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
赤褐色のエチル２─（Ｎ，Ｎ─ジメチルカルバミルチオ
）─６─メチルベンゾエートを得た。
【０１３８】上記生成物（２２．６ｇ、０．０８４４モ
ル）をＭＤＣ１７０ｍｌに溶解して調製した溶液を、氷
／アセトン浴中で冷却しながら、氷酢酸３４０ｍｌと水
６８ｍｌで処理し、そして塩素を反応混合物に１０〜１
５分間バブリングした。反応器を排気して過剰の塩素及
びＭＤＣを除去し、そして混合物を水に注いで、ＭＤＣ
と水に分配させた。有機層を、乾燥し蒸発乾固して、エ
チル２─クロロスルホニル─６─メチルベンゾエート１
９ｇを得、その５ｇ（０．０１９モル）を、ＴＨＦ中で
濃水酸化アンモニウムと反応させて、４─メチルサッカ
リン６．１ｇ（６７％）を得た。
【０１３９】上記製造例１１に記載したのと類似の方法
に準じて、生成物（１０．１ｇ、０．０５１２モル）を
、エタノール中で、タリウムエトキシド１２．８ｇ（０
．０５１２モル）と反応させてタリウム塩に転化し、そ
してこのタリウム塩を、ＤＭＦ中で、クロロメチルフェ
ニルスルフィド６．７ｇ（０．０４２７モル）と反応さ
せて、２─フェニルチオメチル─４─メチルサッカリン
６．８５ｇ（５０％）を得た。
【０１４０】生成物（６．７ｇ、０．０２１モル）をＭ
ＤＣ中でスルフリルクロリドと反応させて、２─クロロ
メチル─４─メチルサッカリン４．９ｇ（９５％）を得
た。
【０１４１】製造例１４Ａ ３，３─ジチオビスプロピオン酸７５ｇ（０．３６モル
）と、塩化チオニル１０２ｍｌと、触媒量のピリジンと
の混合物を、約２４時間攪拌後、真空蒸発乾固した。 残留物をＭＤＣで処理し、そして再び蒸発乾固して残留
塩化チオニルとピリジンを除去して、対応のビス酸クロ
リド８７ｇ（９８％）を得、その４４．８ｇ（０．１８
モル）をＴＨＦに溶解し、そしてベンジルアミン７７．
１６ｇ（０．７２モル）のＴＨＦ溶液滴下した。混合物
を４０〜４５℃で２時間攪拌し、冷却し、そして沈澱し
た固体を集め、水洗し、そして乾燥して、３，３─ジチ
オビス─プロピオン酸Ｎ，Ｎ’─ジベンジルカルボキシ
レート５９ｇ（８４％）を得た（融点：１６２〜１６５
℃）。
【０１４２】生成物７．０ｇ（０．０１８モル）をスル
フリルクロリド１０．２５ｇ（０．０７６モル）のＭＤ
Ｃ溶液と反応させて、２─ベンジル─２Ｈ─イソチアゾ
ール─３─オンと５─クロロ─２─ベンジル─２Ｈ─イ
ソチアゾール─３─オンとの混合物を得、ＭＤＣ（前者
のほとんどを可溶化する）中において超音波により混合
物を大部分分離した。不溶性物質を濾取し、ＭＤＣを用
いてシリカゲルクロマトグラフィーに附した。このよう
にして、５─クロロ─２─ベンジル─２Ｈ─イソチアゾ
ール─３─オンを得た（融点：５８〜６８℃）。
【０１４３】上記生成物１０ｇ（０．０４４モル）をＭ
ＤＣに溶解して調製した溶液を０℃に冷却し、この溶液
を３─クロロ過安息香酸７．６ｇ（０．０４４モル）で
処理し、混合物を１０分間攪拌後、さらに７．６ｇの過
安息香酸で処理した。反応混合物を濾過し、フィルター
をＭＤＣで洗浄し、そして濾液を飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾固し、そして残留物をＭＤＣ中でシリカゲルクロ
マトグラフィーに附し、生成物をヘキサン─ＭＤＣ（５
０：５０）で溶離して、５─クロロ─２─ベンジル─２
Ｈ─イソチアゾール─３─オン─１─オキシド７．１５
ｇ（４６％）を得た。
【０１４４】上記の生成物１．１ｇ（０．００４５モル
）をベンゼン８ｍｌを溶解して調製した溶液を、２─メ
トキシフラン０．５５ｇ（０．００５１モル）で処理し
、そして溶液を、圧力容器中において７０℃で１．５時
間加熱後冷却し、そして固体を集め、ベンゼンで洗浄し
、そして乾燥して、２─ベンジル─７─ヒドロキシ─４
─メトキシベンズイソチアゾール─３─オン─１─オキ
シドを得た（融点：２３５〜２３７℃）。
【０１４５】上記生成物（１．８５ｇ、０．００６モル
）と、炭酸カリウム２．４８ｇ（０．０１８モル）と、
ヨウ化メチル１．７０ｇ（０．０１２モル）との混合物
のアセトン溶液を、還流下で１．５時間加熱後、冷却し
、そして水に注いだ。分離した固体を濾取し、水洗し、
そして乾燥して、２─ベンジル─４，７─ジメトキシベ
ンズイソチアゾール─３─オン─１─オキシド１．７０
ｇ（８９％）を得、その１．１３ｇ（０．００３５モル
）を、上記した方法でＭＤＣ中で３─クロロ過安息香酸
１．２０ｇ（０．００７モル）で酸化して、２─ベンジ
ル─４，７─ジメトキシサッカリン１．０３ｇ（８８％
）を得た。
【０１４６】生成物２．０７ｇ（０．００６２モル）と
、ギ酸アンモニウム１．３７ｇ（０．０２モル）と、木
炭に担持した１０％パラジウム触媒１．５ｇとの混合物
をメタノール８０ｍｌ中で、還流下で１時間加熱後、冷
却し、濾過し、そして濾液を乾固して４，７─ジメトキ
シサッカリンのアンモニウム塩０．９２ｇ（５７％）を
得た。
【０１４７】上記アンモニウム塩１．１１ｇ（０．００
４２モル）溶液をＤＭＦに溶解し、クロロメチルフェニ
ルスルフィド０．６７ｇ（０．００４２モル）を添加し
、そして得られた溶液を還流下で８時間加熱後、冷却し
、そして氷水に注いだ。分離した固体を集め、水洗し、
そして乾燥して、２─フェニルチオメチル─４，７─ジ
メトキシサッカリン０．５０ｇ（３３％）を得た。
【０１４８】製造例４に記載した方法を用いて、この生
成物（０．５ｇ、０．００１３モル）を、ＭＤＣ中で塩
化スルフリルと反応させて、２─クロロメチル─４，７
─ジメトキシサッカリン０．２２ｇ（５８％）を得た。
【０１４９】製造例１４Ｂ及び１４Ｃ 製造例１４Ａに記載したのと類似の方法に準じて、他の
２─クロロメチルサッカリン誘導体を以下のようにして
製造した。
【０１５０】製造例１４Ｂ ５─クロロ─２─ベンジル─２Ｈ─イソチアゾール─３
─オン─１─オキシド５．８ｇ（０．０２４モル）と、
２─エトキシフラン３．７６ｇ（０．０３３５モル）と
を、２─ベンジル─４─エトキシ─７─ヒドロキシベン
ズイソチアゾール─３─オン─１─オキシド３．０５ｇ
（４０％）を得、その５．７ｇと、２─〔２─メトキシ
エトキシ〕エチルブロマイド３．６ｇ（０．０１９７モ
ル）とを、炭酸カリウム４．９５ｇ（０．０３５８モル
）をメチルエチルケトン溶液１２５ｍｌとＤＭＦ２５ｍ
ｌに溶解して調製した溶液の存在下で反応させて、２─
ベンジル─４─エトキシ─７─〔２─（２─メトキシエ
トキシ）エトキシ〕ベンズイソチアゾール─３─オン─
１─オキシド７．０ｇ（９３％）を得、それを上記で記
載した方法で、ＭＤＣ中で３─クロロ過安息香酸で酸化
して、２─ベンジル─４─エトキシ─７─〔２─（２─
メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリンを得た。生成
物６．６ｇ（０．０１５モル）を、メタノール中で、木
炭に担持した１０％パラジウム触媒６．４ｇの存在下で
ギ酸アンモニウム３．３４ｇ（０．０５３モル）で脱ベ
ンジル化して、４─エトキシ─７─〔２─（２─メトキ
シエトキシ）エトキシ〕サッカリンのアンモニウム塩を
得、それを、ＤＭＦ１００ｍｌ中でクロロメチルフェニ
ルスルフィド２．３８ｇ（０．０１５モル）と反応して
、２─フェニルチオメチル─４─エトキシ─７─〔２─
（２─メトキシエトキシ）─エトキシ〕サッカリン１．
４６ｇ（２１％）を得た（融点：７３〜７５℃；イソプ
ロパノールから結晶化）。生成物１．４ｇ（０．００２
９モル）を、塩化スルフリル０．４ｇ（０．００２９モ
ル）のＭＤＣ溶液で処理して、２─クロロメチル─４─
エトキシ─７─〔２─（２─メトキシエトキシ）エトキ
シ〕サッカリン１．１６ｇ（１００％）を得た。
【０１５１】製造例１４Ｃ ２─ベンジル─７─ヒドロキシ─４─メトキシベンズイ
ソチアゾール─３─オン─１─オキシド（製造例１４Ａ
）３．０３ｇ（０．０１モル）と、２─（２─メトキシ
エトキシ）エチルブロマイド２．０１ｇ（０．０１１モ
ル）とを、メチルエチルケトン中で、炭酸カリウム２ｇ
（０．０１５モル）の存在下で反応させて、２─ベンジ
ル─４─メトキシ─７─〔２─（２─メトキシエトキシ
）エトキシ〕ベンズイソチアゾール─３─オン─１─オ
キシド２．５８ｇ（６４％）を得、それを、ＭＤＣ中で
、３─クロロ過安息香酸１．１ｇ（０．００６３モル）
で酸化して、２─ベンジル─４─メトキシ─７─〔２─
（２─メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリンを得た
。生成物０．２５ｇ（０．０００６モル）を、メタノー
ル中で、木炭に担持した１０％パラジウム触媒０．２５
ｇの存在下でギ酸アンモニウム０．１３ｇ（０．００２
１モル）で脱ベンジル化して、４─メトキシ─７─〔２
─（２─メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリンのア
ンモニウム塩０．２１ｇ（１００％）を得た。上記アン
モニウム塩１．４ｇ（０．００４モル）を、ＤＭＦ中で
クロロメチルフェニルスルフィド０．６３ｇ（０．００
４モル）と反応して、２─フェニルチオメチル─４─メ
トキシ─７─〔２─（２─メトキシエトキシ）エトキシ
〕サッカリンを得、それをＭＤＣ中で塩化スルフリルと
反応させて、２─クロロメチル─４─メトキシ─７─〔
２─（２─メトキシエトキシ）エトキシ〕サッカリン０
．５３ｇ（３５％）を得た。
【０１５２】製造例１５ ジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）１．
８９ｇ（０．０１１モル）をＭＤＣ２０ｍｌに溶解して
調製した溶液を、２─ヒドロキシメチルサッカリン２．
１３ｇ（０．０１モル）をＭＤＣ２５ｍｌに添加して調
製した懸濁液に、反応混合物の温度を−７８℃に維持し
ながら添加した。
【０１５３】反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、温
度をゆっくりと周囲温度に上昇させ、混合物を１６時間
攪拌後、氷水に注いだ。有機層を分離し、水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして乾固して生成物２．２ｇ
を得、それを酢酸エチルで再結晶して、２─フルオロメ
チルサッカリン１．６ｇ（７４％）を得た（融点：９６
〜９８℃）。
【０１５４】製造例１６Ａ ４─メチルサッカリン０．５ｇ（０．００２５モル）を
ＴＨＦに添加して調製した溶液を乾燥氷／アセトン浴で
−７８℃に冷却したものに、攪拌しながら、ｓ─ブチル
リチウムの１．３Ｍシクロセキサン溶液５．２ｍｌを滴
下した。混合物を、−７８℃でさらに１時間攪拌後、ヨ
ウ化メチル０．１６ｍｌ（０．０２５モル）で１．５時
間処理した。混合物を１時間４５分攪拌し、１Ｎ塩酸２
５ｍｌで急冷し、反応混合物を塩基性とし、水性混合物
をクロロホルムで抽出後、酸性化し、そして酢酸エチル
で抽出した。有機抽出物をいっしょにして、１０％チオ
硫酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして乾固して生成物を得た。そのＰ
ＭＲスペクトルから、生成物が、４─エチルサッカリン
７４％と、４，７─ジメチルサッカリン２１％からなる
混合物であることが分かった。
【０１５５】上記の製造例４に記載したのと類似の方法
に準じて、粗製物質（０．４７ｇ、０．００２２モル）
と、クロロメチルフェニルスルフィド０．２４ｍｌ（０
．００２８モル）とを、トルエン中で、テトラブチルア
ンモニウムブロマイドの存在下で反応させ、そして生成
物をシリカゲルクロマトグラフィーに附してＭＤＣで溶
離して画分５ｍｌを得た。最初の溶出液４２０ｍｌは捨
てた。次の２０画分を蒸発して、主に２─フェニルチオ
メチル─４，７─ジメチルサッカリンからなる物質０．
０７ｇを得、それを別にしておいた。次の画分２５ｍｌ
から２─フェニルチオメチル─４─エチルサッカリン０
．３７ｇを得、それをＭＤＣ中でスルフリルクロリドと
反応させて、２─クロロメチル─４─エチルサッカリン
０．１９ｇ（６６％）を得た。
【０１５６】製造例１６Ｂ 製造例１６Ａに記載した方法に準じて、４─メチルサッ
カリン１０ｇ（０．０５１モル）のＴＨＦ溶液を、ｓ─
ブチルリチウムの１．１８Ｍシクロセキサン溶液８６ｍ
ｌ（０．１０モル）と反応させ、そして得られた溶液を
ヨウ化エチル４．５ｍｌ（０．０５０モル）で処理して
、４─プロピルサッカリン１０．１５ｇ（８９％）を得
、それと、クロロメチルフェニルスルフィド５．３２ｍ
ｌ（０．０５６モル）とを、トルエン中で、テトラブチ
ルアンモニウムブロマイドの存在化で反応させて、粗製
混合物を得、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーに附して、油状の２─フェニルチオメチル─４─
プロピルサッカリンを単離した。その１．８ｇ（０．０
０５２モル）を、ＭＤＣ中でスルフリルクロリド１．２
５ｍｌ（０．０１６モル）と反応させて、２─クロロメ
チル─４─プロピルサッカリン０．９４ｇ（６６％）を
得た。
【０１５７】製造例１６Ｃ 製造例１６Ａの好ましい別法を以下に述べる。Ｎ，Ｎ─
２─トリエチルベンズアミド５．１３ｇ（２５ミリモル
）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解して調製した−７８℃の
溶液に、ＬＤＡ〔アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）２．
０Ｍ、１５．６３ｍｌ、３１．２５ミリモル〕を添加し
た。この溶液を、氷水を用いて１時間かけて−１０℃に
暖めた後、ドライアイス─アセトンで−７８℃に冷却し
た。ＴＭＳＣｌ（６．３４ｍｌ、５０ミリモル）を、−
７８℃で慎重に添加後、反応液を１時間後に室温にした
。この反応液を飽和ＮＨ４　Ｃｌで急冷後、エーテル（
２×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４　で乾燥し、ス
トリッピングし、そして残留物をクーゲルローア（Ｋｕ
ｇｅｌｒｏｈｒ）（１３０〜１４０℃、０．６５ｍｍ）
で蒸留して、Ｎ，Ｎ─ジエチル─２─〔１─（トリメチ
ルシリル）エチル〕ベンズアミド６．５１ｇ（９４％）
を得た。
【０１５８】ｓｅｃ─ＢｕＬｉ（０．９７Ｍ、５．１０
ｍｌ、４．９６ミリモル）とＴＭＥＤＡ（０．７５ｍｌ
、４．９６ミリモル）をＴＨＦに溶解して調製した−７
８℃の溶液に、アミド（１．２５ｇ、４．５０ミリモル
）のＴＨＦ溶液を添加した。過剰ＳＯ２　のＴＨＦ溶液
を−７８℃で迅速で添加後、室温に暖めた。ＴＨＦを真
空除去し、そして残留物を、０℃の温度で、水酸化ナト
リウム（０．３６ｇ、９．０ミリモル）とヒドロキシル
アミン─Ｏ─スルホン酸（１．０ｇ、９．０ミリモル）
とをＨ２　Ｏに溶解して調製した２当量の１：１溶液で
処理した。反応液を室温で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで
抽出し、ＭｇＳＯ４　で乾燥し、濃縮し、そして２０％
酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーに附して、２─アミノスルホニル─Ｎ
，Ｎ─ジエチル─６─〔１─（トリメチルシリル）─エ
チルベンズアミド０．６２ｇ（４１％）を得た。ベンズ
アミド（０．９５ｇ、２．６６モル）を氷酢酸（２０ｍ
ｌ）中で１８時間還流し、ストリッピングして乾固し、
熱シクロセキサン（３０ｍｌ）と微量のＥｔＯＡｃ（３
ｍｌ）で粉砕し、スクラッチングを用いて冷却し、そし
て濾過した。その結果、４─〔１─（トリメチルシリル
）エチル〕サッカリン０．８１ｇ（８５％）を得た（融
点：１２３〜１２５℃）。
【０１５９】トリメチルシリルエチルサッカリン（０．
２５ｇ、０．７０ミリモル）のＤＭＦ（９ｍｌ）溶液に
、室温で、Ｈ２　Ｏ（１ｍｌ）とフッ化セシウム（０．
７５ｇ、４．９４ミリモル、７当量）を添加した。７時
間後、反応液を５％ＮａＯＨに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ
で抽出した。水層を１２Ｎ　　ＨＣｌで酸性化し、そし
てＥｔ２　Ｏ─ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出し、Ｎａ２
　ＳＯ４　で乾燥し、濾過し、そしてストリッピングし
て、定量収率で無色固体を得た。この固体を、５％Ｅｔ
２　Ｏ─ヘキサンで再結晶して、４─エチルサッカリン
０．０９１ｇ（６４％）を得た（融点：１８３〜１８５
℃）。
【０１６０】製造例１７ 上記製造例１６Ａで記載したクロマトグラフィー分離の
初期画分で得た物質（主に２─フェニルチオメチル─４
，７─ジメチルサッカリンからなる）の試料０．０７ｇ
を、ＭＤＣ中で、スルフリルクロリド０．０５ｍｌと反
応させ、そして生成物をシクロセキサン─酢酸エチルで
再結晶して、２─クロロメチル─４，７─ジメチルサッ
カリン２０ｍｇ（５１％）（融点：１０７〜１０８℃）
。
【０１６１】製造例１８Ａ ２─イソプロピル─４─メトキシブロモベンゼン４０．
０ｇ（０．１７４モル）をジエチルエーテル６００ｍｌ
に溶解して調製した０℃の溶液に、ブチルリチウムの１
．６９Ｍジエチルエーテル溶液１０３．６８ｍｌ（０．
１７５モル）を添加した。添加が完了したら、溶液を０
℃で１時間冷却し、そして周囲温度でさらに５時間攪拌
後、−７８℃に再結晶冷却し、そしてＮ，Ｎ─ジエチル
カルバミルクロリド２３．６８ｇ（０．１７５モル）を
ジエチルエーテル８０ｍｌに溶解して調製した溶液で処
理した。反応温度を上昇しながら、得られた溶液を約１
２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。 水層と有機層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出し、
有機抽出物をいっしょにして、ブラインで一度洗浄後、
乾燥し、そして溶液を乾固して粗生成物を得、それをシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィーに附して３０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、油状の２─イソプロ
ピル─４─メトキシ─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド３
４．４ｇ（７９％）を得、それをそのままさらに精製す
ることなく次の工程に使用した。必要に応じて、油状物
を蒸留でき、沸点は１２３／１２９℃／０．２〜０．３
ｍｍである。
【０１６２】上記の製造例５に記載されているのと類似
した方法により、生成物（１５．０ｇ、０．０６０ｍｌ
）の１００ｍｌジエチルエーテル溶液と、ｓ─ブチルリ
チウムの１．２Ｍシクロセキサン溶液７７．８ｍｌ（０
．７８４モル）とを、テトラメチルエチレンジアミン６
．９８ｇ（０．０６モル）の存在下で反応させた。 次に、得られたリチウム塩を、まず二酸化イオウ５０ｍ
ｌで反応させた後、ナトリウムヒドロキシルアミン─Ｏ
─スルホネート０．１８１モルと反応させて、２─アミ
ノスルホニル─６─イソプロピル─４─メトキシ─Ｎ，
Ｎ─ジエチルベンズアミド１１．６ｇ（５９％）を得た
（融点：１０３〜１０５℃；酢酸エチル／ヘキサンから
結晶化）。ベンズアミド１１ｇ（０．０３４モル）を、
還流氷酢酸２００ｍｌ中で環化して、４─イソプロピル
─６─メトキシサッカリンのジエチルアンモニウム塩１
０．３ｇを得た（融点：１３２〜１３５℃）。
【０１６３】生成物（０．０３０モル）と、クロロメチ
ルフェニルスルフィド６．１４ｍｌ（７．２５ｇ、０．
０４６モル）とを、ＴＢＡＢ０．９８ｇ（０．００３モ
ル）の２５０ｍｌトルエン溶液の存在下で反応させて、
油状の２─フェニルチオメチル─４─イソプロピル─６
─メトキシサッカリン１０．１ｇ（８８％）を得、その
９．７ｇ（０．０２６モル）とスルフリルクロリド３．
１ｍｌ（５．２１ｇ、０．０３９モル）とをＭＤＣ中で
反応させて、２─クロロメチル─４─イソプロピル─６
─メトキシサッカリン６．９ｇ（８８％）を得た（融点
：１５１〜１５２℃）。
【０１６４】製造例１８Ｂ 別法を以下に示す。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’─テトラメチル
エチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（１．９９モル）３０
０ｍｌを無水エーテル４リットルに溶解して調製した溶
液を、ｓｅｃ─ＢｕＬｉ（１．３Ｍ）１５５０ｍｌを添
加し、そして系を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却した。 ２─イソプロピル─４─メトキシＮ，Ｎ─ベンズアミド
４５４．２ｇ（１．８２モル）を無水エーテル３００ｍ
ｌに溶解して調製した溶液を、３０分間かけて滴下した
（温度は、添加中は−６０℃以下に維持した）。添加が
完了したら、反応液を−７０℃で１時間攪拌し、そして
−５０℃に暖めた。温度を−５０℃に３０分間保持した
後、混合物を−７０℃に冷却した。この攪拌溶液に、カ
ニュレーション管を介して、二酸化イオウ２００ｇの２
００ｍｌ乾燥エーテル溶液を窒素加圧下で−４０℃に予
備冷却したものを２０分間かけて滴下した。添加中の反
応混合物の温度は、−４０℃未満に維持した。（ほとん
ど直ぐに、アリールリチウムフルフィネートの白色粉末
沈澱が分離した。）添加後、氷浴を取り除き、そして反
応液を周囲温度で２時間攪拌した。攪拌液を−５℃に冷
却後、スルフリルクロリド１９０ｍｌ（２．３６モル）
を１５分間かけて添加した。この際、添加中の温度を１
０℃未満に維持した。０〜５℃でさらに３０分間攪拌後
、白色の不溶性沈澱を濾去し、そして無水エーテル２リ
ットルで洗浄した。大気圧下で溶媒を除去して、粗製暗
色油状のスルホニルクロリドを得た。この粗製スルホニ
ルクロリドを、ＴＨＦ１．４リットルに溶解し、−１０
℃に冷却し、そして濃ＮＨ４　ＯＨ（２８％）５４０ｍ
ｌを１５分かけて分割して添加した（温度は、添加中は
１５℃未満に維持した）。周囲温度で１５分間攪拌後、
ＴＨＦと過剰のアンモニアを真空下で除去して、暗色油
状物を得、それを水６．０リットルで希釈し、そして３
Ｎ　　ＨＣｌで酸性化してｐＨ１にした。淡黄色固体を
濾取し、そして水８００ｍｌで洗浄した。固体を真空下
６０℃で１８時間乾燥し、そして酢酸エチル８００ｍｌ
とヘキサン３リットルとの混合物で再結晶して、２─ア
ミノスルホニル─６─イソプロピル─４─メトキシ─Ｎ
，Ｎ─ジエチルベンズアミド４２９ｇ（７２％）を得た
（融点：１２２〜１２５℃）。
【０１６５】ジエチルベンズアミド４２９．６ｇ（１．
３１モル）を酢酸１．５リットルに溶解して調製した溶
液を、２０時間還流した。この溶液を室温に冷却し、そ
して溶媒を真空下で除去した。油状残留物を水６リット
ルに溶解し、そして６Ｎ　　ＨＣｌでｐＨ１に調整した
。 粗生成物を濾取し、そして水２リットルで洗浄した。固
体を真空下６０℃で１８時間乾燥し、そして酢酸エチル
／ヘキサンで再結晶して、４─イソプロピル─６─メト
キシサッカリン３０３ｇ（９１％）を得た（融点：１８
８℃）。
【０１６６】パラホルムアルデヒド２４ｇ（０．８モル
）とクロロトリメチルシラン８６．４ｇ（１．６モル）
とを１，２─ジクロロエタン２００ｍｌに添加して調製
した懸濁液に、無水塩化錫（ＩＶ）０．８ｍｌを添加し
、そして得られた溶液を、上記浴上で１時間攪拌した。 この攪拌時間の終わりに、４─イソプロピル─６─メト
キシサッカリン５１ｇ（０．２モル）を透明溶液に添加
し、そして反応混合物をさらに１８時間還流した。 反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、有機層を分離し
、そして２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空
下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル／
ヘキサンで結晶化して、２─クロロメチル─４─イソプ
ロピル─６─メトキシサッカリン５７ｇ（８７％）を得
た（融点：１５１℃）。
【０１６７】製造例１９ ４─イソプロピル─６─メトキシサッカリン１．０ｇ（
０．００３９モル）をＭＤＣ１５ｍｌを溶解して調製し
た溶液に、周囲温度で三臭化硼素の１ＭＭＤＣ溶液１．
２８ｇ（５．１２ｍｌ）を添加した。添加が完了したら
、反応混合物を還流下で約５時間加熱し、冷却し、真空
下で乾固し、そして残留物を氷と重炭酸ナトリウムで処
理した。水溶液を、一度酢酸エチルで抽出後、濃塩酸で
酸性化してｐＨ１とした。混合物を酢酸エチル／ジエチ
ルエーテル（８：２）で抽出し、有機抽出物を乾燥し、
そして真空下で溶媒を除去して、白色結晶固体の６─ヒ
ドロキシ─４─イソプロピルサッカリン０．９ｇ（９６
％）を得、それを次の工程にそのまま使用した。
【０１６８】また、次の別の方法も用いた。ＡｌＣｌ３
　６２．７４ｇ（０．４７モル）をクロロホルム５００
ｍｌに添加して調製した０℃の攪拌懸濁液に、エタンチ
オール４３．９ｇ（０．７モル）を添加した。数分内に
透明溶液が生成した。これに、４─イソプロピル─６─
メトキシサッカリン２０．０ｇ（０．０７８モル）をク
ロロホルム５５０ｍｌに溶解して調製した溶液を、３０
分間かけて添加した。この溶液を、室温に暖め、そして
６０℃で３〜４時間攪拌した。冷却後、混合物を氷水に
注ぎ、そして希ＨＣｌで酸性化した。分離した固体を濾
取し、水洗し、そて乾燥して、６─ヒドロキシ─４─イ
ソプロピルサッカリン１８．４ｇ（９７％）を得た。
【０１６９】上記の製造例４に記載されているのと類似
の方法により、生成物（０．００４モル）と、クロロメ
チルフェニルスルフィド０．６１ｍｌ（０．００４６モ
ル）とを、トルエン中で、ＴＢＡＢ０．１３３ｇ（０．
００４モル）の存在下で反応させて、４─イソプロピル
─６─ヒドロキシ─２─フェニルチオメチルサッカリン
０．３２ｇ（２１％）を得（融点：１２７〜１２９．５
℃）、その１．７８ｇを、スルフリルクロリド０．４３
ｍｌ（０．７３ｇ）のＭＤＣ溶液で処理して、２─クロ
ロメチル─４─イソプロピル─６─ヒドロキシサッカリ
ン１．２ｇ（８４％）を得た（融点：１４９〜１５０℃
）。
【０１７０】製造例２２ ６─ヒドロキシ─４─イソプロピルサッカリン５ｇ（０
．０２０７モル）をメタノール１５０ｍｌに溶解し、そ
してＣｓ２　ＣＯ３　３．４ｇ（０．０１０４モル）を
添加した。混合物を、室温で３〜４時間攪拌した。過剰
のメタノールを減圧下で除去し、そして残留物を、真空
下で２時間乾燥した。次に、残留物をＤＭＦ１１０ｍｌ
に溶解し、そしてクロロメチルフェニルスルフィド０．
３２ｇ（０．０２０９モル）を添加した。攪拌混合物を
、７０〜７５℃で１２時間加熱し、冷却し、氷水で処理
し、そして酢酸エチル─エーテル（４：１）６００ｍｌ
で抽出した。有機層を水洗し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、
そして乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、
２０％エーテルのＭＤＣ溶液を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。このようにして、４─イ
ソプロピル─６─ヒドロキシ─２─フェニルチオメチル
サッカリン４．５ｇ（６０％）を得（融点：１５０〜１
５１．５℃）、これを製造例１９に記載した方法でスル
フリルクロリドと反応させ、上記した２─クロロメチル
─４─イソプロピル─６─ヒドロキシサッカリンを得た
。
【０１７１】製造例２３ ５─クロロ─２─ベンジル─４─イソチアゾリン─３─
オン〔ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、８、５７１、１９
７１〕（９．４ｇ、０．０４モル）をＭＤＣ（１００ｍ
ｌ）に溶解して調製した溶液に、８０〜８５％３─クロ
ロパーオキシ安息香酸（１０．８ｇ、０．０６モル）を
一度に添加し、そして得られた混合物を、窒素下室温で
一晩攪拌した。沈澱した固体を濾去し、ＭＤＣ（５０ｍ
ｌ）で洗浄した。濾液をいっしょにし、ほぼ乾固状態ま
で蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（３００ｍｌ
）と飽和ＮａＨＣＯ３　（１００ｍｌ）に分配した。層
を分離し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ３　（２×１
００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（１×１００ｍｌ）で洗
浄し、そして乾燥した。溶媒を真空除去して、淡黄色の
５─クロロ─２─ベンジル─４─イソチアゾリン─３（
２Ｈ）─オン１─オキシド１０．０ｇ（９９％）を得た
。
【０１７２】１─オキシド（１０．０ｇ、０．０４モル
）の氷酢酸（２００ｍｌ）を、３０％Ｈ２　Ｏ２　（１
００ｍｌ、０．８８モル）で処理し、そして蒸気浴上で
２時間加熱し、その間にさらに３０％Ｈ２　Ｏ２　３０
ｍｌ（０．２６モル）を添加した。蒸気浴でさらに１時
間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、氷水（１リット
ル）に注ぎ、そして攪拌した。沈澱した固体を濾取し、
水洗し（２×１００ｍｌ）、ヘキサンで洗浄し、そして
空気乾燥して、無色固体の５─クロロ─２─ベンジル─
４─イソチアゾリン─３（２Ｈ）─オン１，１─ジオキ
シドを得た。
【０１７３】このジオキシド（１．２ｇ、４．７ミリモ
ル）を、２─トリメチルシロキシ─５─メチル─ヘキサ
─１，３─ジエン〔イー・ジェイ・コレイ等（Ｅ．Ｊ．
Ｃｏｒｅｙ　　ｅｔ　　ａｌ）、テトラヘドロン・レタ
ーズ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．）、４９５、１９８４の方法
に準じて５─メチル─ヘキサ─３─エンから調製した〕
２．０２ｇ（１１ミリモル）のトルエン（５０ｍｌ）溶
液と混合し、そして窒素下で２０時間かけて還流した。 得られた混合物を室温に冷却し、そして真空濃縮した。 残留物をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、そして２Ｎ　　
ＨＣｌ（１０ｍｌ）で処理した。窒素下室温で１０分間
攪拌後、エーテル（１００ｍｌ）を添加し、そして層を
分離した。有機相を水洗し、ブラインを洗浄し、乾燥し
、そして蒸発乾固して、淡黄色フォームを得た。フォー
ムをトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、ＤＢＮ（１．５ｍ
ｌ）を添加し、そして室温で２時間攪拌した。ＭＤＣ（
１００ｍｌ）と２Ｎ　　ＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加し、
攪拌を５分間継続した。層を分離し、有機相を水洗し、
ブラインで洗浄し、そして乾燥した。真空下で溶媒除去
し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（５：４：１、ヘキサン：ＭＤＣ：エーテル）に
より精製して、淡黄色フォームの２─ベンジル─４─イ
ソプロピル─６─オキソ─テトラヒドロサッカリン０．
６ｇ（３９％）を得た。
【０１７４】テトラヒドロサッカリン（０．５９ｇ、１
．７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、ジメ
チルアミンヒドロクロリド（１．５ｇ、１８．０ミリモ
ル）と４Ａシーブ（２．０ｇ）を添加した。得られた混
合物を９６時間還流して、水を共沸除去した。追加のジ
メチルアミンヒドロクロリド（０．８ｇ、１０．０ミリ
モル）と４Ａシーブを、この９６時間の間に１２時間ご
とに追加するのが必要であった。この期間の終わりに、
反応混合物を室温に冷却し、そして濾過した。フィルタ
ーケーキをジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、
濾液をいっしょにして、真空濃縮して、淡黄色固体の２
─ベンジル─４─イソプロピル─６─ジメチルアミノ─
（４，５）ジヒドロサッカリン０．６３ｇ（９９％）を
得た。
【０１７５】ジヒドロサッカリン（０．６３ｇ、１．７
ミリモル）の還流クロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、活
性二酸化マグネシウム（４．３ｇ、４９．５ミリモル）
を分割して、４時間かけて添加した。二酸化マグネシウ
ムの最後の部分を添加後、反応液をさらに１時間還流し
、室温に冷却し、そしてスーパーセル（ｓｕｐｅｒｃｅ
ｌ）のパッドで濾過して、酢酸エチルで溶離した。溶出
液を、真空濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（５：４：１、ヘキサン：ＭＤＣ
：エーテル）で精製して、無色固体の２─ベンジル─４
─イソプロピル─６─ジメチルアミノサッカリン０．３
２ｇ（５０％）を得た。
【０１７６】２─ベンジルサッカリン（０．３２ｇ、０
．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、ギ酸
アンモニウム（０．２４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び炭素
に担持した１０％Ｐｄ（０．２５ｇ）で処理し、１時間
還流し、室温に冷却し、そしてスーパーセルのパッドで
濾過し、メタノール（１００ｍｌ）で溶離した。溶出液
をいっしょにし、真空濃縮した。残留物をＭＤＣ（１０
ｍｌ）に溶解し、氷酢酸（０．２５ｍｌ）を添加し、５
分間攪拌し、そして真空下で蒸発乾固して、無色フォー
ムの４─イソプロピル─６─ジメチルアミノ─サッカリ
ン０．２５ｇ（１００％）を得た。
【０１７７】製造例１に記載したのと類似の方法に準じ
て、４─イソプロピル─６─ジメチルアミノ─サッカリ
ン（０．２７ｇ、１．０ミリモル）と、クロロメチルフ
ェニルスルフィド（０．３２ｇ、２．０ミリモル）とテ
トラブチルアンモニウムブロマイド（０．１ｇ、０．２
ミリモル）との混合物のトルエン溶液を、２─フェニル
チオメチル─４─イソプロピル─６─ジメチルアミノ─
サッカリン０．２２ｇ（５６％）に転化し、それをスル
フリルクロリド（０．３１Ｍ溶液１．８６ｍｌ、０．６
ミリモル）で処理して、黄色ガム状物０．１５ｇを得た
。このガム状物は、２５％（ＮＭＲで分析）の２─クロ
ロメチル─４─イソプロピル─６─ジメチルアミノ─７
─クロロサッカリンを含有していた。
【０１７８】製造例２８Ａ ４─イソプロピル─１，２─ジメトキシベンゼン３１ｇ
を、製造例６Ｂと同様に、Ｎ─ブロモサクシンイミドで
処理後、ブチルリチウムとジエチルカルバミルクロリド
で処理して、粘稠油状の２─イソプロピル─４，５─ジ
メトキシ─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド１５．２ｇを
得た。ベンズアミドを、製造例１８Ｂに準じて、ブチル
リチウムと二酸化イオウで処理後、スルフリルクロリド
で処理し、そしてアンモニアで処理して、スルホンアミ
ド４．５ｇを得た（融点：１８１〜１８２℃；エーテル
から結晶化）。これを、製造例１８Ｂと同様の方法で酢
酸中で環化して、６，７─ジメトキシ─４─イソプロピ
ルサッカリン２．８６ｇを得た（融点：２１０〜２１２
℃；酢酸エチル─ヘキサンから結晶化）。
【０１７９】４─イソプロピル─６，７─ジメトキシサ
ッカリン０．５ｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解して調製した溶
液に、室温でジイソプロピルエチルアミン０．５ｍｌを
添加した。１５分後に、クロロメチルフェニルスルフィ
ド０．３５ｇを添加し、そして混合物を８０℃で１６時
間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＮａ２
　ＣＯ３　水溶液で洗浄し、２Ｎ　　ＨＣｌ水溶液で洗
浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２
　ＳＯ４　で乾燥し、そして溶媒を除去した。ＭＤＣを
用いたクロマトグラフィーに附して、所望の生成物０．
３５ｇを得、それを直ぐに使用した。フェニルチオメチ
ルサッカリンの試料０．３５ｇの３ｍｌＭＤＣ溶液を、
スルフリルクロリド０．１ｍｌで２０℃の温度で３０分
間処理後、溶媒を除去し、そしてヘキサンで粉砕して、
２─クロロメチル─６，７─ジメトキシ─４─イソプロ
ピルサッカリン０．３ｇを得た。
【０１８０】製造例２８Ｂ メチルピペロニレート５．７ｇを乾燥エーテル２０ｍｌ
に溶解して調製した溶液に、メチルマグネシウムブロマ
イドのエーテル溶液３０ｍｌを０℃で２０分間かけて添
加した。混合物を２０分間攪拌後、エーテル２００ｍｌ
で希釈し、そして水洗した。有機層をＮａ２　ＳＯ４　
で乾燥し、そして溶媒を除去して、粗製３，４─ジメト
キシ─（１’─ヒドロキシ─１’─メチルエチル）ベン
ゼン５．６ｇを得た。この物質を、直ちに、酢酸５０ｍ
ｌ中で、水素圧５０ｐｓｉ下で１０％Ｐｄ／Ｃ１ｇによ
り２０時間処理した。濾過で触媒を除去し、そして溶媒
を除去して、５─イソプロピル─１，３─ベンゾジオキ
ソール４．５ｇを得た。製造例２８Ａと同様に、イソプ
ロピルジオキソールを臭素化し、アミド化し、スルホン
化し、そして環化して、４─イソプロピル─６，７─メ
チレンジオキシサッカリン７００ｍｇを得た（融点：２
２６〜２２８℃；酢酸エチル／ヘキサンから結晶化）。 サッカリン５００ｍｇを、製造例２８Ａと同様にしてク
ロロメチル化して、２─クロロメチル─４─イソプロピ
ル─６，７─メチレンジオキシサッカリン３００ｍｇを
得た（融点：１７４〜１７６℃）。式Ｉで表される化合
物の製造の中間体として有用な式ＩＩで表される他の４
─Ｒ４　─Ｒ５　─サッカリンは、以下のようにして製
造できる。
【０１８１】２─トリフルオロメチル安息香酸とチオニ
ルクロリドとを反応させて、２─トリフルオロメチルベ
ンゾイルクロリドを得、それをジエチルアミンと反応さ
せて、２─トリフルオロメチル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベン
ズアミドを得る。製造例５に記載されているのと類似し
た方法に準じて、上記生成物をｓ─ブチルリチウムと反
応させ、そして得られたリチウム塩を二酸化イオウと反
応させた後、ナトリウムヒドロキシルアミン─Ｏ─スル
ホネートと反応させて、２─トリスルオロメチル─６─
アミノスルホニル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドを得
、それを氷酢酸中で加熱して、４─トリフルオロメチル
サッカリンを得る。
【０１８２】同様に、２─トリクロロメチル安息香酸を
チオニルクロリドと反応させて、２─トリクロロメチル
ベンゾイルクロリドを得、それをジエチルアミンと反応
して、２─トリクロロメチル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズ
アミドを得る。製造例５に記載したのと類似の方法に準
じて、上記生成物をｓ─ブチルリチウムと反応させ、そ
して得られたリチウム塩を二酸化イオウと反応後、ナト
リウムヒドロキシ─アミン─Ｏ─スルホネートと反応し
て、２─トリクロロメチル─６─アミノスルホニル─Ｎ
，Ｎ─ジエチルベンズアミドを得、氷酢酸中で加熱して
、４─トリクロロメチルサッカリンを得た。
【０１８３】４─シクロヘキシル安息香酸をチオニルク
ロリドと反応させて、４─シクロヘキシルベンゾイルク
ロリドを得、それをジエチルアミンと反応させて、４─
シクロヘキシル─Ｎ，Ｎ─ジエチル─ベンズアミドを得
る。製造例５において記載したのと類似の方法に準じて
、上記生成物をｓ─ブチルリチウムと反応させ、そして
得られたリチウム塩を二酸化イオウと反応させた後、ナ
トリウムヒドロキシルアミン─Ｏ─スルホネートと反応
させて、４─シクロヘキシル─２─アミノスルホニル─
Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドを得、それを氷酢酸中で
加熱して、６─シクロヘキシルサッカリンを得る。
【０１８４】２─ベンジル─６─アミノサッカリンとメ
タンスルホニルクロリドか、トリフルオロメチルスルホ
ニルクロリドか、トリクロロ─メチルスルホニルクロリ
ドとを、ＭＤＣ中で、ピリジンの存在下で反応させた後
、２─ベンジル保護基を移動水添分解して、それぞれ、
６─メチル─スルホニルアミノサッカリン、６─トリフ
ルオロメチルスルホニルアミノサッカリン又は６─トリ
クロロメチル─スルホニルアミノサッカリンを得る。
【０１８５】６─アミノサッカリンを、酸媒体中で、亜
硝酸でジアゾ化し、そして得られたジアゾニウム塩を、
シアン化第二銅か塩化第二銅及び二酸化イオウの存在下
でか、塩化第二銅及びトリフルオロメチルメルカプタン
のアルカリ金属塩の存在下で分解して、それぞれ、６─
シアノサッカリン、６─クロロスルホニルサッカリン、
６─メチルチオサッカリン又は６─トリフルオロメチル
チオサッカリンを得る。６─クロロ─スルホニル─サッ
カリンをアンモニアかメタンスルホニル─アミドと現場
反応させて、それぞれ、６─アミノスルホニルサッカリ
ン及び６─メタンスルホニルアミノスルホニルサッカリ
ンを得る。６─メチルチオサッカリンと６─トリフルオ
ロメチルチオサッカリンを、２モル当量の３─クロロ過
安息香酸で酸化して、それぞれ、６─メチルスルホニル
サッカリン及び６─トリフルオロメチルスルホニルサッ
カリンを得る。
【０１８６】６─シアノサッカリンを水酸化ナトリウム
水溶液とともに加熱して加水分解することにより、サッ
カリン─６─カルボン酸を得る。６─シアノサッカリン
を、エタノール溶液中で触媒量の硫酸とともに加熱する
ことにより、エチルサッカリン─６─カルボキシレート
を得、それをホウ水素化リチウムで還元して、６─ヒド
ロキシメチルサッカリンを得る。この生成物を、ＭＤＣ
中で、ピリジン：三酸化クロム（２：１）錯体（コリン
ズ試薬）で酸化して、６─ホルミル─サッカリンを得、
それをアンモニア及びナトリウムシアノボロヒドリドで
還元アミノ化して、６─アミノメチルサッカリンを得る
。
【０１８７】４─トリフルオロメチル安息香酸をチオニ
ルクロリドと反応させて、４─トリフルオロメチルベン
ゾイルクロリドを得、それをジエチルアミンと反応させ
て、４─トリフルオロメチル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズ
アミドを得る。製造例５に記載したのと類似の方法に準
じて、生成物をｓ─ブチルリチウムと反応させ、そして
得られたリチウム塩を二酸化イオウと反応させた後、ナ
トリウムヒドロキシルアミン─Ｏ─スルホネートと反応
させて、４─トリフルオロメチル─２─アミノスルホニ
ル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドを得、それを氷酢酸
中で加熱して、６─トリフルオロメチルサッカリンを得
る。
【０１８８】４─トリクロロメチル安息香酸をチオニル
クロリドと反応させて、４─トリクロロメチルベンゾイ
ルクロリドを得、それをジエチルアミンと反応させて、
４─トリクロロメチル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミド
を得る。製造例５に記載したのと類似の方法に準じて、
前記生成物をｓ─ブチルリチウムと反応させ、そして得
られたリチウム塩を二酸化イオウと反応させた後、ナト
リウムヒドロキシルアミン─Ｏ─スルホネートと反応さ
せて、４─トリクロロメチル─２─アミノスルホニル─
Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドを得、それを氷酢酸中で
加熱して、６─トリクロロメチルサッカリンを得る。
【０１８９】２─エテニル安息香酸をチオニルクロリド
と反応させて、２─エテニルベンゾイルクロリドを得、
それをジエチルアミンと反応させて、２─エテニル─Ｎ
，Ｎ─ジエチルベンズアミドを得る。この生成物をｓ─
ブチルリチウムと反応させ、そして得られたリチウム塩
を二酸化イオウと反応させた後、ナトリウムヒドロキシ
ルアミン─Ｏ─スルホネートと反応させて、２─エテニ
ル─６─アミノスルホニル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズア
ミドを得、それを氷酢酸中で加熱して、４─エテニルサ
ッカリンを得る。
【０１９０】２─エテニル─２─アミノスルホニル─Ｎ
，Ｎ─ジエチルベンズアミドを臭素と反応させて、２─
（１，２─ジブロモエチル）─２─アミノスルホニル─
Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドを得、それをアンモニア
中でナトリウムアミドと反応させて、２─エチニル─２
─アミノスルホニル─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドを
得、それを氷酢酸中で加熱して、４─エチニルサッカリ
ンを得る。
【０１９１】エチル─２─アミノベンゾエートと２モル
当量のベンジルクロリドとを、アセトン中で、炭酸カリ
ウムの存在下で反応させて、エチル２─（Ｎ，Ｎ─ジベ
ンジルアミノ）ベンゾエートを得、それをエタノール性
水酸化カリウム中でケン化し、そして生成物を中性媒体
から単離して、２─（Ｎ，Ｎ─ジベンジルアミノ）安息
香酸を得る。
【０１９２】この生成物をチオニルクロリドと反応させ
て、２─（Ｎ，Ｎ─ジベンジルアミノ）ベンゾイルクロ
リドを得、それをジエチルアミンと反応させて、２─（
Ｎ，Ｎ─ジベンジルアミノ）─Ｎ，Ｎ─ジエチル─ベン
ズアミドを得る。この生成物をｓ─ブチルリチウムと反
応させ、そして得られたリチウム塩を二酸化イオウと反
応させた後、ナトリウムヒドロキシルアミン─Ｏ─スル
ホネートと反応させて、２─（Ｎ，Ｎ─ジベンジル）─
６─アミノスルホニル─Ｎ，Ｎ─ジエチル─ベンズアミ
ドを得、それを氷酢酸中で加熱して、４─（Ｎ，Ｎ─ジ
ベンジル─アミノ）サッカリンを得、それを木炭に担持
されたパラジウムを用いて、水素で接触脱ベンジル化し
て、４─アミノ─サッカリンを得る。この生成物を、ギ
酸中で１モル当量のホルムアルデヒドで還元アルキル化
して、４─メチルアミノサッカリンを得る。
【０１９３】４─イソプロピル─６─ヒドロキシサッカ
リン（製造例１９）と、Ｎ，Ｎ─ジエチルチオカルバミ
ルクロリドとを、ＤＭＦ中で、上記製造例１２に記載し
た方法を用いて反応させて、４─イソプロピル─６─（
Ｎ，Ｎ─ジエチルチオカルバミルオキシ）サッカリンを
得、それを加熱して、４─イソプロピル─６─（Ｎ，Ｎ
─ジエチル─カルバミル─チオ）サッカリンとする。 これをアルカリで加水分解して、４─イソプロピル─６
─メルカプトサッカリンを得、ベンジル化の後、ヨウ化
メチルと反応させ、そして移動水添分解して、４─イソ
プロピル─６─メチルチオサッカリンを得る。この生成
物を１モル当量又は２モル当量の３─クロロ過安息香酸
で酸化して、４─イソプロピル─６─メチル─スルフィ
ニルサッカリンと４─イソプロピル─６─メチルスルホ
ニルサッカリンを得る。
【０１９４】２─イソプロピル─４─フルオロ安息香酸
をチオニルクロリドと反応させて、２─イソプロピル─
４─フルオロベンゾイルクロリドを得、それをジエチル
アミンと反応させて、２─イソプロピル─４─フルオロ
─Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドを得る。上記生成物を
ｓ─ブチルリチウムと反応させ、そして得られたリチウ
ム塩を二酸化イオウと反応させた後、ナトリウムヒドロ
キシルアミン─Ｏ─スルホネートと反応させて、２─イ
ソプロピル─４─フルオロ─６─アミノスルホネート─
Ｎ，Ｎ─ジエチルベンズアミドを得、それを氷酢酸中で
加熱して、４─イソプロピル─６─フルオロサッカリン
を得る。
【０１９５】上記生成物と、チオフェノール、４─メチ
ル─フェニルチオフェノール、４─クロロフェノール、
４─メトキシフェニルチオフェノール、４─クロロフェ
ニル─チオフェノール、１─メルカプト─４─メチルナ
フタリン又は１─メルカプト─ナフタリンとを、ＤＭＦ
中で反応体を加熱することにより反応させて、それぞれ
、４─イソプロピル─６─フェニルチオサッカリン、４
─イソプロピル─６─（４─メチルフェニルチオ）サッ
カリン、４─イソプロピル─６─（４─メトキシフェニ
ルチオ）サッカリン、４─イソプロピル─６─（４─ク
ロロ─フェニルチオ）サッカリン、４─イソプロピル─
６─（４─メチル─１─ナフチルチオ）サッカリン及び
４─イソプロピル─６─（１─ナフチルチオ）サッカリ
ンを得る。上記生成物を１モル当量又は２モル当量の３
─クロロ過安息香酸で酸化して、４─イソプロピル─６
─フェニルスルフィニルサッカリン、４─イソプロピル
─６─フェニルスルホニルサッカリン、４─イソプロピ
ル─６─（４─メチルフェニルスルフィニル）サッカリ
ン、４─イソプロピル─６─（４─メチルフェニルスル
ホニル）サッカリン、４─イソプロピル─６─（４─メ
トキシフェニルスルフィニル）サッカリン、４─イソプ
ロピル─６─（４─メトキシフェニルスルホニル）サッ
カリン、４─イソプロピル─６─（４─クロロフェニル
スルフィニル）サッカリン、４─イソプロピル─６─（
４─クロロフェニルスルホニル）サッカリン、４─イソ
プロピル─６─（４─メチル─１─ナフチルスルフィニ
ル）サッカリン、４─イソプロピル─６─（４─メチル
─１─ナフチルスルホニル）サッカリン、４─イソプロ
ピル─６─（１─ナフチルスルフィニル）サッカリン及
び４─イソプロピル─６─（１─ナフチルスルホニル）
サッカリンを得る。
【０１９６】４─イソプロピル─６─ヒドロキシサッカ
リン（製造例１９）を１モル当量の無水酢酸、ベンゾイ
ルクロリド又は１─ナフチルカルボン酸クロリドと反応
させて、それぞれ、４─イソプロピル─６─アセトキシ
─サッカリン、４─イソプロピル─６─ベンゾイルオキ
シサッカリン及び４─イソプロピル─６─（１─ナフチ
ルカルボニルオキシ）サッカリンを得る。
【０１９７】ＤＭＦ中で４─イソプロピル─６─フルオ
ロサッカリンをアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、
モルホリン、１─ベンジルピペリジン、１─メチルピペ
リジン、イミダゾール、ｔ─ブチルアルファ─アミノ─
アセテート又はアンモニアとともに加熱して、それぞれ
、４─イソプロピル─６─（１─アゼチジニル）サッカ
リン、４─イソプロピル─６─（１─ピロリジニル）サ
ッカリン、４─イソプロピル─６─（１─ピペラジニル
）サッカリン、４─イソプロピル─６─（４─モルホリ
ニル）サッカリン、４─イソプロピル─６─（４─ベン
ジル─１─ピペラジニル）サッカリン、４─イソプロピ
ル─６─（４─メチル─１─ピペラジニル）サッカリン
、４─イソプロピル─６─（１─１Ｈ─イミダゾリル）
サッカリン、４─イソプロピル─６─（カルボ─ｔ─ブ
トキシメチルアミノ）サッカリン及び４─イソプロピル
─６─アミノサッカリンを得る。
【０１９８】４─イソプロピル─６─（４─ベンジル─
１─ピペラジニル）サッカリンを、木炭に担持したパラ
ジウムを用いて水素で接触脱ベンジル化して、４─イソ
プロピル─６─（１─ピペラジニル）サッカリンを得る
。
【０１９９】４─イソプロピル─６─（カルボ─ｔ─ブ
トキシカルボニルメチルアミノ）サッカリンを希塩酸で
加水分解し、そして生成物を中性媒体から単離して、４
─イソプロピル─６─カルボキシメチルアミノサッカリ
ンを得る。
【０２００】４─イソプロピル─６─アミノサッカリン
を、１モル当量の塩化アセチルと反応させて、４─イソ
プロピル─６─アセチルアミノサッカリンを得る。
【０２０１】アルカリ加水分解により、４─カルボメト
キシサッカリン（製造例９Ｄ）を対応のサッカリン─４
─カルボン酸にケン化し、この酸と塩化チオニルとの反
応により対応の酸クロリドに転化し、そして酸クロリド
とアンモニアとの反応により、サッカリン─４─カルボ
キサアミドを得る。
【０２０２】このように調製した４─Ｒ４　─Ｒ５　の
各々をパラホルムアルデヒド及び塩化第二錫と反応させ
て、表Ｂに示した式ＩＶで表される４─Ｒ４　─Ｒ５　
─２─クロロメチルサッカリン（但し、ＸはＣｌである
）。
【０２０３】
【表３】
【０２０４】
【表４】
【０２０５】
【表５】
【０２０６】製造例１９ＢＩ イソチアゾール─５─カルボキサルデヒドとリチウム３
─（トリフェニルホスホルアニリデン）プロパノエート
とを、標準ウイッティッヒ条件下で反応させて、４─（
５─イソチアゾリル）─３─ブテン酸を得、それを塩化
アルミニウムで還元し環化して、４─オキソ─４，５，
６，７─テトラヒドロベンズイソチアゾールを生成した
。４─オキソ化合物を、メチレントリフェニルホスホラ
ンとを、標準ウイッティッヒ条件下で反応させ、そして
メチレンを、得られた４─メチレン化合物にシモンズス
ミス反応により挿入して、６，７─ジヒドロスピロ〔ベ
ンズイソチアゾール─４（５Ｈ），１’─シクロプロパ
ン〕を得、それを酢酸中で過酸化水素で酸化して、６，
７─ジヒドロスピロ〔ベンズイソ─チアゾール─４（５
Ｈ），１’─シクロプロパン１，１─ジオキシド（４─
スピロ─シクロプロピルテトラヒドロサッカリン）を得
る。これを、製造例１Ａの方法に準じてクロロメチル化
して、２─クロロメチル─４─スピロシクロプロピル─
４，５，６，７─テトラヒドロサッカリンを得る。
【０２０７】製造例１９ＢＪ 製造例２３の２─ベンジル─４─イソプロピル─６─オ
キソ─テトラヒドロサッカリンを、ホウ水素化ナトリウ
ムで還元し、そして水素化ナトリウムの存在下でヨウ化
メチルでメチル化して、２─ベンジル─４─イソプロピ
ル─６─メトキシ─テトラヒドロサッカリンを得る。こ
れを脱ベンジル化し、そして製造例２３と同様にしてク
ロロメチル化して、２─クロロメチル─４─イソプロピ
ル─６─メトキシ─４，５，７─テトラヒドロサッカリ
ンを得る。
【０２０８】製造例２０Ａ ２，６─ジフルオロ安息香酸１０．０ｇ（０．０６３モ
ル）とクロロスルホン酸６６．０ｇ（０．５７モル）と
の混合物を、１５５〜１６０℃に加熱後、慎重に氷水１
００ｍｌに注いだ。分離した固体を濾取し、空気乾燥し
、そしてクロロホルムで再結晶して、３─クロロスルホ
ニル─２，６─ジフルオロ安息香酸７．０ｇを得、その
０．６４ｇ（０．００２５モル）をＭＤＣに溶解し、そ
して−１０℃の温度において、１─メチル─ピペラジン
０．２５ｇ（０．００２５モル）及びジイソプロピルエ
チルアミン０．３３ｇ（０．００２６モル）からなる溶
液で処理した。分離した生成物を濾取し、ＭＤＣで洗浄
し、そして乾燥して、２，６─ジフルオロ─３─（４─
メチル─１─ピペラジニル）スルホニル安息香酸０．４
ｇ（５０％）を得た。
【０２０９】製造例２０Ｂ〜２０Ｇ 上記した製造例２０Ａに記載したとの類似の方法に準じ
て、２，６─ジクロロ安息香酸とクロロスルホン酸との
混合物を１５０〜１６０℃で加熱することにより、３─
クロロスルホニル─２，６─ジクロロ安息香酸〔融点：
１７２〜１７５℃；クロロホルムから結晶化〕を、収率
５６％で製造した。上記生成物を適当なアミン（Ｎ＝Ｂ
）と反応させて、以下の表Ｃに示した３─アミノスルホ
ニル─２，６─ジクロロ安息香酸を得た。各例において
、生成物はさらに精製せず、そのまま次の工程に使用し
た。
【０２１０】
【表６】
【０２１１】製造例２１Ａ ベンジル２，６─ジクロロ─３─ヒドロキシベンゾエー
ト１．０ｇ（０．００３モル）と水素化ナトリウムの６
０％鉱油分散液０．１８ｇとをＤＭＦ３０ｍｌに添加し
て調製した混合物に、４─（２─クロロエチル）モルホ
リン０．００８モルの２０ｍｌｔ─ブチルメチルエーテ
ル溶液を添加し、そして混合物を７０℃で３時間加熱し
た。次に、反応混合物を乾固し、そして残留物を酢酸エ
チルに添加し、そして得られた有機溶液を水とブライン
で洗浄後、乾燥し、そして真空濃縮して乾固することに
より、ベンジル２，６─ジクロロ─３─〔２─（４─モ
ルホリニル）エトキシ〕ベンゾエート１．２５ｇ（８３
％）を得、それを１：１酢酸エチル：メタノール（５０
ｍｌ）に溶解し、そして木炭に担持した１０％パラジウ
ム０．２５ｇを用いて水素で還元した。還元が完了した
ら、触媒を濾去し、ＤＭＦで洗浄し、濾液をいっしょに
して、真空下で乾固して、２，６─ジクロロ─３─〔２
─（４─モルホリニル）エトキシ〕安息香酸０．７５ｇ
（７５％）を得た。
【０２１２】製造例２１Ｂ 製造例２１Ａに記載したのと類似の方法に準じて、ベン
ジル２，６─ジクロロ─３─ヒドロキシベンゾエート１
．０ｇ（０．００３モル）と、Ｎ─（２─クロスエチル
）─Ｎ，Ｎ─ジメチルアミン０．０９２モルを３０ｍｌ
ＤＭＦ及びｔ─ブチルメチルエーテル２０ｍｌに溶解し
たものとを、水素化ナトリウムの６０％鉱油分散液０．
１８ｇの存在下で反応させて、ベンジル２，６─ジクロ
ロ─３─〔２─（ジメチルアミノ）エトキシ〕ベンゾエ
ートを定量的収率で得、木炭に担持した１０％パラジウ
ム０．２ｇを用いてそれを酢酸エチル：メタノールの５
：２溶液中で接触還元した。このようにして、２，６─
ジクロロ─３─〔２─（ジメチルアミノ）エトキシ〕安
息香酸０．２ｇ（２２％）を得た。
【０２１３】製造例２１Ｃ メチル２，６─ジクロロ─４─メトキシベンゾエート〔
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、５０、４０８（１９８５）〕（５．５ｇ、
０．０２３モル）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、５
Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を添加した。得られた
混合物を還流下で２０時間加熱し、室温に冷却し、真空
濃縮し、そして２Ｎ　　ＨＣｌで酸性化してｐＨ１にし
た。分離した固体を濾取して２，６─ジクロロ─４─メ
トキシ安息香酸５．２ｇ（１００％）を得、それを三臭
素化硼素の１Ｍ溶液６０ｍｌ（０．０６モル）のジクロ
ロエタン（１００ｍｌ）溶液を用いて還流下２時間処理
した。 得られた混合物を室温に冷却し、そして水／メタノール
（９：１混合物５０ｍｌ）に注いだ。１０分間攪拌後、
混合物をエーテル（４００ｍｌ）で抽出し、そして有機
相を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を真
空下で除去して、２，６─ジクロロ─４─ヒドロキシ安
息香酸４．０ｇ（８０％）を得た。
【０２１４】上記生成物（１．０５ｇ、０．００５モル
）を９５％エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、そして塩
化ベンジル（０．７１ｇ、０．００６モル）及び１Ｎ　
　ＮａＯＨ（５ｍｌ）で処理した。窒素下で２時間還流
後、反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で濃縮し
た。残留物を、２Ｎ　　ＨＣｌで酸性化し、そして水で
抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３　、水及び１０％
ＮａＯＨで洗浄した。有機相を捨てた後、ＮａＯＨ洗液
を２Ｎ　　ＨＣｌで酸性化し、そしてエーテル（２×５
０ｍｌ）で再抽出した。次に、エーテル抽出液を乾燥し
、そして真空中で濃縮して、ベンジル─２，６─ジクロ
ロ─４─ヒドロキシベンゾエート０．６３ｇ（４２％）
を得た。
【０２１５】製造例２１Ａに記載したのと類似の方法に
準じて、ベンジル２，６─ジクロロ─４─ヒドロキシベ
ンゾエート６３０ｍｇを２，６─ジクロロ─４〔２─（
４─モルホリニル）エトキシ〕安息香酸３５０ｍｇに転
化した。
【０２１６】製造例２４Ａ ２，６─ジクロロ─３─ヒドロキシベンズアルデヒド１
．９ｇ（０．０１モル）を乾燥ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し
た溶液に、窒素をフラッシュし、そして９７％水素化ナ
トリウム０．３ｇを磁気攪拌した。水素を発生させて、
透明な赤褐色溶液を得た。これに、２─ジメチルアミノ
エチルクロリド（ヒドロクロリド２．０ｇから調製）を
ｔ─ブチルメチルエーテル６ｍｌに溶解して調製した溶
液を添加した。この溶液を加熱して、１／２時間還流し
た。塩化ナトリウムが沈澱した。凝縮器をはずし、そし
て加熱を０．５時間継続した。反応混合物を濃縮して乾
固し、希塩酸に添加し、そして塩化メチレンで抽出した
。水層を１０％Ｎａ２　ＣＯ３　溶液で塩基性とし、Ｃ
Ｈ２　Ｃｌ２で３回抽出し、そして抽出物を蒸発して褐
色の油状物を得、それをグーゲルローア（Ｋｕｇｅｌｒ
ｏｈｒ）で蒸留した（沸点：１５５─１６０℃／０．１
２ｍｍ）。黄色の留出液を結晶化し、そしてエーテル性
ＨＣｌで塩酸塩に転化した。ＣＨ３　ＣＮで再結晶して
、２，６─ジクロロ─３─〔２─ジメチルアミノ）エト
キシ〕ベンズアルデヒド塩酸塩６６１ｍｇを得た。 （融点：１７７〜１７８℃）。
【０２１７】製造したばかりの銀酸化物（ＡｇＮＯ３　
１．７ｇから調製）を、１０％水酸化ナトリウム溶液１
．０ｍｌに懸濁し、それを５５℃に加熱した。アルデヒ
ド（２．６２ｇ、０．０１ｍｍ）を、磁気攪拌しながら
添加した。発熱反応で温度が６５℃に上昇し、そして銀
が沈澱した。加熱を６０℃で０．２５時間継続した。 反応液を濾過し、そして濾液を２回ＣＨ２　Ｃｌ２　で
抽出した。ＣＨ２　Ｃｌ２　を蒸発させて、出発物質で
あるアルデヒドを０．８０４ｇ得た。水相を３Ｎ　　Ｈ
Ｃｌで酸性化し、そして真空中で蒸発させて白色固体を
得、それを水１０ｍｌから再結晶した。このようにして
、２，６─ジクロロ─３─〔２─（ジメチルアミノ）エ
トキシ〕安息香酸１．０６５ｇ（３４％）を得た（融点
：２３４〜２３６℃）。
【０２１８】製造例２４Ｂ〜２４Ｄ 上記の製造例２４Ａに記載したのと類似の方法に準じて
、表Ｄに示したアルデヒドと酸を製造した。
【０２１９】
【表７】
【０２２０】製造例２５ 塩素（１５．７ｇ、０．２２モル）を氷酢酸（２５０ｍ
ｌ）に溶解して調製した０℃の溶液に、メチル３─ヒド
ロキシベンゾエート（１５．２ｇ、０．１モル）を得た
得られた溶液を室温に暖め、１時間攪拌し、真空下で蒸
発乾固して、黄色の油状物２１．４ｇを得た。ＮＭＲに
より、それがメチル２，６─ジクロロ─３─ヒドロキシ
ベンゾエート７５％を含有していることが判明した。こ
の油状物（２１．４ｇ）をアセトン（６００ｍｌ）に溶
解し、臭化ベンジル（１９．９ｇ、０．１２モル）及び
炭酸カリウム（２２．７ｇ、０．１６モル）を添加し、
そして窒素下で１６時間還流した。反応混合物を室温に
冷却し、そして固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮し
、そして残留物を１０％酢酸エチルのヘキサン（１００
ｍｌ）溶液に添加し、そて氷浴で冷却した。沈澱した固
体を濾取し、そして空気乾燥して、メチル２，６─ジク
ロロ─３─ベンジルオキシベンゾエート１４．３ｇ（４
７％）を得た。
【０２２１】メチル２，６─ジクロロ─３─ベンジルオ
キシベンゾエート（２．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）と１０
％ＮａＯＨ（２５ｍｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶
解した溶液を、窒素下で２４時間還流し、そして室温で
冷却した。得られた混合物を、真空下で半分の容積に濃
縮し、そして２Ｎ　　ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。沈
澱した固体を濾取し、水、ヘキサンで洗浄し、そして空
気乾燥して、２，６─ジクロロ─３─ベジルオキシ安息
香酸２．０ｇ（１００％）を得た。
【０２２２】製造例２６ ２，６─ジメトキシ─３─ニトロ安息香酸５ｇのＴＨＦ
溶液を、炭素に担持した１０％Ｐｄの存在下で水素化し
、そして得られたアミンを無水酢酸とピリジンで現場ア
セチル化して、３─アセチルアミノ─２，６─ジメトキ
シ安息香酸０．９ｇを得た。
【０２２３】製造例２７ パラホルムアルデヒド３．６ｇ（０．１２モル）を１，
２─ジクロロエタン５０ｍｌとトリメチルシリルクロリ
ド３０ｍｌ（２６ｇ、０．２４ｍｌ）に添加して調製し
た懸濁液に、塩化第二錫０．２ｍｌを添加し、そして得
られた溶液を蒸気浴上で攪拌した。３０分間後、２，６
─ジクロロ安息香酸９．５５ｇ（０．０５モル）を添加
し、そして反応液をさらに２０時間加熱した。揮発物を
除去し、残留物をＭＤＣに溶解し、そしてＮａＨＣＯ３
　で洗浄し、乾燥し、そしてストリッピングして油状物
を得、それをヘキサンで粉砕し、濾過して、クロロメチ
ル２，６─ジクロロベンゾエート８．５ｇを得た。
【０２２４】最終生成物の製造 実施例１Ａ ２─クロロメチル─４，６─ジメトキシサッカリン０．
５ｇ（０．００１７モル）と、２，６─ジクロロ安息香
酸０．３３ｇ（０．００１７モル）と、トリエチルアミ
ン１７ｇ（０．２５ｍｌ、０．００１７モル）とをトル
エン１５ｍｌに添加して調製した混合物を、還流下で約
６時間加熱後、冷却し、そして真空下で濃縮して乾固し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに附して４
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、４，６─ジメトキ
シ─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエ
ート０．４４ｇ（５３％）を得た（融点：２００〜２０
１℃）。
【０２２５】上記の実施例１Ａに記載したのと類似の方
法に準じて、表Ｉに示した式Ｉで表される化合物を製造
した。反応は、「溶媒／触媒」と記した欄に示したよう
に、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン（
ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）
又は１，８─ジアザビシクロ─〔５．４．０〕ウンデセ
─７─エン（ＤＢＵ）の塩基性触媒の存在下で行うか、
安息香酸のセシウム又はタリウム塩を使用し、そして必
要に応じてテトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢ
ＡＢ）を用いて適当な有機溶媒中で行う。ＮＭＰはＮ─
メチルピロリジノンである。実施例１Ｄ─１Ｉ、ＩＮ、
ＩＡＩ及び１ＡＪ─１ＡＮの各々において、生成物は、
４─Ｒ４　─Ｒ５　─２─ブロモメチルサッカリンから
製造した。他の全ての実施例において、適当な４─Ｒ４
　─Ｒ５　─２─クロロメチルサッカリンを出発物質と
して用いた。本明細書においては、種々の複素環又は他
の基は、以下のように略する。
【０２２６】Ａｃ　　　　　　　　　　　　　　　　ア
セチルＭｏｒ　　　　　　　　　　　　　　モルホリニ
ルｐｉｐ　　　　　　　　　　　　　　ピペラジニルＢ
ｚｌ　　　　　　　　　　　　　　ベンジルａｚｅｔ　
　　　　　　　　　　　アゼチジニルｉｍｉｄａｚｏｌ
　　　　イミダゾリルｐｙｒ　　　　　　　　　　　　
　　ピロリジニルｐｉｄ　　　　　　　　　　　　　　
ピペリジニル
【０２２７】
【表８】
【０２２８】
【表９】
【０２２９】
【表１０】
【０２３０】
【表１１】
【０２３１】
【表１２】
【０２３２】
【表１３】
【０２３３】
【表１４】
【０２３４】
【表１５】
【０２３５】
【表１６】
【０２３６】
【表１７】
【０２３７】
【表１８】
【０２３８】
【表１９】
【０２３９】
【表２０】
【０２４０】
【表２１】
【０２４１】
【表２２】
【０２４２】
【表２３】
【０２４３】備考） （ａ）２─クロロメチルサッカリンを、２，６─ジクロ
ロ─３─カルボ─ｔ─ブトキシカルボニル─メチル─ア
ミノスルホニル安息香酸と反応させ、そして生成物を、
ＭＤＣ中で、トリフルオロ酢酸で加水分解して、対応の
２─サッカリニルメチルカルボキシメチル─アミノ─ス
ルホニルベンゾエートを収率７６％で得た。 （ｂ）ＨＣｌ塩 （ｃ）２─クロロメチル─４─イソプロピルサッカリン
を、２，６─ジクロロ─３─ベンジルオキシカルボニル
メチルアミノスルホニル安息香酸と反応させ、そして生
成物を、ＥｔＯＡｃ中で、１７％酢酸を用いてパラジウ
ム／木炭の存在下において１気圧の水素下で接触脱ベン
ジル化して、対応の酸を収率８０％で得た。 （ｄ）２─クロロメチル─４─イソプロピルサッカリン
を、２，６─ジクロロ─３─ベンジルオキシ安息香酸と
反応させ、２つの生成物を得た。そのうちの一つにおい
ては、安息香酸成分は脱塩素化されていた。 （ｅ）ＨＣｌ・５／２Ｈ２　Ｏ （ｆ）ＨＣｌ・３／２Ｈ２　Ｏ
【０２４４】実施例１ＡＷ ２，６─ジクロロ安息香酸のセシウム塩を、メタノール
中で、２，６─ジクロロ安息香酸４．４８ｇ（０．０２
３５モル）とＣｓＣＯ３　３．８２ｇ（０．０１１７モ
ル）から製造した。減圧下で溶媒を除去し、そして高真
空下で０．５時間乾燥することにより、上記の塩を単離
した。乾燥した塩を、攪拌により、ＤＭＦ１０〜１５ｍ
ｌに懸濁し、２─クロロメチル─６─ヒドロキシ─４─
イソプロピルサッカリン３．４ｇ（０．０１１７モル）
を添加した。混合物を、８０℃で２〜３時間加熱し、冷
却し、水で希釈し、そしてエーテル：酢酸エチル（７：
３）２００ｍｌで抽出した。有機層を水と飽和ＮａＣｌ
で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、そして残留物を、
酢酸エチル─ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーに附して、６─ヒドロキシ─４─イソ
プロピル─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベ
ンゾエート４．５３ｇ（８７％）を得た（融点なし）。
【０２４５】実施例２Ａ ４─イソプロピル─２─サッカリニルメチル２，６─ジ
クロロ─３─ベンジルオキシベンゾエート１．４ｇ（０
．００２６モル）を酢酸エチル５０ｍｌに溶解して調製
した溶液を、木炭に担持した１０％パラジウム０．３ｇ
と酢酸０．５ｍｌで処理し、そして混合物を１気圧の水
素下で１６時間攪拌した。触媒を濾去し、そして濾液を
真空下で乾固して、４─イソプロピル─２─サッカリニ
ルメチル２，６─ジクロロ─３─ヒドロキシベンゾエー
ト１．１６ｇ（１００％）を得た（融点：７８〜８０℃
）。
【０２４６】実施例２Ｂ 上記実施例２Ａに記載したのと類似の方法に準じて、４
─イソプロピル─２─サッカリニルメチル２，６─ジク
ロロ─３─（４─ベンジル─１─ピペラジニル─スルホ
ニル）ベンゾエート（実施例１Ｚ）１．２ｇ（０．００
１８モル）を、木炭に担持した１０％パラジウムの存在
下で０．３ｇを用いて酢酸エチル５０ｍｌ及び酢酸２ｍ
ｌ中において、水素で還元し、そして生成物を塩酸塩に
転化して、４─イソプロピル─２─サッカリニルメチル
２，６─ジクロロ─３─（１─ピペラジニルスルホニル
）ベンゾエート塩酸塩０．５ｇ（６８％）を得た（融点
：１７１℃以上）。
【０２４７】実施例２Ｃ 実施例１ＢＵの４─イソプロピル─６─メトキシ─２─
サッカリニル─メチル─２，６─ジクロロ─３─ベンジ
ルオキシベンゾエート（２．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と
、炭素（０．７ｇ）に担持した１０％Ｐｄと、氷酢酸（
氷酢酸１ｍｌの酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液との混合
物を、パール（Ｐａｒｒ）水素添加器中で５０ｐｓｉの
水素圧下で１．５時間攪拌した。得られた混合物をスー
パーセルパッドで濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で
溶離した。濾液をいっしょにし、飽和ＮａＨＣＯ３　、
水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。真空下で溶媒
を除去し、エーテル／ヘキサン（１：１）で結晶化して
、４─イソプロピル─６─メトキシ─２─サッカリニル
メチル２，６─ジクロロ─３─ヒドロキシベンゾエート
２．１ｇ（１００％）を得た（融点：１５２〜１５４℃
）。
【０２４８】実施例２Ｄ 実施例２Ａと類似の方法により、実施例１ＢＶの４─イ
ソプロピル─６─メトキシ─２─サッカリニルメチル２
，６─ジクロロ─３─ベンジルオキシカルボニルメチル
アミノスルホニルベンゾエート０．４１ｇを、２０％酢
酸を用いて酢酸エチル中でパラジウム／木炭の存在下で
１気圧の水素下で接触脱ベンジル化して、４─イソプロ
ピル─６─メトキシ─２─サッカリニルメチル２，６─
ジクロロ─３─カルボキシメチルアミノ─スルホニルベ
ンゾエート０．１６ｇ（４５％）を得た（融点：２０４
〜２０６℃）。
【０２４９】実施例３Ａ ４─イソプロピル─２─サッカリニルメチル２，６─ジ
クロロ─３─ヒドロキシベンゾエート（実施例２Ａ）１
．０５ｇ（０．００２４モル）と、ｔ─ブチルアルファ
─ブロモアセテート０．５０ｇ（０．００２６モル）と
、炭酸カリウム０．４８ｇ（０．００３５モル）とをア
セトン２５ｍｌに溶解して調製した溶液を、還流下で７
時間加熱後、周囲温度に冷却し、濾過し、そして濾液を
乾固して、４─イソプロピル─２─サッカリニル─メチ
ル２，６─ジクロロ─３─ｔｅｒｔ─ブトキシカルボニ
ルメトキシベンゾエート０．３２ｇ（２４％）を得、そ
れをトリフルオロ酢酸２ｍｌを含有するＭＤＣ１０ｍｌ
に溶解した。この溶液を、周囲温度で窒素下２時間攪拌
し、乾固し、そして残留物をヘキサン／エーテルで粉砕
した。得られた固体を濾取して、４─イソプロピル─２
─サッカリニルメチル２，６─ジクロロ─３─カルボキ
シメトキシベンゾエート０．１８ｇ（６４％）を得た（
融点：２１０〜２１２℃）。
【０２５０】実施例３Ｂ ４─イソプロピル─６─メトキシ─２─サッカリニルメ
チル─２，６─ジクロロ─３─ヒドロキシベンゾエート
０．７８ｇ（１．６ミリモル）と、ｔ─ブチルアルファ
─ブロモアセテート０．３８ｇ（２．０ミリモル）と、
炭酸カリウム０．３ｇ（２．１ミリモル）とをアセトン
５０ｍｌに溶解して調製した溶液を、還流下で１６時間
加熱後、室温に冷却し、濾過し、そして濾液を乾固した
。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー〔
ヘキサン：酢酸エチル（４：２）〕で精製して、４─イ
ソプロピル─６─メトキシ─２─サッカリニルメチル２
，６─ジクロロ─３─ｔｅｒｔ─ブトキシカルボニルメ
トキシベンゾエート０．６５ｇ（６７％）を得た。ｔｅ
ｒｔ─ブチルエステル（０．５５ｇ、０．９ミリモル）
を、トリフルオロ酢酸５ｍｌを含有するＭＤＣ１５ｍｌ
に溶解した。溶液を、窒素下室温で２時間攪拌し、乾固
し、そして残留物をヘキサン／エーテルで粉砕した。得
られた固体を濾取して、４─イソプロピル─６─メトキ
シ─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロ─３─カ
ルボキシメトキシベンゾエート０．４ｇ（８２％）を得
た（融点：２０６〜２０８℃）。
【０２５１】実施例４ 上記実施例１Ａに記載した方法を用いて、式ＩＶで表さ
れる適当な４─Ｒ４　─Ｒ５　─２─ハロメチルサッカ
リンを、適当なアリールカルボン酸と反応させるか、以
下に示す実施例１１に記載の方法を用いて、式ＩＩで表
される適当なサッカリンを、適当なクロロメチルベンゾ
エートと反応させることにより、表ＩＩに示した式Ｉで
表される化合物を製造できる。
【０２５２】
【表２４】
【０２５３】
【表２５】
【０２５４】
【表２６】
【０２５５】
【表２７】
【０２５６】
【表２８】
【０２５７】
【表２９】
【０２５８】
【表３０】
【０２５９】
【表３１】
【０２６０】実施例４ＣＢ 実施例４の方法に準じて、製造例１９ＢＩの２─クロロ
メチル─４─スピロシクロプロピル─４，５，６，７─
テトラヒドロサッカリンを、２，６─ジメチル安息香酸
とカップリングさせて、４─スピロシクロプロピル─４
，５，６，７─テトラヒドロ─２─サッカリニルメチル
２，６─ジメチルベンゾエートを得る。
【０２６１】実施例４ＣＣ 実施例４の方法に準じて、製造例１９ＢＪの２─クロロ
メチル─４─イソプロピル─６─メキシ─４，５，６，
７─テトラヒドロサッカリンを、２，６─ジメチル安息
香酸とカップリングさせて、４─イソプロピル─６─メ
トキシ─４，５，６，７─テトラヒドロ─２─サッカリ
ニルメチル２，６─ジメチルベンゾエートを得る。
【０２６２】実施例５Ａ ６─ヒドロキシ─４─イソプロピル─２─サッカリニル
メチル２，６─ジクロロベンゾエート５００ｍｇ（１．
１ミリモル）をＴＨＦ１０〜１５ｍｌに溶解して調製し
た溶液に、トリフェニルホスフィン２９８ｍｇ（１．１
４ミリモル）と、エタノール５２ｍｇ（１．１３ミリモ
ル）と、ジエチルアゾジカルボキシレート１９８ｍｇ（
１．１４ミリモル）とを室温で添加した。混合物を、１
．５時間攪拌後、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を用
いて、シリカゲルクロマトグラフィーに附して、白色粉
末の６─エトキシ─４─イソプロピル─２─サッカリニ
ルメチル２，６─ジクロロベンゾエート３７０ｍｇ（７
０％）を得る（融点：１４０〜１４１℃）。
【０２６３】実施例５Ａの方法に準じて、実施例１ＡＷ
の６─ヒドロキシ化合物から、表ＩＩＩ　示した化合物
を製造した。
【０２６４】
【表３２】
【０２６５】実施例５Ｆの合成に使用する保護グリセロ
ールを、以下のようにして得た。
【０２６６】ＤＬ─アルファ─Ｏ─ベンジル─グリセロ
ール１０．０ｇ（０．０５５モル）を少量のＴＨＦに溶
解して調製した溶液を、カリウムｔｅｒｔ─ブトキシド
１５．３８ｇ（０．１３７モル）の３００ｍｌＴＨＦ懸
濁液に添加した。混合物を、室温で１時間攪拌後、ヨー
ドメタン１８．７２ｇ（０．１３２モル）を添加した。 白色固体が直ぐに沈澱した。反応液を室温で１０時間攪
拌後、冷却し、塩化ナトリウム溶液で慎重に希釈し、そ
してエーテルで抽出した。有機層を、水、５％ＨＣｌ、
水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そして乾燥した。溶媒を
除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに附し
て、１─ベンジルオキシ─２，３─ジメトキシプロパン
９．１６ｇ（７９％）を得た。
【０２６７】この物質８．８ｇ（０．０４２モル）を２
００ｍｌのＭｅＯＨ２００ｍｌに溶解して調製した溶液
を、５０ｐｓｉで１０％Ｐｄ／Ｃ１．１ｇを用いて水素
添加した。触媒を濾去し、そして溶媒を減圧下で除去し
て、２，３─ジメトキシ─１─プロパノール４．４ｇ（
８７％）を得た。
【０２６８】実施例５Ｉ ６─ヒドロキシ類似体（製造例１９）から、実施例５Ａ
の方法により、収率８５％で固体の６─エトキシ─４─
イソプロピル─２─フェニルチオメチルサッカリン（融
点：１１１．５〜１１２．５）を製造し、それを、製造
例１８Ａの方法に準じて、収率９１％で２─クロロメチ
ル─６─エトキシ─４─イソプロピルサッカリン（融点
：１２７〜１２８℃）に転化した。
【０２６９】実施例５Ｊ 実施例１Ｃの４─イソプロピル─６─ヒドロキシサッカ
リニル─メチル２，６─ジクロロベンゾエート（０．４
４ｇ、１．０ミリモル）をＭＤＣ（２０ｍｌ）に溶解し
て調製した溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３ｇ
、３．０ミリモル）及び無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸（０．３７ｇ、１．３ミリモル）を添加した。０℃
で１０分間攪拌後、反応混合物をＭＤＣ（５０ｍｌ）で
希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３　、ブラインで洗浄し
、そして乾燥した。溶媒を真空除去し、そして残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチルのＭＤ
Ｃ溶液）に附して、無色フォームの４─イソプロピル─
６─トリフルオロメタンスルホニルオキシサッカリニル
メチル２，６─ジクロロベンゾエート０．５３ｇ（８８
％）を得た。
【０２７０】トリフルオロメタンスルホネート（０．２
８ｇ、０．４９ミリモル）を、ｐ─ジオキサン（１０ｍ
ｌ）中で、１─メチル─２─トリメチルスタンニル─ピ
ロール（０．１９ｇ、０．７８ミリモル）と、テトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．
０１２ｇ、０．０１ミリモル）と、塩化リチウム（０．
０６２ｇ、１．５ミリモル）と、２．６─ジ─ｔｅｒｔ
─ブチル─４─メチル─フェノール（０．０１ｇ、０．
０５ミリモル）と混合し、窒素下で３０分間還流した。 得られた暗色反応混合物を室温に冷却し、エーテル（５
０ｍｌ）で希釈しし、そしてスーパーセルパッドで濾過
した。濾液を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。 溶媒を真空下で除去し、残留物を、シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー〔ヘキサン：ＭＤＣ：エーテル（
７：２：１）〕に附して、淡黄色固体の４─イソプロピ
ル─６─〔２─〔１─メチル〕ピロリジニルサッカリニ
ルメチル２，６─ジクロロベンゾエート０．２２ｇ（９
２％）を得た（融点：１２５〜１２７℃）。
【０２７１】実施例５Ｋ 実施例５Ｊと同様の方法で製造した４─イソプロピル─
６─トリフルオロメタンスルホニルオキシサッカリニル
メチル２，６─ジクロロベンゾエート（０．７ｇ、１．
２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものを、
−５℃に冷却し、４０％ジメチルアミン水溶液（０．６
ｍｌ、５．３ミリモル）で処理し、そして室温で一晩攪
拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３　溶液（２
０ｍｌ）及びＭＤＣ（２５０ｍｌ）で希釈した。層を分
離し、そして有機相を水、ブラインで洗浄し、そして乾
燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物を、シリカゲル
クロマトグラフィー〔ヘキサン：ＭＤＣ：エーテル（６
：３：１）〕に附して、淡黄色固体の４─イソプロピル
─６─ジメチルアミノサッカリニルメチル２，６─ジク
ロロベンゾエート０．２ｇ（３５％）を得た（融点：１
７７〜１７９℃）。
【０２７２】実施例５Ｌ 実施例１Ｃの４─イソプロピル─６─ヒドロキシサッカ
リニルメチル２，６─ジクロロベンゾエート４２ｍｇと
、ジ─（ｓｅｃ─ブトキシメチル）メチルアミンと、ト
ルエンからなる溶液を、８０℃で１時間加熱し、冷却し
、そして揮発物を除去した。ヘキサンにスラリー化して
、２─（２，６─ジクロロベンゾイルオキシメチル）─
８─メチル─２，３，７，８─テトラヒドロ─９Ｈ─〔
１，３〕オキサジノ〔６，５─ｇ〕ベンズイソチアゾル
─３─オン１，１─ジオキシド３０ｍｇを得た。
【０２７３】実施例６ 実施例５Ｃのイソプロピリデン６００ｍｇ（１．１ミリ
モル）（表ＩＩＩ　）とｐ─トルエンスルホン酸一水和
物１７６ｍｇ（０．９ミリモル）をメタノール─クロロ
ホルムに溶解して調製した溶液を、一晩攪拌した。混合
物をシリカゲルクロマトグラフィーに附して、フォーム
状の６─（２，３─ジヒドロキシプロポキシ）─４─イ
ソプロピルサッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾ
エート２９０ｍｇ（５３％）を得た。
【０２７４】実施例７Ａ ６─ヒドロキシ─４─イソプロピル─２─サッカリニル
メチル２，６─ジクロロベンゾエート１．０ｇ（２．３
ミリモル）をアセトン４０ｍｌに溶解して調製した溶液
に、室温で、無水Ｋ２　ＣＯ３　０．６２ｇ（４．５ミ
リモル）とｔ─ブチルブロモアセテート０．６６ｇ（９
３．４ミリモル）を添加した。混合物を４〜５時間攪拌
し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を
フラッシュクロマトグラフィーで精製して、ガラス状の
６─（２─ｔ─ブトキシ─２─オキソエトキシ）─４─
イソプロピル─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロ
ロベンゾエート１．１３ｇ（９０％）を得た。
【０２７５】実施例７Ｂ 同様の方法で、６─ヒドロキシ化合物とベンジルブロモ
アセテートから、ガラス状の６─（２─ベンジルオキシ
─２─オキソエトキシ）─４─イソプロピル─２─サッ
カリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエートを収率６
１％で得た。
【０２７６】実施例８ 蒸留したばかりのシクロペンタジエン（２５ｍｌ）に、
０℃で、４─ブロモ─２─（ｔｅｒｔ─ブチル）イソチ
アゾル─３（２Ｈ）─オン１，１─ジオキシド〔ヘルベ
チカ・チミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ
．）、７２、１４１６、１９８９〕（７．９ｇ、０．０
３モル）を添加した。窒素下０℃で１６時間攪拌後、反
応混合物を真空濃縮した。残留物を、シリカゲルで濾過
し、ヘキサン（５００ｍｌ）で溶離後、２０％酢酸エチ
ルのヘキサン（５００ｍｌ）溶液で溶離して精製した。 後者の溶出液を真空濃縮して、白色固体の３ａ─ブロモ
─２─ｔ─ブチル─３ａ，４，７，７ａ─テトラヒドロ
─４，７─メタノ─１，２─ベンズイソチアゾル─３（
２Ｈ）─オン１，１─ジオキシド９．８ｇ（ノルボルネ
ン付加物１００％）を得た。
【０２７７】ＣａＣＯ３　（０．２ｇ）に担持した５％
Ｐｄを含有する酢酸エチル２５ｍｌにこの付加物（０．
４ｇ、１．２ミリモル）を添加して、１気圧の水素下で
４時間攪拌、反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、
酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶離した。溶出液を真空濃
縮し、残留物をヘキサンから再結晶して、白色結晶固体
のブロモノルボルナン０．４％（１００％）を得た。
【０２７８】ブロモノルボルナン（３．７ｇ、０．０１
１モル）をトルエン（２５ｍｌ）に溶解して調製した溶
液に、０℃で、ジアザビシクロノネン（１．３７ｇ、０
．０１１モル）のトルエン（１０ｍｌ）を得た。０℃で
２０分間攪拌後、シリカゲル（２５ｇ）を反応混合物に
添加した。得られたスラリーを、シリカゲルパッド（１
５ｃｍ）の上部に供給し、２０％酢酸エチルのヘキサン
（８００ｍｌ）溶液で溶離した。溶出液を真空濃縮して
、白色固体の脱臭化水素化合物２．８ｇ（１００％）を
得た。
【０２７９】２─ｔｅｒｔ─ブチル─４，５，６，７─
テトラヒドロ─４，７─メタノ─１，２─ベンズイソチ
アゾル─３（２Ｈ）オン１，１─ジオキシド（２．８ｇ
、０．０１１モル）のトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）溶
液を、還流下で４８時間加熱後、室温で４日間静置した
。得られた混合物を真空濃縮し、メタノール（２０ｍｌ
）で処理し、そして蒸発乾固した。残留物をエーテル（
１００ｍｌ）に添加し、そして飽和ＮａＨＣＯ３　（１
×５０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水相を２Ｎ　　
ＨＣｌで酸性化してｐＨ１にし、そしてＭＤＣ（２×１
００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をいっしょにして乾
燥し、真空濃縮して、白色固体のビシクロ（２．２．１
）サッカリン誘導体０．９ｇ（４２％）を得た。
【０２８０】ビシクロ（２，２，１）サッカリン誘導体
（０．９ｇ、５ミリモル）と、クロロメチルフェノール
スルフィド（０．０７ｇ、７ミリモル）と、テトラブチ
ルアンモニウムブロマイド（０．３６ｇ、０．１６ミリ
モル）とをトルエン（５０ｍｍｏｌ）に添加した混合物
を、窒素下で１６時間還流し、室温に冷却し、そして真
空下で蒸発乾固した。残留物を、１００％ＭＤＣを溶離
剤として用いたシリカゲル（１００ｇ）フラッシュクロ
マトグラフィーに附して精製して、粘稠油状物のスルフ
ィド１．０５ｇ（７２％）を得た。このスルフィド（１
．０５ｇ、３ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ
）溶液を、塩化スルフィニル（０．６６ｇ、５ミリモル
）で処理後、２時間攪拌した。得られた黄色溶液を、Ｍ
ＤＣ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３　溶液
で洗浄し、乾燥し、そして真空濃縮した。残留物を、シ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＭＤＣ
のヘキサン溶液）に附して、２─クロロメチル─４，５
，６，７─テトラヒドロ─４，７─メタノ─１，２─ベ
ンズイソチアゾル─３（２Ｈ）─オン１，１─ジオキシ
ド０．６６ｇ（８１％）を得た。この２─クロロメチル
化合物（０．６６ｇ、２．７ミリモル）を、２，６─ジ
クロロ安息香酸（０．５６ｇ、２．９ミリモル）と、無
水炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．０ミリモル）と、テ
トラブチルアンモニウムブロマイド（０．２ｇ、０．６
ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解して調製した
溶液を用いて７０℃で１時間処理した。得られた混合物
を真空濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そ
して濾過した。濾液を水、飽和ＮａＨＣＯ３　、水及び
ブラインで洗浄した。有機相を真空濃縮し、残留物を、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー〔ＭＤＣ：ヘ
キサン：エーテル（３：６：１）〕で精製して、無色フ
ォーム状の２─（２，６─ジクロロベンゾイルオキシメ
チル）４，５，６，７─テトラヒドロ─４，７─メタノ
─１，２─ベンズイソチアゾル─３（２Ｈ）─オン１，
１─ジオキシド０．５ｇ（４７％）を得た。
【０２８１】実施例８Ｂ及び８Ｃ 実施例８Ａと類似した方法により、シクロヘキサジエン
及び１，１─ジメチル─シクロペンタジエンを、それぞ
れ、４，５，６，７─テトラヒドロ─４，７─エタノ─
１，２─ベンズイソチアゾル─３（２Ｈ）─オン１，１
─ジオキシド及び８，８─ジメチル─４，５，６，７─
テトラヒドロ─４，７─メタノ─１，２─ベンズイソチ
アゾル─３（２Ｈ）─オン１，１─ジオキシドを得るこ
とができる。
【０２８２】実施例９Ａ〜９Ｄ メチル─２─アルキルシクロヘキサン─６─オンカルボ
キシレートの一般的な製造方法：無水ＣｕＩ（１０ミリ
モル）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に、Ｍｅ２　
Ｓ（１００ミリモル）を添加し、そして得られた溶液を
−７８℃に冷却した。グリニヤール試薬（２０ミリモル
）を、１５分間かけて添加した。−７８℃で１時間攪拌
した後、シクロヘキサノン（１０ミリモル）のＴＨＦ溶
液を添加し、攪拌をさらに１５分間継続した。得られた
混合物に、ＨＭＰＡ（５ｍｌ）を添加し、さらに１５分
後に、メチルシアノホーメート（３０ミリモル）のＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）溶液を添加し、そして反応液を室温に暖
め、一晩攪拌した。反応混合物を２Ｎ　　ＨＣｌ（５０
ｍｌ）で急冷した。層を分離し、水相をＥｔ２　Ｏ（１
×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物をいっしょにし
、飽和ＮＨ４　Ｃｌ溶液（３×５０ｍｌ）、水（２×５
０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、そして
乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。溶媒を真空除去し、そ
してクーゲルローア蒸留かフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して、所望のメチル２─アルキルシクロヘキサ
ン─６─オンカルボキシド（表Ｅ）を得た。
【０２８３】
【表３３】
【０２８４】メチル２─ベンジルチオ─６─アルキルシ
クロヘキセ─２─エンカルボキシレート及び２─ベンジ
ルチオ─６─アルキルシクロヘキセ─１─エンカルボキ
シレートの一般的な製造方法：メチル─２─アルキルヒ
クロヘキサノ─６─オンカルボキシレート（１当量）と
、ベンジルメルカプタン（１．１当量）と、酸性クレイ
モンモリロナイト、ＫＳＦ（メチル─２─アルキルシク
ロヘキサノ─６─オンカルボキシレートの１．５重量倍
）とを無水トルエン（５０〜１００ｍｌ）に添加して調
製した混合物を、窒素下で１２〜１４時間還流して水を
共沸除去し、そして室温に冷却した。固体を濾去し、エ
ーテルで洗浄した。濾液をいっしょにし、１０％Ｎａ２
　ＣＯ３　、水、ブラインで洗浄後、乾燥した。溶媒を
真空除去し、そして残留物をシリカゲルでフラッシュク
ロマトグラフィー（１０％エーテルのヘキサン溶液）に
附して、メチル２─ベンジルチオ─６─アルキルシクロ
ヘキセ─２─エンカルボキシレートと２─ベンジルチオ
─６─アルキルシクロヘキセ─１─エン─カルボキシレ
ート（表Ｆ）との混合物を得、それを混合物の形態で次
の工程に使用した。
【０２８５】
【表３４】
【０２８６】４─アルキル─テトラヒドロサッカリンの
一般的な製造方法：メチル２─ベンジルチオ─６─アル
キルシクロヘキセ─２─エン─カルボキシレートと２─
ベンジルチオ─６─アルキルヒクロヘキセ─１─エンカ
ルボキシレート（混合物１〜１０ミリモル）とをＭＤＣ
１０ｍｌに溶解して調製した溶液を、氷酢酸２０〜５０
ｍｌ及び水１〜５ｍｌで希釈し、混合物を−１０℃に冷
却し、そして発熱反応がやむまで、塩素ガスを混合物に
バブリングした。次に、混合物を１０分間攪拌し、そし
て乾固して、メチル２─クロロスルホニル─６─アルキ
ルシクロヘキセ─２─エンカルボキシレートと２─クロ
ロスルホニル─６─アルキルシクロヘキセ─１─エンカ
ルボキシレートとの混合物を得、それをＴＨＦ１０ｍｌ
に溶解し、そして氷／アセトン浴で冷却しながら、水酸
化アンモニウム溶液２５ｍｌに添加した。２時間攪拌後
、反応混合物を真空濃縮し、残留物を水に添加し、２Ｎ
ＨＣｌで酸性化してｐＨ１にし、そしてＭＤＣで抽出し
た。有機相を乾燥し、そして真空濃縮して、メチル２─
アミノスルホニル─６─アルキルシクロヘキセ─２─エ
ンカルボキシレートと２─アミノスルホニル─６─アル
キルシクロヘキセ─１─エンカルボキシレートとの混合
物を得た。混合物をメタノールに溶解し、そして調製し
たばかりのナトリウムメトキシド（１０〜５０ミリモル
）に添加し、そして周囲温度で１２時間攪拌した。反応
混合物を真空濃縮し、水で希釈し、そてエーテルで抽出
した。有機相を捨て、水酸化を濃ＨＣｌで酸性化してｐ
Ｈ１とし、そしてＭＤＣで抽出した。有機抽出物を、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発乾固して、４─ア
ルキル─４，５，６，７─テトラヒドロベンズイソチア
ゾル─３─オン１，１─ジオキシド又は４─アルキル─
テトラヒドロサッカリン（表Ｇ）を得た。
【０２８７】
【表３５】 ４─アルキル─４，５，６，７─テトラヒドロベンズイ
ソチアゾル─３─オン１，１─ジオキシド（４─アルキ
ルテトラヒドロサッカリン）（１．０当量）と、クロロ
メチルフェニルスルフィド（１．５当量）とテトラブチ
ルアンモニウムブロマイド（０．２当量）とを、トルエ
ンに添加して調製した混合物（サッカリン２５ｍｌ／ｇ
）を、窒素化で１６〜２４時間還流後、室温に冷却した
。得られた混合物を蒸発乾固し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに附し、ヘキサン／ＭＤＣ〔（１：１
）〜（１：３）〕で溶離して、対応の２─フェニルチオ
メチル─４─アキル─４，５，６，７─テトラヒドロベ
ンズイソチアゾール─３─オン１，１─ジオキシド又は
２─フェニルチオメチル─４─アルキル─テトラヒドロ
サッカリン（表Ｈ）を得た。
【０２８８】
【表３６】
【０２８９】２─フェニルチオメチル─４─アルキル─
テトラヒドロサッカリン（１．０当量）溶液を、塩化ス
ルフリル（１．５当量）で処理し、そして２時間攪拌し
た。得られた黄色溶液を乾固して、２─クロロメチル─
４─アルキル─テトラヒドロサッカリンを得、それを２
，６─ジクロロ安息香酸（１．１当量）と、無水炭酸カ
リウム（１．５当量）と、テトラブチルアンモニウムブ
ロマイド（０．２当量）とをＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解
した溶液で、７０℃で１時間処理した。得られた混合物
を真空濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、そ
して濾過した。濾液を水、飽和ＮａＨＣＯ３　、水及び
ブラインで洗浄した。有機相を真空濃縮し、そして残留
物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２：１
ＭＤＣ／ヘキサン）で精製して、４─アルキル─４，５
，６，７─テトラヒドロ─２─サッカリンメチル２，６
─ジクロロベンゾエート（表Ｊ）を得た。
【０２９０】
【表３７】
【０２９１】実施例９Ｅ 実施例１ＡＡに記載したのと類似の方法に準じて、２─
クロロメチル─４─イソプロピル─４，５，６，７─テ
トラヒドロベンズイソチアゾル─３─オン１，１─ジオ
キシドを、２，６─ジクロロ─３─〔〔２─（Ｎ，Ｎ─
デメチルアミノ）エチル〕─Ｎ─メチルアミノ）エチル
〕─Ｎ─メチルアミノスルホニル〕安息香酸（製造例２
０Ｆ）で処理して、４─イソプロピル─４，５，６，７
─テトラヒドロ─２─サッカリニルメチル２，６─ジク
ロロ─３─〔〔２─（Ｎ，Ｎ─ジメチルアミノ）エチル
〕─Ｎ─メチルアミノスルホニル〕ベンゾエート塩酸塩
を得た〔融点：１２１℃（分解）〕。
【０２９２】実施例１０ メチル２，２─ジメチルシクロヘキサン─６─オンカル
ボキシレート：無水ＣｕＩ（７０ｇ、０．３７モル）の
無水エーテル（５００ｍｌ）懸濁液に、０℃で、無ハロ
ゲン化物メチルリチウム（１．４Ｍエーテル溶液５２０
ｍｌ、０．７３モル）を添加した。０℃で１５分間攪拌
後、３─メチル─２─シクロヘキセノン（２０．０ｇ、
０．１８モル）のエーテル（５０ｍｌ）溶液を添加し、
攪拌をさらに１時間継続した。得られた混合物に、ＴＨ
Ｆ（５０ｍｌ）とＨＭＰＡ（２５ｍｌ）を添加し、そし
て１５分後にメチルシアノホーメート（４５．０ｇ、０
．５３モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を添加後、反応
液を室温に暖めて３時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ　
　ＨＣｌ（５０ｍｌ）で急冷した。層を分離し、そして
水相をＥｔ２　Ｏ（１×５００ｍｌ）で抽出した。有機
抽出物をいっしょにし、飽和ＮＨ４　Ｃｌ溶液（３×５
０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍ
ｌ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）した。 溶媒を真空下で除去し、そしてクーゲルローア蒸留で精
製して、メチル２，２─ジメチルシクロヘキサン─６─
オンカルボキシレート３４．０ｇ（９９％）を得た（沸
点：８０〜８４℃／０．６ｍｍ）。
【０２９３】実施例９Ｄに関して上記で説明した方法に
準じて、このシクロヘキサノンを４，４─ジメチル─４
，５，６，７─テトラヒドロ─２─サッカリニルメチル
２，６─ジクロロベンゾエート（融点：１２１〜１２３
℃）に転化した。
【０２９４】実施例１１ 製造例１８Ａの方法に準じて、２─ブロモ─Ｎ，Ｎ─ジ
メチルアニリン５ｇを、Ｎ，Ｎ─ジエチル─２─ジメチ
ルアミノベンズアミド３．５ｇに転化した。このアミド
を製造例１８Ｂの方法により反応させて、４─ジメチル
アミノサッカリン６５ｍｇを得た（融点：２２８〜２２
９℃；エーテル─ヘキサンから結晶化）。２，６─ジク
ロロベンゾイルクロリド１１．１ｇと、パラホルムアル
デヒド１．９ｇと、溶融塩化亜鉛０．１ｇとの混合物を
、１００℃で２時間加熱後、真空蒸留して、クロロメチ
ル２，６─ジクロロベンゾエート３．５ｇを得、それを
アスピレータ圧下で１４５℃を超える温度で集め、冷却
して固化させた（融点：７０〜７２℃）。４─ジメチル
アミノサッカリンとジイソプロピルエチルアミン０．１
ｍｌを乾燥アセトニトリル１ｍｌに溶解して調製した溶
液に、クロロメチル２，６─ジクロロベンゾエート１０
０ｍｇを転化した。混合物を室温で４８時間攪拌後、５
０℃で２４時間攪拌したことろ、ｔｌｃ（ＭＤＣ）が完
全に反応した。混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、そして飽和
ＮａＨＣＯ３　溶液で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒
を減圧下で除去した。ＭＤＣでのクロマトグラフィーに
より、４─ジメチルアミノ─２─サッカリニルメチル２
，６─ジクロロベンゾエート１５ｍｇを得た。
【０２９５】酵素阻害活性 ＨＬＥ阻害因子錯体の阻害定数Ｋｉ　の測定は、通常競
争的阻害因子に関する「真に可逆的な阻害定数」に関し
て説明されてきた〔チャ（Ｃｈａ）、バイオケミカル・
ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．）、２４、２１７７〜２１８５（１９７５）〕。し
かしながら、本発明の化合物は、真に可逆的な阻害因子
錯体を形成しないが、ある程度酵素によって消費される
。したがって、Ｋｉ　を測定する代わりに、酵素の不活
性化速度に対する酵素の再活性化速度である比ｋｏｆｆ
／ｏｎとして定義されるＫｉ　＊を計算する。ｋｏｆｆ
　とｋｏｎ値を測定し、そしてＫｉ　＊を計算する。
【０２９６】酵素活性の不活性化速度ｋｏｎは、それぞ
れの酵素のアリコットの酵素活性を、試験化合物の添加
後の時間との関係で測定することにより試験した化合物
について求めた。酵素活性のｌｏｇを時間に対してプロ
ットすることにより、実測不活性化速度ｋｏｂｓ　が得
られる。ｋｏｂｓ　は、ｋｏｂｓ　＝ｌｎ２／ｔ１／２
　（式中、ｔ１／２　は酵素活性が５０％低下するのに
必要な時間である）。 不活性化速度と実測不活性化速度との関係は次式で表さ
れる。
【０２９７】 （式中、〔Ｉ〕は阻害化合物の濃度である）。
【０２９８】再活性定数ｋｏｆｆ　は、同様に求められ
、そして阻害定数Ｋｉ　＊は、次式で計算される。
【０２９９】Ｋｉ　＊＝　　ｋｏｆｆ　／ｋｏｎ
【０３
００】特定のサッカリン誘導体について求めたｋｏｎ値
及びＫｉ　＊値を、表ＩＶに示す。化合物は、製造例が
記載されている実施例番号で確認できる。
【０３０１】
【表３８】
【０３０２】
【表３９】
【０３０３】
【表４０】
【０３０４】
【表４１】
【０３０５】
【表４２】
【０３０６】
【表４３】
【０３０７】
【表４４】
【０３０８】
【発明の効果】本発明によれば、新規２ーサッカリニル
メチルアリールカルボキシレート類が提供される。これ
らの化合物はセリンタンパク質分解酵素の活性、具体的
には、白血球エラスターゼ及びキモトリプシン様酵素を
阻害するので、気腫、慢性関節リウマチ、膵臓炎、膵の
う胞性繊維症、慢性気管支炎、成人呼吸困難症候群、炎
症腸病などの変性疾患の処置に有用である。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下式 【化１】 〔式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル若しくはアントリ
    ル、又は低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、パ
    ークロロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、シアノ、カルボキシ、ＯＰＯ（低級アルコキシ）
    ２　、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
    ミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボ
    ニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ低級ア
    ルコキシ、─ＳＯ２　─Ｎ＝Ｂ、─ＣＯ─Ｎ＝Ｂ、─（
    アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─ＣＯＯ（アルキレン）─Ｎ＝
    Ｂ、─ＮＨ（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─Ｎ（低級アルキ
    ル）─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ若しくは─Ｏ─（アルキ
    レン）─Ｎ＝Ｂ（但し、各Ｎ＝Ｂはアミノ、低級アルキ
    ルアミノ、ジ低級─アルキルアミノ、１─アゼチジニル
    、１─ピロリジニル、１─ピペリジニル、４─モルホリ
    ニル、１─ピペラジニル、４─低級アルキル─１─ピペ
    ラジニル、４─ベンジル─１─ピペラジニル、１─イミ
    ダゾリル又はカルボキシ低級アルキルアミノである）か
    らなる群から選ばれた１〜３個の同一若しくは異なる基
    で置換されたフェニル、ナフチル若しくはアントリルで
    あり；Ｒ４　は、水素、ハロゲン、低級アルキル、パー
    フルオロ低級アルキル、パークロロ低級アルキル、低級
    アルケニル、低級アルキニル、シアノ、アミノ、低級ア
    ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ
    、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニル又はフェ
    ニルであり；そしてＲ５　は、水素又はハロゲン、シア
    ノ、ニトロ、Ｎ＝Ｂ、１─低級アルキル─２─ピロリル
    、低級アルキルスルホニルアミノ、ポリフルオロ低級ア
    ルキルスルホニルアミノ、ポリクロロ低級アルキルスル
    ホニルアミノ、アミノスルホニル、低級アルキル、ポリ
    フルオロ低級アルキル、ポリクロロ低級アルキル、シク
    ロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ
    、カルボキサミド、ヒドロキシ低級アルキル、メチレン
    ジオキシ、シクロアルキルオキシ、ホルミル、アミノメ
    チル、低級アルキルスルホニル、ポリフルオロ低級アル
    キルスルホニル、ポリクロロ低級アルキルスルホニル、
    低級アルキルスルホニルアミノスルホニル、ジ（低級ア
    ルキル）ホスホノキシ、低級アルコキシポリ─低級アル
    キレンオキシ、ヒドロキシ低級─アルコキシ、ポリヒド
    ロキシ低級アルコキシ若しくはそのアセタールかケター
    ル、ポリ（低級アルコキシ）低級アルコキシ、─ＳＲ、
    ─ＳＯＲ、─ＳＯ２　Ｒ、─ＯＣＯＲ、─Ｏ─（アルキ
    レン）─ＣＯＯＲ、─Ｏ─（アルキレン）─ＮＢ（但し
    、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル若しくはナフ
    チル、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲン
    から選択された１〜２個の置換基で置換されたフェニル
    若しくはナフチルであり、そして─Ｎ＝Ｂは上記で定義
    した通りである）からなる群から選ばれた１〜２個の同
    一若しくは異なる５─、６─又は７─位の置換基である
    か；Ｒ５　は、サッカリンの５，６位又は６，７位に縮
    合した５員又は６員飽和環であって、前記環が窒素、酸
    素及びイオウからなる群から選ばれた２個のヘテロ原子
    を含むか前記環のメチル化誘導体であるか；その塩基の
    酸付加塩又はその酸の塩基付加塩である（但し、Ｒ４　
    とＲ５　の両方が水素であるときには、Ａｒはフェニル
    、２，４─ジクロロフェニル又は４─ニトロフェニルで
    はない）〕で表される化合物。
  2. 【請求項２】　　Ｒ５　が水素であるときには、Ｒ４　
    が水素やメチル以外のものである請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】　　Ａｒが、フェニル、ナフチル若しくは
    アントリル、又は低級アルキル、パーフルオロ低級アル
    キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ＯＰＯ（低
    級アルコキシ）２　、低級アルカノイルアミノ、ヒドロ
    キシ、カルボキシ低級アルコキシ、ベンジルオキシ、─
    ＳＯ２　─Ｎ＝Ｂ若しくは─Ｏ─（アルキレン）─Ｎ＝
    Ｂ〔但し、Ｎ＝Ｂは、ジ低級アルキルアミノ、１─ピロ
    リジニル、１─ピペリジニル、４─モルホリニル、１─
    ピペラジニル、４─低級アルキル─１─ピペラジニル、
    ４─ベンジル─１─ピペラジニル、カルボキシ低級アル
    キルアミノ又は─ＮＲ─（アルキレン）─Ｎ（アルキル
    ）２　（但し、Ｒは、低級アルキルである）〕からなる
    群から選ばれた１〜３個の同一若しくは異なる基で置換
    されたフェニル、ナフチル若しくはアントリルであり；
    Ｒ４　は、水素、第一若しくは第二低級アルキル、低級
    アルコキシ又はフェニルであり；そしてＲ５　は、水素
    、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、シ
    クロアルキルオキシ、ヒドロキシ低級アルコキシ、ポリ
    ヒドロキシ低級アルコキシ若しくはそのアセタール若し
    くはケタール、ポリ（低級アルコキシ）低級アルコキシ
    、─（Ｏ）─（アルキレン）─ＣＯＯＲ又は─（Ｏ）─
    （アルキレン）─Ｎ＝Ｂであるか、Ｒ５　は、〔６，５
    ─ｇ〕縮合メチル─１，３─オキサジンである請求項２
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ａｒが、フェニル、又は低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ
    低級アルコキシ、ベンジルオキシ、─ＳＯ２　─Ｎ＝Ｂ
    若しくは─Ｏ─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ〔但し、Ｎ＝Ｂ
    は、ジ低級アルキルアミノ、４─モルホリニル、１─ピ
    ペラジニル、４─低級アルキル─１─ピペラジニル、１
    ─ピロリジニル、１─ピペリジニル、４─ベンジル─１
    ─ピペラジニル、カルボキシ低級アルキルアミノ又は─
    ＮＲ─（アルキレン）─Ｎ（アルキル）２　（但し、Ｒ
    は、低級アルキルである）〕からなる群から選ばれた１
    〜３個の同一若しくは異なる基で置換されたフェニルで
    あり；Ｒ４　は、第一若しくは第二低級アルキル又は低
    級アルコキシであり；そしてＲ５　は、水素、低級アル
    コキシ、メチレンジオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒ
    ドロキシ低級アルコキシ、ポリヒドロキシ低級アルコキ
    シ若しくはそのアセタールかケタール、ポリ（低級アル
    コキシ）低級アルコキシ、─Ｏ─（アルキレン）─ＣＯ
    ＯＲ又は─Ｏ─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂである請求項３
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　４─イソプロピル─６─メトキシ─２
    ─サッカリニルメチル２，６─ジメチルベンゾエート；
    ４─イソプロピル─６─メトキシ─２─サッカリニルメ
    チル２，６─ジメトキシベンゾエート；４─イソプロピ
    ル─６─メトキシ─２─サッカリニルメチル２，６─ジ
    クロロ─３─〔２─（４─モルホリニル）エトキシ〕ベ
    ンゾエート；及び４─イソプロピル─６─メトキシ─２
    ─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエートか
    らなる群から選ばれた請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　４─イソプロピル─６─メトキシ─２
    ─サッカリニルメチル２，６─ジクロロ─３─（１─ピ
    ペリジニルエトキシ）ベンゾエート；４─イソプロピル
    ─６─メトキシ─２─サッカリニルメチル２，６─ジク
    ロロ─３─（１─ピロリジニルエトキシ）ベンゾエート
    ；４─イソプロピル─６─メトキシ─２─サッカリニル
    メチル２，６─ジクロロ─３─〔２─（Ｎ，Ｎ─ジエチ
    ルアミノ）エトキシ〕ベンゾエート；４─イソプロピル
    ─６─メトキシ─２─サッカリニルメチル２，６─ジク
    ロロ─３〔２─（１─ピロリジニル）エトキシ〕ベンゾ
    エート；４─イソプロピル─６─メトキシ─２─サッカ
    リニルメチル２，６─ジクロロ─３─（４─メチル─１
    ─ピペラジニルスルホニル）ベンゾエート；４─イソプ
    ロピル─６─メトキシ─２─サッカリニルメチル２，６
    ─ジクロロ─３─〔─Ｎ─〔２─（ジメチルアミノ）エ
    チル〕─Ｎ─メチルアミノスルホニル〕ベンゾエート；
    ４─イソプロピル─６─メトキシ─２─サッカリニルメ
    チル２，６─ジクロロ─３─ヒドロキシベンゾエート；
    ４─イソプロピル─６─イソプロポキシ─２─サッカリ
    ニルメチル２，６─ジクロロベンゾエート；４─イソプ
    ロピル─６─〔２─（２─メトキシエトキシ）エトキシ
    〕─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエ
    ート；４─イソプロピル─６─〔２─（４─モルホリニ
    ル）エトキシ〕─２─サッカリニルメチル２，６─ジク
    ロロベンゾエート；４─イソプロピル─６，７─メチレ
    ンジオキシ─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロ
    ─３─〔（２─モルホリニル）エトキシ〕ベンゾエート
    ；４─プロピル─５，６─ジメトキシ─２─サッカリニ
    ルメチル２，６─ジクロロ─３─〔２─（４─モルホリ
    ニル）エトキシ〕ベンゾエート；６─エトキシ─４─イ
    ソプロピル─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロ
    ベンゾエート；５，６─ジメトキシ─４─イソプロピル
    ─２─サッカリニルメチル１─ナフチル─カルボキシレ
    ート；４─イソプロピル─６，７─メチレンジオキシ─
    ２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエート
    ；６─（２，３─ジヒドロキシプロポキシ）─４─イソ
    プロピル─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロ低
    級アルコキシカルボニルベンゾエート；及び６─（２，
    ３─ジメトキシプロポキシ）─４─イソプロピル─２─
    サッカリニルメチル２，６─ジクロロ─ベンゾエートか
    らなる群から選ばれた請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】　　６─（ベンジルオキシカルボニル）メ
    トキシ─４─イソプロピル─２─サッカリニルメチル２
    ，６─ジクロロベンゾエート；６─（ｔｅｒｔ─ブトキ
    シカルボニル）メトキシ─４─イソプロピル─２─サッ
    カリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエート；４─イ
    ソプロピル─６─（メトキシカルボニル）メトキシ─２
    ─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエート；
    及び６─ヒドロキシ─４─イソプロピルサッカリニルメ
    チル２，６─ジクロロベンゾエートからなる群から選ば
    れた請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】　　下式 【化２】 〔式中、Ｒ４　ａ　は水素、メチル、エチル又はイソプ
    ロピルであり、Ｒ６　は水素又はメチルであり、Ｒ７　
    は水素又はメトキシであり、そしてＡｒは低級アルキル
    、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ及び─Ｏ（ア
    ルキレン）─Ｎ＝Ｂからなる群から選ばれた１〜３個の
    同一若しくは異なる基で置換されたフェニルである〕で
    表される化合物。
  9. 【請求項９】　　請求項８に記載の４，５，６，７─テ
    トラヒドロ─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロ
    ベンゾエート、４─メチル─４，５，６，７─テトラヒ
    ドロ─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾ
    エート、４─エチル─４，５，６，７─テトラヒドロ─
    ２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエート
    、４─イソプロピル─４，５，６，７─テトラヒドロ─
    ２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエート
    、又は４，４─ジメチル─４，５，６，７─テトラヒド
    ロ─２─サッカリニルメチル２，６─ジクロロベンゾエ
    ート。
  10. 【請求項１０】　　下式 【化３】 〔式中、Ａはメチレン、エチレン又はジメチルメチレン
    であり、そしてＡｒはフェニル、ナフチル若しくはアン
    トリル、又は低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル
    、パークロロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
    、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ＯＰＯ（低級アルコキ
    シ）２　、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ
    ルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカ
    ルボニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ低
    級アルコキシ、─ＳＯ２　─Ｎ＝Ｂ、─ＣＯ─Ｎ＝Ｂ、
    ─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─ＣＯＯ（アルキレン）─
    Ｎ＝Ｂ、─ＮＨ（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─Ｎ（低級ア
    ルキル）─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ若しくは─Ｏ─（ア
    ルキレン）─Ｎ＝Ｂ（但し、各Ｎ＝Ｂはアミノ、低級ア
    ルキルアミノ、ジ低級─アルキルアミノ、１─アゼチジ
    ニル、１─ピロリジニル、１─ピペリジニル、４─モル
    ホリニル、１─ピペラジニル、４─低級アルキル─１─
    ピペラジニル、４─ベンジル─１─ピペラジニル、１─
    イミダゾリル又はカルボキシ低級アルキルアミノである
    ）からなる群から選ばれた１〜３個の同一若しくは異な
    る基で置換されたフェニル、ナフチル若しくはアントリ
    ルである〕で表される化合物。
  11. 【請求項１１】　　請求項１０に記載の２─（２，６─
    ジクロロベンゾイルオキシメチル）─４，５，６，７─
    テトラヒドロ─４，７─メタノ─１，２─ベンズイソチ
    アゾル─３（２Ｈ）─オン１，１─ジオキシド。
  12. 【請求項１２】　　薬剤担体と、タンパク質分解酵素阻
    害に有効な量の下式 【化４】 〔式中、Ａｒは、フェニル、ナフチル若しくはアントリ
    ル、又は低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル、パ
    ークロロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、シアノ、カルボキシ、ＯＰＯ（低級アルコキシ）
    ２　、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
    ミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボ
    ニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ低級ア
    ルコキシ、─ＳＯ２　─Ｎ＝Ｂ、─ＣＯ─Ｎ＝Ｂ、─（
    アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─ＣＯＯ（アルキレン）─Ｎ＝
    Ｂ、─ＮＨ（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ、─Ｎ（低級アルキ
    ル）─（アルキレン）─Ｎ＝Ｂ若しくは─Ｏ─（アルキ
    レン）─Ｎ＝Ｂ（但し、各Ｎ＝Ｂはアミノ、低級アルキ
    ルアミノ、ジ低級─アルキルアミノ、１─アゼチジニル
    、１─ピロリジニル、１─ピペリジニル、４─モルホリ
    ニル、１─ピペラジニル、４─低級アルキル─１─ピペ
    ラジニル、４─ベンジル─１─ピペラジニル、１─イミ
    ダゾリル又はカルボキシ低級アルキルアミノである）か
    らなる群から選ばれた１〜３個の同一若しくは異なる基
    で置換されたフェニル、ナフチル若しくはアントリルで
    あり；Ｒ４　は、水素、ハロゲン、低級アルキル、パー
    フルオロ低級アルキル、パークロロ低級アルキル、低級
    アルケニル、低級アルキニル、シアノ、アミノ、低級ア
    ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ
    、ベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニル又はフェ
    ニルであり；そしてＲ５　は、水素又はハロゲン、シア
    ノ、ニトロ、Ｎ＝Ｂ、１─低級アルキル─２─ピロリル
    、低級アルキルスルホニルアミノ、ポリフルオロ低級ア
    ルキルスルホニルアミノ、ポリクロロ低級アルキルスル
    ホニルアミノ、アミノスルホニル、低級アルキル、ポリ
    フルオロ低級アルキル、ポリクロロ低級アルキル、シク
    ロアルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ
    、カルボキサミド、ヒドロキシ低級アルキル、メチレン
    ジオキシ、シクロアルキルオキシ、ホルミル、アミノメ
    チル、低級アルキルスルホニル、ポリフルオロ低級アル
    キルスルホニル、ポリクロロ低級アルキルスルホニル、
    低級アルキルスルホニルアミノスルホニル、ジ（低級ア
    ルキル）ホスホノキシ、低級アルコキシポリ─低級アル
    キレンオキシ、ヒドロキシ低級─アルコキシ、ポリヒド
    ロキシ低級アルコキシ若しくはそのアセタールかケター
    ル、ポリ（低級アルコキシ）低級アルコキシ、─ＳＲ、
    ─ＳＯＲ、─ＳＯ２　Ｒ、─ＯＣＯＲ、─Ｏ─（アルキ
    レン）─ＣＯＯＲ、─Ｏ─（アルキレン）─ＮＢ（但し
    、Ｒは低級アルキル、フェニル、ベンジル若しくはナフ
    チル、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲン
    から選択された１〜２個の置換基で置換されたフェニル
    若しくはナフチルであり）からなる群から選ばれた１〜
    ２個の同一若しくは異なる５─、６─又は７─位の置換
    基であるか；Ｒ５　は、サッカリンの５，６位又は６，
    ７位に縮合した５員又は６員飽和環であって、前記環が
    窒素、酸素及びイオウからなる群から選ばれた２個のヘ
    テロ原子を含むか前記環のメチル化誘導体であるか；そ
    の塩基の酸付加塩又はその酸の塩基付加塩である〕で表
    される化合物とを含有する変性疾患の処置用セリンタン
    パク質分解酵素阻害組成物。
  13. 【請求項１３】　　薬剤担体と、タンパク質分解酵素阻
    害に有効な量の請求項４に記載の化合物とを含有する変
    性疾患の処置用セリンタンパク質分解酵素阻害組成物。
  14. 【請求項１４】　　Ｒ４　がエチル、イソプロピル、ｎ
    ─プロピル又はｓｅｃ─ブチルであり、そしてＲ５　が
    低級アルコキシ、メチレンジオキシ、ポリヒドロキシ低
    級アルコキシ若しくはそのアセタールかケタール、ポリ
    （低級アルコキシ）低級アルコキシ又は─Ｏ─（アルキ
    レン）─Ｎ＝Ｂである請求項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】　　下式 【化５】 （式中、Ｘはハロゲンであり、そしてＲ４　及びＲ５　
    は請求項１で定義した通りである）で表される４─Ｒ４
    　─Ｒ５─２─ハロメチルサッカリンと、下式【化６】 （式中、Ａｒは請求項１で定義した通りである）で表さ
    れるアリールカルボン酸とを、酸受容体の存在下で反応
    させるか、下式 【化７】 で表される２─ハロメチルサッカリンと、下式【化８】 （式中、Ｍはアルカリ金属又はタリウムである）で表さ
    れるアリールカルボン酸の塩とを反応させることを含ん
    でなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
  16. 【請求項１６】　　下式 【化９】 で表される２─Ｒ４　ｂ　─Ｒ５　ａ　─Ｎ，Ｎ─ジ─
    低級アルキルベンズアミドを、１モル当量の低級アルキ
    ルアルカリ金属と反応させ；得られたアルカリ金属塩を
    、二酸化イオウと反応させた後、塩基の存在下でヒドロ
    キシルアミン─Ｏ─スルホン酸と反応させるか、ハロゲ
    ン化スルフリルと反応させた後アンモニアと反応させ；
    得られた下式 【化１０】 で表される２─Ｒ４　ｂ　─Ｒ５　ａ　─６─アミノス
    ルホニル─Ｎ，Ｎ─ジ─低級アルキルベンズアミドを低
    級アルカン酸中で加熱し；得られた４─Ｒ４　ｂ　─Ｒ
    ５　ａ　─サッカリンジ─低級アルキルアンモニウムを
    酸水溶液で処理することを含んでなる下式 【化１１】 で表される化合物（但し、上記式中、アルキルは低級ア
    ルキルであり、Ｒ４　ｂ　は水素、第二若しくは第三低
    級アルキル、パーフルオロアルキル、パークロロ低級ア
    ルキル、低級アルコキシ、フッ素、塩素、ジ低級アルキ
    ルアミノ又はベンジルオキシであり、Ｒ５　ａ　は水素
    、又は塩素、フッ素、Ｎ＝Ｂ’、パーフルオロ低級アル
    キル、第二若しくは第三低級アルキル、シクロアルキル
    、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、低級アルコキシ
    ポリ低級アルキレンオキシ、ポリ（低級アルコキシ）低
    級アルコキシ、ポリヒドロキシ低級アルコキシのアセタ
    ール若しくはケタール及び─Ｏ─（アルキレン）─Ｎ＝
    Ｂ’からなる群から独立的に選ばれる１個又は２個の置
    換基であり、そしてＮ＝Ｂ’はジ低級アルキルアミノ、
    １─ピロリジニル、１─ピペリジニル、４─モルホリニ
    ル、４─低級アルキル─１─ピペラジニル又は４─ベン
    ジル─１─ピペラジニルである）の製造方法。
  17. 【請求項１７】　　下式 【化１２】 （式中、Ｒ４　ｃ　は、水素、ハロゲン、低級アルキル
    、パーフルオロ低級アルキル、パークロロ低級アルキル
    、低級アルケニル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキ
    ルオキシ又はフェニルであり；Ｒ５　ｂ　は、水素、又
    はハロゲン、シアノ、ニトロ、─Ｎ＝Ｂ’、１─低級ア
    ルキル─２─ピロリル、低級アルキル、ポリフルオロ低
    級アルキル、ポリクロロ低級アルキル、シクロアルキル
    、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、シクロアルキル
    オキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシポリ
    低級アルキレンオキシ、ポリヒドロキシ低級アルコキシ
    のアセタール若しくはケタール、ポリ（低級アルコキシ
    ）低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルス
    ルフィニル、低級アルコキシカルボニル、─Ｏ─（アル
    キレン）─ＣＯＯ（低級アルキル）及び─Ｏ─（アルキ
    レン）─Ｎ＝Ｂ’からなる群から独立的に選ばれる５─
    、６─又は７─位の１個又は２個の置換基であり、そし
    て─Ｎ＝Ｂ’はジ低級アルキルアミノ、１─ピロリジニ
    ル、１─ピペリジニル、４─モルホリニル、４─低級ア
    ルキル─１─ピペラジニル又は４─ベンジル─１─ピペ
    ラジニルである）で表されるサッカリンと、クロロシラ
    ン及びホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒドの等
    価体とを、ルイス酸の存在下で反応させることを含む下
    式【化１３】 で表される２─クロロメチルサッカリンの化合物の製造
    方法。
  18. 【請求項１８】　　上記方法が１，２─ジクロロエタン
    中で行われ、前記ホルムアルデヒド等価体がパラホルム
    アルデヒドであり、前記クロロシランがクロロトリメチ
    ルシランであり、そして前記ルイス酸が塩化第二錫であ
    ることを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
  19. 【請求項１９】　　下式 【化１４】 （式中、Ｒ４　及びＲ５　は請求項１で定義した通りで
    ある）で表されるサッカリンを、下式 【化１５】 （式中、Ａｒは請求項１で定義した通りである）で表さ
    れるアリールカルボン酸のクロロメチルエステルを、酸
    受容体の存在下で反応させることを含んでなる請求項１
    に記載の化合物の製造方法。
  20. 【請求項２０】　　下式 【化１６】 （式中、Ｒ８　は低級アルキルである）　で表される化
    合物を、リチウムジアルキルアミドと反応させた後、ク
    ロロシランと反応させてベンジルシリル化合物を生成し
    、それを１　モル当量の低級アルキルアルカリ金属で処
    理し；得られたアルカリ金属塩を、二酸化イオウと反応
    させた後、塩基の存在下でヒドロキシルアミン─Ｏ─ス
    ルホン酸と反応させるか、ハロゲン化スルフリルと反応
    させた後、アンモニアと反応させ；得られた下式【化１
    ７】 で表される６　─アミノスルホニル─Ｎ，Ｎ─ジ低級ア
    ルキルベンズアミドを低級アルカン酸中で加熱し；そし
    て得られたサッカリンをフッ素陰イオン源で処理するこ
    とを含んでなる下式 【化１８】 で表される化合物の製造方法。
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