CN110088090A - 基于环丙沙星衍生物的抗菌药物 - Google Patents

基于环丙沙星衍生物的抗菌药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机杂环化合物化学，更具体地，涉及显示抗菌性质的通式(I)的新环丙沙星衍生物。本发明可用于医学和兽医学。其中

Description

基于环丙沙星衍生物的抗菌药物
本发明涉及有机杂环化合物化学，即，显示抗菌性质的通式(I)的新的环丙沙星(ciprofloxacin)衍生物。该化合物可用于医学和兽医学。
高度有效且安全的抗菌药物的研究和直接合成是现代药理学和医药化学的主要任务之一。近年来，由于新的高致病性微生物菌株的出现及其对现有抗生素的耐药性提高引起传染病的数量和发病率显著增加。
尽管存在偶然出现急性细菌感染，例如由于大肠杆菌的突变菌株(O104:H4)引起的急性细菌感染，但是在发达国家中死亡的主要原因之一仍然是熟知的细菌-金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)和绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)。
特别地，根据WHO，金黄色葡萄球菌处于医疗机构中最常引起感染的细菌目录之首。金黄色葡萄球菌的甲氧西林-耐药株，其引起败血症及严重形式的皮肤和软组织感染(疖病、蜂窝织炎、烫伤样皮肤综合征)，对于人类特别危险，引起高达31％的患者死亡。
在现代实践中用于抑制金黄色葡萄球菌的甲氧西林-耐药株使用的最有效的抗菌药物之一是氟喹诺酮药物，特别是环丙沙星。根据其化学结构，环丙沙星是一种氟喹诺酮衍生物。
其作用机制是抑制细菌DNA旋转酶(拓扑异构酶II和IV，负责染色体的DNA围绕核RNA的超螺旋，其是读取遗传信息所必需的)，破坏细菌的DNA合成、生长和分裂，其引起细菌细胞的显著形态变化(包括细胞壁和膜中的形态变化)和快速死亡。
环丙沙星对于大量需氧革兰氏阴性和革兰氏阳性菌具有最大活性的抗菌作用，所述需氧革兰氏阴性和革兰氏阳性菌即：绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、志贺杆菌属(Shigellaspp.)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟菌(N.Gonorrhoeae)、葡萄球菌属(Staphylococcus spp.)(产生和不产生青霉素酶)、肠球菌属(Enterococcus spp.)的一些菌株、以及弯曲杆菌属(Campylobacter spp.)、斯氏军团菌属(Legionella spp.)、霉浆菌属(Mycoplasma spp.)、衣原体(Chlamidia spp.)、分支杆菌属(Mycobacterium spp)[Yakovlev V.P.Antibacterialnye preparaty gruppyftorchinolov[Antibacterial drugs of the fluoroquinolone group]//Rus.med.journal-1997,Vol.5-p.1405-1413.]。
环丙沙星用于由对环丙沙星敏感的微生物引起的感染性和炎症性疾病中，包括呼吸道、腹腔和骨盆器官、骨骼、关节、皮肤的疾病、败血症、ENT器官的重度感染等。[G.Quinolones:a class of antimicrobial agents//Vet.Med.–2001–V.46–P.257–274]。
环丙沙星的一个明显缺点是受年龄的摄入限制—该药物的处方是儿童和青少年禁用，因为其会引起生长紊乱[Beloborodova N.V.,Padeyskaya E.N.,BiryukovA.V.Ftorquinolony v pediatrii-za iprotiv[Fluoroquinolones in pediatrics-prosand cons]//Pediatrics Publ.-1996.Vol.2.—P.76-84.]。
而且，环丙沙星的缺点包括相当常见的药物副作用-腹痛、恶心、生态失调、失眠、头晕、过敏性反应(血管性水肿、荨麻疹、瘙痒)。近年来，微生物对于全部类别的氟喹诺酮类的耐药性都显著增加[Norrby S.R.Side-effects of quinolones:comparisons betweenquinolones and other antibiotics//Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.–1991–V.10-P.378-383]。
在所要求的技术方案的申请日，已知大多数甲氧西林-耐药性葡萄球菌对于环丙沙星有耐药性[Lowy F.D.Antimicrobial resistance:the example of Staphylococcusaureus//J.Clin.Invest.–2003–V.111.-P.1265–1273.]。
研究一系列环丙沙星衍生物的结构-生物活性的关系显示位于C-7原子的取代基的性质对于其生物作用具有最大影响[Emamia S.,Shafiee A.,Foroumadi A.Quinolones:Recent Structural and Clinical Developments//Iran.J.Pharm.Res.-2005.–V.-P.123-136]。
最通常地，这样的取代基为五-和六-元含氮杂环，比如哌嗪、嘧啶、1,2,3-三唑、吡咯烷及其取代的衍生物。
文献源[N.German,P.Wei,G.W.Kaatz and R.J.Kerns.Synthesis andevaluation of fluoroquinolone derivatives as substrate-based inhibitors ofbacterial efflux pumps//Eur.J.Med.Chem.—2008—V.43.—P.2453—2463]描述了由各种肽的片段和取代的二芳基脲在哌嗪环的C-7原子修饰的环丙沙星衍生物。这些化合物显示出比环丙沙星稍低的抗菌活性。
用氨基糖苷类抗生素新霉素经由包含1,2,3-三唑片段的桥对环丙沙星哌嗪环的C-7原子修饰得到了混合结构，其显示出对于革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌菌株的高抗菌活性[V.Pokrovskaya,V.Belakhov，M.Hainrichson,S.Yaron and T.Baasov Design,Synthesis,and Evaluation of Novel Fluoroquinolone-Aminoglycoside HybridAntibiotics//J.Med.Chem.-2009-V.5.–P,2243–2254]。
国际申请[WO2011034971A1.Modified fluoroquinolone compounds andmethods of using the samee/Designmedix,Inc.-公开于2011年3月24日]描述了环丙沙星的哌嗪环C-7原子的衍生物，具有对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的菌株显著过高的其抗菌活性。
注意到所有上述化合物的明显缺点是它们的毒性高，其不允许它们被认为是抗菌药物的候选物。
所要求的技术方案的目的是产生具有高抗菌活性的基于环丙沙星的氟喹诺酮系列的新的无毒(安全)抗菌药物，以便扩大指定目的的已知方式的药物库。
所要求的技术方案的技术成果是获得通式(I)的新化合物，其包含天然化合物(吡哆醇，一种维生素B6组的成员)的片段和抗菌药物环丙沙星的片段。
根据下述方案1-7，通过获得所要求的式(I)的环丙沙星的新衍生物解决了所述问题，并获得了明确提出的技术成果：
其中所要求的化合物由数字I-1至I-12表示。
方案1.(a)N,N二甲基甲酰胺(下文中称DMFA)、环丙沙星、KI、NaHCO3，20℃，4h。
*[]指非解脱的(non-extricated)中间产物。
方案2.(a)H2O，55℃，3h；(b)H2O，DMFA，环丙沙星盐酸盐，KI，NaHCO3，55℃，6h；(c)H2O，HCl。
方案3.(a)CH3OH，SHCH2CH2OH，CH3ONa，50℃，5h；(b)CHCl3，NBS，PPh3，20℃，1h；(c)DMFA，环丙沙星，KI，NaHCO3，20℃，4h；(d)H2O，HCl，25℃，24h。
方案4.(a)CH3C(O)H，HCl，3-5℃，3h或C6H6，R1C(O)H，p-TsOH，煮沸，8h；(b)CHCl3，NBS，PPh3，20℃，1h；(c)DMFA，环丙沙星，KI，NaHCO3，20℃，4h。
*[]指非解脱的(non-extricated)中间产物。
方案5.(a)DMFA，环丙沙星，KI，NaHCO3，20℃，4h。(b)H2O，HCl。
方案6.(a)环丙沙星，KI,NaHCO3，20℃，4h。(b)H2O，HCl，25℃，24h。
*[]指非解脱的(non-extricated)中间产物。
方案7.(a)C6H6，多聚甲醛，p-TsOH，煮沸，6h；(b)CHCl3,SOCl2，20℃，3h；(c)DMFA，环丙沙星，KI，NaHCO3，80℃，4h。(d)H2O，HCl。
根据方案1-7得到的新化合物的特征在下述特定性能的实施例中给出。
通过质谱、1H和13C核磁共振光谱确认得到的化合物的结构。
NMR光谱记录在Bruker AVANCE-400装置上。测定相对于氘化溶剂(1H和13C)的残余质子信号的化学位移。
使用Stanford Research Systems MPA-100 OptiMelt测定熔化温度(meltingtemprature)。通过在Sorbfil板上的TLC方法进行反应过程和化合物纯度的控制。
MALDI质谱记录在装有固态激光器和飞行时间质量分析器的Bruker's UltraflexIII仪器上。加速电压为25kV。样品应用于Anchor Chip靶(target)。以正离子模式进行光谱记录。得到的光谱为在不同样品点得到的300个光谱之和。使用2,5-二羟基苯甲酸(DHB)(Acros,99％)和对-硝基苯胺(PNA)作为基质。使用氯仿制备基质。通过“干滴法(drieddrops)”的方法进行样品在靶上的应用。
所要求的技术方案的具体实施的实施例
实施例1. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并(dioxino)-[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的盐酸盐(I-1)的制备
向在20℃下的1.44g(5.5mmol)的化合物(1)[Tomita I.,Brooks H.G.,MetzlerD.E.Synthesis of vitamin B6 derivatives.II.3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridine acetic acid and related substances//J.Heterocycl.Chem.—1966-V.3.,N.2.-P.178-183]在20ml的无水DMFA中的溶液中连续加入1.50g(4.5mmol)的环丙沙星、0.84g(10.0mmol)的碳酸氢钠和0.23g(1.4mmol)的碘化钾。在4小时之后，在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取干残余物，过滤出不溶性部分，将滤液干燥至无水，并从溶剂丙酮：水＝2:1的混合物中重结晶。得到1.12g(47％)的浅黄色晶体，熔化温度为243℃(分解)。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:1.14-1.18m(2H，环丙基CH2),1.32-1.37m(2H，环丙基CH2),1.53s(6H,2CH3),2.36s(3H,CH3),2.61m(4H,哌嗪基2CH2),3.29m(4H,哌嗪基2CH2),3.44s(2H,CH2N),3.50-3.56м(1H，环丙基CH),4.98c(2H,CH2O),7.28d(1H,4JH-F＝7.1Hz,CHar),7.78d(1H,3JH-F＝13.1Hz,CHar),7.87s(1H,CHar),8.60s(1H,CHpyr),14.95br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:8.18s(环丙基2CH2),18.43s(CH3),24.74s(2CH3),35.36s(环丙基CH),49.79d(4JC-F＝4.7Hz,哌嗪基2CH2),52.55s(哌嗪基2CH2),57.46s(CH2),58.77s(CH2),99.62s(C(CH3)2),104.86s(Cаr),107.78s(Car)),112.00d(2JC-F＝23.5Hz,Car),119.42d(3JC-F＝7.8Hz,Car),126.32(Cpyr),126.48s(Cpyr),139.02s(C),140.42s(C),145.77d(2JC-F＝10.2Hz,Car-N),146.13s(C),147.26s(C),147.52s(C),153.57d(1JC-F＝251.6Hz,Car-F),166.86s(C(O)OH),176.83d(4JC-F＝2.2Hz,C＝O)。
MALDI-MS:[M+H]+523。
实施例2. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((5-羟基-4-羟甲基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的盐酸盐(I-2)的制备
在55℃下，将2.50g(10.3mmol)的3-羟基-4,5-氯甲基-2-甲基吡啶鎓盐酸盐(2)[R.Serwa,T.G.Nam,L.Valgimigli,S.Culbertson,C.L.Rector,B.S.Jeong,D.A.Pratt,N.A.Porter.Preparation and Investigation of Vitamin B6-Derived AminopyridinolAntioxidants//Chem.Eur.J.—2010-V.16.,N.46.-P.14106-14114]在25ml的蒸馏水中的溶液混合3小时。向得到的溶液中加入75ml的二甲基甲酰胺、3.60g(9.8mmol)的环丙沙星盐酸盐和3.38g(40.2mmol)的碳酸氢钠。在活性气体释放结束时(～2分钟)，加入0.25g(1.50mmol)的碘化钾。在55℃下，将得到的溶液混合6小时。在混合结束时，在真空中除去溶剂。向干残余物中，加入100ml的蒸馏水，并煮沸30分钟。在真空中过滤出不溶性残余物。
将残余物转移到100ml的圆底烧瓶中，加入50ml的蒸馏水，并用浓盐酸酸化至pH＝2.56。在真空中除去溶剂。
将干残余物转移到100ml的圆底烧瓶中，填充60ml的水，并加入NaHCO3至pH＝6.00进行中和，同时搅拌。过滤出沉淀物，转移到100ml的圆底烧瓶中，加入50ml的蒸馏水，并用浓盐酸酸化至pH＝2.56。在真空中干燥溶液。产率为2.75g(54％)，熔化温度不低于190℃(分解)。
NMR光谱1H(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.19-1.20m(2H，环丙基CH2),1.30-1.32m(2H，环丙基CH2),2.64s(3H,CH3),3.52br s(4H，哌嗪基2CH2),3.69-3.71br s(4H，哌嗪基2CH2),3.86s(1H，环丙基CH),4.70s(2H,CH2),4.96s(2H,CH2),7.60d(1H,4JH-F＝7.3Hz,CHar),7.95d(1H,3JH-F＝13.0Hz,CHar),8.67s(1H,CH),8.72s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,DMSO-d6),ppm:7.66s(环丙基2CH2),15.63s(CH3),36.03s(环丙基CH),46.32s(哌嗪基2CH2),50.71s(哌嗪基2CH2),52.76s(CH2),55.52s(CH2),106.86s(Car),107.00s(Car),111.25d(2JC-F＝23.2Hz,Car),119.39d(3JC-F＝8.1Hz,Car),126.42s(Cpyr),135.37s(Cpyr),139.11s(C),143.70d(2JC-F＝10.4Hz,Car-N),144.01s(C),144.18s(C),148.30s(C),152.20s(C),152.88d(1JC-F＝248.9Hz,Car-F),165.90s(C(O)OH),176.42s(C＝O)。
MALDI-MS:[M-Cl]+483。
实施例3. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((5-羟基-4-羟甲基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的四盐酸盐(I-3)的制备
在55℃下，将2.50g(10.3mmol)的3-羟基-4,5-氯甲基-2-甲基吡啶鎓盐酸盐(2)的溶液[R.Serwa,T.G.Nam,L.Valgimigli,S.Culbertson,C.L.Rector,B.S.Jeong,D.A.Pratt,N.A.Porter.Preparation and Investigation of Vitamin B6-DerivedAminopyridinol Antioxidants//Chem.Eur.J.—2010-V.16.,N.46.-P.14106-14114]在25ml的蒸馏水中的溶液混合3小时。向得到的溶液中加入75ml的二甲基甲酰胺、3.60g(9.8mmol)的环丙沙星盐酸盐和3.38g(40.2mmol)的碳酸氢钠。在活性气体释放结束时(～2分钟)，加入0.25g(1.50mmol)的碘化钾。在55℃下，将得到的溶液混合6小时。在混合结束时，在真空中除去溶剂。向干残余物中，加入100ml的蒸馏水，并煮沸30分钟。在真空中过滤出不溶性残余物。
将残余物转移到100ml的圆底烧瓶中，并加入50ml的蒸馏水和5ml浓盐酸。在真空中除去溶剂。产率为4.23g(65％)，熔化温度不低于220℃(分解)。
使用银量滴定法进行四盐酸盐结构的证实。研究在自动滴定器Metrohm BasicTitrino 794上进行(精确度定量为1μl)。试剂：蒸馏水，硝酸银AgNO3,≈1％的铬酸钾K2CrO4溶液。
滴定液的制备：Vk.＝100ml,m(AgNO3)＝1.70750g,Mr(AgNO3)＝169.87g/mol,c(AgNO3)＝0.1005M。在沉淀之后，将滴定器的定量装置充满。
样品溶液的制备：Vk.＝100ml,m(样品)＝0.49140g,Mr(I-3)＝482.51g/mol,Mr(HCl)＝36.46g/mol,ω(H2O)＝8.16％,m(不含水的样品)＝0.45130g。
滴定方法：根据莫尔法(在没有铬酸钾情况下直接银量滴定法)进行滴定。将等分试样的试验溶液(Val.＝20ml)转移到其中放置搅拌棒的玻璃瓶中。初始溶液的pH为约2.2，用KOH浓溶液将pH调节至9.5的值(在约4的pH下，形成沉淀，其在约9的pH下溶解)。然后，加入4-5滴铬酸钾(溶液变黄)，浸没分配器喷嘴，并进行缓慢滴定。首先，在溶液中出现氯化银沉淀，并且溶液变成柠檬黄。接着，当加入滴定液时，出现红色铬酸银沉淀，当搅拌时，得到橙色颜色，其随时间而消失(最初很快，但是当其接近等量点时更慢一些)。由橙色颜色在2-3分钟之内不褪色确定滴定结束。
滴定结果：根据四次测量结果的滴定液(V滴定液)的体积为：5.898ml,5.828ml,5.752ml和5.807ml。
V平均＝5.821±0.060ml
c(HCl)＝c(AgNO3)*V平均/Val.＝0.02925±0.00030M
ν(HCl)＝c(HCl)*Vk.＝0.002925±0.000030mol
m(HCl)＝ν(HCl)*Mr(HCl)＝0.1066±0.0011g
m(I-3)＝m(不含水的样品)-m(HCl)＝0.3447±0.0011g
ν(I-3)＝m(I-3)/Mr(I-3)＝0.0007144±0.0000023mol
n(HCl)＝ν(HCl)/ν(I-3)＝4.094±0.042
因此，化合物I-3包含4分子的氯化氢。
NMR光谱1H(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.99-1.03m(2H，环丙基CH2),1.23-1.28m(2H，环丙基CH2),2.56s(3H,CH3),3.52br m(9H，哌嗪基4CH2+环丙基CH),4.61s(2H,CH2),4.98s(2H,CH2),7.26d(1H,3JH-F＝12.9Hz,CHar),7.30d(1H,4JH-F＝7.2Hz,CHar),8.30s(1H,CH),8.41s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,DMSO-d6+D2O)δ,ppm:9.12s(环丙基2CH2),16.83s(CH3),37.75s(环丙基CH),48.05d(4JC-F＝4.8Hz，哌嗪基2CH2),53.25s(哌嗪基2CH2),56.42s(CH2),58.20s(CH2),107.23s(Car),108.26s(Car),112.30d(2JC-F＝22.9Hz,Car),120.34d(3JC-F＝8.4Hz,Car),127.49s(Cpyr),136.11s(Cpyr),140.46s(C),145.56d(2JC-F＝10.2Hz,Car-N),146.61s(C),147.40s(C),149.79s(C),154.17s(C),154.82d(1JC-F＝251.6Hz,Car-F),170.25s(C(O)OH),177.40s(C＝O)。
MALDI-MS:[M-4Cl]+483。
实施例4. 1-环丙基-6-氟-7-(4-(2(((2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并-[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)硫烷基)乙基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-4)的制备
步骤1.5-(((2-羟乙基)硫烷基)甲基)-2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶(3)的制备
将2.69g(10.2mmol)的化合物(1)[Tomita I.,Brooks H.G.,MetzlerD.E.Synthesis of vitamin B6derivatives.II.3-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-5-pyridine acetic acid and related substances//J.Heterocycl.Chem.—1966-V.3.,N.2.-P.178-183]加入到0.52g(22.4mmol)的钠在10ml无水甲醇中的溶液中，然后加入1.14g(14.6mmol)的巯基乙醇，同时冷却。在50℃下，搅拌反应混合物5小时。过滤出沉淀，在真空中除去溶剂。将干残余物溶于最低量的氯仿中，并通过柱色谱(洗脱液为氯仿，然后为乙酸乙酯)纯化。产率为1.74g(64％)，白色晶体，熔化温度为103-104℃。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:1.53s(6H,2CH3),2.37s(3H,CH3),2.61t(2H,3JHH＝6.1Hz,SCH2 CH2OH),3.00s(1H,OH),3.58s(2H,CH2S),3.71t(2H,3JHH＝6.1Hz,SCH2 CH2 OH),4.94s(2H,CH2O),7.83s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:18.42s(CH3),24.82s(2CH3),30.07s(SCH2 CH2OH),34.44s(CH2S),58.52s(CH2O),60.09s(CH2O),99.91s(C(CH3)2),125.63s(Cpyr),126.63s(Cpyr),139.93s(Cpyr),146.46s(Cpyr),147.46s(Cpyr)。
步骤2.5-(((2-溴甲基)硫烷基)甲基)-2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶(4)的制备
在20℃下，将1.70g(6.5mmol)的三苯基膦和1.16g(6.5mmol)的溴代琥珀酰亚胺加入到1.74g(6.5mmol)的化合物(3)在20ml无水氯仿中的溶液中。在1小时之后，在真空中浓缩溶液，并通过柱色谱(洗脱液：乙醚：石油醚＝2:1)纯化。产率为1.42g(66％)的浅褐色油状物。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:1.54s(6H,2CH3),2.39s(3H,CH3),2.86t(2H,3JHH＝7.6Hz,SCH2 CH2Br),3.40t(2H,3JHH＝7.6Hz,SCH2 CH2 Br),3.60s(2H,CH2S),4.93s(2H,CH2O),7.85s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:18.60s(CH3),24.85s(2CH3),30.18s(SCH2 CH2Br),30.57s(SCH2 CH2 Br),33.69s(CH2S),58.52s(CH2O),99.96s(C(CH3)2),125.41s(Cpyr),126.15s(Cpyr),139.89s(Cpyr),146.48s(Cpyr),147.92s(Cpyr)。
步骤3. 1-环丙基-6-氟-7-(4-(2(((2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并-[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)硫烷基)乙基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-4)的制备
在20℃下，将0.46g(1.4mmol)的环丙沙星、0.12g(1.4mmol)的碳酸氢钠和0.05g(0.4mmol)的碘化钾连续加入到0.49g(1.5mmol)的化合物(4)在20ml的无水DMFA中的溶液中。在4小时之后，在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取干残余物，过滤出不溶性部分，将滤液干燥至无水，并从溶剂丙酮：水＝2:1的混合物中重结晶。产率为0.41g(51％)的，浅黄色晶体，熔化温度为206-208℃(分解)。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:1.16-1.20m(2H，环丙基CH2),1.35-1.40m(2H，环丙基CH2),1.54s(6H,2CH3),2.38s(3H,CH3),2.60-2.62m(4H，哌嗪基2CH2),2.64-2.67m(4H,SCH2CH2 N),3.31-3.33m(4H，哌嗪基2CH2),3.51-3.56m(1H，环丙基CH),3.59s(2H,CH2N),4.96s(2H,CH2O),7.32d(1H,4JH-F＝7.1Hz,CHar),7.85s(1H,CHar),7.93d(1H,3JH-F＝13.1Hz,CHar),8.70s(1H,CHpyr),14.97br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:8.33s(环丙基2CH2),18.60s(CH3),24.85s(2CH3),28.75s(CH2),30.57s(CH2),35.40s(环丙基CH),49.82d(4JC-F＝4.8Hz，哌嗪基2CH2),52.74s(哌嗪基2CH2),57.81s(CH2),58.53s(CH2),99.87s(C(CH3)2),104.91d(4JC-F＝3.0Hz,Car),108.16s(Car),112.41d(2JC-F＝23.5Hz,Car),119.84d(3JC-F＝7.7Hz,Car),125.42s(Cpyr),126.62s(Cpyr),139,17s(C),140.04s(C),145.95d(2JC-F＝10.5Hz,Car-N),146.42s(C),147.46s(C),147.54s(C),153.77d(1JC-F＝251.6Hz,Car-F),167.08s(C(O)OH),177.16s(C＝O)。
MALDI-MS:[M+H]+583。
实施例5. 1-环丙基-6-氟-7-(4-(2-(((5-羟基-4-羟甲基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)硫烷基)乙基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-5)的制备
在25℃下，搅拌0.24g(0.4mmol)的环丙沙星衍生物(I-4)和在20ml的水中的1ml的浓HCl24小时。然后，将该溶液用碳酸氢钠中和至pH＝6。过滤出沉淀，并用丙酮、氯仿和水连续洗涤。产率为0.12g(52％)，浅黄色晶体。熔化温度为135-140℃(分解)。
NMR光谱1H(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.18br s(2H，环丙基CH2),1.32br s(2H，环丙基CH2),2.32s(3H,CH3),2.58-2.64m(8H，哌嗪基2CH2,SCH2CH2N),3.32-3.36m(4H，哌嗪基2CH2),3.61-3.67m(1H，环丙基CH),3.80s(2H,CH2N),4.82s(2H,CH2O),5.88br s(1H,OH),7.56br s(1H CHar),7.82s(1H,CHar),7.88d(1H,3JH-F＝13.2Hz,CHar),8.65s(1H,CHpyr),9.32br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,DMSO-d6)δ,ppm:7.57s(环丙基2CH2),19.31s(CH3),28.01s(CH2),29.80s(CH2),35.88s(环丙基CH),49.32s(哌嗪基2CH2),52.06s(哌嗪基2CH2),56.48s(CH2),57.26s(CH2),106.38d(4JC-F＝2.7Hz,Car),108.18s(Car),110.91d(2JC-F＝23.1Hz,Car),118.56d(3JC-F＝7.8Hz,Car),129.95s(Cpyr),131.42s(Cpyr),139.16s(C),140.33s(C),145.13d(2JC-F＝10.1Hz,Car-N),146.01s(C),147.96s(C),150.07s(C),153.01d(1JC-F＝249.6Hz,Car-F),165.94s(C(O)OH),176.34s(C＝O)。
MALDI-MS:[M+H]+543
实施例6. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((2,8-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并-[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-6)的制备
步骤1. 5-羟甲基-2,8-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶(6)的制备
经由12.00g(59.0mmol)的盐酸吡哆醇(5)在150ml的乙醛中的悬浮液，同时冷却至3-5℃并搅拌，通入39.00g(1070.0mmol)的氯化氢。搅拌得到的反应混合物20小时。过滤出沉淀，用醚洗涤，并用钾碱的水溶液中和。过滤产物，并从乙醇中重结晶。产率为5.65g(50％)，无色晶体，熔化温度为125℃[RU02466728.Fosfonievye soli na osnoveproizvodnyh piridoksina[Phosphonium salts based on pyridoxine derivatives]/Shtyrlin Y.G.,Shtyrlin N.V.,Pugachev M.V.-Publ.-11/20/2012]。
步骤2. 5-溴甲基-2,8-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶(9)的制备
在20℃下，将1.34g(5.1mmol)的三苯基膦和0.91g(5.1mmol)的溴代琥珀酰亚胺加入到0.99g(5.1mmol)的化合物(6)在20ml无水氯仿中的溶液中。在1小时之后，在真空中浓缩溶液，并通过柱色谱(洗脱液：乙醚：石油醚＝2:1)纯化。产率为0.45g(34％)，浅黄色油状物质。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:1.57d(3H,3JHH＝5.1Hz,CHCH3 ),2.40s(3H,CH3),4.27,4.32(AB-系统，2H,2JHH＝-10.8Hz,CH2O),4.94,4.97(AB-系统，2H,2JHH＝-15.8Hz,CH2Br),5.15k(1H,3JHH＝5.1Hz,CHCH3),8.00s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:18.59s(CH3),20.62s(CH3),26.74s(CH2Br),63.47s(CH2O),97.32s(CHCH3),126.79s(Cpyr),126.94s(Cpyr),140.91s(Cpyr),147.93s(Cpyr),148.63s(Cpyr)。
步骤3. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((2,8-二甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并-[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-6)的制备
在20℃下，将0.41g(1.2mmol)的环丙沙星、0.10g(1.2mmol)的碳酸氢钠和0.06g(0.4mmol)的碘化钾连续加入到0.38g(1.5mmol)的化合物(9)在30ml的无水DMFA中的溶液中。在4小时之后，在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取干残余物，过滤出不溶性部分，将滤液干燥至无水，并从溶剂丙酮：水＝2:1的混合物中重结晶。产率为0.31g(49％)，浅黄色晶体，熔化温度为233℃(分解)。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:1.17-1.20m(2H，环丙基CH2),1.33-1.38m(2H，环丙基CH2),1.58d(3H,3JH-H＝5.1Hz,CH3),2.41s(3H,CH3),2.61-2.63m(4H，哌嗪基2CH2),3.28-3.31m(4H，哌嗪基2CH2),3.43,3.46(AB-系统，2H,2JH-H＝-13.4Hz,CH2N),3.49-3.53m(1H，环丙基CH),5.02,5.08(AB-系统，2H,2JH-H＝-16.2Hz,CH2O),5.18k(1H,3JH-H＝5.1Hz,CH),7.30d(1H,4JH-F＝7.0Hz CHar),7.89d(1H,3JH-F＝13.1Hz,CHar),7.92s(1H,CHar),8.67s(1H,CHpyr),14.95br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:8.30s(环丙基2CH2),18.43s(CH3),20.76s(2CH3),35.39s(环丙基CH),49.91d(4JC-F＝4.7Hz，哌嗪基2CH2),52.62s(哌嗪基2CH2),57.59s(CH2),64.49s(CH2),97.21s(CH CH3),104.92s(Cаr),108.09s(Car),112.34d(2JC-F＝23.5Hz,Car),119.78d(3JC-F＝7.8Hz,Car),126.82s(Cpyr),128.08s(Cpyr),139.13s(C),141.02s(C),145.88d(2JC-F＝10.4Hz,Car-N),147.26s(C),147.43s(C),148.02s(C),153.73d(1JC-F＝251.6Hz,Car-F),167.00s(C(O)OH),177.08s(C＝O)。MALDI-MS:[M+H]+509。
实施例7. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((8-甲基-2-丙基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并-[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-7)的制备
步骤1. 5-羟甲基-8-甲基-2-丙基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶(7)的制备
在装有Dean-Stark喷嘴的圆底烧瓶中，制备7.00g(34.4mmol)的盐酸吡哆醇(5)、13.70g(72.1mol)的对甲苯磺酸一水合物和6.50ml(72.2mmol)的油性乙醛(oilyaldehyde)在120ml的苯中的悬浮液。将反应物质煮沸8小时，然后在真空中蒸馏出溶剂。用碳酸氢钠水溶液将残余物中和至pH＝7。过滤沉淀，并用苯洗涤。产率为5.58g(73％)，白色晶体，熔化温度为101℃。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:0.99t(3H,3JHH＝7.4Hz,CH3 CH2CH2),1.52-1.58m(2H,CH3 CH2 CH2),1.80-1.87m(2H,CH3CH2 CH2 ),2.34s(3H,CH3),4.25br s(1H,OH),4.48s(2H,CH2O),4.96s(2H,CH2O),4.97t(1H,3JHH＝4.8Hz,CH),7.83s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:14.01s(C3H7),17.08s(C3H7),18.17s(CH3),36.41s(C3H7),60.04s(CH2O),64.27s(CH2O),99.97s(CHC3H7),127.76s(Cpyr),130.11s(Cpyr),139.17s(Cpyr),147.31s(Cpyr),147.99s(Cpyr)。
步骤2. 5-溴甲基-8-甲基-2-丙基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶(10)的制备
在20℃下，将3.49g(13.3mmol)的三苯基膦和2.37g(13.3mmol)的溴代琥珀酰亚胺加入到2.97g(13.3mmol)的化合物(7)在20ml无水氯仿中的溶液中。在1小时之后，在真空中浓缩溶液，并通过柱色谱(洗脱液：乙醚：石油醚＝2:1)纯化。产率为1.56g(41％)，白色油状物质。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:1.00t(3H,3JHH＝7.4Hz,CH3 CH2CH2),1.52-1.62m(2H,CH3 CH2 CH2),1.82-1.91(2H,CH3CH2 CH2 ),2.43s(3H,CH3),4.30,4.34(AB-系统，2H,2JHH＝-10.8Hz,CH2O),4.99s(2H,CH2Br),5.03t(1H,3JHH＝5.2Hz,CHC3H7),8.03s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:14.02s(C3H7),17.07s(C3H7),18.49s(CH3),26.73s(C3H7),36.35s(CH2Br),63.63s(CH2O),100.13s(CHC3H7),127.00s(Cpyr),127.50s(Cpyr),140.36s(Cpyr),148.15s(Cpyr),148.61s(Cpyr)。
步骤3. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((8-甲基-2-丙基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并-[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-7)的制备
在20℃下，将1.44g(4.4mmol)的环丙沙星、0.37g(4.4mmol)的碳酸氢钠和0.15g(1.3mmol)的碘化钾连续加入到1.51g(5.3mmol)的化合物(10)在30ml的无水DMFA中的溶液中。在4小时之后，在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取干残余物，过滤出不溶性部分，将滤液干燥至无水，并从溶剂丙酮：水＝2:1的混合物中重结晶。产率为0.6g(26％)，浅黄色晶体，熔化温度为237-239℃。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:0.99t(3H,3JHH＝7.4Hz,C3H7),1.13-1.19m(2H，环丙基CH2),1.34-1.37m(2H，环丙基CH2),1.49-1.60m(2H,C3H7),1.77-1.89(2H,C3H7),2.39s(3H,CH3),2.60-2.62m(4H，哌嗪基2CH2),3.27-3.29m(4H，哌嗪基2CH2),3.41,3.45(AB-体系，2H,2JH-H＝-13.2Hz,CH2N),3.52m(1H，环丙基CH),5.00,5.08(AB-系统，2H,2JH-H＝-16.2Hz,CH2O),5.02k(1H,3JH-H＝5.2Hz,CH),7.29d(1H,4JH-F＝7.0Hz,CHar),7.84d(1H,3JH-F＝13.1Hz,CHar),7.90s(1H,CHar),8.63s(1H,CHpyr),14.94br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:8.26s(环丙基2CH2),13.99s(C3H7),17.07s(C3H7),18.29s(CH3),35.39s(C3H7),36.43s(环丙基CH),49.85d(4JC-F＝4.7Hz，哌嗪基2CH2),52.59s(哌嗪基2CH2),57.56s(CH2),64.54s(CH2),99.92s(CHC3H7),104.90d(4JC-F＝2.9Hz,Car),107.96s(Car),112.20d(2JC-F＝23.4Hz,Car),119.63d(3JC-F＝7.8Hz,Car),126.89s(Cpyr),128.37s(Cpyr),139.09s(C),140.80s(C),145.84d(2JC-F＝10.3Hz,Car-F),147.19s(C),147.37s(C),148.07s(C),153.68d(1JC-F＝251.7Hz,C-F),166.95s(C(O)OH),176.99s(C＝O)。
MALDI-MS:[M-H]+535。
实施例8. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((8-甲基-2-辛基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并-[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-8)的制备
步骤1. 5-羟甲基-2-辛基-8-甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶(8)的制备
在装有Dean-Stark喷嘴的圆底烧瓶中，制备7.00g(34.4mmol)的盐酸吡哆醇(5)、13.70g(72.1mol)的对甲苯磺酸一水合物和5.90ml(34.4mmol)的壬醛在120ml的苯中的悬浮液。将反应物质煮沸8小时，然后在真空中蒸馏出溶剂。用碳酸氢钠水溶液将残余物中和至pH＝7。过滤沉淀，并用石油醚洗涤。产率为8.26g(82％)，白色晶体，熔化温度为175℃。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:0.88t(3H,3JHH＝6.6Hz,CH3),1.28-1.38(10H,C8H17),1.49-1.57m(2H,C8H17),1.80-1.94m(2H,C8H17),2.39s(3H,CH3),3.30br s(1H,OH),4.53s(2H,CH2O),4.99s(2H,CH2O),5.00k(1H,3JHH＝5.2Hz,CH),7.83s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:14.25s(C8H17),18.33s(CH3),22.80s(C8H17),23.71s(C8H17),29.35s(C8H17),29.51s(C8H17),29.60s(C8H17),31.99s(C8H17),34.42s(C8H17),60.38s(CH2O),64.32s(CH2O),100.21s(CHC8H17),127.79s(Cpyr),129.81s(Cpyr),139.31s(Cpyr),147.59s(Cpyr),148.05s(Cpyr)。
步骤2. 5-溴甲基-2-辛基-8-甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶(11)的制备
在20℃下，将2.67g(10.2mmol)的三苯基膦和1.82g(10.2mmol)的溴代琥珀酰亚胺加入到2.99g(10.2mmol)的化合物(8)在20ml无水氯仿中的溶液中。在1小时之后，在真空中浓缩溶液，并通过柱色谱(洗脱液：乙醚：石油醚＝2:1)纯化。产率为1.89g(52％)，白色晶体，熔化温度为175℃。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:0.87t(3H,3JHH＝7.2Hz,C8H17),1.26-1.34(10H,C8H17),1.48-1.55m(2H,C8H17),1.79-1.93m(2H,C8H17),2.41s(3H,CH3),4.28,4.33(AB-体系,2H,2JHH＝-10.8Hz CH2O),4.96s(2H,CH2Br),4.99t(1H,3JHH＝5.2Hz,CHC8H17),8.00s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:14.18s(C8H17),18.55s(CH3),22.74s(C8H17),23.62s(C8H17),26.74s(C8H17),29.28s(C8H17),29.43s(C8H17),29.54s(CH2Br),31.93s(C8H17),34.30s(C8H17)63.58s(CH2O),100.26s(CHC8H17),126.84s(Cpyr),127.21s(Cpyr),140.79s(Cpyr),148.05s(Cpyr),148.67s(Cpyr)。
步骤3. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((8-甲基-2-辛基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并-[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-8)的制备
在20℃下，将0.93g(2.8mmol)的环丙沙星、0.24g(2.8mmol)的碳酸氢钠和0.10g(0.8mmol)的碘化钾连续加入到1.20g(3.4mmol)的化合物(11)在20ml的无水DMFA中的溶液中。在4小时之后，在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取干残余物，过滤出不溶性部分，将滤液干燥至无水，并从溶剂丙酮：水＝2:1的混合物中重结晶。产率为0.91g(54％)，黄色晶体，熔化温度为89-93℃。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:0.86t(3H,3JHH＝6.8Hz,C8H17),1.15-1.18m(2H，环丙基CH2),1.23-1.38m(12H,C8H17),1.48-1.54m(2H，环丙基CH2),1.82-1.90m(2H,C8H17),2.41s(3H,CH3),2.61-2.63m(4H，哌嗪基2CH2),3.29-3.33m(4H，哌嗪基2CH2),3.41,3.45(AB-体系,2H,2JH-H＝-13.2Hz,CH2N),3.52m(1H，环丙基CH),5.01,5.09(AB-体系,2H,2JH-H＝-16.2Hz,CH2O),5.12k(1H,3JH-H＝5.2Hz,CH),7.30d(1H,4JH-F＝7.0Hz,CHar),7.88d(1H,3JH-F＝13.1Hz,CHar),7.91s(1H,CHar),8.66s(1H,CHpyr),14.95br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:8.29s(环丙基2CH2),14.18s(C8H17),18.39s(CH3),22.73s(C8H17),23.70s(C8H17),29.28s(C8H17),29.46s(C8H17),29.55s(C8H17),31.93s(C8H17),34.44s(C8H17),35.39s(环丙基CH),49.90d(4JC-F＝4.6Hz，哌嗪基2CH2),52.62s(哌嗪基2CH2),57.60s(CH2),64.58s(CH2),100.13s(CHC8H17),104.89d(4JC-F＝2.9Hz,Car),108.06s(Car),112.32d(2JC-F＝23.4Hz,Car),119.75d(3JC-F＝7.7Hz,Car),126.82s(Cpyr),128.28s(Cpyr),139.12s(C),140.93s(C),145.88d(2JC-F＝10.3Hz,Car-N),147.30s(C),147.42s(C),148.08s(C),153.72d(1JC-F＝251.6Hz,Car-F)，167.00s(C(O)OH),177.04s(C＝O)。
MALDI-MS:[M-H]+605。
实施例9. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((5-羟基-2,4-二-(羟甲基)-6-甲基吡啶-3-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的盐酸盐(I-9)的制备
在20℃下，向0.71g(2.8mmol)的化合物(12)[M.V.Pugachev,N.V.Shtyrlin,E.V.Nikitina,L.P.Sysoeva,T.I.Abdullin,A.G.Iksanova,A.A.Ilaeva,E.A.Berdnikov,R.Z.Musin,Yu.G.Shtyrlin Synthesis and antibacterial activity of novelphosphonium salts on the basis of pyridoxine//Bioorg.Med.Chem.–2013.–V.21,Iss.14.-P.4388-4395.]、0.79g(2.4mmol)的环丙沙星、0.44g(5.2mmol)的碳酸氢钠和0.12g(0.7mmol的)的碘化钾的溶液中连续加入20ml的无水DMFA。在4小时之后，在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取干残余物，过滤出不溶性部分，将滤液干燥至无水，并从溶剂丙酮：水＝2:1的混合物中重结晶。在重结晶之后，加入15ml的0.1H HCl溶液，并在真空中蒸馏出溶剂。产率为0.84g(65％)，浅黄色晶体，熔化温度为190-195℃(分解)。
NMR光谱1H(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.15-1.19br m(2H，环丙基CH2),1.28-1.34m(2H，环丙基CH2),2.37s(3H,CH3),2.66br s(4H，哌嗪基2CH2),3.27br s(4H，哌嗪基2CH2),3.30s(2H,CH2),3.73s(2H,CH2),3.79m(1H，环丙基CH),4.56s(2H,CH2),4.78s(2H,CH2),6.00br s(1H,OH),7.54d(1H,4JH-F＝7.4Hz,CHar),7.87d(1H,3JH-F＝13.3Hz,CHar),8.64s(1H,CHar),9.15br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,DMSO-d6)δ,ppm:7.48s(环丙基2CH2),19.28s(CH3),35.80s(环丙基CH),49.44d(4JC-F＝4.6Hz，哌嗪基2CH2),51.60s(哌嗪基2CH2),53.41s(CH2),56.17s(CH2),63.26s(CH2),106.49s(4JC-F＝3.1Hz,Car),106.72s(Car),110.85d(2JC-F＝23.0Hz,Car),118.68d(3JC-F＝7.7Hz,Car),127.72s(Cpyr),135.03s(Cpyr),139.08s(C),144.39s(C),144.95d(2JC-F＝10.2Hz,Car)-N),147.91s(C),148.79s(C),149.44s(C),152.97d(1JC-F＝249.6Hz,Car-F),165.82s(C(O)OH),176.31s(C＝O)。
MALDI-MS:[M+2H-Cl]+514。
实施例10. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((5-羟甲基-2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶-6-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(I-10)的制备
在20℃下，向1.30g(4.3mmol)的化合物(13)[M.V.Pugachev,N.V.Shtyrlin,S.V.Sapognikov,L.P.Sysoeva,A.G.Iksanova,E.V.Nikitina,R.Z.Musin,O.A.Lodochnikova,E.A.Berdnikov,Yu.G.Shtyrlin Bis-phosphonium salts ofpyridoxine:the relationship between structure and antibacterial activity//Bioorg.Med.Chem.–2013.–V.21,Iss.23.-P.7330-7342]、1.29g(3.9mmol)的环丙沙星、0.33g(3.9mmol)的碳酸氢钠和0.14g(1.2mmol的)的碘化钾的溶液中连续加入20ml的无水DMFA。在4小时之后，在真空中除去溶剂。用乙酸乙酯萃取干残余物，过滤出不溶性部分，将滤液干燥至无水，并从溶剂丙酮：水＝2:1的混合物中重结晶。产率为0.94g(44％)，浅黄色晶体，熔化温度为225℃(分解)。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:1.16br s(2H，环丙基CH2),1.33br s(2H，环丙基CH2),1.54s(6H,2CH3),2.38s(3H,CH3),2.79br s(4H，哌嗪基2CH2),3.29br s(4H，哌嗪基2CH2),3.49br s(1H，环丙基CH),3.84s(2H,CH2N),4.44s(2H,CH2O),4.94s(2H,CH2O),7.29br s(1H,CHar),7.89d(1H,3JH-F＝12.3Hz,CHar),8.67s(1H,CHar),14.93br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm.:8.30s(环丙基2CH2),18.39s(CH3),24.79s(2CH3),35.43s(环丙基CH),49.63s(哌嗪基2CH2),52.27s(哌嗪基2CH2),57.71s(CH2),58.99s(CH2),63.07s(CH2),99.65s(C(CH3)2),105.20s(Car),108.09s(Car),112.39d(2JC-F＝23.4Hz,Car),120.08d(3JC-F＝7.7Hz,Car),125.65s(Cpyr),130.11s(Cpyr),139.05s(C),145.61d(2JC-F＝10.2Hz,Car-N),145.92s(C),146.08s(C)，146.20s(C),147.54s(C),153.73d(1JC-F＝251.5Hz,Car-F),167.02s(C(O)OH),177.07s(C＝O)。
MALDI-MS:[M+H]+553。
实施例11. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((5-羟基-3,4-二(羟甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌嗪基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的盐酸盐(I-11)的制备
在25℃下，搅拌0.91g(1.7mmol)的化合物(I-10)和在20ml的水中的1ml的浓HCl24小时。然后，将该溶液用碳酸氢钠中和至pH＝6。过滤出沉淀，并用丙酮、氯仿和水连续洗涤。在洗涤沉淀之后，加入17ml的0.1H HCl溶液，并在真空中蒸馏出溶剂。产率为0.69g(76％)，浅黄色晶体，熔化温度为212-215℃(分解)。
NMR光谱1H(400MHz,DMSO-d6)δppm:1.18br s(2H，环丙基CH2),1.33br s(2H，环丙基CH2),2.44s(3H,CH3),3.44br s(4H，哌嗪基2CH2),3.66br s(4H，哌嗪基2CH2),3.84br s(1H，环丙基CH),4.48s(2H,CH2),4.62s(2H,CH2O),4.80s(2H,CH2O),5.90br s(1H,OH),7.60br s(1H,CHar),7.91d(1H,3JH-F＝12.9Hz,CHar),8.65s(1H,CHar),9.69br s(1H,OH),15.10br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,DMSO-d6)δ,ppm:7.62s(环丙基2CH2),19.26s(CH3),35.97s(环丙基CH),46.60s(哌嗪基2CH2),51.15s(哌嗪基2CH2),55.92s(CH2),56.03s(CH2),57.27s(CH2),106.80s(Car),111.13d(2JC-F＝23.6Hz,Car),119.18d(3JC-F＝7.7Hz,Car),133.50s(Cpyr),134.00s(Cpyr),139.05s(C),143.85d(2JC-F＝10.1Hz,Car-N),145.67s(C),148.08s(C),150.07s(C),152.81d(1JC-F＝249.5Hz,Car-F),165.81s(C(O)OH),176.32s(C＝O)。
MALDI-MS:[M+H-Cl]+513。
实施例12. 1-环丙基-6-氟-7-(4-((8-甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)哌嗪基)-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的盐酸盐(I-12)的制备
步骤1. 5-羟甲基-8-甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶(14)的制备
在装有Dean-Stark喷嘴的圆底烧瓶中，制备20.00g(97.0mmol)的盐酸吡哆醇(5)、92.50g(486.8mol)的对甲苯磺酸一水合物和5.84g(194.6mmol)的多聚甲醛在150ml的苯中的悬浮液。将反应物质煮沸6小时，然后在真空中蒸馏出溶剂。向该混合物中加入24.50g(612.5mmol)的氢氧化钠在150ml的水中的溶液，并用稀盐酸中和至pH＝7。用乙酸乙酯萃取产物，然后将其蒸馏出，首先用水洗涤干残余物，接着用乙醚洗涤。产率为1.10g(6％)，结晶物质为灰色。熔化温度为112-113℃。
NMR光谱1H(400MHz,CDCl3)δ,ppm:2.36s(3H,CH3),4.09br s(1H,OH),4.49s(2H,CH2O),4.96s(2H,CH2O),5.26s(2H,OCH2O),7.77s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,CDCl3)δ,ppm:18.21s(CH3),59.97s(CH2O),64.04s(CH2O),91.20s(OCH2O),128.17s(Cpyr),130.31s(Cpyr),139.43s(Cpyr),147.43s(Cpyr),147.58s(Cpyr)。
步骤2.5-氯甲基-8-甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶盐酸盐(15)的制备
将2.50ml(34.4mmol)的亚硫酰氯加入到1.00g(5.5mmol)的化合物(14)在20ml的氯仿中的溶液中。在20℃下，搅拌得到的反应混合物3小时。在真空中除去溶剂。产率定量，白色晶体物质，熔化温度为190-192℃(分解)。
NMR光谱1H(400MHz,DMSO-d6)δ,ppm:2.54s(3H,CH3),4.89s(2H,CH2O),5.21s(2H,CH2O),5.49s(2H,OCH2O),8.43s(1H,CH)。
NMR光谱13C(100MHz,DMSO-d6)δ,ppm:14.76s(CH3),39.03s(CH2Cl),63.11s(CH2O),91.72s(OCH2O),130.46s(Cpyr),133.64s(Cpyr),135.52s(Cpyr),144.21s(Cpyr),148.92s(Cpyr)。
步骤3.1-环丙基-6-氟-7-(4-((8-甲基-4H-[1,3]二氧杂环乙二烯并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)哌嗪基)-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的盐酸盐(I-12)的制备
在20℃下，将0.63g(1.9mmol)的环丙沙星、0.34g(4.1mmol)的碳酸氢钠和0.16g(1.0mmol)的碘化钾连续加入到0.50g(2.1mmol)的化合物15在20ml的无水DMFA中的溶液中。在80℃下，搅拌反应混合物4小时。在真空中蒸馏出溶剂。用乙酸乙酯萃取干残余物，过滤出不溶性部分，将滤液干燥至无水，并用丙酮洗涤。向得到的残余物中加入6.4ml的0.1HHCl溶液，并在真空中蒸馏出溶剂。产率为0.34g(34％)，浅黄色晶体物质。
NMR光谱1H(400MHz,DMSO-d6)δ,ppm:1.18-1.22m(2H，环丙基CH2),1.36-1.41m(2H，环丙基CH2),2.44s(3H,CH3),3.45-3.88m(9H，哌嗪基4CH2+环丙基CH),4.41s(2H,CH2N),5.41s(2H,CH2),5.45s(2H,CH2),7.60d(1H，4JH-F＝7.4Hz,CHar),7.96d(1H,3JH-F＝13.0Hz,CHar),8.66s(1H,CHar),8.68s(1H,CHpyr),12.0br s(1H,OH)。
NMR光谱13C(100MHz,DMSO-d6)δ,ppm:7.61s(环丙基2CH2),15.50s(CH3),35.97s(环丙基CH),46.12s(哌嗪基2CH2),50.53s(哌嗪基2CH2),51.58s(CH2),64.28s(CH2),91.33s(CH2),106.86s(Car),106.91s(Car)111.22d(2JC-F＝23.0Hz,Car),119.35d(3JC-F＝6.9Hz,Car),139.09s(C),148.25s(C),148.57s(C),153.83d(1JC-F＝249.4Hz,Car-F),165.83s(C(O)OH),176.39s(C＝O)。
MALDI-MS:[M+H]+496。
实施例13.所要求的基于环丙沙星的衍生物的抗菌活性的研究
在下述各菌的菌株：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 29213(museum菌株)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(临床分离物)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)(临床分离物)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)168(museum菌株)、大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 25922(museum菌株)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)TA100(museum菌株)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 27853(museum菌株)上进行抗菌活性测量。使用测量最低抑菌浓度(MIC)的微量法，使用96-孔无菌板，使用在Mueller-Hinton肉汤中的连续稀释液，进行在参照菌株和革兰氏阳性微生物的临床分离物上抗菌作用谱的比较评价。
不能从视觉上测定细菌生长的抗生素的第一最低浓度(来自一系列连续稀释)被认为是最低抑菌浓度(MIC)。
对于预期用于研究抗菌活性的接种物(用于人工污染的感染性材料)的制备，每日使用在稠培养基(琼脂LB培养基)上生长的细菌培养物。在氯化钠的无菌等渗溶液中，制备微生物悬浮液，根据McFarland标准(1.5·108CFU/ml)将接种物的密度调节至0.5。然后，用LB-肉汤将得到的接种物稀释至107CFU/ml的浓度。在制备之后15分钟使用接种物；在每次实验之前监测菌株纯度。
将100μl的Muller-Hinton肉汤加入到每个板的各孔中；将100μl体积的浓度128μg/ml的试验基质引入到第一个孔中，并且通过连续两倍稀释将其浓度调节至0.25μg/ml。然后，将制备的接种物加入到每个孔中，由此将所研究化合物的浓度稀释一半(降至64.0μg/ml)。实验中的每个制备物都滴定三次。作为对照，包括不含试验药物的孔(培养物生长的对照)。另外，监测培养基和溶剂的纯度。在恒温器中，在360℃下，培养各个板24小时。
视觉评价培养物的生长，比较在试验化合物的存在下微生物的生长与在没有试验化合物下培养物的生长。
与所要求的抗菌物质化学结构最接近的是环丙沙星，选择其作为原型(prototype)和比较药物。而且，作为比较药物，申请人使用“最后手段的抗生素”万古霉素和一种最有效的氟喹诺酮系列药物—莫西沙星。
如从表1中列出的数据可以看出的，几乎所有所要求的化合物都具有对于研究中的微生物菌株显著的抗菌活性。同时，化合物I-2、I-3、I-9和I-12被证实是最有活性的；其对于革兰氏阳性微生物的抗菌作用被证明与比较药物相当。
表1
当接种物的浓度为107CFU/ml时，所要求的化合物的MIC值(μg/ml)
对于一种最有活性的化合物I-2，在表2中列出的微生物的临床菌株(金黄色葡萄球菌MRSA)上进行抗菌活性的深入研究。使用万古霉素、环丙沙星和头孢曲松作为比较药物。
表2.
当接种物的浓度为107CFU/ml时，化合物I-2以及比较药物对于革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的MIC的值(μg/mL)
如可以从表1和2中列出的数据看到的，就相对于革兰氏阳性菌的MIC而言，所述化合物显示与环丙沙星可比较的结果，并且在一些菌株的情况下，优于环丙沙星。在几乎所有情况下，就MICI-2而言，对于临床新分离的金黄色葡萄球菌MRSA的菌株，均优于头孢曲松。关于革兰氏阴性菌株，化合物I-2显示出低抗菌活性。
实施例14.在胃内给药之后，化合物I-2的全身急性毒性研究
使用固定剂量方法，在每组6只动物的两种性别的ICR小鼠(CD-1)(6-8周龄，20-25g)中，研究化合物I-2的急性毒性。试验化合物I-2的起始始剂量为5000mg/kg。使用胃探针向动物(胃内(口服)给药化合物I-2<2.5ml/100g)。
在5000mg/kg剂量的化合物I-2下，两种性别的小鼠都显示对于动物由于机械作用引起的微小活性抑制。在20-30分钟之后，动物的行为恢复正常。在1.5-2小时之后，动物开始进食和水。在整个实验期间，观察不到动物死亡。
在整个实验期间，实验动物中生命活动的所有主要指标都是正常的，与对照动物没有不同。小鼠具有良好的食欲，皮毛光亮，可见的粘膜颜色是浅粉色，在观察期期间，行为符合这种动物行为，没有观察到任何异常。
表3
化合物I-2的急性毒性
在实验结束时，进行对照动物和实验动物的安乐死和病理形态解剖。在小鼠尸体解剖期间没有观察到任何变化。对照动物和实验动物彼此没有不同。在用化合物I-2胃内处理的死亡动物尸体剖检时，观察到下述图像。动物尸体具有合适的构成(correctconstitution)，一般肥胖。自然孔(Natural openings)：嘴巴闭合，舌头在嘴中，嘴唇粘膜和齿龈是浅粉色、光滑且发亮。鼻孔-粘膜为浅粉色、干、没有流出物，渗透性良好。耳壳没有变化；外耳道干净。肛门闭合，粘膜是浅粉色。头发保持良好，毛发亮。皮肤有弹性，皮下纤维表现良好，具有浅黄色颜色且有弹性。肌肉微红，发育良好，肌腱和韧带是白色、弹性且耐用。骨骼和关节的结构没有破坏。胸腔和腹腔器官的位置：在解剖学上是正确的。胸腔和腹腔中没有任何体液。咽和食道的通畅性没有被破坏。心脏体积没有变化。心脏内腔包含少量未结块血液，心内膜光滑且发亮。肺为浅粉色至红色，颜色不均匀，分叶(lobulation)表现良好。脾没有增大，边缘尖锐，形状为椭圆形，具有弹性密实度，颜色为红褐色。肝没有增大，边缘尖锐，形状没有变化，密实度稠密，颜色为樱桃色。胃包含均匀密实度的灰色食块。胃粘膜为浅灰色。肠的薄部分和厚部分的粘膜具有浅粉色或浅灰色颜色。肾脏为豆形，颜色为深褐色，前肾体中存在中等量的脂肪，包膜容易分开，皮层和脑区之间的边界清楚。膀胱是空的或充满浅黄色颜色的尿液，粘膜具有浅粉色颜色。生殖器没有异常。雄性的睾丸具有弹性密实度，位于阴囊腔中，具有椭圆形。雌性具有正常的卵巢和子宫。脑没有水肿，脑物质是弹性的，没有出血。
在小鼠中没有检测到化合物I-2的平均致死量，因为给药5000mg/kg剂量的化合物I-2没有观察到死亡。因此，研究表明化合物I-2属于危险类型4，属于低危险物质。
因此，已经得到了具有高抗菌活性和低毒性的基于环丙沙星的新氟喹诺酮类物质。
所要求的技术方案满足了应用于发明的“新颖性”的标准，因为所研究的技术水平没有找到具有确保获得所述结果的所述区别特征组的技术方案。
所要求的技术方案满足应用于发明的“创造性”的标准，因为对于本科技领域技术人员而言是非显而易见的。
所要求的技术方案满足“工业实用性”的标准，因为其可以使用标准装置、熟知的国产材料和技术由任何专业化企业实施。

Claims (2)

1.通式(I)的环丙沙星的衍生物
其中
2.根据权利要求1的环丙沙星的衍生物，具有抗菌活性。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112480099A (zh) * 2020-12-22 2021-03-12 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体及其制备方法和应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2713932C1 (ru) * 2019-10-31 2020-02-11 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Соединения фторхинолонового ряда на основе производных пиридоксина, обладающие антибактериальными свойствами
RU2757741C1 (ru) * 2021-03-01 2021-10-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
US20030181719A1 (en) * 2001-06-15 2003-09-25 Chengxin Zhi Novel heterocyclic antibacterial compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020025964A1 (en) * 1986-01-21 2002-02-28 Bernd Streuff Pharmaceutical formulations of ciprofloxacin
JP4669607B2 (ja) * 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
CN1173971C (zh) * 1998-11-24 2004-11-03 第一制药株式会社 环烷基取代的氨甲基吡咯烷衍生物
WO2003031441A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
WO2011034971A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Designmedix, Inc. Modified fluoroquinolone compounds and methods of using the same
RU2466728C1 (ru) 2011-09-12 2012-11-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина
EP2957561A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Université Paris 6 Pierre et Marie Curie UPMC Novel fluoroquinolones and use thereof to treat bacterial infections

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4620007A (en) * 1980-09-03 1986-10-28 Bayer Aktiengesellschaft 6-fluoro-7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
US20030181719A1 (en) * 2001-06-15 2003-09-25 Chengxin Zhi Novel heterocyclic antibacterial compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YUE-LING ZHAO等: ""Synthesis and antimycobacterial evaluation of certain fluoroquinolone derivatives"", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112480099A (zh) * 2020-12-22 2021-03-12 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体及其制备方法和应用

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