UA82908C2 - 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators - Google Patents
1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators Download PDFInfo
- Publication number
- UA82908C2 UA82908C2 UAA200605398A UAA200605398A UA82908C2 UA 82908 C2 UA82908 C2 UA 82908C2 UA A200605398 A UAA200605398 A UA A200605398A UA A200605398 A UAA200605398 A UA A200605398A UA 82908 C2 UA82908 C2 UA 82908C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- branched
- alkyl group
- disorders
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 title description 4
- RAXXELZNTBOGNW-MQIHXRCWSA-N 1h-imidazole Chemical class C1=C[15NH]C=[15N]1 RAXXELZNTBOGNW-MQIHXRCWSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- -1 trifluoromethoxy, methylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010066364 Hypersexuality Diseases 0.000 claims description 2
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical group CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 abstract description 15
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OAXTVEXFMYELKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(bromomethyl)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(CBr)=C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl OAXTVEXFMYELKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- FFBGKIOSTPTUEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(CN2CCCC2)=C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FFBGKIOSTPTUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FBYHCHCTSUDABN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-cyclohexyl-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=NC(C(=O)NC2CCCCC2)=C1CN1CCCC1 FBYHCHCTSUDABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100072790 Mus musculus Irf4 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003375 cannabimimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GLALNPSJJAEUDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(C)=C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl GLALNPSJJAEUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical group CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Винахід стосується групи похідних 1Н-імідазолу, які є модуляторами рецепторів канабіноїдів, способів 2 одержання таких сполук, нових проміжних сполук, придатних для синтезу зазначених похідних імідазолу, способів одержання таких проміжних сполук, фармаційних композицій, які містять один або кілька цих похіднихThe invention relates to a group of 1H-imidazole derivatives that are cannabinoid receptor modulators, methods 2 of obtaining such compounds, new intermediate compounds suitable for the synthesis of the specified imidazole derivatives, methods of obtaining such intermediate compounds, pharmaceutical compositions containing one or more of these derivatives
Н-імідазолу в якості діючих речовин, а також застосування цих фармаційних композицій для лікування психічних та нервових розладів, до яких причетні рецептори канабіноїдів.N-imidazole as active substances, as well as the use of these pharmaceutical compositions for the treatment of mental and nervous disorders in which cannabinoid receptors are involved.
Винахід також стосується застосування описаної тут сполуки для виготовлення лікарського засобу, який дає 70 цілющий ефект. Цей ефект описується у даній заявці або є очевидним для фахівця після ознайомлення з описом та на підставі загальних професійних знань. Зокрема, винахід стосується нового застосування для лікування хвороби або хворобливого стану, яке описується у даній заявці або є очевидним для фахівця після ознайомлення з описом та на підставі загальних професійних знань. У різних варіантах здійснення винаходу окремі сполуки, що описані тут, використовують для виготовлення лікарського засобу.The invention also relates to the use of the compound described here for the manufacture of a medicinal product that provides a healing effect. This effect is described in this application or is obvious to a person skilled in the art after reading the description and on the basis of general professional knowledge. In particular, the invention relates to a new application for the treatment of a disease or disease state that is described in this application or is obvious to a person skilled in the art after reading the description and on the basis of general professional knowledge. In various embodiments of the invention, the individual compounds described herein are used for the manufacture of a medicinal product.
Похідні 1Н-імідазолу як модуляторів рецепторів канабіноїдів СВі відома з МО 03/027076. Однак, сполуки, описані у (МУО 03/027076), доволі погано розчиняються у воді. Завданням цього винаходу є поліпшення розчинності похідних 1 Н-імідазолу при збереженні їхньої здатності модулювати рецептори канабіноїдів. Відомий рівень техніки не вказує, як можна дося!ти цієї мети.Derivatives of 1H-imidazole as cannabinoid receptor modulators are known from MO 03/027076. However, the compounds described in (MUO 03/027076) dissolve rather poorly in water. The task of the present invention is to improve the solubility of 1H-imidazole derivatives while maintaining their ability to modulate cannabinoid receptors. The prior art does not indicate how this goal can be achieved.
Нами несподівано встановлено, що введення 5-амінометильної частини до ядра ІН-імідазолу призводить до підвищення його розчинності. Більш того, сполуки, що містять 5-амінометильну частину, зберігають свою здатність модулювати рецептори канабіноїдів як антагоністи, зворотні агоністи або часткові агоністи рецепторів.We unexpectedly found that the introduction of the 5-aminomethyl part to the nucleus of IN-imidazole leads to an increase in its solubility. Moreover, compounds containing a 5-aminomethyl moiety retain their ability to modulate cannabinoid receptors as receptor antagonists, inverse agonists, or partial agonists.
Винахід стосується сполук загальної формули (І) с ру оThe invention relates to compounds of the general formula (I).
І--тEtc
І аAnd a
Кк, М рай в; (І) со | М оKk, M paradise in; (I) so | M o
Кк вч в т. Ф 4 с де: (ее) - К та К. є однакові або різні й представляють феніл, тієніл. піридишл, пірімидиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, причому ці групи можуть бути заміщені 1, 2, З або 4 однаковими або різними замісниками У, обраними з-поміж метальної, етильної, пропильної, метоксі, етоксі, гідроксі, гідроксіметил, « гідроксіетил, хлорної, йодної, бромної, фторної, трифторметильної, трифторметоксі, метилсульфонильної, фенільної або ціаногруп, або К представляє нафтил, або К представляє С 4.8 розгалужену або лінійну алкільну т с групу, Сз.; циклоалкільну групу, Сз, циклоалкіл-Сіо алкільну групу, Св розгалужену або лінійну з» гетероалкільну групу, Св.7 гетероциклоалкільну групу або Св. гетероциклоалкіл-С. о алкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені атомом фтору або групами СЕРз або ОН,.- К2 та КЗ є однакові або різні й представляють С..5 розгалужену або лінійну алкільну групу, яка може бути заміщена гідроксігрупою або 1 -3 49 атомами фтору, або Ко» представляє С..3 розгалужену або лінійну алкоксігрупу за умови, що Кз представляє Н со або метильну групу, з - Ко та Кз разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену неароматичну, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 5-10 атомами у кільці, причому ця ре) гетероциклічна група містить у кільці один або два однакові або різні гетероатоми з групи (М, О, 5) й може о 20 бути заміщена С..з аткільною групою, гідроксігрупою або атомом фтору, - К. представляє Н або метильну, етильну, пропильну, ізопропильну або п-бутильну групу, со - Х представляє одну з підгруп (ї) або (ії), 7 о о й р Дол з Кк М зо й че 7 - () (і) б5 де: - К5 представляє атом водню, або С. 8 розгалужену або лінійну алкільну групу, С.4.з -алкіл-5О5- Сі. алкільну групу, Сз.7 циклоалкільну групу, Сз.; циклоалкіл- С. »2алкільну групу, Св гетероциклоалкіл- С. »2алкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені гідроксі, метильною або трифторметильною групою або атомом фтору, аKk vch v t. F 4 s where: (ee) - K and K. are the same or different and represent phenyl, thienyl. pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or triazinyl, and these groups may be substituted 1, 2, C or 4 with the same or different substituents Y selected from metallic, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, "hydroxyethyl, chlorine, iodine, bromine, fluorine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylsulfonyl, phenyl or cyano groups, or K represents naphthyl, or K represents C 4.8 branched or linear alkyl t c group, Cz.; cycloalkyl group, C3, cycloalkyl-C10 alkyl group, C1 branched or linear C1 heteroalkyl group, C17 heterocycloalkyl group or C1 heterocycloalkyl-C. o an alkyl group, and these groups can be replaced by a fluorine atom or groups of SE3 or OH,.- K2 and KZ are the same or different and represent a C..5 branched or linear alkyl group that can be replaced by a hydroxy group or 1-3 49 atoms fluorine, or Co" represents a C..3 branched or linear alkoxy group, provided that Kz represents H co or a methyl group, c - Co and Kz, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated or unsaturated non-aromatic, monocyclic or bicyclic , a heterocyclic group with 5-10 atoms in the ring, and this heterocyclic group contains in the ring one or two identical or different heteroatoms from the group (M, O, 5) and can be substituted by C.. with an alkyl group, a hydroxy group or a fluorine atom, - K. represents H or a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or p-butyl group, so - X represents one of the subgroups (i) or (ii), 7 o o i r Dol z Kk M z o i che 7 - () (i) b5 where: - K5 represents a hydrogen atom, or C. 8 a branched or linear alkyl group, C.4.z -alkyl-5O5- Si. alkyl group, C3.7 cycloalkyl group, C3.; a cycloalkyl-C.»2alkyl group, a heterocycloalkyl-C.»2alkyl group, and these groups can be replaced by a hydroxy, methyl or trifluoromethyl group or a fluorine atom, and
Св -гетероциклоалкіл- Сію алкільна група містить один або два гетероатоми з групи (0, М, 5), або К5 представляє фенільну, бензильну, фенетильну або фенілпропильну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1 -3 замісниками У, де ХУ має вищенаведені значення, або К85 представляє піридильну або тієнильну групу, 70 - К6 представляє атом водню або С). з розгалужену або лінійну алкільну групу, - КЕ; представляє атом водню, С..8 розгалужену або лінійну алкільну групу або Сз. вциклоалкіл- С..»-алкільну групу, Сі розгалужену або лінійну алкоксігрупу, Сз.вциклоалкільну групу, Св.обіциклоалкільну групу,Св -heterocycloalkyl- This alkyl group contains one or two heteroatoms from the group (0, M, 5), or K5 represents a phenyl, benzyl, phenethyl or phenylpropyl group, which can be substituted in the phenyl ring by 1-3 substituents U, where ХУ has the above values, or K85 represents a pyridyl or thienyl group, 70 - K6 represents a hydrogen or C atom). from a branched or linear alkyl group, - KE; represents a hydrogen atom, C..8 a branched or linear alkyl group or C3. a cycloalkyl-C..»-alkyl group, a C 1 branched or linear alkoxy group, a C 3.cycloalkyl group, a C.bicycloalkyl group,
С. обіциклоалкіл- Се оралкільну групу, Свотрициклоалкільну групу, Сб-ю трициклоалкілметильну групу, які можуть містити один або більше гетероатомів із групи (0, М, 5) і можуть бути заміщені гідроксігрупою, 1 -3 /5 Метильними групами, етильною групою або 1 -3 атомами фтору, або К, представляє фенільну, феніламінну, феноксі, бензильну, фенетильну або фенілпропильну групу, які можуть бути довільно заміщені у фенільному кільці 1-3 замісниками У, де У має вищенаведені значення, або К7 представляє піридильну або тієнильну групу, або К, представляє групу МКаКое, де Ка та Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому ця 2о Гетероциклічна група містить у кільці один або більше гетероатомів із групи (0, М, 5) й може бути заміщена С..3 розгалуженою або лінійною алкільною групою, фенільною групою, гідроксігрупою, трифторметильною групою або атомом фтору, абоC. obicycloalkyl-Ce oralalkyl group, Svotricycloalkyl group, Cb-th tricycloalkylmethyl group, which may contain one or more heteroatoms from the group (0, M, 5) and may be substituted by a hydroxy group, 1-3/5 methyl groups, an ethyl group or 1-3 fluorine atoms, or K, represents a phenyl, phenylamine, phenoxy, benzyl, phenethyl or phenylpropyl group, which can be arbitrarily substituted in the phenyl ring by 1-3 substituents Y, where Y has the above values, or K7 represents a pyridyl or thienyl group , or K, represents the group MKaCoe, where Ka and Co, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic, heterocyclic group with 4-10 atoms in the ring, and this 2o Heterocyclic group contains in the ring one or more heteroatoms from the group (0, M, 5) and C..3 can be replaced by a branched or linear alkyl group, a phenyl group, a hydroxy group, a trifluoromethyl group or a fluorine atom, or
Кв та К; разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить у с ов Кільці один або більше однакові або різні гетероатоми з групи (0, М, 5) й може бути заміщена С..3 алкільною фенільною, аміногрупою, гідроксігрупою, трифторметильною групою або атомом фтору, та їх фармаційно (8) прийнятні солі та проліки.Kv and K; together with the nitrogen atom to which they are attached, form a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic, heterocyclic group with 4-10 atoms in the ring, and this heterocyclic group contains in the rings one or more identical or different heteroatoms from the group (0, M , 5) and can be replaced by C..3 alkyl phenyl, amino group, hydroxy group, trifluoromethyl group or a fluorine atom, and their pharmaceutically (8) acceptable salts and prodrugs.
Винахід охоплює всі сполуки формули (1), рацемати, суміші діастереомерів та окремі стереоізомери. Отже, сполуки, у яких замісники потенційно асиметричних атомів вуглецю знаходяться у К-конфігурації або у со зо З-конфігурації, належать до обсягу винаходу.The invention covers all compounds of formula (1), racemates, mixtures of diastereomers and individual stereoisomers. Therefore, compounds in which the substituents of potentially asymmetric carbon atoms are in the K-configuration or in the C-configuration belong to the scope of the invention.
Проліки є лікарські засоби, які не чинять дії самі по собі, але перетворюються на один або кілька діючих о метаболітів. Проліки - то біооборотні похідні молекул лікарських речовин, які використовуються для подолання б якихось перешкод на користь молекули вихідної лікарської речовини. До цих перешкод належать, зокрема, розчинність, проникність, стабільність, пресистемний метаболізм та обмеження прицільності (|Меаісіпа| сProdrugs are drugs that do not act by themselves, but are converted into one or more active metabolites. Prodrugs are biodegradable derivatives of molecules of medicinal substances, which are used to overcome some obstacles in favor of the molecule of the original medicinal substance. These barriers include, in particular, solubility, permeability, stability, presystemic metabolism, and targeting limitations (|Meaisipa| s
Спетівігу: Ргіпсіріеєвє та Ргасіїісе 1994, І5ВМ 0-85186-494-5, Ба: Р. О. Кіпо, р. 215; 9. 5іеїа, "Ргодгидз аз соSpetivigu: Rgipsirievie and Rgasiiise 1994, I5VM 0-85186-494-5, Ba: R. O. Kipo, p. 215; 9. 5ieia, "Rgodgydz az so
Іпегарешіісв", Ехреп Оріп. Тег. Раїепів, 14(3), 277-280, 2004; Р.ЕНтауег еї аї., "Певзвопв Іевагпей їют тагкебгей апа іпмезіїдайопа! ргодгидве", У.Мейа.Спет., 47, 2393-2404, 2004). Проліки, тобто сполуки, які при застосуванні для людей будь-яким відомим шляхом, метаболізуються в сполуки формули (1), є частиною даного винаходу. Зокрема, це стосується сполук із первинними чи вторинними амінними або гідроксігрупами. Такі « сполуки здатні реагувати з органічними кислотами, даючи сполуки формули (1), де присутня додаткова група, - с яка легко відщеплюється після введення до організму, наприклад, такі, як амідин, енамін, основа Манніха, похідне гідроксилметилену, похідне О-(ацілоксіметиленкарбамату), карбамату, ефіру, аміду або енамінону. з Зокрема, винахід стосується сполук формули (І), де Х представляє підгрупу (ії), а всі інші позначки мають значення, наведені вище.Ipegareshiisv", Ekhrep Orip. Tag. Raiepiv, 14(3), 277-280, 2004; R. ENtaueg ei ai., "Pevzvopv Ievagpei yiut tagkebgei apa ipmeziidayopa! rgodgidve", U.Meya.Spet., 47, 2393-2404, 2004). Prodrugs, that is, compounds that, when administered to humans by any known route, are metabolized into compounds of formula (1), are part of this invention. In particular, this refers to compounds with primary or secondary amine or hydroxy groups. Such "compounds are capable of reacting with organic acids to give compounds of formula (1) where an additional group - c is present, which is easily cleaved after introduction into the body, for example, such as amidine, enamine , Mannich base, hydroxylmethylene derivative, O-(acyloxymethylenecarbamate), carbamate, ether, amide or enaminone derivative. In particular, the invention relates to compounds of formula (I), where X represents subgroup (ii) and all other symbols have the meanings given above .
Так, винахід стосується сполук формули (І), де Х представляє підгрупу (ії), а К представляє феніл, со тієніл, піридиніл, пірімидиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, причому ці групи можуть бути заміщені 1,2,3 або 4 однаковими або різними замісниками У, обраними з-поміж метальної, етильної, пропильної, метоксі, ко етоксі, гідроксі, гідроксіметильної, гідроксіетильної, хлорної, йодної, бромної, фторної, трифторметильної, «с трифторметоксі, метилсульфонильної, фенільної або ціаногруп, або К представляє нафтил, а всі інші позначкиThus, the invention relates to compounds of the formula (I), where X represents subgroup (ii) and K represents phenyl, co-thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or triazinyl, and these groups can be substituted by 1, 2, 3 or 4 identical or various substituents on Y selected from metal, ethyl, propyl, methoxy, co ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, chlorine, iodine, bromine, fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylsulfonyl, phenyl or cyano groups, or K is naphthyl , and all other marks
Мають значення, наведені вище. о Загальний опис синтезу со Сполуки формули (І) та синтетичні проміжні сполуки формул (Ії) та (МІ) відповідно можна одержувати різноманітними способами. Синтез структурно близьких імідазолів як модуляторів рецепторів канабіноїдів описано в МУО 03/027076 та МО 03/063781|. Синтез структурно близьких імідазолів як ліків від опасистості в описано у МО 03/0401071. Вибір конкретного способу залежить від таких факторів, як сумісність функціональних груп із застосованими реагентами, можливість застосування захисних груп, каталізаторів, активаторів таHave the values given above. o General description of the synthesis. Compounds of formula (I) and synthetic intermediates of formulas (II) and (MI), respectively, can be obtained in various ways. Synthesis of structurally similar imidazoles as cannabinoid receptor modulators is described in MUO 03/027076 and MO 03/063781|. The synthesis of structurally similar imidazoles as anti-anxiety drugs is described in MO 03/0401071. The choice of a specific method depends on such factors as the compatibility of functional groups with the reagents used, the possibility of using protective groups, catalysts, activators and
ГФ) зв'язуючих реагентів та особливості структури цільових сполук. Докладніше про способи активації таHF) of binding reagents and features of the structure of the target compounds. Learn more about activation methods and
Ф пов'язування амінів із карбоновими кислотами дивись: а) М. Водапз2Кку, А. Водапвз2аКу: Те Ргасіїсе ої Рерііїде Зупіпевзів. Зргіпгег-Мегіаг, Мем МогК, 1994; ІЗВМ: бо /9-387-57505-7;For linking amines with carboxylic acids, see: a) M. Vodapz2Kku, A. Vodapz2aKu: Te Rgasiise oi Reriiide Zupipevziv. Zrhipgeg-Megiag, Mem MogK, 1994; IZVM: bo /9-387-57505-7;
Б) К. Акаїї еї а, Тегганедгоп Г екК. (1994), 35. 3315-3318; с) Р. АІбегісіо еї а!., Техгапедгоп І! ей. (1997), 38, 4853-4856).B) K. Akaiyi ei a, Tegganedhop G ekK. (1994), 35. 3315-3318; c) R. AIbegisio ei a!., Tehgapedgop I! Hey. (1997), 38, 4853-4856).
Детальніше про активовані триметилалюмінієм АТ(СНз)з реакції амідування ефірів див. 9.І.Ї еміп, Е.Тигов,For more information about trimethylaluminum-activated AT(CH3) from the amidation reaction of ethers, see 9. I.Yi emip, E. Tygov,
З.М.МУеіпгер, Зупій Сотютип. 1982, 12, 989-993. Щодо нуклеофілів, електрофілів та вихідних груп див.: 65 ІМ.В.Зтйй апа 9. Магсп: Адмапседй огдапіс спетівігу, р.275, 5" ед., дойп Ууйпйеу б Боп5, Мем МогКк, ІЗВМ: 0-471-58589-0. Докладну інформацію про додання та наступне видалення захисних груп при органічному синтезі див. ТММ.ОСгеепе апа Р.О.М.МУців, "Ргоїесіїме ОСгоцирз іп Огдапіс Зупіпевів", з еайіоп, доп УМПеу б Бопвз Іпс.,Z.M. Mueipger, Zupii Sotyutip. 1982, 12, 989-993. Regarding nucleophiles, electrophiles and leaving groups, see: 65 IM.V.Ztyi apa 9. Magsp: Admapsedy ogdapis spetivigu, r.275, 5" ed., doyp Uuypyeu b Bop5, Mem MogKk, IZVM: 0-471-58589- 0. For detailed information on the addition and subsequent removal of protective groups during organic synthesis, see TMM.OSgeepe apa R.O.M.Mutsiv, "Rgoiesiime OSgotsirz ip Ogdapis Zupipeviv", with eaiiop, dop UMPeu b Bopvz Ips.,
Мем ХогкК, 1999).Mem HogkK, 1999).
Прийнятним шляхом синтезу сполук за винаходом є наступний:An acceptable way of synthesizing compounds according to the invention is as follows:
Шлях синтезу АThe path of synthesis of A
Реакція сполуки формули (ІЇ) дThe reaction of the compound of formula (II) d
М ОК, викM OK, vyk
Кк, де К, Ку, Ка мають значення, наведені вище, а Ко представляє С..4 розгалужену або лінійну алкільну групу або бензильну групу з регіоселективною бромуючою сполукою, наприклад, М-бромсукцинімідом (МВ5), в органічному розчиннику, наприклад, ССі/,, у присутності ініціатора - вільного радикала, наприклад, дібензоїлпероксиду, може дати сполуку формули (ЇЇ), с о (о)Kk, where K, Ku, Ka have the values given above, and Ko represents a C..4 branched or linear alkyl group or a benzyl group with a regioselective brominating compound, for example, M-bromosuccinimide (MV5), in an organic solvent, for example, CCi /,, in the presence of an initiator - a free radical, for example, dibenzoyl peroxide, can give a compound of the formula (II), c o (o)
М ОК,M OK,
А І їй 1 і Ф сA and her 1 and F p
Кк К, со де К, Ку, Ку, Ко мають значення, наведені вище. Реакція сполуки формули (Ії) з аміном загальної формулиKk K, so where K, Ku, Ku, Ko have the meanings given above. The reaction of the compound of the formula (II) with the amine of the general formula
К2ЗМН, може дати сполуку загальної формули (ІМ), « о - с ' М я в МА (М) (се) 1 М 2 тK2ZMN, can give a compound of the general formula (IM), « o - s ' M i in MA (M) (se) 1 M 2 t
Фо Н вк 4 о (Че де К, Ку, К2, Кз, К,, К/о мають значення, наведені вище.Fo H vk 4 o (Che where K, Ku, K2, Kz, K,, K/o have the values given above.
Сполуки загальної формули (ІМ), одержані шляхом синтезу А, можна перетворити на сполуки загальної формули (І), де Х представляє підгрупу (ії), прийомами, описаними у (МО 03/0270761. 22 Шлях синтезу ВCompounds of the general formula (IM), obtained by the synthesis of A, can be converted into compounds of the general formula (I), where X represents the subgroup (ii), by the techniques described in (MO 03/0270761. 22 Path of synthesis B
Реакція сполуки формули (ІМ), де К, Ку, Ко, Кз, К. мають значення, наведені вище, а Ко представляє атом і) водню, ко 60 б5The reaction of the compound of the formula (IM), where K, Ku, Ko, Kz, K. have the values given above, and Ko represents the i) hydrogen atom, ko 60 b5
95 М 10 ви КК,95 M 10 you CC,
Кк, з М-метоксі-М-метиламіном може дати сполуку формули (М)Kk, with M-methoxy-M-methylamine can give a compound of the formula (M)
М. 7 М О-M. 7 M O-
К; МА.K; MA.
М 2773 с | (о) в, де К, Ку, Ко, Кз та К. мають значення, наведені вище. Реакція сполуки формули (М) з металоорганічною со сполукою загальної формули К5-МоВг (реактивом Гріньяра) або В 5-Іі (літійорганічним реактивом) може дати о сполуку загальної формули (І), де Х представляє підгрупу (і). Таку реакцію переважно ведуть в атмосфері М2 у безводному інертному органічному розчиннику. (22)M 2773 s | (o) c, where K, Ku, Ko, Kz and K. have the values given above. The reaction of a compound of the formula (M) with an organometallic compound of the general formula K5-MoVg (Grignard reagent) or B5-Ii (organolithium reagent) can give a compound of the general formula (I), where X represents subgroup (i). Such a reaction is preferably carried out in an M2 atmosphere in an anhydrous inert organic solvent. (22)
Шлях синтезу С с 2-арил-(1Н)-імідазол-4-карбоксилати можна одержати за методикою, описаною у |Тейгапеадгоп Гек. (1971)|,The synthesis path of C with 2-aryl-(1H)-imidazole-4-carboxylate can be obtained according to the method described in Teigapeadgop Hek. (1971)|,
Зо 18, 1339-1440 (Неїіпаеї апа Спип). Наступна дериватизація (наприклад, М-арилювання або М-алкілювання) атома 89Zo 18, 1339-1440 (Neiipaei apa Spip). Subsequent derivatization (e.g., M-arylation or M-alkylation) of atom 89
М, що належить власне імідазолу, може дати сполуки формули (МІ). Реакція сполуки формули (МІ) - с ок и 19 г» М а й в (му и х. щі т в (Се) іш де К та К. мають значення, наведені вище, а К./о представляє С.4.4 розгалужену або лінійну алкільну групуM belonging to imidazole itself can give compounds of the formula (MI). The reaction of the compound of the formula (MI) - p ok i 19 g» M a i v (mu i x. schi t v (Se) ish where K and K. have the values given above, and K./o represents C.4.4 branched or a linear alkyl group
Ге) або бензильну групу, з ненуклеофільною основою, наприклад, діїізопропиламідом літію (ІОА), і після того з електрофілом, наприклад, етилетером мурашиної кислоти, в інертному безводному органічному розчиннику на кшталт ТНЕ може дати сполуку загальної формули (МІЇ)Ge) or a benzyl group, with a non-nucleophilic base, for example, lithium isopropylamide (ILA), and then with an electrophile, for example, formic acid ethyl ether, in an inert anhydrous organic solvent such as TNE can give a compound of the general formula (MII)
Ф) ко 60 б5 о, й ОК,F) ko 60 b5 o, and OK,
МM
ЕХ (МІ) 1EX (MI) 1
Кк в 4 де К, Ку, Ку, Ко мають значення, наведені вище на цьому шляху синтезу. Відновлювальне амінування сполуки загальної формули (МІЇ) аміном загальної формули К2КЗМН у присутності відновлювального агента, наприклад, МаСМВНЗ, може дати сполуку загальної формули (ІМ) оКк в 4 where К, Ку, Ку, Ко have the values given above in this path of synthesis. Reductive amination of a compound of the general formula (MII) with an amine of the general formula K2KZMN in the presence of a reducing agent, for example, MaSMVNZ, can give a compound of the general formula (IM) about
Ок 10About 10
МM
М) 1 М о іячM) 1 M o iach
Кк, о зо де К, Ку, Ко, Кз, Ку, Кіо мають значення, наведені вище на цьому шляху синтезу.Кк, о зо where К, Ку, Ко, Кз, Ку, Кио have the values given above in this path of synthesis.
Сполуки загальної формули (ІМ), одержані за шляхом синтезу С, можна перетворити на сполуки загальної о формули (І), де Х представляє підгрупу (ії), прийомами, описаними у (МО 03/0270761. бCompounds of the general formula (IM), obtained by the synthesis of C, can be converted into compounds of the general formula (I), where X represents the subgroup (ii), by the methods described in (MO 03/0270761. b
Фармаційно прийнятні солі можна одержувати способами, загальновідомими для фахівців, наприклад, змішуванням сполуки за винаходом з відповідною кислотою, наприклад, неорганічною кислотою на кшталт с соляної або ж органічною кислотою. соPharmaceutically acceptable salts can be obtained by methods known to those skilled in the art, for example, by mixing the compound of the invention with a suitable acid, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid or an organic acid. co
Завдяки своїй здатності модулювати рецептори канабіноїдів сполуки за винаходом можуть застосовуватися при лікуванні психічних розладів, як то психоз, бентежність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, розлади сприйняття, відсутність апетиту, опасистість, зокрема, підліткова опасистість та опасистість наркотичного походження, алкоголізм, гіперсексуальність, наркозалежність, неврологічних розладів, як от « нейродегенеративні розлади, недоумство, дистонія, м'язові спазми, дрижавка, епілепсія, множинний склероз, - с травматичні пошкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова ішемія, церебральна апоплексія, черепно-мозкова травма, інсульт, травми хребта, з нейрозапалювальні розлади, бляшковий склероз, вірусний енцефалит, м'язові розлади, а також більових синдромів, включаючи невропатичні болі, та інших хвороб центральної нервової системи, пов'язаних з нейротрансмісією канабіноїдів, включаючи лікування септичного шоку, глаукоми, раку, діабету, блювання, оо нудоти, астми, респіраторних захворювань, шлунково-кишкових захворювань, сексуальних розладів, цирозу печінки, виразки шлунка, діареї та серцево-судинних захворювань. ко Здатінсть сполук за винаходом модулювати рецептори канабіноїдів робить їх особливо корисними при «с лікуванні опасистості, підліткової опасистості та опасистості наркотичного походження, у сполученні з інгібіторами ліпази. Серед сполук, які можуть входити до такого сполучення, можна навести, наприклад, («в орлістат - синтетичний інгібітор ліпази, інгібітори ліпази, виділені з мікроорганізмів, наприклад, ліпстатин со (з Зігеріотусез (охуїгісіпі), ебеластон В (з Бігеріотусез аригаміепзів), синтетичні похідні цих сполук, а такрж екстракти рослин, відомих здатністю інгібувати ліпазу, як екстракти АЇріпіа ойісіпагат, або сполуки, виділені з цих екстрактів, наприклад, З-метилетергалантин (з А.ойПісіпагат). 5Б Сполуки за винаходом можна вводити у формах, придатних до засвоєння, відомими способами за участю допоміжних речовин та/або рідких або твердих носіїв. (Ф) Сполуки за винаходом звичайно вводять у складі фармаційних композицій, які становлять важливу частину т винаходу і мають новизну завдяки наявності сполук, зокрема, окремих сполук за цим винаходом. Серед видів фармаційних композицій можна навести, зокрема, таблетки, жувальні таблетки, капсули, розчини, парентеральні бо розчини, супозиторії, суспензорії та інші, описані тут або очевидні для фахівця після ознайомлення з описом на підставі загальних професійних знань. У варіантах здійснення винаходу передбачається фармаційний набір в одному або кількох контейнерах, заповнених одним або кількома компонентами фармаційної композиції згідно з винаходом. До таких контейнерів можуть додаватися різноманітні друковані матеріали, наприклад, інструкції з застосування, або повідомлення за формою, встановленою державним органом, який регулює виробництво, 65 Застосування або продаж фармаційної продукції, що містить дозвіл цього органу на виготовлення, застосування або продаж препарату для споживання людьми або тваринами.Due to their ability to modulate cannabinoid receptors, the compounds of the invention can be used in the treatment of mental disorders such as psychosis, confusion, depression, attention deficit, memory disorders, perception disorders, lack of appetite, fear, in particular, adolescent fear and fear of drug origin, alcoholism , hypersexuality, drug addiction, neurological disorders, such as "neurodegenerative disorders, dementia, dystonia, muscle spasms, tremors, epilepsy, multiple sclerosis, - with traumatic brain damage, stroke, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Tourette's syndrome, cerebral ischemia, cerebral apoplexy, traumatic brain injury, stroke, spinal cord injuries, neuroinflammatory disorders, multiple sclerosis, viral encephalitis, muscle disorders, as well as pain syndromes, including neuropathic pain, and other diseases of the central nervous system associated with with cannabinoid neurotransmission, including the treatment of septic shock, ch aucoma, cancer, diabetes, vomiting, nausea, asthma, respiratory diseases, gastrointestinal diseases, sexual disorders, liver cirrhosis, stomach ulcers, diarrhea and cardiovascular diseases. The ability of the compounds according to the invention to modulate cannabinoid receptors makes them particularly useful in the treatment of anxiety, adolescent anxiety, and anxiety of drug origin, in combination with lipase inhibitors. Among the compounds that can be included in such a combination, we can cite, for example, (orlistat is a synthetic lipase inhibitor, lipase inhibitors isolated from microorganisms, for example, lipstatin so (from Zigeriotuses (ohuigisipi), ebelaston B (from Bigeriotuses arigamiepsiv), synthetic derivatives of these compounds, as well as extracts of plants known to inhibit lipase, such as extracts of Airipia oipsipagat, or compounds isolated from these extracts, for example, 3-methylethergalantin (from A. oiPisipagat). 5B The compounds of the invention can be administered in forms suitable for assimilation, by known methods with the participation of excipients and/or liquid or solid carriers.(F) The compounds of the invention are usually administered as part of pharmaceutical compositions that constitute an important part of the invention and have novelty due to the presence of compounds, in particular, individual compounds of the present invention Among the types of pharmaceutical compositions, one can list, in particular, tablets, chewable tablets, capsules, solutions, parenteral solutions, suppositories, suspensions, etc. and others described herein or apparent to one skilled in the art upon reading the description based on general professional knowledge. In the embodiments of the invention, a pharmaceutical kit is provided in one or more containers filled with one or more components of the pharmaceutical composition according to the invention. Such containers may be accompanied by a variety of printed materials, such as instructions for use, or notices in a form prescribed by the government body that regulates the production, 65 Use or sale of pharmaceutical products containing the authorization of this body for the manufacture, use or sale of the drug for human consumption or animals.
Фармакологигні методиPharmacological methods
Спорідненість до рецепторів канабіноїдів СВ. іп мігоAffinity for CB cannabinoid receptors. ip migo
Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів СВ| можна визначити за допомогою препаратів з мембран клітин яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), у яких людський рецептор канабіноїдів СВі стабільно трансфектується у зв'язку з | ЗНІСР-55,940 як радіоліганд. Після інкубування свіжоприготованих препаратів клітинних мембран з І"НіІ-лігандом, з доданням сполук за винаходом або без них, зв'язані та вільні ліганди розділяють фільтрацією крізь фільтри із скловолокна. Радіоактивність фільтра вимірюють лічильником сцинтиляцій у рідині. 70 Спорідненість до рецепторів канабіноїдів СВ» іп мігоAffinity of compounds according to the invention to receptors of CB| cannabinoids can be determined using preparations from the membranes of Chinese hamster ovary cells (HOC) in which the human cannabinoid receptor SVi is stably transfected in association with | ZNISR-55,940 as a radioligand. After incubation of freshly prepared preparations of cell membranes with the I"NiI-ligand, with or without the addition of compounds according to the invention, the bound and free ligands are separated by filtration through glass fiber filters. The radioactivity of the filter is measured with a liquid scintillation counter. 70 Affinity for CB" cannabinoid receptors ip migo
Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів СВг можна визначити за допомогою препаратів з мембран клітин яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), у яких людський рецептор канабіноїдів СВг стабільно трансфектується у зв'язку з | ЗНІСР-55,940 як радіоліганд. Після інкубування свіжоприготованих препаратів клітинних мембран з ІЗНіІ-лігандом, з доданням сполук за винаходом або без них, зв'язані та вільні 72 ліганди розділяють фільтрацією крізь фільтри із скловолокна Радіоактивність фільтра вимірюють лічильником сцинтиляцій у рідині.The affinity of the compounds of the invention for the cannabinoid receptor SVg can be determined using preparations from Chinese hamster ovary (HOC) cell membranes in which the human cannabinoid receptor SVg is stably transfected in association with | ZNISR-55,940 as a radioligand. After incubation of freshly prepared preparations of cell membranes with IZNiI-ligand, with or without the addition of compounds according to the invention, the bound and free 72 ligands are separated by filtration through glass fiber filters. The radioactivity of the filter is measured with a liquid scintillation counter.
Антагонізм до рецепторів канабіноїдів СВ. іп мйгоAntagonism to CB cannabinoid receptors. ip mygo
Антагонізм до рецепторів СВ. іп міго визначають на людському рецепторі СВ, клонованому в клітинах яєчника китайського хом'яка (ЯКХ). Клітини ЯКХ вирощують у модифікованому за Дульбекко середовищі Ігла (ОМЕМ) з доданням 1095 інактивованої нагріванням сироватки телячого зародку. Середовище відсмоктують і замінюють ОМЕМ, до якої замість сироватки телячого зародку додана | ЗНІ-арахідонова кислота, та інкубують усю ніч у пічці з культурою клітин (595 СОг/9595 повітря; 37 9С; атмосфера насичена водою). Протягом цього часуAntagonism to SV receptors. ip migo is determined on the human SV receptor cloned in Chinese hamster ovary (HCH) cells. YAC cells are grown in Dulbecco's modified Eagle's medium (OMEM) with the addition of 1095 heat-inactivated fetal calf serum. The medium is aspirated and replaced with OMEM, to which, instead of fetal calf serum, | ZNI-arachidonic acid, and incubated all night in an oven with cell culture (595 COg/9595 air; 37 9С; atmosphere saturated with water). During this time
І"НІ-арахідонова кислота вкорінюється до фосфоліпідів мембран. У день випробування середовище с відсмоктують і тричі промивають клітини 0.5 мл ОМЕМ з вмістом 0.295 альбуміну бичачої сироватки (В5А).I"NI-arachidonic acid is rooted to the phospholipids of the membranes. On the day of the test, the medium is aspirated and the cells are washed three times with 0.5 ml of OMEM containing 0.295 bovine serum albumin (B5A).
Стимуляція рецепторів СВ 4 ММ 55,212-2 призводить до активації РіІА» з наступним виділенням (8)Stimulation of CB 4 MM 55,212-2 receptors leads to activation of RiIA" with subsequent release (8)
ІЗНІ-арахідонової кислоти до середовища. Цьому спричиненому УМІМ 55,212-2 виділенню протидіють антагоністи рецептора СВ. у залежності від своєї концентрації.IZNI-arachidonic acid to the environment. This UMIM 55,212-2-induced release is counteracted by CB receptor antagonists. depending on its concentration.
Антагонізм до рецепторів СВ. іп мімо соAntagonism to SV receptors. ip mimo so
Антагонізм до СВ. іп мімо визначається за допомогою спричиненої СР-5 5,940 гіпотензії у щурів. Самців щурів з нормальним тиском (225-300 г; фірми Нагіап, м.Горст, Нідерланди) анестезують пентобарбіталом о (вОмг/кг підшкірно). Вимірюють кров'яний тиск через канюлю, вставлену до лівої сонної артерії, апаратом Тех!Antagonism to SV. ip mimo is determined by CP-5 5,940 induced hypotension in rats. Male rats with normal blood pressure (225-300 g; Nagiap company, Horst, the Netherlands) are anesthetized with pentobarbital (vOmg/kg subcutaneously). Blood pressure is measured through a cannula inserted into the left carotid artery with the Teh!
Зресігатеа ОТХ-ріиз (Зресігатеа В.М., Білтховен, Нідерланди). Після підсилення у підсилювачі Міпоп Копадеп (тип АР-6210; Міпоп Копдеп В.М., Амстердам, Нідерланди), сигнал про кров'яний тиск реєструється на се персональному комп'ютері (Сотрад ЮОезкрго 3865), за допомогою програми збору даних Ро-Ме-Май (Ро-Ме-Ман соZresigatea OTH-riiz (Zresigatea V.M., Bilthoven, the Netherlands). After amplification in the Mipop Kopadep amplifier (type AR-6210; Mipop Kopadep V.M., Amsterdam, the Netherlands), the blood pressure signal is recorded on a personal computer (Sotrad UOezkrgo 3865), using the data collection program Ro- Me-May (Ro-Me-Man so
Іпс., м.Сторрс, США). Пульс вираховують з пульсуючого сигналу про тиск. Усі сполуки вводять орально у вигляді мікросуспензії у 195 метилцелюлозі за 30 хвилин до анестезії тобто за 60 хвилин до введення агоніста рецептора СВ| СР-55,940. Обсяг ін'єкції 10 мл кг. Після гемодинамічної стабілізації вводять агоніст « рецептора СВі СР-55,940 (0.1 мг кг" внутрішньовенно) та визначають гіпотензивну дію. (М/агпег, .А.; Чагаї, 2,; ВаїКаї, 27; Киповз, 5. Нетодупатіс еПесів ої саппабріпоіїдв: согопагу та сегерга| мазодііайоп тепйіаєеа Бу - с саппабіпоїй СВІ гесеріоге. Еицг. У. Рпагтасої. 2001, 423, 203-210; Іапде, 9.Н.М. егваїЇ, ).Мейд.Спет. 2004, 47, ч 627-643). (Частковий) агонізм до рецепторів канабіноїдів СВ. іп мімо. -» Агоністичну або частково агоністичну активність сполук за винаходом щодо рецепторів канабіноїдів можна визначати за опублікованими методиками, наприклад, дослідженням канабіміметичних ефектів іп мімо (ММіІеу, у. |. егаї.,). Рпагтасої. Ехр. ТНег. 2001, 296, 1013). о Визначення розчинності у води з Сполуки розчиняють у ДМСО, одержуючи вихідні розчини 1Омг/мл. їх розподіляють на кілька пластин.Ips., Storrs, USA). The pulse is calculated from the pulsating pressure signal. All compounds are administered orally in the form of a microsuspension in 195 methylcellulose 30 minutes before anesthesia, that is, 60 minutes before the administration of the CB receptor agonist. SR-55,940. The injection volume is 10 ml kg. After hemodynamic stabilization, the agonist of the SVi receptor SR-55,940 (0.1 mg kg" intravenously) is administered and the hypotensive effect is determined. sogopagu and segerga | mazodiiayop tepyiayeea Bu - s sappabipoii SVI geserioge. Eitsg. U. Rpagtasoi. 2001, 423, 203-210; Iapde, 9. N.M. egvaiYi, ). Meyd. Spet. 2004, 47, h 627- 643). (Partial) agonism to cannabinoid receptors SV. ip mimo. -" Agonistic or partially agonistic activity of compounds according to the invention on cannabinoid receptors can be determined by published methods, for example, the study of cannabimimetic effects of ip mimo (MMiIeu, u. |. egai. ,). Rpagtasoi. Ehr. TNeg. 2001, 296, 1013). o Determination of solubility in water The compound is dissolved in DMSO, obtaining initial solutions of 1Omg/ml. They are distributed on several plates.
Виконують кілька розбавлень ДМСО до 5, 2,5, 1,25, 0,625 та 0,3125мг/мл відповідно. Вихідний та кожний з (се) розбавлених розчинів розбавлюють у 100 разів водою або водою з вмістом буферу. У кожному разі отримують водний розчин, що містить 106.95 ДМСО та 100, 50, 25, 12,5, 6,25 та 3,125 мкг сполуки/мл відповідно. На кожній о пластині визначають обсяг осаду. Вимірювання провадять при рН-7 з буфером НЕРЕЗ та при рН-2 з соляною (Я е) кислотою. Розчинність у воді виражена у мкг/мл у нижченаведеній таблиці.Perform several DMSO dilutions to 5, 2.5, 1.25, 0.625, and 0.3125 mg/ml, respectively. The original and each of the (se) diluted solutions are diluted 100 times with water or water with a buffer content. In each case, an aqueous solution containing 106.95 DMSO and 100, 50, 25, 12.5, 6.25 and 3.125 μg of the compound/ml is obtained, respectively. The amount of sediment is determined on each plate. Measurements are carried out at pH-7 with NEREZ buffer and at pH-2 with hydrochloric acid. Solubility in water is expressed in µg/ml in the table below.
Окремі сполуки, синтез яких описано далі, докладніше ілюструють винахід, але ніяким чином не обмежують його обсяг. 22 Приклад 1: Синтез окремих сполукIndividual compounds, the synthesis of which is described below, illustrate the invention in more detail, but in no way limit its scope. 22 Example 1: Synthesis of individual compounds
Синтез сполуки 1 о Частина А: Етил-5-бромметил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилат. До суміші 2,05Synthesis of compound 1 o Part A: Ethyl 5-bromomethyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1H-imidazole-4-carboxylate. To the mixture 2.05
Ккз г (5,00 ммолів) етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Н-імідазол-4-карбоксилату у 25мл СС додають з магнітним перемішуванням 1,34г (7,53ммолів) М-бромсукциніміду (МВ5) та 10,0 мг (0,0310 ммоля) 7590 60 дібензоїлпероксиду та нагрівають одержану суміш із зворотним холодильником 38 годин Одержаний осад відфільтровують. Фільтрат послідовно промивають розсолом та водою, сушать над М950О,, фільтрують та концентрують у вакуумі Осад очищують випарювальною хроматографією (СНоСіо/ацетон - 98:2 об.), одержуючи 1,29г (вихід 5395) етил-5-бромметил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату у вигляді аморфної твердої маси. "Н-ЯМР (200 МГц, СОСІв): 5 1,45 (6.9 - 7 Гц, ЗН), 4,48 (д, У - 7 Гц, 2Н), бо 4,72 (в, 2Н), 7,18-7,43 (т, 7Н).Kkz g (5.00 mmol) of ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate in 25 ml of CC is added with magnetic stirring to 1.34 g ( 7.53 mmol) of M-bromosuccinimide (MV5) and 10.0 mg (0.0310 mmol) of 7590 60 dibenzoyl peroxide and heat the resulting mixture under reflux for 38 hours. The precipitate obtained is filtered. The filtrate is successively washed with brine and water, dried over M950O, filtered and concentrated in a vacuum. The precipitate is purified by evaporative chromatography (CH2Cl2/acetone - 98:2 vol.), obtaining 1.29 g (yield 5395) of ethyl-5-bromomethyl-1-( 4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1H-imidazole-4-carboxylate in the form of an amorphous solid mass. "H-NMR (200 MHz, SOSIv): 5 1.45 (6.9 - 7 Hz, ZH), 4.48 (d, U - 7 Hz, 2H), bo 4.72 (v, 2H), 7, 18-7.43 (t, 7H).
Частина В: До розчину 11,69г (23,Оммолів) етил-5-бромметил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату в 40 мл ацетонітрилу додають з магнітним перемішуванням 5,2 мл (30 ммолів) дізопропилетиламіну (ОІРЕА) та 1,7г (23, 9ммолів) піролі дину й витримують одержаний розчин при кімнатній температурі 2 години. Додають 250г води та тричі екстрагують одержану суміш діхлорметаном. Діхлорметанові фази зливають разом, сушать над Ма»зо,, фільтрують та концентрують у вакуумі. Після очищення випарювальною хроматографією (петролейний етер/ЕЮАс 20 : 80 об.) одержують З,7г (вихід 3290) етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-(піролідин-1-ілметил)-1Н-імідазол-4-карбоксилату. "Н-ЯМР (200 МГЦ, 70 СОСІз): 5 1,42 (5 9-7 Гц, ЗН),1,62-1,72 (т, ЗН), 2,42-2,50 (т, 4Н), 3,83 (в, 2Н), 443 (а,.9У - 7 Гц, 2Н), 7,17-7,40 (т, 7Н).Part B: To a solution of 11.69 g (23.Omol) of ethyl 5-bromomethyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1H-imidazole-4-carboxylate in 40 ml of acetonitrile is added with 5.2 ml (30 mmol) of diisopropylethylamine (OIREA) and 1.7 g (23.9 mmol) of pyrrolidine were added with magnetic stirring and the resulting solution was kept at room temperature for 2 hours. Add 250 g of water and extract the resulting mixture three times with dichloromethane. The dichloromethane phases were combined, dried over vacuum, filtered and concentrated in vacuo. After purification by evaporative chromatography (petroleum ether/EuAc 20:80 vol.), 3.7 g (yield 3290) of ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidine-1- ylmethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate. "H-NMR (200 MHz, 70 SOCIz): 5 1.42 (5 9-7 Hz, ZN), 1.62-1.72 (t, ZN), 2.42-2.50 (t, 4H ), 3.83 (v, 2H), 443 (a,.9U - 7 Hz, 2H), 7.17-7.40 (t, 7H).
Частина С: 0,91мл (8 ммолів) циклогексиламіну розчинюють у 20мл діхлорметану та додають 4мл (8ммолів) 2М розчину (СНз)зА! в гептані. Суміш перемішують 10 хв. при кімнатній температурі та додають 1,8 г (3,8 ммолів) етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-(піролідин-1-ілметил)-1Н-імідазол-4-карбоксилату. Одержану 75 суміш перемішують при кімнатній температурі 16 годин, виливають до водного розчину МансСоОз, перемішуютьPart C: 0.91 ml (8 mmol) of cyclohexylamine is dissolved in 20 ml of dichloromethane and 4 ml (8 mmol) of a 2 M solution of (CH3)zA! in heptane. The mixture is stirred for 10 minutes. at room temperature and add 1.8 g (3.8 mmol) ethyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-imidazol-4 -carboxylate. The resulting 75 mixture is stirred at room temperature for 16 hours, poured into an aqueous solution of MansSoOz, stirred
ЗОхв. та фільтрують крізь Нуйо Фільтрат двічі екстрагують діхлорметаном Органічні фази сушать над Ма»зО,, фільтрують та концентрують у вакуумі. Після очищення випарювальною хроматографією (петролейний етер/ 20:80 об.) одержують 1,06г (вихід 5390)REFERENCE and filtered through Nuyo filter. The filtrate was extracted twice with dichloromethane. The organic phases were dried over NaCl, filtered and concentrated in vacuo. After purification by evaporative chromatography (petroleum ether/20:80 vol.), 1.06 g are obtained (yield 5390)
М-циклогексил-1-(4-хлорфетл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-(піролідин-1-ілметил)-1Н-імідазол-4-карбоксаміду - сполуки 1. Точка топлення 155-1579С. сM-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide - compounds 1. Melting point 155-1579C. with
І Н о) іх сі т со о (2) сі їй соI N o) ih si t so o (2) si her so
Подібним чином одержують сполуки 2-6: 2. М-циклогексил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-(М-етил,In a similar way, compounds 2-6 are obtained: 2. M-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(M-ethyl,
М-метиламінметил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 135-136. « 8 с й о ; х щі м з СІ с р 2 В ії») 3.M-methylaminemethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide. Melting point 135-136. « 8 s and o ; x shchi m z SI s r 2 V ii") 3.
ГФ! МІ-(піперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-М,М-діметиламінметил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід.GF! MI-(piperidin-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-M,M-dimethylaminomethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide.
Точка топлення163-1660С. ко 60 б5 й м-М іхMelting point 163-1660C. ko 60 b5 and m-M ich
СІ МSI M
З и 4.With and 4.
К-циклогексил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-(М,М-діметиламінметил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІв): 5 1,12-1,68 (т, 6Н), 1,72-1,80 (т, 2Н), 1,99-2,06 (т, 2Н), 2,18 (в, 6Н), 3,65 (в, 2Н), 3,88-4,00 (т. ІН), 7,22-7.37 (т, 8Н). о с охK-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(M,M-dimethylaminomethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide. "H-NMR (400 MHz, SOSIv): 5 1.12-1.68 (t, 6H), 1.72-1.80 (t, 2H), 1.99-2.06 (t, 2H) , 2.18 (v, 6H), 3.65 (v, 2H), 3.88-4.00 (t. IN), 7.22-7.37 (t, 8H).
М (ге)M (ge)
СІ о б о с соSI o b o s so
Б. « 20 М-(піперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-(піролідин-1-ілметил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. 2 З7З с НОЇ. "н-ЯМР (400 МГц, ОМ5Одв): 5 1,46-1,56 (т, 2Н), 1,79-1,96 (т, 8Н), 2,90-3,00 (т, 2Н), 3,36-3,50 (т, 6Н), 4,57 (Бг 8, 2Н), 7,45-7,60 (т, 6Н), 7,70 (а, 9-8 Гц, ІН), 10,95 (рг в, 2Н). ;» що о коB. « 20 M-(piperidin-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide. 2 Z7Z s NOI. "n-NMR (400 MHz, OM5Odv): 5 1.46-1.56 (t, 2H), 1.79-1.96 (t, 8H), 2.90-3.00 (t, 2H) , 3.36-3.50 (t, 6H), 4.57 (Bg 8, 2H), 7.45-7.60 (t, 6H), 7.70 (a, 9-8 Hz, IN) , 10.95 (rg in, 2H). ;" what about
СІ щ-М , о М х н о ! м че СІSI sh-M, oh M kh n o! m che SI
М 2 Не о с ко 60 6. М-(піперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-(М-етил,М 2 Not 60 6. M-(piperidin-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(M-ethyl,
М-метиламінметил)-1Н-імідазол-4-карбоксамід. ТН-яЯМР (400 МГц, СОСІ): 5 0,86 (, 9-7 Гц, ЗН), 1,38-1,46 (т, 2Н), Ів,72-1,78 (т, 4Н), 2,14 (в, ЗН), 2,36 (а, 9-7 Гц, 2Н), 2,82-2,86 (т, 4Н), 3,72 (в, 2Н), 7,21-7,31 (т, 6Н), 7,34 (9, 9-2 Гц, ІН), 8,16 (рг в, ІН). б5 о,M-methylaminemethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide. TN-nMR (400 MHz, SOSI): δ 0.86 (, 9-7 Hz, ЗН), 1.38-1.46 (t, 2Н), В, 72-1.78 (t, 4Н), 2.14 (in, ЗН), 2.36 (a, 9-7 Hz, 2Н), 2.82-2.86 (t, 4Н), 3.72 (in, 2Н), 7.21-7 .31 (t, 6H), 7.34 (9, 9-2 Hz, IN), 8.16 (rg in, IN). b5 o
М-М ; Я м-н г. сг !M-M; I'm an M.Sc.
М сі 70 ц Ї ЗM si 70 ts Y Z
СІSI
Приклад 2: Визначення розчинності у водіExample 2: Determination of solubility in water
Розчинність у воді двох зі сполук загальної формули (І), а саме сполук 1 та 4, і сполуки 1 -(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-циклогексил-1 Н-імідазол-4-карбоксамід (сполука З за (МО 03/0637811) визначають за методикою, що наведена вище. Результати представлені у табл.1.The solubility in water of two of the compounds of the general formula (I), namely compounds 1 and 4, and compound 1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-M-cyclohexyl-1H-imidazole-4- carboxamide (compound C according to (MO 03/0637811) is determined by the above method. The results are presented in Table 1.
Таблиця 1: розчинність у воді (мкг/млTable 1: solubility in water (μg/ml
Назва сполуки Розчинність у воді, мкг/мл при: нн я МО: НИ Ух с; ДІВИ ПОName of the compound Solubility in water, μg/ml at: nn I MO: NI Uh s; LOOK AT
М-циклогексил- 1-(4-хлорфеніл)-2-2,4-діхлорфеніл)-5- 2100 (піролідин- 1-ілметил)- І Н-імідазол-4-карбоксамід (сполука 1 оM-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-2,4-dichlorophenyl)-5-2100 (pyrrolidin-1-ylmethyl)- I H-imidazole-4-carboxamide (compound 1 o
М-циклогексил- 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-(М,М- 2100 діметиламінметил)- І Н-імідазол-4-карбоксамід (сполука 4)M-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(M,M-2100 dimethylaminomethyl)- I H-imidazole-4-carboxamide (compound 4)
М-циклогексил- 1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н- 25 25 со імілазол-4-карбоксамід (за УМО 03/0637813 оM-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1H- 25 25 so imylazole-4-carboxamide (according to UMO 03/0637813 o
Приклад 3: Фармакологічні дані (22)Example 3: Pharmacological data (22)
Результати фармакологічних випробувань підмножини сполук за винаходом, одержаних за наведеною вище с методикою, представлені у табл.2. соThe results of pharmacological tests of a subset of compounds according to the invention, obtained by the above method, are presented in Table 2. co
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03103867 | 2003-10-20 | ||
| PCT/EP2004/052575 WO2005040130A1 (en) | 2003-10-20 | 2004-10-19 | 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82908C2 true UA82908C2 (en) | 2008-05-26 |
Family
ID=34924117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200605398A UA82908C2 (en) | 2003-10-20 | 2004-10-19 | 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100556894C (en) |
| AR (1) | AR046182A1 (en) |
| HK (1) | HK1091823A1 (en) |
| SA (1) | SA04250339B1 (en) |
| TW (1) | TW200524908A (en) |
| UA (1) | UA82908C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200603124B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101302200B (en) * | 2007-05-09 | 2011-04-20 | 上海医药工业研究院 | Preparation of N-piperidine subbase-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-formamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI231757B (en) * | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
| AU2003209388A1 (en) * | 2002-01-29 | 2003-09-02 | Merck And Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
-
2004
- 2004-10-15 TW TW93131338A patent/TW200524908A/en unknown
- 2004-10-15 AR ARP040103749 patent/AR046182A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-10-17 SA SA4250339A patent/SA04250339B1/en unknown
- 2004-10-19 UA UAA200605398A patent/UA82908C2/en unknown
- 2004-10-19 CN CNB2004800243493A patent/CN100556894C/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-19 ZA ZA200603124A patent/ZA200603124B/en unknown
- 2006-11-09 HK HK06112346.0A patent/HK1091823A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR046182A1 (en) | 2005-11-30 |
| HK1091823A1 (en) | 2007-01-26 |
| CN1842520A (en) | 2006-10-04 |
| ZA200603124B (en) | 2007-09-26 |
| TW200524908A (en) | 2005-08-01 |
| SA04250339B1 (en) | 2008-07-19 |
| CN100556894C (en) | 2009-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7608718B2 (en) | 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity | |
| RU2089547C1 (en) | N-alkylenepiperidine derivatives, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof, optically pure derivatives of n-alkylenepiperidine | |
| DE69814431T3 (en) | 3,3-diphenylpropylamine, its use and preparation | |
| RU2357958C2 (en) | Imidazoline derivatives having cb1-antagonist activity | |
| AU2006224853B2 (en) | Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof | |
| UA80298C2 (en) | 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands | |
| UA77440C2 (en) | 1h-imidazole derivatives as potent cannabinoid-cb1 receptor agonists, partial agonists or antagonists, methods of their preparation (variants), intermediates, pharmaceutical composition and method for preparation thereof | |
| CZ302340B6 (en) | Piperazine compounds as tachykinin antagonists | |
| EP1664005A1 (en) | Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
| WO2009026407A1 (en) | Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity | |
| UA116542C2 (en) | Urea compounds and their use as enzyme inhibitors | |
| DE19945594A1 (en) | Substituted piperazine derivatives, their preparation and their use as medicines | |
| JP2015534957A (en) | 6-aminoindole derivatives as TRP channel antagonists | |
| RU2337907C2 (en) | 1-imidazole derivatives as modulators of cannabinoid receptors | |
| RU2354650C2 (en) | Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators, highly selective to subrange receptors cb1/cb2 | |
| UA82908C2 (en) | 1h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
| EP1603899B1 (en) | Heterocyclic urea derivatives for the treatment of pain | |
| US20070281974A1 (en) | 1 h-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
| US7173044B2 (en) | Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity | |
| CN112888685A (en) | 4-pyrazin-2-ylmethyl-morpholine derivatives and their use as medicaments | |
| JP2016503417A (en) | Novel acetamide derivatives as TRP channel antagonists | |
| US20040067959A1 (en) | Morphinoid derivatives as delta-opioid agonists and antagonists | |
| KR20150090769A (en) | Aryloxy azetidine compounds, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU2008263915A1 (en) | 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators | |
| JPH09268162A (en) | Isoprene derivative |