JPH06211664A - 薬剤に対する感受性回復剤 - Google Patents
薬剤に対する感受性回復剤Info
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- JPH06211664A JPH06211664A JP5024785A JP2478593A JPH06211664A JP H06211664 A JPH06211664 A JP H06211664A JP 5024785 A JP5024785 A JP 5024785A JP 2478593 A JP2478593 A JP 2478593A JP H06211664 A JPH06211664 A JP H06211664A
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- Japan
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-
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 次の一般式化１で表される化合物及び／また
はその塩からなる薬剤感受性回復剤及び抗病原微生物剤
と薬剤感受性回復剤を含む医薬組成物。 【化１】 【効果】 化１の薬剤感受性回復剤は薬剤耐性を有する
病原微生物に対して、優れた感受性回復作用を有する。
はその塩からなる薬剤感受性回復剤及び抗病原微生物剤
と薬剤感受性回復剤を含む医薬組成物。 【化１】 【効果】 化１の薬剤感受性回復剤は薬剤耐性を有する
病原微生物に対して、優れた感受性回復作用を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は項病原微生物剤に耐性を
示す病原微生物の薬剤に対する感受性回復剤並びにこれ
を含む医薬品に関する。
示す病原微生物の薬剤に対する感受性回復剤並びにこれ
を含む医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】マラリア、結核、梅毒、化膿による敗血
症などの病原微生物による感染症は、第２次大戦後、キ
ニーネ、クロロキン、ペニシリンなどの抗マラリア剤や
抗生物質と入った抗病原微生物剤の登場により完全に克
服されたかに見えたが、これら抗病原微生物剤に対して
耐性を獲得した耐性株の出現とその蔓延は、これら化学
療法に大きな陰を投げかけている。
症などの病原微生物による感染症は、第２次大戦後、キ
ニーネ、クロロキン、ペニシリンなどの抗マラリア剤や
抗生物質と入った抗病原微生物剤の登場により完全に克
服されたかに見えたが、これら抗病原微生物剤に対して
耐性を獲得した耐性株の出現とその蔓延は、これら化学
療法に大きな陰を投げかけている。
【０００３】例えば、患者数薬１億人と推定されている
マラリアについては、現在その約４０％がクロロキン耐
性マラリアであると言われている。このクロロキン耐性
マラリアに対してメフロキンなどの新規抗マラリア剤に
よる治療がなされているが、クロロキン耐性株にはメフ
ロキンなどの新規抗マラリア剤にたいしても交差耐性を
示すものが多く、充分な治療効果は得られていない。ま
た、抗マラリア剤に対する感受性の回復の試みもベラパ
ミルなどのカルシウム拮抗剤にとどまり、主薬効である
カルシウム拮抗作用が副作用となり、実用の面からはほ
ど遠い。
マラリアについては、現在その約４０％がクロロキン耐
性マラリアであると言われている。このクロロキン耐性
マラリアに対してメフロキンなどの新規抗マラリア剤に
よる治療がなされているが、クロロキン耐性株にはメフ
ロキンなどの新規抗マラリア剤にたいしても交差耐性を
示すものが多く、充分な治療効果は得られていない。ま
た、抗マラリア剤に対する感受性の回復の試みもベラパ
ミルなどのカルシウム拮抗剤にとどまり、主薬効である
カルシウム拮抗作用が副作用となり、実用の面からはほ
ど遠い。
【０００４】また、抗生物質についても、近頃わが国の
新聞紙上を賑わしているように、ＭＲＳＡ（メチシリン
耐性黄色ブドウ状球菌）の出現は抗生物質による化学療
法の限界を認識せざるを得ない。ＭＲＳＡに対して現在
バンコマイシンや硫酸アルベカシンと言った新規抗生物
質による治療や抗生物質の複合使用での治療が行われて
いるがこれらに対して耐性を獲得するのは時間の問題と
言われている。
新聞紙上を賑わしているように、ＭＲＳＡ（メチシリン
耐性黄色ブドウ状球菌）の出現は抗生物質による化学療
法の限界を認識せざるを得ない。ＭＲＳＡに対して現在
バンコマイシンや硫酸アルベカシンと言った新規抗生物
質による治療や抗生物質の複合使用での治療が行われて
いるがこれらに対して耐性を獲得するのは時間の問題と
言われている。
【０００５】抗生物質に対して耐性を獲得した病原微生
物は黄色ブドウ状球菌にとどまらず、スピロヘータによ
る梅毒、大腸菌による感染症など感染症全体に広がろう
としており、人類の大きな問題となりつつある。これ
は、現在のところ新規抗生物質の登場を待つのみしか対
策がなく、感染症化学療法に於ける大きな暗雲とも言え
る。
物は黄色ブドウ状球菌にとどまらず、スピロヘータによ
る梅毒、大腸菌による感染症など感染症全体に広がろう
としており、人類の大きな問題となりつつある。これ
は、現在のところ新規抗生物質の登場を待つのみしか対
策がなく、感染症化学療法に於ける大きな暗雲とも言え
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】上記の如く病原微生物
の薬剤耐性株の問題は、感染症治療に於いて人類が解決
すべき重要な課題であり、病原微生物の薬剤感受性を回
復せしめる薬剤を開発することは、治療法のないこれら
の疾病に対して治療手段を提供すると言う意味で全人類
的見地に於いて意義深い。
の薬剤耐性株の問題は、感染症治療に於いて人類が解決
すべき重要な課題であり、病原微生物の薬剤感受性を回
復せしめる薬剤を開発することは、治療法のないこれら
の疾病に対して治療手段を提供すると言う意味で全人類
的見地に於いて意義深い。
【０００７】従って、本発明は抗生物質や抗マラリア剤
と言った抗病原微生物剤に対する耐性を有する病原微生
物の薬剤感受性回復剤を提供することを目的とする。
と言った抗病原微生物剤に対する耐性を有する病原微生
物の薬剤感受性回復剤を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み鋭意研究を行った結果、特定のピペラジン誘導
体が、耐性を獲得した黄色ブドウ状球菌、大腸菌、マラ
リア原虫、スピロヘータ等の抗生物質、抗原虫剤等の抗
病原微生物剤に対する感受性を回復せしめる作用を有す
ることを見いだし本発明を完成させた。
状に鑑み鋭意研究を行った結果、特定のピペラジン誘導
体が、耐性を獲得した黄色ブドウ状球菌、大腸菌、マラ
リア原虫、スピロヘータ等の抗生物質、抗原虫剤等の抗
病原微生物剤に対する感受性を回復せしめる作用を有す
ることを見いだし本発明を完成させた。
【０００９】即ち、本発明は、次の一般式化２で表され
る化合物または／及びその塩を含有する薬剤耐性回復剤
及び医薬組成物に関する。
る化合物または／及びその塩を含有する薬剤耐性回復剤
及び医薬組成物に関する。
【００１０】
【化２】
【００１１】本発明に用いられる化２の性状は、置換基
の種類及び数によって異なり、液状、アモルファス状、
または結晶である。また、その溶解性も置換基により異
なるが、概ねジメチルスルフォキシド、クロロホルム、
メタノール等の有機溶剤に溶け易く水に溶けにくい傾向
にある。
の種類及び数によって異なり、液状、アモルファス状、
または結晶である。また、その溶解性も置換基により異
なるが、概ねジメチルスルフォキシド、クロロホルム、
メタノール等の有機溶剤に溶け易く水に溶けにくい傾向
にある。
【００１２】本発明に用いられる化２の化合物として
は、例えば以下に示すものが挙げられる。 （ａ） ５ー（３ー（４ーα、αービス（４ーメトキシ
フェニル）アセチル）ピペラジンー１ーイル）ー２ーヒ
ドロキシプロポキシ）キノリン（以下化合物ａと呼
ぶ。） （ｂ） ５ー（３ー（４ー（キサンテンー９ーカルボニ
ル）ピペラジンー１ーイル）ー２ーヒドロキシプロポキ
シ）キノリン（以下化合物ｂと呼ぶ。） （ｃ） ５ー（３ー（４ーα、αービス（４ーフルオロ
フェニル）アセチル）ピペラジン）ー１ーイル）ー２ー
ヒドロキシプロポキシ）キノリン（以下化合物ｃと呼
ぶ。） （ｄ） ５ー（３ー（４ー（フルオレンー９ーカルボニ
ル）ピペラジンー１ーイル）ー２ーヒドロキシプロポキ
シ）キノリン（以下化合物ｄと呼ぶ。） （ｅ） ５ー（３ー（４ー１０、１１、ージヒドロー５
Ｈージベンゾ（ｂ、ｆ）アゼピンー５ーカルボニル）ピ
ペラジンー１ーイル）ー２ーヒドロキシプロポキシ）キ
ンノリン（以下化合物ｅと呼ぶ。）
は、例えば以下に示すものが挙げられる。 （ａ） ５ー（３ー（４ーα、αービス（４ーメトキシ
フェニル）アセチル）ピペラジンー１ーイル）ー２ーヒ
ドロキシプロポキシ）キノリン（以下化合物ａと呼
ぶ。） （ｂ） ５ー（３ー（４ー（キサンテンー９ーカルボニ
ル）ピペラジンー１ーイル）ー２ーヒドロキシプロポキ
シ）キノリン（以下化合物ｂと呼ぶ。） （ｃ） ５ー（３ー（４ーα、αービス（４ーフルオロ
フェニル）アセチル）ピペラジン）ー１ーイル）ー２ー
ヒドロキシプロポキシ）キノリン（以下化合物ｃと呼
ぶ。） （ｄ） ５ー（３ー（４ー（フルオレンー９ーカルボニ
ル）ピペラジンー１ーイル）ー２ーヒドロキシプロポキ
シ）キノリン（以下化合物ｄと呼ぶ。） （ｅ） ５ー（３ー（４ー１０、１１、ージヒドロー５
Ｈージベンゾ（ｂ、ｆ）アゼピンー５ーカルボニル）ピ
ペラジンー１ーイル）ー２ーヒドロキシプロポキシ）キ
ンノリン（以下化合物ｅと呼ぶ。）
【００１３】これら本発明に用いられる化２の化合物は
いずれも既知の物質であり、例えば次の化３に示す反応
式に従って、容易に合成できる。
いずれも既知の物質であり、例えば次の化３に示す反応
式に従って、容易に合成できる。
【００１４】
【化３】
【００１５】即ち、Ｎー芳香族アルキルカルボニルピペ
ラジンにアルカリ存在下エピハロゲノヒドリンを反応さ
せ１ー芳香族アルキルカルボニルー４ー（２ーエポキシ
プロピル）ピペラジンとし、これに５ーヒドロキシキノ
リンを反応させることにより化２の化合物が得られる。
ラジンにアルカリ存在下エピハロゲノヒドリンを反応さ
せ１ー芳香族アルキルカルボニルー４ー（２ーエポキシ
プロピル）ピペラジンとし、これに５ーヒドロキシキノ
リンを反応させることにより化２の化合物が得られる。
【００１６】これら化２の化合物は、例えばシリカゲル
カラムクロマトグラフィーや再結晶と言った、通常の精
製方法で容易に精製できる。
カラムクロマトグラフィーや再結晶と言った、通常の精
製方法で容易に精製できる。
【００１７】このようにして得られる化２の化合物は、
後記実施例に示すように病原微生物の薬剤耐性株に対し
て優れた感受性回復作用を示し、且つ、安全性も高いた
め、薬剤に対する感受性回復剤として有用である。
後記実施例に示すように病原微生物の薬剤耐性株に対し
て優れた感受性回復作用を示し、且つ、安全性も高いた
め、薬剤に対する感受性回復剤として有用である。
【００１８】本発明の感受性回復剤と共に用いられる抗
病原微生物剤としては、特に限定はされないが、臨床上
用いられているものであればいずれでもよく、例えば、
キニーネ、クロロキン、メフロキン、プリマキンなどの
抗マラリア剤やペニシリン、テトラサイクリン、セファ
ロスポリン、フォスフォマイシン、クロラムフェニコー
ルなどの抗生物質が挙げられる。
病原微生物剤としては、特に限定はされないが、臨床上
用いられているものであればいずれでもよく、例えば、
キニーネ、クロロキン、メフロキン、プリマキンなどの
抗マラリア剤やペニシリン、テトラサイクリン、セファ
ロスポリン、フォスフォマイシン、クロラムフェニコー
ルなどの抗生物質が挙げられる。
【００１９】本発明の感受性回復剤の投与方法として
は、抗病原微生物剤の投与に際して同時及びその前後
に、抗病原微生物剤と配合または別々に投与できる。即
ち、本発明の感受性回復剤は単独で各種の投与方法に準
じた製剤とし、各種の抗病原微生物剤と別個に投与する
こともできるが、両者をあらかじめ配合しておき、これ
ら各種の投与方法に準じた製剤とした後投与することが
できる。
は、抗病原微生物剤の投与に際して同時及びその前後
に、抗病原微生物剤と配合または別々に投与できる。即
ち、本発明の感受性回復剤は単独で各種の投与方法に準
じた製剤とし、各種の抗病原微生物剤と別個に投与する
こともできるが、両者をあらかじめ配合しておき、これ
ら各種の投与方法に準じた製剤とした後投与することが
できる。
【００２０】投与方法としては、投与対象の病種、症
状、抗病原微生物剤の種類、年齢、性別等により異なる
が、成人１人１日当たり１０〜２０００ｍｇを１回また
は数回に分割して錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセ
ル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射剤、坐
剤、輸液用等張液の非経口剤として投与できる。
状、抗病原微生物剤の種類、年齢、性別等により異なる
が、成人１人１日当たり１０〜２０００ｍｇを１回また
は数回に分割して錠剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセ
ル剤、シロップ剤等の経口投与剤、または注射剤、坐
剤、輸液用等張液の非経口剤として投与できる。
【００２１】本発明の薬剤に対する感受性回復剤は、通
常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、
注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。固形
製剤の場合、化２の化合物に賦形剤、更に必要に応じて
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、被覆
剤、糖衣剤等を加え、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、坐剤とすることができる。注射剤の場合、
本発明の感受性回復剤を注射用生理食塩水等の水性担体
に溶解、分散、または乳化して、注射液とするか、また
は予め注射用の粉末にして用事に分散等して用いること
ができる。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動
脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内
直接投与などが挙げられる。
常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、
注射剤、坐剤等の種々の剤形とすることができる。固形
製剤の場合、化２の化合物に賦形剤、更に必要に応じて
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、被覆
剤、糖衣剤等を加え、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、
カプセル剤、坐剤とすることができる。注射剤の場合、
本発明の感受性回復剤を注射用生理食塩水等の水性担体
に溶解、分散、または乳化して、注射液とするか、また
は予め注射用の粉末にして用事に分散等して用いること
ができる。注射剤の投与方法としては、静脈内投与、動
脈内投与、門脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、病巣内
直接投与などが挙げられる。
【００２２】
【実施例】以下本発明について実施例を挙げて更に詳し
く説明するが、本発明はこれら実施例に限定を受けるも
のではない。
く説明するが、本発明はこれら実施例に限定を受けるも
のではない。
【００２３】実施例１． 急性毒性 化合物ａ、化合物ｂ、化合物ｃ、化合物ｄ、及び化合物
ｅをピーナッツオイルに溶解または分散させて５０ｍｇ
／ｍｌの濃度に調整し被検溶液を作成した。５週齢のＩ
ＣＲマウス（体重２５ｇ〜３０ｇ）に最高投与量を１０
００ｍｇ／Ｋｇとして経口投与し急性毒性を検討した。
観察は投与後１４日まで行った。最高投与量に於いても
死亡例は認められずこれらのＬＤ５０／１４の値は１０
００ｍｇ／Ｋｇ以上であった。これよりこれらの物質の
安全性が高いことは明白である。
ｅをピーナッツオイルに溶解または分散させて５０ｍｇ
／ｍｌの濃度に調整し被検溶液を作成した。５週齢のＩ
ＣＲマウス（体重２５ｇ〜３０ｇ）に最高投与量を１０
００ｍｇ／Ｋｇとして経口投与し急性毒性を検討した。
観察は投与後１４日まで行った。最高投与量に於いても
死亡例は認められずこれらのＬＤ５０／１４の値は１０
００ｍｇ／Ｋｇ以上であった。これよりこれらの物質の
安全性が高いことは明白である。
【００２４】実施例２． クロロキン耐性マラリアに対する感受性回復作用 臨床より分離されたクロロキン耐性及び非耐性熱帯熱マ
ラリア原虫を用いて、リークマンのイン・ビトロテスト
法により、本発明化合物の１００ｎＭ（最終濃度）の添
加によるクロロキンのＭＩＣに対する影響を調べ感受性
回復作用を検討した。なお、クロロキンの濃度は６４０
ｎｍより２倍希釈で順次調整した。この結果を表１に示
す。表１から明らかなように、本発明の感受性回復剤
は、いずれもクロロキンに対して感受性回復作用を示し
た。
ラリア原虫を用いて、リークマンのイン・ビトロテスト
法により、本発明化合物の１００ｎＭ（最終濃度）の添
加によるクロロキンのＭＩＣに対する影響を調べ感受性
回復作用を検討した。なお、クロロキンの濃度は６４０
ｎｍより２倍希釈で順次調整した。この結果を表１に示
す。表１から明らかなように、本発明の感受性回復剤
は、いずれもクロロキンに対して感受性回復作用を示し
た。
【００２５】
【表１】
【００２６】実施例３． メチシリン耐性黄色ブドウ状球菌に対する薬剤感受性回
復作用 実験的に黄色ブドウ状球菌にメチシリン耐性を持たせた
実験変異株３株及び臨床より分離されたメチシリン耐性
黄色ブドウ状球菌臨床分離株３株について、本発明の感
受性回復剤の存在下、および非存在下での各種抗生物質
のＭＩＣを測定することにより、本発明の感受性回復剤
のメチシリン耐性黄色ブドウ状球菌に対する薬剤感受性
回復作用を検討した。即ち、被検菌を感受性測定用ブイ
ヨンに接種し、３７゜Ｃ、２４時間培養した後、菌数が
１０5個／ｍｌになるように調整した菌液を、改良ミュ
ーラー・ヒントン培地に接種した。本発明の感受性回復
剤はジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、最終濃度が
１００μｇ／ｍｌになるように調整し、培地に加えた。
ネガティブコントロールにはジメチルスルホキシド１ｍ
ｌのみを用いた。各種抗生物質は最高濃度（最終濃度と
して）のものを作成し、２倍希釈で順次調整し、完全に
菌の発育が阻止された最終濃度を持ってＭＩＣとした。
各種抗生物質の最高濃度は次の通りとした。 メチシリン：８００μｇ／ｍｌ、セフメタゾール：１０
０μｇ／ｍｌ、エリスロマイシン：４００μｇ／ｍｌ、
カナマイシン：４００μｇ／ｍｌ、フォスフォマイシ
ン：４００μｇ／ｍｌ、ノルフロキサシン：４００μｇ
／ｍｌ この結果を表２〜ひょう５に示す。表２〜表５から明ら
かなように、本発明化合物はいずれも有意にメチシリン
耐性黄色ブドウ状球菌の薬剤感受性を回復した。
復作用 実験的に黄色ブドウ状球菌にメチシリン耐性を持たせた
実験変異株３株及び臨床より分離されたメチシリン耐性
黄色ブドウ状球菌臨床分離株３株について、本発明の感
受性回復剤の存在下、および非存在下での各種抗生物質
のＭＩＣを測定することにより、本発明の感受性回復剤
のメチシリン耐性黄色ブドウ状球菌に対する薬剤感受性
回復作用を検討した。即ち、被検菌を感受性測定用ブイ
ヨンに接種し、３７゜Ｃ、２４時間培養した後、菌数が
１０5個／ｍｌになるように調整した菌液を、改良ミュ
ーラー・ヒントン培地に接種した。本発明の感受性回復
剤はジメチルスルホキシド１ｍｌに溶解し、最終濃度が
１００μｇ／ｍｌになるように調整し、培地に加えた。
ネガティブコントロールにはジメチルスルホキシド１ｍ
ｌのみを用いた。各種抗生物質は最高濃度（最終濃度と
して）のものを作成し、２倍希釈で順次調整し、完全に
菌の発育が阻止された最終濃度を持ってＭＩＣとした。
各種抗生物質の最高濃度は次の通りとした。 メチシリン：８００μｇ／ｍｌ、セフメタゾール：１０
０μｇ／ｍｌ、エリスロマイシン：４００μｇ／ｍｌ、
カナマイシン：４００μｇ／ｍｌ、フォスフォマイシ
ン：４００μｇ／ｍｌ、ノルフロキサシン：４００μｇ
／ｍｌ この結果を表２〜ひょう５に示す。表２〜表５から明ら
かなように、本発明化合物はいずれも有意にメチシリン
耐性黄色ブドウ状球菌の薬剤感受性を回復した。
【００２７】
【表２】
【００２８】
【表３】
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】
【発明の効果】本発明の薬剤に対する感受性回復剤は、
優れた感受性回復作用を示し、且つ、安全性も高いた
め、多剤耐性マラリア、メチシリン耐性黄色ブドウ状球
菌、耐性大腸菌、耐性スピロヘータと言った、生命を著
しく脅かす薬剤耐性病原微生物による疾病の治療に極め
て有用であり、数億人に達すると思われるこれらの疾病
の患者の救済の見地からきわめて有意義である。
優れた感受性回復作用を示し、且つ、安全性も高いた
め、多剤耐性マラリア、メチシリン耐性黄色ブドウ状球
菌、耐性大腸菌、耐性スピロヘータと言った、生命を著
しく脅かす薬剤耐性病原微生物による疾病の治療に極め
て有用であり、数億人に達すると思われるこれらの疾病
の患者の救済の見地からきわめて有意義である。
Claims (2)
- 【請求項１】 次の一般式化１で表される化合物または
／及びその塩を含有する薬剤耐性病原微生物に対する薬
剤感受性回復剤。 【化１】 - 【請求項２】 一般式化１で表される化合物または／及
びその塩と項病原微生物剤とを含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5024785A JPH06211664A (ja) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | 薬剤に対する感受性回復剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5024785A JPH06211664A (ja) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | 薬剤に対する感受性回復剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211664A true JPH06211664A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=12147845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5024785A Pending JPH06211664A (ja) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | 薬剤に対する感受性回復剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06211664A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999061021A1 (fr) * | 1998-05-26 | 1999-12-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Agents de recouvrement de sensibilite aux medicaments destines a des micro-organismes pathogenes resistants |
| KR100723445B1 (ko) * | 2005-10-24 | 2007-05-31 | 티센크루프 동양엘리베이터 주식회사 | 승객 이송 장치 |
| US11084807B2 (en) | 2016-08-18 | 2021-08-10 | Vidac Pharama Ltd. | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| US11504891B2 (en) | 2018-08-27 | 2022-11-22 | The Japan Steel Works, Ltd. | Screw of injection molding machine for foam molding and injection molding machine |
-
1993
- 1993-01-20 JP JP5024785A patent/JPH06211664A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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