PT99411B - Processo para a preparacao de novos carboxilatos de 2-sacarinilmetil arilo utilizados como inibidores da enzima proteolitica - Google Patents

Processo para a preparacao de novos carboxilatos de 2-sacarinilmetil arilo utilizados como inibidores da enzima proteolitica Download PDF

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Description

Descrição
A presente invenção refere-se a novos carboxilatos de
2-sacarinilmetil arilo, que inibem a actividade enzimática de enzimas proteolíticas, a composições que as contêm, refere um processo para a sua utilização no tratamento de doenças degenerativas e refere-se a processos para a sua preparação.
A inibição das enzimas proteolíticas por reagentes não tóxicos é útil no tratamento de doenças degenerativas, como por exemplo o enfisema, artrite reumatóide e pancreatite, em que a proteólise é um elemento essencial.
E.I.Os inibidores da protease são muito utilizados na pesquisa médica. As proteases de serina constituem a classe
mais distribuída de enzimas proteolítieas. Algumas proteases de serina são caracterizadas como sendo do tipo quimiotripsina ou do tipo elastase com base na sua especificidade de substrato.
As enzimas de quimiotripsina e do tipo da quimiotripsina clivam normalmente ligações de péptido em proteínas num ponto em que o resíduo de aminoácidos do lado do carboxilo é tipicamente Trp, Tyr, Phe, Met, Leu ou outro resíduo de aminoácidos que contem cadeias aromáticas ou de grandes alquilos.
As enzimas de elastase e do tipo da elastase clivam normalmente ligações de péptido num ponto em que o resíduo de aminoácidos no lado do carboxilo da ligação é tipicamente Ala, Vai, Ser, Leu ou outros aminoácidos semelhantes, mais pequenos.
Quer a enzima de tipo quimiotripsina quer do tipo elastase são encontradas em leucócitos, células mastro e suco pancreático em organismos superiores, e são segregadas por muitos tipos de bactérias, fungos e parasitas.
A Publicação de Patente Japonesa 7200419 refere alguns metilbenzoatos de 2-sacarinilo, incluindo o benzoato de 2-sacarinilmetilo por si próprio e o 2,4-diclorobenzoato e 4-nitrobenzoato de 2-sacarinilmetilo. É referido que os compostos têm forte actividade contra a praga do arroz, peste das folhas do arroz, manchas das folhas do arroz por helmintas e doença das folhas do arroz por bactérias.
Sunkel e col., J. Med. Chem., 31, 1886-1890 (1988) referem uma série de 1,4-dihidro-piridino-3-carboxilatos de 2-sacarinil-alquilo inferior possuindo actividades inibidoras da agregação das plaquetas e anti-trombóticas.
Chen na Patente Norte-Americana N^. 4 263 393 refere várias 2-aroílmetilsacarinas úteis como elementos fotográficos e unidades de filmes.
Mulvey e col. na Patente Norte-Americana N2. 4 195023 refere 1^-2-1^00-1 ,2-benzisotiazol-3-onas, em que R^ é halogéneo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino alcoxicarbonilo, amino, nitro ou hidrogénio no anel benzenóide e R2 é hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, halofenilo, heteroari2
- lo ou hteroarilo substituído, e R^-2-A-CO sacarinas, em que tem as mesmas significações dos substituintes do anel benzenóide nas 1,2-benzisotiazol-3-onas e A é alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, fluorfenilo, heteroarilo ou heteroarilo substituído. É referido que os compostos têm uma actividade inibidora da elastase e sâo úteis no tratamento do enfisema.
Zimmerman e col., em J. Biol. Ctíem., 225(20), 9848-9851 (1990) referem N-acilsacarinas, em que o grupo acilo é furoílo, tenoílo, benzoílo, eiclopropanoílo, etilbutirilo e acriloílo, possuindo actividade inibidora da protease de serina.
A Publicação de Patente Japonesa 73/35457 refere o 2-sacarinilcarboxilato de 4-metilfenilo que é considerado como tendo actividades bactericidas e flujicidas.
São conhecidas várias classes de compostos como inibidores da protease de serina. Por exemplo Powers na Patente Norte-Americana N5. 4 659 855 refere derivados de fluoreto de arilsulfonilo úteis como inibidores da elastase. Doherty e col. nas Patentes Norte-Americanas NSs. 4 547 371 e 4 623 645 referem cefalosporina sulfonas e sulfóxidos, respectivamente, que são considerados como inibidores potentes da elastase e úteis no tratamento de condições inflamatórias, especialmente artrite e enfisema.
Teshima e col., J. Biol. Chem., 257 (9), 5085-5091 (1982) referem resultados de estudos em proteases de serina (elastase de leucócitos humanos, elastase pancreática de porcinos, catepsina G e quimiotripsina de bovino A^) com ésteres de 4-nitrofenilo e tioésteres de N-trifluoroacetilantranilatos, 2-substituído-4H-3,1-benzoxazin-4-onas, 2-substituído-4-quinazolinonas e 2-substituído-4-cloroquinazolinas.
Cha, em Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 ( 1975) refere técnicas cinéticas para o estudo da ligação de inibidores a macromoléculas, tal como enzimas, e processos para a determinação desses parâmetros como constantes de inibição, velocida• des de reacção e concentrações de enzimas ligadas e não liga• das.
Jones e col., na Patente Norte-Americana nS. 4 276 298 refere 2-R-1,2-benzisotiazolinona-íl , 1-dióxidos, em que R é fenilo substituído com flúor, dinitro, trifluorometilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, carboxilo, carbamoílo, alquilacilamino, alquilsulfonilo, N,N-dialquilsulfamoílo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfonilo e trifluorometilsulfinilo, ou piridilo substituído como R quando R é fenilo com a excepção do piridilo também pode ser mononitro substituído. Afirma-se que os compostos têm uma actividade inibidora da enzima protease, especialmente uma actividade inibidora da elastase, e que são úteis no tratamento do enfisema, artrite reumatóide e outras doenças inflamatórias.
Powers, em Biochem., 24, 2048-2058 (1985) refere estudos de inibições de quatro enzimas do tipo da quimiotripsina, catepsina G, proteases I e II das células mastro de ratos, quimase da pele humana e quimiotripsina A^, por N-furoílsacarina e N-(2,4-dicianofenil) sacarina.
Svoboda e col., em Coll. Czech. Chem. Commum., 51, 1133-1139 (1986) refere a preparação de 4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazino-3-carboxilatos por condensação intramolecular de Dieckmann dos ésteres de 2H-1,2-benzisotiazol-3-onas-2-acetato-1,1-dióxido.
Reczek e col. nas Patentes Norte-Americanas N^s.
350 752 e 4 363 865 e Vanmeter e col. na Patente Norte-Americana ns. 4 410 618 referem reagentes fotográficos (Reczek 4 350 752 e Vanmeter e col.) e corantes fotográficos (Reczek 4 363 865) e referem várias 2-substituídos sacarinas úteis para essas aplicações, por exemplo reagentes fotográficos ligadas através de um heteroátomo a um grupo de bloqueamento de imidometilo (Reczek 4 350 752), corantes fotográficos de veículos difusíveis ligados a um átomo de azoto de uma imida através de um grupo 1 ,1-alcileno (Reczek 4 363 865) e N-acilmetilimidas que são descritas como reagentes fotográficos bloqueados e que têm um resíduo de um reagente fotográfico orgânico contendo um heteroátomo através do qual está ligado ao grupo de blo. queamento (Vanmeter).
Freed na Patente Norte-Americana n^ 3 314 96O refere 2-(l ,1,3-trioxo-fl ,2-benzisotiazol-2-ilo) glutarimidas que são consideradas úteis como sedativos.
A 2-clorometilsacarina é referida na Patente Francesa ns. 451 417 como um intermediário para a preparação de d,l-trans-crisantemato de N-metilsacarina, útil como insecticida, e Lo na Patente Norte-Americana N2. 3 002 884 refere 2-cloro, 2-bromo e 2-iodometilsacarinas, úteis como agentes fugicidas.
5
A invenção refere-se a carboxilatos de 4-R -R -2-sacarinolmetil arilo e carboxilatos de 4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetil arilo que têm actividade inibidora da enzima protease e que são úteis no tratamento de doenças degenerativas.
A invenção refere-se ainda a composições para o tratamento de doenças degenerativas que compreende um veículo farmacêutico e uma quantidade inibidora eficaz da enzima proteolí4 5 tica de um carboxilato de 4-R -R -2-sacarinilmetil arilo ou um carboxilato de 4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetil arilo.
A invenção refere-se ainda a um processo de utilização dos referidos carboxilatos de 2-sacarinilmetil arilo no tratamento de doenças degenerativas que compreende a administração a um paciente com a necessidade desse tratamento de um medicamento contendo uma quantidade inibidora eficaz da enzima proteolítica de um carboxilato de 4-R -R -2-sacarinilmetil ari lo ou um carboxilato de 4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetil ari lo.
A invenção refere-se ainda a processos para a prepa4 5 ração dos referidos carboxilatos de 4-R -R -2-sacarinilmetil arilo e carboxilatos de 4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetil ari lo que compreende fazer-se reagir (1) uma 2-halometilsacarina com um ácido aril carboxílico na presença de um aceitante de ácidos ou (2) fazer-se reagir uma sacarina com um éster de clorometilo de um ácido aril carboxílico na presença de um aceitante de ácidos, ou (3) fazer-se reagir um sal de metal alcalino ou de tálío do ácido adequado com um halometilo adequado.
A invenção refere-se ainda a um processo para a pre5
5 paração de 4-R -R -sacarinas, uteis como intermediários para a t 4 5 preparação dos carboxilatos de 4-R -R -sacarinilmetil arilo,
5 correspondentes que compreende fazer-se reagir uma 2-R -R -N,N-di-alquil inferior-benzamida com um alquil inferior-metal alcalino, tal como o lítio num solvente inerte orgânico; fazer-se reagir o sal de metal alcalino resultante quer com dióxido de enxofre seguido do ácido hidroxilamino-O-sulfónico na presença de uma base quer com um halogeneto de sulfurilo seguido de amot 4 5 níaco; aquecer-se a 2-R -R -6-aminossulfonil-N,N-di-alquil inferior-benzamida resultante num ácido alcanóico inferior; e , 4 5 tratar-se o sal de di-alquilo-inferior-amonio da 4-R -R -sacarina resultante com uma solução aquosa do ácido.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de 2-clorometil sacarinas úteis como intermediários para a preparação dos carboxilatos de 2-sacarinilmetil arilo, que compreende fazer-se reagir uma sacarina com um clorossilano e formaldeído na presença de um ácido de Lewis.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de 4-n-alquil inferior-sacarinas, úteis como intermediários, que compreende proteger-se a posição benzílica de uma 2-n-alquil inferior-N,N-dialquilbenzamida com um trialquilsilano adequado, construir-se o anel de isotiazole da forma acima referida, e desproteger-se utilizando uma fonte de um anião de fluoreto.
Mais especificamente a presente invenção refere-se a
5 * carboxilatos de 4-R -R -2-sacarinilmetil arilo possuindo a formula :
na qual:
- 6 Ar é fenilo, naftilo ou antrilo ou estes grupos substituídos com um a três, iguais ou diferentes, membros do grupo consistindo em alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, per cloro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro, ciano, carboxi, P0(alcoxi inferior^» amino, alquil-inferior-amino , dialquil-inferior-amino, alcanoil inferior-amino, alcoxi inferior-carbonilo, hidroxi, benziloxi, carboxi-alcoxi inferior, -SO2-N=B, -CO-N=B, -(aleileno)-N=B, -C00(alcileno)-N=B, -NH(alcileno)-N=B, -N(alquil inferior)-(alcileno)-N=B ou -O-(alcileno)-N=B, em que N=B em cada caso é amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo,
1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, 1-imidazolilo, carboxi-alquil inferior-amino ou -NR-(alcileno)-N(alquil)2, em que R é alquilo inferior, ,
R e hidrogénio, halogeneo, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, percloro-alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, ciano, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, alcoxi inferior, benziloxi, alcoxi inferior-carbonilo ou fenilo, ou carboxamido, e
R e hidrogénio ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes em qualquer das posições 5, 6 ou 7 escolhidos de entre halogéneo, ciano, nitro, N=B, 1-alquil inferior-2-pirrolilo, alquil inferior-sulfonilamino, polifluoro-alquil inferior -sulfonilamino, policloro-alquil inferior sulfonilamino, amino-ssulfonilo, alquilo inferior, polifluoro-alquilo inferior, policloro-alquilo inferior, cicloalquiio, alcoxi inferior, hidroxi, carboxi, carboxamido, hidroxialquilo inferior, metilenodioxi, cicloalquiloxi, formilo, aminometilo, alquil inferior-sulfonilo, poli-fluoro-alquil inferior-sulfonilo, policloro-alquil inferior sulfonilo, alquil inferior-sulfonilaminossulfonilo, di(alquil inferior)fosfonoxi, alcoxi inferior-poli-alcilenooxi-inferior, hidroxialcoxi inferior, polihidroxialcoxi inferior, ou um seu acetal ou cetal, poli(alcoxi inferior)alcoxi inferior, -0-(alcileno)-C00R, -0-(alcileno)-NB, -SR, -SOR, -S02R, -OCOR, em que R é alquilo inferior, fenilo, benzilo ou naftilo, ou fenilo ou naftilo substituído com um a dois substituintes
escolhidos de entre alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo e -N=B é como atrás definido, ou ír é um anel saturado oom 5 ou 6 membros ligado à sacarina nas posições 5,6 ou 6,7, contendo o referido anel dois heteroátomos escolhidos do grupo consistindo em azoto, oxigénio e enxofre ou um derivado metilado do referido anel, ou os seus sais de adição de ácido ou membros básicos ou os seus sais de adição de base ou membros acídicos, com a 4 5 condição de que, quando R e R forem hidrogénio, Ar não poder ser fenilo, ou 2,4-diclorofenilo ou 4-nitrofenilo.
Os compostos com a fórmula I preferidos são aqueles em que:
Ar é fenilo, naftilo ou antrilo ou os grupos substituídos oom 1 a 3, iguais ou diferentes, elementos do grupo consistindo em alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro, PO (alcoxi inferior)^, alcanoíl inferior amino, hidroxi, oarboxil-alcoxi inferior, benziloxi, -SOg-N=B ou -0-(alcileno)-N=B, em que N=B é di-alquil inferior amino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, carboxi-alquil inferior amino, ou -NR-(alcileno)-N(alquilo)„, em que R é alquilo inferior;
<2 4
R é hidrogénio, alquilo inferior primário ou secundário, alcoxi inferior ou fenilo; e
R3 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, metilenedioxi, cioloalquiloxi, hidroxi-alcoxi inferior, polihidroxi-alooxi inferior, ou o seu acetal ou cetal, poli(alcoxi inferior) c alcoxi inferior, -0-(aloileno)-COOR, ou 0-(alcileno)-N=B ou R é um [6,5-g] fundido 1,3-oxazina.
Os compostos com a fórmula I particularmente preferidos são aqueles em que:
Ar é fenilo ou fenilo substituído com um a três, iguais ou diferentes, elementos escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, carboxi-alcoxi inferior, benziloxi, -S02~N=B ou -0-(alcileno)-N=B, em que N=B é di-alquil inferior amino, 1-pirrolidinilo, 1-piperi- 8 dinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, carboxi-alquil inferior amino ou -NR-(alcileno)-N-(alquilo)2, em que R é alquilo inferior;
R e alquilo inferior ou alcoxi inferior primário ou secundário; e ,
R e hidrogénio, alcoxi inferior, metilenodioxio, cicloalquiloxi, hidroxi-alcoxi inferior, polihidroxi-alcoxi inferior, ou o seu acefcal ou cetal poli(alcoxi inferior) alcoxi inferior, -0-(aleileno)-C00R, ou -0-(alcileno)-N=B.
Outros compostos com a fórmula I preferidos são aqueles em que:
Ar é fenilo, naftilo ou antrilo ou fenilo substituído com um a três, iguais ou diferentes, elementos escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou alcanaíl inferior amino;
z
R e hidrogénio, alquilo inferior primário ou secundário, alcoxi inferior ou fenilo; e '
R e hidrogénio, ou alcoxi inferior.
Outros compostos com a fórmula I ainda preferidos são aqueles em que:
Ar é fenilo ou fenilo substituído com um a três, iguais ou diferentes, elementos escolhidos no grupo consistindo em alcoxi inferior, halogéneo ou alquilo inferior;
R^ é hidrogénio, alquilo inferior primário ou secundário, ou alcoxi inferior; e
R e hidroxi em qualquer das posições 5-, 6- ou 7-.
Os compostos possuindo a fórmula geral de estrutura I são habitualmente designados na literatura química como 1,1-dióxidos de 1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona. Contudo, por uma questão de simplicidade, estes compostos são frequentemente designados como derivados da sacarina, e essa nomenclatura será utilizada de agora em diante na descrição dos compostos da invenção e das suas propriedades biológicas.
A invenção refere-se a carboxilatos de 4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetil arilo com a fórmula VI
θ. *· *«· 6 * na qual R é hidrogénio, alcoxi inferior ou fenilo, R é hidrogénio ou alquilo inferior primário ou R^a e R^ formam juntos um anel de espirociclopropilo, R é hidrogénio ou alcoxi inferior, e Ar é como acima descrito na fórmula I.
As tetrahidrossacarinas com a fórmula VI preferidas são aquelas em que R & é hidrogénio, metilo, etilo ou isopropilo, R é hidrogénio ou metilo, R é hidrogénio ou metoxi e Ar é fenilo substituído com um a três, iguais ou diferentes, elementos escolhidos no grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi e -0-(alcileno)-N=B.
A invenção também se refere a compostos com a fórmula
na qual A é metileno, etileno ou dimetilmetileno e Ar é fenilo, naftilo ou antrilo ou fenilo substituído ou os grupos substituídos com um a três, iguais ou diferentes, elementos do grupo consistindo em alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, percloro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro, ciano, carboxi, PO (alcoxi inferior}amino, alquil inferior amino, di-alquil inferior amino, alcanoíl inferior amino, alcoxi inferior carbonilo, hidroxi, benziloxi, carboxi-alcoxi inferior, -SO2~N=B, -CO-N=B, -(alcileno)-N=B, -COO (alcileno)-N=B, -NH(alcileno)-N=B; -N(alquil inferior)-(alcileno)-N=B; ou -0-(alcileno)-N=B, em que N=B é em cada caso amino, alquil infe10
rior amino, di-alquil inferior amino, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, 1-imidazolílo oarboxi-alquil inferior amino; ou -NR-íalcilenoí-Níalquilo)^ em que R é alquilo inferior.
Tal eomo utilizado nesta descrição os termos alquilo inferior, alcoxi inferior e alcano inferior significam radicais alifáticos monovalentes, incluindo os radicais de cadeia ramificada, contendo um a dez átomos de carbono. Assim o radical alquilo inferior (ou alcano inferior) desses grupos inclui, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metil-3-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1,1,3,3-tetrametilpentilo, 1,1-dimetiloctilo e radicais semelhantes.
Tal como aqui utilizado o termo halogéneo (ou halo) significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Tal como aqui utilizado os termos alcenilo inferior e alcinilo inferior significam radicais monovalentes insaturados incluindo os radicais de cadeia ramificada com dois a dez átomos de carbonos e incluem assim 1-etenilo, l-(2-propenilo), 1-(2-butenilo), l-(l-metil-2-propenilo), l-(4-metil-2-pentenilo),
4,4,6-trimetil-2-heptenilo, 1-etinilo, l-(2-propinilo), l-(2-butinilo), l-(l-metil-2-propinilo), l-(4-metil-2-pentinilo), e radicais semelhantes.
Tal como aqui utilizado o termo alcileno significa radicais divalentes saturados, incluindo radicais de cadeia ramificada com dois a dez átomos de carbono e possuindo as suas valências livres em átomos de carbono diferentes e incluem assim 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, 1-metil-l,2-etileno, 1,8-octileno e radicais semelhantes.
Tal como aqui utilizado cicloalquilo significa resíduos de hidrocarboneto monocíclicos saturados com três a sete átomos de carbono e incluem assim ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo.
Os compostos da presente invenção inibem a actividade das proteases de serina, especificamente a elastase de leucócitos humanos e as enzimas do tipo da quimiotripsina, e são assim úteis no tratamento de doenças degenerativas como por exemplo enfisema, artrite reumatóide, pancreatite, fibrose cística, bronquite crónica, síndroma de doença respiratória adulta, doença inflamatória do baço, psoríase, penfigóide bulosa e a deficiência de alfa-l-antitripsina.
Os compostos com a fórmula I e com a fórmula VI são preparados por reacção de uma 2-halometilsacarina ou 2-halometil-4,5,6,7-tetrahidrossacarina com um ácido aril carboxílico adequado, Ar-COOH ou por reacção de uma sacarina ou tetrahidros sacarina com um éster de clorometilo de um ácido aril carboxilico.
II
CICHgOCAr
VII
A reacção pode ser efectuada na presença de um aceitante de ácidos, como por exemplo um carbonato de metal alcalino, uma trialquil inferior-amina ou 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno, de agora em diante designado por DBU. Alternativamente pode ser utilizado um sal de metal alcalino, especialmente de césio ou de tálio do ácido aril carboxílico (preparado por reacção do ácido com um carbonato de metal alcalino). A reacção é efectuada num solvente orgânico inerte nas condições da reacção, por exemplo acetona, metil etil acetona (MEK), acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), éter dietilieo, dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidinona, cloreto de metileno (MDC)7 xileno, tolueno ou alcanóis inferiores, a uma temperatura na gama desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição do solvente utilizado.
5
As 4-R -R -2-halometilsacarina preparação dos compostos com a fórmula I processos descritos por D'Alelio e col., A3(5), 941 (1969) e Saari e col., J. Het necessárias para a são preparadas pelos Macromol. Sci-Chem.,
Chem., 23, 1253 (1986).
S02
CuCl2
No processo descrito por Saari, é preparado um éster de metilo de um ácido antranílico adequado por processos convencionais a partir do ácido antranílico substituído e do éster diazotado. 0 sal de diazónio é em seguida feito reagir com dióxido de enxofre e cloreto cúprico para produzir o cloreto de sulfonilo que é em seguida feito reagir com hidróxido de amónio concentrado para seobterem os derivados de sacarina substituídos com a fórmula II. Este último, por reacção com formaldeído
5 num solvente de tipo alcanol inferior, produz as 4-R -R -2-hidroximetilsacarinas com a fórmula III, que, por reacção com um halogeneto de tionilo ou um trihalogeneto de fosforo, produz os 4 5 derivados de 4-R -R -2-hidroximetilsacarinas correspondentes com a fórmula IV.
5
As 4-R -R -2-hidroximetilsacarinas correspondentes com a fórmula IV, em que X é cloro ou bromo, podem também ser 4 5 preparadas por reacção da 4-R -R -2-fenil-tiometilsacarina correspondente com um halogeneto de sulfurilo num solvente orgânico inerte, por exemplo MDC, dicloreto de etileno (EDC) ou tetracloreto de carbono, a uma temperatura compreendida entre o o 4 5 cerca de 0 C e cerca de 30 C. As 4-R -R -2-feniltiometilsacari4 5 nas são por sua vez preparadas por reacção de uma 4-R -R -sacarina com a fórmula II com um sulfureto de halometilfenilo num solvente orgânico inerte, como por exemplo o tolueno, xileno, DMF ou MDC a uma temperatura na gama compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente utilizado.
A reacção pode ser efectuada por reacção do sulfureto de halometil fenilo com o sal de tálio do derivado da sacarina com a fórmula II (preparado por reacção do derivado de sacarina com um alcóxido inferior de tálio num alcanol inferior); ou com um sal de di-alquil inferior amónio dos derivados de sacarina (preparados da forma a seguir descrita) na presença de um halogeneto de tetra-alquil inferior amónio, como por exemplo o brometo de tetrabutil amónio (de agora em diante designado por TBAB); ou com o derivado da sacarina com a fórmula II por si próprio na presença de um halogeneto de tetraalquil inferior amónio; ou com o derivado da sacarina com a fórmula II por si próprio na presença de um halogeneto de tetraalquil inferior a15 mónio e um alcóxido inferior de metal alcalino, como por exemplo t-butóxido de potássio.
As sacarinas com a fórmula II podem também ser convertidas nas sacarinas de clorometilo com a fórmula IV, em que X é Cl, numa fase por reacção com um excesso de formaldeído ou ura equivalente de formaldeído, como por exemplo para formaldeído ou 1,3,5-trioxano, e um clorossilano, de preferência o clorotrimetilsilano na presença de um ácido de Lewis, de preferência uma quantidade catalítica de cloreto estânico num solvente inerte, de preferência o 1,2-dicloroetano (diclororeto de etileno , EDC).
Todas as conversões das sacarinas II para as 2-clorometil sacarinas IV são igualmente aplicáveis à conversão das tetrohidrossacarinas VII para as 2-clorometil tetrahidrossacarinas VIII.
Os compostos com a fórmula II podem também ser prepa4 5 rados por reacção de uma 2-R -R -N,N-di-alquilbenzamida inferior com a fórmula V com um equivalente molar de um alquil inferior metal alcalino, por exemplo o lítio, opcionalmente na presença de uma tetraalquilo inferior-etilenodiamina, num solvente orgânico inerte, por exemplo o THF, e reacção de sal de metal alcalino resultante com dióxido de enxofre a uma temperatura compreendida na gama de -50°C a -80°C seguida da reacção do sul finato de metal alcalino resultante com ácido hidroxilamino-O-sulfónico na presença de uma base, ou com um halogeneto de sulfurilo seguido de amoníaco. Quando é utilizada a via do dióxido de enxofre-ácido hidroxilamino-O-sulfónico, é particularmente vantajoso neutralizar o ácido hidroxilamino-O-sulfónico com um equivalente de hidróxido de sódio antes da adição do 4 5 sulfinato de metal alcalino. A 2-R -R -6-aminossulfonil-N,N-di-alquilbenzamida inferior resultante é em seguida aquecida em meio ácido para se dar a ciclização desta última e se obter o , 4 5 sal de di-alquil inferior-amonio da 4-R -R -sacarina desejada com a fórmula II, que pode ser utilizada tal e qual na reacção posterior ou, se desejável pode ser hidrolisada em ácido diluído e ser isolada a sacarina livre. É preferido efectuar a cicli zação em acido acético glacial sob refluxo. 0 processo é ilus4 5 trado da forma seguinte em que R , R e Alk tem as significações acima referidas, e o metal alcalino é o lítio.
Alk-Li
4*
(1) (2) so2 nh2oso3h
ou
(1) so2x2
(2) NHO
t
II
Os compostos com a fórmula II em que R^ é alquilo inferior primário ou secundário, e que são úteis como intermediários para a preparação dos compostos com a fórmula I tal como aeima descrito, são preparados por um de dois processos. Os , 4 , compostos com a formula II em que R e alquilo inferior primario são preparados fazendo reagir uma 4-metil-R -sacarina (fór4 mula II, R é CH^) com dois equivalentes molares de um alquil inferior metal alcalino, tal como o lítio num solvente orgânico inerte, por exemplo o THF e fazendo reagir o sal de metal alcalino resultante com um equivalente molar de um halogeneto de alquilo inferior, sendo ambas as reacções efectuadas a uma temperatura compreendida na gama de -50°C a -80°C.
Outro processo para a preparação dos compostos com a fórmula II em que R^ é alquilo inferior primário ou secundário * 5 compreende a reacção de uma 2-alquil inferior-primario-R -N,N, 4 .
-di-alquilbenzamida inferior (formula V, R e alquilo inferior primário) com um equivalente molar de um alquil inferior metal alcalino ou um metal alcalino di-alquil inferior-amida, em que o metal alcalino é de preferência o lítio opcionalmente na presença de uma tetraalquiletilenodiamina inferior, num solvente inerte orgânico, por exemplo o THF, e a reacção do sal de metal alcalino resultante com um equivalente molar de um halogeneto
de alquilo inferior a uma temperatura na gama de cerca de -50°C o 5 a -80 C. A 2-alquil primário ou secundário inferior-R -N,N-di-alquil inferior-benzamida resultante é em seguida convertida para o composto com a fórmula II, em que R^ é alquilo inferior primário ou secundário, pela mesma sequência de reacções acima descrita, isto é por reacção de 2-alquil primário ou secundário 5 inferior-R -N,N-di-alquil inferior-benzamida com um equivalente molar de um alquil inferior metal alcalino, tal como o lítio; reacção do sal de metal alcalino resultante com dióxido de enxofre seguido de ácido hidroxilamino-O-sulfónico na presença de uma base ou com um halogeneto de sulfurilo seguido de amoníaco; e ciclização do produto para um 4-elquil primário ou secundário inferior-R -sacarina com a fórmula II. Quando o grupo 2-alquilo ' 5 inferior na 2-alquil inferior-primario-R -N,N-di-alquil inferior benzamida de partida é o metilo, a alquilação produz a espécie em que o grupo 2-alquilo inferior é linear ou ramificado dependendo de ser utilizado na alquilação um halogeneto de alquilo inferior linear ou ramificado. Por outro lado, quando o grupo 2-alquilo inferior no material de partida contem mais que um átomo de carbono, a alquilação tem lugar num átomo de carbono adjacente ao anel de benzeno e produz compostos que possuem um grupo alquilo inferior secundário na posição 2.
Um processo particularmente útil para a preparação . 4 , de compostos com a formula II em que R e n-alquilo inferior e R3 é hidrogénio envolve a protecção das partes benzílicas do material de partida V com um grupo trialquilsililo, permitindo assim a litiação na posição 6 e a formação da sulfonamida da forma acima descrita.
(Alk)0SÍ\R8
Efectua-se a sililação de uma 2-n-alquil inferior benzamida em que R é alquilo inferior por formação do anião benzílico utiljí zando um alquil metal alcalino ou, de preferência, uma dialquijL amida de metal alcalino, em que o metal alcalino é especialmente o lítio num solvente inerte, de preferência o THF, e tratando com um clorotrialquilsilano adequado, de preferência o clorotrimetilsilano. A sacarina é sintetizada da forma anteriormente referida, e o grupo sililo é removido por tratamento com uma fonte do anião fluoreto, de preferência o fluoreto de césio em DMF ou fluoreto de tetra-n-butilamónio num solvente inerte.
acesso a alguns dos intermediários pretendidos em alguns casos requer a construção dos dois anéis que constituem o núcleo da sacarina ou da tetrahidrossacarina. Assim para pre4 , 5 , parar sacarinas em que R e alcoxi inferior e R e 7-hidroxi, γ z ou tetrahidrossacarinas em que R é alcoxi inferior, pode ser utilizada a seguinte síntese;
- 19 (SCH2CH2COOH)2 S02C12 .
-->
BzNH2
(SCH2CH2C0NHBz1)2 (1) SO2C12 (2) perácido v
(1)
Cl 0 OAlk
(2) perácido (3) EH]
Cl
N-Bzl ácido 3,3-ditiobispropiónico é convertido no cloreto do bis ácido por reacção do ácido com o cloreto de tionilo, e o cloreto de acilo é em seguida feito reagir com dois equivalentes molares de benzilamina para se obter a bis N-benzilamida. Esta última, por reacção com o cloreto de sulfurilo num solvente orgânico, como por exemplo MDC, EDC ou tetracloreto de carbono, produz a 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona, que é oxidada com um equivalente molar de um. perácido, como por exemplo o ácido perbenzóico ou o ácido 3-cloroperbenzóico para 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona-l-óxido. Este último, por aquecimento sob pressão com um 2-alcoxi inferior-furano num solvente orgânico, como por exemplo o benzeno, tolueno ou xileno, produz um 4-alcoxi inferior-7-hidroxi-2-benzil-l,2-benzisotiazol-2H-3-ona-l-óxido. 0 grupo 7-hidroxi pode, se desejável, ser feito reagir em seguida com um halogeneto de alquilo inferior ou um halogeneto de alcoxi inferior poli-alcoxi inferior-alquilo inferior para se obter o composto correspondente 4,7-di-alcoxi inferior ou 4-alcoxi inferior-7-alcoxi inferior poljL -alcoxi inferior-2-benzil-l,2-benzisotiazol-2H-3-ona-l-óxido.
A oxidação adicional do produto com um equivalente molar de um perácido tal acima descrito seguido de desbenzilação catalítica por hidrogenação de transferência produz as 4-alcoxi inferior-7-hidroxissacarinas correspondentes.
Quando se pretende obter uma tetrahidrossacarina, é utilizada
a seguinte modificação:
5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona-l-óxido pode ser oxidado com um agente oxidante adequado, de preferência o peróxido de hidrogénio em ácido acético para se obter o 1,1-dióxido que se faz a seguir reagir em condições típicas de Diels Alder com o dieno adequado e é reduzido para se obter a 2-benzil tetrahidrossacarina que é hidrogenolizada da forma anteriormente referida para a tetrahidrossacarina.
,
Os compostos com a formula II em que R e alquilo intr ferior ou fenilo e Re hidrogénio podem ser sintetizados por meio de uma via alternativa a partir da 2-ciclohexenona:
d (r4)9cux 2) HMPA/NCCOOMe
BzlSH
Montmorilonite KSF
COOMe
SBzl
ci2/hoac/h2o
Faz-se reagir a 2-ciclohexenona com o cuprato adequado seguido do cloroformato de metilo de acordo com o processo de Winkler e col. [Tet. Lett. 1987, 1051 e Org. Chem. 54, 4491 (1989)]. 0 p-cetoéster resultante é feito reagir com benzilmercaptano na presença de argila ácida de Montmorilonite KSF para se obter uma mistura de regioisómeros do éter de benziltioenol. A mistura é aromatizada por tratamento com diclorodicianobenzoquinona (DDQ) e oxidada com cloro gasoso em solução aquosa ácida para proporcionar o éster de cloreto de sulfonilo, que pode ser em seguida convertido no intermediário II da forma anteriormente referida.
As 4,5,6,7-tetrahidrossacarinas que são os materiais
Γ7 de partida para os compostos com a fórmula VI em que R θ hidrogénio são sintetizadas por meio de uma via semelhante à precedente :
Faz-se reagir uma 3-alquil-2-ciclohexenona com o cuprato de alquilo lítio adequado num solvente etéreo, de preferência o éter de dietilo, a uma temperatura compreendida entre -50°C e +20°C, de preferência a cerca de 0°C, e a mistura resultante é tratada localmente com cianoformato de metilo e hexametilfosforamida. 0 carboxilato de 6,6-dialquil-2-oxociclohexano assim obtido é feito reagir com um benzilo mercaptano da forma acima descrita para se obter uma mistura dos ésteres de clorossulfonilo que são tratados com amoníaco da forma acima referida para se obterem as 4,4-dialquil-4,5,6,7-tetrahidrossacarinas pretendidas.
Os ácidos aril carboxílicos, Ar-COOH, utilizados para preparar os produtos finais com a fórmula I e VI são elementos de uma classe conhecida e podem ser preparados por processos sintéticos convencionais bem conhecidos.
Os ésteres de clorometilo do ácido aril carboxílico podem ser preparados por tratamento do ácido carboxílico com formaldeído ou com um equivalente de formaldeído, de preferência para formaldeído, na presença de (1) um cloro ácido, de preferência o cloreto de zinco ou o ácido clorídrico ou (2) cloreto de trimetilsililo mais cloreto estanico.
As transformações químicas simples que são convencionais e bem conhecidas dos especialistas químicos podem ser utilizadas para efectuar alterações nos grupos funcionais nos compostos da invenção. Por exemplo, pode efectuar-se a redução catalítica de grupos nitro para produzir os compostos de amino substituído correspondentes, acilação das espécies substituídas com amino para preparar as aminas correspondentes, oxidação de sulfuretos ou sulfóxidos para preparar os sulfóxidos ou sulfonas correspondentes respectivos, saponificação dos ésteres para produzir os ácidos carboxílicos correspondentes, desbenzilação catalítica dos ésteres fenólicos ou de benzilaminas para produzir os fenóis ou aminas desbenziladas correspondentes ou a reacção de fenóis com um agente alquilante na presença de uma base para produzir éteres da forma pretendida.
Nos procedimentos de ensaios biológicos convencionais
- 24 os compostos com as fórmulas I e VI revelaram possuir actividades inibidoras da elastase de leucócitos humanos (HLE) e da quimiotripsina, e são assim úteis no tratamento de doenças degenerativas, como por exemplo enfisema, artrite reumatóide, pancreatrite, fibrose cística, bronquite crónica, sindroma da doença respiratória adulta, doença inflamatória do baço, psoríase, penfigóide buloso e deficiência de alfa-l-antitripsina.
Os compostos com as fórmulas I e VI têm funções básicas e podem ser convertidos para a forma de sal de adição de ácido por interacçâo da abse com um ácido. De forma semelhante, a base livre pode ser regenerada a partir da forma de sal de adição de ácido de forma convencional, isto é por tratamento dos sais com bases frias aquosas e fracas, por exemplo carbonatos de metais alcalinos e bicarbonatos de metais alcalinos. As bases assim regeneradas podem ser interactuadas com o mesmo ou com um ácido diferente para dar de novo o mesmo ou um diferente sal de adição de ácido. Assim as bases e todos os seus sais de adição de ácido são fácilmente interconvertidos.
De forma semelhante certos compostos com as fórmulas I e VI possuindo funções ácidas, isto ó de ácido carboxílico, podem ser convertidos nas suas formas salinas por reacção do ácido com uma base, como por exemplo hidróxidos de metais alcalinos ou de amónio ou com bases orgânicas como por exemplo alquil, dialquil ou trialquilaminas, e os ácidos podem ser regenerados a partir dos sais por tratamento dos sais com soluções aquosas de ácidos.
As fórmulas I e VI não representam apenas a configuração estrutural das bases e dos ácidos, mas são também representativas das entidades estruturais que são comuns a todos os compostos com as fórmulas I e VI quer na forma de base livre, quer na forma de ácidos livres quer na forma dos sais das bases ou dos ácidos. Verificou-se que, em virtude destas entidades estruturais comuns, os compostos com as fórmulas I e VI e os seus sais têm actividade farmacológica inerente de um tipo mais totalmente descrito a seguir. Esta actividade farmacológica inerente pode ser utilizada de forma útil para os objectivos
farmacêuticos utilizando as bases livres ou os ácidos livres ou os sais formados a partir de ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis; isto é, os ácidos ou bases cujos aniões ou catiões são inócuos para o organismo animal em doses eficazes dos sais de forma a que as propriedades benéficas inerentes na entidade estrutural comum representada pelas bases livres e pelos ácidos livres não seja alterada por efeitos laterais que possam ser atribuídos aos aniões ou catiões.
Na utilização desta actividade farmacológica do sal, é preferido, obviamente, utilizar sais farmaceuticamente aceitáveis. Embora a insolubilidade em água, elevada toxicidade ou falta de tipo cristalino possam tornar algumas espécies salinas particulares inadequadas ou menos desejáveis para a utilização tal e qual numa dada aplicação farmacêutica, os sais solúveis em água ou tóxicos podem ser convertidos para as bases farmaceuticamente aceitáveis correspondentes por decomposição dos sais com soluções aquosas de base ou soluções aquosas de ácido tal como acima explicado, ou alternativamente eles podem ser convertidos em qualquer sal farmaceuticamente aceitável pretendido por reacções de dupla decomposição que envolvem o anião ou catião, por exemplo por procedimentos de permuta iónica.
Além disso, para além da sua utilidade em aplicações farmacêuticas, os sais são úteis para a caracterização ou identificação de derivados das bases livres ou dos ácidos livres ou procedimentos de purificação. Tal como todos os sais, essa caracterização ou purificação dos derivados salinos pode, se des£ jado, ser utilizada para regenerar as bases livres ou ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis por reacção dos sais com uma solução aquosa de base ou solução aquosa de ácido, ou alternativamente eles podem ser convertidos num sal farmaceuticamente aceitável por meio de, por exemplo, procedimentos de permuta iónica.
A nova característica dos compostos reside assim no conceito dos carboxilatos de 2-sacarinilmetil arilo com as fórmulas I e VI e não em qualquer radical ácido ou básico particular ou anião de ácido ou catião de base associados com as for26 -
mas salinas dos compostos.
Os compostos com as fórmulas I e VI da invenção podem ser preparados para utilização farmacêutica por incorporação sua em formas de unidade de dosagem tais como comprimidos ou cápsulas para a administração oral quer isoladamente quer em combinação com adjuvantes adequados tais como por exemplo o carbonato de cálcio, amido, lactose, talco, estearato de magnésio, goma de aoácia e produtos semelhantes. Além disso, os compostos podem ser formulados para administração oral, parentérica ou inalação de aerossóis quer em soluções aquosas de sais solúveis em água dos compostos quer em solução aquosa de álcool de glicol ou de óleo ou emulsões de óleo em água de modo idêntico à forma como são preparadas as substâncias medicinais convencionais .
As percentagens do compnente activo nessas composições podem variar de forma a que seja obtida uma dosagem adequada. A dosagem administrada a um paciente particular é variável, dependendo do julgamento clínico utilizando como critério: a via de administração, a duração do tratamento, o peso e a condição do paciente, a potência do componente activo e a resposta do paciente a ele. Pode ser assim apenas determinada pelo clínico uma dosagem eficaz do componente activo após ter-se em consideração todos os critérios e utilizando o melhor julgamento do comportamento do paciente.
As estruturas moleculares dos compostos da invenção foram atribuídas com base no estudo dos seus espectros de infra-vermelhos e de RMN. As estruturas foram confirmadas pela correspondência entre os valores calculados e os determinados por análises elementares para os elementos e pelas análises dos espectros de massa de alta resolução.
Os seguintes exemplos servem ainda para ilustrar a invenção sem, contudo, a limitarem. Todos os pontos de fusão são não corrigidos.
Apresentação de Exemplos
Preparação dos Materials dePartida
Preparação 1
Misturou-se hidróxido de potássio pulverizado (7,4 g, 0,432 mol) com sulfóxido de dimetilo (DMSO) (100 ml), e agitou-se a mistura durante 5 minutos. Adicionou-se em seguida ácido
6-metilantranílico (10,0 g, 0,066 mol) à mistura e adicionou-se gota a gota iodometano (4,52 ml, 0,073 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente, em seguida diluiu-se com 250 ml de éter, lavou-se com água (3x100 ml), secou-se em sulfato de magnésio e concentrou-se. Filtrou-se 0 produto bruto através de um leito de tipo rápido (32-63) de gel de sílica e foi eluído com éter:hexano 1:9 para produzir 4,23 g (39%) de _6_-m_e_t_i_la_ntranilato de metilo como um óleo.
Dissolveu-se o 6-metilantrahilato de metilo assim preparado (4,23 g, 0,026 mol) em 25 ml de ácido acético e arrefeceu-se a solução para 0°C. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (45 ml) para produzir uma suspensão bronzeada. Adicionou-se gota a gota com agitação uma solução de 1,89 g (0,027 mol) de nitrato de sódio em 8 ml de água, agitou-se a solução laranja resultante a 0°C durante 1 hora e em seguida adicionou-se em 6 porções a uma mistura de 2,l8 g (0,013 mol) de dihidrato de cloreto cúprico e dióxido de enxofre (6,3 g) em 33 ml de ácido acético e 6 ml de água a 0°C. Agitou-se a solução verde escura à temperatura ambiente durante a noite, deitou-se em 300 ml de água com gelo, e recolheu-se o sólido que se separou e secou-se por sucção para produzir 1,11 g de 2-clorossulfonil-6-metilbenzoato de metilo que se adicionou imediatamente a 100 ml de hidróxido de amónio arrefecido oom gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Acidificou-se a solução a pH 1 com ácido clorídrico concentrado, e recolheu-se 0 precipitado resultante e secou-se para produzir 729 mg (12%) de 4-metilsacarina, p.f. 224-226°C.
Aqueceu-se uma mistura de 1,0 g (0,005 mol) de 4-metilsacarina, 0,33 g (0,001 mol) de TBAB e 1,2 g (0,0075 mol) de sulfureto de fenil clorometilo em 25 ml de tolueno sob refluxo durante cerca de dezasseis horas e em seguida arrefeceu-se, diluiu-se com acetato de etilo e lavou-se a solução com bicarbonato aquoso e água. Secou-se a fase orgânica e lavou-se à secura para se obterem 0,7^ g de 2-feniltiometil-4-metilsacarina.
Dissolveu-se este último (0,74 g, 0,002 mol) em 25 ml de MDC e tratou-se a solução gota a gota durante um período de cerca de duas horas com agitação com uma solução de 0,47 g (0,003 mol) de cloreto de sulfurilo em MDC e levou-se a mistura reaccional à secura. Triturou-se o sólido residual amarelo com hexano e filtrou-se e secou-se para se obterem 0,46 g de ^-cloro - me ti 1-4-metiIsacarina como um sólido amarelo pálido.
Preparação 2
Utilizando o procedimento descrito acima na Preparação 1, fizeram-se reagir 5,0 g (0,029 mol) de ácido 6-metilantranílico e 2,75 ml (0,044 mol) de iodometano na presença de 4,08 g (0,073 mol) de hidróxido de potássio pulverizado para se obterem 4,22 g (78%) de 6-cloroantranilato de metilo como um óleo.
Preparou-se a 4-clorossacarina pelo mesmo processo utilizado para a preparação de 4-metilsacarina utilizando 4,22 g (0,023 mol) de 6-cloroantranilato de metilo em 22 ml de ácido acético e 40 ml de ácido clorídrico concentrado e 1,68 g (0,024 mol) de nitrito de sódio em 7 ml de água para preparar o sal de diagónio que foi adicionado a 1,93 g (0,011 mol) de dihidrato de cloreto cúprico e 6,5 g de dióxido de enxofre em 30 ml de ácido acético e 5 ml de água. Tratou-se o 2-clorossulfonil-6-clorobenzoato de metilo com 150 ml de hidróxido de amónio como descrito acima para produzir 3,07 g (62%) de 4-clorossacarina como um sólido amarelo pálido, p.f. 245-246°C.
A 2-hidroximetil-4-clorosacarina foi preparada pelo aquecimento de uma solução de 1,00 g (0,0046 mol) de 4-clorossacarina e 3,22 ml de formalina a 37% aquosa em etanol. Todos
os ensaios pana cristalizar o produto oleoso viscoso resultaram na decomposição para o material de partida, e utilizou-se assim o produto na fase seguinte sem qualquer caracterização.
Misturou-se a 2-hidroximetil-4-clorossaearina bruta (609 mg, 0,0025 mol) assim preparada com 5 ml de éter dietílico e adicionou-se 3 ml de cloreto de tionilo. Aqueceu-se a mistura resultante para efectuar a solução total, agitou-se à temperatura ambiente durante a noite, diluiu-se com 20 ml de éter e filtrou-se através de um leito de oelite coberto com areia e eluiu-se com éter. Removeu-se o solvente produzindo-se 430 mg do derivado bruto de clorometilo. Removeu-se uma porção (225 mg) para posteriores reacções. Cromatografou-se rapidamente 0 restante (205 mg) em gel de sílica e eluiu-se com éter/pentano 40% para produzir 137 mg de 2_-clorom_etil-4-elorossacarina, p.f. 135-136°C.
Preparação 3A
Adicionaram-se 25 ml de sulfureto de dimetilo a uma suspensão de 6,0 g (0,03 mol) de iodeto cuproso em 100 ml de THF, e arrefeceu-se a solução amarela resultante para -78°C e tratou-se gota a gota com uma solução de 23 ml (0,06 mol) de uma solução 3}0 M de brometo de fenil magnésio em éter dietílico. Agitou-se a solução laranja-amarela pálida resultante a -78°C em azoto durante uma hora e em seguida tratou-se com 3,02 g (0,03 mol) de 2-ciclohexanona em 10 ml de THF. Deixou-se a mistura resultante aquecer para 0°C durante um período de duas horas, voltou-se a arrefecer para -78°C, tratou-se com <15 ml de hexametilfosforamida, agitou-se durante 30 minutos, tratou-se com 8,0 g (0,09 mol) de cianoformato de metilo e deixou-se aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. Deitou-se a mistura reaccional em 100 ml de ácido clorídrico 2N, e separou-se a fase orgânica e voltou-se a extrair com MDC. Levaram-se à secura em vazio os extractos orgânicos combinados e triturou-se o resíduo com cloreto de amónio saturado, em seguida com água, em seguida com solução salina e levou-se â secura uma vez mais para se obterem 3,2 g de carboxilato d_e__2_- fenil ciclohexano-6-ona e de metilo como um óleo.
Aqueceu-se este produto (3,0 g, 0,013 mol), com 4,8 g (0,039 mol) de benzil mercaptano e 1,0 g de resina Amberlyst-@-15 (Rohm e Haas) em clorofórmio sob refluxo durante 20 horas, tratou-se a mistura com um adicional de 1,5 g de resina e aqueceu-se durante mais quatro horas. Em seguida arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, filtrou-se, levou-se o filtrado à secura em vazio, triturou-se o resíduo com hexano e recolheu-se o sólido por filtração para se obterem 0,85 g (19$) de uma mistura de carboxilato de 2-benziltio-6-fenilciclohex-2-eno e de metilo e carboxilato de 2-benziltio-6-fenileiclohex- l-en_o__e_Âe_metil_o_>. 0,6 g (0,0018 mol) que foi aquecida com 2,0 g de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona em 25 ml de tolueno com agitação em azoto durante 24 horas. Filtrou-se a mistura através de um leito de gel de sílica, eluindo com MDC:hexano 2:1, e levou-se o eluato à secura para se obterem 0,3 g (67$) de 2-benziItio-6-fenilbenzoato de metilo.
Diluiu-se este produto (0,52 g, 0,0016 mol) dissolvido em 10 ml de MDC com 20 ml de ácido acético e 5 ml de agua, arrefeceu-se a mistura para -10°C, e borbulhou-se gás de cloro através da mistura até terminar a reacção exotérmica. Em seguida agitou-se a mistura durante 10 minutos e levou-se à secoura em vazio para se obterem 0,41 g (85$) de 2-e1orossu1foni 1 - 6 -fenilbenzoato de metilo que se dissolveu em 10 ml de THF e adicionou-se a 25 ml de uma solução de hidróxido de amónio concentrado enquanto se arrefecia num banho de acetona com gelo. Extraiu-se a mistura reaccional com MDC, despregou-se a fase orgânica, e acidificou-se a fase aquosa a pH 1 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com MDC. Os extractos orgânicos, após lavagem com solução salina, secagem e evaporação à secura, produziram 0,33 g (97$) de 4-fenils ac ar i na.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1, fez-se reagir este produto (0,33 g, 0,0012 mol) com 0,3 g (0,0019 mol) de sulfureto de fenil clorometilo em 15 ml de tolueno na presença de 0,08 g (0,0025 mol) de TBAB e o produto, 2-feniltiometil-4-fenilsacarina (0,48 g, 100$), tratado com cloreto de sulfurilo em MDC para se obterem 0,36 g (95$) d e 2 - c 1 o r o me t i 1 - 4 - f e n i_l_s a c ar ina.
- 31 Preparação 3B
Adicionou-se t-butil-lítio (29,0 ml de solução 1,7 M em pentano, 0,05 mol) a uma suspensão de CuCN anidro (2,16 g, 0,025 moí) em éter anidro (100 ml) a -78°C. Após ter sido agita da a -78°C durante 1 hora e a -45°C durante 30 minutos, arrefeceu-se novamente a mistura reaccional para —78°C. Adicionou-se uma solução de ciclohexenona (2,4 g, 0,025 mol) em éter (25 ml) e continuou-se a agitação durante 15 minutos a -78°C e a -45°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se novamente a mistura resultante para -78°C, e adicionou-se HMPA (10 ml) em éter (25 ml). Após 5 minutos, adicionou-se cianoformato de metilo (2,55 g, 0,03 mol) em éter (25 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional para 0°C durante um período de 2 horas. Neutralizou-se a mistura resultante com HC1 2N (100 ml), separaram-se as fases, e lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NH^Cl (3x50 ml), água (2x50 ml), solução salina (1x50 ml) e secou-se Na2SO^). A remoção do solvente em vazio e purificação por destilação em Kugelrohr (temperatura de banho de 100-115°C a 80 Pa produziram 4,7 g (88%) de metilo.
Misturou-se a ciclohexanona (4,6 g, 0,022 mol) com benzilmercaptano (2,95 g, 0,024 mol) e a argila de motorilonite acídlca, KSF (7,5 g) em tolueno anidro (7,5 ml). Refluxou-se a mistura em azoto com remoção azeotrópica de água durante 6 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e deixou-se repousar durante a noite. Separaram-se os sólidos por filtração e lavou-se com éter. Lavou-se o filtrado combinado com Na2C0g a 10%, água, solução salina e secou-se. A remoção do solvente em vazio e a purificação do resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (éter a 10% em hexanos) produziram 4,4 g (66% de uma mistura de carboxilato de 2 - b e nz i 11 i o - 6 - (1,1 - dImeltilet_il_)_ciclohex-2-eno e de metilo e carboxilato de 2-benziltio-6-(l,1-dimetiletil)ciclohex-l-eno de metilo, que se agitou eom DDQ (17,5 g, 0,077 mol) em tolueno (50ml) durante 16 horas. Filtrou -se a mistura reaccional vermelha através de 15 cm de leito de gel de sílica, eluindo com hexanos:MDC:éter 6:3:1 (1000 ml).
Lavaram-se os eluentes com solução de NaOH a 10$, água, solução salina e secou-se. A remoção do solvente em vazio e a purificação por cromatografia em gel de sílica (éter a 5$ em hexanos) produziram 1,6 g (40$) de 2-benziltio-6-(1,1-dimetil)benzoato de metilo.
Diluiu-se o benziltiobenzoato (1,3 g, 0,004 mol) dissolvido em MDC (5 ml) com ácido acético (25 ml) e água (2 ml), arrefeceu-se a mistura para -10°C, e borbulhou-se gás de cloro até terminar a reacção exotérmica. Em seguida agitou-se a mistura durante 10 minutos e levou-se à secura em vazio. A purificação do resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (hexano:MDC 1:1) produziu 0,8 g (67$) de 2-olorossulfonll-6-(1,1,-dimetiletil)benzoato de metilo, que se dissolveu em THF (5 ml) e se adicionou a uma solução de hidróxido de amónio concentrado (25 ml) enquanto se arrefecia num banho de acetona com gelo. Após a agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrou-se a mistura reaccional em vazio e acidificou-se a pH 1 com HC1 2N. Recolheram-se por filtração os sólidos separados e cristalizaram-se para se obterem 0,64 g (95$) de 4-(1,1-dimetiletil)sacarina, p.f. 185-187°c·
Misturou-se a 4-(l,l-dimetiletil)sacarina 0,025 g,
1,0 mmol com sulfureto de clorometil fenilo (0,25 g, 1,5 mmol) e brometo de tetrabutil amónio (0,2 g, 0,6 mmol) em tolueno (25 ml) e refluxou-se em azoto durante 16 horas. Arrefeoeu-se a mistura resultante para a temperatura ambiente, evaporou-se à secura e purificou-se por cromatografia em gel de sílica ((80$) MDC em hexanos) para se obterem 0,35 g (98$) de 2-feni11iometi1 -4-(l,l-dimetiletil)saoarina, que se tratou com cloreto de sulfurilo (0,25 g, 1,8 mmol) em MDC para se obterem 0,21 g (75$) de 2-clorometil-4-(1,1-dimetiletil)sacarina.
Preparação 4
Aqueceu-se sob refluxo em atmosfera de azoto durante oito horas uma mistura de 3,22 g (0,012 mol) de 4-bromosacarina [Publicação de Patente Japonesa 58/79,034, C.A. 100, 7773W (1984)], 1,63 g (0,015 mol) de t-butóxido de potássio, 0,39 g (0,0012 mol) de TBAB e 3,0 ml (0,0022 mol) de sulfureto de clo33 rometilfenilo em 100 ml de tolueno e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante cerea de dezasseis horas. Em seguida diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo, e lavou-se a fase orgânica com carbonato de potássio diluido, água e solução salina, secou-se em sulfato de magnésio e levou-se à secura em vazio. Recristalizou-se o sólido residual de tolueno-hexano para se obterem 3,86 g (84$) de 4-bromo-2-feniltiometilsacarina, p.f. 174,5-178°C.
Adicionou-se gota a gota com agitação a uma solução deste produto (3,27 g, 0,0085 mol) em 85 ml de MDC, 1,02 ml (0,0127 mol) de cloreto de sulfurilo. Agitõu-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora e meia, concentrou-se em vazio e triturou-se o resíduo com hexano e filtrou-se para se obterem 2,61 g de produto bruto que se recristalizou de hexano-tolueno para se obterem 2,24 g (85$) 2_-_c_l_o_r_om_e_t_i^ qarina, p.f. 157-159°C.
Preparação 5
Adicionou-se a uma solução de 8,0 ml (0,053 mol) de tetrametiletilenodiamina (TMEDA) em 350 ml de THF a -70°C, 42 ml (0,055 mol) de uma solução 1,3 M de s-butil lítio em ciclohexano e agitou-se a mistura durante quinze minutos. Adicionou-se à solução gota a gota com agitação uma solução de 10,36 g (0,050 mol) de 2-metoxi-N,N-dietilbenzamida em 150 ml de THF enquanto se mantinha a temperatura a -60°C ou inferior. Após agitação durante 20 minutos borbulhou-se com dlóxido de enxofre a mistura reaccional, mantendo a temperatura reaccional abaixo de -50°C, até a mistura reaccional se revelar ácida ao papel de litmus húmido. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente duran te duas horas, diluiu-se com 450 ml de hexano, recolheu-se o material sólido que se tinha separado, dissolveu-se em 200 ml de água e tratou-se a mistura com 65 g de acetato de sódio e 21,5 g (0,19 mol) de ácido hidroxilamino-O-sulfónico em porções com agitação. Recolheu-se o sólido branco separado e secou-se para se obterem 7,04 g (49$) de 2_-a_mi_nos_s_u_l_fo_nil-_6_-_me_toxi-N,N-dietilbenzamida, p.f. 190-194oc.
Aqueceu-se num banho de espuma durante 70 horas uma
mistura do produto (4,3 g, 0,015 mol) em 75 ml de dioxano e 25 ml de ácido clorídrico concentrado, em seguida arrefeceu-se, concentrou-se em vazio, diluiu-se com água e gelo e tornou-se fortemente básica com hidróxido de sódio concentrado. Lavou-se a mistura com MDC, e acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico diluido e extraiu-se com MDC. Secaram-se os extractos em sulfato de magnésio e levou-se à secura para se obterem 1,29 g (40%) de 4-metoxisacarina. Numa alternativa, e de preferência procedeu-se, sob refluxo de ácido acético glacial durante seis horas e meia à ciclização de 2-aminossulfonil-6-metoxi-N,N-dietildietilbenzamida para 4-metoxisacarina com 65)¾ de rendimento.
Segundo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 4 anterior, fizeram-se reagir 1,14 g (0,0053 mol) deste último produto com 1,31 ml (0,0097 mol) de fenilsulfureto de clorometilo em tolueno na presença de 0,72 g (0,0064 mol) de t-butóxido de potássio e 174 mg (0,00054 mol) de brometo de tetrabutilamónio para se obterem 1,23 g (69$) de 4-metoxi-2-feniltiometilsaearina, p.f. Í52,5-154,5°C (de acetato de etilo -hexano), 1,02 g (0,003 mol) que se tratou com 0,36 ml (0,0045 mol) de cloreto de sulfutilo em MDC para se obterem 282 mg (36%) de 2-clorometil-4-metoxi-sacarina, p.f. fl69-174°C.
Preparação 6A
Adicionaram-se 5,8 g (0,03 mol) de 2-etil-N,N-dietil-benzamida a uma solução de 4,74 ml (0,031 mol) de tetrametiletilenodiamina em 300 ml de THF (passado por alumina antes da utilização). Arrefeceu-se a solução para -78°C e tratou-se com 34,9 ml (0,031 mol) de uma solução 0,9 M de s-butil-lítio em ciclohexano. Completada a adição, agitou-se a mistura durante vinte minutos e em seguida tratou-se com ums solução de 3,2 ml (0,04 mol) de iodeto de etilo enquanto se mantinha a temperatura a -78°C. Em seguida deixou-se a temperatura aumentar para a temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante cerca de dezasseis horas e em seguida deitou-se em água. Separou-se o óleo resultante e cromatografou-se em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo a 10%/hexano para se obterem 2,86 g (43%) de 2-sec-butil-N,N-dietilbenzamida como um óleo amarelo.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5 anterior, dissolveu-se este último produto (10,45 g, 0,045 mol), em 70 ml de THF, adicionou-se a uma solução de
39.2 ml (0,047 mol) de uma solução 1,2 M de s-butil lítio em ciclohexano e 7,1 ml (0,047 mol) de tetrametiletileno-diamina em 250 ml de THF enquanto se mantinha a temperatura a -78°C. Após a adição completa agitou-se a mistura durante mais uma hora e meia a -78°C e em seguida tratou-se com dióxido enxofre a -70°C e em seguida deixou-se aquecer para a temperatura ambiente. Levou-se a mistura à secura em vazio, e dissolveu-se o resí duo em água e adicionou-se com agitação a uma solução fria de
15.2 g (0,134 mol) de âeido hidroxilamino-O-sulfónico e 15,4 ml (0,134 mol) de hidróxido de sódio a 35$ para se obterem 10,1 g (72$) de 2-aminossu1f0ni1-6-sec-buti1-N,N-dieti1benzamida.
Dissolveu-se este último produto (6,83 g, 0,22 mol) em 100 ml de ácido acético glacial e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 13 horas e em seguida levou-se à secura. Triturou-se o resíduo com éter dietílico e recolheu-se por filtração para se obterem 5,7 g ((83$) do sal de dietilamónio de 4-sec2^utils£carina. Este último produto (3,0 g, 0,0096 mol), após reacção com 1,13 ml (0,012 mol) de sulfureto de clorometil fenilo em tolueno, produziu 3,47 g (100$) de 2-feniltiometil-4-sec-butilsacarina.
A reacção deste último produto (3,2 g, 0,0097 mol) com 2,3 ml (0,029 mol) de cloreto de sulfurilo em 20 ml de MDC produziu 2,4 g (87$) de 2-clorometil-4-sec-butilsacarina.
Preparação 6B
Por um processo semelhante ao descrito para a Preparação óA, fizeram-se reagir 9,2 g (32,9 mmol) de 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietilbenzamida com dióxido de enxofre e 5,6 g (49,4 mmol) de ácido hidroxilamino-O-sulfónico para se obterem 7,4 g (63$) de 2-aminossulfonil-4,5-dimetoxi-6-propil-N,N-dimetilbenzamida que se ciclizou com um rendimento quantitativo em ácido acético e tratou-se com feniltiometilo com 1,42 ml (15
mmol) de sulfureto de elorometil fenilo para se obterem 4,07 g de 5 ,_6-dimetoxi-2-feniltiometil-4-propilsacarina. A reacção de 3,59 g (8,8 mmol) de feniltioéter .com 2,12 ml (26,4 mmol) de cloreto de sulfurilo produziu 2,84 g (97$) de 2-clorometil-5,6-dimetoxi-4-propilsaoarina.
A 3,4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietilbenzamida foi obtida pelo seguinte procedimento:
Adicionaram-se gota a gota 138,2 g (0,216 mol) de veratrol em 100 ml de éter e 32,6 ml (0,216 mol) de TMEDA a uma solução de 0,216 moles de n-butil-lítio em 250 ml de éter à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 14 horas e adicionaram-se com arrefecimento 21,9 ml (0,225 mol) de iodeto de n-propilo. Agitou-se a mistura reaccional 1 hora à temperatura ambiente e processou-se com HC1 IN aquoso para se obterem 14 g (36$) de 2,3-dimetoxibenzenopropano que se tratou com bromo com 14,52 g (81,6 mmol) de N-bromossuccinimida em 36 g de Kieselgel em 400 ml de CCl^ de acordo com o processo de Hisatoshi e col. [B_u_l_l. Chem. Soc_» Jap. 32, 591-593 (1989) 3 para se obterem 19,6 g (98$) de 6-bromo-2,3-dimetoxibenzenopropano.
Dissolveu-se o bromobenzeno (14,2 g, 54,8 mmol) em 200 ml de éter, arrefeceu-se para -78°C, e adicionaram-se 25,2 ml (63 mmol) de n-butil-lítio 2,5 N em hexano. Aqueceu-se a mistura reaccional a 0°C, manteve-se durante uma hora, e arrefeceu-se para -70°C, e adicionaram-se 9 ml (71,2 mmol) de cloreto de carbamilo e diétilo. Deixou-se a mistura reaccional voltar para a temperatura ambiente e neutralizou-se com cloreto de amónio saturado. Após extracção e secagem, oristalizou-se o produto de hexano para se obterem 9,5 g (62$) de 3>4-dimetoxi-2-propil-N,N-dietilbenzamida, p.f. 65-67°C.
Preparagão___6_C
Por um processo análogo ao da Preparação 6B, ciclizaram-se 10,75 g (30 mmol) de 6-aminossulfonil-3,4-dimetoxi-2-isopropil-N,N-dietilbenzenamida para produzir 6,43 g de 5,6-dimetoxi-4-isopropil sacarina (p.f. 186-188°C de éter-hexano),
g (17,5 mmol) dos quais foram tratados com feniltioraetilo com 2,48 ml ¢26,3 mmol) de cloreto de feniltiometilo de acordo com o procedimento da Preparação 5, e tratou-se com cloro com 3 equivalentes de cloreto de sulfurilo para produzir com um rendimento de 85$ a 2-cl_o_rometil-5,6-dimetoxi-4-isopropilsaearina, p.f. 117-119°C de acetato de etilo-hexano.
Obteve-se a benzamida pretendida a partir de 2,3-dimetoxi-o(-metilbenzenoetano por tratamento com bromo seguido de carbamilação tal como efectuado na Preparação 6B, para produzir o intermediário 3,4-dimetoxi-2-isopropil-N,N-dietilbenzamida. Adicionou-se uma solução de 66 ml de sec-butil-lítio O,9ôM a 16,1 g (57,6 mmol) da benzamida em 400 ml de THF a -78°C em azoto, após agitação de 2 horas canulou-se o anião laranja em excesso de dióxido de enxofre a -60°C. Deixou-se a mistura reaccional voltar para a temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas para remover o S02· Adicionaram-se dez mililitros de cloreto de sulfurilo a 0°C e destilou-se a mistura reaecional. Extraiu-se o cloreto de sulfonilo em EtOAe-éter, lavou-se com água, secou-se e agitou-se. Dissolveu-se o resíduo em 80 ml de THF e adicionaram-se 17 ml de NH^OH concentrado a 0°C. Agitou-se a mistura reaecional ligeiramente à temperatura ambiente, destilou-se e triturou-se em mistura 2:1 de éter-hexano para produzir 12,89 g ((62$) de 6-aminossulfonil-3,4-d imet oxi-2-isoPA0-Pií-’N»jí~di-e-tilbenzamida, p.f. 138-140°C.
Preparação 7
Adicionaram-se 52 ml de uma solução 1,1 M (0,057 mol) de s-butil lítio em ciclohexano a uma solução de 9,3 ml (0,058 mol) de tetrametiletilenodiamina em 340 ml de THF a -78°C. Em seguida tratou-se a solução com uma solução de 11,37 g (0,052 mol) de 2-propil-N,N-dietilbenzamida em 75 ml de THF a -78°C e agitou-se a solução durante 15 minutos e em seguida tratou-se com uma solução de 8,3 ml (0,104 mol) de iodeto de etilo em THF. Agitou-se a solução durante uma hora e meia a -78°C e em seguida neutralizou-se adicionando gota a gota a -78°C cloreto de . amónio saturado. Em seguida deixou-se a mistura aquecer para a . temperatura ambiente, diluiu-se com eter dietílico, lavou-se
primeiro com ácido clorídrico diluído, em seguida com água, em seguida com bicarbonato de sódio saturado, em seguida com solução salina, secou-se e levou-se à secura para se obterem 12,91 g de produto bruto que se cromatografou em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo a 10$/hexano para se obterem 3,23 g (25$) de 2-(3-pentil)-N,N-dietilbenzamida como um óleo amarelo.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5 acima, fez-se reagir este último produto (3,05 g, 0,00115 mol) em THF com 10,5 ml (0,126 mol) de uma solução 1,2 M de s-butil-lítio em ciclohexano na presença de 2,1 ml (0,0144 mol) de tetrametiletilenodiamina. Em seguida fez-se reagir o sal de lítio resultante primeiro com dióxido de enxofre e em seguida com hidroxilamino-0-sulfonato de sódio para se obterem 1,97 g (52$) de 2 - am i no s s u 1 f o n i l_-_6_-_(_( 3_--P.e nt i 1) - N, N- d i e t i 1 b e n z a mida como cristais amarelos pálidos, p.f. 118-12O°C (amolecendo a 102°C), 1, 84 g (0,0056 mol) dos quais se ciclizaram sob refluxo em 22 ml de ácido acético glacial para se obterem 1,28 g ((70$) do sal de dietilamónio de 4-(3-pentil)sacarina, p.f.
107,5-109,5°C.
Este último produto (0,0037 mol), após reacção com 0,74 ml (0,0055 mol) de sulfureto de clorometil fenilo na presença de 116 mg (0,0004 mol) de TBAB em 45 ml de tolueno, produziu 1,93 g de 2-feniltiometil-4-(3-pentil)sacarina como um óleo amarelo pálido, dos quais 1,93 g (0,0037 mol), após reacção com 0,59 ml (0,0073 mol) de cloreto de sulfurilo em 37 ml de MDC, produziram 1,2 g de 2-clorometil-4-(3-pentil)sacarina como um óleo amarelo pálido.
Preparação 8
Aqueceu-se sob refluxo durante três horas uma solução de 50,0 g (0,27 mol) de ácido 2,4-dimetoxibenzóico em 60 ml (98,0 g, 0,82 mol) de cloreto de tionilo, em seguida arrefeceu-se, e separou-se o cloreto de tionilo por destilação. Dissolveu-se o cloreto de 2,4-dimetoxibenzoilo resultante em 150 ml de MDC e tratou-se a solução com uma solução de 68 ml (48 g, 0,66 mol) de dietilamina em 500 ml de MDC, arrefecida a 0°C.
Terminada a adição agitou-se a mistura durante quinze horas à temperatura ambiente, em seguida lavou-se com bicarbonato de sódio saturado, água e solução salina e levou-se à secura e dejs tilou-se o resíduo em vazio para se obterem 44,78 g ((69$) de 2,4-dimetoxi-N,N-dietilbenzamida, p.e. 155-l63°C/53 Pa.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5 anterior, fizeram-se reagir 10,0 g (0,042 mol) do produto em 250 ml de THF com 40,57 ml de uma solução 1,1 M (0,044 mol) de s-butil lítio em ciclohexano e 6,35 ml (0,042 mol) de tetrametiletilenodiamina em THF. Em seguida fez-se reagir o sal de lítio resultante primeiro com cerca de 40 ml de dióxido de enxofre e em seguida com uma solução aquosa (0,13 mol) de hidroxilamino-O-sulfonato de sódio para se obterem 8,26 g de 2-aminossulfonil-4,6-dimetoxi-N,N-dietilbenzamida, dos quais 7,0 g (0,022 mol) foram cristalizados sob refluxo em 80 ml de ácido acético glacial para se obterem 6,6 g (94$) do sal de dietilamónio de 4,6-dimetoxi sacarina que se utilizou tal e qual na fase seguinte sem qualquer purificação.
Este último produto (6,0 g, 0,019 mol), após reacção com 3,82 ml (0,028 mol) de sulfureto de clorometil fenilo na presença de 0,611 g (0,0019 mol) de TBAB em 200 ml de tolueno, produziu 6,2 g (89$) de 2-fen i1ti orne ti1-4,6-dimetoxisacarina, 5,82 g dos quais (0,016 mol), por reacção com 3,23 g (0,0019 mol de cloreto de sulfonilo em 100 ml de MDC, produziram 4,63 g (100$) de 2“Clorometil-4,6-dimetoxisacarina, p.f. l85-l87°C.
Preparação 9A - 9G
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito anteriormente na Preparação 5, substituindo a 2-metoxi-N,N-dietil4 5 t benzamida nele utilizada por 2-R -R -substituido-N,N-dietilbenzamida apropriada, foram preparados as seguintes 2-halometil-4-R -R -sacarinas constantes da Tabela A através das 2-feniltiometilsaearinas correspondentes. Quando disponíveis, o ponto de fusão, o solvente da recristalização e o rendimento são dados para cada uma das sacarinas 2 não suhstituídas, 2-feniltiometilsacarinas e 2-clorometilsacarinas na coluna com o título
p.f./Solv. e Rendimento”. Em todos os casos, as 2-feniltiometilsacarinas intermediárias foram utilizadas directamente na fase subsequente sem caracterização ou purificação.
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A 2-não substituída-sacarina foi preparada por ciclização do 3-aminossulfonilftalato dimetilo na presença de um equivalente molar de metóxido de sódio. 0 éster de ftalato foi preparado por diazotação de 3-amino-ftalato de dimetilo, decomposição do sal de d zónio com dióxido de enxofre na presença de cloreto cúprico e reacção do 2-clorossulf' ftalafo ds rj-imatilo resultante com amoníaco. (Rendimento global de o4%)_
Ω
W fc O
03 03 cd xi
Preparação 10
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito va Preparação 2, a reacção de 18,3 g (0,1 mol) de sacarina com 70 ml de formalina a 377» em etanol produziu 3,58 g (70%) de 2-hidroximetilsacarina. Fez-se reagir este último produto com 63,3 g (0,234 mol) de tribrometo de fósforo em éter dietílico para se obterem 29,8 g (92$) de 2-bromometilsacarina, p.f. 155-157°^
Preparação 11
Adicionaram-se 4,4 g (0,0175 mol) de etóxldo de tálio a uma solução de 4 g (0,0175 mol) de 6-nitrosacarina em 240 ml de etanol, e deixou-se a mistura repousar à temperatura ambiente durante uma hora, arrefeceu-se durante cerca de 16 horas e recolheu-se o sólido precipitado e secou-se para se obterem 7,6 g (100$) do sal de tálio da 6-nitrossacarina. Suspendeu-se o produto em 50 ml de DMF e tratou-se a mistura com 3,07 g (0,0194 mol) de sulfureto de clorometil fenilo, aqueceu-se a mistura para cerca de 63°C durante cinco horas, deixou-se repousar à temperatura ambiente durante cerca de 16 horas, e em seguida deitou-se em água com gelo. Agitou-se o produto bruto obtido por filtração em MDC e filtrou-se para remover os sais de tálio. Libertou-se o filtrado do solvente, e tratou-se com som 0 sólido amarelo pálido resultante com etanol aquecido e recolheu-se uma vez mais e secou-se para se obterem 4,6 g (75$) de 6-nitro-2-feniltiometilsacarina, p.f. l6l-l63°C· Este último produto, por reacção com cloreto de sulfurilo em MDC utilizando o procedimento descrito anteriormente na Preparação 4, produziu 3»7 g de 2-clorometil-6-nitrossacarina.
Preparaçã o 1 2
Aqueceu-se a 50° C uma solução de 49,8 g (0,199 mol) de ácido 2-hidroxi-5-(l,l,3,3-tetrametilbutil)benzóico em 200 ml de metanol e em seguida tratou-se gota a gota com cerca de 80 g de ácido sulfúrico de maneira a manter a reacção sob refluxo. Aqueceu-se a mistura reaccional durante mais um período de 11 horas, em seguida arrefeceu-se e repartiu-se entre água e
acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio saturado, em seguida com solução salina, secou-se em sulfato de sódio e levou-se à secura para se obterem 48,6 g (92$) de 2-hid_roxi-5- (1,1,3,3-tetrametilbutil)-benzoato de metilo.
Dissolveu-se este último produto em 250 ml de DMF tratou-se em primeiro lugar com 40,4 g (0,36 mol) de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano seguido de 33,4 g (0,27 mol) de N,N-dimetilclorotiocarbamato e 100 ml de DMF. Aqueceu-se a mistura reaccional a 45°C durante cerca de oito horas, arrefeceu-se, deitou-se em água com gelo e'ácido clorídrico concentrado, e em seguida extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com ácido clorídrico diluído, em seguida com bicarbonato de sódio e em seguida com solução salina, secou-se e levou-se à secura para se obterem 48,2 g (76$) de 2-(N,N-dimetiltiocarbamiloxi)-5-(1,1,3,3-tetrametilbutil)benzoato de metilo que se aqueceu a 220°C durante 15 horas, em seguida arrefeceu-se, dissolveu-se em tolueno e cromatografou-se em sílica, eluindo com uma mistura 1:9 de acetato de etiloztolueno, para se obterem 3,6 g (14$) de 2-(N,N-dimetiloarbamiltio)-5-(l,l,3,3-tetrametilbutil)benzoato de metilo.
Tratou-se uma solução deste último produto (0,025 mol) em 40 ml de MDC, com agitação, com 80 ml de ácido acético glacial, seguido de 16 ml de água. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0°C, e borbulhou-se cloro através da mistura reaccional durante cerca de cinco minutos enquanto se mantinha a temperatura entre 5 e 24°C. Agitou-se a mistura reaccional durante mais um período de 30 minutos, concentrou-se em vazio, e deitou-se a solução restante em água com gelo. A extracção da mistura com acetato de etilo e o isolamento do produto a partir dos extractos orgânicos combinados produziu 6,8 g (78$) de 2-clorossulfonil-5-(1,1,3,3-tetrametilbutil)benzoato de metilo.
Dissolveu-se o produto (9,0 g, 0,026 mol) em THF e adicionou-se a 100 ml de hidróxido de amónio concentrado com arrefecimento num banho de gelo. Agitou-se a solução resultante durante ceroa de 16 horas, em seguida concentrou-se em vazio e acidificou-se a solução concentrada a pH 3 com ácido clorídrico
concentrado. Agitou-se a mistura durante várias horas, e recolheu-se o sólido separado, lavou-se com água e secou-se para se obterem 9,0 g de 5- (1,1,3,3-tetrametilbutil)sacarina, p.f. 213-215°C.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 11, fez-se reagir o produto com etóxido de tálio em etanol e fez-se reagir o sal de tálio resultante com 3,33 g (0,021 mol) de sulfureto de clorometilfenilo em DMF para se obterem 5,76 g (66%) de 2-feniltiometil-5-(l,1,3,3-tetrametilbutll)sacarina, 3,3 g (0,007 mol) dos quais se trataram com 0,944 g de cloreto de sulfurilo em MDC para se obterem 1 g (41%) de 2-clorometil-5-(1,1,3,3-tetrametilbutil)sacarina.
Preparação 13
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 12 anterior, fizeram-se reagir 15,5 g (0,086 mol) de 2-hidroxi-6-metilbenzoato de metilo com 15,9 g (0,129 mol) de
N, N-dimetilclorotiocarbamato na presença de 19,3 g (0,172 mol) de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano em DMF para se obterem 22,1 g (96%) de 2-(N,N-dimetiltiocarbamiloxi)-6-metilbenzoato de etilo que se aqueceu a 220°C durante cerca de 10 horas. Purificou-se o produto por cromatografia em gel de sílica em MDC para se obter o 2-(N,N-dimetilcarbamiltio)-6-metilbenzoato de etilo como um óleo castanho vermelho.
Tratou-se uma solução deste último produto (22,6 g
O, 0844 mol) em 170 ml de MDC com 3^0 ml de ácido acético glacial e 68 ml de água enquanto se arrefecia num banho de acetona com gelo, e borbulhou-se o cloro através da mistura reaccional durante 10-15 minutos. Evacuou-se o recipiente da reacção para remover o excesso de cloro e MDC e deitou-se a mistura em água e repartiu-se entre MDC e água. A secagem e a evaporação à secura da fase orgânica produziram 19 g de 2-clorossu1foni1o-6-metilbenzoato de etilo, 5 g (0,019 mol) dos quais se fizeram reagir com hidróxido de amónio concentrado em THF para se obterem 6,1 g (67%) de 4-metilsacarina.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na
- 45 Preparação 11 anterior, converteu-se o produto (10,1 g, 0,0512 mol) para o sal de tálio pela reacção com 12,8 g (0,0512 mol) de etóxido de tálio em etanol e fez-se reagir o sal de tálio com 6,7 g (0,0427 mol) de sulfureto de clorometil fenilo em DMF para se obterem 6,85 g (50%) de 2 - f e ni1t i ometil-4-metilsacarina
A reacção deste último produto (6,7 g, 0,021 mol) com cloreto de sulfurilo em MDC produziu 4,9 g (95%) de 2-cloromet i 1 -4-me t ilsac ar ina.
Preparação 14A
Agitou-se durante cerca de 24 horas e em seguida evaporou-se à secura em vazio uma mistura de 75 g (0,36 mol) de ácido 3,3-ditiobispropiónico, 102 ml de cloreto de tionilo e uma quantidade catalítica de piridina. Tratou-se o resíduo com MDC e evaporou-se novamente à secura para remover o cloreto de tionilo e e piridina residuais para se obterem 87 g (98$) do bis cloreto de acilo correspondente, 44,8 g (0,18 mol) dos quais se dissolveram em THF e foram adicionados gota a gota a uma solução de 77,16 g (0,72 mol) de benzilamina em THF. Agitou-se a mistura reaccional durante duas horas a 40-45 C, arrefeceu-se e precipitou-se o sólido recolhido, lavou-se com água e secou-se para se obterem 59 g (84%) de ácido 3,3-dit_iobis-propiónico-N,Nt-dibenzilcarboxamida, p.f. 162-165°C.
A reacção de 7,0 g (0,018 mol) deste último produto com 10,25 g (0,076 mol) de cloreto de sulfurilo em MDC produziu uma mistura de 2-benzil-2H-isotiazol-3-ona e 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona que separaram bastante uma da outra por tratamento com som em MDC (que solubilizou a maior parte da primeira). Recolheu-se por filtração o material insolúvel e cromatografou-se em gel de sílica com MDC. Obteve-se assim a 5_-cloro-2-benzil-2H-iso_tiazol-3-ona, p.f. 58-68°C.
Arrefeceu-se para 0°C uma solução de 10 g (0,044 mol) deste último produto em MDC e tratou-se a solução com 7,6 g (0,0'44 mol) de ácido 3-cloroperbenzóico, agitou-se a mistura durante 10 minutos e em seguida tratou-se com uma segunda porção de 7,6 g de ácido perbenzóico. Filtrou-se a mistura reacci46
onal, lavou-se o filtro com MDC e lavou-se o filtrado com bicarbonato de sódio saturado, em seguida com solução salina, secou-se em sulfato de sódio e levou-se à secura e cromatografou-se o resíduo em MDC em gel de sílica, sendo o produto eluído com uma mistura 50:50 de hexano:MDC, para se obterem 7,15 g (46%) de 5-oloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-onal-óxido.
Tratou-se uma solução de 1,1 g (0,0045 mol) deste último produto em 8 ml de benzeno com 0,55 g (0,0051 mol) de 2-metoxifurano e aqueeeu-se a solução numa garrafa de pressão a 70°C durante 1,5 horas e em seguida arrefeceu-se e reoolheu-se o sólido, lavou-se com benzeno e secou-se para se obter o 2- b enz i 1 - 7 -hi dr o xi - 4-me to xi benz i s s o t i a z o_l_-_3j-B44 xijiq_;_ p. f.
235-237°C.
Aqueceu-se sob refluxo durante 1,5 horas uma mistura do produto (1,85 g, 0,006 mol), 2,48 g (0,018 mol) de carbonato de potássio e 1,70 g (0,012 mol) de iodeto de metilo em acetona e em seguida arrefeceu-se e deitou-se em água. Recolheu-se o sólido que se separou por filtração, lavou-se com água e secou-se para se obterem 1,70 g (89%) de 2-benzil-4,7-dimetoxibenzissotiazol-3*-ona-l-óxido, 1,13 g (0,0035 mol) dos quais se oxidaram oom 1,20 g (0,007 mol) de ácido 3- cloroperbenzóico em MDC utilizando o procedimento descrito acima para se obterem 1,03 g (88%) de 2 - b e n z i 1 - 4,7 - d i m e t oxi s s ac ar i n a.
Aqueceu-se sob refluxo durante uma hora uma mistura de 2,07 g (0,0062 mol) do produto, 1,37 g (0,02 mol) de formato de amónio e 1,5 g de catalisador de paládio em carvão a 10% em 8o ml de metanol, em seguida arrefeceu-se e filtrou-se, e levou-se o filtrado à secura para se obterem 0,92 g (57%) de sal de amónio da 47-_dj.j4_e_'b._qxjL-s.sacarina.
Adieionou-se uma solução de 1,11 g (0,0042 mol) de sal de amónio dissolvido em DMF, 0,67 g (0,0042 mol) de sulfureto de olorometilfenilo, e aqueceu-se a solução sob refluxo durante oito horas e em seguida arrefeceu-se e deitou-se em água com gelo. Recolheu-se o sólido que se separou, lavou-se com água e secou-se para se obterem 0,50 g (33%) de 2-feniltiometi l-4, 7-dimetoxi s sacar ina .
A reacção deste último produto (0,5 g, 0,0013 mol) com cloreto de sulfurilo em MDC utilizando o procedimento anterior na Preparação 4 produziu 0,22 g (58%) de 2-clorometil-4,7-dimetoxissacarina.
Preparações 14B e 14_C
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 14A, prepararam-se outros derivados do 2-clorometilsacarina como segue:
Preparação 14B
A reacção de 5,8 g (0,024 mol) de 5-cloro-2-benzil-2H-isotiazol-3-ona-l-óxido com 3,76 g (0,0335 mol) de 2-etoxifurano produziu 3,05 g (40%) de 2-benzil-4-etoxi-7-hidroxibenzissotiazol-3-ona-l-óxido, 5,7 g dos quais se fizeram reagir com 3,6 g (0,0197 mol) de brometo de 2-[2-metoxietoxi]etilo na presença de 4,95 g (0,0358 mol) de carbonato de potássio em 125 ml de metil etil cetona e 25 ml de DMF para se obterem 7,0 g (93%) de 2-benz i1-4 - e t o xi- 7 - í2-(2-me to xi e t o xi)-e t o xi]benz is otiazol-3-ona-l-óxido, que se oxidou como anteriormente com ácido 3-cloroperbenzóico em MDC para se obter a 2 - benz i 1 -_4_-_e t o xi -7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-sacarina. A desbenzilação de 6,6 g (0,015 mol) deste último produto com 3,34 g (0,053 mol) de formato de amónio na presença de 6,4 de catalisador de paládio em carvão a 10% em metanol produziu o sal de amónio de 4-etoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]sacarina, que se fez reagir com 2,38 g (0,015 mol) de sulfureto de clorometil fenilo em 100 ml de DMF para se obterem 1,46 g (21%) de 2-feniltiometil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]sacarina, p.f. 73-75°C (a partir de isopropanol). 0 tratamento de 1,4 g (0,0029 mol) do produto com 0,4 g (0,0029 mol) de cloreto de sulfurilo em MDC produziu 1,16 g (100%) de 2-clorometil-4-etoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-sacarina.
Preparação 14C
A reacção de 3,03 g (0,01 mol) de 2-benzil-7-hidroxi48 -
-4-metoxibenzissotiazol-3-ona-l-óxido (Preparação 14A) com 2,01 g (0,011 mol) de brometo de 2-(2-metoxietoxi)-etilo em metil etil cetona na presença de 2 g (0,015 mol) de carbonato de potássio produziu 2,58 g (64%) de 2-benzil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]benzissotia-zol-3-ona-l-óxido a qual, por oxidação com 1,1 g (0,0063 mol) de ácido 3-cloroperbenzóioo em MDC7 produziu a 2-benzil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]sacarina . A desbenzilação de 0,25 g (0,0006 mol) do produto com 0,13 g (0,0021 mol) de formato de amónio em metanol na presença de 0,25 g de paládio em carvão a 10% produziu 0,21 g (100)¾) do sal de amónio da 4-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]sacarina. A reacção de 1,4 g (0,004 mol) de sal de amónio eom 0,63 g (0,004 mol) de sulfureto de clorometil fenilo em DMF produziu a 2-feniltiometil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]sacarina, a qual, por reacção com o cloreto de sulfurilo em MDC, produziu 0,53 g (35%) de 2-clorometil-4-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-sacarina.
Preparação 15
Adicionou-se uma solução de 1,89 g (0,011 mol) de trifluoreto de dietilamina enxofre (DAST) em 20 ml de MDC a uma suspensão de 2,13 g (0,01 mol) de 2-hidroximetilsacarlna em 25 ml de MDC enquanto se mantinha a mistura reaccional a -78°C.
Agitou-se a mistura reaccional a -78°C durante uma hora, deixou-se a temperatura aumentar suavemente para a temperatura ambiente, agitou-se a mistura durante 16 horas e em seguida deitou-se em água com gelo. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com água, seoou-se em sulfato de magnésio e levou-se à secura para se obterem 2,2 g de produto que se reoristalizou de acetato de etilo para se obterem 1,6 g (74%) de 2-fluorometilsacarina, p.f. 96-98°C.
Preparação 16_A
Adicionou-se gota a gota com agitação, uma solução de 5,2 ml de uma solução de s-butil lítio 1,3 M em ciclohexano a uma solução de 0,5 g (0,0025 mol) de 4-metil-sacarina em THF
- 49 arrefecida para -78°C com um banho de gelo seco com acetona. Agitou-se a mistura durante mais uma hora a -78°C e em seguida tratou-se com 0,16 ml (0,025 mol) de iodeto de metilo durante um período de 1,5 horas. Agitou-se a mistura durante uma hora e 4-5 minutos, neutralizou-se em 25 ml de ácido clorídrico IN, tornou-se básica a mistura reaccional, extraiu-se a mistura aquosa com clorofórmio e em seguida acidificou-se e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com tiossulfato de sódio a 10%, em seguida eom solução salina, secou-se em sulfato de sódio e levou-se à secura para se obter um produto, cujo espectro de PMR indicava uma mistura consistindo de 74% de 4-etilsacarina e 21% de 4,7-dimetilsacarina.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 4 acima, fez-se reagir o material bruto (0,47 g, 0,0022 mol) com 0,24 ml (0,0028 mol) de sulfureto de clorometil fenilo em tolueno na presença de brometo de tetrabutilamónio, e cromatografou-se o produto em gel de sílica, eluindo com MDC, sendo recolhidas fracções de 5 ml. Desprezaram-se os primeiros 420 ml do eluato. As 20 fracções seguintes produziram, por evaporação, 0,07 g de material, predominantemente a 2-feniltiometil-4,7-dimetilsacarina, que se deixou de lado. As 25 fracções seguintes produziram 0,37 g de 2-feniltiometil-4-etilsacarina, que se fez reagir com cloreto de sulfurilo em MDC para se obterem 0,19 g (66%) de 2_-_c lo rome t il - 4 -et ilsacar ina.
Preparação 16B
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 16A, fizeram-se reagir 10 g (0,051 mol) de 4-metilsacarina em THF com 86 ml (0,10 mol) de uma solução de s-butll lítio 1,18M em ciclohexano e tratou-se a solução resultante eom 4,5 ml (0,050 mol) de iodeto de etilo para se obterem 10,15 g (89%) de 4-propilsacarina, a qual, por reacção com 5,32 ml (0,056 mol) de sulfureto de clorometil fenilo em tolueno na presença de brometo de tetrabutilamónio, produziu uma mistura bruta a partir da qual se isolou por cromatografia rápida em gel de sílica a 2-fenilti orne ti1-4-pro p i1s ac ar ina como um óleo,
1,8 g (0,0052 mol) dos quais, por reacção com 1,25 ml (0,016 mol) de cloreto de sulfurilo em MDC, produziram 0,94 g (66$) de 2-clorometil-4-propilsacarina.
Preparação 16C
Uma alternativa preferida para a preparação 16A é a seguinte:
s Adicionou-se uma solução de LDA (Aldrich 2,0M, 15,63 ml, 31,25 mmol) a uma solução de 5,13 g (25 mmol) de N,N-trietilbenzamida em THF (50 ml) a -78°C. Aqueceu-se a solução para —10°C com água com gelo durante uma hora, em seguida arrefeceu-se para -78°C com gelo seco acetona. Adlcionou-se TMSC1 (6,34 ml, 50 mmol) puro a -78°C e em seguida, após 1 hora, levou-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente. Neutralizou-se a mistura reaccional com NH^Cl, saturado e extraiu-se com éter (2 x 100 ml), secou-se em MgSO^, separou-se e destilou-se o resíduo em Kugelrohr (130-l40°C 86 Pa) para se obterem 6,57 g (94$) de N,N-dietil-2-[l-(trimetilsilil)etil]benzamida.
Adicionou-se a amida (1,25 g, 4,50 mmol) em THF a uma solução de sec-BuLi (O,97M, 5,10 ml, 4,96 mmol) e TMEDA (0,75 ml, 4,96 mmol) em THF a -78°C. Adicionou-se rapidamente a -78°C o excesso de SO2 em THF e em seguida aqueceu-se para a temperatura ambiente. Removeu-se em vazio 0 THF e tratou-se 0 resíduo a 0°C com dois equivalentes de uma solução 1:1 de hidróxido de sódio (0,36 g, 9,0 mmol) e ácido de hidroxilamino-O-sulfónico (1,0 g 9,0 mmol) em H^O. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente 4 horas, extraiu-se com EtOAc, secou-se em MgSOjp concentrou-se e a cromatografia rápida em gel de sílica com acetato de etilo a 20$/hexano produziu 0,62 g (4l$) de 2_-aminossulfonil-N,N-dietil-6-[l-(trimetilsilil) etil ]benzam_ida.
Refluxou-se a benzamida (0,95 g, 2,66 mol) em ácido acético gla ciai (20 ml) durante 18 horas, destilou-se até à secagem, triturou-se com ciclohexano aquecido (30 ml) e um traço de EtOAc (3 ml), arrefeceu-se com agitação e filtrou-se. Obtiveram-se assim 0,81 g (85$) de 4-[l-(trimetilsilil)-etil]sacarina, p.f. 123-125°C.
Adicionou-se H20 (1 ml) e fluoreto de césio (0,75 g,
mol, 7 equivalentes) às trimetilsililetilsacarina (0,25 g^ 0,70 mmol) em DMF (9 ml) à temperatura ambiente. Após 7 horas deitou-se a mistura reaccional em NaOH a 5$ e extraiu-se com EtOAc. Acidificou-se a fase aquosa com HC1 12N e extraiu-se com Et20-Et0Ac (1:1), secou-se em Na^SO^, filtrou-se e separou-se para se obter um sólido incolor com um rendimento quantitativo. Recristalizou-se de Et20 a 5$-hexanos para se obterem 0,091 g (64$) de 4-etilsacarina, p.f. 183-185°C.
Preparação 17
Fez-se reagir a amostra de 0,07 g do material obtido nas primeiras fracções, a partir da separação cromatográfica descrita anteriormente na Preparação 16A consistindo predominan temente de 2-feniltiometil-4,7-dimetilsacarina, com 0,05 ml de cloreto de sulfurilo em MDC e recristalizou-se o produto de ciclohexano-acetato de etilo para se obterem 20 mg (51$) de 2-clorometil-4,7-dimetilsacarina, p.f. 107-108°C.
Preparação 18A
Adicionaram-se 103,68 ml (0,175 mol) de uma solução de butil lítio em éter dietílico a uma solução de 40,0 g (0,174 mol) de 2-isopropil-4-metoxibromobenzeno em 600 ml de éter dietílico a 0°C. Após a adição completa arrefeceu-se a solução para 0°C durante uma hora e agitou-se durante mais um período de cinco horas à temperatura ambiente, em seguida voltou-se a arrefecer para -78°C e tratou-se com uma solução de 23,68 g (0,175 mol) de cloreto de N,N-dietilcarbamilo em 80 ml de éter dietílico. Agitou-se a solução resultante durante cerca de 12 horas enquanto se deixava aumentar a temperatura da mistura reaccional e em seguida neutralizou-se com solução de cloreto de amónio. Separam-se as fases orgânicas e aquosas, voltaram-se a extrair as fases aquosas com acetato de etilo e lavaram-se os extractos orgânicos combinados uma vez com solução salina, em seguida secou-se e levou-se a solução à secura para se obter um produto bruto que se cromatografou rapidamente em gel de sílica, eluindo com acetato de etilo a 30$/hexano para se obterem 34,4 g (79$) de 2-isopropil-4-metoxi-N,N-dietil_ben52
zamida como um óleo que se utilizou tal e qual na fase seguinte sem qualquer purificação. 0 óleo pode ser destilado, se desejado, e entra em ebulição a 123-129/27-40 Pa.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5 acima, fez-se reagir o último produto (15,0 g, 0,060 mol) em 100 ml de éter dietílico com 77,8 ml (0,784 mol) de cada solução de s-butll lítio 1,2 M em ciclohexano na presença de 6,98 g (0,06 mol) de tetrametiletilenodiamina. Em seguida fez-se reagir o sal de lítio resultante em primeiro lugar com 50 ml de dióxido de enxofre e em seguida com 0,181 mol de hidroxilamino-O-sulfonato de sódio para se obterem 11,6 g (59$) de 2-aminossulfonil-6-isopropil-4-_metoxi-_N,N-dietilbenzamlda,
p.f. 103-105°C (de acetato de etilo/hexano). Ciclizaram-se onze gramas (0,034 mol) da benzamida em 200 ml de ácido acético glacial sob refluxo para se obterem 10,3 g de sal de die,tilamónio de 4-lsopropil-6-metoxisacarlna, p.f. 132-135°C.
Este último produto (0,030 mol), por reacção com 6,14 ml (7,25 g, 0,046 mol) de sulfureto de clorometil fenilo na presença de 0,98 g (0,003 mol) de TBAB em 250 ml de tolueno, produziu 10,1 g (88$) de 2-feniltiometil-4-isopropil-6-metoxissaoarina como um óleo, 9,7 g (0,026 mol) dos quais por reacção com 3,1 ml (5,21 g, 0,039 mol) de cloreto de sulfurilo em MDC, produziram 6,9 g (88$) de 2-c lor orne t il-4-isopropi1-6- me t o xi s s acarina, p.f. 151-152°C.
Preparação 18B
Um procedimento alternativo foi também o seguinte:
Adicionaram-se 1550 ml de sec-buli (1,3 M) a uma solução de 300 ml de Ν,Ν,Ν’,N*-tetrametiletilenodiamina (TMEDA) (1,99 moles) em 4 1 de éter anidro e arrefeceu-se o sistema para -70°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se gota a gota durante 30 minutos (manteve-se a temperatura a -60°C ou abaixo durante a adição) uma solução de 454,2 g de 2-isopropil-4-metoxi N,N-dietilbenzamida (1,82 moles) em 300 ml de éter anidro. Após a adição completa, agitou-se a mistura reaccional a -70°C durante uma hora e deixou-se aquecer para -50°C. Após atingida a temperatura de -50°C durante 30 minutos, voltou-se a arrefe- 53 -
eer a temperatura para -70°C. Adicionou-se a esta solução agitada por meio de um tubo de canulação uma solução de 200 g de SO^ em 200 ml de éter seco pré-arrefecido para -40°C sob pressão positiva de azoto durante um período de 20 minutos. Durante a adição a temperatura da mistura reaccional foi mantida abaixo dos -40°C. (Separou-se quase imediatamente um precipitado em pé branco de sulfinato de aril-lítio). após a adição, removeu-se o banho de gelo e deixou-se a mistura reaccional a agitar à temperatura ambiente durante duas horas. Arrefeceu-se para -5°C e adicionaram-se gota a gota a esta solução agitada 190 ml de cloreto de sulfurilo (2,36 moles) durante um período de 15 minutos mantendo durante a adição a temperatura abaixo de 10°C. Após posterior agitação durante 30 minutos a 0-5°C, separou-se por filtração um precipitado insolúvel branco e lavou-se com 2 1 de éter anidro. A remoção do solvente à pressão atmosférica produziu o cloreto de sulfonilo como um óleo bruto escuro. Dissolveu-se este cloreto de sulfonilo bruto em 1,4 1 de THF, arrefeceu-se para -10°C, e adicionou-se em porções durante 15 minutos (deixou-se a temperatura permanecer a 15°C ou abaixo durante a adição) de 540 ml de NH^OH concentrado (28$)..Após a agitação durante 15 minutos à temperatura ambiente, removeram-se em vazio o THF e o excesso de amoníaco para se obter um óleo escuro, que se diluiu com 6,0 1 de água e acidificou-se com HC1 3N para pH 1. Recolheu-se por filtração o sólido amarelo claro e lavou-se com 800 ml de água. Secou-se o sólido em vazio a 60°C durante 18 horas e recristalizou-se de uma mistura de 800 ml de acetato de etilo e 3 1 de hexano para se obterem 429 g (72$) de 2-aminossulfonil-6-isopropil-4-metoxi-N,N-dietilbenzamida, p.f. 122-125°C.
Refluxou-se durante 20 horas uma solução de 429,6 g de dietilbenzamida (1,31 moles) em 1,5 1 de ácido acético. Arrefeceu-se para a temperatura ambiente e removeu-se o solvente em vazio. Dissolveu-se o resíduo oleoso em 6 1 de água e ajustou-se a pH 1 com HC1 6N. Recolheu-se o produto bruto por filtração e lavou-se com 2 1 de água. Secou-se o sólido em vazio a 60°C durante 18 horas e recristalizou-se de acetato de atilo/ hexano para se obterem 303 g (91$) de 4-isopropil-6-metoxissa- 54 -
carina, p.f. 188°C.
Adicionaram-se 0,8 ml de cloreto de estanho (IV) anidro a uma suspensão de 24 g de paraformaldeido (0,8 moles) e 86,4 g de clorotrimetilsilano (1,6 moles) em 200 ml de 1,2-dicloroetano e agitou-se a solução resultante num banho de vapor durante uma hora. No fim deste período, adicionaram-se 51 g de 4-isopropil-6-metoxissacarina (0,2 moles) à solução transparente e refluxou-se ainda a mistura reaccional durante 18 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, deitou-se em água, separou-se e lavou-se a fase orgânica com 50 ml de solução de hidróxido de sódio 2N. Secou-se a fase orgânica em sulfato de magnésio anidro e concentrou-se em vazio para se obter um produto bruto. Purificou-se por cristalização de acetato de etilo/ hexano para se obterem 57 g (87$) de 2-clorometil-4-isopropil-6-meto_xis_sacarina, p.f. 151°C.
Preparação 19
Adicionaram-se à temperatura ambiente 1,28 g (5,12 ml) de uma solução 1M de tribrometo de boro em MDC a uma solução de 1,0 g (0,0039 mol) de 4-isopropil-6-metoxissacarina em 15 ml de MDC. Terminada a adição aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante cerca de cinco horas, arrefeceu-se, levou-se à secura em vazio e tratou-se o resíduo com gelo e bicarbonato de sódio saturado. Extraiu-se a solução aquosa uma vez com acetato de etilo e em seguida acidificou-se para pH 1 com ácido clorídrico concentrado. A extracção da mistura com acetato de etilo/éter dietílico (8:2), a secagem dos extractos orgânicos e a remoção do solvente em vazio produziram 0,9 g (96$) de 6-hidroxi-4-isopropilsacarina como um sólido cristalino branco que se utilizou tal e qual na fase seguinte.
Um procedimento alternativo foi também o seguinte. Adicionaram-se 43,9 g (0,7 mol) de etanotiol a uma suspensão agitada de 62,74 g (0,47 mol) de AlCl^ ©m. 500 ml de clorofórmio a 0°C. Formou-se uma solução clara em alguns minutos. Adicionaram-se durante um período de 30 minutos a esta uma solução 20,0 g (0,078 mol) de 4-isopropil-6-metoxissacarina em 550 ml de clorofórmio. Deixou-se esta solução aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante 3-4 horas a 60°C. Após o arrefecimento, deitou-se a mistura em água com gelo e acidificou-se com HC1 diluído. Recolheu-se por filtração o sólido que se separou, lavou-se com água e secou-se para se obterem 14,8 g (97$) de 6-hidroxi-4-isopropilsacarina.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 4 anterior, fez-se reagir este último produto (0,004 mol) com 0,6l ml (0,0046 mol) de sulfureto de clorometil fenilo em tolueno na presença de 0,133 g (0,004 mol) de TBAB para se obterem 0,32 g (21$) de 4-isopropil-6-hidroxi-2-feniltiome_tilsacarina, p.f. 127-129,5°C, 1,78 g dos quais se fizeram reagir com 0,43 ml (0,73 g) de cloreto de sulfurilo em MDC para se obterem 1,2 g (84$) de 2-clorometil-4-isopropil-6-hidroxissacarina, p.f. l49,150°C.
Preparação 22
Dissolveram-se em 150 ml de metanol cinco gramas (0,0207 mol) de 6-hidroxi-4-isopropil-sacarina e adicionaram-se 3,4 g (0,0104 mol) de CSgCO^. Agitou-se a mistura durante 3-4 horas à temperatura ambiente. Removeu-se sob pressão reduzida o excesso de metanol e secou-se o resíduo durante 2 horas em alto vazio. Em seguida dissolveu-se o resíduo em 110 ml de DMF e adicionaram-se 0,32 g (0,0209 mol) de sulfureto de clorometil fenilo. Aqueceu-se a mistura agitada a 70-75°C durante 12 horas arrefeceu-se, tratou-se com água com gelo e extraiu-se com 600 ml de uma mistura 4:1 de acetato de etilo:éter. Lavou-se a fase orgânica com água e NaCl saturado e secou-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida com éter a 20$ em MDC. Obtiveram-se assim 4,5 g (60$) de 4-isopropi_l-6-h_idroxi-2-f enilt iometilsacar ina, p.f. 150-151,5°C, que, por reacção com cloreto de sulfurilo como foi descrito na Preparação 19, produziu a 2-cIorometil-4-isopropil-6-hidroxissacarina como anteriormente.
Preparação 23
Adicionou-se uma porção de ácido 3-cloroperoxibenzóico a 80-85$ (10,8 g, 0,06 mol) a uma solução de 5-eloro-2-ben- 56 zil-4-isotiazolin-3-ona (J.Het. Chem. _8, 571, 1971) (9,4 g,
0,04 mol) em MDC (100 ml) e agitou-se a mistura resultante em azoto durante a noite à temperatura ambiente. Separaram-se por filtração os sólidos precipitados e lavaram-se com MDC (50 ml). Evaporou-se o filtrado combinado até perto da secura e repartiu -se o resíduo entre acetato de etilo (300 ml) e NaHCO^ (100 ml). Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com NaHCO^ saturado (2 x 100 ml), solução salina (1 x 100 ml) e secou-se. A remoção do solvente em vazio produziu 10,0 g (99$) de 5-cloro-2-benzil-4-isotiaz o li n - 3_(_2_H_)o na -1 - ó xi d o como um óleo amarelo claro.
Tratou-se o 1-óxido (10,0 g, 0,04 mol) em ácido acético glacial com a 30$ (100 ml, 0,88 mol) e aqueceu-se num banho de vapor durante 2 horas em cujo período se adicionaram mais 30 ml (0,26 mol) de H202 a 30$. após o aquecimento num banho de vapor durante mais uma hora, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e deitou-se em água fria com gelo (1 1) e agitou-se. Recolheram-se por filtração os sólidos precipitados, lavaram-se com água (2 x 100 ml), hexanos e secou-se ao ar para se obterem 4,8 g (45$) de 5-cloro-2-benzil-4-isotiazolin-3(2H)-ona-l,1-dióxido como um sólido incolor.
Misturou-se o dióxido (1,2 g, 4,7 mmol) com 2,02 g (11 mmol) de 2-trimetilsiloxi-5-metil-hexa-l,3-dieno (preparado a partir de 5-metil-hex-3-eno de acordo com o método de E. J. Corey e col., Tet. Lett. 495, 1984) em tolueno (50 ml) e refluxou-se em azoto durante um período de 20 horas. Arrefeceu-se a mistura resultante para a temperatura ambiente e concentrou-se em vazio. Dissolveu-se o resíduo em THF (25 ml) e tratou-se com HC1 2N (10 ml). Após a agitação em azoto à temperatura ambiente durante 10 min., adioionou-se éter (100 ml) e separou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase orgânica com água, solução salina, secou-se e evaporou-se à secura para se obter uma espuma amarela clara. Dissolveu-se a espuma em tolueno (30 ml), adicionou-se DBN (1,5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionaram-se MDC (100 ml) e HC1 2N (50 ml) e continuou-se a agitação durante 5 minutos. Separam-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água, solução salina e secou-se. A
remoção do solvente em vazio e a purificação do resíduo por cro matografia rápida em gel de sílica (mistura 5:4:1 de hexanos: MDC:éter) produziu 0,6 g (39$) de 2-benzil-4-isopropil-6-oxo-tetrahidrossacarina como uma espuma amarela clara.
Dissolveu-se a tetrahidrossacarina (0,59 g, 1,7 mmol) em tolueno (50 ml), e adicionaram-se peneiros 4 A (2,0 g). Refluxou-se a mistura resultante com a remoção azotrópica de água durante 96 horas. Foi necessário adicionar mais cloridrato de dimetilamina (0,8 g, 10,0 mmol) e peneiros 4 A em cada 12 horas durante este período de 96 horas no fim do qual se arrefeceu a mistura reaecional para a temperatura ambiente e filtrou-se. Lavou-se o bolo com éter dietílico (100 ml) e concentraram-se em vazio os filtrados combinados para se obterem 0,63 g (99$) de 2-benzil-4-isopropil-6-dimetilamino-(4,5)-dihidrossacarina como um sólido amarelo claro.
Adicionou-se dióxido de magnésio activado (4,3 g,
49,5 mmol) em porções durante um período de 4 horas a uma solução de dihidrossacarina (0,63 g, 1,7 mmol) sob refluxo de clorofórmio (50 ml). Após a adição da última porção de dióxido de magnésio, refluxou-se a mistura reaecional durante mais uma hora, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se através de um leito de super cel, eluindo com acetato de etilo. Concentraram-se em vazio os eluentes combinados e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (mistura 5:4:1, hexanos:MDC:éter) para se obterem 0,32 g (50$) de 2-benzil-4-isopropil-6-dimetilaminossacarina como um sólido incolor.
Tratou-se a 2-benzilsacarina (0,32 g, 0,9 mmol) em metanol (20 ml) com formato de amónio (0,24 g, 3,8 mmol) e paládio a 10$ em carvão (0,25 g) e refluxou-se durante 1 hora, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e filtrou-se através de um leito de super cel, eluindo com metanol (100 ml). Concentraram-se em vazios os eluentes combinados. Dissolveu-se o resíduo em MDC (10 ml), adicionou-se ácido acético glacial (0,25 ml), agitou-se durante 5 min. e evaporou-se à secura em vazio para se obterem 0,25 g (100$) de 4-lsopropil-6-dlmetllaminossacarina como uma espuma incolor.
- 58 Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1, converteu-se uma mistura de 4-isopropil-6-dimetil amino-sacarina (0,27 g, 1,0 mmol), sulfureto de clorometil fenilo (0,32 g, 2,0 mmol) e brometo de tetrabutil amónio (0,1 g, 0,2 mmol) em tolueno para 0,22 g (56$) de 2-feniltiometil-4-isopropil-6-dimetilamino-sacarina que se tratou com cloreto de sulfurilo (1,86 ml de solução 0,31 M, 0,6 mmol) para se obterem 0,15 g de uma goma amarela que continha 25$ (por RMN de 2-clor ome t i l_-_4_-i s o pr o p i 1-6 -dimetilamino - 7- cloro-sacarina.
Preparação 28A
Trataram-se trinta e um gramas de 4-isopropil-l,2-dimetoxibenzeno com N-bromossuccinimida seguido de butil-lítio e cloreto de dietil carbamilo como na Preparação 6B para se obterem 15,2 g de 2-isopropil-4,5-dimetoxi-N,N-dietilbenzamida como um óleo viscoso. Tratou-se a benzamida de acordo com a Preparação 18B com butil-lítio e dióxido de enxofre seguido de cloreto de sulfurilo e em seguida amoníaco para se obterem 4,5 g da sulfonamida, p.f. l8l-l82°C de éter. Este composto foi ciclizado em ácido acético como na Preparação 19B para se obterem 2,86 g de 6,7-dime t oxi-4-is opropil sa_caj?_ina, p.f. 210-212°C de acetato de etilo-hexano.
Adicionaram-se 0,5 ml de diisopropiletilamina à temperatura ambiente a uma solução de 0,5 g de 4-isopropil-6,7-dimetoxissacarina em 3 ml de DMF. Após 15 minutos, adicionaram-se 0,35 g de sulfureto de clorometil fenilo e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 16 horas. Deitou-se a mistura reaccional em EtOAc e lavou-se com solução aquosa de Na2CO^, solução aquosa de HC1 2N, solução aquosa de NaCl saturada. Secou-se a fase orgânica em Na2S0^ e removeram-se os solventes. A cromatografia com MDC produziu 0,35 g do produto pretendido, que se utilizou imediatamente. 0 tratamento da amostra de 0,35 g de feniltiometil sacarina em 3 ml de MDC com 0,1 ml de cloreto de sulfurilo durante 30 minutos a 20°C seguido da remoção dos solventes e trituração com hexano produziu 0,3 g de 2-c1 or ome t i1-6,7-d imetoxi-4-isopropil sacarina.
Preparação 28B
Adicionaram-se 30 ml de brometo de metil magnésio em éter a 0°C durante 20 minutos. Agitou-se a mistura durante 20 horas em seguida diluiu-se com 200 ml de éter e lavou-se com água. Secou-se a fase orgâniea com Na2S0^ e removeram-se os solventes para produzir 5,6 g de 3,4-dimetoxi-(l’-hidroxi-l-metiletil)benzeno bruto. Tratou-se imediatamente este material em 50 ml de ácido acético com 1 g de Pd/C a 10$ a 345 RPa de hidrogénio durante 20 horas. A filtração para remoção do catalizador e remoção do solvente produziu 4,5 g de 5-isopropil—1,3-benzodioxole. Bromou-se, amidou-se, sulfonou-se e ciclizou-se o isopropildioxole como na Preparação 28A para se obterem 700 mg de 4-i s o pr o pi1- 6,7 -me t i 1 e no d i o xis s acarina, p.f. 226-228°C de acetato de etilo/hexano. Clorometilaram-se como na Preparação 28A quinhentos miligramas de sacarina para se obterem 300 mg de 2-clorometil-4-isopropil-6,7-metilenodioxissacarina p.f. 174-176°C.
5 , ,
Outras 4-R -R -sacarinas com a fórmula II úteis como intermediários para a preparação dos compostos com a fórmula I podem ser preparadas como segue.
A reacção do ácido 2-trifluorometilbenzóico com cloreto de tionilo produziu o cloreto de 2-trifluorometilbenzoilo, que, por reacção com dietilamina, produziu a 2-trifluoro-metil-Ν,Ν-dietilbenzamida. Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5, a reacção do último composto com s-butil-lítio e a reacção do sal de lítio resultante com dióxido de enxofre seguido de hidroxilamino-O-sulfonato de sódio produziu a 2-trifluorometil-6-aminossulfonilo-N,N-dietilbenzamida, que, por aquecimento em ácido acético glacial, produziu a 4-trifluorometilsacarina.
Da mesma maneira, a reacção do ácido 2-triclorometilbenzóico eom cloreto de tionilo produziu o cloreto de 2-triclorometilbenzoilo, que, por reacção com dietilamina, produziu a 2-triclorometil-N,N-dietilbenzamida. Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5, a reacção deste último composto com s-butil lítio e reacção do sal de lítio resultante com dióxido de enxofre seguido de hidroxil-amino-O-sulfonato de sódio produziu a 2-triclorometil-6-aminossulfonilo-N,N-dietilbenzamida, que, por aquecimento em ácido acético glacial, produziu a 4-trielorometilsacarina.
A reacção do ácido 4-ciclohexilbenzóico com cloreto de tionilo produziu o cloreto 4-ciclohexilbenzoilo, que, por reacção com dietilamina, produziu a 4-ciclohexil-N,N-dietil-benzamida. Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5, a reacção deste último composto com s-butil lítio e a reacção do sal de lítio resultante com dióxido de enxofre seguido de hidroxilamino-O-sulfonato de sódio produziu a 4-ciclohexil-2-aminossulfonil-N,N-dietilbenzamida, que, por aquecimento em ácido acético glacial, produziu a 6-ciclohexil sacarina .
A reacção de uma 2-benzil-6-aminossacarina com cloreto de metanossulfonilo, cloreto de trifluorometilsulfonilo ou cloreto de tricloro-metilsulfonilo em MDC na presença de piridina seguido de hidrogenólise de transferência do grupo de protecção 2-benzilo, produziu, respectivamente, a 6-metil-sulfonilaminossacarina, a 6-trifluorometilsulfonil-aminossaoarina ou a 6-triclorqmetilsulfonilaminossacarina.
A diazotização de 6-aminossacarina com ácido nitroso num ácido médio e a decomposição do sal de diazónio resultante na presença de cianeto cúprico ou cloreto cúprico e dióxido de enxofre, ou cloreto cúprico e sal de um metal alcalino de mercaptano de metilo ou mercaptano de trifluorometilo produziu, respectivamente, a 6-cianossacarina, a 6-clorossulfon_il_s açarina a 6-metiltiossacarina ou a 6-1rif1uoromet i11iossacarina. A reacção da 6-c 1 oro_-_sulfoniIs acarina no local com amoníaco ou metanossulf onil-amida produziu, respectivamente, a 6-aminossulfonllsaearina e a 6-metanossulfonilaminossulfonilsacarina. A oxidação da 6-trifluorometiltiossaearina com dois equivalentes molares do ácido 3-cloroperbenzóico produziu a 6-metilsulfonilsacarina e a 6-trifluorometilsulfonilsacarina, respectivamente.
A hidrólise da 6-cianossacarina por aquecimento com hidróxido de sódio aquoso produziu o ácido sacarin-6-carboxíli61 -
ss co. A reacção da 6-cianossacarina por aquecimento com uma quan· tidade catalítica de ácido sulfúrico em solução de etanol produziu o sacarin-6-carboxilato de etilo, que, por reacção com borohidreto de lítio, produziu a 6-hidroximetilsaoarina. A oxi dação deste último composto com complexo de piridina:trióxido de crómio (2:1) (reagente de Collins) em MDC produziu a 6-formilsacarina, que, por aminação redutora com amoníaco e cianoborohidreto de sódio, produziu a 6-aminometilsaçarina.
A reacção do ácido 4-trifluorometilbenzóico com cloreto de tionilo produziu o cloreto de 4-trifluorometilbenzoilo que, por reacção com dietilamina, produziu a 4-trifluoro-metil -N,N-dietilbenzamida. Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5, a reacção deste último composto com s-butil lítio e a reacção do sal de lítio resultante com dióxi do de enxofre seguido de hidroxilamino-O-sulfonato de sódio produziu a 4-trifluorometil-2-aminossulfunil-N,N-dietilbenzami da, que, por aquecimento em ácido acético glacial, produziu a 6-trifluorometilsacarina.
A reacção do ácido 4-triclorometilbenzóico oom clore to de tionilo produziu o cloreto de 4-triclorometilbenzoilo, que, por reacção com dietilamina, produziu a 4-tricloro-metil-N,N-dietilbenzamida. Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 5, a reacção deste último composto com s-butil lítio e reacção do sal de lítio resultante com dióxido de enxofre seguido de hidroxilamino-O-sulfonato de sódio produ ziu a 4-triclorometil-2-aminossulfonil-N,N-dietilbenzamida, que, por aquecimento em ácido acético glacial, produziu a 6-triolorometilsacarina.
A reacção do ácido 2-etenilbenzóico com cloreto de tionilo produziu o cloreto de 2-etenilbenzoilo, que, por reacção com dietilamina, produziu a 2-etenil-N,N-dietilbenzamida.
A reacção deste último composto com s-butil lítio e a reacção de sal lítio resultante com dióxido de enxofre seguido de hidroxilamino-O-sulfonato de sódio produziu a 2-etenil-6-aminossulfonil-N,N-dietilbenzamida, que, por aquecimento em ácido acético glacial, produziu a 4_-e tenil s ac ar i na.
A reacção da 2-etenil-6-aminossulfonil-N,N-dietilbenzamida com bromo produziu a 2-(1,2-dibromoetil)-6-aminossulfonil-N,N-dietilbenzamida, que, por reacção com amida de sódio em amoníaco produziu a 2-etinil-ó-aminossulfonil-N,N-dietilbenzamida, que, por aquecimento em áeido acético glacial, produziu a 4-etinilsacarina.
A reacção do 2-aminobenzoato de etilo com dois equivalentes molares de cloreto de benzilo em acetona na presença de carbonato de potássio produziu o 2-(N,N-dibenzilamino)-benzoato de etilo, que, por saponificação em hidróxido de potássio etanólico aquoso e o isolamento do produto a partir de um meio neutro, produziu o ácido 2-(N,N-dibenzilamino)benzóico.
A reacção deste último produto com cloreto de tionilo produziu o cloreto de 2-(N,N-dibenzilamino)benzoilo, que, por reacção com dietilamina, produziu a 2-(N,N-dibenzilamino)-N,N-dietilbenzamida. A reacção deste último composto com s-butil lítio e a reacção do sal de lítio resultante com dióxido de enxofre seguido de hidroxilamino-O-sulfonato de sódio produziu a 2-(N,N-dibenzil)-6-aminossulfonil-N,N-dietil-benzamida, que, por aquecimento em ácido acético glacial, produziu a 4-(N,N-dibenzil-amino)sacarina que, por desbenzilação catalítica com hidrogénio sobre paládio em carvão, produziu a 4-aminossacarina. A alquilação redutora deste último composto com um equivalente molar de formaldeído em ácido fórmico produziu a 4-metilaminossacarina.
A reacção da 4-isopropil-6-hidroxissacarina (Preparação 19) com cloreto de N,N-dietiltiocarbamilo em DMF utilizando o procedimento descrito anteriormente na Preparação 12 produziu a 4-isopropil-6-(N,N-dietiltioearbamiloxi)sacarina que, por aquecimento, se transformou por rearranjo na 4-isopropil-6-(N,N-dietilcarbamiltio)sacarina. Este último composto, por hidrólise com uma substância alcalina, produziu a 4-isopropil-6-mercaptossacarina que, após benzilação, reacção com iodeto de metilo, e hidrogenólise de transferência produziu a 4-isopropil-6-metiltiossacarina. A oxidação deste último composto com um ou dois equivalentes molares de áeido 3-cloroperbenzóico
- 63 produziu a 4-isopropil-6-metil-sulfinilsacarina e a 4-isopropil-6-metilsulfonilsacarina.
A reacção do ácido 2-isopropil-4-fluorobenzóico com cloreto de tionilo produziu o cloreto de 2-isopropil-4-fluorobenzoilo que, por reacção com dietilamina, produziu a 2-isopropil-4-fluoro-N,N-dietilbenzamida. A reacção deste último composto com s-butil lítio e a reacção do sal de lítio resultante com dlóxido de enxofre seguido de hidroxilamino-O-sulfonato de sódio produziu a 2-isopropil-4-fluoro-6-aminossulfonil-N,N-dietilbenzamida,a qual, por aquecimento em ácido acético glacial, produziu a 4-isopropil-6-fluorossacarina♦
A reacção deste último ocmposto com tiofenol, 4-metil-feniltiofenol, 4-metoxifeniltiofenol, 4-clorofenil-tiofenol l-mercapto-4-metilnaftaleno ou 1-mercaptonaftaleno por aquecimento dos reagentes em DMF produziu, respectivamente, 4-isopropil-6-feniltiossacarina, 4-isopropil-6-(4-metilfeniltio)sacarina , 4_-_i_s_opr_oj)_i_l_-_6-( 4-metoxif enil-tio) sacarina, 4-isopropil-6’ .4r..i.spprppil-..6_-(4-metil tio)sacarina e 4-isopropil-6- (l-naftiltio)sacarina. A oxidação deste último composto com um ou dois equivalentes molares de ácido 3-cloroperbenzóico produziu 4-isopropil-6-fenilsulfinilsaoarina, 4-isopropil-6-fenilsulfonilsacarina, 4-isopropil-6-(4-metilfenilsulfinil)sacarina, 4-isopropil-6-(4-metilfenilsulfonil)sacarina, 4-isopropi1-6-(4-metoxifeni1sulfini1)sacarina, 4-isopropil-6-(4-metoxifenilsulfonil)sacarina, 4-isopropil-6-(4-clorofenilsulfinil)sacarina, 4-isopropil-6-(4-clorofenilsulfonil)sacarina, 4-isopropil-6-(4-metil-l-naftilsulfinil)sacarina , 4-isopropil-6-(4-metil-l-naftilsulfonil)sacarina, 4-isopropil-6-(l-naftil-sulfinil)sacarina e 4-isopropil-6-(l-naftilsulfonil)-sacarina.
A reacção da 4-isopropil-6-hidroxissacarina (Preparação 19) com um equivalente molar de anidrido acético, cloreto de benzoilo ou cloreto do ácido l-naftil carboxílico produziu, respectivamente, a 4-isopropil-6-acetoxi-sacarina, a 4-isopropil-6-benziloxissacarina e a 4-isopropil-6-(l-naftilcarboniloxi)sacarina.
aquecimento da 4-isopropil-6-fluorossacarina em DMF com aztidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, 1-benzil-piperidina, 1-metilpiperazina, imidazole, alfa-amino-acetato de t-butilo ou amoníaco produziu, respectivamente, 4-isopropil-6-(l-azetidinil)sacarina, 4-isopropil-6-(l-pirrolidinil)-sacarina , 4-isopropil-6-(1-piperidinil)sacarina, 4-isopropil-6-(4-morfolinil)sacarina, 4 - i s o p r o p i 1 - 6 - (4 - b e n z i 1 -1 - p i p e r a z i n i 1) s a carina, 4-isopropil-6-(4-metil-l-piperazinil)sacarina, 4-isopropil-6-(l-lH-imidazolil)-sacarina, 4-isopropil-6-(carbo-t-butoximetilamino)-sacarina e 4-isopropil-6-aminossacarina.
A desbenzilação catalítica da 4-isopropil-6-(4-benzil-l-piperazinil)sacarina com hidrogénio sobre paládio em carvão produziu a 4-isopropil-6-(l-piperazinil)sacarina.
A hidrólise da 4-isopropil-6-(carbo-t-butoxicarbonilmetilamino)sacarina com ácido clorídrico diluído e o isolamento do produto a partir de um meio neutro produziu a 4-isopropil-6-carboximetilaminossacarina.
A reacção da 4-isopropil-6-aminossacarina com um equivalente molar de cloreto de acetilo produziu a 4-isopropil-6-acetilaminossacarina.
A saponificação da 4-carbometoxissacarina (Preparação 9D) para o correspondente ácido sacarin-4-carboxílico por hidrólise alcalina, a conversão do ácido para o correspondente cloreto de acilo por reacção do ácido com cloreto de tionilo e a reacção do cloreto de acilo com amoníaco produziu a sacarin-4-carboxamida.
5
A reacção de cada uma das 4-R -R -sacarinas assim preparadas com paraformaldeido e clorotrimetilsilano na presença de cloreto estânico em dicloreto de etileno produziu as 44 5
-R -R -2-clorometilsacarinas com a formula IV indicadas na TABELA B onde, em cada caso, X é Cl.
- 65 TABELA B
Preparação R4 R5
19A CF3 H
19B CC13 H
19C H 6-ciclohexil
19D H 6-ch3so2nh
19E H 6-CF3S02NH
19F H 6-CCl3SO2NH
19G H 6-CN
19H H 6-nh2so2
191 H 6-CHoS0„NHS0o 3 a ά
19J H 6-CH3S02
19K H 6-CF3SO2
19L H 6-HOOC
19M H 6-HOCH2
19N H 6-OHC
19-0 H 6-NH2CH2
19P H 6-CFj
19Q H 6-CCl3
19R ch=ch2 H
19S C=CH H
19T nh2 H
19U ch3nh H
19V (ch3)2n H
19W ch(ch3)2 6-CH3S
19X ch(ch3)2 6-CH3SO
19Y ch(ch3)2 6-CH3SO2
19Z ch(ch3)2 6-F
19AA CH(CH3)2 6-C6H5S
19AB ch(ch3)2 6-(4-CH3C6H4S)
19AC CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6Hí|S)
19AD ch(ch3)2 6-(4-ClC6H4S)
19AE CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftil-S)
19AF CH(CH3)2 6-(l-naftil-S)
19AG ch(ch3)2 6-C6H5SO
19AH ch(ch3)2 6-C6H5SO2
TABELA B (cont.)
Preparação Η4 R5
19AI ch(ch3)2 6-(4-CHnC£;Hl,SO) J 0 4
19AJ ch(ch3)2 6-(4-CH3C6H4S02)
19AK CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6Hí|SO)
19 AL CH(CH3)2 6-(4-CH3OC6H4SO2)
19AM CH(CH3)2 6-(4-C1C6Hí|SO)
19AN CH(CH3)2 6-(4-ClC6H4SO2)
19A0 CH(CH3)2 6-(4-CH3-l-naftil-SO)
19AP ch(ch3)2 6-(4-CH3-l-naftil-SO2)
19AQ ch(ch3)2 6-(l-naftil-S0)
19AR ch(ch3)2 6-(l-naftil-SO2)
19AS CH(CH3)2 6-CH3COO
19AT CH(CH3)2 6-CgHgCOO
19AU ch(ch3)2 6-(l-naftil-C00)
19AV CH(CH3)2 6-(l-azetidinil)
19AW CH(CH3)2 6-(l-pirrolidinil)
19AX CH(CH3)2 6-(1-piperidinil)
19AY CH(CH3)2 6-(4-morfolinil)
19AZ CH(CH3)2 6-(4-benzil-l-piperazinil)
19BA CH(CH3)2 6-(4-metil-l-piperazinil)
19BB CH(CH3)2 6-(l-lH-imidazolil)
19BC CH(CH3)2 6-(NHCH2C00C4H -t)
19BD CH(CH3)2 6-NH2
19BE ch(ch3)2 6-(1-piperazinil)
19BF ch(ch3)2 6-(NHCH2C00H)
19BG ch(ch3)2 6-(ch3conh)
19BH conh2 H
Preparação 19BI
A reacção de isotiazole-5-carboxaldeido com 3-(trifenilfosforanilideno)propanoato de lítio em condições convencionais de Wittig produziu o ácido 4-(5-isotiazolil)-3-butanóico que se reduziu e ciclizou com cloreto de alumínio para produzir o 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidrobenzisotiazole. Fez-se reagir o composto de 4-oxo com metilenotrifenil fosforano em condições convencionais Wittig e inseriu-se um metileno no composto de 4-metileno resultante por meio de uma reacção de Simmons Smith para produzir o 6,7-dihidrospiro[benzisotiazol-4(5H)-l’-ciclopropano] que se oxidou com peróxido de hidrogénio em ácido acético para se obter a 6,7-dihidrospiro[benziso-tiazol-4(5H),1*-cielopropanol,1-dióxido] (4-espiro-ciclopropil tetrahidrossaearina). Clorometilou-se este composto de acordo com o procedimento da Preparação IA para se obter a 2-clorometil-4-estpirociclopropil-4,5,6,7-tetrahidrossaoarina.
Preparação 19BJ
Reduziu-se a 2-benzil-4-isopropll-6-oxo-tetrahidrossacarina da Preparação 23 com borohidreto de sódio e metilou-se com iodeto de metilo na presença de hidreto de sódio para se obter a 2-benzil-4-isopropil-6-metoxi-tetrahidrossacarina. Desbenzilou-se este composto e clorometilou-se como na Preparação 23 para se obter a 2-clorometil-4-lsopropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidrossacarina.
Preparação 20A
Aqueceu-se a 155-l60°C uma mistura de 10,0 g (0,0063 ml) de ácido 2,6-difluorobenzóico e 66,0 g (0,57 mol) de ácido clorossulfónico e em seguida deitou-se cuidadosamente em 100 ml de água com gelo. Reeolheram-se por filtração os sólidos que se separaram, seearam-se ao ar e reeristalizaram-se de clorofórmio para se obterem 7,0 g de ácido 3-olorossulfonil-2,6-difluorobenzóico, 0,64 g (0,0025 mol) dos quais se dissolveram em MDC e se trataram a -10°C com uma solução de 0,25 g (0,0025 mol) de 1-metil-piperazina e 0,33 g (0,0026 mol) de diisoproplletilami68 na. Recolheu-se o produto separado por filtração, lavou-se com MDC e secou-se para se obterem 0,4 g (50%) do ácido 2,6-difluor0-3-(4-metil-l-piperazinil)sulfonilbenzóico.
Preparações 20Β - 20G
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 20A acima, preparou-se o ácido 3-clorossulfonil-2,6diclorobenzóico, p.f. 172-175°C (a partir de clorofórmio) com 56$ de rendimento aquecendo uma mistura do ácido 2,6-diclorobenzóico com ácido clorossulfónico a 150-l60°C.
A reacção deste último composto com uma amina adequada (N=B) produziu os ácidos 3-aminossulfonil-2,6-diclorobenzóicos indicados na TABELA C abaixo. Em todos os casos os produtos indicados não foram posteriormente purificados mas foram utilizados tal e qual na fase seguinte.
TABELA C
Rendimento
Preparação
N=B
20B 4-morfolinilo 86
20C NHCH2C00-C4Hg-(t) 36
20D 4-CH3-l-piperazinilo 40
20E 4-CgH^CH2-l-piperazinilo 59
20F n(ch3)ch2ch2n(ch3)2 82
20G NHCH2C00Bz1 50
Preparação 21A
Adicionou-se uma solução de 0,008 mol de 4-(2-cloroetil)morfolina em 20 ml de éter t-butil metílico a uma mistura de 1,0 g (0,003 mol) de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzoato de benzilo e 0,18 g de uma dispersão a 60$ de hidreto de sódio em óleo mineral em 30 ml delMF e aqueceu-se a mistura a 70°C durante três horas. Em seguida levou-se a mistura reaccional à secura e
retomou-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se a solução orgânica com água e solução salina, em seguida secou-se e concentrou-se em vazio para secagem para produzir 1,25 g (83$) de
2,6-dicloro-3-[2-(4-morfolinil)etil]benzoato de benzilo que se dissolveu em mistura 1:1 de acetato de etilozmetanol (50 ml) e reduziu-se com hidrogénio em 0,25 g de paládio-em-carvão a 10$. Após a redução completa, removeu-se o catalizador por filtração, lavou-se com DLF e levaram-se os filtrados combinados à secura em vazio para se obterem 0,75 g (75$) do ácido 2,6-dicloro-3-[2-(4-morfolinil)etoxi]benzóico.
Preparação 21B
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 21A, fizeram-se reagir 1,0 g (0,003 mol) de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzoato de benzilo com 0,092 mol de N-(2-cloroetil)-N,N-dimetilamina em 30 ml de DMF e 20 ml de éter t-butil metílico na presença de 0,18 g de uma dispersão em óleo mineral a 60$ de hidreto de sódio para se obter com um rendimento quantitativo de 2,6-dicloro-3-[2-(dimetilaminq)etoxi]benzoato de benzilo que se reduziu cataliticamente numa solução 5:2 de acetato de etilo: metanol sobre 0,2 g de paládio-em-carvão a 10$. Obtiveram-se assim 0,2 g (22$) do ácido 2,6-dioloro-3-[2-(dimetilamino)etoxiIbenzóico.
Preparação 21C
Adicionou-se hidróxido de sódio 5N a uma solução de
2,6-dicloro-4-metoxibenzoato de metilo (J.Org. Çhem. 50,408, 1985) (5,5 g, 0,023 mol) em metanol (50 ml). Aqueceu-se a mistura resultante e refluxou-se durante 20 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, concentrou-se em vazio e acidificou-se para pH 1 com HC1 2N. Recolheram-se por filtração os sólidos separados para se obterem 5,2 g (100$) do ácido 2,6-dicloro-4-metoxibenzóioo que se tratou com 60 ml de uma solução 1 M de tribrometo de boro (0,06 mol) em dicloroetano (100 ml) e refluxou-se durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura resultante para a temperatura ambiente e deitou-se em água/metanol (50 ml de uma mistura 9:1). Após agitação durante 10 minutos, extraiu- 70 -
-se a mistura com éter (400 ml) e lavou-se a fase orgânica com água, solução salina e secou-se. A remoção do solvente em vazio produziu 4,0 g (80$) do ácido 2,6-dicloro-4-hidroxibenzóico.
Dissolveu-se este último composto (1,05 g, 0,005 mol) em etanol a 95$ (25 ml) e tratou-se com cloreto de benzilo (0,71 g, 0,006 mol) e NaOH IN (5 ml), após o refluxo em atmosfera de azoto durante 2 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e concentrou-se em vazio. Acidificou-se o resíduo com HC1 2N e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase orgânica com NaHCO^ saturado, água e NaOH a 10$. Após desprezar a fase orgânica, acidificaram-se as lavagens com NaOH com HC1 2N e reextraiu-se com éter (2 x 50 ml). Em seguida secou-se o extracto de éter e concentrou-se em vazio para se obterem 0,63 g (42$) de 2,6-diclorq-4-hidroxibenzoato de benzilo.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 21A, converteram-se 630 mg de 2,6-dicloro-4-hidroxibenzoato de benzilo para 350 mg de _á_c_i_d_o_ 2,6-d i c loro - 4 -J 2_-(4-morfollnil)etoxi]benzóico.
Preparação 24A
Purgou-se com azoto uma solução de 1,9 g (0,01 mol) de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzaldeido em 10 ml de DMF anidro e adicionou-se com agitação magnética 0,3 g de hidreto de sódio a 97$. Deu-se a evolução do hidrogénio e formou-se uma solução castanho-vermelha clara. Adicionou-se a esta uma solução de cloreto de 2-dimetilaminoetilo (a partir de 2,0 g do cloridrato) em 6 ml de éter 7-butil metílico. Aqueceu-se a solução sob refluxo durante 0,5 horas. Precipitou o cloreto de sódio. Removeu-se o condensador e continuou-se o aquecimento durante 0,5 horas. Concentrou-se a mistura reaecional à secura, retomou-se em HC1 diluído e extraiu-se com cloreto de metileno. Basificou-se a fase aquosa com solução de Na2C03 a 10$, extraiu-se 3x com CH2C12 e evaporaram-se os extractos para se obter um óleo castanho que se destilou numa Kugelrohr, p.f. 155-l60°C/l6 Pa. Cristalizou-se o destilado amarelo e converteu-se para o cloridrato com HC1 em éter. A recristalização de CH^CN produziu 661 mg de _c_l_o_r_i_d_ra_t_o_ _d_e_ AyÁ-AíElpTQTJrJÁróirap.t.ilani.ino) etoxi jbenzaldeido, p.f. 177-178°C.
Suspende-se em 1,0 ml de uma solução de hidroxido de sódio a 10%, óxido de prata recentemente preparado (a partir de 1,7 g de AgNOg) e em seguida aqueceu-se para 55°C. Adicionou-se com agitação magnética o aldeido (2,62 g, 1,3 Pa). A reacção exotérmica aumentou a temperatura para 65°C e a prata precipitou. Continuou-se o aquecimento a 60°C durante 1/4 hora. Filtrou-se a mistura reaccional e extraiu-se o filtrado 2X com CH2C12· A evaporação de CH2C12 produziu 0,804 g do aldeido de partida. Acidificou-se a fase aquosa eom HC1 3N e evaporou-se em vazio para se obter um sólido branco que se recristalizou de 10 ml de água. Obtiveram-se assim 1,065 g (34%) de áeido 2,6-dleloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]benzéico, p.f. 234-236°C.
Preparações 24B - 24D
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 24A acima, prepararam-se os aldeídos e ácidos indicados na Tabela D:
TABELA D
Preparação N=B etoxi Aldeido pe rendimento Sal do ácido
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24B 2-(1-pirro lidinil)- etoxi 130-140/ 13 Pa 41 253-255 10
24C 2-(1-piper dinil)etoxi 160-180/ 13 Pa 54 241-242 24
24D 2-(dietil- amino)etoxi não destilado — 220-222 15
Preparação 25
Adicionou-se 3-hidroxibenzoato de metilo (15,2 g, 0,1 mol) a uma solução de cloro (15,7 g, 0,22 mol) em ácido acético glacial (250 ml) a 0°C. Aqueceu-se a solução resultante para a temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora e evaporou-se à
secura em vazio para se ohterem 21,4 g de um óleo amarelo que se demonstrou conter 75$ de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzoato de metilo por RMN. Dissolveu-se o óleo (21,4 g) em acetona (600 ml), adicionaram-se brometo de benzilo (19,9 g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (22,7 g, 0,16 mol) e refluxou-se em azoto durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e separaram-se os sólidos por filtração. COncentrou-se o filtrado em vazio e retomou-se o resíduo em acetato de etilo a 10$ em hexanos (100 ml) e arrefeceu-se num banho de gelo. Os sólidos imersos foram recolhidos por filtração e secaram-se ao ar para se obterem 14,3 g (47$) de 2,6-dicloro-3-benziloxibenzoato de metilo.
Refluxou-se em azoto durante 24 horas uma solução de
2,6-dicloro-3-benziloxibenzoato de metilo (2,1 g, 6,7mmol) e NaOH aquosa a 10$ (25 ml) em metanol (25 ml) e arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Concentrou-se em vazio a mistura resultante para metade do volume e acidificou-se para pH 1 eom HC1 2N. Recolheram-se por filtração os sólidos precipitados, lavaram-se com água, hexanos e secaram-se ao ar para se obterem 2,0 g (100$) do á.cido 2,6-dioloro-3-benziloxibenzóico como um sólido branco.
Preparação 26
Hidrogenou-se na presença de Pd a 10$ em C uma solução de 5 g do ácido 2,6-dimetoxi-3-nitrobenzóico e acetilou-se localmente a amina resultante com anidrido acético e piridina para se produzirem 0,9 g do áçido-3-acetilamino-2,6-dimetoxiben _z_ó_i_c_o.
Preparação 27
Adicionaram-se 0,2 ml de cloreto estânico a uma suspensão de 3,6 g (0,12 mol) de paraformaldeído em 50 ml de 1,2-dicloroetano e 30 ml 826 g, 0,24 mol) de cloreto de trimetilsililo em azoto e agitou-se a solução resultante num banho de vapor. Após trinta minutos, adicionaram-se 9,55 g (0,05 mol) do ácido 2,6-diclorobenzóico e aqueceu-se a mistura reaccional du- 73 rante mais 20 horas. Removeram-se os produtos voláteis, dissolveu-se o resíduo em MDC e lavou-se com NaHCOg, secou-se e retirou-se um óleo que se triturou em hexano e filtrou-se para se obterem 8,5 g de 2, 6-dicloroben_zo_ato de clorometilo.
Preparação dos Produtos Finais
Exemplo IA
Aqueceu-se sob refluxo durante cerea de seis horas, uma mistura de 0,5 g (0,0017 mol) de 2-clorometil-4,6-dimetoxisacarina, 0,33 g (0,0017 mol) de ácido 2,6-clorobenzóico e 17 g (0,25 ml, 0,0017 mol) de trietilamina em 15 ml de tolueno e em seguida arrefeceu-se e concentrou-se à secura em vazio. Cromatografou-se o resíduo em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 40$/hexano para se obterem 0,44 g (53$) de 2,6-diclorobenzoato de 4,6-dimetoxl-2-saoarinilmetilo, p.f. 200-201°C.
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo IA anterior, prepararm-se da mesma maneira os compostos de fórmula I indicados na TABELA I abaixo. As reacções foram efectuadas na presença de carbonato de césio, carbonato de potássio, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), ou 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undeo-7-eno (DBU) como catalisador básico ou pelo uso de sal de césio ou de tálio do ácido benzóico e opcionalmente na presença de brometo de tetrabutilamónio (TBAB) num solvente orgânico adequado tal como indicado na coluna Solv./Cat.. NMP significa N-metilpirrolidinona. Em cada um dos Exemplos ID, II, IN, IAI, e 1AJ-1AN os produtos foram 4 5 preparados a partir de 4-R -R -2-bromométilsacarina. Em todos n
os outros Exemplos utilizou-se como material de partida a 4-R 5
-R -2-clorometllsacarina adequada. Aqui e em qualquer altura nesta especificação são abreviados os vários heterociclos ou outros grupos oomo segue:
Aq acetil
Mor morfolinil
Pip piperazinil
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azet azetidinil
imidazol imidazolil
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TABELA 1 (cont.) (a) A 2-clorometilsacarina reagida com ácido 2,6-dicloro-3-carbo-t-butoxicarbonil-metil-aminossulfonilbenzóico e o produto hidrolisado com ácido trifluoroacético em MDC para se obter o carboximetil-amino-sulfonilbenzoato de 2-sacarinilmetilo correspondente com um rendimento de 76$.
(b) Sal de HC1.
(c) A 2-elorometil-4-isopropilsacarina reagida com ácido 2,6-dicloro-3-benziloxicarbonil-metil-aminossulfonilbenzóico e o produto cataliticamente desbenzilado em atmosfera de hidrogénio a 3 a atm sobre paládio em carvão em EtOAc com 17$ de ácido acético para se obter o ácido correspondente com um rendimento de 80$.
(d) A 2-clorometil-4-isopropilsacarina reagida com ácido 2,6-dicloro-3-benziloxibenzóico e os dois produtos foram obtidos, um deles em que o radical de ácido benzóico tinha sido desclorado.
(e) HC1.5/2 H20.
(f) HC1.3/2 H20.
(g) sal de CHgSO^.
Exemplo 1AW
Preparou-se o sal de césio do ácido 2,6-diclorobenzóieo a partir de 4,48 g (0,0235 mol) do ácido 2,6-diclorobenzóico e 3,82 g (0,0117 mol) de CsCO^ em metanol. Isolou-se o sal pela remoção do solvente sob pressão reduzida e secou-se sob alto vazio durante 0,5 horas. Suspendeu-se o sal seco por agitação em 10-15 ml de DMF e adicionaram-se 3,4 g (0,0117 mol) de 2-clorometil-6-hidroxi-4-isopropilsacarina. Aqueceu-se a mistura a 80°C durante 2-3 horas, arrefeceu-se, diluiu-se com água e extraiu-se com 200 ml de uma mistura 7:3 de éter:acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e NaCl saturado e secou-se. Removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida com acetato de etilo-hexano em gel de sí• lica para se obterem 4,53 g (87$) de 2_,_6-dlcloro_b_enzoato de 6• -hidroxi-4-isopropil-2-sacariniImetilo (sem p.f.).
E xemplo 2 A
Tratou-se uma solução de 1,4 g (0,0026 mol) de 2,6-dicloro-3-benziloxibenzoato de 4-isopropil-2-sacarinilmetilo em 50 ml de acetato de etilo com 0,3 g de paládio em carvão a 10$ e 0,5 ml de ácido acético e agitou-se a mistura sob uma atmosfera de hidrogénio durante dezasseis horas. Removeu-se o catalisador por filtração e levou-se o filtrado à secura em va· zio para se obterem 1,16 g (100$) de 2,6-dicloro-3-benziloxibenzoato de 4-isopropil-2-sacarinilmetilo, p.f. 78-80°C.
Exemplo 2B
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 2A acima, reduziram-se 1,2 g (0,0018 mol) de 2,6-diclo· ro-3-benzil-l-piperazinil-sulfonil)benzoato de 4-isopropil-2-sacarinilmetilo (Exemplo 1Z) com hidrogénio em 50 ml de aceta to de etilo e 2 ml de ácido acético em 0,3 g de paládio em car vão a 10$ e converteu-se o produto no sal cloridrato para se obterem 0,5 g (68$) de cloridrato de 2,6-dieloro-3-(l-piperazi nilsulfonil)benzoato de 4-isopropil-2-sacarinilmetilo, p.f.
anterior 171°C.
Exemplo 2C
Agitou-se sob atmosfera de 345 hPa de hidrogénio num hidrogenador de Parr durante 1,5 horas uma mistura de 2,6-dicloro-3-benzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo, do Exemplo 1BU (2,5 g, 4,4 mmol), Pd a 10$ em carvão (0,7 g) e ácido acético glacial (1 ml) em acetato de etilo (100 ml). Filtrou-se a mistura resultante através de um leito de super cel eluindo com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se o filtrado oom binado com NaHCO^ saturado, água, solução salina e secou-se. A remoção do solvente em vazio e a cristalização de uma mistura 1:1 de éter:hexanos produziu 2,1 g (100$) de 2,6-dioloro-3-hidroxibenzoato de 4-isopropil-6-m_e_to_xl-_2-sa_ca_r_i_n_i_lmet ilo ,
p.f. 152-154°C.
Exemplo 2D
Por um processo análogo ao do Exemplo 2A, desbenzilaram-se catalitlcamente 0,41 g de 2,6-dicloro-3-benziloxicarbonilmetilaminossulfonilbenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo do Exemplo 1BV em uma atmosfera de hidrogénio em paládio/carvão em acetato de etilo com ácido acético a 20% para se obterem 0,16 g (45%) de 2,6-dicloro-3-oarboximetilaminossulfonilbenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo, p.f. 204-206°C.
Exemplo 3A
Aqueceu-se sob refluxo durante sete horas uma solução de 1,05 g (0,0024 mol) de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzoato de 4-isopropil-2-sacarinilmetilo (Exemplo 2A), 0,50 g (0,0026 mol) de alfa-bromoacetato de t-butilo e 0,48 g (0,0035 mol) de carbonato de potássio em 25 ml de acetona, e em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente, filtrou-se e lavou-se o filtrado à secura para se obterem 0,32 g (24%) de 2,6-dicloro-3-t-butoxicarbonilmetoxibenzoato de 4-isopropil-2-sacarinilmetilo, que se dissolveu em 10 ml de MDC contendo 2 ml de ácido trifluoroacêtico. Agitou-se a solução à temperatura ambiente em azoto durante duas horas, levou-se à secura e triturou-se o resíduo com hexano/éter. Arrefeceu-se por filtração o sólido resultante para se obterem 0,18 g (64%) de 2,6-dicloro-3-oarboximetoxibenzoato de 4-isopropil-2-sacarinilmetilo, p.f. 210-212°C.
Exemplo 3 B
Aqueceu-se sob refluxo durante 16 horas uma solução de 0,78 g (1,6 mmol) de 2,6-dicloro-3-hidroxibenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo, 0,38 g (2,0 mmol) de of-bromoacetato de t-butilo e 0,3 g (2,1 mmol) de carbonato de potássio em 50 ml de acetona, em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente, filtrou-se e levou-se o filtrado à secura. A purificação do resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (4:2 hexanos:acetato de etilo) produziu 0,65 g (67%)
de 2,6-dicloro-3-t-butoxicarbonilmetoxibenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo. Dissolveu-se o éter de t-butilo (0,55 g, 0,9 mmol) em 15 ml de MDC contendo 5 ml de ácido trifluoroacético. Agitou-se a solução à temperatura ambiente em azoto durante 2 horas, levou-se à secura e triturou-se o resíduo com hexano/éter. Recolheu-se por filtração o sólido resultante para se obterem 0,4 g (82$) de 2,6 -dicloro-3-earboximetoxibenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo, p.f.
206-208°C.
Exemplo 4
Os compostos de fórmula I indicados na TABELA 2 abai4 5 xo podem ser preparados pela reacção de uma 4-R -R -2-halometilsacarina adequada de fórmula IV com um ácido arilcarboxílico adequado utilizando o procedimento descrito acima no Exemplo IA, ou pela reacção da sacarina de fórmula II adequada com o benzoato de clorometilo utilizando o procedimento descrito no Exemplo 11 a seguir.
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Exemplo 4CB
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E xemplo _4 CC
De acordo com o procedimento do Exemplo 4, foi acoplada a 2-clorometil-4-isopropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidrossacarina da preparação 19BJ com o ácido 2,6-dimetilbenzóico para se obter o 2,6-d_imetilbenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetilo.
Exemplo 5A
Adicionaram-se 298 mg (1,14 mol) de trifenilfosfina, 52 mg (1,13 mmol) de etanol e 198 mg (1,14 mmol) de azodicarboxilato de diétilo à temperatura ambiente a uma solução de 500 mg (1,1 mmol) de 2,6-diclorobenzoato de 6-hidroxi-4-isopropil-2-sacarinilmetilo em 10-15 ml de THF. Agitou-se a mistura durante 1,5 horas e em seguida cromatografou-se em gel de sílica com acetato de etilo a 10$ em hexano para produzir 370 mg (70$) de 2,6-diclorobenzoa_t_o__de 6-etoxi-4-isopropil-2-sacarinilmetilo como um pó branco, p.f. l40-14l°C.
Seguindo o procedimento do Exemplo 5A, prepararam-se os compostos da Tabela 3 a partir do composto de 6-hidroxi do Exemplo 1AW.
Tabela 3
Exemplo R
5B 6-iPr0 /°\/CH3 6 0CH2x / CH3
5C
5D 5E 6-(OCH2CH2)2OCH3 6-och2cooch3
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5G 6-0-ciclobutil
p.f. Rendimento($
114-115 73
123-125 70
119,120 74
espuma 64
goma 53
150-151 44
glicerol protegido utilizado na síntese do Exem· pio 5F foi obtido como segue:
Adicionou-se uma solução de 10,0 g (0,055 mol) de DL-y-O-benzilglicerol num pouco de THF a uma suspensão de
15,38 g (0,137 mol) de terc-butóxido de potássio em 300 ml de
THF. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente e adicionaram-se 18,72 g (0,132 mol) de iodometano. Separou-se imediatamente um sólido branco. Agitou-se a mistura reaccional durante 10 horas à temperatura ambiente, arrefeceu-se, diluiu-se cuidadosamente com uma solução de cloreto de sódio e extraiu-se com éter. Lavou-se a fase orgânica com água, HC1 a 5$, água e NaCl saturado e secou-se. Removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida para se obter o l-benziloxi-2,3-dimetoxipropano, 9,16 g (79$), como um óleo.
Hidrogenou-se utilizando 1,1 g de Pd/C a 10$ a 345 hPa uma solução de 8,8 g (0,042 mol) deste material em 200 ml de MeOH. Removeu-se por filtração o catalizador e o solvente sob pressão reduzida para se obterem 4,4 g (87$) de 2,3-dimetoxi-l-propanol.
Exemplo 51
Preparou-se o 6-etoxi-4-isopropil-2-feniltiometilsacarina a partir do análogo de 6-hidroxi (Preparação 19) pelo
procedimento do Exemplo 5A com um rendimento de 85% como um sólido, p.f. 111,5-112,5°C, que se converteu para 2-clorometil-6- e t o xi - 4 -_i s o p r o p i 1 s a o a ri na com 91% de rendimento, p.f. 127-128 °C, seguido do procedimento da Preparação 18A.
Exemplo 5J
Adicionou-se a 0°C trietilamina (0,3 g, 3,0 mmol) e anidro trifluorometanossulfónico (0,37 g, 1,3 mmol) a uma solução de 2,6-diclorobenzoato de 4-isopropil-6-hidroxissacarinilmetilo do Exemplo 1C (0,44 g, 1,0 mmol) em MDC (20 ml). Após agitação a 0°C durante 10 minutos, diluiu-se a mistura reaocional com MDC (50 ml) e lavou-se com NaHCO^ saturado, solução salina e secou-se. A remoção do solvente em vazio e a purificação do resíduo por cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo a %% em MDC) produziu 0,53 g (88%) de 2,6-diclorobenzoato de 4-isopropil-6-trifluorometanossulfoniloxissaoarinilmetilo, como uma espuma sem cor.
Misturou-se o trifluorometanossulfonato (0,28 g, 0,49 mmol) com l-metil-2-trimetilestanil-pirrole (0,19 g, 0,78 mmol) tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,012 g, 0,01 mmol), cloreto de lítio (0,062 g, 1,5 mmol) e 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (0,01 g, 0,05 mmol) em p-dioxano (10 ml) e refluxou-se em azoto durante 30 min. Arrefeceu-se a mistura reaceional escura resultante para a temperatura ambiente, diluiu-se com éter (50 ml) e filtrou-se através de um leito de super cel. Lavou-se o filtrado com água, solução salina e secou-se. A remoção do solvente em vazio e a purificação do resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (7:2:1, hexanos:MDC:éter) produziu 0,22 g (92%) de 2,6-diclorobenzoatq de 4-isopropil-6-[2-[l_-metil]pirrolidinil]sacarinilmetilo, como um sólido amarelo pálido, p.f. 125-127°C.
Exemplo 5K
Arrefeceu-se para -5°C o 2,6-diclorobenzoato de 4-isopropil-6-trifluorometanossulfoniloxissacarinilmetilo preparado como no Exemplo 5J, (0,7 g, 1,2 mmol) em THF (10 ml) e
- 94 ϋΚ9ΗΧ)
tratou-se com dimetilamina aquosa a 40$ (0,6 ml, 5,3 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura resultante com solução de NaHCO^ saturada (20 ml) e MDC (250 ml). Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água, solução salina e seeou-se. A remoção do solvente em vazio e a purificação do resíduo por cromatografia em gel de sílica (6:3:1, hexanos:MDC:éter) produziu 0,2 g (35$) de 2,6-diclorobenzoato de 4-isopropil-6-dimetilaminossacarinilmetilo, p.f.
177-179°C.
Exemplo 5L
Aqueceu-se uma solução de 42 mg de 2,6-diclorobenzoato de 4-isopropil-6-hidroxissacarinilmetilo do Exemplo IC, di-(seo-butoximetil)metilamina e tolueno, arrefeceu-se e removeram-se os produtos voláteis. A suspensão em hexano produziu 30 mg de 2- (2,6-_d_i_clorobenz ) -8-metil-2,3,7,8-tetrahidro-9H-[l,3]oxazino[6,5-g]-l,1-dióxido.
Exemplo 6
Agitou-se durante a noite uma solução de 600 mg (1,1 mmol) de isopropilideno do Exemplo 5C, Tabela 3, θ 176 mg (0,9 mmol) do ácido £-toluenossulfónioo mónohidratado em metanol-clorofórmio. Cromatografou-se a mistura em gel de sílica para se obterem 290 mg (53$) de 2,6-diolorobenzoato de 6-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-isopropilsacarinilmetilo como uma espuma.
Exemplo7A
Adicionaram-se 0,62 g (4,5 mmol) de E^CO^ anidro e 0,66 g (93,4 mmol) de bromoacetato de t-butilo a uma solução de 1,0 g (2,3 mmol) de 2,6-diclorobenzoato de 6-hidroxi-4-isopropil-2-sacarinilmetilo em 40 ml de acetona à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 4-5 horas e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida para se obterem 1,13 g (90$) de 2,6-diolorobenzoato de 6-(2-t-butoxi-2-oxoetoxi)-4-isopropil
-2-sacar inilmetilo como um vidro.
Τ*!Γ<<,
Exemplo 7Β
De maneira semelhante o 2,6-diclorobenzoato de 6-(2-benziloxi-2-pxoetoxi)-4-isopropil-2-sacarinllmetilo, foi obtido como um vidro com 61$ de rendimento a partir do composto de 6-hidroxi e bromoacetato de benzilo.
Exemplo 8
Adicionou-se 1,1-dióxido de 4-bromo-2-(ter-butil)isotiazol-3(2H)-ona (Helv. Chim. Ac ta., 72, l4l6 , 1989) (7,9 g, 0,03 mol) a ciclopentadieno (25 ml) a 0°C recentemente destilado. Após agitação a 0°C em azoto durante 16 horas, concentrou-se a mistura reaccional em vazio. Purificou-se o resíduo por filtração através de gel de sílica, eluindo com hexano (500 ml) seguido de acetato de etilo a 20$ em hexanos (500 ml). Concentrou-se em vazio os últimos eluentes para se obterem 9,8 g (100$ do aducto de norborneno, 1,1-dióxido de 3a-bromo-2-t-butil-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzisotiazol-3(2H)-ona como um sólido branco.
Agitou-se em atmosfera de hidrogénio durante 4 horas o aducto (0,4 g, 1,2 mmol) em 25 ml de acetato de etilo contendo Pd a 5$ em CaCO^ (0,2 g), e filtrou-se a mistura reaccional através de um leito de gel de sílica, eluindo com acetato de etilo (100 ml). Concentraram-se em vazio os eluentes e cristalizou-se o resíduo de hexanos para se obterem 0,4$ (100$) de norbornano de bromo como um sólido cristalino branco.
Adicionou-se diazabiciclo-noneno (1,37 g, 0,011 mol) em tolueno (10 ml) a uma solução de norbornano de bromo (3,7 g, 0,011 mol) em tolueno (25 ml) a 0°C. Após a agitação a 0°C durante 20 min., adicionou-se à mistura reaccional gel de sílica (25 g). Deitou-se a suspensão resultante à superfície de um leito de 15 cm de gel de sílica e eluiu-se com acetato de etilo a 20$ em hexanos (800 ml). Concentraram-se os eluentes em vazio para se obterem 2,8 g (100$) do composto desidrobromado como um sólido branco.
Aqueceu-se sob refluxo durante 48 horas e deixou-se repousar à temperatura ambiente durante 4 dias o 1,1-dióxido de
2-t-butil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l ,2-benzisotiazol-3(2H)_ ona (2,8 g, 0,011 mol) em ácido trifluoroacêtico (30 ml). Concentrou-se em vazio a mistura resultante, tratou-se com metanol (20 ml) e evaporou-se à secura. Retomou-se o resíduo em éter (100 ml) e lavou-se com NaHCOg saturado (1 x 50 ml). Separaram-se as fases, acidificou-se a fase aquosa para pH 1 com HC1 2N e extraiu-se com MDC (2 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados e concentrou-se em vazio para se obterem 0,9 g (24%) do derivado de biciclo (2,2,1) da sacarina como um sólido branco.
Refluxou-se uma mistura do derivado de biciolo (2,2,1 da sacarina (0,9 g, 5 mmol), fenilsulfureto de clorometilo (0,07 g, 7 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (0,36 g, 0,16 mmol) em tolueno (50 ml) em atmosfera de azoto durante 16 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e evaporou-se à secura em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (100 g) utilizando MDC a 100% como eluente para se obterem 1,05 g (72%) do sulfureto como um óleo viscoso.
Tratou-se o sulfureto (1,05 g, 3 mmol) em dielorometano (100 ml) com cloreto de sulfurilo (0,66 g, 5 mmol) e agitou-se durante 2 horas. Diluiu-se a solução amarela resultante com MDC (100 ml), lavou-se com solução NaHCO^ saturada, secou-se e concentrou-se em vazio. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (33% MDC em hexanos) para se obterem 0,66 g (81%) de 1,1-dióxido de 2-clorometil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzisotiazol-3(2H)-ona.
Tratou-se o composto de 2-clorometilo (0,66 g, 2,7 mmol) com ácido 2,6-diclorobenzóico (0,56 g, 2,9 mmol), carbonato de potássio anidro (0,55 g, 4,0 mmol) e brometo de tetrabutilamónio (0,2 g, 0,6 mmol) em DMF (2,5 ml) a 70°C durante 1 hora. Concentrou-se em vazio a mistura resultante, diluiu-se com acetato de etilo (100 ml) e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com água, NaHOC^ saturado, água e solução salina. Concentrou-se em vazio a fase orgânica, e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (3:6:1, MDC:hexanos:éter) para
se obterem 0,5 g (47$) de 1,1-dióxido de 2-(2,6-diclorobenzoiloximetil)4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzisotiazol-3(2H)
-ona como úma espuma incolor.
Exemplos 8B e 8C
Por um processo semelhante ao do Exemplo 8A, considera-se que o ciclohexadieno e o 1,1-dimetilciclopentadieno podem ser convertidos respectivamente em 1,1,-dióxido de 4,5,6,7-tetrahidro-4 ,_7-_e_tano_-_l_,_2-benzisotiazol-3 (2H) -ona e 1,1-dióxido de 8_,_8_-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l, 2-benzisotiazol-3(2H)-ona.
Exemplos 9A-9D
Procedimento geral para a preparação do carboxilato de metil-2-alquiloiclohexan-6-ona: Adieionou-se Me2S (100 mmol) a uma suspensão de Cul anidro (10 mmol) em anidro THF (100 ml) e arrefeceu-se a solução resultante a -78°C.
Adicionou-se o reagente de Grignard (20 mmol) durante um período de 15 minutos. Após agitação a -78°C durante uma hora, adicionou-se uma solução de ciclohexenona (10 mmol) em THF e continuou-se a agitação por mais 15 min. Adicionou-se HMPA (5 ml) à mistura resultante e, após 15 minutos, eianoformato de metilo (30 mmol) em THF (20 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Neutralizou-se a mistura reaecional com HC1 2N (50 ml). Separam-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com Et20 (1 x 100 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução saturada de NH^Cl (3 x 50 ml), água (2 x 50 ml), solução salina (1 x 50 ml) e secou-se (Na2S0^). A remoção do solvente em vazio e a purificação por destilação de Kugelrohr ou por cromatografia rapida produziu o 2-alquilciclohexan-6-ona carboxilato de metilo (Tabela E).
Tabela E
Intermediário Alquil Rendimento p.e.
B Me 82 — —
C Et 70 100-110°C (27 Pa)
D iPr 74 106-109°C (67 Pa)
Procedimento geral para, a preparação do_ 2_-benziltio-6-alquiloiolohex-2-eno carboxilato de metilo e 2-benziltio-6-alquilciclohex-l-eno carboxilato de metilo; Refluxou-se em azoto com remoção azeotrópica de água durante 12-14 horas e arrefeceu-se para a temperatura ambiente uma mistura de 2-alquilciclohexano-6-ona carboxilato de metilo (1 eq) , benzilmercaptano (1,1 eq) e a argila ácida de montmorilonite, KSF (1,5 vezes o peso do 2-alquilciclohexano-6-ona carboxilato de metilo) em tolueno anidro (50-100 ml). Separaram-se por filtração os sólidos e lavaram-se com éter. Lavaram-se os filtrados combinados oom Na2C03 a 10$, água, solução salina e secaram-se. A remoção do solvente em vazio e a purificação do resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (éter a 10$ em hexanos) produziu uma mistura de 2-benziltio-6-alquilciolohex-2-eno carboxilato de me tilo e 2-benziltio-6-alquilciclohex-l-eno carboxilato de metilo (Tabela F) que se utilizou na fase seguinte como uma mistura.
Tabel a F
Inter me d ia ri o Alquilo
A H
B Me
C Et
D iPr
Rendimento combinado da mistura
Procedimento geral para a preparação de 4-alquiltetrahidro saca rinas: Diluiu-se uma solução de 2-benziltio-6-alquilciclohex-2-eno-carboxilato de metilo e 2-benziltio-6-alquilciclohex-l-eno carboxilato de metilo (1-10 mmol) da mistura) em lo ml de MDC
ceu-se a mistura para -10°C, e borbulhou-se o gás cloro através da mistura até a reacção exotérmica parar. Em seguida agitou-se a mistura durante 10 minutos e levou-se à secura para se obter uma mistura de 2-elorossulfonil-6-alquilciclohex-2-eno carboxilato de metilo e 2-clorossulfonil-6-alquilcielohex-l-eno carboxilato de metilo, que se dissolveu em 10 ml de THF e se adicionou a 25 ml de uma solução concentrada de hidróxido de amónio enquanto se arrefecia num banho de gelo/acetona. Após agitação durante 2 horas, concentrou-se em vazio a mistura reaccional, retomou-se o resíduo em água, acidificou-se a pH 1 com HC1 2N, e extraiu-se com MDC. Secou-se a fase orgânica e concentrou-se em vazio para se obter uma mistura de 2-aminossulfonil-6-alquil ciclohex-2-eno carboxilato de metilo e 2-aminossulfonil-6-alquilciclohex-l-eno carboxilato de metilo. Dissolveu-se a mistura em metanol e adicionou-se a uma solução preparada recentemente de metóxido de sódio (10-50 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Coneentrou-se em vazio a mistura reaccional, diluiu-se com água e extraiu-se com éter. Desprezou-se a fase orgânica, e acidificou-se a fase aquosa a pH 1 com HC1 concentrado e extraiu-se com MDC. Os extractos orgânicos, a lavagem com solução salina, a secagem e evaporação à secura, produziram o 1,1-dióxido de 4-alquil-4,5,6,7-tetrahidrobenzisotiazol-3-ona ou 4-alquiltetrahidro sacarinas (Tabela G).
Tabela G
Intermediário _Alquil Rendimento
A H 50
B Me 85
C Et 80
D iPr 74
Refluxou-se em azoto durante 16-24 horas e em seguida arrefeceu-se para a temperatura ambiente uma mistura de 1,1. -dióxido de 4-alquil-4,5,6,7-tetrahidrobenzisotiazol-3-ona (4100
-alquiltetrahidro sacarina) (1,0 eq), sulfureto de clorometil fenilo (1,5 eq) e brometo de tetrabutilamónio (0,2 eq) em tolueno (25 ml/g de sacarina). Evaporou-se a mistura resultante à secura e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica eluindo com hexano/MDC (1:1 a 1:3) para se obter o 1,1-dióxido de 2-feniltiometil-4-alquil-4,5,6,7-tetrahidrobenzisotiazol-3-ona ou
2-feniltiometil-4-alquil-tetrahidro sacarina correspondentes
(Tabela H).
Tabela H
Exemplo Alquil Rendimento
A H 40
B Me 55
C Et 40
D iPr 53
Tratou-se uma solução de 2-feniltiometil-4-alquil-tetrahidro sacarina (1,0 eq) com cloreto de sulfurilo (1,5 eq) e agitou-se durante 2 horas. Levou-se à secura a solução amarela resultante para produzir a 2-clorometil-4-alquiltetrahidro sacarina, que se tratou com ácido 2,6-diclorobenzóico (1,1 eq), carbonato de potássio anidro (1,5 eq) e brometo de tetrabutilamónio (0,2 eq) em DMF (25 ml) a 70°C durante 1 hora. Concentrou-se em vazio a mistura resultante, diluiu-se com acetato de etilo (100 ml) e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com água, NaHCO^ saturado, água e solução salina. Concentrou-se em vazio a fase orgânica, e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica (2:1 MDC/hexanos) para se obter 2,6-diclorobenzoato _d_e 4-_alquil-4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetilo (Tabela J).
101
Tabela J
Exemplo Alquil Rendimento P.f. (°Ç)
9A H 63 93-95
9B Me 54 127-129
9C Et 50 86-89
9D iPr 48 108-110
Exemplo 9E
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito para
o Exemplo 1AA, tratou- se 1,1-dióxido de 2-clorometil-4-isopro-
pil-4,5,6,7-tetrahidrobenzisotiazol-3-ona com o ácido 2,6-dicloro-3-[[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-metilaminossulfonil]-benzóico (Preparação 20F) para se obter o cloridrato do 2,6-dlçloro-3-E[2-(N,N-dimetilamino)etil]-N-metilaminossulfonil]benzoato de 4-isopropil-4,5,6,7-betrahidro-2-sacarinilmetllo, p.f. 121°C (dec.).
Exemplo 10
2,2-Dimetilciclohexano-6-ona carboxilato de metiloí Adioionou-se metil lítio isento de halogenetos (520 ml de solução 1 M em éter, 0,73 mol) a uma suspensão de Cul anidro (70,0 g, 0,37 mol) em éter anidro (500 ml) a 0°C. Após agitação a 0°C durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de 3-metil-2-ciclohexenona (20,0 g, 0,18 mol) em éter (50 ml) e continuou-se a agitação durante mais 1 hora. Adicionou-se THF (50 ml) e HMPA (25 ml) à mistura resultante e após 15 minutos cianoformato de metilo (45,0 g, 0,53 mol) em THF (20 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Neutralizou-se a mistura reaccional com HCl 2N (50 ml). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com Et20 (1 x 500 ml. Lavaram-se os extractos combinados com solução saturada de NHi|Cl (3 x 50 ml), água (2 x 50 ml), solução salina (1 x 50 ml) e secou-se (NagSOip. A remoção do solvente em vazio e a purificação por destilação de Kugelrohr produziu 34,0 g (99%) de 2,2-dimeti_l_ _ciclohexano-6-ona carboxilato de metilo, p.f. 80-84°C/
102
/80 Pa.
Seguindo o Procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9D, converteu-se a ciclohexanona para 2^S-diclorobenzoato de 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2-sacarinilmetilo, p.f.
121-123°C.
Exemplo 11
Seguindo o procedimento da preparação 18A, converteram-se 5,0 g de 2-bromo-N,N-dimetilanilina em 3,5 g de N,N-dietil-2-dimetilaminobenzamida. Fez-se reagir a amida pelo processo da Preparação 18B para se obterem 65 mg de 4-dimetilaminossaearina, p.f. 228-229°C de éter hexano. Aqueceram-se para 100°C durante 2 horas numa mistura de 11,1 g de cloreto de 2,6-diclorobenzoilo, 1,9 g de paraformaldeido e 0,1 g de cloreto de zinco fundido e em seguida destilou-se em vazio para se obterem 3,5 g de 2,6-diclorobenzoato de clorometilo recolhido acima de 145°C por aspirador de pressão que solificou por arrefecimento, p.f. 70-72°C. Adicionaram-se 100 mg de 2,6-diclorobenzoato de clorometilo a uma solução de 4-dimetilaminossaearina e 0,1 ml de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo anidro. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 48 horas e em seguida a 50°C durante 24 horas, quando o ensaio de tlc (cromatografia de camada fina) (MDC) revelou que a reacção estava completa. Deitou-se a mistura em EtOAe e extraiu-se com solução saturada de NaHCO^. Secou-se a fase orgânica e removeu-se o solvente a pressão reduzida. A cromatografia em MDC produziu 15 mg de 2 ,_6-diclorobenzoato de 4-dimetilamino-2-sacarinilmetilo.
RESULTADOS DOS ENSAIOS BIOLÓGICOS
A medida da constante de inibição, K^, de um complexo inibidor de HLE foi descrita para as constantes de inibição verdadeiramente reversíveis referindo geralmente inibidores competitivos. [Cha, Biochem. Pharmacol., 24, 2177-2185 (1975)]. Os compostos da presente invenção não ormam, contudo, complexos inibidores verdadeiramente reversíveis, mas são consumidos pela
- 103 -
enzima em alguma extensão. Assim, em vez de se medir um valor de K^, é calculado um valor de IL·* que é definido como a proporção de kθfp/k , o índice de reactivação da enzima em relação ao índice de desactivação da enzima. Os valores de koflf e de k são medidos e em seguida é calculado o valor K.*. on í índice de desactivação, k , da actividade enzimática foi determinado para os compostos ensaiados por medida da actividade da enzima de uma alíquota da enzima respectiva em função do tempo após a adição do composto de ensaio. Representando graficamente o logaritmo da actividade da enzima em função do tempo, é obtido um índice de desactivação observado ^obs P°de Se5? rePresen6ado como k = ln2/t]_/2 ® ° tempo necessário para a actividade da enzima se reduzir para metade. A taxa de desactivação é assim igual a k = kobs on --EI] em que [I] é a concentração do composto inibidor.
A constante de reactivação, kQ;p^, é determinada de modo semelhante, e a constante de inibição IL·*, é depois calcu lada a partir de
K.* = k __/k i off on
Os valores obtidos para k e K.* para derivados da on í sacarina específicos substituídos são apresentados na TABELA 4, sendo os compostos identificados pelos números dos Exemplos anteriores onde foi descrita a sua preparação.
104
TABELA 4
Exemplo k X 10“3 on -i -i M seg K*j (nM
IA 375 0.08
1B 522 0.023
1C 28.9 0.40
1D 6.3 8
IE 3.1 18
1F ' 14 3
1G 3.7 18
1H 9.3 8.5
11 46.0 0.48
1J 670 0.03
1K 250 0.09
1L 77 0.30
1M 92 0.25
IN 3.4 31
1-0 38 2
IP 700 0.17
1Q 900 0.03
IR 460 1.0
IS 30 2.0
1T 15.3 4.0
1U 2000 0.01
IV 3000 0.007
1W 2000 0.01
IX 46 0.5
1Y 192 0.12
1Z 380 0.06
1AA 2300 0.01
1AB 1438 0.016
1AC 920 0.025
1AD 2875 0.008
1AE 2556 0.009
1AF 2300 0.01
105
Exemplo
K*± (nM) k X 10 on
-1 -1
M seg
1AG 2300 0.01
1AH 940 0.06
1AI 24.5 2.7
1AJ 10 8
1AK 16 4
IAM 45 2.1
1AN 1.5 37.3
1A0 23 1.0
1AP 1100 0.011
1AQ 923 0.013
1AR 857 0.014
IAS 769 0.013
1AT 714 0.014
1AU 333 0.030
1AV 435 0.023
1AX — 0.033
1AY 22.5 0.900
1AZ 21.5 1.100
1BA — 0.078
1BB 100 0.350
1BC 1000 0.030
1BD — 0.070
1BE 156 0.064
1BF 5.4 2.000
1BG 354 0.043
1BH 15 0.600
1BI 307 0.029
1BJ 474 0.029
1BK 129 0.088
1BL 233 0.043
IBM 125 0.080
1BN 400 0.025
1BO 200 0.050
IBP 28.6 0.350
1BQ 147 0.068
- 106 Exemplo
1BR
IBS
1BT
1BU
1BW
1BX
1ΒΪ
1BZ
2A
2B
2C
2D
3B
5A
5B
5C
5D
5E
5F
5G
5J
5K
5L
7A
7B
9A
9B
9C
9D
9E
M-1 seg~l K*j_ (nM)
175
277
0.057
0.036
51.3
6.2
920
575
1150
1500
2300
1091
200.00
281
583
333
880.5
12.3
0.70
583
320
331
3.3
13.3 18.5 35
0.200
26.000
0.025
0.300
0.04
0.02
0.008
0.01
0.011
0.050
0.057
0.030
0.030
0.017
0.027
0.054
0.200
2.200
30.000
0.016
0.080
0.056
0.600
18.000
1.000
0.700
1.000
2.000
1.000
0.200
107

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - 1§ Processo para a preparação de um composto com a fórmula:
    na qual:
    Ar é fenilo, naftilo ou antrilo ou estes grupos substituídos oom um a três, iguais ou diferentes, membros do grupo consistindo em alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, percloro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro, oiano, carboxi, P0(alcoxi inferior)2, amino, alquil-inferior-amino, dialquil-inferior-amino, alcanoil inferior-amino, alcoxi inferior-carbonilo, hidroxi, benziloxi, oarboxi-alooxi inferior, -S02-N=B, -CO-N=B, -(alcileno)-N=B, -COO(alcileno)-N=B, -NH(alcileno)-N=B, -N(alquil inferior)-(alcileno)-N=B ou -0-(alcileno)-N=B, em que N=B em cada caso é amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, 1-imidazolilo, carboxi-alquil inferior-amino ou -NR-(alcileno)-N(alquil)o, em que R é alquilo inferior, z 4 ,
    R é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, percloro-alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, clano, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, alcoxi inferior, benziloxi, alcoxi inferior-carbonilo ou fenilo, ou carboxamido, e
    5 '
    R e hidrogénio ou de um a dois substituintes iguais ou diferentes em qualquer das posições 5, 6 ou 7 escolhidos de entre halogéneo, clano, nitro, N=B, 1-alquil inferior-2-pirrolilo, alquil inferior-sulfonilamino, polifluoro-alquil inferior
    108
    -sulfonilamino, policloro-alquil inferior sulfonilamino, aminossulfonilo, alquilo inferior, polifluoro-alquilo inferior, policloro-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, hidroxi, carboxi, carboxamido, hidroxialquilo inferior, metilenodioxi, cicloalqúiloxi, formilo, aminometilo, alquil inferior-sulfonilo, poli-fluoro-alquil inferior-sulfonilo, policloro-alquil inferior sulfonilo, alquil inferior-sulfonilaminossulfonilo, di(alquil inferior)fosfonoxi, alcoxi inferior-poli-alcilenooxi-inferior, hidroxialcoxi inferior, polihidroxialcoxi inferior, ou um seu acetal ou cetal, poli(alcoxi inferior)alcoxi inferior, -SR, -SOR, -SO^R, -OCOR, -0-(alcileno)-C00R, -O-(alcileno)-NB, em que R é alquilo inferior, fenilo, benzilo ou naftilo, ou fenilo ou naftilo substituído com um a dois substituintes escolhidos de entre alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo e -N=B é como atrás definido, ou R é um anel saturado oom 5 ou 6 membros ligado à sacarina nas posições 5, 6 ou 7, contendo o referido anel dois heteroátomos escolhidos do grupo consistindo em azoto, oxigénio e enxofre ou um derivado metilado do referido anel, ou dos seus sais de adição de ácido ou membros básicos ou dos seus sais de adição de base ou membros acídicos, com
    4 5 a condição de que, quando R e R forem ambos hidrogénio, Ar não poder ser fenilo, ou 2,4-diclorofenilo ou 4-nitrofenilo,
    4 5 caracterizado por (a) fazer-se reagir uma 4-R -R -2-halometil sacarina com a fórmula:
    na qual X é halogéneo com um ácido aril carboxílico com a fórmula:
    ArCOOH na presença de um aceitante de ácidos, ou (b) fazer-se reagir uma 2-halometilsacarina com a fórmula lo9 com um sal de um ácido aril carboxílico com a fórmula ArCOO M + na qual M é um metal alcalino ou tálio, ou (c) fazer-se reagir uma sacarina com fórmula com um éster de clorometilo de um ácido aril carboxílico com a fórmula
    ArCOOCH^Cl na presença de um aceitante de ácidos.
    - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1 ca5 z , . , racterizado por se obter um composto em que quando R e hidrox 4 , genio, R e diferente de hidrogénio ou metilo.
    „ 3a _
    Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterizado por se obter um composto em que:
    Ar é fenilo, naftilo ou antrilo ou estes grupos subs tituídos com um a três membros, iguais ou diferentes, escolhidos do grupo consistido em alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro, PO(alcoxi inferi110 or)2, alcanoil inferior-amino, hidroxi, carboxi-alcoxi inferior, benziloxi, -S02~N=B ou -0-(alcileno)-N=B, em que N=B é dialquil inferior-amino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, oarboxialquil inferior-amino ou -NR-(alcileno)-N(alquil)2, em que R é alquilo inferior,
    R1* é hidrogénio, alquilo inferior primário ou secundário, alcoxi inferior ou fenilo, e
    RJ é hidrogénio, hidroxi, alcoxi inferior, metilenodioxi, cicloalquiloxi, hidroxialcoxi inferior, polihidroxialcoxi inferior ou o seu acetal ou cetal, poli(alcoxi inferior)alcoxi inferior, -0-(alcileno)-C00R, ou -0-(aloileno)-N=B, ou 5 ,
    R e uma [6,5-g]fundida metil-1,3-oxazina.
    _ 4§ _
    Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se obter um composto em que:
    Ar é fenilo, ou fenilo substituído com um a três membros, iguais ou diferentes, escolhidos do grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, carboxi-alcoxi inferior, benziloxi, -S02~N=B ou -0-(alcileno)-N=B, em que N=B é dialquil inferior-amino, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, carboxi-alquil inferior-amino ou -NR-(alcileno)-N(alquil)0, em que R é alquilo inferior,
    R é alquilo inferior primário ou secundário ou alcoxi inferior, e
    R é hidrogénio, alcoxi inferior, metilenodioxi, cicloalquiloxi, hidroxi-alcoxi inferior, polihidroxi-alcoxi inferior ou um seu acetal ou cetal, poli(alcoxi inferior)alcoxi inferior, -0-(alcileno)-C00R, ou -0-(aloileno)-N=B.
    Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos
    111
  2. 2.6- dimetilbenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo,
    2.6- dimetoxibenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo,
    2.6- dicloro-
  3. 3-[2-(4-morfolinil)etoxi]benzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo,
    2.6- diclorobenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo,
    2.6- dicloro-3-(l-piperidiniletoxi)benzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo,
    2.6- dicloro-3-(l-pirrolidiniletoxi)benzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo,
    2.6- dicloro-3-[2-(N,N-dietilamino)etoxi]benzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo,
    2.6- dicloro-3-[2-(l-pirrolidinil)etoxi]benzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo,
    2, 6-dicloro-3-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)-benzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo,
    2.6- dicloro-3-[-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilaminossulfonil]benzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-sacarinilmetilo
    2.6- dieloro-3-hidroxibenzoato de 4-isopropil-6-metoxi-2-saoarinilmetilo,
    2.6- diclorobenzoato de 4-isopropil-6-isopropoxi-2-saearinilmetilo,
    2,6-diclorobenzoato de 4-isopropil-6-(2-metoxietoxi) etoxi]-2-sacarinilmetilo,
    2.6- diclorobenzoato de 4-isopropil-6-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2-sacarinilmetilo,
    2.6- dieloro-3-[2-(4-morfolinil)etoxi]benzoato de 4-isopropil-6,7-metilenodioxi-2-saearinilmetilo,
    2.6- dicloro-3-[2-(4-morfolinil)etoxi]benzoato de 4-propil-5,6-dimetoxi-2-saoarinilmetilo,
    2.6- diclorobenzoato de 6-etoxi-4-isopropil-2-sacarinilmetilo,
    1-naftil-carboxilato de 5,6-dimetoxi-4-isopropil-2-sacarinilmetilo,
    2,6-diclorobenzoato de 4-isopropil-6,7-metilenodioxi
    112
    -2-saoarinilmetilo,
    2.6- dicloroinferior-alcoxicarbonilbenzoato de 6-(2,3-dihidroxipropoxi)-4-isopropil-2-sacarinilmetilo, ou
    2.6- dicloro-benzoato de 6-(2,3-dimetoxipropoxi)-4-isopropil-2-sacarinilmetilo.
    - 68 Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos
    2.6- diclorobenzoato de 6-(benziloxicarbonil)metoxi-4-isopropil-2-sacarinilmetilo,
    2.6- diolorobenzoato de 6-(t-butoxicarbonil)metoxi-4-isopropil-2-sacarinilmetilo,
    2.6- diclorobenzoato de 4-isopropil-6-(metoxicarbonil2 metoxi-2-sacarinilmetilo, ou
    2,6-diclorobenzoato de 6-hidroxi-4-isopropil-sacarinilmetilo.
    _ 7a _
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula na qual
  4. 4a * *
    R e hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo,
    R é hidrogénio ou alquilo inferior primário, ou 4a 6
    R e R em conjunto formam um anel espirociclopropilo,
    R e hidrogénio ou alcoxi inferior,
    Ar é fenilo, naftilo ou antrilo ou estes grupos substituídos com um a três membros, iguais ou diferentes, escolhidos do grupo consistindo em alquilo inferior, perfluoro-alquilo infe113 'asmaaaâajg rior, percloro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeneo, nitro, ciano, carboxi, PO(alcoxi inferior)2, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, aloanoil inferior-amino alcoxi inferior-earbonilo, hidroxi, benziloxi, carboxi-alcoxi inferior, -S02-N=B, -CO-N=B, -(alcileno)-N=B, -COO(alcileno)-N=B, -NH(alcileno)-N=B, -N(alquilo inferior)-(alcileno)-N=B, ou -0-(alcileno)-N=B, em que N=B em cada caso é amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquilo inferior-l-piperazinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, 1-imidazolilo, carboxi-alquil inferior-amino ou -NR-(alcileno)-N(alquilo)2, em que R é alquilo inferior, caracterízado por fazer-se reagir uma 4,5,6,7-tetrahidro-2-halometilsacarina com a fórmula com um ácido aril carboxílico com a fórmula
    ArCOOH na presença de um aceitante de ácidos.
    - 8â Processo de acordo com a reivindicação 7 ca4a raoterizado por se obter um composto em que R é hidrogénio,
    6 7 metilo, etilo ou isopropilo, R é hidrogénio ou metilo, R é hidrogénio ou metoxi e Ar é fenilo substituído com um a três membros, iguais ou diferentes, escolhidos do grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, halogêneo, hidroxi, e -O(aloileno)-N=B.
    - 114 -
    Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos
    2,6-diclorobenzoato nilmetilo, de 4,5,6,7-tetrahidro-2-sacari- 2,6-diclorobenzoato -sacarinilmetilo, de 4-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2- 2,6-diclorobenzoato -sacarinilmetilo, de 4-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-2- 2,6-diclorobenzoato -2-sacarinilmetilo ou de 4-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro 2,6-diclorobenzoato de 4,4-dimetil-4,5,6,7-tetrahi-
    dro-2-sacarinilmetilo.
    - 10- Processo para a preparação de um composto com a fórmula na qual A é metileno, etileno ou dimetilmetileno e Ar é fenilo, naftilo ou antrilo ou estes grupos substituídos com um a três membros, iguais ou diferentes, escolhidos do grupo consistindo em alquilo inferior, perfluoro-alquilo Inferior, percloro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, nitro, ciano, carboxi, 0P0(alcoxi inferior)?, amino, alquil inferior amino, dialquil inferior-amino, alcanoil inferior amino, alcoxi inferior -carbonilo, hidroxi, benziloxi, carboxi-alcoxi inferior, -S02-N=B, -CO-N=B, -(alclleno)-N=B, -C00(aleileno)-N=B, -NH(alcileno)-N=B, -N(alquilo inferior)-(alcileno)-N=B, ou -O-(alcileno)-N=B, em que N=B é em cada caso amino, alquil inferior amino, dialquil inferior-amino, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil infe115 rior-l-piperazinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, 1-imidazolilo, carboxi-alquil inferior-amino ou -NR-(alcileno)-N(alquilo)2, em que R é alquilo inferior, caracterizado por fazer-se reagir um composto com a fórmula com um ácido aril carboxílico com a fórmula
    ArCOOH na presença de um aceitante de ácidos.
    - 113 Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por se obter nomeadamente o seguinte composto 1,1-dióxido de 2-(2,6-diclorobenzoiloximetil)-4,5,6,7-tetrahidro-4,7-metano-l,2-benzisotiazol-3(2H)-ona.
    - 12ã _
    Processo para a preparação de um composto com a fórmula caracterizado por fazer-se reagir uma 2-R^^-R^a-N,N-dialquil inferior-benzamida com a fórmula:
    - 116 com um equivalente molar de um alquilo inferior metal aloalino, fazer-se reagir o sal de metal alcalino resultante ou com dióxido de enxofre seguido por ácido hidroxilamino-O-sulfónico na presença de uma base ou com um halogeneto de sulfurilo seguido f 4b 5a por amoníaco, aquecer-se a 2-R -R -6-aminossulfonil-N,N-di-alquil inferior benzamida resultante com a fórmula:
    4b 5a num ácido alcanóico inferior, e tratar-se o sal de 4-R -R
    -sacarina di-alquil inferior-amónio resultante com um ácido 4b , aquoso em que alquilo e alquilo inferior, R e hidrogénio, alquilo inferior secundário ou terciário, perfluoro-alquilo inferior, pereloro-alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, cloro, dialquil inferior-amino, ou benziloxi, R é hidrogénio, ou um ou dois substituintes independentemente escolhidos de entre o grupo consistindo em cloro, flúor, N=B’, perfluoro-alquilo inferior, alquilo inferior secundário ou terciário, cicloalquilo, alcoxi inferior, metilenodioxi, alcoxi inferior-alcileno inferior, poli^alcoxi inferior)alcoxi inferior, acetal ou cetal de polihidroxi alcoxi inferior, e -0-(alcileno)-N=B’ e N=B’ é dialquil inferior-amino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-alquilo inferior-l-piperazinilo, ou 4-benzil-l-piperazinilo.
    Processo para a preparação de uma 2-clorome- 13^ 117 til sacarina com a fórmula:
    na qual
    R4c é hidrogénio, halogênio, alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, pereloro-alquilo inferior, alcenilo inferior, dialquil inferior amino, alquiloxi inferior, ou fenilo,
  5. 5b R e hidrogénio, ou um ou dois substituintes em qualquer das posições 5, 6 ou 7 escolhidos independentemente do grupo consistindo em halogéneo, ciano, nitro, -N=B’, 1-alquilo inferior-2-pirrolilo, alquilo inferior, polifluoro-alquilo inferior ,policloro-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, metilenodioxi, cioloalquiloxi, alquil inferior-sulfonilo, alcoxi inferior-poli-alquileno inferior-oxi, acetal ou cetal de polihidroxi-alcoxi inferior, poli(aleoxi inferior)-aleoxi inferior, alquil inferior-tio, alquil inferior-sulfinilo, alcoxi inferior-carbonilo, -0-(alcileno)-C00(alquilo inferior), e -0-(alcileno)-N=B’, e -N=Bf é dialquil inferior-amino, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 4-alquil inferior-1-piperazinilo, ou 4-benzil-l-piperazinilo,
    Caracterizado por fazer-se reagir uma sacarina com a fórmula :
    com um clorossilano e formaldeído, ou um equivalente de formaldeído, na presença de um ácido de Lewis.
    _ ií|ã 118
    Processo de acordo com a reivindicação 13 caracterizado por o referido processo ser efectuado em 1,2-dicloroetano, o referido equivalente de formaldeído ser o paraformaldeído, o referido clorossilano ser o clorotrimetilsilano e o referido ácido de Lewis ser o cloreto estânico.
    - 1.5^ a formula
    Processo para a preparação de um composto com .8 g
    na qual K é alquilo inferior, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula com uma dialquilamida de metal alcalino como por exemplo dialquilamina de lítio, seguida de um clorossilano para se formar um composto de sililo benzílico que é tratado com um equivalente molar de um alquilo inferior-metal alcalino, fazer-se reagir o sal resultante de metal alcalino com dióxido de enxofre seguido de ácido hidroxilamino-O-sulfónico na presença de uma base ou com um halogeneto de sulfurilo seguido de amoníaco, aquecer-se a 6-aminossulfonil-N,N-dialquil inferior-benzamida re119 sultante com a formula:
    (Alk) SiCH
    CON(Alkyl), so2nh2 num áoido alcanóico inferior, e tratar-se a sacarina resultante com uma fonte de anião fluoreto.
    - 16* Processo para a preparação de um composto com a fórmula caraoterizado por fazer-se reagir uma U-R^-R^-P-halometil-sacarina com a fórmula:
    com um ácido aril carboxílico com a fórmula
    ArCOOH na presença de um aceitante de ácidos, em que X é halogéneo e
    120
    Ar é fenilo, naftilo ou antrilo ou estes grupos substituídos com um a três membros, iguais ou diferentes, do grupo consistindo em alquilo inferior, perfluoro-alquilo inferior, pereloro-alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, ciano, carboxi, amino, alquil inferior amino, dialquil inferior-amino, alcanoil inferior-amino, carbo-alcoxi inferior, hidroxi, benziloxi, carboxi-alcoxi, inferior, -S02-N=B, -CO-N=B, -(alcileno)-N=B, -C00(alcileno)-N=B, -CO-N=B ou -0-(alcileno)-N=B, em que N=B é em cada caso amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, -NH(alcileno)-N=B, -N(alquilo inferior)-(alcileno)-N=B, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil inferior-l-piperazinilo, 4-benzil-l-piperazinilo, 1-imidazolilo ou carboxi-alquil inferior-amino ,
    R^ é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior primário ou secundário, perfluoro-alquilo inferior, pereloro-alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, ciano, amino, alquil inferior-amino, dialquil inferior-amino, alcoxi inferior, carbo-alcoxi inferior ou fenilo, e
    R,_ é hidrogénio ou um a dois substituintes em qualb quer das posições 5, 6 ou 7 escolhidos de entre halogéneo, ciano, nitro, N=B, alquil inferior-sulfonilamino, polifluoro-alquil inferior-sulfonilamino, policloro-alquil inferior-sulfonilo, aminossulfonilo, alquilo inferior, polifluoro-alquilo inferior, policloro-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, hidroxi, carboxi, carboxamido, hidroxi-alquilo inferior, formilo, aminoetilo, alquilsulfonilo, polifluoro-alquil inferior-sulf onilo , policloro-alquil inferior-sulfonilo, alquil inferior-sulfonilaminossulfonilo, alcoxi inferior-poli alquil inferior-alcilenooxi, -SR, -SOR, -S02R ou -OCOR, em que R é alquilo inferior, fenilo ou naftilo, ou fenilo ou naftilo substituído oom um ou dois substituintes escolhidos de entre alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo e -N=B tem a mesma significação acima definida ou os seus sais de adição de ácido ou membros básicos ou sais de adição de base ou os seus membros acídicos, com a condição de que, quando R^ e R forem ambos hidrogénio, Ar não poder ser fenilo, 2,4-diclorofenilo ou 4-nitrofenilo.
    121
    - 17^ Processo para a preparação de um composto com a fórmula:
    caracterizado por fazer-se reagir uma 2-R^-R^-N,N-dialquil inferior-benzamida com a fórmula:
    com um equivalente molar de alquilo inferior lítio na presença de uma tetra-alquil infeiior-etilenodiamina num solvente orgânico inerte, fazer-se reagir o sal resultante de lítio ou com dióxido de enxofre seguido do ácido hidroxilamino-O-sulfónico na presença de uma base ou com um halogeneto de sulfurilo seguido de amoníaco, aquecer-se a 2-R|j-R5-6-aminossulfonil-N,N-dialquil inferior-benzamida resultante com a fórmula:
    yQ.CON(Alkyl)2 ^/Xsso2nh2 num ácido alcanóico inferior, e tratar-se o sal resultante de 4-R^-R^-sacarina di-alquil inferior-amónio contêm a mesma signi
    - 122 il ficação definida na Reivindicação 16.
    A requerente reivindica ainda a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 1 de Novembro de 1990, sob o n^ de série 608,068.
    Lisboa, 31 de Outubro de 1991
    123 -
    RESUMO
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS CARBOXILATOS DE 2-SACARINILMETIL ARILO UTILIZADOS, COMO INIBIDORES DA ENZIMA_ PROTEOLÍTICA”
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto com a fórmula:
    ou dos seus sais de adição de ácido ou membros básicos ou dos seus sais de adição de base ou membros acidicos, com a condição 4 5 de que, quando R e R forem ambos hidrogénio, Ar não poder ser fenilo, ou 2,4-diclorofenilo ou 4-nitrofenilo, que compreende 4 5 (a) fazer-se reagir uma 4-R -R -2-halometil sacarina com a fórmula :
    com um ácido aril carboxílico com a fórmula:
    ArCOOH na presença de um aceitante de ácidos, ou (b) fazer-se reagir uma 2-halometilsacarina com a fórmula com um sal de um ácido aril carboxílico com a fórmula ArCOO M + ou (c) fazer-se reagir uma sacarina com a fórmula com um éster de clorometilo de um ácido aril carboxílico fórmula
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