JP2005504805A - Cb1作動活性、cb1部分作動活性またはcb1−拮抗活性を有する1h−イミダゾール誘導体 - Google Patents
Cb1作動活性、cb1部分作動活性またはcb1−拮抗活性を有する1h−イミダゾール誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、1群の新規な1H−イミダゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および1種もしくはそれ以上のこれらの化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物に関する。
【0002】
これらの1H−イミダゾール誘導体は、精神医学的および神経学的障害、ならびにカンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のために有用な、強力なカンナビノイド−CB1受容体アゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストである。
【背景技術】
【0003】
カンナビノイドは、インド大麻 カンナビス・サチバ(Cannabis sativa)中に存在し、そして何世紀もの間、医療薬剤として使用されてきた(非特許文献1)。しかしながら、過去10年内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの(内因性)アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の2種の異なるサブタイプ(CB1およびCB2)の発見と、その後のクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての探索を刺激した(非特許文献2,非特許文献3)。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬物の開発に興味をもつようになった(非特許文献4,非特許文献5,非特許文献6,非特許文献7)。今日まで、数種のCB1受容体アンタゴニストが知られている。Sanofiは、選択的なCB1受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール同族体を発見した。代表的な例はSR−141716Aである(非特許文献8,非特許文献9,非特許文献10)。CP−272871は、SR141716Aに似たピラゾール誘導体であるが、SR141716Aよりも弱い活性であり、そして低いCB1受容体サブタイプ選択性である(非特許文献11)。アミノアルキルインドールは、CB1受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン(lodopravadoline)(AM−630)であり、1995年に導入された。AM−630は,中等度の活性のCB1受容体アンタゴニストであるが、若干のアッセイでは弱い部分アゴニストとして挙動する(非特許文献12)。Eli Lillyの研究者らは、選択的CB1受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフラン(例えばLY−320135)を報告した(非特許文献13)。3−アルキル−5,5’−ジフェニルイミダゾリジン−ジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、カンナビノイドアンタゴニストであることが示された(非特許文献14)。Aventis Pharmaは、ジアリールメチレンアゼチジン類似体をCB1受容体アンタゴニストとして特許請求した(特許文献1;非特許文献15)。三環式ピラゾールがCB1アンタゴニストとしてSanofi−Synthelaboによって特許請求された(特許文献2;非特許文献16)。興味あることに、多くのCB1受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆アゴニストとして挙動することが報告されている(非特許文献17)。また、ピラゾール・カンナビノイドは、イン・ビボのカンナビ擬似(cannabimimetic)効果を示すCB1受容体部分アゴニストとして報告されている(非特許文献18)。多くの種類のCB1受容体アゴニスト、例えば、古典的なカンナビノイド(例えば、Δ9−THC)、非古典的カンナビノイド、アミノアルキルインドールおよびエイコサノイド(例えば、アナンダミド)が知られている。総説は、カンナビノイド研究分野の良好な概観を提供している(非特許文献19,非特許文献20,非特許文献21,非特許文献22,非特許文献23,非特許文献24,非特許文献25,非特許文献26,非特許文献27)。
【特許文献1】
Mignani,S.et al.,FR2783246,2000.
【特許文献2】
Barth,F.et al.,WO 0132663,2001.
【非特許文献1】
Mechoulam,R.and Feigenbaum,J.J.Prog.Med.Chem.1987,24,159.
【非特許文献2】
Munro,S.et al.,Nature 1993,365,61.
【非特許文献3】
Matsuda,L.A.and Bonner,T.I.Cannabinoid Receptors,Pertwee,R.G.Ed.1995,117,Academic Press,London.
【非特許文献4】
Consroe,P.Neurobiology of Disease 1998,5,534.
【非特許文献5】
Pop,E.Curr.Opin.In CPNS Investigational Drugs 1999,1,587.
【非特許文献6】
Greenberg,D.A.Drug News Perspect.1999,12,458.
【非特許文献7】
Pertwee,R.G.,Progress in Neurobiology 2001,63,569.
【非特許文献8】
Dutta,A.K.et al.,Med.Chem.Res.1994,5,54.
【非特許文献9】
Lan,R.et al.,J.Med.Chem.1999,42,769.
【非特許文献10】
Nakamura−Palacios,E.M.et al.,CNS Drug Rev.1999,5,43.
【非特許文献11】
Meschler,J.P.et al.,Pharmacol.2000,60,1315.
【非特許文献12】
Hosohata,K.et al.,Life Sc.1997,61,PL115.
【非特許文献13】
Felder,C.C.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.1998,284,291.
【非特許文献14】
Kanyonyo,M.et al.,Biorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2233.
【非特許文献15】
Chem.Abstr.2000,132,236982.
【非特許文献16】
Barth,F.et al.,Chem.Abstr.2001,134,340504.
【非特許文献17】
Landsman,R.S.et al.,Eur.J.Pharmacol.1997,334,R1.
【非特許文献18】
Wiley,J.L.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,296,1013.
【非特許文献19】
Mechoulam,R.et al.,Prog.Med.Chem.1998,35,199.
【非特許文献20】
Lambert,D.M.Curr.Med.Chem.1999,6,635.
【非特許文献21】
Mechoulam,R.et al.,Eur.J.Pharmacol.1998,359,1
【非特許文献22】
Williamson,E.M.and Evans,F.J.Drugs 2000,60,1303.
【非特許文献23】
Pertwee R.G.Addiction Biology 2000,5,37.
【非特許文献24】
Robson,P.Br.J.Psychiatry 2001,178,107.
【非特許文献25】
Pertwee R.G.Prog.Neurobiol.2001,63,569.
【非特許文献26】
Goya,P;Jagerovic,N.Exp.Opin.Ther.Patents 2000,10,1529.
【非特許文献27】
Pertwee R.G.Gut 2001,48,859.
【発明の開示】
【0004】
驚くべきことに、今回、式(I)の新規な1H−イミダゾール誘導体、それらのプロドラッグ、およびそれらの塩は、カンナビノイド−CB1受容体に対する強力なアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであることが見い出された。
【0005】
【化1】
【0006】
式中、
−Rは、フェニル、チエニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はC1−3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい1、2、3もしくは4個の置換基Yにより置換されていてもよく、あるいはRはナフチルを表し、
ただし、Rが4−ピリジニルである場合には、R4はハロゲン原子を表すか、あるいはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはC1−4アルキル基が1−3個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状のC1−4アルキル基を表し、
−R1はフェニルもしくはピリジニルを表し、これらの基はYが上記意味を有する、同じか異なっていてもよい1〜4個の置換基Yにより置換されていてもよく、あるいはR1はピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基は同じか異なっていてもよい1〜2個の置換基Yにより置換されていてもよく、あるいはR1はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群(N,O,S)からの1もしくは2個のヘテロ原子をもつ5員の芳香族複素環式環を表し、この5員の芳香族複素環式環は同じか異なっていてもよい1〜2個の置換基Yにより置換されていてもよく、あるいはR1はナフチルを表し、
−R2はH、分枝状もしくは非分枝状のC1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8アルケニル、C5−8シクロアルケニルを表し、これらの基は硫黄、酸素もしくは窒素原子を含有してもよく、
−R3は分枝状もしくは非分枝状のC2−8アルキル、C1−8アルコキシ、C5−8シクロアルキルオキシ、C3−8シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキル、C3−8アルケニル、C5−8シクロアルケニルを表し、これらの基は場合により、群(O,N,S)からの1個以上のヘテロ原子により置換されていてもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基もしくは1〜2個のC1−3アルキル基または1〜3個のフッ素原子により置換されていてもよく、あるいはR3はベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環はC1−3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルキルスルホニル、ジメチル−スルファミド、C1−3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい1〜5個の置換基Zにより置換されていてもよく、あるいはR3は、フェニルもしくはピリジニルを表し、これらの基はZが上記意味を有する1−4個の置換基Zにより置換されており、
あるいはR3はピリジニル基を表すか、あるいはR3はフェニル基を表し、ただし、ここでR4はハロゲン原子を表すか、あるいはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニル、またはC1−4アルキル基が1〜3個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよいC1−4アルキル基を表し、
あるいはR3は基NR5R6を表し、ただし、ここでR2が水素原子もしくはメチル基を表し、ここで、
−R5およびR6は同じか異なり、そして分枝状もしくは非分枝状のC1−4アルキルを表すか、あるいはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群(N,O,S)からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基はC1−3アルキル基もしくはヒドロキシ基によって置換されていてもよく、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群(N,O,S)からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基はC1−3アルキル基もしくはヒドロキシ基によって置換されていてもよく、
−R4は水素もしくはハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニル、または分枝状もしくは非分枝状のC1−4アルキル基を表し、このC1−4アルキル基は1−3個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよい。
【0007】
強力なCB1作動活性、部分作動活性または拮抗活性により、本発明による化合物は、精神医学的障害、例えば、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば、神経変性障害、痴呆、失調症、筋痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中(stroke)、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中(cerebral apoplexy)、頭蓋脳外傷、卒中(stroke)、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害の処置における使用のために、ならびに敗血症性ショック、緑内障、糖尿病、がん、嘔吐、嘔気、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達に関与する他の疾病の処置のために適当である。
【0008】
カンナビノイドCB1受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスCB1受容体は、放射性リガンドとしての[3H]CP−55,940と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加の有無により、[3H]−リガンドとともに新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、結合したリガンドと遊離のリガンドの分離がガラス繊維フィルター上の濾過によって実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
【0009】
本発明の化合物のカンナビノイドCB1拮抗活性は、ヒト・カンナビノイドCB1受容体が安定に発現されるCHO細胞を使用する機能研究によって決定された。アデニリルシクラーゼがフォルスコリン(forskolin)を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックAMP量を定量することによって測定された。CB1受容体アゴニスト(例えばCP−55,940もしくは(R)−WIN−55,212−2)によるCB1受容体の共存する活性化は、濃度依存様式においてcAMPのフォルスコリン−誘導性蓄積を弱めることができる。このCB1受容体−媒介の応答は、本発明の化合物のようなCB1受容体アンタゴニストによって拮抗することができる。
【0010】
本発明の化合物のカンナビノイド作動活性もしくは部分作動活性は、イン・ビボのカンナビ擬似効果の調査のような公表された方法にしたがって決定することができる(Wiley,J.L.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,296,1013)。
【0011】
本発明は、式(I)をもつ化合物の両ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体に関する。
【0012】
本発明の化合物は、補助物質および/または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の方法によって、投与に適当な剤形にもたらすことができる。
【0013】
本発明の化合物のための適当な合成経路は次のとおりである:
合成経路A
段階1:R7が分枝状もしくは非分枝状アルキル基(C1−4)またはベンジル基を表す式(II)をもつ化合物のエステル加水分解
【0014】
【化2】
【0015】
この反応は、式(III)
【0016】
【化3】
【0017】
[式中、R、R1およびR4は先に記述された意味を有する]
をもつ化合物を生成する。
【0018】
R7が分枝もしくは非分枝アルキル基(C1−4)またはベンジル基を表す式(II)をもつ中間体は、既知の方法にしたがって得ることができる、例えば:
a)I.K.Khanna et al.,J.Med.Chem.2000,43,3168−3185
b)N.Kudo et al.,Chem.Pharm.Bull.1999,47,857−868
c)K.Tsuji et al.,Chem.Pharm.Bull.1997,45,987−995
d)I.K.Khanna et al.,J.Med.Chem.1997,40,1634−1647
e)M.Guillemet et al.,Tetrahedron Lett.1995,36,547−548.
段階2:活性エステルの形成のような活性化とカップリング方法を介するか、またはカップリング試薬、例えばDCC、HBTU、BOPまたは類似の試薬の存在下での、式(III)をもつ化合物と、式R2R3NH[式中、R2およびR3は先に記述された意味を有する]をもつ化合物との反応。この反応は、式(I)をもつ所望の1H−イミダゾール誘導体を生成する。
(活性化およびカップリング方法に関するさらなる情報については、M.Bodanszky and A.Bodanszky:The Practice of Peptide Synthesis,SpringerVertag,New York,1994;ISBN:0−387−57505−7参照)。
【0019】
あるいはまた、式(III)をもつ化合物は、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル(SOCl2)と反応させる。この反応は、対応する塩化カルボニル(IV)を生成する。
【0020】
【化4】
【0021】
式(IV)をもつ化合物と、式R2R3NH[式中、R2およびR3は先に記述された意味を有する]をもつ化合物との反応は、式(I)をもつ1H−イミダゾール誘導体を生成する。この反応は、好ましくは、有機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)またはトリエチルアミンの存在下で実施される。
【0022】
あるいはまた、式(II)をもつ化合物は、式R2R3NH[式中、R2およびR3は先に記述された意味を有する]をもつ化合物とアミド化反応において反応させて、式(I)をもつ1H−イミダゾール誘導体を生成する。
【0023】
合成経路B
R4が水素を表し、そしてR,R1およびR7が式(II)について先に記述された意味を有する式(II)をもつ化合物と、一般式R4’−X[式中、Xは脱離基を表し、そしてR4’はアルキル基が1−3個のフッ素原子により置換されていてもよいC1−4アルキル基を表すか、またはR4’はシアノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、メチルスルファニルもしくはプロピオニル部分、またはハロゲン原子を表す]をもつ化合物との反応。この反応は、好ましくは無水条件下、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、強い非求核性塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下に実施され、そして式(II)
【0024】
【化5】
【0025】
[式中、R,R1およびR7は前記意味を有し、そしてR4はアルキル基が1〜3個のフッ素原子により置換されていてもよいC1−4アルキル基を表すか、またはR4はシアノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、メチルスルファニルもしくはプロピオニル基、またはハロゲン原子を表す]をもつ化合物を生成する。
【0026】
合成経路Bにしたがって得られる一般式(II)の化合物は、合成経路A,経路Aの段階1または経路Aの段階2(上記参照)において記述された操作と同様にして一般式(I)の化合物に転化することができる。
【0027】
合成経路C
式(II)
【0028】
【化6】
【0029】
[式中、R4はC1−4アルキル基が1−3個のフッ素置換基により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状のC1−4アルキル基を表し、そしてR,R1は先に記述された意味を有し、そしてR7は分枝状もしくは非分枝状アルキル基(C1−4)またはベンジル基を表す]をもつ化合物は、式(V)をもつ化合物またはその互変異性体
【0030】
【化7】
【0031】
[式中、RおよびR1は先に記述された意味を有する]
を式(VI)
【0032】
【化8】
【0033】
[式中、R4はC1−4アルキル基が1−3個のフッ素原子により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状のC1−4アルキル基を表し、そしてR8は脱離基、例えば臭素置換基を表し、そしてR7は分枝状もしくは非分枝状アルキル基(C1−4)またはベンジル基を表す]
をもつ化合物と反応させることによって合成することができる。反応は、好ましくは、有機溶媒、例えば2−プロパノールまたはN−メチル−2−ピロリジノン(NMP)中で実施される。反応中にトリフルオロ酢酸(TFA)のような酸の添加は、式(II)をもつ化合物の生成を増進させることができる。
(脱離基の概念に関するさらなる情報については、M.B.Smith and J.March:Advanced Organic Chemistry,p.275,5thed.,(2001) John Wiley & Sons,New York,ISBN:0−471−58589−0参照)。
【0034】
合成経路Cにしたがって得られる一般式(II)の化合物は、合成経路A,経路Aの段階1または経路Aの段階2(上記参照)において記述された操作と同様にして一般式(I)の化合物に転化することができる。
【0035】
式(VI)をもつ本発明の化合物は、既知の方法、例えば:P.Seifert et al.,Helv.Chim.Acta,1950,33,725にしたがって得ることができる。
【0036】
合成経路D
式(II)
【0037】
【化9】
【0038】
[式中、R4はメチル基を表し、そしてR,R1は先に示された意味を有し、そしてR7は分枝状もしくは非分枝状アルキル基(C1−4)またはベンジル基を表す]
をもつ化合物と、レギオ選択性臭素化化合物、例えばN−ブロモ−スクシンイミド(NBS)との、有機溶媒、例えばCCl4中、過酸化ジベンゾイルのような遊離基開始剤の存在下での反応は、式(VII)
【0039】
【化10】
【0040】
[式中、R、R1およびR7は先に示された意味を有する]
の化合物を生成する。式(VII)をもつ化合物の、例えばKCl、KI、KFもしくはKCNとの反応(Mathews,W.B. et al.,J.Label.Compds.Radiopharm.,1999,42,589に記述された方法に類似する)は、式(VIII)
【0041】
【化11】
【0042】
[式中、R、R1およびR7は前記意味を有し、そしてNuは塩素、ヨウ素、フッ素もしくはシアノ基を表す]
の化合物を生成する。反応は、好ましくは、NaHCO3のような弱塩基の存在下またはクラウンエーテルもしくはクリプタンドの存在下で実施される。
(クラウンエーテルおよびクリプタンドに関するさらなる情報については、M.B.Smith and J.March:Advanced Organic Chemistry,p.105,5thed.,(2001) John Wiley & Sons,New York,ISBN:0−471−58589−0参照)。
【0043】
合成経路Dにしたがって得られる一般式(VII)もしくは(VIII)の化合物は、合成経路A,経路Aの段階1または経路Aの段階2(上記参照)において記述された操作と同様にして一般式(I)の化合物に転化することができる。
【0044】
実施例1
パートA:THF(70ml)中ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液に、窒素雰囲気下で、無水THF中4−クロロアニリン(8.86g,69.5mmol)溶液を滴下する。混合液を20分間撹拌後、THF中2,4−ジクロロベンゾニトリル(12g,70mmol)溶液を添加する。得られる混合液を一夜撹拌し、氷水(400ml)中に注入し、そしてジクロロメタンで抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして真空濃縮して、黄色オイル(15.7g)を得る。ジクロロメタン/ヘプタン混合液からの結晶化、続くメチル−t−ブチルエーテルによる洗浄によって、黄色固体としてN−(4−クロロフェニル)−2,4−ジクロロベンゼンカルボキサミジン(8.66g,収率42%)を得る。融点(MP):93−95℃。
【0045】
同様にして、次の化合物を製造した:
− N−(4−ブロモフェニル)−2,4−ジクロロベンゼンカルボキサミジン
MP:117−119℃。
【0046】
パートB:2−プロパノール中N−(4−クロロフェニル)−2,4−ジクロロベンゼンカルボキサミジン(2.00g,6.68mmol)、3−ブロモ−2−オキソプロパン酸エチル(2.65g,13.6mmol)およびNaHCO3(1.12g,13.3mmol)の混合液を、還流温度において20時間撹拌する。室温まで冷却後、混合液を真空濃縮し、そして残渣をジクロロメタンに懸濁し、水(3x50ml)およびブライン(3x50ml)で洗浄する。水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、そして真空濃縮して、粗褐色生成物(2.0g)を得る。この生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/EtOAc=90/10(v/v))によってさらに精製して、黄色オイルとして1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(0.759g,収率29%)を得るが、これは放置において徐々に凝固する。融点:150−152℃;MS:395(MH+)。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.91(s,1H),7.49(dd,J=8Hz,J=2Hz,1H),7.29−7.36(m,4H),7.07(dt,J=8Hz,J=2Hz,2H),4.44(q,J=7Hz,2H),1.42(t,J=7Hz,3H).
パートC:1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(0.810g,2.06mmol)およびLiOH(0.173g,7.20mmol)をH2O/THF(20ml/20ml)混合液に溶解し、そして50℃で16時間撹拌する。混合液を真空濃縮して、1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を得る。塩化チオニル(60ml)を添加し、そして混合液を還流温度で1時間加熱し、そして真空濃縮して、粗塩化1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボニルを得る。
【0047】
パートD:粗塩化1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボニル(919mg,〜2.39mmol)、1−アミノピペリジン(0.469g,4.69mmol)およびトリエチルアミン(0.363g,3.59mmol)をジクロロメタンに溶解し、そして室温で1時間撹拌する。混合液を飽和NaHCO3水溶液(3x20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空濃縮し、そしてさらに、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、シリカゲル)によって精製して、1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(356mg,収率26%(1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルに基づく))を得る。質量分光測定(MS):449.
同様にして、次の化合物を製造した:
2. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MS:435.
3. N−(t−ブトキシ)−1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MS:438.
4. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MS:442.
5. 1−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MS:448.
6. N−(ベンジル)−1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MS:470.
7. 1−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−4−(1H−イミダゾリル)カルボニル]ヘキサヒドロ−1H−アゼピン;MS:448.
8. 2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(2,4−ジクロロアニリンと4−クロロベンゾ−ニトリルから製造);MS:449.
9. N−(t−ブトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(2,4−ジクロロアニリンと4−クロロベンゾニトリルから製造);MS:438。
【0048】
実施例10
パートA:ジイソプロピルアミン(2.30g,22.8mmol)を、窒素雰囲気下0℃で無水THF(100ml)に滴下する。n−BuLiを滴下する(7.34ml,ヘキサン中2.5M溶液,18.4mmol)。得られる溶液を−78℃に冷却する。無水THF中2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(6.0g,15.2mmol)溶液を滴下する。混合液の色が黄色から紫褐色に変化する。撹拌混合液を−40℃まで加温し、そして−78℃に冷却し、そして30分間放置する。ヨウ化メチル(6.44g,45.4mmol)を滴下し、そして得られる溶液を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に達するまで放置する。得られる溶液をNH4Cl水溶液で反応停止し、ジエチルエーテルを添加し、そして有機層をMgSO4で乾燥、濾過、そして真空濃縮して、オイル(6.4g)を得る。このオイルをカラムクロマトグラフィー(トルエン/EtOAc=10/2(v/v),シリカゲル)によって精製して、黄色オイルとして純2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(5.3g,収率85%)を得る。
【0049】
パートB:2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(0.250g,0.61mmol)およびLiOH(0.052g,2.17mmol)をH2O/THF(1:1(v/v);50ml)に溶解し、そして50℃で1時間撹拌する。混合液を濃縮して、粗2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を得る。この混合液にSOCl2(50ml)を添加し、そして得られる混合液を還流温度で1時間加熱する。混合液を濃縮して、塩化2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニルを得る。
【0050】
パートC:塩化2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル(1.5g,3.75mmol)、1−アミノピペリジン(0.725g,7.25mmol)およびトリエチルアミン(0.549g,5.44mmol)をジクロロメタンに溶解し、そして室温で1時間撹拌する。混合液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空濃縮し、そしてさらに、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=1/1(v/v)、シリカゲル)によって精製して、2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(0.220mg,収率13%)を白色泡状物として得る。MS:463.
同様にして、次の化合物を製造した:
11. N−(t−ブトキシ)−2−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MS:452.
12. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MS:463;融点:165−167℃.
13. N−(t−ブトキシ)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MS:452.
14. N−(t−ブトキシ)−1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;無定形.MS:468.
15. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MS:477.
16. 1−(4−ブロモフェニル)−N−(t−ブトキシ)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;無定形.
17. 1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MP:>204℃.TLC(シリカゲル,EtOAc)Rf=0.3.
18. 1−(4−ブロモフェニル)−N−(t−ブトキシ)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;無定形.TLC(シリカゲル,CH2Cl2/アセトン=9/1(v/v))Rf=0.45.
19. 1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;MP:>140℃.TLC(シリカゲル,EtOAc)Rf=0.4.
20. 1−(4−ブロモフェニル)−N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;融点:>135−140℃.
21. 1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−N−(n−ペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;シロップ.TLC(シリカゲル,CH2Cl2/アセトン=19/1(v/v))Rf=0.4。
【0051】
実施例22
パートA:THF(70ml)中1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(6.10g,0.0139mol)の撹拌溶液に、LiOH(0.67g,0.0278mol)および水(70ml)を添加する。得られる混合液を50℃で16時間撹拌して清澄溶液を得る。室温まで冷却後、HCl(1N溶液,28ml)を添加して油状沈殿物を得て、これは連続撹拌と水(70ml)の添加により完全に凝固する。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空乾燥して、1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4.92g,収率86%)を得る。融点:138−142℃。
【0052】
パートB:乾燥アセトニトリル(40ml)中1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1.23g,2.99mmol)の撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1.15ml,6.6mmol)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(1.36g,3.6mmol)および1−アミノピペリジン(0.39ml,3.6mmol)を連続して添加する。16時間撹拌後、得られる混合液を真空濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてNaHCO3水溶液を添加する。酢酸エチル層を回収し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して粗固形物を得る。この固形物をアセトニトリルからの再結晶化によってさらに精製して、1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(830mg,収率56%)を得る。融点:219−221℃。
【0053】
同様にして、次の化合物を製造した:
23. N−(t−ブトキシ)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.無定形.TLC(シリカゲル,Et2O)Rf=0.3.
24. 1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:238−240℃.
25. N−(アゼパン−1−イル)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:201−204℃.
26. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MS:475.
27. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MS:474.
28. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2−メトキシ−4−クロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:220℃.
29. 1−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−2−(2−メトキシ−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:177−179℃.
30. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2−フルオロ−4−クロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:217−218℃.
31. 2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:175−176℃.
32. N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:184−185℃.
33. N−シクロヘキシル−2−(2−フルオロ−4−クロロフェニル)−1−(4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:157−159℃.
34. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2−メトキシ−4−クロロフェニル)−N−(n−ペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:115℃.
35. 2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:178−179℃.
36. N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:175−176℃.
37. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N,N−ジエチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:177−179℃.
38. 1−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−2−(2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:172℃.
39. 1−(4−クロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:219℃.
40. N−(1−アダマンチル)−1−(4−クロロフェニル)−2−(2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:288℃.
41. 1−(4−クロロフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:149℃.
42. 2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:165−170℃.
43. N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:195℃.
44. 2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(ピリジン−3−イル)−N−(n−ペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:117℃。
【0054】
実施例45
パートA:塩化2,4−ジクロロベンゾイル(40.0g,0.19mol)をテトラヒドロフラン(1L)中に溶解する。得られる撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(73.4ml,2.2モル当量)および4−(トリフルオロメチル)フェニルアミン(30.7g,0.19mol)を連続して添加する。1時間後、混合液を真空濃縮してオイルを得る。このオイルをエタノールから結晶化して純2,4−ジクロロ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(53.2g,収率83%)を得る。1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ 10.90(br s,1H),7.91(br d,J=8Hz,2H),7.63−7.77(m,4H),7.57(dt,J=8Hz,J=2Hz,1H).
パートB:2,4−ジクロロ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド(19.0g,0.057mol)をベンゼン(150ml)中に溶解し、そしてPCl5(13.0g,1.1モル当量)を添加する。得られる混合液を還流温度で2時間加熱し、室温まで達せさせ、そして真空濃縮して残渣を得る。残渣を無水THFに溶解し、0℃に冷却し、そしてオートクレーブに入れる。過剰のNH3をレクチャー(lecture)ボトルから迅速に添加し、そして混合液を室温で50時間撹拌する。酢酸エチルおよびNaHCO3水溶液を添加する。酢酸エチル層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。得られるオイルを、カラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル=1/1(v/v)、シリカゲル)によって精製して、純2,4−ジクロロ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンカルボキサミジン(16.9g,収率89%)を得る。融点:108−109℃。
【0055】
パートC:2,4−ジクロロ−N−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンゼンカルボキサミジン(15.0g,0.0450mol)を2−プロパノール中に溶解し、そして3−ブロモ−2−オキソブタン酸エチル(20.8g,2モル当量)およびNaHCO3を連続して添加する。得られる混合液を還流温度において40時間加熱し、そして室温に達するまで放置する。2−プロパノールを真空中で除去し、酢酸エチルを残渣に添加し、そして得られる有機層をNaHCO3(5%水溶液)で洗浄する。酢酸エチル層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。得られるオイルを、カラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル=1/3(v/v)、シリカゲル)によって精製し、そしてさらにシクロヘキサンからの結晶化によって精製して、2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(10.45g,収率52%)を黄色固体として得る。融点:160−162℃。
【0056】
パートD:先の実施例22において記述された操作にしたがって、形成した2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルを2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(融点:224−226℃)に転化し、このカルボン酸を2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(融点:173−174℃)に転化する。
【0057】
同様にして次の化合物を製造した:
46. 2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:>200℃(分解).
47. N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:178−179℃.
48. N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:199−200℃。
【0058】
実施例49
パートA:N−(4−メトキシフェニル)−2,4−ジクロロベンゼンカルボキサミジン(15.0g,50.8mmol)を2−プロパノール中に溶解し、そして3−ブロモ−2−オキソブタン酸エチル(23.5g,2モル当量)およびNaHCO3(8.5g,2モル当量)を連続して添加する。得られる混合液を還流温度において40時間加熱し、そして室温に達するまで放置する。2−プロパノールを真空中で除去し、酢酸エチルを残渣に添加し、そして得られる有機層をNaHCO3(5%水溶液)で洗浄する。酢酸エチル層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。得られるオイルを、カラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/石油エーテル=1/3(v/v)、シリカゲル)によって精製して、2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(8.61g,収率42%)を固体として得る。1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ 7.33(d,J=8Hz,1H),7.27(d,J=2Hz,1H),7.18(dd,J=8Hz,J=2Hz,1H),7.03(dt,J=8Hz,J=2Hz,2H),6.85(dt,J=8Hz,J=2Hz,2H)4.42(q,J=7Hz,2H),3.80(s,3H),2.43(s,3H),1.43(t,J=7Hz,3H).
パートB:THF(80ml)中2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル(8.00g,0.0198mol)の撹拌溶液に、LiOH(0.59g,2モル当量)および水(80ml)を添加する。得られる混合液を80℃で16時間撹拌する。室温まで冷却後、HCl(2N溶液,12.3ml)を添加して油状沈殿物を得る。水の添加および酢酸エチルによる抽出後、酢酸エチル層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、そして乾燥して2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(4.04g,収率87%)を淡灰色固体として得る。融点:189−191℃。
【0059】
パートC:乾燥アセトニトリル(25ml)中2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1.00g,2.65mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1.02ml,2.2モル当量)、O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロ−ホスフェート(HBTU)(1.21g,1.2モル当量)を連続して添加し、そして得られる溶液を15分間撹拌する。シクロヘキシルアミン(0.36ml,1.2モル当量)を添加する。50時間撹拌後、得られる混合液を真空濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてNaHCO3水溶液を添加する。ジクロロメタン層を回収し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(濃度勾配:ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール=99/1(v/v),シリカゲル)によってさらに精製して、N−(1−シクロヘキシル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(1.03g,収率85%)を得る。融点:160−161℃。
【0060】
同様にして、次の化合物を製造した:
50. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N,N,5−トリメチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:101−104℃。
51. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MS:464(MH+).
52. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(4−モルホリニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MS:466(MH+).
53. N−(1−アゼパニル)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MS:478(MH+).
54. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MS:463.
55. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(n−ペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MS:451.
56. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MS:489.融点:123−126℃.
57. 1−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−5−メチル−2−(2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:212℃.
58. 1−(4−クロロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−2−(2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:165℃.
59. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2−メトキシ−4−クロロフェニル)−5−メチル−N−(n−ペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:131℃.
60. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2−メトキシ−4−クロロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:>256℃.
61. N−シクロヘキシル−1−(4−クロロフェニル)−2−(2−メトキシ−4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:201℃.
62. 2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:223−224℃.
63. 2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−(4−メトキシフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:>90℃(分解).
64. N−シクロヘキシル−1−(4−フルオロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:229−230℃.
65. 1−(4−クロロフェニル)−5−メチル−N−(n−ペンチル)−2−(2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.無定形.
66. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2−フルオロ−4−クロロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:195℃.
67. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2−フルオロ−4−クロロフェニル)−5−メチル−N−(n−ペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:115℃.
68. 1−(4−クロロフェニル)−N−(シクロヘキシル)−2−(2−フルオロ−4−クロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:188℃.
69. 1−(4−クロロフェニル)−N−(シクロヘキシル)−2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:188−189℃.
70. 1−(4−クロロフェニル)−2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:208−210℃.
71. 2−(2−クロロフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:236−238℃.
72. 2−(2−クロロフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−N−(n−ペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:97−102℃.
73. 2−(2−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−1−(3−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:180−182℃.
74. 2−(2−クロロフェニル)−1−(3−フルオロフェニル)−N−(2−(4−フルオロフェニル)エチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:123.5−126℃.
75. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:146℃.
76. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−N−(4−モルホリニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:223℃.
77. N−(1−アゼパニル)−1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:177℃.
78. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:149℃.
79. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−N−(n−ペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:オイル.
80. 1−(4−クロロピリジン−2−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチル−N−(4−フルオロフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MP:無定形.
81. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ヘキサヒドロシクロペンタ−[c]ピロール−2(1H)−イル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.MP:143−146℃.
82. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点91−95℃.
83. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:128−133℃.
84. N−(イクソ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:194−195℃.
85. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(2−フルオロエチル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:128−133℃.
86. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:160℃(dec.).
87. 1−{[1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾル−4−イル]カルボニル}−4−ヒドロキシピペリジン.融点:無定形.
88. 1−{[1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾル−4−イル]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン.融点:143−146℃.
89. N−(エンド−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:194−195℃.
90. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(4−フルオロベンジル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:165−166℃.
91. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(n−ペンチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.オイル.
92. N−(アゼパン−1−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:147−149℃.
93. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:205−206℃.
94. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(モルホリン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:225℃(dec.).
95. 2−(2,5−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−フェニル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:227℃.
96. N−シクロヘキシル−2−(2,5−ジクロロフェニル)−5−メチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:236℃.
97. N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−エチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:144−146℃.
98. N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(2,5−ジフルオロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:206−208℃.
99. N−シクロヘキシル−2−(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:195−196℃.
100. N−シクロヘキシル−2−(2,5−ジクロロフェニル)−5−エチル−1−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:198−199℃.
101. 2−(2,5−ジクロロフェニル)−5−エチル−1−フェニル−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:207−208℃.
102. 1−(4−クロロフェニル)−5−メチル−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:211−213℃.
103. 1−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−5−メチル−2−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:188−190℃.
104. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(3−トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:177℃.
105. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(3−トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:138−140℃.
106. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−N−(4−トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:232℃.
107. 1−(4−クロロフェニル)−N−シクロペンチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:172℃.108. 1−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘプチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:154−156℃。
【0061】
実施例109
パートA:公表された操作(N.Kudo et al.,Chem.Pharm.Bull.1999,47,857−868)と同様にして、1−(4−ブロモフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルを、ジクロロメタン中過剰のSO2Cl2を用いて還流温度で50時間、1−(4−ブロモフェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルに転化する。
【0062】
パートB:先の実施例22に記述された操作と同様にして、1−(4−ブロモフェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルを、1−(4−ブロモフェニル)−5−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(融点:>150℃;Rf(シリカゲル、EtOAc)〜0.35)に転化する。1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.85(br s,1H),7.52(dt,J=8Hz,J=2Hz,2H)、7.26−7.36(m,3H),7.01(dt,J=8Hz,J=2Hz,2H),2.85−2.92(m,4H),1.72−1.80(m,4H),1.40−1.44(m,2H)。
【0063】
実施例110
パートA:窒素雰囲気下、トルエン(200ml)中1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(18.38g,50mmol)の撹拌溶液に、N,N,−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチルアセタール(50ml)を添加し、そして得られる混合液を80℃で4時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合液を濃縮し、そしてジエチルエーテルを添加する。得られる溶液を水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、純1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(10.35g,収率49%)を得る。融点:179−181℃。
【0064】
パートB:
リチウムジイソプロピルアミド(LDA)(THF中2M溶液5.25ml,0.0105mol)を、窒素雰囲気下、無水THF(80ml)中1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(4.24g,0.010mol)の冷却溶液(−70℃)に滴下し、そして得られる混合液を1時間撹拌する。無水THF(20ml)中シアン化p−トルエンスルホニル(1.88g,0.011mol)溶液を滴下し、そして得られる赤色溶液を−70℃で1時間撹拌し、その後室温に達するまで放置する。ジエチルエーテルを添加し、そして得られる溶液を水で反応停止し、そしてハイフロ(hyflo)上で濾過する。有機層を回収し、そして水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮してオイルを得る。このオイルをカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン,シリカゲル)によって精製して、1−(4−クロロフェニル)−5−シアノ−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸tert−ブチル3.4gを得る。ジイソプロピルエーテルからの再結晶化により、結晶1−(4−クロロフェニル)−5−シアノ−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(2.57g,収率57%)を得る。融点:210−212℃。
【0065】
同様にして、次の化合物を製造した:
− 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸tert−ブチル.1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38(d,J=8Hz,1H),7.34(dt,J=8Hz,J=2Hz,2H)、7.27(d,J=2Hz,1H),7.22(dd,J=8Hz,J=2Hz,1H),7.03(dt,J=8Hz,J=2Hz,2H),2.40(s,3H),1.63(s,9H).
パートC:
ジクロロメタン(40ml)中1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−シアノ−1H−イミダゾール−4−カルボン酸tert−ブチル(2.57g,5.73mmol)溶液に、トリフルオロ酢酸を添加し、そして得られる溶液を室温で20時間撹拌し、そして真空濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して、純1−(4−クロロフェニル)−5−シアノ−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1.95g,収率87%)を得る。融点:200−202℃(dec.)。
【0066】
パートD:
先の実施例22、パートBにおいて記述された操作と同様にして、1−(4−クロロフェニル)−5−シアノ−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を、収率60%において1−(4−クロロフェニル)−5−シアノ−2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドに転化する。融点:231−233.5℃。
【0067】
同様にして、次の化合物を製造した:
111. 1−(4−クロロフェニル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨード−N−(ピペリジン−1−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:196−201℃。
112. 1−(4−クロロフェニル)−N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨード−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:226−230℃。
113. 1−(4−クロロフェニル)−5−シアノ−N−シクロヘキシル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド.融点:157−158℃。
Claims (10)
- 式(I)
−Rはフェニル、チエニル、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基はC1−3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルコキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、カルバモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい1、2、3もしくは4個の置換基Yにより置換されていてもよく、あるいはRはナフチルを表し、
ただし、Rが4−ピリジニルである場合には、R4はハロゲン原子を表すか、あるいはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはC1−4アルキル基が1−3個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよい分枝状もしくは非分枝状のC1−4アルキル基を表し、
−R1はフェニルもしくはピリジニルを表し、これらの基はYが上記意味を有する、同じか異なっていてもよい1〜4個の置換基Yにより置換されていてもよく、あるいはR1はピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルもしくはトリアジニルを表し、これらの基は同じか異なっていてもよい1〜2個の置換基Yにより置換されていてもよく、あるいはR1はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群(N,O,S)からの1もしくは2個のヘテロ原子をもつ5員の芳香族複素環式環を表し、この5員の芳香族複素環式環は同じか異なっていてもよい1〜2個の置換基Yにより置換されていてもよく、あるいはR1はナフチルを表し、
−R2はH、分枝状もしくは非分枝状のC1−8アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8アルケニル、C5−8シクロアルケニルを表し、これらの基は硫黄、酸素もしくは窒素原子を含有してもよく、
−R3は分枝状もしくは非分枝状のC2−8アルキル、C1−8アルコキシ、C5−8シクロアルキルオキシ、C3−8シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキル、C3−8アルケニル、C5−8シクロアルケニルを表し、これらの基は場合により群(O,N,S)からの1個以上のヘテロ原子を含有していてもよく、そしてこれらの基はヒドロキシ基もしくは1〜2個のC1−3アルキル基または1〜3個のフッ素原子により置換されていてもよく、あるいはR3はベンジルもしくはフェネチル基を表し、これらの芳香環はC1−3−アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミノ、モノ−もしくはジアルキル(C1−2)−アミド、(C1−3)−アルキルスルホニル、ジメチル−スルファミド、C1−3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同じか異なっていてもよい1〜5個の置換基Zにより置換されていてもよく、あるいはR3はフェニルもしくはピリジニルを表し、これらの基はZが上記の意味を有する1〜4個の置換基Zにより置換されており、
あるいはR3はピリジニル基を表すか、あるいはR3はフェニル基を表し、ただし、ここでR4はハロゲン原子を表すか、あるいはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはC1−4アルキル基が1〜3個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよいC1−4アルキル基を表し、
あるいはR3は基NR5R6を表し、ただし、ここでR2が水素原子もしくはメチル基を表し、ここで、
−R5およびR6は同じか異なり、そして分枝状もしくは非分枝状のC1−4アルキルを表すか、あるいはR5およびR6は、−それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群(N,O,S)からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基はC1−3アルキル基もしくはヒドロキシ基によって置換されていてもよく、
あるいはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜10個の環原子を有する飽和もしくは不飽和の複素環式基を形成し、この複素環式基はヘテロ原子が同じか異なっていてもよい群(N,O,S)からの1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、そして複素環式基はC1−3アルキル基もしくはヒドロキシ基によって置換されていてもよく、
−R4は水素もしくはハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたは分枝状もしくは非分枝状のC1−4アルキル基を表し、このC1−4アルキル基は1〜3個のフッ素原子または臭素、塩素、ヨウ素、シアノもしくはヒドロキシ基により置換されていてもよい]
の化合物ならびにそれらのプロドラッグ、立体異性体および塩。 - 請求項1に記載の少なくとも1種の化合物の薬理学的に活性な量を有効成分として含有する製薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物を投与のために適した形態にすることを特徴とする、請求項2に記載の製薬学的組成物の製造方法。
- R,R1〜R3が請求項1に記載の意味を有し、そしてR4が水素もしくはハロゲン原子またはシアノ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、スルファモイル、メタンスルホニル、メチルスルファニルまたはC1−4アルキル基が1〜3個のフッ素原子により置換されていてもよいC1−4アルキル基を表す化合物を、式(II)、(III)もしくは(IV)をもつ化合物を式R2R3NHの化合物と反応させることによって製造することを特徴とする式(I)をもつ化合物の製造方法。
- 式(II)
をもつ化合物を製造する方法であって、RおよびR1が請求項1において示された意味を有し、そしてR7が分枝状もしくは非分枝状アルキル基(C1−4)またはベンジル基を表す化合物を、R4が水素原子である式(II)をもつ化合物を、式R4’−X[式中、Xは脱離基を表し、そしてR4’はC1−4アルキル基が1−3個のフッ素置換基により置換されていてもよいC1−4アルキル基を表すか、あるいはR4’はハロゲン原子、またはシアノ、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フルオロアセチル、メチルスルファニルもしくはプロピオニル基を表す]をもつ化合物と、強い非求核性塩基の存在下で反応させることによって製造することを特徴とする方法。 - 式(II)
をもつ化合物を製造する方法であって、R、R1が請求項1において示された意味を有し、そしてR7が分枝状もしくは非分枝状アルキル基(C1−4)またはベンジル基を表す化合物を、式(V)をもつ化合物またはその互変異性体
を式(VI)
をもつ化合物と反応させることによって製造することを特徴とする方法。 - 式(IX)
の化合物。 - カンナビノイド神経伝達が関与する障害の処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 該障害が精神医学的障害、例えば、精神病、不安、鬱病、注意不足、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満症、嗜癖、強烈な欲望、薬物依存、および神経学的障害、例えば、神経変性障害、痴呆、失調症、痙攣、振顫、癲癇、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中(stroke)、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、ツーレット症候群、脳虚血、脳卒中(cerebral apoplexy)、頭蓋脳外傷、卒中(stroke)、脊髄傷害、神経炎症障害、プラーク硬化症、ウイルス性脳炎、髄鞘脱落に関連する障害であり、ならびに敗血症性ショック、緑内障、がん、糖尿病、嘔吐、嘔気、喘息、呼吸疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢および心臓血管障害の処置を含む、神経病性疼痛障害を含む疼痛障害、およびカンナビノイド神経伝達が関与する他の疾病の処置のためであることを特徴とする請求項9に記載の使用。
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