CN113166068A - MmpL3抑制剂、组合物及其用途 - Google Patents

MmpL3抑制剂、组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明披露了分枝杆菌膜蛋白MmpL3的抑制剂、包含这些抑制剂的组合物及其制备方法和用途。

Description

MmpL3抑制剂、组合物及其用途
技术领域
本披露总体上涉及分枝杆菌膜蛋白3(Mycobacterial membrane protein Large3，MmpL3)的小分子抑制剂，及其用作例如治疗诸如感染等的疾病的治疗剂的用途。
背景技术
分枝杆菌属于含有分枝菌酸的放线菌，主要特征是细胞壁含有大量的脂质，主要是分枝菌酸。这与其染色性、生长特征、致病性和抗性密切相关。一般来说，它不容易着色。如果着色或降解后能抵抗强脱色剂盐酸的脱色，也称为抗酸杆菌。该属没有鞭毛，无芽孢，不产生内毒素和外毒素，并且其致病性与细菌组分有关。存在许多类型，可分为结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)复合群、非结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)。
结核分枝杆菌(Mtb)是导致结核病(TB)的病原菌并属于一类分枝杆菌。它主要通过呼吸道传播，可引起诸如咳嗽、胸痛、咯血和呼吸困难等症状。除非身体免疫力下降，否则感染结核病的健康人不一定会生病。结核病是全世界第九大死亡原因以及主要单一病原体感染死亡原因，高于HIV/AIDS。据估计，2016年HIV阴性的人中有130万人死于结核病(相比于2000年的170万人有所下降)。HIV阳性的人中有374,000人死于结核病。据估计，2016年在世界范围内有肺结核新增病例1040万例，包括90％成年人，65％为男性，其中10％伴有HIV(非洲74％)，并且印度、印度尼西亚、中国、菲律宾和巴基斯坦占结核病新病例的56％。
结核分枝杆菌(Mtb)于1882年被德国微生物学家Robert Koch发现。在显微镜下，Mtb是细长或直线形杆菌。结核分枝杆菌是专性好氧细菌，其生长非常缓慢。在固体培养基上，Mtb的生长时间为18-20小时，并且培养时间需要8天至8周。在大多数培养基类型上，菌落粗糙。Mtb具有蜡状细胞壁，对干燥条件和强酸和碱具有极大的抗性，许多化学消毒剂无法渗透。结核分枝杆菌复合体包括人型、牛型、鼠型和非洲型，其中人型、牛型和非洲型是致病性的。
牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)短而粗，鸟型分枝杆菌(Mycobacteriumavium)呈多形态。在旧的培养基的细胞中观察到分枝。与一般革兰氏细菌不同，该细菌的细胞壁不仅有肽聚糖，还有特殊的糖脂。由于糖脂的影响，革兰氏染色不容易着色，而抗酸染色为红色。卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)是从减毒的牛分枝杆菌中分离出来，具有与牛分枝杆菌相同的特征，致病性较低，并在含甘油培养基中生长良好。
耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmati)是分枝杆菌中的耐酸菌株，长3至5μm，形状为杆状，并可以用金胺O-罗丹明荧光法染色。因为它是“迅速生长菌”且是非致病性的，研究人员使用它作为研究其他类型的分枝杆菌的简单模式。该细菌具有多于2000个与Mtb同源的基因，并且具有与Mtb和其他分枝杆菌物种相同的独特细胞壁结构。因此，研究人员经常将它用于结核病治疗药物的表型筛选。
海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)是存在于海水和淡水中的一类细菌，属于分枝杆菌并与结核分枝杆菌属于同一属。它是一种非共生细菌，可在入侵人体后引起机会性感染。中等长至长杆菌，时常交插。通常将它在浓厚蛋培养基上稀释接种，在30℃培育7天或更久，菌落光滑至粗糙。在黑暗中生长的菌落无色素；光照下或短时间受光，幼龄菌落鲜黄色。海分枝杆菌在28℃-32℃下最活跃，超过37℃则较难生存。因此，一旦它入侵人体，只会在人体的筋膜蔓延，不会入侵温度较高的内脏器官。
麻风分枝杆菌通常称为麻风，可引起麻风病，这是一种慢性传染病。麻风分枝杆菌的形态和染色与结核分枝杆菌相似。细长、略带弯曲，常呈束状。革兰氏染色和抗酸染色均为阳性。经治疗后，可呈短杆状、颗粒状或念珠状多形性，可能是L型变异。未经彻底治愈可导致复发。麻风分枝杆菌抗酸染色为红色，革兰氏染色为阳性。在干燥环境中7天以内有繁殖能力。低温环境中存活时间较长，在-60℃至-13℃下可存活数月，在0℃下可存活3周。
分枝杆菌编码的MmpL3是一种具有12个跨膜螺旋的整合膜蛋白，其起作用以输出间质或外膜所需的呈海藻糖单分枝菌酸酯(TMM)形式的分枝菌酸。分枝杆菌膜蛋白3(MmpL3)对于分枝杆菌的体内存活和致病性是必不可少的，因此MmpL3膜蛋白是针对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌的关键药物靶标。据报道，SQ109靶向结核分枝杆菌膜蛋白MmpL3，并且该药物已进入临床II阶段。另外，称为大麻素受体(CB1)抑制剂的化合物利莫那班是一种新型的减肥丸。报道称，利莫那班对结核分枝杆菌(H37Rv)具有显著影响，并且生物学研究已经显示利莫那班靶向MmpL3。
发明内容
本文提供了化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，它们可用于治疗和/或预防细菌感染，如分枝杆菌感染。
在某些实施例中，提供了抑制MmpL3活性的化合物。
在某些实施例中，提供了具有式I的化合物
Figure BDA0003076329900000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
环A是5元杂芳基，其中X1是C或N，X2、X3、X4和X5独立地选自C、N、O和S，条件是X2、X3、X4和X5中不超过一个是O或S，并且X1、X2、X3、X4和X5中至少一个是C；
L1是*-N(R1b)CO-、*-CON(R1b)-、*-OCO-、*-COO-、*-N(R1b)SO2-、*-SO2N(R1b)-、*-N(R1c)CON(R1b)-、*-CO-L1a-CO-、*-L1a-CO-或亚烷基，其中任选地该亚烷基的CH2基团中的一个或多个被独立地选自下组的基团替代，该组由以下各项组成：CO、NR1b、NR1c、O、S、SO、SO2和5或7元亚杂环基；
*表示与R1的连接点；
L1a是5、6或7元亚杂环基；
每个R1b独立地是H或C1-3烷基；
每个R1c独立地是H或C1-3烷基；
每个m和n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R1是任选地被一至十个R1a取代的C7-15环烷基；
每个R1a独立地选自卤基、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-OR6、-SR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)N(R6)2、-NHS(O)R6、-S(O)(NH)R6、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；
当X2是C时，R2是H、卤基、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R2a取代的烯基、任选地被一至五个R2a取代的炔基、任选地被一至五个R2a取代的环烷基、任选地被一至五个R2a取代的芳基、任选地被一至五个R2a取代的杂环基或任选地被一至五个R2a取代的杂芳基，
当X2是N时，R2不存在或是H、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R2a取代的烯基、任选地被一至五个R2a取代的炔基、任选地被一至五个R2a取代的环烷基、任选地被一至五个R2a取代的芳基、任选地被一至五个R2a取代的杂环基或任选地被一至五个R2a取代的杂芳基，
当X2是O或S时，R2不存在；
当X3是C时，R3是H、卤基、任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的烯基、任选地被一至五个R3a取代的炔基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基，
当X3是N时，R3不存在或是H、任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的烯基、任选地被一至五个R3a取代的炔基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基，
当X3是O或S时，R3不存在；
当X4是C时，R4是H、卤基、任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的烯基、任选地被一至五个R4a取代的炔基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基，
当X4是N时，R4不存在或是H、任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的烯基、任选地被一至五个R4a取代的炔基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基，
当X4是O或S时，R4不存在；
当X5是C时，R5是H、卤基、任选地被一至五个R5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的烯基、炔基任选地被一至五个R4a取代、任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基，
当X5是N时，R5不存在或是H、任选地被一至五个R5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R5a取代的烯基、任选地被一至五个R5a取代的炔基、任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基，
当X5是O或S时，R5不存在；
每个R2a、R3a、R4a或R5a独立地选自卤基、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)N(R6)2、-NHS(O)R6、-S(O)(NH)R6、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；并且
每个R6独立地是氢、C1-3烷基、C1-3卤烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施例中，提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物、以及药学上可接受的载体。
在某些实施例中，提供了用于治疗或预防有需要的受试者中的分枝杆菌感染的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物。
本披露还提供了化合物和组合物(包括药物组合物)、包含这些化合物的试剂盒、以及使用(或施用)和制备这些化合物的方法。本披露进一步提供了用于在治疗至少部分地由MmpL3活性介导的疾病、障碍或病症的方法中使用的化合物或其组合物。此外，本披露提供了这些化合物或其组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
具体实施方式
以下描述阐述了本技术的示例性实施例。然而，应该认识到，这种描述并不旨在作为对本披露的范围的限制，而是作为示例性实施例的描述提供。
1.定义
如本说明书所用，以下单词、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非在使用它们的上下文有其他指示。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子附接。化学基团的正面或末端的短划线是为了方便；可以用或不用一个或多个短划线描绘化学基团，而不丧失它们的普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线或虚线指示基团的指定附接点。除非化学上或结构上需要，化学基团写入或命名的顺序并不指示或暗示方向性或立体化学。
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示该烷基基团具有1至6个碳原子。
在本文中对“约”值或参数的提及包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施例。在某些实施例中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施例中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施例中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括描述“X”。另外，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一个/种”和“该”包括复数引用。因此，例如，提及“化合物”包括多种这类化合物，并且提及“方法”包括提及一种或多种方法。
“环A”是指包含如本文所定义的X1、X2、X3、X4和X5的环
Figure BDA0003076329900000061
“烷基”是指非支链或支链饱和烃。在一些实施例中，烷基具有指示数量的碳原子。在一些实施例中、烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基基团的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当通过化学名称命名或通过分子式鉴定具有指定数量的碳的烷基残基时，可以涵盖具有该数量的碳的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
可以使用某些常用的替代化学品的名称。例如，二价基团如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团等等也可以被分别地称为“亚烷基(alkylene)”基团、“亚芳基(arylene)”基团。另外，除非另有明确指示，其中基团的组合在本文中称为一个部分，例如芳基烷基或芳烷基，最后提到的基团含有如下的原子，该部分通过该原子附接到该分子的其余部分。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的烷基基团。在一些实施例中，烯基具有指示数量的碳原子。在一些实施例中，烯基具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2-8个碳原子(即，C2-8烯基)、2-6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基基团的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的烷基基团。在一些实施例中，炔基具有指示数量的碳原子。在一些实施例中，炔基具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2-8个碳原子(即，C2-8炔基)、2-6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷氧基烷基”是指基团“烷基-O-烷基”。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每个可被任选地取代，如本文所定义的。
“芳基”是指具有单个环(例如，单环)或多个环(例如，双环或三环)的芳族碳环基团，包括稠合系统。在一些实施例中，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个环碳原子(即，C6-12芳基)或6至10个环碳原子(即，C6-10芳基)。芳基基团的实例包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖如下文所定义的杂芳基或与之重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基稠合，所得环系统为杂芳基。如果一个或多个芳基基团与杂环基稠合，所得环系统为杂环基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。
“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分不饱和环状烷基，包括稠合、桥接和螺环系统。术语“环烷基”包括环烯基基团(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子(即，至少一个非芳族环)的碳环稠环系统。在一些实施例中，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)、或3至6个环碳原子(即，环烷基C3-6)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基是指具有至少两个环的环烷基，其可以是稠合、桥连或螺环系统。多环基团包括，例如，双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降莰基、萘烷基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。“螺环烷基”是指多环环烷基基团，其中至少两个环通过一个共同的原子连接在一起，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基。螺环烷基可在环系统中含有稠环，而非桥环。“稠合环烷基”是指多环环烷基基团，其中至少两个环通过两个共同的原子连接在一起，其中该两个共同的原子通过共价键连接。稠合环烷基在环系统中不含任何螺环或桥环。“桥接环烷基”是指含有桥——连接两个“桥头”原子的亚烷基(如C1-4亚烷基)基团的多环环烷基。桥接环烷基的非限制性实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降莰基和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基。桥接环烷基在环系统中可含有稠环和/或螺环。此外，术语环烷基旨在涵盖可以与芳基环稠合的任何非芳族环，而不管与分子的其余部分的附接如何。
“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。
“亚氨基”是指基团-C(NRy)Rz，其中Ry和Rz各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每个可被任选地取代，如本文所定义的。
“卤素”或“卤基”是指占据周期表的VIIA族的原子，如氟、氯、溴或碘。
“卤烷基”是指如上定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个(例如，1至6、1至5或1至3个)氢原子被卤素替代。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，可以通过使用与附接的卤素部分数量对应的前缀来提及。二卤烷基和三卤烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基基团取代的烷基，其可以但不一定是相同的卤素。卤烷基的实例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“卤烷氧基”是指如上定义的烷氧基基团，其中一个或多个(例如，1至6、1至5或1至3个)氢原子被卤素替代。
“羟基烷基”是指如上定义的烷基基团，其中一个或多个(例如，1至6、1至5或1至3个)氢原子被羟基基团替代。
“杂烷基”是指其中一个或多个但不是所有碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代的烷基，条件是与该分子的其余部分的附接点通过碳原子。术语“杂烷基”包括饱和的具有碳和杂原子的非支链或支链。举例来说，可以用相同或不同的杂原子基团独立地替代1、2或3个碳原子。杂原子基团包括但不限于-NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每个可被任选地取代，如本文所定义的。杂烷基基团的实例包括例如醚(例如，-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、硫醚(例如，-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、砜(例如，-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)和胺(例如，-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3等，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每个可被任选地取代，如本文所定义的)。在一些实施例中，杂烷基包含1至10个碳原子(C1-10杂烷基)、1至8个碳原子(C1-8杂烷基)或1至4个碳原子(C1-4杂烷基)；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂亚烷基(Heteroalkylene)”是指二价烷基基团(即亚烷基)，其中一个或多个(例如，一至五个或一至三个)碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子基团替代。“杂亚烷基”基团在链内必须具有至少一个碳和至少一个杂原子基团。杂亚烷基与该分子的剩余部分的附接点可以通过碳原子或杂原子。术语“杂亚烷基”包括饱和的具有碳和杂原子的非支链或支链。举例来说，可以用相同或不同的杂原子基团独立地替代1、2或3个碳原子。杂原子基团包括但不限于-NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每个可被任选地取代，如本文所定义的。杂亚烷基基团的实例包括例如-CH2OCH2-、-CH(CH3)OCH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2OCH2CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH(CH3)SCH2-、-CH2CH2SCH2-、-CH2CH2SCH2CH2SCH2-、-CH2S(O)2CH2-、-CH(CH3)S(O)2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2-、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH2-、-CH2NRyCH2-、-CH(CH3)NRyCH2-、-CH2CH2NRyCH2-、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH2-等，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每个可被任选地取代，如本文所定义的)。在一些实施例中，杂亚烷基包含1至10个碳原子(C1-10杂亚烷基)、1至8个碳原子(C1-8杂亚烷基)或1至4个碳原子(C1-4杂亚烷基)；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单环、多环或多个稠合环的芳族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即C3-12杂芳基)、或3至8个碳环原子(即C3-8杂芳基)以及1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环系统、5-7元环系统或5-6元环系统，其各自独立地具有1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基基团的实例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合-杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]硫代苯基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以通过稠合系统的任一环结合。具有含有至少一个杂原子的单个或多个稠合环的任何芳族环被认为是杂芳基，而不管与分子的其余部分的附接(即，通过任何一个稠合环)如何。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与之重叠。
“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。
“杂环基”是指饱和或部分不饱和环状烷基基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包括杂环烯基基团(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥接-杂环基基团、稠合-杂环基基团和螺-杂环基基团。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥接的或螺，并且可以包含一个或多个(例如，1至3个)氧代(＝O)或N-氧化物(-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳族环被认为是杂环基，无论附接(即，可以通过碳原子或杂原子结合)如何。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环(该环可以稠合到芳基或杂芳基环上)，无论与该分子的其余部分的附接如何。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即C2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即C3-8杂环基)、或3至6个环碳原子(即C3-6杂环基)；具有1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子，这些环杂原子独立地选自氮、硫或氧。在某些情况下，杂环基包括具有3-10个总环原子的3至10元杂环基、具有5-7个总环原子的5至7元杂环基、或具有5或6个总环原子的5或6元杂环基。杂环基基团的实例包括例如氮杂环丁烷基、氮杂卓基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二恶英基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊环基、二氟吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吲哚嗪基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、苯硫基(即噻吩基)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语“杂环基”还包括“螺杂环基”，当存在至少两个环时，它们通过一个共同原子连接在一起。螺-杂环基环的实例包括例如双环和三环环系统，例如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中该杂环基可以通过稠合系统的任一环结合。亚杂环基是指二价杂环基基团。
“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。
“肟”是指基团-CRy(＝NOH)，其中Ry是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；它们中的每个可被任选地取代，如本文所定义的。
术语“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或状况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。此外，术语“任选地取代”是指如下的指定原子或基团，其中该指定原子或基团上的任一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子可以被或可以不被除氢之外的其他部分替代。
在某些实施例中，“取代”包括任何上述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基基团中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子独立地被以下替代：卤基、氰基、硝基、叠氮基、氧代、烷基、烯基、炔基、卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgS(＝O)1-2Rh、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)Rg、-C(＝O)NRgRh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(＝O)Rg、-S(＝O)2Rg、-OS(＝O)1-2Rg、-S(＝O)1-2ORg、-NRgS(＝O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、＝NORg、-S(＝O)1-2NRgRh、-SF5、-SCF3或-OCF3。在某些实施例中，“取代”也意指任何上述基团中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被以下替代：-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg或-CH2SO2NRgRh。在前述内容中，Rg和Rh是相同的或不同的，并且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基。在某些实施例中，“取代的”意指任何上述基团中的一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子被与氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代氧代(thioxo)、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基的键替代，或Rg和Rh和Ri中的两个与它们所附接的原子一起形成任选地被氧代、卤基或烷基取代的杂环基环，所述烷基任选被氧代、卤基、氨基、羟基或烷氧基取代。
聚合物或类似的不确定结构通过用另外的无限附加取代基(例如，经取代芳基具有经取代烷基，而该经取代烷基本身被如下的经取代芳基基团取代，所述经取代芳基基团进一步被经取代杂烷基基团取代，等等)定义取代基来实现，该无限附加取代基不旨在包含在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的最大连续取代数量是三个。例如，用两个其他经取代芳基基团连续取代经取代芳基基团限于((经取代芳基)经取代芳基)经取代芳基。类似地，上文定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团取代的甲基)。这种不允许的取代模式是本领域技术人员周所周知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代”可以描述本文定义的其他化学基团。
在某些实施例中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一至五个。在某些实施例中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一至三个。
本文给出的任何化合物或结构还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。这些形式的化合物也可以称为“同位素富集类似物”。同位素标记的化合物具有本文描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入所披露的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如分别地，2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本披露的各种同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素例如3H、13C和14C的那些化合物。这些同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或基底组织分布测定)中，或者用于受试者的放射性治疗中。
术语“同位素富集类似物”包括本文所述的化合物的“氘化类似物”，其中一个或多个氢被氘替代，如碳原子上的氢。这些化合物可以展现出增加的代谢抗性，并且因此当施用于哺乳动物、特别是人时可用于增加任何化合物的半衰期。参见例如，Foster,“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism[氘同位素在药物代谢研究中的作用],”Trends Pharmacol.Sci.[药理学趋势]5(12):524-527(1984)。这些化合物通过本领域熟知的手段合成，例如通过采用其中一个或多个氢被氘替代的起始材料。
本披露的氘标记或经取代的治疗化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素如氘取代因为代谢稳定性更高而可以提供某些治疗优势，例如体内半衰期延长、剂量需求减少和/或治疗指数改善。18F、3H、11C标记的化合物可用于PET或SPECT或其他成像研究。本披露的同位素标记的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过实施在方案中或在下述的实例和制备中披露的程序来制备。
这种较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本披露的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意指代表该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当原子由其名称或字母符号例如H、C、O或N表示时，应理解，该原子具有其天然丰度同位素组合物。例如，当位置被具体指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本披露的化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意味着代表氘。
在许多情况下，本披露的化合物能够通过氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在来形成酸和/或碱盐。
还提供了本文所述的化合物的药学上可接受的盐、同位素富集类似物、氘化类似物、立体异构体和立体异构体的混合物。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适合兽医或人体药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物学效果和性质并且在生物学上或其他方面不是不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。此外，如果本文所述的化合物是作为酸加成盐获得，则游离碱可以通过碱化酸盐的溶液获得。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶于合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域的技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。来自有机酸衍生的盐包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。仅以示例性的方式，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铝、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，如烷基胺(即NH2(烷基))，二烷基胺(即HN(烷基)2)，三烷基胺(即N(烷基)3)，取代的烷基胺(即NH2(取代的烷基))，二(取代的烷基)胺(即HN(取代的烷基)2)，三(取代的烷基)胺(即N(取代的烷基)3)，烯基胺(即NH2(烯基))，二烯基胺(即HN(烯基)2)，三烯基胺(即N(烯基)3)，取代的烯基胺(即NH2(取代的烯基))，二(取代的烯基)胺(即HN(取代的烯基)2)，三(取代的烯基)胺(即N(取代的烯基)3，单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺(即NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)，单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。仅以示例性的方式，合适的胺的具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
一些化合物作为互变异构体存在。互变异构体彼此平衡。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体且无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员将理解这些化合物包含互变异构体。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括其亚胺酸互变异构体。同样地，含有亚胺酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
“立体异构体”是指由相同键键合的相同原子组成但具有不同三维结构(其不可互换)的化合物。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物并包括“
立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，它们可以被定义为(R)或(S)，或针对氨基酸定义为(D)或(L)。本发明意在包括所有这样的可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)和(S)、或(D)和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术拆分，例如色谱法和分部结晶。用于制备/分离各个对映体的常规技术包括由适合的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称中心时，立体异构体还包括几何异构体。除非另有说明，否则旨在这类化合物包括E和Z几何异构体。
“对映异构体”是两种立体异构体，其分子彼此是不可重叠的镜像。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们不是彼此的镜像。
如本文所描绘，用“厚键(thick bond)”风格(加粗或平行线)以图形方式指示化合物的相对中心，并且使用楔形键(加粗或平行线)描绘了绝对立体化学。
术语“溶剂化物”是指通过组合本文所述的化合物或其盐或其结晶形式和溶剂形成的复合物。如本文所用，术语“溶剂化物”包括水合物(即，当溶剂是水时的溶剂化物)。
2.化合物
本文提供了抑制MmpL3的活性的化合物，其也可以称为MmpL3小分子抑制剂、分枝杆菌膜蛋白MmpL3的抑制剂或分枝杆菌膜蛋白MmpL3的小分子抑制剂，它们可互换使用。
在某些实施例中，提供了具有式I的化合物：
Figure BDA0003076329900000151
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
环A是5元杂芳基，其中X1是C或N，X2、X3、X4和X5独立地选自C、N、O和S，条件是X2、X3、X4和X5中不超过一个是O或S，并且X1、X2、X3、X4和X5中至少一个是C；
L1是*-N(R1b)CO-、*-CON(R1b)-、*-OCO-、*-COO-、*-N(R1b)SO2-、*-SO2N(R1b)-、*-N(R1c)CON(R1b)-、*-CO-L1a-CO-、*-L1a-CO-或亚烷基，其中任选地该亚烷基的CH2基团中的一个或多个被独立地选自下组的基团替代，该组由以下各项组成：CO、NR1b、NR1c、O、S、SO、SO2和5、6或7元亚杂环基；
*表示与R1的连接点；
L1a是5、6或7元亚杂环基；
每个R1b独立地是H或C1-3烷基；
每个R1c独立地是H或C1-3烷基；
每个m和n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R1是任选地被一至十个R1a取代的C7-15环烷基；
每个R1a独立地选自卤基、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-OR6、-SR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)N(R6)2、-NHS(O)R6、-S(O)(NH)R6、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；
当X2是C时，R2是H、卤基、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R2a取代的烯基、任选地被一至五个R2a取代的炔基、任选地被一至五个R2a取代的环烷基、任选地被一至五个R2a取代的芳基、任选地被一至五个R2a取代的杂环基或任选地被一至五个R2a取代的杂芳基，
当X2是N时，R2不存在或是H、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R2a取代的烯基、任选地被一至五个R2a取代的炔基、任选地被一至五个R2a取代的环烷基、任选地被一至五个R2a取代的芳基、任选地被一至五个R2a取代的杂环基或任选地被一至五个R2a取代的杂芳基，
当X2是O或S时，R2不存在；
当X3是C时，R3是H、卤基、任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的烯基、任选地被一至五个R3a取代的炔基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基，
当X3是N时，R3不存在或是H、任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的烯基、任选地被一至五个R3a取代的炔基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基，
当X3是O或S时，R3不存在；
当X4是C时，R4是H、卤基、任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的烯基、任选地被一至五个R4a取代的炔基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基，
当X4是N时，R4不存在或是H、任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的烯基、任选地被一至五个R4a取代的炔基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基，
当X4是O或S时，R4不存在；
当X5是C时，R5是H、卤基、任选地被一至五个R5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R5a取代的烯基、任选地被一至五个R5a取代的炔基、任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基，
当X5是N时，R5不存在或是H、任选地被一至五个R5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R5a取代的烯基、任选地被一至五个R5a取代的炔基、任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基，
当X5是O或S时，R5不存在；
每个R2a、R3a、R4a或R5a独立地选自卤基、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)N(R6)2、-NHS(O)R6、-S(O)(NH)R6、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；并且
每个R6独立地是氢、C1-3烷基、C1-3卤烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施例中，环A是吡咯、咪唑、三唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑或噻二唑。
在某些实施例中，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0003076329900000171
Figure BDA0003076329900000181
Figure BDA0003076329900000191
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物。
在某些实施例中，R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基。在某些实施例中，R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的芳基。在某些实施例中，R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的苯基。在某些实施例中，R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的杂芳基。在某些实施例中，R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的5元杂芳基。在某些实施例中，R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的6元杂芳基。在某些实施例中，R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的吡啶基。在某些实施例中，R2、R3、R4或R5中至少一个是取代的芳基或取代的杂芳基。
在某些实施例中，R3或R4中至少一个是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。在某些实施例中，R2和R5中至少一个独立地是不存在、H、卤基、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链C1-3烷基或任选地被一至五个R2a取代的C3-6环烷基。
在某些实施例中，R3是任选地被一至两个R3a取代的苯基。在某些实施例中，R3是任选地被一至两个R4a取代的吡啶基。在某些实施例中，R3a独立地是卤基、CN、甲基、甲氧基或三氟甲基。在某些实施例中，R3a是氯。在某些实施例中，R3是4-氯苯基或2,4-二氯苯基。
在某些实施例中，R4是任选地被一至两个R4a取代的苯基。在某些实施例中，R4是任选地被一至两个R4a取代的吡啶基。在某些实施例中，R4a独立地是卤基、CN、甲基、甲氧基或三氟甲基。在某些实施例中，R4a是氯。在某些实施例中，R4是4-氯苯基或2,4-二氯苯基。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)m-N(R1b)CO-、*-(CH2)m-CON(R1b)-、*-(CH2)n-OCO-、*-(CH2)n-COO-、*-(CH2)m-N(R1b)SO2-、*-(CH2)m-SO2N(R1b)-或*-(CH2)n-N(R1c)CON(R1b)-。
在某些实施例中，L1是亚烷基，其中任选地该亚烷基的CH2基团中的一个或多个被独立地选自以下的基团替代：CO、NR1b、NR1c、O、S、SO、SO2和5、6或7元亚杂环基。在一些实施例中，该亚烷基的两个连续CH2基团一起被-N(R1b)CO-、-CON(R1b)-、-N(R1b)SO2-或SO2N(R1b)-替代。在一些实施例中，该亚烷基的三个连续CH2基团一起被-N(R1c)CON(R1b)-替代。在一些实施例中，该亚烷基的三个连续CH2基团一起被-N(R1b)-N(R1b)-(CO)-替代。在另外的实施例中，该亚烷基的第一个CH2基团被独立地选自以下的基团替代：CO、NR1b、NR1c、O、S、SO、SO2和5、6或7元亚杂环基，并且该亚烷基的两个或三个另外的连续CH2基团被独立地选自以下的基团替代：-N(R1b)CO-、-CON(R1b)-、-N(R1b)SO2-、SO2N(R1b)-或-N(R1b)-N(R1b)-(CO)-。
在一些实施例中，该亚烷基的一个CH2基团被哌嗪基环替代。在一些实施例中，该亚烷基的两个连续CH2基团一起被
Figure BDA0003076329900000201
替代。
在一些实施例中，该亚烷基的三个连续CH2基团一起被
Figure BDA0003076329900000202
替代。
在某些实施例中，L1是*-N(R1b)CO-、*-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)m-CO-L1a-CO-、*-(CH2)m-L1a-CO-、*-(CH2)n-NHCONH-(CH2)m-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-或*-(CH2)n-OCO-；其中
*表示与R1的连接点；
L1a是5、6或7元亚杂环基；
R1b是H或C1-3烷基；
R1c是H或C1-3烷基；
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
每个m、n和p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施例中，L1是*-N(R1b)CO-、*-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)m-CO-L1a-CO-、*-(CH2)m-L1a-CO-、*-(CH2)n-NHCONH-(CH2)m-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-OCO-、*-(CH2)n-L1a-(CH2)m-、*-N(R1c)-(CH2)n-N(R1b)-(CH2)m-或*-N(R1c)-(CO)-(CH2)n-N(R1b)-N(R1b)-(CO)-；其中
*表示与R1的连接点；
L1a是5、6或7元亚杂环基；
R1b是H或C1-3烷基；
R1c是H或C1-3烷基；
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
每个m、n和p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在某些实施例中，L1是亚烷基，其中任选地该亚烷基的CH2基团中的一个或多个被独立地选自以下的基团替代：CO、NR1b、NR1c、O、S、SO、SO2和5或6元亚杂环基，例如*-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)m-CO-L1a-CO-、*-(CH2)m-L1a-CO-、*-(CH2)n-NHCONH-(CH2)m-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-或*-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-。在某些实施例中，L1是C1-20亚烷基，其中任选地该C1-20亚烷基的CH2基团中的一个或十个被独立地选自以下的基团替代：CO、NR1b、NR1c、O、S、SO、SO2和5或6元亚杂环基。
在某些实施例中，L1是*-N(R1b)CO-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)k-N(R1b)CO-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)CO-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-N(R1b)CO-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-CO-L1a-CO-。在某些实施例中，L1a是哌嗪。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)m-L1a-CO-。在某些实施例中，L1a是哌嗪。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-NHCONH-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-N(R1c)-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)n-N(R1b)SO2-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-N(R1b)SO2-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-OCO-。
在某些实施例中，L1是*-(CH2)n-L1a-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-N(R1c)-(CH2)n-N(R1b)-(CH2)m-。
在某些实施例中，L1是*-N(R1c)-(CO)-(CH2)n-N(R1b)-N(R1b)-(CO)-。
在某些实施例中，L1选自*-NHCONH-、*-NHCONHCH2-、*-CH2NHCONHCH2-、*-(CH2)2NHCONHCH2-、*-(CH2)3NHCONHCH2-、*-(CH2)4NHCONHCH2-、*-(CH2)5NHCONHCH2-、*-(CH2)6NHCONHCH2-、*-NHCH2NHCO-、*-NH(CH2)2NHCO-、*-NH(CH2)3NHCO-、*-NH(CH2)4NHCO-、*-NH(CH2)5NHCO-、*-NH(CH2)6NHCO-、*-NH(CH2)7NHCO-、*-CH2NHCH2NHCO-、*-CH2NH(CH2)2NHCO-、*-CH2NH(CH2)3NHCO-、*-CH2NH(CH2)4NHCO-、*-CH2NH(CH2)5NHCO-、*-CH2NH(CH2)6NHCO-、*-CH2NH(CH2)7NHCO-、*-CH2NHCO-、*-(CH2)2NHCO-、*-(CH2)3NHCO-、*-(CH2)4NHCO-、*-(CH2)5NHCO-、*-(CH2)6NHCO-、*-(CH2)7NHCO-、*-(CH2)8NHCO-、*-NHCO-、*-O(CH2)2NHCO-、*-CH2NHCO-、*-CH2O(CH2)2NHCO-、*-(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-(CH2)3O(CH2)2NHCO-、*-O(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-CH2O(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-O(CH2)3NHCO-、*-NH(CH2)2NHCH2-、*-NH(CH2)4NHCH2-、*-NH(CH2)2SO2NHCH2-、*-OC(O)-、*-CH2O(CH2)3NHCO-、*-CH2NH(CH2)2NHCH2-、*-CH2NH(CH2)4NHCH2-、*-CH2NH(CH2)2SO2NHCH2-、*-CH2OC(O)-、
Figure BDA0003076329900000231
在某些实施例中，R1是任选地被一至十个R1a取代的C7-15多环环烷基。在某些实施例中，R1是任选地被一至十个R1a取代的C7-15桥接环烷基。在某些实施例中，R1是未取代的C7-15桥接环烷基。
在某些实施例中，R1任选地被一至十个R1a、1至9个R1a、1至8个R1a、1至7个R1a、1至6个R1a、1至5个R1a、1至4个R1a、1至3个R1a或1至2个R1a或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个R1a取代。
在某些实施例中，R1是任选地被一至十个R1a、1至9个R1a、1至8个R1a、1至7个R1a、1至6个R1a、1至5个R1a、1至4个R1a、1至3个R1a或1至2个R1a或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个R1a取代的金刚烷基。
在某些实施例中，R1是1-金刚烷基、2-金刚烷基、3-金刚烷基、4-金刚烷基、5-金刚烷基、6-金刚烷基、7-金刚烷基、8-金刚烷基、9-金刚烷基或10-金刚烷基，它们中的每个任选地被1至10个R1a、1至9个R1a、1至8个R1a、1至7个R1a、1至6个R1a、1至5个R1a、1至4个R1a、1至3个R1a或1至2个R1a或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个R1a取代。
在某些实施例中，R1是任选地被一至十个R1a、1至9个R1a、1至8个R1a、1至7个R1a、1至6个R1a、1至5个R1a、1至4个R1a、1至3个R1a或1至2个R1a或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个R1a取代的双环[2.2.1]庚基。在某些实施例中，R1是1-双环[2.2.1]庚基、2-双环[2.2.1]庚基、3-双环[2.2.1]庚基、4-双环[2.2.1]庚基、5-双环[2.2.1]庚基、6-双环[2.2.1]庚基或7-双环[2.2.1]庚基，它们中的每个任选地被一至十个取代R1a、1至9个R1a、1至8个R1a、1至7个R1a、1至6个R1a、1至5个R1a、1至4个R1a、1至3个R1a或1至2个R1a或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个R1a取代。在某些实施例中，R1是1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷。在某些实施例中，R1是甲基。
在某些情况下，R1是C7-15桥接环烷基，其中该C7-15桥接环烷基是经取代的金刚烷基或经取代的双环[2.2.1]庚基。在某些情况下，R1是C7-15桥接环烷基，其中该C7-15桥接环烷基是未取代的金刚烷基或未取代的双环[2.2.1]庚基。
在某些实施例中，R1选自
Figure BDA0003076329900000241
在某些实施例中，R1选自
Figure BDA0003076329900000242
Figure BDA0003076329900000251
Figure BDA0003076329900000261
在某些实施例中，提供了具有选自以下的式的化合物：
Figure BDA0003076329900000262
Figure BDA0003076329900000271
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中
R1是任选地被一至十个R1a取代的桥接C7-15环烷基；
每个R1a独立地选自卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤烷基；
L1是*-N(R1b)CO-、*-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)m-CO-L1a-CO-、*-(CH2)m-L1a-CO-、*-(CH2)n-NHCONH-(CH2)m-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-N(R1b)SO2-(CH2)m-、*-(CH2)n-N(R1b)SO2-(CH2)m-或*-(CH2)n-OCO-、*-(CH2)n-L1a-(CH2)m-、*-N(R1c)-(CH2)n-N(R1b)-(CH2)m-或*-N(R1c)-(CO)-(CH2)n-N(R1b)-N(R1b)-(CO)-；
*表示与R1的连接点；
L1a是5或6元亚杂环基；
R1b是H或C1-3烷基；
R1c是H或C1-3烷基；
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个m、n和p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R2不存在或是H、卤基、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基或任选地被一至五个R2a取代的环烷基；
R3是任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基；
R4是任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基；
条件是R3或R4中至少一个是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；并且
每个R2a、R3a或R4a独立地选自卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C3-6环烷基、苯基、3至6元杂环基和5至6元杂芳基。
在某些实施例中，当R2存在时，它是H、C1-3烷基或C3-6环烷基。
在某些实施例中，当R5存在时，它是H、C1-3烷基或C3-6环烷基。
在某些实施例中，R3是任选地被一至两个R3a取代的苯基。在某些实施例中，R3是任选地被一至两个R4a取代的吡啶基。在某些实施例中，R3a独立地是卤基、CN、甲基、甲氧基或三氟甲基。在某些实施例中，R3a是氯。在某些实施例中，R3是4-氯苯基或2,4-二氯苯基。
在某些实施例中，R4是任选地被一至两个R4a取代的苯基。在某些实施例中，R4是任选地被一至两个R4a取代的吡啶基。在某些实施例中，R4a独立地是卤基、CN、甲基、甲氧基或三氟甲基。在某些实施例中，R4a是氯。在某些实施例中，R4是4-氯苯基或2,4-二氯苯基。
在某些实施例中，每个R2a、R3a或R4a独立地选自卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤烷基。
在某些实施例中，提供了具有式II的化合物：
Figure BDA0003076329900000281
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R5、R4a和L1是如本文所定义的，
Z是CR4a或N；
q是0、1、2或3；并且
L4是键或CH2。
在某些实施例中，提供了具有式III的化合物：
Figure BDA0003076329900000291
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、R5、R4a和L1是如本文所定义的，每个R3b和R3c独立地是H或R3a；并且
每个R4b和R4c独立地是H或R4a。
在某些实施例中，R3b、R3c、R4b和R4c中至少一个选自F、Cl、CN、甲基、甲氧基或三氟甲基。在某些实施例中，R3b、R3c、R4b和R4c中至少两个选自F、Cl、CN、甲基、甲氧基或三氟甲基。在某些实施例中，R3b、R3c、R4b和R4c中至少三个选自F、Cl、CN、甲基、甲氧基或三氟甲基。在某些实施例中，R3c是H，并且R3b、R4b和R4c选自F、Cl、CN、甲基、甲氧基或三氟甲基。在某些实施例中，R3c是H，并且R3b、R4b和R4c是Cl。
在某些实施例中，提供了由式I-C表示的化合物：
Figure BDA0003076329900000301
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中L3是*-(CH2)n-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-或*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-，并且m、n、k、p、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R1b、R1c、R2、R3、R4和R5中的每个是如本文所定义的。
在某些实施例中，提供了由式II-C表示的化合物：
Figure BDA0003076329900000302
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中m、n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4和R5中的每个是如本文所定义的。
在某些实施例中，提供了由式III-C表示的化合物：
Figure BDA0003076329900000303
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中k、n、X1、X2、X3、X4、X5、R1b、R1c、R1、R2、R3、R4和R5中的每个是如本文所定义的。
在某些实施例中，提供了由式IV-C表示的化合物：
Figure BDA0003076329900000311
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中s和t独立地是0、1或2，并且X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4和R5中的每个是如本文所定义的。在某些实施例中，s和t各自是1。
在某些实施例中，提供了由式V-C表示的化合物：
Figure BDA0003076329900000312
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中L4是CO或SO2，并且m、n、X1、X2、X3、X4、X5、R1b、R1、R2、R3、R4和R5中的每个是如本文所定义的。
在某些实施例中，提供了由式VI-C表示的化合物：
Figure BDA0003076329900000313
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中L4是CO或SO2，并且m、X1、X2、X3、X4、X5、R1b、R1、R2、R3、R4和R5中的每个是如本文所定义的。
在某些实施例中，提供了由式VII-C表示的化合物：
Figure BDA0003076329900000321
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中m、n、s、t、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4和R5中的每个是如本文所定义的。
在某些实施例中，提供了由式VIII-C表示的化合物：
Figure BDA0003076329900000322
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中m、n、X1、X2、X3、X4、X5、R1b、R1c、R1、R2、R3、R4和R5中的每个是如本文所定义的。
在某些实施例中，提供了由式IX-C表示的化合物：
Figure BDA0003076329900000331
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中n、X1、X2、X3、X4、X5、R1c、R1、R2、R3、R4和R5中的每个是如本文所定义的。
在某些实施例中，本文提供了由式I-C至IX-C中任一个或多个表示的化合物，包括本文所述的式I-C至IX-C中的任两个、任三个、任四个、任五个、任六个、任七各、任八个或所有。
在某些实施例中，提供了具有下式的化合物：
Figure BDA0003076329900000332
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中X5a是N或CH，u和v中的每个独立地是0、1、2、3、4或5，R2是H、C1-3烷基或C3-6环烷基，L1、R1、R2、R3a和R4a中的每个是如本文所定义的。
提供了选自以下的化合物
Figure BDA0003076329900000341
Figure BDA0003076329900000351
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中X5a是N或CH，R2是H、C1-3烷基或C3-6环烷基，k、m、n、s、t、R1、R3b、R3c、R4b和R4c中的每个是如本文所定义的。
在某些实施例中，本文提供了选自下文表1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物。在某些实施例中，本文提供了选自本文实例部分的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物。
表1
Figure BDA0003076329900000352
Figure BDA0003076329900000361
Figure BDA0003076329900000371
Figure BDA0003076329900000381
Figure BDA0003076329900000391
Figure BDA0003076329900000401
Figure BDA0003076329900000411
Figure BDA0003076329900000421
Figure BDA0003076329900000431
Figure BDA0003076329900000441
Figure BDA0003076329900000451
Figure BDA0003076329900000461
Figure BDA0003076329900000471
Figure BDA0003076329900000481
Figure BDA0003076329900000491
Figure BDA0003076329900000501
Figure BDA0003076329900000511
Figure BDA0003076329900000521
Figure BDA0003076329900000531
Figure BDA0003076329900000541
Figure BDA0003076329900000551
Figure BDA0003076329900000561
Figure BDA0003076329900000571
Figure BDA0003076329900000581
Figure BDA0003076329900000591
Figure BDA0003076329900000601
Figure BDA0003076329900000611
Figure BDA0003076329900000621
Figure BDA0003076329900000631
Figure BDA0003076329900000641
Figure BDA0003076329900000651
3.方法和用途
在某些实施例中，本文所述的化合物用于治疗疾病或病症，如感染。
“治疗(treatment/treating)”是用于获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果可包括以下一种或多种：a)抑制疾病或病症(例如，降低由疾病或病症导致的一种或多种症状，和/或减少疾病或病症的程度)；b)减缓或抑制与疾病或病症相关的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病症，预防或延迟疾病或病症的恶化或进展，以及预防或延迟疾病或病症的扩散(例如，转移))；和/或c)缓解疾病，即引起临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或病症的部分或总体缓解，增强另一种药物的作用，延迟疾病的进展，增加生活质量和/或延长存活。
“预防”或“预防”意指疾病或病症的任何导致疾病或病症的临床症状不发展的治疗。在一些实施例中，化合物可以施用于有疾病或病症风险或具有疾病或病症的家族史的受试者(包括人)。
“受试者”是指动物，如哺乳动物(包括人)，其已经或将是治疗、观察或实验的对象。本文所述的方法可用于人类疗法和/或兽医应用。在一些实施例中，该受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，该受试者是人。
术语本文所述的化合物(其可以处于其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物的形式)的“治疗有效量”或“有效量”意指在施用于受试者时足以实现治疗，提供治疗益处如改善症状或减缓疾病进展的量。例如，治疗有效量可以是足以降低如本文所述的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可依赖于正治疗的受试者和疾病或病症、受试者的重量和年龄、疾病或病症的严重度、施用方式而改变，这些可以由本领域普通技术人员容易地确定。
在某些实施例中，提供了本文所述的化合物，用于预防和/或治疗表达分枝杆菌膜蛋白3(MmpL3)的微生物的感染或由该感染引起的疾病。在某些实施例中，提供了本文所述的化合物，用于预防和/或治疗分枝杆菌感染或由该感染引起的疾病。在某些实施例中，该分枝杆菌感染包括但不限于结核分枝杆菌感染、麻风分枝杆菌感染、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)感染、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)感染、牛分枝杆菌感染和海洋分枝杆菌(Mycobacterium marine)感染。
在某些实施例中，该疾病包括但不限于由结核分枝杆菌引起的结核病、由麻风分枝杆菌引起的麻风、由溃疡分枝杆菌引起的布鲁里溃疡、由脓肿分枝杆菌感染引起的传染病、由牛分枝杆菌感染引起的传染病或由海洋分枝杆菌感染引起的传染病。
在某些实施例中，本文提供了治疗或预防有需要的受试者中表达分枝杆菌膜蛋白3(MmpL3)的微生物的感染的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。本发明的另一方面还提供了治疗或预防有需要的受试者中的分枝杆菌感染或由该感染引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
在某些实施例中，这些分枝杆菌感染包括但不限于结核分枝杆菌感染、麻风分枝杆菌感染、溃疡分枝杆菌感染、脓肿分枝杆菌感染、牛分枝杆菌感染或海洋分枝杆菌感染。在某些实施例中，该疾病是由麻风分枝杆菌引起的麻风、由溃疡分枝杆菌引起的布鲁里溃疡、由脓肿分枝杆菌感染引起的感染性疾病、牛分枝杆菌感染和由海洋分枝杆菌引起的传染病。
在某些实施例中，本文提供了本文所述的化合物在用于治疗有需要的受试者中表达分枝杆菌膜蛋白3(MmpL3)的微生物的感染的方法中的用途，其中该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
在某些实施例中，本文提供了本文所述的化合物用于制备用于治疗受试者中表达分枝杆菌膜蛋白3(MmpL3)的微生物的感染的药物的用途。
在某些实施例中，该微生物是分枝杆菌。在某些实施例中，这些分枝杆菌感染包括但不限于结核分枝杆菌感染、麻风分枝杆菌感染、溃疡分枝杆菌感染、脓肿分枝杆菌感染、牛分枝杆菌感染或海洋分枝杆菌感染。在某些实施例中，该疾病是由麻风分枝杆菌引起的麻风、由溃疡分枝杆菌引起的布鲁里溃疡、由脓肿分枝杆菌引起的传染病、牛分枝杆菌感染和由海洋分枝杆菌引起的传染病。
在某些实施例中，该微生物是结核分枝杆菌。
在某些实施例中，该受试者患有结核病或麻风。
在某些实施方案中，该受试者是人。
本文所述的方法或用途可以适用于体内或离体细胞群。“体内”意指有生命的个体体内，如在动物或人体内。在这个背景下，本文所述的方法可治疗地用在个体中。“离体”意指在有生命的个体体外。立体细胞群的实例包括体外细胞培养物和生物样品，包括从个体获得的液体或组织样品。这种样品可以通过本领域众所周知的方法获得。示例性的生物流体样品包括血液、脑脊液、尿液和唾液。在这种背景下，本文所述的化合物和组合物可用于各种目的，包括治疗和实验目的。例如，对于给定适应症、细胞类型、个体和其他参数，可以体外使用本文所述的化合物和组合物来确定本披露的化合物的活性。从这种用途收集的信息可用于实验目的或在临床中用于设定体内治疗的方案。本文所述的化合物和组合物的其他离体用途可能适合于下文描述，或者对于本领域技术人员来说是显而易见的。
本文所述的一种或多种化合物的施用可能导致本文所述的感染、该感染引起的疾病或该疾病的症状(如受试者中的细菌负荷量)的至少10％的降低(例如，至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％甚至100％降低)。
4.试剂盒
本文还提供了包含本披露的化合物(包括化合物的药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物)和合适的包装的试剂盒。在某些实施例中，试剂盒进一步包含使用说明书。在一个方面，试剂盒包含本披露的化合物以及关于使用这些化合物用于治疗本文所述的适应症(包括疾病或病症)的标签和/或指令。
本文提供了制品，该制品在合适的容器中包含本文所述的化合物。该容器可以是小瓶、罐、安瓿、预装注射器和静脉袋。
5.药物组合物和施药模式
本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了含有一种或多种本文所述的化合物(可以处于其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物的形式)和一种或多种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物的药物组合物。合适的药学上可接受的媒介物可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。这类组合物以制药领域中众所周知的方式制备。参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明登氏药学全书],MacePublishing Co.[马克出版公司],费城,宾夕法尼亚州第17版(1985)；以及ModernPharmaceutics[现代药剂学],Marcel Dekker,Inc.[马塞尔·德克尔出版公司]第三版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编)。基于组合物的总重量，组合物可包含约0.1％至约90％的本文披露化合物。
药物组合物可以以单剂量或多剂量施用。含有本文所述的化合物的药物组合物可以制备用于合适的施用途径(包括但不限于鼻施用、吸入施用、局部施用、口服施用、口腔粘膜施用、直肠施用、胸腔施用、腹膜施用、阴道施用、肌内施用、皮下施用、透皮施用、硬膜外施用、鞘内施用和静脉内施用)。合适的制剂形式包括喷雾配制品、贴剂、片剂、胶囊、糖衣丸、锭剂、粉末、颗粒、粉末或液体制剂(例如悬浮剂、溶液、乳液或糖浆)。
一种施药模式是肠胃外，例如通过注射。可以掺入本文所述的药物组合物的用于注射施用的形式包括例如水或油悬浮剂，或乳液(含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)，以及酏剂(甘露醇、右旋糖)，或无菌水溶液，以及类似的药物媒介物。
口服施用可以是施用本文所述的化合物的另一种途径。施用可以通过例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制备包含至少一种本文所述的化合物的药物组合物中，活性成分通常通过赋形剂稀释和/或封闭在这样的载体内，该载体可以处于胶囊、小袋、纸或其他容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以处于固体、半固体或液体材料的形式，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，该组合物可以处于以下的形式：片剂、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或处于液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的药膏、软硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉末。
合适的赋形剂的一些实例包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。配制品可另外包含润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，如甲基和丙基羟基-苯甲酸酯；甜味剂；和调味剂。
包含至少一种本文所述的化合物的组合物可以配制成通过使用本领域已知的程序在施用于受试者后提供快速、持续或延迟释放的活性成分。用于口服施用的控制释放药物递送系统包括渗透泵系统和含有溶解系统的聚合物包衣贮器或药物-聚合物基质配制品。用于本文披露的方法的另一种配制品使用透皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用于提供本文所述的化合物的受控量的连续或不连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和用途是本领域众所周知的。可以构建这种贴剂用于药剂的连续、脉冲或急需递送。
为了制备诸如片剂等的固体组合物，主活性成分可以与药物赋形剂混合以形成含有本文所述的化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物是均匀的时，可以将活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得组合物可以容易地细分为同样有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
本文所述的化合物的片剂或丸剂可以包衣或以其他方式配混，以提供给予延长作用的优点的剂型，或保护免于胃的酸条件。例如，片剂或丸剂可包括内剂量和外剂量组分，后者处于前者上的包膜的形式。两种组分可以通过肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗胃中的崩解，并允许内组分完整进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这些材料包括许多聚合物酸和聚合物酸与诸如虫胶、十六烷醇和醋酸纤维素等类的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有本文所述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，组合物通过口服或鼻呼吸途径施用，用于局部或全身效应。在其他实施例中，药学上可接受的溶剂中的组合物可以通过使用惰性气体雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置中吸入，或者雾化装置可以附接到面罩吸入器或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以优选地由以适当的方式递送配制品的装置口服施用或鼻施用。
在某些实施例中，药物组合物还包含一种或多种另外的用于治疗或预防微生物感染的药物。
6.给药
本披露的化合物的特定剂量水平可取决于多种因素，包括经受疗法的受试者的所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径以及排泄速率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可以表示为本文所述的化合物的毫克数/每千克受试者体重(mg/kg)。在约0.1和150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施例中，约0.1和100mg/kg可能是适当的。在其他实施例中，在0.5和60mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施例中，每天约0.0001至约100mg/kg体重、约0.001至约50mg化合物/kg体重、或约0.01至约10mg化合物/kg体重的剂量可能是适当的。总日剂量可以每天一次施用，或者按分剂量全天两次、三次、四次或更多次施用。
7.化合物的合成
化合物可以使用本文披露的方法和在给出本文的披露内容的情况下这些方法的显而易见的常规修改以及本领域众所周知的方法来制备。除了本文的传授内容之外，可以使用常规和众所周知的合成方法。如下实例中所述，可以完成本文所述的典型化合物的合成。如果可用，试剂和起始材料可以商业地购买，例如从西格玛奥德里奇公司(SigmaAldrich)或其他化学供应商。
应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(例如，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可以随着所用的特定反应物或溶剂而变化，但是这类条件可以通过常规优化程序由本领域技术人员确定。
另外，可能需要常规保护基团以防止某些官能团经受不期望的反应。适用于各种官能团的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的适合条件是本领域众所周知的。例如，许多保护基团描述于Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,&Greene,T.W.(2006).Greene’sprotective groups in organic synthesis[在有机合成中的Greene保护基团].霍博肯,新泽西州,Wiley-Interscience[威利交叉科学]和其中引用的参考文献中。
此外，本披露的化合物可含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，可以作为纯的立体异构体制备或分离这些化合物，例如，作为单独的对映异构体或非映异构体或作为立体异构体富集混合物。除非另有指示，否则所有这些立体异构体(和富集混合物)包括在本披露的范围内。纯的立体异构体(或富集混合物)可以使用例如本领域众所周知的光学活性起始材料或立体选择试剂制备。可替代地，可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等来分离这类化合物的外消旋混合物。
有用的起始材料通常是已知化合物，或者可以通过已知的程序或其修改来制备。例如，许多起始材料可从商业供应商处获得，如奥德里奇化学公司(Aldrich ChemicalCo.)(美国威斯康辛州密尔沃基)、巴亨公司(Bachem)(美国加利福尼亚州托兰斯)、爱姆卡化学公司(Emka-Chemce)或西格玛公司(Sigma)(美国密苏里州圣路易斯)。其他的可以通过标准参考文本中描述的程序或其修改来制备，标准参考文本诸如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis[费瑟尔和费瑟尔的有机合成试剂],第1-15卷(JohnWiley,and Sons[约翰威利父子公司],1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds[碳化合物的罗德化学],第1-5卷以及补刊(Elsevier Science Publishers[爱思唯尔科学出版社],1989)；organic Reactions[有机反应],第1-40卷(John Wiley,and Sons[约翰威利父子公司],1991)；March’s Advanced Organic Chemistry[玛奇的高级有机化学](JohnWiley,and Sons[约翰威利父子公司],第5版,2001)；以及Larock’s ComprehensiveOrganic Transformations[拉洛克的综合有机转化](VCH出版公司,1989)。
中间体和产物可以从反应混合物中分离并通过常规方法纯化，如萃取、蒸发、沉淀、过滤、结晶和色谱法。中间体也可以直接在下一反应中使用而不经纯化或不经分离。
Figure BDA0003076329900000711
Figure BDA0003076329900000721
一般合成
在某些实施例中，提供了制备本披露的化合物的方法。可以根据一般方案I至VI，使用可购买或通过本领域技术人员已知的方法制备的起始材料和试剂，制备这些化合物的某些实施例。在方案I至VI中，m、n、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R1b、R2、R3、R4和R5是如本文所定义的。
方案I
Figure BDA0003076329900000731
在方案I中，L3是*-(CH2)n-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-或*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-，并且*、n、k、p和R1c是如本文所定义的。化合物I-A在酰胺偶联反应条件下与化合物I-B反应以提供化合物I-C。酰胺偶联条件在本领域中通常是已知的，并且典型地包括偶联剂，例如碳二亚胺，例如N,N'-二环己基二酰亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)。碳二亚胺可以与诸如DMAP或HOBt等的添加剂结合使用。常见的酰胺偶联试剂还包括但不限于氯氧磷(POCl3)、2-丙膦酸酐(T3P)、羰二咪唑(CDI)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,2,5-三嗪(CDMT)。酰胺偶联试剂还包括基于铵和鏻的试剂，如N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、N-[(1H-苯并三唑-1-基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HBTU)和苯并三唑-1-基-N-氧基-三(吡咯烷并)六氟磷酸鏻(PyBOP)。酰胺偶联条件可包括溶剂，如DMF、THF、DCM、丙酮、DMA、EtOAc、乙腈或其混合物，并且还可包括有机碱，如吡啶、TEA、DIPEA、DMAP、NMM或其混合物。偶联条件可包括-10℃至室温的温度。
方案II
Figure BDA0003076329900000741
在方案II中，化合物II-A在三光气存在下与化合物II-B反应，以提供化合物II-C。反应典型地在溶剂(如THF或DCM)中、在有机碱(如TEA或DIPEA)存在下并且伴随冷却(如冰浴)进行。
方案III
Figure BDA0003076329900000742
在方案III中，化合物III-A在还原胺化条件下与化合物III-B反应，以提供化合物III-C。还原胺化条件在本领域中通常是已知的，并且典型地包括溶剂如MeOH、EtOH、DCM、THF或二噁烷，还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OCOCH3)3，和任选地路易斯酸如Ti(iPrO)4或ZnCl2，以及分子筛。
方案IV
Figure BDA0003076329900000751
在方案IV中，s和t独立地是0、1或2。化合物IV-A在三光气存在下与化合物IV-B反应，以提供化合物IV-C。反应典型地在溶剂(如DCM)中、在有机碱(如TEA或DIPEA)存在下以及在约-10℃至约40℃或约0℃至约25℃的温度下进行。
方案V
Figure BDA0003076329900000752
在方案V中，L4是CO或SO2，并且LG是离去基团，如卤基。化合物V-A与化合物V-B反应，以提供化合物V-C。反应典型地在溶剂(如无水CH3CN)中，在碱(如K2CO3)存在下，伴随加热(如在回流条件下)进行。
方案VI
Figure BDA0003076329900000753
在方案VI中，L4是CO或SO2。化合物VI-A与化合物VI-B反应，以提供化合物VI-C。反应典型地在溶剂(如MeOH)中，伴随加热(如在回流条件下)进行。
方案VII
Figure BDA0003076329900000761
在方案VII中，化合物III-A与化合物VII-B反应，以提供化合物VII-C，其中m是1。在另外的实施例中，化合物III-A可以转化为化合物III-AA，并且化合物III-AA与化合物VII-B反应，以提供化合物VII-C，其中m是2。反应典型地在还原胺化条件下进行，以提供化合物VII-C。还原胺化条件在本领域中通常是已知的，并且典型地包括溶剂如MeOH、EtOH、DCM、THF或二噁烷，还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OCOCH3)3，和任选地路易斯酸如Ti(iPrO)4或ZnCl2，以及分子筛。
方案VIII
Figure BDA0003076329900000762
在方案VIII中，化合物III-AA与化合物VIII-B反应，以提供化合物VIII-C。反应典型地在还原胺化条件下进行，以提供化合物VIII-C。还原胺化条件在本领域中通常是已知的，并且典型地包括溶剂如MeOH、EtOH、DCM、THF或二噁烷，还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OCOCH3)3，和任选地路易斯酸如Ti(iPrO)4或ZnCl2，以及分子筛。
方案IX
Figure BDA0003076329900000771
在方案IX中，化合物IX-A与化合物IX-B反应，以提供化合物IX-C。反应典型地在溶剂(如EtOH)中，伴随或不伴随加热(如在室温下或在回流条件下)进行。
实例
包括以下实例以证明本披露的具体实施例。本领域技术人员应该理解，在随后的实例中所披露的技术在本披露的实践中良好发挥作用，因此可以被认为是构成其实践的特定模式。然而，根据本披露，本领域技术人员应该理解，在不脱离本披露的精神和范围的情况下，可以对所披露的具体实施例进行许多改变并仍然获得相同或相似的结果。
一般实验方法
所用的所有溶剂可商购并且不经进一步纯化而使用。反应典型地在氮气的惰性气氛下使用无水溶剂进行。
NMR光谱
在本披露中，通过Bruker-500 MHz型核磁共振光谱仪测量1H NMR光谱，使用CD3OD中的0.1％TMS作为溶剂，其中CD3OD(δ＝3.31ppm)用作内标；CDCl3中的0.1％TMS作为溶剂，其中CDCl3(δ＝7.26ppm)用作内标；或DMSO-d6中的0.03％TMS作为溶剂，其中DMSO-d6(δ＝2.50ppm)用作内标。在AB三重4600质谱仪上测定LRMS光谱，在SHIMADZU LC-20AP型仪器上测定HPLC制剂，并在SHIMADZU LC-30AP或Waters 1525仪器上测定HPLC纯度。除非另有说明，否则所有反应均在空气气氛下进行；并且反应随后是TLC或LC-MS。使用常规的缩写来指定主要峰，给出特征化学位移(δ)：例如s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；br，宽峰。
溶剂和试剂
除非另有说明，否则用于反应的溶剂如DCM、DMF、无水EtOH、无水MeOH购自中国医药集团(Sidopharm Group)；使用CH3CN和去离子水制备HPLC梯度；并且其他试剂从制造商购买直接使用。
实例1：化合物43的制备
Figure BDA0003076329900000781
步骤1：
在氮气氛下，向草酸二乙酯(11.7g，80.1mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中逐滴添加乙醇钠溶液(36.3g，20％w/w，106.8mmol)。在室温下搅拌10min后，添加4'-氯丙酮(9g，53.4mmol，溶于100mL EtOH中)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。在起始材料消耗掉后，将反应混合物在冰水中淬灭，并将溶液的pH用1M HCl(水性)调节至3-4。将混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以76.9％产率得到呈黄色固体的SIAIS40611A(11.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.43(d,J＝7.1Hz,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),4.98(q,J＝7.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H)。
步骤2：
在氮气氛下，在室温下向SIAIS40611A(1.4g，5.21mmol)在乙酸(14mL)中的溶液中添加2,4-二氯苯基盐酸肼(1.13g，5.31mmol)。然后将混合物在130℃下回流3小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过50mL乙酸乙酯溶解，并依次用磷酸水溶液(0.5M，30mL×3)、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到化合物SIAIS40611B(黄色固体，2.0g，产率＝93.9％)，不经进一步纯化。
步骤3：
向SIAIS40611B(1.3g，3.17mmol)在EtOH/THF(7mL/13mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1.2g，31.7mmol，6mL)。将混合物在75℃下回流2.5小时，然后冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物通过50mL H2O溶解，并将溶液的pH用1MHCl(水性)调节至2-3。用EA(50mL×2)萃取，并用50mL盐水溶液洗涤有机相。用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到SIAIS40611C(黄色固体，1.1g，产率＝91.6％)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤4：
向SIAIS40611C(0.5g，1.31mmol)在8mL DCM中的溶液中添加草酰氯(0.33g，2.62mmol)。添加一滴DMF以催化反应，并将混合物在室温下搅拌18小时。在真空下浓缩以产生呈淡黄色固体的SIAIS40611D(0.52g，产率＝99.2％)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤5：
在氮气氛下，用冰水浴冷却2-金刚烷胺盐酸盐(0.32g，1.69mmol)和TEA(0.46g，4.55mmol)在10mL DCM中的溶液，然后逐滴添加SIAIS40611D(0.52g，1.30mmol)在10mL DCM中的溶液。在室温下搅拌21小时后，将混合物在45℃下再回流8小时。将混合物冷却至室温并用20mL水淬灭。分离有机层，并将水层用DCM(30mL×2)萃取。然后合并有机相，用盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物43(0.33g，产率＝50.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(d,J＝12.5Hz,2H),1.67(br.s.,2H),1.79(br.s.,8H),1.91(br.s.,2H),2.21(s,3H),4.02(d,J＝6.36Hz,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.37-7.49(m,3H),7.51-7.59(m,1H),7.72(d,J＝11.5Hz,2H)；HRMS(ESI)C27H27Cl3N3O+[M+H]+计算值514.1214；发现值514.1209。
实例2：SIAIS40612A的制备
Figure BDA0003076329900000801
将SIAIS40611A(2.5g，9.3mmol)和2,4-二氟苯基盐酸肼(1.68g，9.3mmol)在8mL乙酸中的溶液加热至130℃并在氮气氛下回流3小时。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将所得残余物溶于50mL EA中，依次用饱和NaHCO3水溶液(30mL×2)和盐水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物SIAIS40612A(2.0g，产率＝57.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(t,J＝7.1Hz,3H)2.30(s,3H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),6.71-6.81(m,1H),6.91(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.6Hz,2H),7.41-7.45(m,1H)。
实例3：SIAIS40614A的制备。
Figure BDA0003076329900000811
将SIAIS40611A(2.0g，7.4mmol)和2,4-二甲基苯基盐酸肼(1.28g，7.4mmol)在15mL乙酸中的溶液加热至130℃并在氮气氛下回流5小时。将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将所得残余物溶于50mL EA中，依次用饱和NaHCO3水溶液(30mL×2)和盐水溶液洗涤。用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈白色固体的化合物SIAIS40614A(2.0g，产率＝72.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(t,J＝7.1Hz,3H),1.84(s,3H),2.28(s,3H),2.33(s,3H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),6.89-6.97(m,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.22-7.26(m,2H)。
实例4：化合物17的制备
Figure BDA0003076329900000812
步骤1：
将2-金刚烷酮(10.0g，66.57mmol)、乙二胺(25mL)和TsOH(1.3g，6.66mmol)在100mL甲苯中的溶液在130℃下回流8小时，同时分离水。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将所得残余物溶于50mL甲醇中并通过冰水浴冷却，按3批向其中添加NaBH4(5.0g，130mmol)，并反应4小时。将反应用水(100mL)淬灭，并除去甲醇。用EA(200mL×3)萃取水相，并将有机相合并，用50mL盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生呈浅黄色油的SIAIS40616A(10.5g，产率＝81.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,3H),1.48(s,2H),1.72-1.63(m,4H),1.78-1.72(m,1H),1.86-1.78(m,5H),1.93(d,J＝12.2Hz,2H),2.67-2.60(m,2H),2.68(s,1H),2.78(dd,J＝6.5,5.2Hz,2H)。
步骤2：
在氮气氛下，将SIAIS40611B(0.50g，1.22mmol)、SIAIS40616A(0.95g，4.88mmol)、MgCl2(0.58g，6.10mmol)在25mL CH3CN中的溶液加热至90℃并保持8小时。在起始材料消耗掉后，将混合物冷却至室温并用30mL水淬灭。将水相用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用50mL盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生呈黄色固体的化合物17(0.52g，产率＝76.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(d,J＝12.9Hz,2H),1.79-1.71(m,8H),2.15-2.01(m,4H),2.22(s,3H),2.88-2.91(m,1H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),3.30-3.31(m,1H),3.62(t,J＝6.3Hz,2H),7.24-7.15(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.56(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝2.3Hz,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),8.87(s,2H)。HRMS(ESI)C29H32Cl3N4O+[M+H]+计算值557.1636；发现值，557.1649。
实例5：化合物76的制备
Figure BDA0003076329900000821
在氮气氛下，将SIAIS40612A(0.30g，0.80mmol)、SIAIS40616A(0.78g，4.0mmol)、MgCl2(0.30g，3.2mmol)在16mL CH3CN中的溶液加热至90℃并保持4小时。在起始材料消耗掉后，将混合物冷却至室温并用30mL水淬灭。将水相用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用50mL盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，产生呈白色固体的化合物76(0.30g，产率＝71.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(d,J＝11.7Hz,2H),1.60-1.64(m,5H),1.71-1.82(m,5H),1.93-2.04(m,2H),2.21(s,3H),2.71-2.82(m,3H),3.31-3.34(m,2H),7.13-7.28(m,3H),7.33-7.52(m,3H),7.60-7.74(m,1H),8.23(br.s.,1H)。HRMS(ESI)C29H32ClF2N4O+[M+H]+计算值:525.2227；发现值:525.2236.
实例6：化合物77的制备
Figure BDA0003076329900000831
在氮气氛下，将SIAIS40614A(0.60g，1.63mmol)、SIAIS40616A(1.26g，6.52mmol)、MgCl2(0.77g，8.15mmol)在25mL CH3CN中的溶液加热至90℃并保持10小时。在起始材料消耗掉后，将混合物冷却至室温并用30mL水淬灭。将水相用EA(50mL×3)萃取。将合并的有机相用50mL盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，通过稀HCl水溶液洗涤2次，产生呈白色固体的化合物77(0.78g，产率＝92.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(d,J＝12.8Hz,2H),1.68(d,J＝17.9Hz,4H),1.79(d,J＝11.2Hz,4H),1.85(s,3H),2.10(d,J＝17.6Hz,4H),2.23(d,J＝7.6Hz,6H),3.07(t,J＝6.3Hz,2H),3.31-3.33(m,1H),3.63(t,J＝6.2Hz,2H),7.22-6.96(m,5H),7.42-7.34(m,2H),8.52(t,J＝5.9Hz,1H),9.02(s,2H)。HRMS(ESI)C31H38ClN4O+[M+H]+计算值517.2729；发现值:517.2730.
实例7：化合物74的制备
Figure BDA0003076329900000841
步骤1：
向2-金刚烷酮(0.20g，1.33mmol)在8mL甲醇中的溶液中添加N-甲基乙二胺(0.15g，2.0mmol)。在室温下搅拌15min后，添加乙酸(0.34mL)和NaBH3CN(0.25g，4.0mmol)并反应过夜。将混合物用10mL水淬灭并用EA(25mL×2)萃取。将有机相合并，用50mL盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以给出呈粗产物的SIAIS1300077(0.24g，产率＝86％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.11-3.04(m,2H),2.95(dd,J＝6.8,5.2Hz,2H),2.89(d,J＝2.4Hz,1H),2.68(s,3H),2.10-2.02(m,2H),2.02-1.92(m,4H),1.93-1.78(m,6H),1.70-1.58(m,2H)。13C NMR(126MHz,CD3OD)δ61.97,48.49,42.49,37.38,37.05,32.68,31.37,30.54,27.63,27.46。HRMS(ESI)C13H25N2 +[M+H]+计算值:209.2012；发现值:209.2015.
步骤2
依次向SIAIS1300077(23mg，0.11mmol)和SIAIS40611C(41mg，0.11mmol)在2mLDMF中的溶液中添加EDCI(32mg，0.17mmol)、HOBT(15mg，0.11mmol)和DIPEA(18μL，0.11mmol)并反应过夜。将混合物用0.2mL水淬灭，通过制备型HPLC纯化，得到呈白色粉末的化合物74(32mg，产率＝49％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.71-7.43(m,3H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),3.99(d,J＝57.1Hz,2H),3.60-3.39(m,3H),3.35(s,1.5H,NCH3,),3.17(s,1.5H,NCH3),2.23(s,1H),2.19(s,3H),2.07-1.78(m,8H),1.72(s,2H),1.54(s,3H)。HRMS(ESI)C30H34Cl3N4O[M+H]+计算值:571.1793；发现值:571.1799.
实例8：化合物18的制备
Figure BDA0003076329900000851
步骤1：
向2-金刚烷酮(0.20g，1.33mmol)在8mL甲醇中的溶液中添加1,3-二氨基丙烷(0.30g，4.0mmol)并在室温下搅拌15min。添加乙酸(0.34mL)和NaBH3CN(0.25g，4.0mmol)并反应过夜。将混合物用10mL水淬灭并用EA(25mL×2)萃取，然后将有机相合并，并用50mL盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用HCl溶液形成盐并用EA洗涤，提供呈粗产物的SIAIS1300079(0.22g，产率＝67％)。
步骤2：
依次向SIAIS1300079(27mg，0.11mmol)和SIAIS40611C(41mg，0.11mmol)在2mLDMF中的溶液中添加EDCI(32mg，0.17mmol)、HOBT(15mg，0.11mmol)和DIPEA(18μL，0.11mmol)并反应过夜。将混合物用0.2mL水淬灭，通过制备型HPLC纯化，得到呈白色粉末的化合物18(16mg，产率＝25％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.24-7.20(m,2H),3.74-3.67(m,1H),3.60-3.57(m,1H),3.54(t,J＝6.2Hz,2H),3.44(s,1H),3.14(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),2.22(d,J＝8.3Hz,2H),2.14-2.00(m,6H),1.96(d,J＝6.4Hz,2H),1.88(d,J＝13.1Hz,4H),1.79(d,J＝13.7Hz,2H)。HRMS(ESI)m/zC30H34Cl3N4O[M+H]+计算值:571.1793；发现值:571.1785.
实例9：化合物19的制备
Figure BDA0003076329900000861
步骤1：
向2-金刚烷酮(0.20g，1.33mmol)在8mL甲醇中的溶液中添加1,4-二氨基丁烷(0.35g，4.0mmol)并在室温下搅拌15min。添加乙酸(0.34mL)和NaBH3CN(0.25g，4.0mmol)并反应过夜。将混合物用10mL水淬灭并用EA(25mL×2)萃取，然后将有机相合并，并用50mL盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用HCl溶液形成盐并用EA洗涤，提供呈粗产物的SIAIS1300081(0.32g，产率＝93％)。
步骤2：
依次向SIAIS1300081(27mg，0.11mmol)和SIAIS40611C(41mg，0.11mmol)在2mLDMF中的溶液中添加EDCI(32mg，0.17mmol)、HOBT(15mg，0.11mmol)和DIPEA(18μL，0.11mmol)并反应过夜。将混合物用0.2mL水淬灭，通过制备型HPLC纯化，得到呈白色粉末的化合物19(16mg，产率＝24％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.46-7.37(m,2H),7.30-7.16(m,2H),3.47(t,J＝6.2Hz,2H),3.42(s,1H),3.20-3.09(m,2H),2.35(s,3H),2.06-1.92(m,7H),1.91-1.71(m,11H)。HRMS(ESI)m/z C31H36Cl3N4O[M+H]+计算值:585.1949；发现值:585.1953.
实例10：化合物52的制备
Figure BDA0003076329900000871
依次向1-金刚烷胺盐酸盐(20mg，0.11mmol)和SIAIS40611C(41mg，0.11mmol)在2mL DMF中的溶液中添加EDCI(32mg，0.17mmol)、HOBT(15mg，0.11mmol)和DIPEA(18μL，0.11mmol)并反应过夜。将混合物用0.2mL水淬灭，通过制备型HPLC纯化，得到呈白色粉末的化合物52(40mg，产率＝72％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.26-7.15(m,2H),2.30(s,3H),2.17(d,J＝2.9Hz,6H),2.16-2.08(m,3H),1.78(d,J＝2.9Hz,6H)。HRMS(ESI)m/zC27H27Cl3N3O+[M+H]+计算值:514.1214；发现值:514.1220.
实例11：化合物163的制备
Figure BDA0003076329900000872
步骤1：
将1-金刚烷胺盐酸盐(1.0g，5.3mmol)在8mL DCM中的溶液冷却至0℃，依次向其中添加氯乙酰氯(0.90g，8.0mmol)和DIPEA(1.36g，1.76mL)。在室温下反应过夜，并将混合物用20mL水淬灭。用DCM(25mL×2)萃取水相，并将合并的有机相用盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到白色固体(0.91g，产率＝75％)。
步骤2：
将步骤1的产物溶于8mL甲醇中，向其中添加NaN3(0.50g，7.7mmol)，并将混合物回流24小时。将混合物在真空下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱发纯化，产生呈白色固体的SIAIS1300091(0.77g，产率＝82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.93(s,1H),3.88(s,2H),2.11(s,3H),2.03(s,6H),1.72(s,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.28,53.17,52.25,41.47,36.24,29.40。HRMS(ESI)m/z C12H19N4O+[M+H]+计算值:235.1553；发现值:235.1549.
步骤3：
分批向SIAIS1300091(0.50g，2.1mmol)在20mL THF中的溶液中添加LiAlH4(0.41g，10.7mmol)，并将混合物回流24小时。依次用0.41mL H2O、0.41mL15％NaOH(水性)和1.2mL H2O淬灭反应。将混合物过滤，并将溶液在真空下浓缩，以得到SIAIS1300101(0.47g，产率＝95％)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤4：
依次向SIAIS1300101(27mg，0.11mmol)和SIAIS40611C(41mg，0.11mmol)在2mLDMF中的溶液中添加EDCI(32mg，0.17mmol)、HOBT(15mg，0.11mmol)和DIPEA(18μL，0.11mmol)。反应过夜，并将混合物用0.2mL水淬灭，然后通过制备型HPLC直接纯化。产生呈白色粉末的化合物163(23mg，产率＝36％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.43-7.34(m,2H),7.28-7.17(m,2H),3.72-3.68(m,2H),3.58(dd,J＝5.5,4.0Hz,2H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),1.96(d,J＝2.9Hz,6H),1.83(d,J＝12.7Hz,3H),1.75(d,J＝12.8Hz,3H)。HRMS(ESI)m/z C29H32Cl3N4O+[M+H]+计算值:557.1636；发现值:557.1631.
实例12：化合物23的制备
Figure BDA0003076329900000891
步骤1：
将美金刚HCl(1.0g，4.6mmol)在8mL DCM中的溶液冷却至0℃，依次向其中添加氯乙酰氯(0.78g，7.0mmol)和DIPEA(1.18g，1.52mL)。在室温下反应过夜，并将混合物用20mL水淬灭。用DCM(25mL×2)萃取水相，并将有机相合并，用盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到白色固体(0.98g，产率＝83％)。
步骤2：
将步骤1的产物溶于8mL甲醇中，向其添加NaN3(0.50g，7.7mmol)并回流24小时。将混合物在真空下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱发纯化，产生呈白色固体的SIAIS1300093(0.81g，产率＝80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.95(s,1H),3.88(s,2H),2.18(p,J＝3.2Hz,1H),1.92-1.81(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.45-1.40(m,2H),1.39-1.29(m,2H),1.24-1.13(m,2H),0.88(s,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.37,53.83,53.17,50.49,47.43,42.55,39.99,32.44,30.09,30.00。HRMS(ESI)m/z C14H23N4O+[M+H]+计算值:263.1866；发现值:263.1863.
步骤3：
分批向SIAIS1300091(0.50g，1.9mmol)在20mL THF中的溶液中添加LiAlH4(0.41g，10.7mmol)，并将混合物回流24小时。依次用0.41mL H2O、0.41mL15％NaOH(水性)、1.2mL H2O淬灭反应。然后将混合物过滤，并将溶液在真空下浓缩，以得到SIAIS1300103(0.44g，产率＝89％)，将其不经进一步纯化而使用。
步骤4：
依次向SIAIS1300103(28mg，0.11mmol)和SIAIS40611C(41mg，0.11mmol)在2mLDMF中的溶液中添加EDCI(32mg，0.17mmol)、HOBT(15mg，0.11mmol)和DIPEA(18μL，0.11mmol)。反应过夜，并将混合物用0.2mL水淬灭，然后通过制备型HPLC直接纯化。产生呈白色粉末的化合物23(20mg，产率＝30％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.27-7.12(m,2H),3.66(dd,J＝5.5,3.8Hz,2H),3.23(t,J＝6.1Hz,2H),2.33(s,3H),1.78(d,J＝3.2Hz,2H),1.66-1.49(m,4H),1.43(d,J＝3.0Hz,4H),1.35-1.16(m,3H),0.94(s,6H)。HRMS(ESI)m/zC31H36Cl3N4O+[M+H]+计算值:585.1949；发现值:585.1941.
实例13：化合物54的制备。
Figure BDA0003076329900000901
依次向2-(1-金刚烷基)乙胺(20mg，0.11mmol)和SIAIS40611C(41mg，0.11mmol)在2mL DMF中的溶液中添加EDCI(32mg，0.17mmol)、HOBT(15mg，0.11mmol)和DIPEA(18μL，0.11mmol)。反应过夜，并将混合物用水(0.2mL)淬灭，并通过制备型HPLC直接纯化。产生呈白色粉末的化合物54(24mg，产率＝40％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),7.24-7.14(m,2H),3.63-3.58(m,1H),3.42-3.36(m,2H),2.30(s,3H),2.00-1.48(m,17H)。HRMS(ESI)m/zC29H31Cl3N3O+[M+H]+计算值:542.1527；发现值:542.1531.
实例14：SIAIS1300172的制备。
Figure BDA0003076329900000911
步骤1：
向SIAIS40611C(2.0g，5.2mmol)在25mL甲醇中的溶液中添加10滴H2SO4(浓)，并将混合物在70℃下回流12小时，直至溶液澄清。将反应用50mL水淬灭，并将水相用DCM(50mL×2)萃取。合并有机相，依次用饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤，在真空下蒸发，以得到粗产物，将其在下一步骤中使用而不经进一步纯化。
步骤2：
将上述产物溶于25mL THF中并冷却至0℃，分批向其中添加LiAlH4(0.20g，5.2mmol)。将溶液自然温热至室温并保持1小时，之后用0.20mL H2O、0.20mL 15％NaOH(水性)、0.6mL H2O淬灭。将混合物过滤并在真空下蒸发，以提供粗产物，将其在下一步骤中使用而不经进一步纯化。
步骤3：
将步骤2的产物溶于50mL DCM中，向其中添加活化的MnO2(4.5g，52mmol)并在室温下搅拌12小时。在起始材料消耗掉后，将混合物过滤，在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的SIAIS1300172(1.26g，产率＝66％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),7.38(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),7.35-7.21(m,4H),7.08-6.94(m,2H),2.28(s,3H)。HRMS(ESI)m/z C17H12Cl3N2O+[M+H]+计算值:365.0010；发现值:365.0015.
实例15：化合物164的制备
Figure BDA0003076329900000921
向2-金刚烷酮(25mg，0.16mmol)和1,3-二氨基丙烷(12mg，0.16mmol)在1mL甲醇中的溶液中添加
Figure BDA0003076329900000923
分子筛(25mg)。在搅拌1小时后，将SIAIS1300172(20mg，0.055mmol)添加到溶液中并再搅拌15min，然后冷却至0℃。依次添加NaBH3CN(30mg，0.49mmol)和ZnCl2(33mg，0.24mmol)。将溶液在0℃保持2小时，并温热至室温过夜。将反应用10mL水淬灭，并将水相用EA(10mL×2)萃取。将有机相合并，用盐水溶液洗涤并在真空下蒸发。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的化合物164(7.3mg，产率＝21％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.47(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),4.30(s,2H),3.33(s,1H),3.22(d,J＝6.9Hz,2H),3.10(t,J＝8.0Hz,2H),2.22(q,J＝8.4,7.8Hz,2H),2.11(s,2H),2.07(s,3H),1.99-1.92(m,2H),1.88(d,J＝12.4Hz,2H),1.86-1.79(m,2H),1.79-1.69(m,4H),1.64(d,J＝13.6Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CD3OD)δ144.87,144.09,137.45,137.18,136.16,134.07,132.62,132.17,131.07,129.93,129.30,128.81,116.07,64.72,45.73,43.95,43.81,38.04,37.75,31.16,30.50,28.35,28.06,23.87,8.32。HRMS(ESI)m/z C30H36Cl3N4 +[M+H]+计算值:557.2000；发现值:557.1995.
实例16：化合物165的制备
Figure BDA0003076329900000922
向SIAIS1300172(20mg，0.055mmol)在1mL甲醇中的溶液中添加SIAIS1300077(17mg，0.082mmol)，将混合物搅拌15min，然后冷却至0℃。依次添加NaBH3CN(30mg，0.49mmol)和ZnCl2(33mg，0.24mmol)，并将反应保持在0℃持续2小时，之后温热至室温。反应过夜，然后用10mL水淬灭反应。用EA(10mL×2)萃取水相，并将有机相合并，用盐水溶液洗涤并在真空下蒸发。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的化合物165(23mg，产率＝67％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.61(dd,J＝5.3,2.3Hz,2H),7.46(dt,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6,2.3Hz,2H),7.25-7.16(m,2H),4.60(s,2H),3.65(s,2H),3.50(s,1H),3.32-3.29(m,2H),3.11-3.00(m,3H),2.22(s,5H),2.08(d,J＝14.2Hz,2H),1.98(d,J＝12.8Hz,2H),1.91(s,2H),1.82(s,4H),1.73(d,J＝13.8Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CD3OD)δ144.40,142.78,137.33,137.24,136.23,134.11,132.80,132.32,131.01,129.90,129.29,128.61,117.97,65.72,52.46,52.22,41.56,37.99,37.67,31.25,30.48,28.29,28.02,8.80。HRMS(ESI)m/zC30H36Cl3N4 +[M+H]+计算值:557.2000；发现值:557.2000.
实例17：化合物166的制备
Figure BDA0003076329900000931
向2-金刚烷酮(42mg，0.28mmol)和乙二胺(16mg，0.28mmol)在1mL甲醇中的溶液中添加
Figure BDA0003076329900000932
分子筛(25mg)，并搅拌1小时。添加SIAIS1300172(20mg，0.055mmol)，并将该混合物再搅拌15min。在冷却至0℃后，依次添加NaBH3CN(30mg，0.49mmol)和ZnCl2(33mg，0.24mmol)。将溶液保持在0℃持续2小时，并温热至室温。搅拌过夜，将反应用10mL水淬灭，并将水相用EA(10mL×2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并在真空下蒸发。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的化合物166(8.5mg，产率＝25％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.41-7.33(m,2H),7.23-7.14(m,2H),4.47(s,2H),3.68(t,J＝6.9Hz,2H),3.54-3.50(m,2H),3.49(s,1H),2.22(s,2H),2.19(s,3H),2.12-1.71(m,12H)。HRMS(ESI)m/zC29H34Cl3N4 +[M+H]+计算值543.1844；发现值:543.1838.
实例18：化合物167的制备
Figure BDA0003076329900000941
向2-金刚烷酮(25mg，0.16mmol)和1,4-二氨基丁烷(9.7mg，0.11mmol)在1mL甲醇中的溶液中添加
Figure BDA0003076329900000942
分子筛(25mg)。在搅拌1小时后，添加SIAIS1300172(20mg，0.055mmol)，再搅拌15min，然后冷却至0℃。在0℃下依次向溶液中添加NaBH3CN(30mg，0.49mmol)和ZnCl2(33mg，0.24mmol)，并保持2小时。将溶液温热至室温并搅拌过夜。将反应用10mL水淬灭并用EA(10mL×2)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并在真空下蒸发。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的化合物167(6.1mg，产率＝17％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.26-7.12(m,2H),4.37(s,2H),3.41(s,1H),3.25(s,2H),3.10(s,2H),2.19(s,2H),2.16(s,3H),2.05-1.71(m,16H)。HRMS(ESI)m/z C31H38Cl3N4 +[M+H]+计算值:571.2157；发现值:571.2154.
实例19：SIAIS230018的制备
Figure BDA0003076329900000943
步骤1：
将SIAIS40611C(0.50g，1.31mmol)与2mL SOCl2混合并在60℃下反应2小时。在反应完成后，在真空下除去过量的SOCl2。将所得固体溶于5mL DCM中，并冷却至0℃，之后逐滴添加5mL NH3·H2O(水性)。将混合物温热至室温并再反应1小时。将混合物分离，并用DCM(20mL×2)萃取水相。将有机相合并，用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤，并在真空下浓缩，以得到呈白色固体的SIAIS1300073(0.45g，产率＝90％)。
步骤2：
向SIAIS1300073(0.20g，0.52mmol)在5mL CH3CN中的溶液的添加Ph3PO(1.5mg，0.005mmol)和TEA(0.16g，1.56mmol)。将混合物冷却至0℃，并逐滴添加草酰氯(0.13g，1.04mmol)。将溶液温热至室温并再搅拌20min，之后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈无色油的SIAIS230022(0.16g，产率＝84％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.27-7.18(m,4H),7.04-6.92(m,2H),2.18(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ142.22,136.65,135.66,135.27,132.74,130.51,130.45,130.32,129.20,128.07,127.76,126.05,121.01,113.17,8.81。
步骤3：
将SIAIS230022(0.28g，0.76mmol)在10mL THF中的溶液冷却至0℃，分批向其中添加LiAlH4(58mg，1.52mmol)。反应过夜。将反应用58μL H2O、58μL 15％NaOH(水性)、0.17mLH2O淬灭。将混合物过滤，并将溶液在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的SIAIS230018(0.22g，产率＝80％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,3H),7.77(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,2H),7.52-7.40(m,2H),7.26-7.12(m,2H),4.12(d,J＝5.4Hz,2H),2.09(s,3H)。13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ145.88,141.56,135.93,134.71,133.58,131.82,131.67,130.86,129.73,128.85,128.45,127.55,113.80,34.58,7.92。HRMS(ESI)m/z C17H15Cl3N3 +[M+H]+计算值:366.0326；发现值:366.0321.
实例20：化合物10的制备
Figure BDA0003076329900000961
向SIAIS230018(25mg，0.068mmol)和1-金刚烷胺盐酸盐(26mg，0.136mmol)在2mLTHF中的溶液中添加TEA(69mg，0.68mmol)。将混合物冷却至0℃，并向溶液中添加三光气(20mg，0.068mmol)。反应过夜，并通过硅胶柱色谱法纯化混合物，以得到呈白色固体的化合物10(9.2mg，产率＝25％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.29-7.21(m,4H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),4.81(t,J＝5.2Hz,1H),4.40(d,J＝5.2Hz,2H),4.35(s,1H),2.08(s,3H),2.07-1.59(m,15H)。HRMS(ESI)m/zC28H30Cl3N4O+[M+H]+计算值:543.1480；发现值:543.1478.
实例21：化合物11的制备
Figure BDA0003076329900000962
向SIAIS230018(25mg，0.068mmol)和1-金刚烷甲胺(23mg，0.136mmol)在2mL THF中的溶液中添加TEA(69mg，0.68mmol)。将混合物冷却至0℃，并向溶液中添加三光气(20mg，0.068mmol)。搅拌过夜，并通过硅胶柱色谱法纯化混合物，以得到呈白色固体的化合物11(11.7mg，产率＝31％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.34-7.19(m,4H),7.12-7.01(m,2H),4.98(t,J＝5.3Hz,1H),4.76(s,1H),4.44(d,J＝5.1Hz,2H),2.88(d,J＝6.0Hz,2H),2.09(d,J＝1.5Hz,3H),1.99-1.52(m,15H)。HRMS(ESI)m/z C29H32Cl3N4O+[M+H]+计算值:557.1636；发现值:557.1628.
实例22：化合物12的制备
Figure BDA0003076329900000971
向SIAIS230018(25mg，0.068mmol)和2-(1-金刚烷基)乙胺(24mg，0.136mmol)在2mL THF中的溶液中添加TEA(69mg，0.68mmol)。将混合物冷却至0℃，并向溶液中添加三光气(20mg，0.068mmol)。搅拌过夜，并通过硅胶柱色谱法纯化混合物，以得到呈白色固体的化合物12(9.7mg，产率＝25％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.34-7.19(m,4H),7.10-7.00(m,2H),4.93(t,J＝5.3Hz,1H),4.48(s,1H),4.44(d,J＝5.2Hz,2H),3.25-3.14(m,2H),2.09(s,3H),2.01-1.40(m,17H)。HRMS(ESI)m/z C30H34Cl3N4O+[M+H]+计算值:571.1793；发现值:571.1792.
实例23：SIAIS230032的制备
Figure BDA0003076329900000972
将SIAIS230018(50mg，0.14mmol)在2mL THF中的溶液冷却至0℃，分批向其中添加TEA(44mg，0.34mmol)、丙烯酰氯(19mg，0.20mmol)。反应过夜，并在真空下浓缩溶液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的SIAIS230032(50mg，产率＝87％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.25-7.15(m,4H),7.03-6.95(m,2H),6.27(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),6.25(s,1H),6.09(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.60(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.55(d,J＝5.1Hz,2H),2.02(s,3H)。HRMS(ESI)m/z C20H17Cl3N3O+[M+H]+计算值:420.0432；发现值:420.0429.
实例24：化合物168的制备
Figure BDA0003076329900000981
步骤1：
将SIAIS230018(50mg，0.14mmol)在2mL THF中的溶液冷却至0℃，并依次添加TEA(44mg，0.34mmol)和2-氯乙磺酰氯(24mg，0.15mmol)。反应过夜，并在真空下浓缩溶液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的SIAIS230033(37mg，产率＝59％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.23-7.19(m,4H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),6.48(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),6.22(d,J＝16.6Hz,1H),5.87(d,J＝9.9Hz,1H),4.22(d,J＝5.5Hz,2H),2.02(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ147.79,142.23,136.12,135.70,135.62,134.75,132.91,130.58,130.51,130.27,128.91,127.90,127.61,126.86,113.66,39.54,8.23。HRMS(ESI)m/zC19H17Cl3N3O2S+[M+H]+计算值:456.0102；发现值:456.0095.
步骤2：
向SIAIS230033(10mg，0.022mmol)在1mL甲醇中的溶液中添加美金刚(8.1mg，0.045mmol)。将混合物回流24小时，然后通过制备型HPLC纯化。产生呈白色固体的化合物168(8.6mg，产率＝58％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.65-7.57(m,1H),7.46(dd,J＝3.5,2.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),4.42(s,2H),3.44(d,J＝1.2Hz,4H),2.29-2.21(m,1H),2.14(s,3H),1.70(s,2H),1.58-1.44(m,4H),1.46-1.33(m,4H),1.33-1.13(m,2H),0.92(s,6H)。HRMS(ESI)m/z C31H38Cl3N4O2S+[M+H]+计算值:635.1776；发现值:635.1770.
实例25：化合物169的制备
Figure BDA0003076329900000991
步骤1：
将SIAIS230018(100mg，0.27mmol)在5mL THF中的溶液冷却至0℃。依次向溶液中添加DIPEA(87mg，0.68mmol)和氯乙酰氯(46mg，0.41mmol)。反应过夜，并在真空下浓缩溶液。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的SIAIS230029(0.11g，产率＝91％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.26-7.15(m,4H),7.10(s,1H),7.03-6.93(m,2H),4.52(d,J＝5.1Hz,2H),4.04(s,2H),2.02(s,3H)。HRMS(ESI)m/zC19H16Cl4N3O+[M+H]+计算值:442.0042；发现值:442.0032.
步骤2：
向SIAIS230029(10mg，0.023mmol)在1ml CH3CN中的溶液的添加美金刚(8.1mg，0.045mmol)和K2CO3(4.7mg，0.035mmol)。将混合物回流24小时，并通过制备型HPLC纯化。产生呈白色固体的化合物169(12mg，产率＝85％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.21-7.03(m,2H),4.56(s,2H),3.79(s,2H),2.32-2.21(m,1H),2.11(s,3H),1.76(d,J＝3.2Hz,2H),1.64-1.45(m,4H),1.42(d,J＝3.0Hz,4H),1.35-1.13(m,2H),0.93(s,6H)。HRMS(ESI)m/z C31H36Cl3N4O+[M+H]+计算值:585.1949；发现值:585.1950.
实例26：化合物170的制备
Figure BDA0003076329900001001
步骤1：
将SIAIS40611D(0.52g，1.31mmol)在15mL DCM中的溶液冷却至0℃。向其中添加1-Boc-哌嗪(0.24g，1.3mmol)和TEA(0.14g，1.4mmol)。使混合物反应过夜，然后通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的SIAIS1300147(0.67g，产率＝94％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.05-6.95(m,2H),3.73(dt,J＝20.5,5.1Hz,4H),3.44(dt,J＝24.1,5.1Hz,4H),2.14(s,3H),1.41(s,9H)。HRMS(ESI)m/z C26H28Cl3N4O3 +[M+H]+计算值:549.1222；发现值:549.1222.
步骤2：
将SIAIS1300147(0.20g，0.36mmol)溶于DCM/TFA(1mL/1mL)的溶液中并反应过夜。将溶液在真空下浓缩，并通过反相柱纯化，以得到呈白色固体的SIAIS1300163(0.13g，产率＝79％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.09(d,J＝63.8Hz,4H),3.36-3.32(m,4H),2.19(s,3H)。HRMS(ESI)m/z C21H20Cl3N4O+[M+H]+计算值:449.0697；发现值:449.0703.
步骤3：
将1-金刚烷羰酰氯(12mg，0.067mmol)在2mL DCM中的溶液冷却至0℃。向其中添加SIAIS1300163(20mg，0.044mmol)和TEA(14mg，0.134mmol)，并自然地将溶液温热至室温。使混合物反应12小时，并在真空下除去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的化合物170(8.6mg，产率＝32％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.28-7.21(m,3H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.06-6.95(m,2H),3.79(d,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,4H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),2.14(s,3H),1.99(s,3H),1.94(d,J＝2.8Hz,6H),1.73-1.63(m,6H)。HRMS(ESI)m/z C32H34Cl3N4O2 +[M+H]+计算值:611.1742；发现值:611.1734.
实例27：化合物171的制备
Figure BDA0003076329900001011
依次将SIAIS40611C(0.13g，0.34mmol)、(±)-异茨醇(0.05g，0.32mmol)、DMAP(10mg)和EDCI(0.068g，0.35mmol)添加到3mL THF中，并将混合物在室温下搅拌12小时。在起始材料消耗掉后，将反应用5mL水淬灭，并将水相用EA(10mL×3)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。将溶液过滤并在真空下浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到呈白色固体的化合物171(0.10g，产率＝60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(t,J＝5.8Hz,1H),7.31-7.28(m,3H),7.07-7.05(m,2H),5.00(dd,J＝7.5,4.3Hz,1H),2.30(s,3H),1.97(dd,J＝10.1,5.9Hz,1H),1.79(q,J＝4.2Hz,1H),1.76-1.70(m,1H),1.69(s,1H),1.65-1.58(m,1H),1.28-1.23(m,1H),1.18-1.12(m,1H),1.10(s,3H),0.99(s,3H),0.88(s,4H)。HRMS(ESI)m/z C27H28Cl3N2O2[M+H]+计算值:517.1216；发现值:517.1209.
实例28：化合物172的制备
Figure BDA0003076329900001021
通过类似于实例27中所述的程序制备化合物172，使用(-)-茨醇作为起始材料。(白色固体，产率＝50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.36-7.34(m,1H),7.32-7.28(m,3H),7.09-7.05(m,2H),5.22(ddd,J＝9.9,3.4,2.2Hz,1H),2.54-2.47(m,1H),2.33(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.74(t,J＝4.5Hz,1H),1.43-1.38(m,1H),1.35-1.29(m,1H),1.20(dd,J＝13.9,3.5Hz,1H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.92(s,3H)。HRMS(ESI)m/z C27H28Cl3N2O2 +[M+H]+计算值:517.1216；发现值:517.1212.
实例29：化合物173的制备
Figure BDA0003076329900001022
通过类似于实例27中所述的程序制备化合物173，使用(+)-茨醇作为起始材料。(白色固体，产率＝65％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),7.29(td,J＝6.9,3.4Hz,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),5.31-5.09(m,1H),2.54-2.47(m,1H),2.33(s,3H),2.17-2.11(m,1H),1.83-1.76(m,1H),1.74(t,J＝4.4Hz,1H),1.43-1.38(m,1H),1.35-1.30(m,1H),1.20(dd,J＝13.8,3.5Hz,1H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.92(s,3H)。HRMS(ESI)m/z C27H28Cl3N2O2 +[M+H]+计算值:517.1216；发现值:517.1207.
实例30：化合物174的制备
Figure BDA0003076329900001031
通过类似于实例16中所述的程序制备化合物174。(白色固体，产率＝70％)，1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),4.52(s,2H),4.04(s,2H),3.85(s,4H),3.55-3.30(m,3H),2.43(s,2H),2.20(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.06(d,J＝12.9Hz,2H),1.94(d,J＝11.4Hz,2H),1.86(d,J＝15.1Hz,4H),1.74(d,J＝13.6Hz,2H)。HRMS(ESI)m/z C31H36Cl3N4 +[M+H]+计算值:569.2000；发现值:569.2078.
实例31：化合物175的制备
Figure BDA0003076329900001032
通过类似于实例16中所述的程序制备化合物175，替代地使用1-(((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)甲基)哌嗪作为起始材料。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.60(s,1H),7.55(dd,J＝14.4,8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),4.42(d,J＝30.7Hz,2H),3.90-3.70(br,s,4H),3.70-3.30(br,s,4H),2.96(s,2H),2.20(s,3H),2.04(s,3H),1.85-1.70(m,12H)。HRMS(ESI)m/z C32H38Cl3N4 +[M+H]+计算值:583.2157；发现值:583.2215.
实例32：化合物178的制备
Figure BDA0003076329900001041
步骤1：将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(200mg，0.58mmol)溶于8mL无水THF中，并冷却至-78℃。向其中逐滴添加1M LHMDS在THF中的溶液(0.84mL，0.84mmol)。自然温热至0℃，然后添加SIAS292180(212mg，0.58mmol)并反应过夜。将反应用水淬灭，并将有机相用DCM(20mL×3)萃取。将有机溶液蒸发，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物。
将上述产物溶于丙酮中并通过6M HCl(水性)水解4h，以提供呈白色固体的化合物SIAIS292180(0.13g，产率＝58％)。MS(ESI)m/z C18H14Cl3N2O+[M+H]+计算值:379.02；发现值:379.14
步骤2：通过类似于实例16中所述的程序制备化合物178，替代地使用N1-((1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2-基)-N2-苄基乙烷-1,2-二胺作为起始材料，然后在60℃下在MeOH溶液中氢化24小时。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.62(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),4.56(s,2H),3.82(s,2H),3.41(s,1H),3.04(s,2H),2.97(s,2H),2.41(s,2H),2.20(s,3H),2.00(d,J＝13.3Hz,3H),1.88(d,J＝17.5Hz,3H),1.78(s,4H),1.67(s,2H)。HRMS(ESI)m/z C30H36Cl3N4 +[M+H]+计算值:557.2000；发现值:557.1998
实例33：化合物179的制备
Figure BDA0003076329900001051
步骤1：通过与SIAIS1300093类似的程序，使用水合肼代替NaN3，使用EtOH作为溶液，并在室温下反应来制备SIAIS292173。
步骤2：使用与实例13类似的程序制备化合物179。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.56(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),3.44(s,2H),2.32(s,3H),2.13-1.97(m,9H),1.72(d,J＝2.9Hz,6H)。HRMS(ESI)m/z C29H31Cl3N5O2 +[M+H]+计算值:586.1538；发现值:586.1540.
生物活性测试实例1
使用刃天青微板方法来测量MmpL3小分子抑制剂对土垢分枝杆菌(Mycobacteriumsemgmatis)的MIC(最小抑制浓度)。
根据文献中描述的方法进行实验(SQ109 targets MmpL3,a membranetransporter of trehalose monomycolate involved in mycolic acid donation tothe cell wall core of Mycobacterium tuberculosis[SQ109靶向参与向结核分枝杆菌的细胞壁核心贡献分枝菌酸的海藻糖单分枝菌酸酯的膜转运蛋白MmpL3].[J]Antimicrobial Agents and Chemotherapy[抗菌药物和化疗],2012,4(56)1797-1809)。
(1)种子液体的制备：将耻垢分枝杆菌(mc2155)以1:100比率在超净工作台培养于7H9液体培养基(7H9琼脂，50％甘油，0.05％Tween80和10.05％ADS)，在37℃，220rpm下振荡。当OD600达到1.0时，将细胞以8000rpm离心10min，并通过在超净工作台添加1mL 50％甘油(灭菌)和1mL 7H9液体培养基来收获。在分装后在-80℃下冷冻菌株。种子液体是培养到OD600＝1.0的耻垢分枝杆菌菌株(mc2155)，将其通过每三周更新一次来保持新鲜。
(2)种子液体的活化：将种子液体在超净工作台以1:100比率接种至5mL7H9液体培养基，并在37℃，220rpm下振荡直至OD600达到0.5(对数生长阶段)。用7H9液体培养基将培养细菌的OD600调节至0.15，然后稀释100次使用。
(3)阳性对照化合物利莫那班的稀释：利莫那班被用作实验中的阳性对照。利莫那班是I型大麻素受体(CB1)抑制剂，市场上的一种新型减肥药。研究表明，利莫那班也是MmpL3的抑制剂，对结核分枝杆菌(H37Rv)具有显著的抑制作用。通过如下梯度稀释来制备利莫那班：543.9024392μg/mL、271.9512196μg/mL、135.9756098μg/mL、67.98780492μg/mL、33.99390246μg/mL、16.99695123μg/mL、8.498475615μg/mL、4.249237808μg/mL、2.124618904μg/mL、1.062309452μg/mL、0.531154726μg/mL、0.265577363μg/mL。通常，第六稀释梯度保证是化合物对野生型菌株的最小抑制浓度。利莫那班对耻垢分枝杆菌的MIC为16.99695123μg/mL。
(4)分枝杆菌膜蛋白MmpL3的小分子抑制剂的稀释：将化合物按2次稀释梯度稀释。每种小分子的稀释梯度如下列出：化合物17的稀释梯度为380.48μg/mL、190.24μg/mL、95.12μg/mL、47.56μg/mL、23.78μg/mL、11.89μg/mL、5.945μg/mL、2.9725μg/mL、1.48625μg/mL、0.743125μg/mL、0.3715625μg/mL、0.18578125μg/mL；化合物76的稀释梯度为468.288μg/mL、234.144μg/mL、117.072μg/mL、58.536μg/mL、29.268μg/mL、14.634μg/mL、7.317μg/mL、3.6585μg/mL、1.82925μg/mL、0.914625μg/mL、0.4573125μg/mL、0.22865625μg/mL；化合物77的稀释梯度为331.52μg/mL、165.76μg/mL、82.88μg/mL、41.44μg/mL、20.72μg/mL、10.36μg/mL、5.18μg/mL、2.59μg/mL、1.295μg/mL、0.6475μg/mL、0.32375μg/mL、0.161875μg/mL；化合物74的稀释梯度为107.32μg/mL、53.66μg/mL、26.83μg/mL、13.415μg/mL、6.7075μg/mL、3.35375μg/mL、1.676875μg/mL、0.8384375μg/mL、0.41921875μg/mL、0.209609375μg/mL；化合物18的稀释梯度为97.56μg/mL、48.78μg/mL、24.39μg/mL、12.195μg/mL、6.0975μg/mL、3.04875μg/mL、1.524375μg/mL、0.7621875μg/mL、0.38109375μg/mL、0.190546875μg/mL；化合物19的稀释梯度为107.32μg/mL、53.66μg/mL、26.83μg/mL、13.415μg/mL、6.7075μg/mL、3.35375μg/mL、1.676875μg/mL、0.8384375μg/mL、0.41921875μg/mL、0.209609375μg/mL；化合物163的稀释梯度为117.0732μg/mL、58.5366μg/mL、29.2683μg/mL、14.6341μg/mL、7.3171μg/mL、3.6585μg/mL、1.8293μg/mL、0.9146μg/mL、0.4573μg/mL、0.2287μg/mL、0.1143μg/mL、0.0572μg/mL；化合物23的稀释梯度为117.0732μg/mL、58.5366μg/mL、29.2683μg/mL、14.6341μg/mL、7.3171μg/mL、3.6585μg/mL、1.8293μg/mL、0.9146μg/mL、0.4573μg/mL、0.2287μg/mL、0.1143μg/mL、0.0572μg/mL；化合物164的稀释梯度为207.3171ug/ml、103.6585μg/mL、51.8293μg/mL、25.9146μg/mL、12.9573μg/mL、6.4787μg/mL、3.2393μg/mL、1.6197μg/mL、0.8098μg/mL、0.4049μg/mL、0.2025μg/mL、0.1012μg/mL；化合物165的稀释梯度为231.7073μg/mL、115.8537μg/mL、57.9268μg/mL、28.9634μg/mL、14.4817μg/mL、7.2409μg/mL、3.6204μg/mL、1.8102μg/mL、0.9051μg/mL、0.4526μg/mL、0.2263μg/mL、0.1131μg/mL；化合物10的稀释梯度为170.7317μg/mL、85.3659μg/mL、42.6829μg/mL、21.3415μg/mL、10.6707μg/mL、5.3354μg/mL、2.6677μg/mL、1.3338μg/mL、0.6669μg/mL、0.3335μg/mL、0.1667μg/mL、0.0834μg/mL；化合物11的稀释梯度为134.1463μg/mL、67.0732μg/mL、33.5366μg/mL、16.7683μg/mL、8.3841μg/mL、4.1921μg/mL、2.0960μg/mL、1.0480μg/mL、0.5240μg/mL、0.2620μg/mL、0.1310μg/mL、0.0655μg/mL；化合物12的稀释梯度为121.9512μg/mL、60.9756μg/mL、30.4878μg/mL、15.2439μg/mL、7.6220μg/mL、3.8110μg/mL、1.9055μg/mL、0.9527μg/mL、0.4764μg/mL、0.2382μg/mL、0.1191μg/mL、0.0595μg/mL；化合物171的稀释梯度为200.0000μg/mL、100.0000μg/mL、50.0000μg/mL、25.0000μg/mL、12.5000μg/mL、6.2500μg/mL、3.1250μg/mL、1.5625μg/mL、0.7813μg/mL、0.3906μg/mL、0.1953μg/mL、0.0977μg/mL；化合物172的稀释梯度为337.8049μg/mL、168.9024μg/mL、84.4512μg/mL、42.2256μg/mL、21.1128μg/mL、10.5564μg/mL、5.2782μg/mL、2.6391μg/mL、1.3196μg/mL、0.6598μg/mL、0.3299μg/mL、0.1649μg/mL；化合物173的稀释梯度为231.7073μg/mL、115.8537μg/mL、57.9268μg/mL、28.9634μg/mL、14.4817μg/mL、7.2409μg/mL、3.6204μg/mL、1.8102μg/mL、0.9051μg/mL、0.4526μg/mL、0.2263μg/mL、0.1131μg/mL；化合物166的稀释梯度为243.9024μg/mL、121.9512μg/mL、60.9756μg/mL、30.4878μg/mL、15.2439μg/mL、7.6220μg/mL、3.8110μg/mL、1.9055μg/mL、0.9527μg/mL、0.4764μg/mL、0.2382μg/mL、0.1191μg/mL；化合物167的稀释梯度为268.2927μg/mL、134.1463μg/mL、67.0732μg/mL、33.5366μg/mL、16.7683μg/mL、8.3841μg/mL、4.1921μg/mL、2.0960μg/mL、1.0480μg/mL、0.5240μg/mL、0.2620μg/mL、0.1310μg/mL；化合物169的稀释梯度为243.9024μg/mL、121.9512μg/mL、60.9756μg/mL、30.4878μg/mL、15.2439μg/mL、7.6220μg/mL、3.8110μg/mL、1.9055μg/mL、0.9527μg/mL、0.4764μg/mL、0.2382μg/mL、0.1191μg/mL；化合物168的稀释梯度为341.4634μg/mL、170.7317μg/mL、85.3659μg/mL、42.6829μg/mL、21.3415μg/mL、10.6707μg/mL、5.3354μg/mL、2.6677μg/mL、1.3338μg/mL、0.6669μg/mL、0.3335μg/mL、0.1667μg/mL；化合物170的稀释梯度为292.6829μg/mL、146.3415μg/mL、73.1707μg/mL、36.5854μg/mL、18.2927μg/mL、9.1463μg/mL、4.5732μg/mL、2.2866μg/mL、1.1433μg/mL、0.5716μg/mL、0.2858μg/mL、0.1429μg/mL。
(5)将40μL 7H9液体培养基(含有Tween-80和ADS)添加到96孔板。为每个梯度设置三个重复。添加不同梯度的2μL化合物和40μL培养的细菌稀释液(mc2155)并通过轻轻摇动而混合。将各板在37℃培养箱中孵育48小时。
(6)将0.02％(w/v)刃天青添加到超净工作台中的孔中，并将各板在培养箱中继续孵育4小时。在倒置显微镜下观察细菌的生长。当细菌的生长停止时，MIC被确定为化合物的最小浓度。当细菌的生长停止时，刃天青是粉红色的，并且当它仍在生长时，刃天青是蓝色的。
生物活性测试实例2
使用刃天青微板方法来测量MmpL3小分子抑制剂对牛分枝杆菌BCG菌株和结核分枝杆菌H37Ra菌株的MIC。
(1)种子液体的制备：将BCG菌株和H37Ra菌株以1:100比率在超净工作台培养于7H9液体培养基(7H9琼脂，50％甘油，0.05％Tween80和10.05％ADS)，在37℃，110rpm下振荡。当OD600达到1.0时，将细胞以8000rpm离心10min，并通过在超净工作台添加1mL 50％甘油(灭菌)和1mL 7H9液体培养基来收获。在分装后在-80℃下冷冻菌株。种子液体是培养到OD600＝1.0的菌株，将其通过每三周更新一次来保持新鲜。
(2)种子液体的活化：将种子液体在超净工作台以1:100比率接种至5mL7H9液体培养基，并在37℃，110rpm下振荡直至OD600达到0.5(对数生长阶段)。用7H9液体培养基将培养细菌的OD600调节至0.15，然后稀释100次使用。
(3)阳性对照化合物利莫那班的稀释：利莫那班被用作实验中的阳性对照。利莫那班是I型大麻素受体(CB1)抑制剂，市场上的一种新型减肥药。研究表明，利莫那班也是MmpL3的抑制剂，对结核分枝杆菌(H37Rv)具有显著的抑制作用。通过如下梯度稀释来制备利莫那班：543.9024392μg/mL、271.9512196μg/mL、135.9756098μg/mL、67.98780492μg/mL、33.99390246μg/mL、16.99695123μg/mL、8.498475615μg/mL、4.249237808μg/mL、2.124618904μg/mL、1.062309452μg/mL、0.531154726μg/mL、0.265577363μg/mL。通常，第六稀释梯度保证是化合物对野生型菌株的最小抑制浓度。利莫那班对BCG菌株和H37Ra菌株的MIC分别为33.99390246μg/mL和16.99695123μg/mL。
(4)分枝杆菌膜蛋白MmpL3的小分子抑制剂的稀释：将化合物按2次稀释梯度稀释。每种小分子的稀释梯度如下列出：化合物17的稀释梯度为380.48μg/mL、190.24μg/mL、95.12μg/mL、47.56μg/mL、23.78μg/mL、11.89μg/mL、5.945μg/mL、2.9725μg/mL、1.48625μg/mL、0.743125μg/mL、0.3715625μg/mL、0.18578125μg/mL；化合物76的稀释梯度为468.288μg/mL、234.144μg/mL、117.072μg/mL、58.536μg/mL、29.268μg/mL、14.634μg/mL、7.317μg/mL、3.6585μg/mL、1.82925μg/mL、0.914625μg/mL、0.4573125μg/mL、0.22865625μg/mL；化合物77的稀释梯度为331.52μg/mL、165.76μg/mL、82.88μg/mL、41.44μg/mL、20.72μg/mL、10.36μg/mL、5.18μg/mL、2.59μg/mL、1.295μg/mL、0.6475μg/mL、0.32375μg/mL、0.161875μg/mL；化合物74的稀释梯度为107.32μg/mL、53.66μg/mL、26.83μg/mL、13.415μg/mL、6.7075μg/mL、3.35375μg/mL、1.676875μg/mL、0.8384375μg/mL、0.41921875μg/mL、0.209609375μg/mL；化合物18的稀释梯度为97.56μg/mL、48.78μg/mL、24.39μg/mL、12.195μg/mL、6.0975μg/mL、3.04875μg/mL、1.524375μg/mL、0.7621875μg/mL、0.38109375μg/mL、0.190546875μg/mL；化合物19的稀释梯度为107.32μg/mL、53.66μg/mL、26.83μg/mL、13.415μg/mL、6.7075μg/mL、3.35375μg/mL、1.676875μg/mL、0.8384375μg/mL、0.41921875μg/mL、0.209609375μg/mL；化合物163的稀释梯度为117.0732μg/mL、58.5366μg/mL、29.2683μg/mL、14.6341μg/mL、7.3171μg/mL、3.6585μg/mL、1.8293μg/mL、0.9146μg/mL、0.4573μg/mL、0.2287μg/mL、0.1143μg/mL、0.0572μg/mL；化合物23的稀释梯度为117.0732μg/mL、58.5366μg/mL、29.2683μg/mL、14.6341μg/mL、7.3171μg/mL、3.6585μg/mL、1.8293μg/mL、0.9146μg/mL、0.4573μg/mL、0.2287μg/mL、0.1143μg/mL、0.0572μg/mL；化合物164的稀释梯度为207.3171ug/ml、103.6585μg/mL、51.8293μg/mL、25.9146μg/mL、12.9573μg/mL、6.4787μg/mL、3.2393μg/mL、1.6197μg/mL、0.8098μg/mL、0.4049μg/mL、0.2025μg/mL、0.1012μg/mL；化合物165的稀释梯度为231.7073μg/mL、115.8537μg/mL、57.9268μg/mL、28.9634μg/mL、14.4817μg/mL、7.2409μg/mL、3.6204μg/mL、1.8102μg/mL、0.9051μg/mL、0.4526μg/mL、0.2263μg/mL、0.1131μg/mL；化合物10的稀释梯度为170.7317μg/mL、85.3659μg/mL、42.6829μg/mL、21.3415μg/mL、10.6707μg/mL、5.3354μg/mL、2.6677μg/mL、1.3338μg/mL、0.6669μg/mL、0.3335μg/mL、0.1667μg/mL、0.0834μg/mL；化合物11的稀释梯度为134.1463μg/mL、67.0732μg/mL、33.5366μg/mL、16.7683μg/mL、8.3841μg/mL、4.1921μg/mL、2.0960μg/mL、1.0480μg/mL、0.5240μg/mL、0.2620μg/mL、0.1310μg/mL、0.0655μg/mL；化合物12的稀释梯度为121.9512μg/mL、60.9756μg/mL、30.4878μg/mL、15.2439μg/mL、7.6220μg/mL、3.8110μg/mL、1.9055μg/mL、0.9527μg/mL、0.4764μg/mL、0.2382μg/mL、0.1191μg/mL、0.0595μg/mL；化合物171的稀释梯度为200.0000μg/mL、100.0000μg/mL、50.0000μg/mL、25.0000μg/mL、12.5000μg/mL、6.2500μg/mL、3.1250μg/mL、1.5625μg/mL、0.7813μg/mL、0.3906μg/mL、0.1953μg/mL、0.0977μg/mL；化合物172的稀释梯度为337.8049μg/mL、168.9024μg/mL、84.4512μg/mL、42.2256μg/mL、21.1128μg/mL、10.5564μg/mL、5.2782μg/mL、2.6391μg/mL、1.3196μg/mL、0.6598μg/mL、0.3299μg/mL、0.1649μg/mL；化合物173的稀释梯度为231.7073μg/mL、115.8537μg/mL、57.9268μg/mL、28.9634μg/mL、14.4817μg/mL、7.2409μg/mL、3.6204μg/mL、1.8102μg/mL、0.9051μg/mL、0.4526μg/mL、0.2263μg/mL、0.1131μg/mL；化合物166的稀释梯度为243.9024μg/mL、121.9512μg/mL、60.9756μg/mL、30.4878μg/mL、15.2439μg/mL、7.6220μg/mL、3.8110μg/mL、1.9055μg/mL、0.9527μg/mL、0.4764μg/mL、0.2382μg/mL、0.1191μg/mL；化合物167的稀释梯度为268.2927μg/mL、134.1463μg/mL、67.0732μg/mL、33.5366μg/mL、16.7683μg/mL、8.3841μg/mL、4.1921μg/mL、2.0960μg/mL、1.0480μg/mL、0.5240μg/mL、0.2620μg/mL、0.1310μg/mL；化合物169的稀释梯度为243.9024μg/mL、121.9512μg/mL、60.9756μg/mL、30.4878μg/mL、15.2439μg/mL、7.6220μg/mL、3.8110μg/mL、1.9055μg/mL、0.9527μg/mL、0.4764μg/mL、0.2382μg/mL、0.1191μg/mL；化合物168的稀释梯度为341.4634μg/mL、170.7317μg/mL、85.3659μg/mL、42.6829μg/mL、21.3415μg/mL、10.6707μg/mL、5.3354μg/mL、2.6677μg/mL、1.3338μg/mL、0.6669μg/mL、0.3335μg/mL、0.1667μg/mL；化合物170的稀释梯度为292.6829μg/mL、146.3415μg/mL、73.1707μg/mL、36.5854μg/mL、18.2927μg/mL、9.1463μg/mL、4.5732μg/mL、2.2866μg/mL、1.1433μg/mL、0.5716μg/mL、0.2858μg/mL、0.1429μg/mL。
(5)将40μL 7H9液体培养基(含有Tween-80和ADS)添加到96孔板。为每个梯度设置三个重复。添加不同梯度的2μL化合物和40μL培养的细菌稀释液(BCG菌株或H37Ra菌株)并通过轻轻摇动而混合。将各板在37℃培养箱中孵育168小时。
(6)将0.02％(w/v)刃天青添加到超净工作台中的孔中，并将各板在培养箱中继续孵育4小时。在倒置显微镜下观察细菌的生长。当细菌的生长停止时，MIC被确定为化合物的最小浓度。当细菌的生长停止时，刃天青是粉红色的，并且当它仍在生长时，刃天青是蓝色的。
表2中显示了MmpL3的小分子抑制剂对耻垢分枝杆菌、牛分枝杆菌BCG和结核分枝杆菌H37Ra的MIC结果。
表2
Figure BDA0003076329900001111
表2中的数据显示，对于耻垢分枝杆菌、BCG和H37Ra菌株，化合物17、76、77、74、18、19、163和23都具有良好的抑制作用。其中，化合物76和化合物23在抗菌活性广谱上优于其他化合物，并且可用作针对分枝杆菌感染的潜在药物。
除非另有定义，本文所使用的所有科学技术术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
本文示例性描述的披露内容可以适当地在本文中未具体披露的任何一种或多种要素、一种或多种限制不存在的情况下实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应被宽泛地解读且无限制。另外，本文所使用的术语和表达被用作描述的术语而非限制的术语，并且无意图在使用这些术语和表达时，排除掉显示和描述的特征的任何等同物或其部分，而是认可各种修饰可以在本发明请求保护的范围内。
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应理解，虽然已经结合以上实施例对本披露进行了描述，但前面的描述和实例旨在说明而非限制本披露的范围。本披露不受上文显示和描述的实施例的限制，而可以在权利要求书的范围内改变。其他方面，在本披露的范围内的优点和修改对于本披露所属领域的技术人员将是清楚的。

Claims (31)

1.一种具有式I的化合物
Figure FDA0003076329890000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
环A是5元杂芳基，其中X1是C或N，X2、X3、X4和X5独立地选自C、N、O和S，条件是X2、X3、X4和X5中不超过一个是O或S，并且X1、X2、X3、X4和X5中至少一个是C；
L1是*-N(R1b)CO-、*-CON(R1b)-、*-OCO-、*-COO-、*-N(R1b)SO2-、*-SO2N(R1b)-、*-N(R1c)CON(R1b)-、*-CO-L1a-CO-、*-L1a-CO-或亚烷基，其中任选地该亚烷基的CH2基团中的一个或多个被独立地选自下组的基团替代，该组由以下各项组成：CO、NR1b、NR1c、O、S、SO、SO2和5、6或7元亚杂环基；
*表示与R1的连接点；
L1a是5、6或7元亚杂环基；
每个R1b独立地是H或C1-3烷基；
每个R1c独立地是H或C1-3烷基；
R1是任选地被一至十个R1a取代的C7-15环烷基；
每个R1a独立地选自卤基、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-OR6、-SR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)N(R6)2、-NHS(O)R6、-S(O)(NH)R6、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；
当X2是C时，R2是H、卤素、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R2a取代的烯基、任选地被一至五个R2a取代的炔基、任选地被一至五个R2a取代的环烷基、任选地被一至五个R2a取代的芳基、任选地被一至五个R2a取代的杂环基或任选地被一至五个R2a取代的杂芳基，
当X2是N时，R2不存在或是H、卤素、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R2a取代的烯基、任选地被一至五个R2a取代的炔基、任选地被一至五个R2a取代的环烷基、任选地被一至五个R2a取代的芳基、任选地被一至五个R2a取代的杂环基或任选地被一至五个R2a取代的杂芳基，
当X2是O或S时，R2不存在；
当X3是C时，R3是H、卤基、任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的烯基、任选地被一至五个R3a取代的炔基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基，
当X3是N时，R3不存在或是H、任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的烯基、任选地被一至五个R3a取代的炔基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基，
当X3是O或S时，R3不存在；
当X4是C时，R4是H、卤基、任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的烯基、任选地被一至五个R4a取代的炔基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基，
当X4是N时，R4不存在或是H、任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的烯基、任选地被一至五个R4a取代的炔基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基，
当X4是O或S时，R4不存在；
当X5是C时，R5是H、卤基、任选地被一至五个R5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R5a取代的烯基、任选地被一至五个R5a取代的炔基、任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基，
当X5是N时，R5不存在或是H、任选地被一至五个R5a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R5a取代的烯基、任选地被一至五个R5a取代的炔基、任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基，
当X5是O或S时，R5不存在；
每个R2a、R3a、R4a或R5a独立地选自卤基、C1-3烷基、C1-3卤烷基、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)N(R6)2、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)N(R6)2、-NHS(O)R6、-S(O)(NH)R6、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、或其组合；并且
每个R6独立地是氢、C1-3烷基、C1-3卤烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中环A是吡咯、咪唑、三唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑或噻二唑。
3.如权利要求1所述的化合物，其具有式：
Figure FDA0003076329890000031
Figure FDA0003076329890000041
Figure FDA0003076329890000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中L1、R1、R2、R3、R4、R5是如权利要求1所定义的。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的环烷基、任选地被一至五个R5a取代的芳基、任选地被一至五个R5a取代的杂环基或任选地被一至五个R5a取代的杂芳基。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是任选地被一至五个R5a取代的苯基或任选地被一至五个R5a取代的6元杂芳基。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R3和R4中一个或两个是任选地被一至五个R5a取代的经取代芳基或任选地被一至五个R5a取代的经取代杂芳基。
7.如权利要求1所述的化合物，其具有式II：
Figure FDA0003076329890000052
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R5、R4a和L1是如权利要求1所定义的，
Z是CR4a或N；
q是0、1、2或3；并且
L4是键或CH2。
8.如权利要求1所述的化合物，其具有式III：
Figure FDA0003076329890000061
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R5和L1是如权利要求1所定义的，
每个R3b和R3c独立地是H或R3a；并且
每个R4b和R4c独立地是H或R4a。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中L1是*-N(R1b)CO-、*-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)m-CO-L1a-CO-、*-(CH2)m-L1a-CO-、*-(CH2)n-NHCONH-(CH2)m-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-OCO-、*-(CH2)n-L1a-(CH2)m-、*-N(R1c)-(CH2)n-N(R1b)-(CH2)m-或*-N(R1c)-(CO)-(CH2)n-N(R1b)-N(R1b)-(CO)-；其中
*表示与R1的连接点；
L1a是5或6元亚杂环基；
每个R1b独立地是H或C1-3烷基；
每个R1c独立地是H或C1-3烷基；
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且
每个m、n和p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
10.如权利要求1所述的化合物，其具有式I-C、II-C、III-C、IV-C、V-C和VI-C：
Figure FDA0003076329890000071
Figure FDA0003076329890000081
Figure FDA0003076329890000091
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，其中
L3是*-(CH2)n-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-或*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-，
L4是CO或SO2，
s和t独立地是0、1或2，并且
m、n、k、p中的每个是如权利要求9所定义的，并且X1、X2、X3、X4、X5、R1b、R1c、R1、R2、R3、R4和R5是如权利要求1所定义的。
11.一种具有选自以下的式的化合物：
Figure FDA0003076329890000092
Figure FDA0003076329890000101
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物，
其中
R1是任选地被一至十个R1a取代的桥接C7-15环烷基；
每个R1a独立地选自卤基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤烷基；
L1是*-N(R1b)CO-、*-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)n-(O(CH2)m)p-O(CH2)k-N(R1b)CO-、*-(CH2)m-CO-L1a-CO-、*-(CH2)m-L1a-CO-、*-(CH2)n-NHCONH-(CH2)m-、*-(CH2)n-N(R1c)-(CH2)k-N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-CON(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)n-SO2N(R1b)-(CH2)m-、*-(CH2)p-N(R1c)-(CH2)n-N(R1b)SO2-(CH2)m-、*-(CH2)n-N(R1b)SO2-(CH2)m-、*-(CH2)n-OCO-、*-(CH2)n-L1a-(CH2)m-、*-N(R1c)-(CH2)n-N(R1b)-(CH2)m-或*-N(R1c)-(CO)-(CH2)n-N(R1b)-N(R1b)-(CO)-；
*表示与R1的连接点；
L1a是5或6元亚杂环基；
每个R1b独立地是H或C1-3烷基；
每个R1c独立地是H或C1-3烷基；
k是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每个m、n和p独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
R2不存在或是H、卤基、任选地被一至五个R2a取代的直链或支链烷基或任选地被一至五个R2a取代的环烷基；
R3是任选地被一至五个R3a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R3a取代的环烷基、任选地被一至五个R3a取代的芳基、任选地被一至五个R3a取代的杂环基或任选地被一至五个R3a取代的杂芳基；
R4是任选地被一至五个R4a取代的直链或支链烷基、任选地被一至五个R4a取代的环烷基、任选地被一至五个R4a取代的芳基、任选地被一至五个R4a取代的杂环基或任选地被一至五个R4a取代的杂芳基；
条件是R3或R4中至少一个是任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；并且
每个R2a、R3a或R4a独立地选自卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤烷基、C3-6环烷基、苯基、3至6元杂环基和5至6元杂芳基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中当R2存在时，它是H、C1-3烷基或C3-6环烷基。
13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中当R5存在时，它是H、C1-3烷基或C3-6环烷基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R3是任选地被一至两个R3a取代的苯基或任选地被一至两个R3a取代的吡啶基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R4是任选地被一至两个R4a取代的苯基或任选地被一至两个R3a取代的吡啶基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中每个R2a、R3a或R4a独立地选自卤基、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤烷基。
17.如权利要求1-9和11-16中任一项所述的化合物，其中L1选自*-NHCONH-、*-NHCONHCH2-、*-CH2NHCONHCH2-、*-(CH2)2NHCONHCH2-、*-(CH2)3NHCONHCH2-、*-(CH2)4NHCONHCH2-、*-(CH2)5NHCONHCH2-、*-(CH2)6NHCONHCH2-、*-NHCH2NHCO-、*-NH(CH2)2NHCO-、*-NH(CH2)3NHCO-、*-NH(CH2)4NHCO-、*-NH(CH2)5NHCO-、*-NH(CH2)6NHCO-、*-NH(CH2)7NHCO-、*-CH2NHCH2NHCO-、*-CH2NH(CH2)2NHCO-、*-CH2NH(CH2)3NHCO-、*-CH2NH(CH2)4NHCO-、*-CH2NH(CH2)5NHCO-、*-CH2NH(CH2)6NHCO-、*-CH2NH(CH2)7NHCO-、*-CH2NHCO-、*-(CH2)2NHCO-、*-(CH2)3NHCO-、*-(CH2)4NHCO-、*-(CH2)5NHCO-、*-(CH2)6NHCO-、*-(CH2)7NHCO-、*-(CH2)8NHCO-、*-NHCO-、*-O(CH2)2NHCO-、*-CH2NHCO-、*-CH2O(CH2)2NHCO-、*-(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-(CH2)3O(CH2)2NHCO-、*-O(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-CH2O(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-(CH2)3O(CH2)2O(CH2)2NHCO-、*-O(CH2)3NHCO-、*-NH(CH2)2NHCH2-、*-NH(CH2)4NHCH2-、*-NH(CH2)2SO2NHCH2-、*-OC(O)-、*-CH2O(CH2)3NHCO-、*-CH2NH(CH2)2NHCH2-、*-CH2NH(CH2)4NHCH2-、*-CH2NH(CH2)2SO2NHCH2-、*-CH2OC(O)-、
Figure FDA0003076329890000111
Figure FDA0003076329890000121
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被一至十个R1a取代的C7-15桥接环烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中该C7-15桥接环烷基是经取代的金刚烷基或经取代的双环[2.2.1]庚基。
20.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R1选自：
Figure FDA0003076329890000122
Figure FDA0003076329890000131
Figure FDA0003076329890000141
21.一种化合物，其为选自表1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素富集类似物、立体异构体或立体异构体的混合物。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1-21中任一项所述的化合物。
23.一种抑制有需要的受试者中的分枝杆菌膜蛋白3的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-21中任一项所述的化合物。
24.一种预防或治疗有需要的受试者中的分枝杆菌感染的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-21中任一项所述的化合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中该分枝杆菌感染是结核分枝杆菌感染、麻风分枝杆菌感染、溃疡分枝杆菌感染、脓肿分枝杆菌感染、牛分枝杆菌感染或海分枝杆菌感染。
26.一种预防或治疗有需要的受试者中的由分枝杆菌感染引起的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的如权利要求1-21中任一项所述的化合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中由该分枝杆菌感染引起的疾病是由结核分枝杆菌引起的结核病、由麻风分枝杆菌引起的麻风、由溃疡分枝杆菌引起的布鲁氏菌、由脓肿分枝杆菌引起的传染病、由牛分枝杆菌感染引起的传染病或由海分枝杆菌感染引起的传染病。
28.如权利要求1-21中任一项所述的化合物在制备用于预防或治疗分枝杆菌感染或由分枝杆菌感染引起的疾病的药物中的用途。
29.如权利要求1-21中任一项所述的化合物用于预防或治疗分枝杆菌感染或由分枝杆菌感染引起的疾病的用途。
30.如权利要求27或28所述的用途，其中该分枝杆菌感染是结核分枝杆菌感染、麻风分枝杆菌感染、溃疡分枝杆菌感染、脓肿分枝杆菌感染、牛分枝杆菌感染或海分枝杆菌感染。
31.如权利要求27或28所述的用途，其中由该分枝杆菌感染引起的疾病是由结核分枝杆菌引起的结核病、由麻风分枝杆菌引起的麻风、由溃疡分枝杆菌引起的布鲁氏菌、由脓肿分枝杆菌引起的传染病、由牛分枝杆菌感染引起的传染病或由海分枝杆菌感染引起的传染病。
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