SA04250339B1 - HI-IMIDAZOLE DERIVATIVES 3H IMIDAZOLE AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS - Google Patents
HI-IMIDAZOLE DERIVATIVES 3H IMIDAZOLE AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250339B1 SA04250339B1 SA4250339A SA04250339A SA04250339B1 SA 04250339 B1 SA04250339 B1 SA 04250339B1 SA 4250339 A SA4250339 A SA 4250339A SA 04250339 A SA04250339 A SA 04250339A SA 04250339 B1 SA04250339 B1 SA 04250339B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- disorders
- phenyl
- linear
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 title abstract description 8
- 239000003520 cannabinoid receptor affecting agent Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- -1 pyridingl Chemical group 0.000 claims description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 17
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 101100387923 Caenorhabditis elegans dos-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 244000025713 Christmas berry Species 0.000 claims 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 claims 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 235000013880 Schinus terebinthifolius var. raddianus Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 claims 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- YCVHHBIJYZETRR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-cyclohexyl-2-(2,4-dichlorophenyl)imidazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=NC(C(=O)NC2CCCCC2)=C1 YCVHHBIJYZETRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000141218 Alpinia officinarum Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHYUTHUWHYHROB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-[[ethyl(methyl)amino]methyl]-n-piperidin-1-ylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(CN(C)CC)=C(C(=O)NN2CCCCC2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl LHYUTHUWHYHROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMDZCBSRUYONKL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-cyclohexyl-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-[[ethyl(methyl)amino]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(CN(C)CC)=C(C(=O)NC2CCCCC2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl AMDZCBSRUYONKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUVUONUBXHYGCD-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexan-1-amine Chemical compound NCCCCCCCl XUVUONUBXHYGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229930188669 Ebelactone Natural products 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LYISDADPVOHJBJ-UHFFFAOYSA-N Galangin 3-methyl ether Natural products O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C(OC)=C1C1=CC=CC=C1 LYISDADPVOHJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000946767 Streptomyces toxytricini Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000001774 alpinia officinarum Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- UNBMQQNYLCPCHS-VYNDPHDASA-N ebelactone b Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](C)\C=C(/C)C[C@H](C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CC UNBMQQNYLCPCHS-VYNDPHDASA-N 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- FFBGKIOSTPTUEO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(CN2CCCC2)=C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FFBGKIOSTPTUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLALNPSJJAEUDW-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5-methylimidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(C)=C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl GLALNPSJJAEUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAXTVEXFMYELKH-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(bromomethyl)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(CBr)=C(C(=O)OCC)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl OAXTVEXFMYELKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000004 low energy electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Abstract
Description
مشتقات HI - إيميدازول 111-1001022016مثل محسنات مستقبل كانابينويد cannabinoid receptor modulators | الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمجموعة من مشتقات 111 - إيميدازول 1H-imidazole derivatives التي تعتبر محسنات لمستقبلات كانابينويد cannabinoid receptors « وبطرق تحضير هذه (lS yall وبمواد وسيطة جديدة مفيدة في تخليق synthesis مشتقات إيميدازول imidazole derivatives 0 المذكورة؛ وبطرق لتحضير هذه المواد الوسيطة؛ وبتركيبات صيدلانية pharmaceutical 5 تحتوي على واحد أو أكثر من مشتقات HI - إيميدازول 1H-imidazole 58 هذه؛ كمكون فعال؛ وكذلك يتعلق باستخدام هذه التركيبات الصيدلانية pharmaceutical compositions لعلاج الاضصطرابات dail) والعصية treatment of psychiatric and neurological disorders التي تلعب COE we كانابيتويد cannabinoid receptors ٠ دوراً فيها. ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدام مركب تم الكشف عنه في هذا الطلب في تصنيع دواء له تأثير مفيد. والتأثبر المفيد تم الكشف عنه في هذا الطلب أو هو واضح لشخص لديه الخبرة في الفن من المواصفات والمعلومات عن الفن. ويتعلق الاختراع Lad باستخدام مركب من الاختراع من أجل تصنيع دواء لعلاج أو منع مرض أو حالة. وأكثر تخصيصاء فإن الاختراع يتعلق باستخدام ١ جديد من أجل علاج مرض أو حالة تم الكشف عنها في هذا الطلب أو هي واضحة لشخص لدية الخبرة في الفن من المواصفات والمعلومات العامة عن الفن. ٠.7HI-imidazole derivatives 111-1001022016 as cannabinoid receptor modulators Full Description BACKGROUND The present invention relates to a group of 111-imidazole derivatives that are cannabinoid receptor modulators and methods for preparing them (lS yall) and with new intermediates useful in the synthesis of the said imidazole derivatives 0; and with methods for the preparation of these intermediates; and with pharmaceutical compositions 5 containing one or more HI-imidazole derivatives 1H -imidazole 58 of these; as an active ingredient; and also related to the use of these pharmaceutical compositions (pharmaceutical compositions) for the treatment of (dail) and bacillus (treatment of psychiatric and neurological disorders) in which COE we cannabinoid receptors 0 plays a role in. The invention also relates to the use of a compound disclosed herein in the manufacture of a drug having a beneficial effect. The beneficial effect disclosed in this application is or is apparent to a person experienced in the art from the specification and information on the art. The invention, Lad, relates to the use of a compound of the invention in order to manufacture a drug to treat or prevent a disease or condition. More specifically, the invention relates to a new use 1 for the treatment of a disease or condition which is disclosed herein or is obvious to a person experienced in the art from the specification and general information about the art. 0.7
دس في نماذج الاختراع؛ فإن المركبات المحددة التي تم الكشف عنها في هذا الطظلب تستخدم في تصنيع دواء .medicament وصف عام للاختراع مشتقات 111 - إيميدازول Jaa 1H-imidazole derivatives محسنات المستقبل 031 معروفة oe بالفعل في الفن من الطلب الدولي رقم ATX إلا أن ؛ المركبات التي تم وصفها في الطلب الدولي رقم ١7/077097 تتصف بقابلية ضعيفة نسبياً للذوبان في الماء. هدف الاختراع الحالي هو تحسين قابلية مشتقات HI - إيميدازول H-imidazole derivatives 1 للذوبان في الماء بينما يتم المحافظة على نشاطها في تحسين مستقبل كانابينويد cannabinoid receptor لا تتضح كيفية تحقيق هذا الهدف عن طريق الفن السابق. ٠ بطريقة مثيرة؛ تم في هذه اللآونة إكتشاف أن إدخال شق 0 - أمينو ميثبل 5-aminomethyl moiety في قلب 1H-imidazole ينتج aie قابلية محسنة للذوبان في الماء. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن المشتقات التي تحتوي على شق * - أمينو ميقيل S-aminomethyl moiety المذكور تحتفظ بنشاطها في تحسين مستقبل كانابيتويد cannabinoid «receptor مثل التأثير المضاد للمستقبل؛ أو التأثير المساعد العكسي للمستقبل أو التأثير المساعد ve (جزئياً) للمستقبل. الوصف التفصيلي يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة )1( nl AE 0tuck into invention models; The specific compounds disclosed herein are used in the manufacture of a medicament. General description of the invention Jaa 111-imidazole derivatives 1H-imidazole derivatives Receptor enhancers 031 are already known oe in Art. of International Application No. ATX except that ; The compounds described in International Application No. 077097/17 have relatively poor solubility in water. The objective of the present invention is to improve the water-solubility of the HI-imidazole derivatives 1 while maintaining their activity in enhancing the cannabinoid receptor It is not clear how this objective can be achieved by means of prior art. 0 in an interesting way; In this cell it was discovered that the introduction of a 0-aminomethyl moiety into the core of 1H-imidazole produced aie with improved water solubility. in addition to; Derivatives containing the aforementioned S-aminomethyl moiety retain their activity in potentiating the cannabinoid receptor like antagonistic effect; or the opposite auxiliary effect of the receptor or the ve (partly) auxiliary effect of the receptor. Detailed description The invention relates to compounds having the general formula (1) nl AE 0
R . Ng,R. ng,
_— ¢ _ حيث: Line Ris R بهتين أو | a مختلفتين وتعبران عن : phenyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or triazinyl ؛ وهي مجموعات قد يوجد بها استبدال بعدد ١ أو أ أو Y أو ¢ من مواد الاستبدال و3 والتى قد تكون هم متشابهة أو مختلفة ويتم اختيارها من المجموعة التي تضم : methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, chloro, iodo, bromo, fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylsulfonyl, phenyl and cyano. أو R تعبر عن نافثيل naphtyl ¢ ٠ أو © تعبر عن مجموعة alkyl Cis خطية linear alkyl متشعبة أو مجموعة بين cycloalkyl ْ أو مجموعة بر cycloalkyl - مر alkyl أو مجموعة Cig الكيل غير متجانسة خطية linear heteroalkyl أو متشعبة branched أو مجموعة بين cycloalkyl غير متجانسة أو مجموعة cycloalkyl Cs. غير متجانسة — 0:2 alkyl وهي المجموعات التي قد يكون بها استبدال بذرة فلورو fluoro atom أو مجموعة CF; أو 011. Ve 82 وي متشابهتين أو مختلفتين وتعبران عن H أو مجموعة ىر الكيل خطية linear alkyl أو متشعبة؛ وهي مجموعة قد يكون بها استبدال بمجموعة هيدروكسي «hydroxy أو عدد ١ إلى Y ذرة فلورو fluoro atom أ؛ ٠.7_— ¢ _ where: Line Ris R fading or | a are different and express: phenyl, thienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl or triazinyl ; They are groups in which there may be a substitution of 1, a, Y, or ¢ of substituents and 3, which may be the same or different, and are chosen from the group that includes: methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, hydroxy, hydroxymethyl , hydroxyethyl, chloro, iodo, bromo, fluoro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylsulfonyl, phenyl and cyano. or R expressing naphtyl ¢ 0 or © expressing an alkyl Cis group Linear branched linear alkyl or branched inter-cycloalkyl group or heterocycloalkyl group - Br alkyl or heterocyclic Cig group Linear heteroalkyl or branched inter-cycloalkyl group or heterocycloalkyl group or heterocycle Cs. cycloalkyl group — 0:2 alkyl groups that may have a fluoro atom substitution or a CF group; or 011. Ve 82 are the same or different and express H or a linear or branched alkyl group; a group that may have a hydroxy group substitution or a number of 1 to Y a fluoro atom; 0.7
Qo —_— — Ry تعبر عن مجموعة alkoxy ين linear أو متشعبة؛ بشرط أن تعبر Ry عن H أو مجموعة ميثيل methyl . بحآ ويعآ - سويا مع ذرة النيتروجين A) nitrogen atom ترتبطان بها يكونون مجموعة حلقية غير متجانسة heterocyclic أحادية أو ثنائية monocyclic or bicyclic غير عطرية non- aromatic ٠ ومشبعة أو غير مشبعة بها عدد من © إلى ٠١ ذرات حلقية وحيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجائسة على واحدة أو إثنتين من الذرات الحلقية غير المتجانسة من المجموعة ofS, 0, N) : وحيث تكون الذرات غير المتجانسة متشابهة أو مختلفة؛ وحيث المجموعة الحلقية غير المتجانسة قد يكون بها استبدال بمجموعة alkyl Cus أو مجموعة هيدروكسي hydroxy أو ذرة فلورو fluoro atom ؛ ٠ ب8 تعبر عن H أو مجموعة ميثيل methyl أو ethyl Ji أو بروبيل propyl أو أيزوبروبيل isopropyl أو n-butyl . pi X عن واحدة من المجموعتين الفرعيتين (i) أو (ii) 0 0 ال ال Rs N (i) (ii) حيث: ORs 0- Vo عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة ...© الكيل خطية linear alkyl أو متشعبة؛ أو مجموعة alkyl - Cra - SO2 — alkyl Cis ؛ أو مجموعة Cs. م cycloalkyl ؛ أو مجموعة مين - ١ alkyl = Cy. - cycloalkyl أو مجموعة Cs.7 ٠.1Qo —_— — Ry denotes a linear or manifold alkoxy group; Provided that Ry expresses an H or a methyl group. Basically - together with a nitrogen atom (A) nitrogen atom attached to it they form a monocyclic or bicyclic heterocyclic group non-aromatic 0 and saturated or unsaturated with a number from © to 01 cyclic atoms and where the heterocyclic group contains one or two heterocyclic atoms of group (ofS, 0, N): and where the heterocyclic atoms are the same or different; And where the heterocyclic group may have a substitution of an alkyl Cus group, a hydroxy group, or a fluoro atom; 0 by 8 stands for H or a methyl group or ethyl Ji or propyl or isopropyl or n-butyl . pi X of one of the subgroups (i) or (ii) 0 0 the Rs N (i) (ii) where: ORs 0- Vo for a hydrogen atom atom or group of ...© alkyls are linear or forked; or the alkyl group - Cra - SO2 — alkyl Cis ; or Cs.m cycloalkyl group; or min group - 1 alkyl = Cy. - cycloalkyl or Cs.7 0.1 group
+ - cycloalkyl - غير متجانس - ير - alkyl وهي مجموعات قد يكون بها استبدال بمجموعة هيدروكسي hydroxy أو ميثيل methyl أو تراى فلورو fluoro ميثيل trifluoromethyl أو ذرة فلورو fluoro atom وحيث تحتوي مجموعة دون cycloalkyl غير المتجانس - alkyl - Cra على واحدة أو اثنتين من الذرات ° غير المتجانسة من المجموعة )0 N, ,8)؛ أو Rs تعبر عن مجموعة فنيل phenyl أو بنزيل benzyl أو فينايثيل phenyl Jud phenethyl أو بروبيل propyl والتي قد يكون بها استبدال على حلقة phenyl ring Jul) الخاصة بها بعدد من ١ إلى "من مواد الاستبدال oY وحيث لا لها نفس المعنى المذكور عاليه؛ أو Rs تعبر عن مجموعة بيريديل thienyl Jah sf pyridyl ؛ Rg - ٠١١ تعبر عن ذرة هيدروجين hydrogen atom أو مجموعة .© الكيل خطية linear alkyl 0 متشعبة؛ -< بق تعبر عن هيدروجين hydrogen أو مجموعة alkyl Cig خطية linear alkyl أو متشعبة أو مجموعة مون = cycloalkyl — ير — alkyl أو مجموعة ور0 linear of alkoxy متشعبة أو مجموعة بين cycloalkyl أو مجموعة وري bicycloalkyl أو ic gana Vo ودين alkyl - C12 — bicycloalkyl أو مجموعة tricycloalkyl Ce.10 أو مجموعة 0م tricycloalkylmethyl ¢ وهي مجموعات قد تضم واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة من المجموعة (0 (S, N, وحيث هي مجموعات قد يوجد بها استبدال بمجموعة هيدروكسي hydroxy أو من ١ إلى ؟ مجموعة ميثيل methyl أو مجموعة إيثيل ethyl عدد من ١ إلى ؟ ذرة فلورو fluoro atom ؛ أو ب تعبر عن ١ مجموعة فنيل phenyl أو فنيل أمينو phenylamino amino أو فينوكسي phenoxy أو ٠.7+ - cycloalkyl - heterocyclic - er - alkyl groups which may have a substitution of a hydroxy group or a methyl group or a trifluoromethyl trifluoromethyl or a fluoro atom and where the group contains without heterocycloalkyl - alkyl - Cra on one or two of the ° hetero-atoms of group (0 , 8 , N); or Rs denotes a phenyl, benzyl, phenyl, Jud phenethyl, or propyl group which may have a substitution on its phenyl ring Jul by a number from 1 to “ of substituent oY and where it does not have the same meaning as above; or Rs denotes a thienyl Jah sf pyridyl group; Rg - 011 denotes a hydrogen atom or a linear alkyl group©. branched alkyl 0; -< bug expressing a hydrogen or a linear or branched alkyl Cig group or a mon group = cycloalkyl — yr — alkyl or a w0 linear of alkoxy group manifold or group between a cycloalkyl or a bicycloalkyl Laurel group or ic gana Vo and an alkyl diene - C12 — bicycloalkyl or a tricycloalkyl group Ce.10 or a 0m tricycloalkylmethyl ¢ group which may include one or more of Heterocyclic atoms from group (0 (S, N), and where they are groups in which there may be a substitution of a hydroxy group or from 1 to ? a methyl group or an ethyl group a number from 1 to a fluoro atom; or b expresses 1 phenyl group or phenylamino amino or phenoxy or 0.7
ل بنزيل benzyl أو فينايثيل phenethyl فنيل بروبيل phenylpropy! ؛» بها Jan uf اختياري على حلقة الفنيل phenyl ring الخاصة بها بعدد من ١ إلى “من مواد الاستبدال 77؛ حيث 7 لها المعنى الذي تم ذكره عاليه؛ أو Ry تعبر عن مجموعة بيريديل pyridyl أو ثينيل thienyl « أو Ry تعبر عن مجموعة NRgRy حيث:L-benzyl or phenethyl phenylpropy! has an optional Jan uf on its vinyl ring with a number of 1 to 77 replacement materials; Where 7 has the meaning mentioned above; or Ry expressing a pyridyl group or a thienyl group “ or Ry expressing an NRgRy group where:
—RosRg - o سوياً مع ذرة النيتروجين Sl) nitrogen atom ترتبطان بها يكونون مجموعة حلقية غير متجانسة أحادية أو ثنائية مشبعة أو غير مشبعة وبها عدد من ؛ إلى ٠١ من الذرات الحلقية؛ حيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة من المجموعة )0 (S, N, وحيث المجموعة الحلقية غير المتجانسة قد يوجد بها استبدال بمجموعة Cis الكيل خطية linear alkyl أو—RosRg - o together with a nitrogen atom (Sl) nitrogen atom attached to it form a mono- or binary saturated or unsaturated heterocyclic group having a number of ; to 10 cyclic atoms; Where the heterocyclic group contains one or more heterocyclic atoms of group (0 (S, N), and where the heterocyclic group may have a linear alkyl cis substitution or
٠١ متشعبة أو مجموعة فنيل phenyl أو هيدروكسي hydroxy أو تراى فظلورو ميشيل trifluoromethyl أو ذرة فلورو fluoro atom ؛ أو -R;9Rg - سوياً مع ذرة النيتروجين Al nitrogen atom ترتبطان بها يكونون مجموعة حلقية غير متجانسة أحادية أو ثنائية مشبعة أو غير مشبعة بها عدد من ؛ إلى ٠ ذرة حلقية؛ حيث تحتوي المجموعة الحلقية غير المتجانسة على واحدة أو أكثر من vo الذرات غير المتجائسة من المجموعة (0 N, ,8) وحيث المجموعة الحلقية غير المتجانسة قد يوجد بها استبدال اختباري بمجموعة alkyl C3 أو مجموعة فنيل phenyl أو أمينو amino أو هيدروكسي hydroxy أو تراى فلورو ميثيل trifluoromethyl أو ذرة فلورىو fluoro atom ¢ وأملاح وعقاقير أولية مقبولة صيدلانياً منها.01 branched, phenyl group, hydroxy, trifluoromethyl, or fluoro atom; or -R;9Rg - together with the nitrogen atom Al nitrogen atom attached to it forming a mono- or binary saturated or unsaturated heterocyclic group having a number of ; to 0 cyclic atoms; where the heterocyclic group contains one or more vo heteroatoms of group (0 , 8 , N) and where the heterocyclic group may have a test substitution with a C3 alkyl group, a phenyl group, or Amino, hydroxy, trifluoromethyl, or fluoro atom ¢, and pharmaceutically acceptable starting salts and drugs thereof.
م - وأيضاً فإن جميع المركبات التي لها الصيغة )1( الراسميات racemates خلائط أبزومرات التجاسم المزدوجة mixtures of diastereomers و أيزومرات التجاسم المنفردة individual ٠» stereoisomers تخص الاختراع. ولهذا فإن المركبات التي يكون بها مواد الاستبدال على ذرات الكربون غير المتمائلة المحتملة إما في شكل الهيكل JR الهيكل 5 تخص الاختراع.M - Also, all compounds of formula (1) racemates, mixtures of diastereomers and individual stereoisomers belong to the invention. Therefore, compounds that have substituents on atoms Possible unpaired carbons either in the structure form JR structure 5 are of the invention.
LEED ٠ الأولية عبارة عن عوامل علاجية غير نشطة بذاتها ولكن يتم تحويلها إلى واحد أو أكثر من النواتج الأيضية. العقاقير الأولية هي مشتقات حيوية bioreversible derivatives يمكن أن يتم عكسها لجزيئات عقار يستخدم في التغلب على بعض العوائق التي تعوق استخدام جزئ العقار الأم . وتشتمل هذه العوائق؛ ولكنها لا تقتصرء على قابلية الذوبان والتفاذية والثبات الكيميائي والتمثيل الجهازي الأولى والعوامل المقيدة لتوجيه العقار (الكيمياء الطبية: مبادئ وتطبيقاتءPrimary LEED 0 are therapeutic agents that are not active by themselves but are converted into one or more metabolites. Prodrugs are bioreversible derivatives that can be reversed to molecules of a drug used to overcome some of the barriers to use of the parent drug molecule. These barriers include; But it is not limited to solubility, permeability, chemical stability, primary systemic metabolism, and limiting factors for drug directing (medicinal chemistry: principles and applications).
1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.
D.D.
King, p. 215; J.King, p. 215; J.
Stella, “Prodrugs as ٠١ therapeutics”, Expert Opin.Stella, “Prodrugs as 10 Therapeutics”, Expert Opin.
Ther.Ther.
Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.
Ettmayer et al.,Ettmayer et al.,
«] essons learned from marketed and investigational prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-“] essons learned from marketed and investigative prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-
2404, 2004).2404, 2004).
العقاقير الأولية؛ أي المركبات التي عندما يتناولها الإنسان عن طريق أي مسلك معروف؛ يتمprodrugs; That is, the compounds that when a person ingests it through any known route; Complete
١ تمثيلها إلى مركبات لها الصيغة (1)؛ تخص1 represent it into compounds of formula (1); Belonging to
الاختراع. وبصفة خاصة فإن هذا يتعلق بمركبات ذات مجموعات amino sud هيدروكسي hydroxy أولية أو ثانوية. هذه المركبات يمكن أن يتم جعلها تتفاعل مع الأحماض العضوية Jad organic acids المركبات التي لها الصيغة (I) حيث تتواجد مجموعة إضافية يمكن التخلص منها بسهولة بعد التتاول ؛ على سبيل المثال؛ ولكن لا تققصر على قاعدة أميدينinvention. In particular, this relates to compounds with primary or secondary hydroxy amino sud groups. These compounds can be made to interact with organic acids, Jad organic acids, compounds of formula (I), where there is an additional group that can be easily disposed of after handling; For example; But don't limit yourself to the amidine base
amidine ٠٠ ؛ إنامين enamine ؛ مانيش Mannich base أو أحد مشتقات هيدروكسيل - ميثيلينamidine 00; enamine Mannich base or a hydroxyl-methylene derivative
YorYour
و - hydroxyl-methylene derivative أو أحد O-(acyloxy-methylene carbamate) derivative أو كربامات carbamate أو إستر ester أو أميد amide أو enamine (pel) و .enaminone ويتعلق الاختراع بصفة خاصة بمركبات لها الصيغة (1) حيث X تعبر عن المجموعة الفرعية c(i) وكل الرموز المستخدمة الأخرى لها نفس المعاني التي تم وصفها من قبل.and - hydroxyl-methylene derivative or one of the O-(acyloxy-methylene carbamate) derivative or carbamate or ester or amide or enamine (pel) and .enaminone and related The invention is particularly relevant to compounds of formula (1) wherein X stands for subgroup c(i) and all other symbols used have the same meanings as previously described.
٠ وأكثر تخصيصاً فإن الاختراع يتعلق بمركبات لها الصيغة )1( حيث تعبر X عن المجموعة الفرعية oii) وتعبر R عن مجموعة فنيل phenyl أو ثينيل thienyl أو بيريدينيل pyridinyl أو بيريميدينيل pyrimidiny]l أو بيرازينيل pyrazinyl أو تراى أزينيل triazinyl ¢ وهي مجموعات قد يوجد بها استبدال بعدد ١ أو 7 أو “ أو من مواد الاستبدال oY والتي قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ من المجموعة التي تضم ميثيل methyl أو ethyl Jiu أو بروبيل propyl أو ميثوكسي0 More specifically, the invention relates to compounds of formula (1) where X stands for subgroup oii) and R stands for a phenyl, thienyl, pyridinyl or pyrimidiny group [l], pyrazinyl, or triazinyl ¢ groups in which there may be a 1, 7, or “oY” substituent, which may be the same or different; From the group that includes methyl, ethyl Jiu, propyl, or methoxy
hydroxymethyl أو هيدروكسي ميثيل hydroxy أو هيدروكسي ethoxy أو إيتوكسي methoxy ٠ أو bromo أو برومو iodo أو أيودو chloro أو كلورو hydroxyethyl أو هيدروكسي إيثيل أو تراى ففلورو ميتوكسي trifluoromethyl أو تراى فلورو ميثيل fluoro فلورو ؛ أو cyano أو سيانو phenyl أو فينيل methylsulfonyl أو ميثيل سلفونيل trifluoromethoxy ؛ وكل الرموز المستخدمة الأخرى لها نفس المعنى كما تم ذكره في maphtyl تعبر عن نافثيل Rhydroxymethyl or hydroxy or ethoxy or methoxy 0 or bromo or bromo iodo or iodo chloro or chloro hydroxyethyl or hydroxyethyl or trifluoromethyl or trifluoromethyl fluoro-fluoro; cyano, cyanophenyl, methylsulfonyl phenyl, or trifluoromethoxy methylsulfonyl; All other symbols used have the same meaning as mentioned in maphtyl denotes naphthyl R
1 عنصر الحماية رقم )١( من قبل. السمات العامة لعملية التخليق: قد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة (I) والمواد الوسيطة التخليقية التي لها الصيغة (I) والصيغة (VI) على الترتيب باستخدام مجموعة متنوعة من الطرق. تخليق المركبات ذات البنية المتعلقة بالإيميدازول 5 في شكل محسنات لمستقبل كانابينويد cannabinoid receptor1 Claim (1) by. General features of the synthesis process: Compounds of formula (I) and synthetic intermediates of formula (I) and formula (VI) may be prepared, respectively Using a variety of methods, the synthesis of compounds with an imidazole-related structure 5 in the form of modulators of the cannabinoid receptor.
٠ تم وصفها في الطلب الدولي رقم ١7/077076 والطلب الدولي رقم F/O TIVAY وتخليق0 Described in International Application No. 17/077076 and International Application No. F/O TIVAY and Synthesis
٠.10.1
و١ - المركبات ذات البنية المتعلقة بالإيميدازول 98 كمركبات مضادة للسمنة تم وصفها Lad في الطلب الدولي رقم 54107 .١/0 إختيار أي طريقة خاصة يعتمد على معاملات مثل تناغم المجموعات الوظيفية مع الكواشف المستخدمة؛ وإمكانية استخدام مجموعات Gaal) والمحفزات؛ وكواشف التنشيط والربط والملامح البنائية النهائية الموجودة في المركب النهائي ٠ الذي يجرى تحضيره. يمكن العثور على معلومات أكثر عن طرق التتشيط والربط لمركبات الأمين مع أحماض الكربوكسيليك carboxylic acids في: M.and 1 - Compounds with structure related to imidazole 98 as anti-obesity compounds described Lad in International Application No. 54107 1/0. The choice of any particular method depends on parameters such as the compatibility of the functional groups with the reagents used; the possibility of using Gaal groups) and catalysts; and activation and binding reagents and final structural profiles present in the final compound 0 being prepared. More information on methods of activation and bonding of amine compounds with carboxylic acids can be found in: M.
Bodanszky and A.Bodanszky and A.
Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, (i «New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7 ب )3315-3318 ,35 ,1994 Tetrahedron Lett. لد K.Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, (i «New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7b) 1994, 35, 3315-3318 Tetrahedron Lett. by K.
Akaji et ¢ ٠ ج) )4853-4856 ,38 ,1997 Albericio ct al., Tetrahedron Lett. .1 . كما يمكن العثور على المزيد من المعلومات عن تفاعلات التحويل إلى أميد amide المحسنة ل تراى ميثيل ألومينيوم ACH); trimethylaluminum بالنسبة للإسترات 58 في : J. 1. Levin, E.Akaji et ¢ 0c) 1997, 38, 4853-4856 Albericio ct al., Tetrahedron Lett. 1. Further information can also be found on the amide conversion reactions optimized for trimethylaluminium (ACH); trimethylaluminum for the 58 esters in: J. 1. Levin, E.
Turos, S.Turos, S.
M.M.
Weinreb, Synth Commun. 1 982, 12, 989-993.) ولمزيد من المعلومات عن المركبات التي تألف النواة nucleophiles والمركبات التي تألف الإلككرون electrophiles ٠ ومبدأ المجمو de التاركة راجع : M.Weinreb, Synth Commun. 1 982, 12, 989-993.).
B.B.
Smith and J.Smith and J.
March: Advanced organic chemistry, p. 275, 5Med., (2001) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-0) Y.otMarch: Advanced organic chemistry, p. 275, 5Med., (2001) John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-0) Y.ot
ويمكن العثور على مزيد من المعلومات عن إضافة والازالة المتتابعة لمجموعات الحماية في التخليق العضوي في: : (T.W.More information on the sequential addition and removal of protecting groups in organic synthesis can be found at: (T.W.
Greene and P.G.M.Greene and P.G.M.
Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999) © إحدى عمليات التخليق المناسبة للمركبات الخاصة بالاختراع هي كالتالي: طريقة التخليق Synthesis route أ: تفاعل مركب له الصيغة (1): 0 N OR,, ١ 0 ال N 8 R R, حيث 1 Rig وب لها المعاني التي تم ذكرها من قبل Rigs التي تعبر عن مجموعة (Cra) الكيل ٠ خطية linear alkyl أو متشعبة أو مجموعة بنزيل benzyl مع مركب اختياري نطاقي للمزج بالبروم brominating مثل N-bromosuccinimide (NBS) في مذيب عضوي organic solvent مثا « هآ في وجود بادئ لشق حر Ja free-radical داي بنزويل بروكسيد (Sas dibenzoyl peroxide أن يعطى مركب له الصيغة )110( 0 N OR; ro ١ (ry B R A N Tr R R,Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999) © A suitable synthesis process for the compounds of the invention is as follows: Synthesis route A: complex reaction It has the formula (1): 0 N OR,, 1 0 the N 8 R R, where 1 Rig and b have the meanings mentioned by Rigs that express the group (Cra) Linear or branched alkyl 0 or a benzyl group with an optional zonal brominating compound such as N-bromosuccinimide (NBS) in an organic solvent eg “ha” in the presence of a cleavage initiator Ja free-radical dibenzoyl peroxide (Sas dibenzoyl peroxide) to give a compound of formula (110) 0 N OR; ro 1 (ry B R A N Tr R R,
Y —_ \ — Ryo «Rs Rj (R Cua لها المعاني التي ثم ذكرها من قبل. تفاعل مركب له الصيغة (1m) مع أمين له الصيغة ]828:11 يمكن أن يعطى مركب له الصيغة العامة (IV) 0 OR 10 (IV) \ ) Ry NR,R, R R, حيث td Rips Rss Ras Rig R المعاني التي تم ذكرها من قبل. 0 يمكن تحويل المركبات التي لها الصيغة (IV) والتي تم الحصول عليها طبقاً لطريقة التخليق أ إلى مركبات لها الصيغة العامة (1)؛ حيث led X تعبر عن المجموعة الفرعية oii) وبطريقة مماثلة للإجراءات التي تم وصفها في طلب البراءة الدولي رقم 7169756 ./.. طريقة التخليق Synthesis route ب: تفاعل مركب له الصيغة Ris R Cua (IV) وي ويك وي لها المعاني التي تم ذكرها من قبل . hydrogen atom تعبر عن ذرة هيدروجين Res ٠ 0Y —_ \ — Ryo «Rs Rj (R Cua) has the meanings which were then mentioned before. Reaction of a compound of formula (1m) with an amine of formula [828:11] can give a compound of the general formula (IV) 0 OR 10 (IV) \ ) Ry NR,R, R R, where td Rips Rss Ras Rig R have the meanings mentioned before. 0 Compounds of formula (IV) obtained according to synthesis method A can be converted to compounds of general formula (1); where led X denotes subgroup oii) and in a manner similar to the procedures described in International Patent Application No. 7169756 ./.. Synthesis route b: complex reaction of formula Ris R Cua (IV) and Wake Wei has the meanings that were mentioned before. hydrogen atom denotes a hydrogen atom, Res 0 0
OR,, ١ (IV) ry NR,R,OR,, 1 (IV) ry NR,R,
RR, (V) يمكن أن يعطى مركب له الصيغة N-methoxy-N-methylamine مع A AN ل ل 0RR, (V) can give a compound of the formula N-methoxy-N-methylamine with A AN L L 0
Rj ١ NR,R,Rj 1 NR,R,
R R, 7.7R R, 7.7
اس حيث 18 Ray Ris ويا Ris لها المعاني التي تم ذكرها من قبل. تفاعل مركب له الصيغة (V) مع مركب معدني عضوي له الصيغة العامة Rs-MgBr (كاشف جريجتارد (Grignard reagent أو Rs-Li (كاشف ليثيوم عضوي (organo-lithium reagent يمكن أن يعطى مركب له الصيغة العامة (1)؛ حيث X فيه تعبر عن المجموعة الفرعية (i) oo يفضل أن يتم تنفيذ مثل هذا التفاعل في جو من 115 في مذيب عضوي organic solvent لا مائي .anhydrous inert Jala طريقة التخليق Synthesis route ه: يمكن الحصول على مركبات 2-Aryl-(1H)-imidazole-4-carboxylates طبقاً للإجراء الذي تم وصفه في Tetrahedron Lett. (1971), 18, 1439-1440 (Heindel and Chun) الاشتقاق المتتابع ٠ (على سبيل المثال. تفاعل تحويل إلى (N-arylation or N-alkylation ل imidazole N-atom يمكن أن يؤدي إلى إنتاج مركبات لها الصيغة (VT) تفاعل مركب له الصيغة :(VI) 0 م 1 rR 0 (Vi) ا حيث 18 Rip لهما المعنى الذي تم ذكره من قبل Rios تعبر عن مجموعة alkyl (Cia) خطية linear alkyl ٠ أو متشبعة أو مجموعة بنزيل benzyl ؛ مع قاعدة لا تألف النواة مثل ليثيوم داي أيزوبروبيل أميد «(LDA) lithium diisopropylamide متبوعاً بمادة تألف الإلكترون Jie electrophile إستر إيثيل حمض الفورميك formic acid ethyl ester في مذيب عضوي organic solvent لا مائي خامل «THF Je يمكن أن يعطى مركب له الصيغة العامة (VID)S where 18 Ray Ris and O Ris have the meanings that were mentioned before. Reaction of a compound of formula (V) with a metal-organic compound of the general formula Rs-MgBr (Grignard reagent) or Rs-Li (organo-lithium reagent) can be given A compound having the general formula (1), where X is the subgroup (i) oo. It is preferable that such a reaction be carried out in an atmosphere of 115 in an anhydrous organic solvent. Synthesis route e: 2-Aryl-(1H)-imidazole-4-carboxylates can be obtained according to the procedure described in Lett Tetrahedron (1971), 18, 1439-1440 (Heindel and Chun) successive derivation 0 (eg. A conversion reaction (N-arylation or N-alkylation of an imidazole N-atom) can lead to the production of compounds of formula (VT) A compound reaction of formula :(VI) 0 m 1 rR 0 (Vi) a where 18 Rip have the meaning given by Rios expresses a linear alkyl group (Cia) linear alkyl 0 or Saturated or benzyl group with a non-nucleophilic base such as lithium diisopropylamide (LDA) followed by Jie electrophile formic acid ethyl ester in an organic solvent An inert anhydrous “THF Je” may be given as a compound having the general formula (VID).
١6 - | - 0 oro (VII) \ نط R; N 0 8 حيث Ris R وب Rios لهم المعاني التي تم ذكرها من قبل في هذه الطريقة من طرق التخليق. يمكن أن تؤدي عملية تحويل إلى أمين تخفيضية لمركب له الصيغة العامة (VII) مع أمين له الصيغة العامة 1281111 في وجود عامل تخفيض NaCNBH; Jie إلى الحصول على مركب 0 له الصيغة العامة (IV) 0 OR, Ty Iv ry NR,R, (IV) R R, حيث Rios Ras Ras Ray Ris R لهم المعاني التي تم ذكرها من قبل في هذه الطريقة من طرق التخليق. يمكن تحويل المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (IV) والتي تم الحصول عليها طبقاً لطريقة وبطريقة ممالة للإجراءات التي ثم وصفها في طلب البراءة الدولي رقم YY) قد يتم الحصول على الأملاح المقبولة صيدلانياً باستخدام الإجراءات القياسية المعروفة جيداً في الفن؛ على سبيل المثال عن طريق خلط مركب من الاختراع الحالي مع حمض مناسب؛ مثئلاً حمض غير عضوي مثل حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid أو مع حمض عضوي organic acid ٠ . Y.o"16 - | - 0 oro (VII) \n R; N 0 8 where Ris R and B Rios have the meanings mentioned earlier in this synthesis method. A reductive amine can perform a compound of general formula (VII) with an amine of general formula 1281111 in the presence of a reducing agent NaCNBH; Jie to obtain a compound 0 of the general formula (IV) 0 OR, Ty Iv ry NR,R, (IV) R R, where Rios Ras Ras Ray Ris R have the meanings that have been mentioned before in this method of synthesis. Compounds of general formula No. (IV) obtained according to a method and in a manner similar to those then described in IPL No. YY) may be transformed Pharmacologically acceptable salts may be obtained using standard procedures well known in the art; for example by mixing a compound of the present invention with a suitable acid; For example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, or with an organic acid 0 . Y.o".
و١ - نظراً لأن لها Jalili محسن لمستقبل كانابينويد cannabinoid receptor فإن المركبات طبقاً للاختراع تكون مناسبة للاستخدام في علاج الاضطرابات النفسية مثل الذهان psychosis والقلق anxiety والإكتشاب depression ونقص الإدراك attention deficits واضطرابات الذاكرة memory disorders واضطراب الفهم والمعرفة cognitive disorders واضطراب الشهية للأكل appetite disorders ٠ والسمنة obesity وبصفة خاصة السمنة عند الصبيان والسمنة الناتجة عن تناول العقاقير والاشتهاء والاعتماد على العقاقير وكذلك الاضطرابات العصبية مثل اضطرابات الضمور العصبي neurodegenerative disorders والعته 748 وضعف القوة dystonia أو اضطرابها والتشنج العضلي muscle spasticity والارتعاش tremor والصرع epilepsy وتعدد التصلب multiple sclerosis وإصابة المخ الرضية traumatic brain injury والسكتة الدماغية stroke 0٠ و مرض باركنسون 01566 Parkinson’s ومرض الزهايمن Alzheimer’s disease والصرع epilepsy ومرض هيونتنجتون Huntington’s disease ومتلازمة تورت Tourette’s syndrome وقلة الدموية في المخ cerebral ischaemia والنزف المخي النسيجي cerebral apoplexy والرضوض في الجمجمة والمخ craniocerebral trauma والسكتة الدماغية stroke وإصابة الحبل الشوكي spinal cord injury والإضطرابات ile) dasa all neuroinflammatory disorders ٠ والتصلب البقعي plaque sclerosis و إلتهاب الدماغ الفيروسي viral encephalitis والاضطرابات المتعلقة بنزع النخاعين demyelinisation related disorders « وكذلك الحال بالنسبة لعلاج الاضطرابات المصحوبة بالألم pain disorders وتشمل الاضطرابات العصبية المصحوبة بألم neuropathic pain disorders والأمراض الأخرى التي تشمل التحول العصبي للكانابيتويد Las » cannabinoid neurotransmission في ذلك علاج الصدمة بسبب التسمم ٠ الدموي septic shock والجلوكوما glaucoma والسرطان © والداء السكري diabetes والقيئ 98 والغقيان 8 والربو asthma وأمراض الجهاز التتفسي respiratory diseases 9.1And 1 - Because it has a Jalili agonist of the cannabinoid receptor, the compounds according to the invention are suitable for use in the treatment of mental disorders such as psychosis, anxiety, depression, cognitive deficits, and memory disorders. cognitive disorders, appetite disorders 0, obesity, especially obesity in boys, obesity resulting from taking drugs, cravings and dependence on drugs, as well as neurological disorders such as neurodegenerative disorders, dementia 748, and weakness of strength dystonia or its disorder, muscle spasticity, tremor, epilepsy, multiple sclerosis, traumatic brain injury, stroke 00, Parkinson's disease 01566, Alzheimer's disease disease, epilepsy, Huntington's disease, Tourette's syndrome, cerebral ischaemia, tissue cerebral hemorrhage, cerebral apoplexy, craniocerebral trauma, and stroke Spinal cord injury, ile) dasa all neuroinflammatory disorders 0, macular sclerosis, viral encephalitis, and demyelinisation related disorders. Accompanied by pain pain disorders It includes neuropathic disorders accompanied by pain Neuropathic pain disorders and other diseases that include Las » cannabinoid neurotransmission in trauma treatment due to blood poisoning 0 septic shock, glaucoma, cancer © Wald Diabetes, vomiting 98, nausea 8, asthma, and respiratory diseases 9.1
١١ - - والاضطرابات المعدية المعوية gastrointestinal disorders والاضطرابات الجنسية sexual liver cirrhosis 283 «adi 5 disorders وقرحات المعدة gastric ulcers والإسهال diarrhoea والاضطرابات القلبية الوعائية cardiovascular disorders نشاط مركبات الاختراع المحسن لمستقبل الكانابينويد 40 يجعلها مفيدة بشكل خاص © في علاج السمنة والسمنة عند الصبيان والسمنة الناتجة عن تناول العقاقير؛ عندما يتم استخدامها في مستحضر مشترك مع مثبطات إنزيم الليباز lipase inhibitors . تشتمل AB) المحددة للمركبات التي يمكن استخدامها في عمليات تحضير هذا المستحضر (على سبل المثال لا الحصر) على أوليستات مثبط إنزيم الليباز التخليقي synthetic lipase inhibitor orlistat ومقبطات إنزيم الليباز lipase inhibitors التي يتم عزلها في الكائنات العضوية الدقيقة مثل ليبستاتين lipstatin =~ \- (من (Streptomyces toxytricini وإبلاكتون ebelactone 8[ (من Streptomyces (aburaviensis والمشتقات synthetic derivatives Aidan) من هذه المركبات؛ وكذلك المستخلصات من النباتات المعروف عنها أن لها نشاط تثبيطي لإنزيم الليباز lipase inhibitory activity ¢ على سبيل المثال المستخلصات من Alpinia officinarum أو المركبات التي يتم عزلها من Jia هذه المستخلصات مثل 3-methylethergalangin (من -(A. officinarum ١ يمكن جعل مركبات الاختراع تأخذ أشكالاً تناسب تناولها باستخدام العمليات العادية وباستخدام المواد الإضافية و/أو المواد الحاملة السائلة أو الصلبة liquid or solid carrier materials مركبات الاختراع يتم تناولها بصفة عامة في شكل تركيبات صيدلانية pharmaceutical 85 تعتبر نماذج مهمة وجديدة للاختراع بسبب وجود المركبات؛ وأكثر تخصيصاً المركبات المحددة التي تم الكشف عنها في هذا الطلب. أنواع التركيبات الصيدلانية pharmaceutical compositions ٠ التي قد يتم استخدامها تشتمل (على سبيل المثال لا الحصر)11 - Gastrointestinal disorders, sexual disorders, liver cirrhosis 283 «adi 5 disorders, gastric ulcers, diarrhea, and cardiovascular disorders. The activity of the compounds of the invention enhanced the cannabinoid receptor 40 makes it particularly useful in the treatment of obesity, obesity in boys, and drug-induced obesity; When used in combination with lipase inhibitors. The specified AB) of compounds that may be used in the preparations of this preparation include (but are not limited to) the synthetic lipase inhibitor orlistat and lipase inhibitors isolated in microorganisms such as libistatin lipstatin =~ \- (from Streptomyces toxytricini and ebelactone 8 [ ) from Streptomyces (aburaviensis and synthetic derivatives Aidan) of these compounds; as well as extracts from plants known to have inhibitory activity For lipase inhibitory activity ¢ for example extracts from Alpinia officinarum or compounds isolated from Jia these extracts such as 3-methylethergalangin (from A. officinarum 1) can be made The compounds of the invention take forms suitable for ingestion using normal processes and by using additional materials and/or liquid or solid carrier materials. The compounds of the invention are generally dealt with in the form of pharmaceutical formulations. ; The specific compounds disclosed in this application are more specific. Types of pharmaceutical compositions 0 that may be used include (but are not limited to)
VEVE
على الحبوب والحبوب التي يمكن مضغها والكبسولات والمحاليل والمحاليل التي تؤخذ عن غير طريق القناة الهضمية واللبوس الذي يؤخذ عن طريق المستقيم والمعلقات والأنواع الأخرى التيContaining pills and pills that can be chewed, capsules, solutions, solutions taken through the digestive tract, suppositories taken rectally, suspensions and other types that
Cia) تم الكشف عنها في هذا الطلب أو التي تتضح لشخص لديه الخبرة في الفن من والمعلومات العامة عن الفن. في نماذج الاختراع؛ تم تقديم عبوة أو مجموعة صيدلانية تتضمن واحدة أو أكثر من الحاويات التي تم ملؤها بواحد أو أكثر من المكوّنات لتركيبة صيدلانية من ooCia) disclosed in this application or which is apparent to a person with expertise in the art from and general information about the art. in invention models; Pharmaceutical package or kit supplied containing one or more containers filled with one or more ingredients for a pharmaceutical composition of oo
Oe الاختراع. ويمكن أن يتعلق بمثل هذه الحاوية / الحاويات التعليمات المكتوبة المختلفة تعليمات الاستخدام؛ أو ملحوظة في الشكل الذي تحدده هيئة حكومية تنظم عملية التصنيع أو الاستخدام أو البيع للمنتجات الصيدلانية؛ حيث تعكس هذه الملحوظة موافقة الهيئة على التصنيع أو الاستخدام أو البيع للمنتجات ليتناولها الإنسان أو الحيوان. الطرق الصيدلانية: ٠ في الأنبوب: CB; — cannabinoid receptors ميول مستقبلات كانابينويه — cannabinoid receptors يمكن تحديد ميول مركبات الاختراع بالنسبة لمستقبلات كانابيتويد ٍِ (حيوان Chinese hamster ovary باستخدام مستحضرات غشائية من خلايا مبيض همستر 8: cannabinoid يتم نقل مستبل كانابيتويد Cus (CHO) من القوارض يشبه الجرذ) صيني بشري بشكل ثابت إليها بمصاحبة 211[00-55,940] كجزئ ربط إشعاعي. بعد 08, receptor ٠Oh the invention. Various written instructions may relate to such container(s), instructions for use; or noted in the form specified by a government agency regulating the manufacture, use, or sale of pharmaceutical products; Where this note reflects the approval of the authority to manufacture, use, or sell products for human or animal consumption. Pharmaceutical methods: 0 in tube: CB; — cannabinoid receptors — cannabinoid receptors The affinity of the compounds of the invention for cannabinoid receptors (Chinese hamster ovary animal) can be determined using membrane preparations from 8 hamster ovary cells: cannabinoid Cus (CHO) cannabinoid receptor is transferred ) of rat-like rodents) in Chinese humans has been consistently referred to as conjugate 211[00-55,940] as a radioligand. After 08, receptor 0
PH] = فترة الاحتضان تم إجراء عملية تحضير لغشاء خلية تم تحضيره حديثاً مع جزئ الربط مع أو عدم إضافة مركبات الاختراع؛ وتم فصل الارتباط عن جزئ الربط عن طريق الترشيح فوق مرشحات ألياف زجاجية. تم قياس النشاط الأشعاعي على المرشح بواسطة العد filtration . liquid scintillation counting الوميضي للسائلPH] = incubation period A freshly prepared cell membrane preparation was performed with the binding molecule with or without the addition of the compounds of the invention; The linker was separated from the binding molecule by filtration over glass fiber filters. The radioactivity on the filter was measured by counting filtration. liquid scintillation counting
- ١8 في الأنبوب: CB, — cannabinoid receptors ميول مستقبلات كانابينويد — cannabinoid receptors يمكن تحديد ميول مركبات الاختراع بالنسبة لمستقبلات كانابينويد (حيوان Chinese hamster ovary باستخدام مستحضرات غشائية من خلايا مبيض همستر CB, cannabinoid حيث يتم نقل مستقبل كاتابيتويد (CHO) من القوارض يشبه الجرذ) صيني بشري بشكل ثابت إليها بمصاحبة311[100-55,940] كجزئ ربط إشعاعي. بعد CB, receptor ©- 18 In the tube: CB, — cannabinoid receptors — cannabinoid receptors The affinity of the compounds of the invention for cannabinoid receptors (Chinese hamster ovary) can be determined using membrane preparations from CB, cannabinoid ovary cells A catapetoid receptor (CHO) from a rodent (rat-like) Chinese human is stably transferred to it with 311[100-55,940] conjugate as a radioligand. After CB, receptor ©
PH] - فترة الاحتضان تم إجراء عملية تحضير لغشاء خلية تم تحضيره حديثاً مع جزئ الربط مع أو عدم إضافة مركبات الاختراع؛ وتم فصل الارتباط عن جزئ الربط عن طريق الترشيح فوق مرشحات ألياف زجاجية. تم قياس النشاط الإشعاعي على المرشح بواسطة العد 0 الوميضي للسائل. في الأنبوب: CB; - cannabinoid receptor التأثير المضاد لمستقبل كانابينويد ٠ في الألبوب CB; cannabinoid receptor يمكن اختبار التأثير المضاد لمستقبل كانابينويدPH] - incubation period A freshly prepared cell membrane preparation with the binding molecule was performed with or without the addition of the compounds of the invention; The linker was separated from the binding molecule by filtration over glass fiber filters. The radioactivity on the filter was measured by the flash count 0 of the liquid. In the tube: CB; - cannabinoid receptor antagonistic effect on the cannabinoid receptor 0 in the CB tube; cannabinoid receptor The antagonistic effect of the cannabinoid receptor can be tested
Chinese باستخدام المستقبل ,03 البشري الذي تم استنباته في خلايا مبيض همستر صيني a Dulbecco’s في وسط استنبات من نوع CHO تم تنمية خلايا ٠ (CHO) hamster ovary من مصل جينيني من بطن 7٠١ تمت إضافته مع (DMEM) Modified Eagle’s medium بدون المصل الجنيني من بطن DMEM الساق لا ينشط بالحرارة. تم تهوية الوسط واستبداله ب veChinese using the human receptor 03, which was cultured in a Dulbecco's Chinese hamster ovary cells in CHO culture medium. Cells of 0 (CHO) hamster ovary were grown from fetal serum from 701 littermates supplemented with (DMEM) Modified Eagle's medium without fetal serum from the abdomen of DMEM. The leg is not heat activated. The medium was ventilated and replaced with ve
Jl وتم احتضائه طوال [’H]~ arachidonic acid الساق؛ ولكنه يحتوي على حمض أراكيدونيك مئوية؛ في جو مشبع FV هواء؛ درجة الحرارة 795 / CO, 0) في فرن استنبات الخلية في الفوسفوليبدز [PH] - arachidonic acid بالماء). أثناء هذه الفترة تغلغل حمض أراكيدونيك (الدهون الفوسفورية). بنهاية يوم الاختبارء تم تهوية الوسط وتم غسل الخلايا phospholipids يحتوي على 720.7 من ألبومين مصل بقري (DMEM مل ١,5 ثلاث مرات باستخدام ٠ الحJl was incubated throughout the [’H]~ arachidonic acid stem; But it contains C-arachidonic acid; in a saturated atmosphere FV air; Temperature 795 / CO, 0) in a cell culture oven in phospholipids [PH] - arachidonic acid with water). During this period arachidonic acid (phospholipids) penetrated. At the end of the test day, the medium was aerated and the cells were washed with phospholipids containing 720.7 bovine serum albumin (DMEM 1.5 ml) three times using 0 h.
٠ (BSA) bovine serum albumin أدى حث المستقبل CB, باستخدام 55,212-2 WIN إلى تنشيط PLA; وأتبعه إطلاق حمض الأرأكيدونيك [’H] - arachidonic acid إلى الوسط. هذا الإطلاق المستحث بواسطة 55,212-2 WIN يعتبر تركيزاً تم التأثير عليه تأثيراً مضاداً بشكل مستقل عن طريق العوامل المضادة لمستقبل CB; ٠ه التأثير المضاد لمستقبل كانابينويد CB, — cannabinoid receptor في الجسم الحي: يمكن اختبار التأثير المضاد لمستقبل كانابينويد cannabinoid receptor — ,03 في الجسم الحي باستخدام اختبار انخفاض ضغط الدم المستحث بواسطة 940 00-55 في فأر. تم تخدير فكران مذكرة ذات ضغط دم عادي Harlan, Horst, The Netherlands) بع 225-300) باستخدام بنتوباربيتال Av) مجم/ كجم (ip . تم قياس ضغط الدم؛ باستخدام sls لا cannula تم إدخالها في ٠ الشريان السباتي الأيسر left carotid artery ؛ عن طريق ناقل طيفي عارض للضغط من نوع .(Spectramed 3.17 ., Bilthoven, The Netherlands) DTX-plus بعد التكبير باستخدام مكبر من نوع : Nihon Kohden Carrier Amplifier (Type AP-621G; Nihon Kohden 3 .V., Amsterdam, The Netherlands) yo تم تسجيل إشارة ضغط الدم على جهاز كمبيوتر شخصي «(Compaq Deskpro 386s) عن طريق برنامج الاستفسار عن البيانات .(Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA) PO-Ne-Mah تم استنتاج معدل ضربات القلب من الإشارات المتذبذبة للضغط. تم إعطاء المركبات كلها للفأر عن طريق الفم في شكل معلق ذو جسيمات دقيقة في 7١ ميثيل سيليولوز methylcellulose قبل 3.2 دقيقة من التخدير الذي حدث قبل تناول العامل المساعد CP-55940 لمستقبل CB; بفترة زمنية ٠ تعادل ١ دقيقة. كان معدل حجم الحقن ٠١ مل /كجم . بعد ثبات Ae ju تيار الدم تم إعطاء0 (BSA) bovine serum albumin Induction of the CB receptor, using 55,212-2 WIN, activated PLA; this was followed by the release of [’H] - arachidonic acid into the medium. This release induced by 55,212-2 WIN is a concentration independently antagonized by CB receptor antagonists; cannabinoid receptor — ,03 in vivo using a 940 00-55 induced hypotension test in a rat. 2 male brains with normal blood pressure (Harlan, Horst, The Netherlands) were anesthetized (225-300) with pentobarbital Av) mg/kg (ip). Blood pressure was measured with sls, no cannula. inserted into the left left carotid artery, by means of a pressure transducer (Spectramed 3.17 ., Bilthoven, The Netherlands) DTX-plus, after amplification using an amplifier of the type: Nihon Kohden Carrier Amplifier. (Type AP-621G; Nihon Kohden 3 .V., Amsterdam, The Netherlands) The blood pressure signal was recorded on a personal computer (Compaq Deskpro 386s) by data inquiry software. Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). 3.2 minutes before anesthesia that occurred before administration of CP-55940 cofactor to the CB receptor; with a time interval of 0 equal to 1 minute. The average injection volume was 0.1 mL/kg. After stabilization of Ae ju The stream of blood was given
Jalal المساعد CP-55940 لمستقبل CB (1 مجم/ كجم (iv وذلك تحقق التأتيير الرافع baal الدم : Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G.Jalal adjuvant CP-55940 to the CB receptor (1 mg/kg (iv) achieving the effect of raising blood baal : Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G.
Hemodynamic effects of cannabinoids: بط (Wagner, J. coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CBI receptors.Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CBI receptors.
Eur.Eur.
J. Pharmacol. 2001, 423, 203-210); Lange, J.J. Pharmacol. 2001, 423, 203-210); Lange, J.
H.H.
M. et al., J.M. et al., J.
Med.Med.
Chem. 2004, 47, 627- ° 643 النشاط المساعد (جزئياً) لمستقبل كانابينويد CB; — cannabinoid receptor في الجسم الحي : يمكن تحديد النشاط المساعد أو النشاط المساعد جزئيا لمستقبل كانابينويد #قامعهع cannabinoid load ٠ الاختراع طبقاً للطرق المدونة؛ Jie اختبار التأثيرات المشابهة للكانابينويد cannabinoid .Wiley, J.Chem. 2004, 47, 627-643° Coactivity (partially) to the cannabinoid receptor CB; — cannabinoid receptor in vivo: the co-activity or partially co-activity of the cannabinoid receptor #suppressor cannabinoid load 0 of the invention can be determined according to the described methods; Jie tested cannabinoid-like effects. Wiley, J.
L. et al., J.L. et al., J.
Pharmacol.Pharmacol.
Exp.Exp.
Ther. 2001, 296, 1013) تحديد قابلية الذوبان في الماء: ثم إذابة المركبات في DMSO لتعطى ٠١ مجم/ مل من المحاليل المختزنة. تم توزيع هذه المحاليل المختزنة على العديد من الأطباق . تم عمل تركيزات مخففة عديدة باستخدام DMSO No بحيث تصل إلى تركيز © و5,؟ ٠,199 و1758 و79١7 مجم/ مل على الترتيب. تم أخذ ّ| المحلول المختزن وكل تركيز مشتق من هذا المحلول المختزن وتم تخفيفه ٠٠١ طية باستخدام الماء أو باستخدام ماء يحتوي على محلول منظم . في كل Als فإن هذا ينتج عنه محلول مائي يحتوي على 71 DMSO (جم/ جم) و١١٠٠ و80 YO NYO YO و2,170 ميكروجرام من المركب / eda على الترتيب. تم تحديد تكون الراسب في كل طبق. تم إجراء القياسات عند 7.7Ther. 2001, 296, 1013) Determination of solubility in water: Then the compounds were dissolved in DMSO to give 10 mg/mL of the buffer solutions. These stored solutions were distributed on many dishes. Numerous dilute concentrations were made with DMSO No up to a concentration of © and 5, ? 0.199, 1758, and 7917 mg/mL, respectively. has been taken Buffered solution and each concentrate derived from this buffer solution and diluted 100-fold with water or with water containing a buffer. In all Als this yields an aqueous solution containing 71 DMSO (g/g), 1100, 80 YO NYO YO, and 2,170 μg/eda, respectively. A precipitate was determined in each plate. Measurements were taken at 7.7
وزن V = (de وتم إضافة المحلول المنظم HEPES عند وزن جزيئي = oY وتم إضافة حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid . تم التعبير عن القابلية للذوبان في الماء بالميكروجرام/ مل في الجدول الموضح فيما بعد. مثال رقم ) \ ( : تخليق مركبات محددة: ٠ تخليق المركب رقم :)١( الجزء أ : ethyl 1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5 -methyl-1H-imidazole-4-carboxylate تم إضافة cpa },¥¢) (NBS) N-bromosuccinimide 1,97 مللي مول) و داي بنزويل بروكسيد came ٠٠.١( dibenzoyl peroxide اختبار 975 0٠ مللي مول) إلى مخلوط تم ٠ تقليبه بطريقة مغناطيسية من : ethyl 5-bromomethyl-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2 ,4-dichlorophenyl)-1H-imidazole-4- carboxylate ca YX, 0) =[ مللي مول) في (Ja Y °) CCL4 وثم إرجاع المخلوط الناتج لمدة YA ساعة. تم إزالة المادة الراسبة المتكونة عن طريق الترشيح. تم غسل ناتج الترشيح filtration على yo التتابع باستخدام برين brine وماء وتم تجفيفه فوق «MgSO, وترشيحه وتركيزه تحت ضسغط منخفض. ثم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف وميض /CH,CL) أسيتون acetone = 4 (حجم/ حجم)) ليعطي : ethyl 5-bromomethyl-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1 H-imidazole-4-Weight V = (de) and the buffer solution HEPES was added at a molecular weight = oY and hydrochloric acid was added. The solubility in water was expressed in micrograms / ml in the table shown later. Example No. ) \ ( : Synthesis of specific compounds: 0 Synthesis of compound No.: (1) (Part A): ethyl 1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5 -methyl-1H-imidazole- 4-carboxylate cpa {,¥¢) (NBS) N-bromosuccinimide 1.97 mmol) and dibenzoyl peroxide came 0.1 (dibenzoyl peroxide test 975 00 mmol) were added to a mixture that was 0 magnetic stir of: ethyl 5-bromomethyl-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2 ,4-dichlorophenyl)-1H-imidazole-4- carboxylate ca YX, 0) = [mmol) in (Ja Y °) CCL4 and then return the resulting mixture for YA h. The sediment formed was removed by filtration. The filtration was washed sequentially with brine and water and dried over MgSO, filtered and concentrated under reduced pressure. Then the precipitate was purified using flash chromatography (CH,CL) acetone = 4 (vol/v)) to give: ethyl 5-bromomethyl-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl) -1H-imidazole-4-
) 4 جم م1 ناتج) في شكل مادة صلبة غير متبلورة؛ 'H-NMR (200 MHz, CDCl): § 1.45 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.48 (q, J =7Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.18-7.43 (m, 7TH). الجزء ب:) 4 g m 1 product) in the form of an amorphous solid; 'H-NMR (200 MHz, CDCl): § 1.45 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.48 (q, J = 7Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.18-7.43 (m , 7TH). Part B:
م تم إضافة داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (DIPEA) diisopropylethylamine ( 7 ملء Sle ٠١ مول) وبيروليدين ),Y) pyrrolidine جم 77,4 مللي مول) إلى محلول تم تقليبه بطريقة مغناطيسية من :M. diisopropylethylamine (DIPEA) diisopropylethylamine (7 fill Sle 10 mol) and pyrrolidine (Y) pyrrolidine g 77.4 mmol) were added to a magnetically stirred solution of:
ethyl 5-bromomethyl-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1 H-imidazole-4-ethyl 5-bromomethyl-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-1 H-imidazole-4-
carboxylatecarboxylate
١ 4) ٠ جم؛ 7,1؟مللي مول) في أسيتونيتريل acetonitrile ال ¢ وتم جعل المحلول الناتج يتفاعل عند day حر ارة الغرفة لمدة ١ ساعة. ثم إضافة ماء ) You مل) وتم استخلاص المخلوط الناتج ثلاث مرات باستخدام داي كلورو ميثان dichloromethane . تم تجفيف طبقات1 4) 0 g; 7,1?mmol) in acetonitrile the ¢ and the resulting solution was made to react at day room temperature for 1 hour. Then adding water (You ml) and the resulting mixture was extracted three times using dichloromethane. Layers dried
داي كلورو ميثان dichloromethane التي تم تجميعها فوق ,04050 وترشيحها وتركيزهاDichloromethane collected over 04050, filtered and concentrated
/ متتابعة باستخد ام كروماتوجراف وميض (إيثير بترولي dah ء ١ ضغط منخفض. ثم لجر aad/ sequentially using a flash chromatograph (petroleum ether) dah-1 low pressure. Then aad
: aa (حجم/ حجم) Af ٠١ = EtOAc \o ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichloro-phenyl)-5 -(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H- imidazole-4-carboxylate: aa (vol/vol) Af 01 = EtOAc \o ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichloro-phenyl)-5 -(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H- imidazole -4-carboxylate
(aa YY) 777 ناتج).(aa YY) 777 output).
Y Y —_ _— H-NMR (200 MHz, CDCl): § 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 2.42-2.50 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.17-7.40 (m, 7H) الجزء ج: تم إذابة كلورو هكسيل أمين A eda 51١ ( Cyclohexylamine مللي مول) في داي كلورو ميثان (Ja ٠١( dichloromethane ٠ وتم إضافة اهو(و011) (؛ مل من محلول ؟ مولار في هبتان A « heptane مللي مول) ٠ ثم تقليب المخلوط الناتج لمدة ٠١ دقائق عند درجة حرارة الغرفة وتم إضافة : ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2 4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H- | imidazole-4-carboxylate ١ A) ٠١ جم؛ اا مللي مول). ثم تقليب المخلوط الناتج عند درجة حرارة الغرفة ١١ sad ساعة وثم صبه في محلول «NaHCO; وترشيحه وتركيزه Cad ضغط منخفض . ثم إجر اء تنقية متتابعة باستخدام كروماتوجراف وميض (داي كلورو ميثان dichloromethane / ميقانول methanol = Y /4 A (حجم/ حجم) ليعطى : N-cyclohexyl-1- (4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5 ~(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H- imidazole-4-carboxamide \o وهو المركب رقم V0 1) ١ جرام؛ 757 ناتج). نقطة الانصهار من 195" إلى "٠97 درجة مئوية. ٠.71Y Y —_ _— H-NMR (200 MHz, CDCl): § 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.62-1.72 (m, 4H), 2.42-2.50 (m, 4H) , 3.83 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.17-7.40 (m, 7H) Part C: Chlorohexylamine A eda 511 ( Cyclohexylamine mmol) is dissolved in dichloro Methane (Ja 01( dichloromethane 0) was added, and Aho (O, 011) was added (; ml of a solution of ?molar in heptane A « heptane mmol) 0, then the resulting mixture was stirred for 10 minutes at room temperature and was added : ethyl 1-(4-chlorophenyl)-2-(2 4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H- | imidazole-4-carboxylate 1 A) 10 g; mmol). Then the resulting mixture was stirred at room temperature for 11 hours, and then poured into a “NaHCO” solution, filtered and concentrated at Cad under low pressure. Then a successive purification using flash chromatography (dichloromethane / methanol = Y /4 A (vol/vol) to give: N-cyclohexyl-1- (4-chlorophenyl)-2-( 2,4-dichlorophenyl)-5 ~(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H- imidazole-4-carboxamide \o compound number V0 1) 1 g; 757 output). The melting point is from 195 to 097 degrees Celsius. 0.71
0 of {I cl fag N0 of {I cl fag N
QOQO
Cl تم تحضير المركبات من 7 إلى 6 الآتية بعد بطريقة مماثلة. + (Y)Cl The following compounds 7 to 6 were prepared in a similar manner. + (Y)
N-cyclohexyl-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2 ,4-dichlorophenyl)-5-(N-ethyl,N- methylaminomethyl)-1 H-imidazole-4-carboxamide ° مئوية. "٠76 DIVO ؛ نقطة الانصهار: من 0 cl {IN-cyclohexyl-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2 ,4-dichlorophenyl)-5-(N-ethyl,N- methylaminomethyl)-1 H-imidazole-4-carboxamide °C.” 076 DIVO ; melting point: from 0 cl {I
SO م : (7SO m: (7
Cl :)(Cl :)(
N-(piperidin-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2 4-dichlorophenyl)-5-(N,N-dimethylaminom- ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide ٠١ درجة مئوية. "٠67 إلى ١ نقطة الانصهار: من .؟N-(piperidin-1-yl)-1-(4-chlorophenyl)-2-(2 4-dichlorophenyl)-5-(N,N-dimethylaminom- ethyl)-1H-imidazole-4-carboxamide 10 °C 067 to 1 Melting point: from .?
_ Y مجم 0 cl xh ١_ Y mg 0 cl xh 1
Cl :)5(Cl :)(
N-cyclohexyl-1 ~(4-chlorophenyl)-2-(2 ,4-dichlorophenyl)-5 -(N,N-dimethylaminomethy1)- 1 H-imidazole-4-carboxamide. 'H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5 1.12-1.68 (m, 6H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, ° 2H), 2.18 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 3 .88-4.00 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 8H). 0 cl nv) cl NN-cyclohexyl-1 ~(4-chlorophenyl)-2-(2 ,4-dichlorophenyl)-5 -(N,N-dimethylaminomethy1)- 1 H-imidazole-4-carboxamide. 'H-NMR (400 MHz, CDCl3): 5 1.12-1.68 (m, 6H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 3.65 (s , 2H), 3 .88-4.00 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 8H). 0 cl nv) cl N
Cl : (0)Cla: (0)
N-(piperidin-1-yl)-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2 .4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylmethyl)- 1 H-imidazole-4-carboxamide. ٠١ "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 1.46-1.56 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 8H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.26-3.50 (m, 6H), 4.57 (br s, 2H), 7.45-7.60 (m, 6H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.95 (br s, 2H).N-(piperidin-1-yl)-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2 .4-dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylmethyl)- 1 H-imidazole-4-carboxamide. 01 "H-NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 1.46-1.56 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 8H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.26-3.50 (m, 6H) , 4.57 (br s, 2H), 7.45-7.60 (m, 6H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.95 (br s, 2H).
0 cl of0 cl of
OyOy
N cl 0 &M 2 HClN cl 0 & M 2 HCl
Ci : )7(Ci: (7)
N-(piperidin-1-yl)-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5 -(N-ethyl,N- methylaminomethyl)-1 H-imidazole-4-carboxamide.N-(piperidin-1-yl)-1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichlorophenyl)-5 -(N-ethyl,N- methylaminomethyl)-1 H-imidazole-4-carboxamide.
H-NMR (400 MHz, CDCl3): § 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1 .38-1.46 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, ° 4H), 2.14 (s, 3H), 2.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.82-2.86 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 7.21-7.31 (m, 6H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H). 0 cl SGA / ١H-NMR (400 MHz, CDCl3): § 0.86 (t, J = 7 Hz, 3H), 1 .38-1.46 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 4°H), 2.14 (s, 3H) , 2.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.82-2.86 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 7.21-7.31 (m, 6H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H). 0 cl SGA / 1
SOSO
Cl مثال رقم ؟: تحديد القابلية للذوبان في الماء: و4؛ ١ تتم تحديد القابلية للذوبان في الماء لكل من المركبات التي لها الصيغة (١)؛ والمركبين ٠ : والمركب 1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichloro-phenyl)-N-cyclohexyl- 1H-imidazole-4-carboxamide طبقاً للإجراء الذي تم وصفه من (WO 03/063781 من الطلب الدولي رقم ¥ pd) (المركب A قبل. ثم توضيح النتائج في الجدول رقمCl Example No. ?: Determination of solubility in water: f4;1 The solubility in water is determined for each of the compounds having formula (1); and compounds 0: and compound 1 -(4-chlorophenyl)-2-(2,4-dichloro-phenyl)-N-cyclohexyl- 1H-imidazole-4-carboxamide according to the procedure described from (WO 03 /063781 of the international application No. (¥ pd) (compound A before. Then clarify the results in Table No.
جدول رقم :١ القابلية للذوبان في الماء (معبرا عنها بميكروجرام / مل). ٍِ القابلية للذوبان فى الماء معبراً عنها أسم المركب + بميكروجرام / مل عند وزن جزيئي - ١ وزن جزيني - ا N-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4- أكبر من ٠٠١ dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H- ' imidazole-4-carboxamide (compound 1) N-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4- أكبر من ٠٠١ dichlorophenyl)-5-(N,N- ‘ dimethylaminomethyl)-1H-imidazole-4- carboxamide (compound 4) Yo N-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4- dichlorophenyl)- 1H-imidazole-4-carboxamide Yo (WO 03/063781) مثال رقم “: البيانات الصيدلانية: تم الحصول على نتائج الاختبار الصيدلاني لمجموعة فرعية من مركبات الاختراع باستخدام الاختبار الذي ثم وصفه من قبل ‘ وثم ذكرها في الجدول رقم Y الآتي : © الجدول رقم ؟: البيانات الصيدلانية سسا مستقبل كانابينويد CBj— cannabinoid receptor البشري الميول في الأنبوب - قيمة ply =m a ves eT ra ews ل we aa eT reTable No. 1: Solubility in water (expressed in micrograms / ml). The solubility in water, expressed as compound name + in μg/mL at a molecular weight of -1 molecular weight of N-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2,4- greater than 001) dichlorophenyl)-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H- ' imidazole-4-carboxamide (compound 1) N-cyclohexyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(2, 4- greater than 001 dichlorophenyl)-5-(N,N- ' dimethylaminomethyl)-1H-imidazole-4- carboxamide (compound 4) Yo N-cyclohexyl-1-(4- chlorophenyl)-2-(2,4- dichlorophenyl)- 1H-imidazole-4-carboxamide Yo (WO 03/063781) Example No.: Pharmaceutical data: Pharmaceutical test results obtained for a subset of the compounds of the invention Using the test described by ' and then mentioned in Table Y as follows: © Table ?: Pharmaceutical data SSA CBj— human in vitro cannabinoid receptor - ply value = m a ves eT ra ews for we aa eT re
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03103867 | 2003-10-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250339B1 true SA04250339B1 (en) | 2008-07-19 |
Family
ID=34924117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA4250339A SA04250339B1 (en) | 2003-10-20 | 2004-10-17 | HI-IMIDAZOLE DERIVATIVES 3H IMIDAZOLE AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100556894C (en) |
| AR (1) | AR046182A1 (en) |
| HK (1) | HK1091823A1 (en) |
| SA (1) | SA04250339B1 (en) |
| TW (1) | TW200524908A (en) |
| UA (1) | UA82908C2 (en) |
| ZA (1) | ZA200603124B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101302200B (en) * | 2007-05-09 | 2011-04-20 | 上海医药工业研究院 | Preparation of N-piperidine subbase-5-(4-chlorphenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-formamide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI231757B (en) * | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
| AU2003209388A1 (en) * | 2002-01-29 | 2003-09-02 | Merck And Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
-
2004
- 2004-10-15 TW TW93131338A patent/TW200524908A/en unknown
- 2004-10-15 AR ARP040103749 patent/AR046182A1/en not_active Application Discontinuation
- 2004-10-17 SA SA4250339A patent/SA04250339B1/en unknown
- 2004-10-19 UA UAA200605398A patent/UA82908C2/en unknown
- 2004-10-19 CN CNB2004800243493A patent/CN100556894C/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-19 ZA ZA200603124A patent/ZA200603124B/en unknown
- 2006-11-09 HK HK06112346.0A patent/HK1091823A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR046182A1 (en) | 2005-11-30 |
| HK1091823A1 (en) | 2007-01-26 |
| CN1842520A (en) | 2006-10-04 |
| ZA200603124B (en) | 2007-09-26 |
| TW200524908A (en) | 2005-08-01 |
| UA82908C2 (en) | 2008-05-26 |
| CN100556894C (en) | 2009-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4693787B2 (en) | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1 antagonistic activity | |
| AU2003299024B2 (en) | 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-CB1 receptor ligands | |
| US7109216B2 (en) | 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity | |
| US6511997B1 (en) | Aminopyrazole derivatives | |
| AU2005214084B2 (en) | Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity | |
| US7745476B2 (en) | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity | |
| SA04250288A (en) | Thiazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
| KR20090016504A (en) | Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists | |
| AU2004218260A1 (en) | N-aryl heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof | |
| IL173436A (en) | 1h-imidazole derivatives, intermediates thereof, pharmaceutical compositions comprising them and their use as cannabinoid receptor modulators | |
| US7498348B2 (en) | 1 H-imidazole derivatives as cannabinoid receptor modulators | |
| SA04250339B1 (en) | HI-IMIDAZOLE DERIVATIVES 3H IMIDAZOLE AS CANNABINOID RECEPTOR MODULATORS | |
| WO2013180128A1 (en) | 4-[4-(5-membered aromatic heterocyclic carbonyl ureide)phenyloxy]quinoline derivative | |
| JP2008500994A (en) | Tetrasubstituted imidazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators with high CB1 / CB2 receptor subtype selectivity | |
| US7173044B2 (en) | Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity | |
| SA06270469B1 (en) | 4,5-dihydro-(1H)-Pyrazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Agonists | |
| US20100292204A1 (en) | Sulphur containing pyrazole derivatives as selective cannabinoid cb1 receptor antagonists | |
| US8410135B2 (en) | 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators | |
| AU2008263915A1 (en) | 4,5-dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators | |
| SA05250465B1 (en) | 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1- antagonists activity |