JPH0673014A - 新規なピラゾール誘導体、それらを調製する方法、及びこれらを含有する薬学的組成物 - Google Patents

新規なピラゾール誘導体、それらを調製する方法、及びこれらを含有する薬学的組成物

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JPH0673014A
JPH0673014A JP5176049A JP17604993A JPH0673014A JP H0673014 A JPH0673014 A JP H0673014A JP 5176049 A JP5176049 A JP 5176049A JP 17604993 A JP17604993 A JP 17604993A JP H0673014 A JPH0673014 A JP H0673014A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】カンナビノイドレセプター親和性の新規なピラ
ゾール誘導体を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）の化合物、又は適切である場合に
はそれらの塩の１つ、及びこれらを調製するための方
法、並びに該化合物を活性成分として含有する薬学的組
成物。 〔式中、ｇ２乃至ｇ６及びｗ２乃至ｗ６はＨ，Ｃｌ，Ｂ
ｒ，Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ＣＦ
３，ＮＯ２；Ｒ４はＨ，Ｃ１−３−アルキル；Ｘは直結
又は基−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３）−；Ｒは基Ｎ，
Ｒ１，Ｒ２；であり、ｇ４はフェニル基であってもよ
く、Ｒ１，Ｒ２はＣ１−６−アルキル、非芳香族Ｃ
３−１５−炭素環基等、Ｒ３はＨ，Ｃ１−３−アルキ
ル、ｎは０又は１である〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピラゾール誘導
体、それらを調製する方法、及びそれらを含有する薬学
的組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】新規なピラゾール誘導体は、文献に開示
されている。特に、ＥＰ−Ａ−２６８５５４及びＤＥ−
Ａ−３９１０２４８には、除草性を有するピラゾールが
クレームされており、ＥＰ−Ａ−４３０１８６及びＪＰ
−Ａ−０３０３１８４０には、写真に有効な化合物がク
レームされており、また、ＥＰ−Ａ−４１８８４５に
は、抗炎症活性、鎮痛活性、抗血栓活性を有するピラゾ
ールがクレームされている。
【０００３】本発明の主題となるピラゾールは、カンナ
ビノイドレセプターに良好な親和性を有し、従って、大
麻（cannabis）が関与することが知られている医療領域
に、特に価値があることが今回見い出された。
【０００４】Δ9 −テトラヒドロカンナビノール、即ち
Δ9 −ＴＨＣは、カンナビスサチバ（Cannabis sativa
）から抽出される主活性成分である（Tuner, 1985; In
Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford
）。
【０００５】カンナビノイドの効果は、中枢神経系（De
vane等、Molecular Pharmacology,1988, 34, 605-613
）及び末梢神経系（Nye 等、The Journal of Pharmaco
logyand Experimsntal Therapeutics, 1985, 234, 784-
791; Kaminski 等、1992, Molecular Pharmacology, 4
2, 736-742 ）に存在する特異的な高親和性レセプター
との相互作用に因っている。
【０００６】このレセプターの特性付けは、Δ9 −ＴＨ
Ｃに類似の作動薬であるＣＰ５５，９４０のような特異
的な合成リガンドの開発によって可能となった。
【０００７】カンナビノイドの医療への適用は、免疫
系、中枢神経系、及び心臓血管系又は内分泌系（Hollis
tre, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1-20, Renv
及びSinha, Progress in Drug Research, 1991, 36, 71
-114, ヒト白血球におけるカンナビノイドレセプタの発
現、Europian Journal of Biochemistry, 1993, 214, 1
73-180）のような種々の分野にわたる。
【０００８】特に、カンナビノイドレセプターに対して
親和性を有する化合物は、胸腺の障害、嘔吐、筋弛緩、
種々の神経障害、記憶障害、運動障害、片頭痛、喘息、
癲癇、緑内障において、さもなければ、抗癌化学療法、
虚血及び苦悶、起立性低血圧症、及び心不全において免
疫調節剤及び向精神薬として有用である。
【０００９】
【発明の概要】従って、その特徴の一つに従えば、本発
明は、式（Ｉ）の化合物、又はもし適切であればそれら
の塩の１つに関する。
【００１０】
【化１７】 但し、 −ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 並びにｗ2 、ｗ3 、
ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 は、同じでも、異なっていてもよ
く、独立に水素、塩素原子或いは臭素原子、（Ｃ1 −Ｃ
3 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、又はニトロ基であり、ｇ4 は任意にフェ
ニル基である。
【００１１】−Ｒ4 は水素又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキ
ルである。
【００１２】−Ｘは、直接の結合であるか、又は基−
（ＣＨ2 ）x Ｎ（Ｒ3 ）−（Ｒ3は、水素又は（Ｃ1 −
Ｃ3 ）−アルキルであり、ｘはゼロ又は１である。）で
ある。及び、 −Ｒは、−基−ＮＲ1 Ｒ2 である。但し、Ｒ1 及びＲ2
は独立に、（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル；任意に置換され
た非芳香族（Ｃ3 −Ｃ15）炭素環基；アミノ（Ｃ1 −Ｃ
4 ）アルキル基（アミノは任意に（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アル
キルによって二置換されている。）；シクロアルキル−
（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル（シクロアルキルはＣ3 −Ｃ12
である。）；無置換フェニル、又はハロゲン、（Ｃ1 −
Ｃ5 ）−アルキル、若しくは（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルコキシ
によって一置換或いは多置換されたフェニル；フェニル
（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル；ジフェニル−（Ｃ1 −
Ｃ3 ）−アルキル；ナフチル；アントラセニル；５から
８員環の飽和ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、無置換であ
るか又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル、ヒドロキシル、或
いはベンジル基で置換されている。）；１−アダマンチ
ルメチル；無置換芳香族ヘテロ環、或いはハロゲン、
（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシ
で一置換又は多置換されたヘテロ環；無置換の芳香族ヘ
テロ環で置換された（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル、又はハ
ロゲン、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−
アルコキシによって一置換或いは多置換された芳香族ヘ
テロ環で置換された（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキルであ
る。；さもなければ、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が上で定
義したとおりである。さもなければ、Ｒ1 及びＲ2 は、
これらを結合した窒素原子と共に５から８員環の飽和ヘ
テロ環基を形成する。前記ヘテロ環基は、ｗ2 、ｗ3 、
ｗ4 、ｗ5 及びｗ6並びにｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及び
ｇ6 が全て水素であるとき、モルホリン以外のものであ
る； −Ｒは、また−Ｘが−（ＣＨ2 ）x Ｎ（Ｒ3 ）−である
とき、先に定義したような基Ｒ2 である；又は −Ｒは、−Ｘが直接の結合であるとき、基Ｒ5 である。
但しＲ5 は、（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル；無置換である
か又は（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキルで置換されている（Ｃ
3 −Ｃ12）−シクロアルキル；無置換であるか、又はハ
ロゲン、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキルによって置換された
フェニル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル；シクロアルキル
−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキルであって、シクロアルキル
が、Ｃ3 −Ｃ12であり、無置換であるか、又は（Ｃ1 −
Ｃ5 ）−アルキルによって置換されているもの；又は２
−ノルボルニルメチルである。
【００１３】非芳香族性Ｃ3 −Ｃ15の炭素環基には、縮
合或いは架橋した飽和或いは不飽和の単環性又は多環性
の基、任意にテルペン基が含まれる。これらの基は、任
意に一置換又は多置換され、前記置換基は、置換カルボ
ニル基とは異なる。有利には、単環式の基は（Ｃ1 −Ｃ
5 ）アルキル、（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルコキシ、ハロゲン、
又はヒドロキシ基から選択される少なくとも一つの基に
よって置換される。テルペン又はテルペン基、例えば、
ボルニル、メンチル、又はメンテニルの場合には、テル
ペンのアルキル基は、置換基として考慮されないことが
理解される。
【００１４】単環式の基には、シクロアルキル、例えば
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロドデシルが
ある。これらは無置換であるか、又は少なくとも一つの
（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキ
シ、ハロゲン、又はヒドロキシ基で置換されている。
【００１５】縮合、架橋、又はスピラニックな二環式、
又は三環式の基には、例えば、ノルボルニル、ボルニ
ル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、
及びスピロ［５，５］ウンデカニルが含まれる。前記基
は、無置換であるか又は（Ｃ1−Ｃ5 ）−アルキルで置
換されている。
【００１６】５から８員環の飽和ヘテロ環基は、縮合或
いは架橋した非芳香族性単環式、二環式、又は三環式ヘ
テロ環基であってヘテロ原子がＳ、Ｏ、又はＮであるも
の、又は、窒素、及び酸素或いは硫黄を含有する非芳香
族性単環式ヘテロ環基を意味すると解される。前記基
は、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオ
フラニル、トロピル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、又は
キヌクリジニルであり、１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル基、４−モルホリ
ニル基、及び４−チオモルホリニル基が有益である。
【００１７】芳香族ヘテロ環は、単環式、又は二環式で
あり得、例えばピロリル、ピリジル、インドリル、キノ
リニル、チアゾリル、又はイソインダゾリルがある。こ
れらの芳香族ヘテロ環は、無置換であるか、又は例えば
ハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル又は（Ｃ1 −
Ｃ5 ）アルコキシで置換されていてもよい。好ましい芳
香族ヘテロ環は、ピリジル基、ピロール基、インドール
基であり、２−インドリル基又は３−インドリル基が特
に好ましい。
【００１８】上記式（Ｉ）において、好ましくは、置換
基ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6並びにｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 の少なくとも１つは水素以外のもの
である。
【００１９】上記式（Ｉ）において、Ｒが基−ＮＲ1 Ｒ
2 であるとき、好ましくは、 −Ｒ1 は水素又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル基であり、
Ｒ2 は式（Ｉ）で定義したとおりである。又は −Ｒ1 及びＲ2 がそれぞれ（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル基
であるか、（Ｃ3−Ｃ6 ）−シクロアルキル基である。
又は −Ｒ1 が水素又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキル基であり、
Ｒ2 がシクロアルキル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキル基（該
シクロアルキル基はＣ3 −Ｃ12）；非芳香族性（Ｃ3 −
Ｃ15）炭素環基（これは、無置換であるか又は前述のよ
うに置換されていている。）；無置換フェニル、又はハ
ロゲン、（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）
−アルコキシによって一置換或いは多置換されたフェニ
ル基；２−或いは３−インドリルで置換されたフェニル
−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキ
ルである。
【００２０】特に好ましいのは、式（Ｉ）において、Ｒ
が基−ＮＲ1 Ｒ2 である場合は、Ｒ1 が水素又は（Ｃ1
−Ｃ6 ）−アルキルであり、Ｒ2 が非芳香族性（Ｃ3 −
Ｃ15）炭素環基、シクロアルキル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−ア
ルキル（シクロアルキルはＣ3 −Ｃ6 である。）又は２
−或いは３−インドリル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキルで
ある。
【００２１】好ましいアルキル基は、メチル、エチル、
プロピル、及びイソプロピルである。
【００２２】上記式（Ｉ）において、有利には、Ｒが、
−ＮＲ1 Ｒ2 であり、好ましくは以下の基（１）〜（７
４）から選択される。
【００２３】Ｒ1 及びＲ2 が、これらが結合された窒素
原子と共にヘテロ環基であるとき、これは、好ましくは
５−、６−又は７−員環の飽和ヘテロ環であり、他のヘ
テロ原子特に、酸素又は硫黄原子を含有していてもよ
い。例えば、先に述べた制限のついた、ピロリジン、ピ
ペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリン、又はチ
オモルホリンがある。
【００２４】式（Ｉ）で定義されるようなＲで表わされ
る基は、好ましくは以下の（１）〜（７４）から選択さ
れる基である。 （１）プロピルアミノ （２）ブチルアミノ （３）イソプロピルアミノ （４）ジペンチルアミノ （５）２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミノ （６）ベンジルアミノ （７）２−フェニルエチルアミノ （８）３−フェニルプロピルアミノ （９）３，３−ジフェニルプロピルアミノ （１０）フェニルアミノ （１１）３−クロロフェニルアミノ （１２）４−メチルフェニルアミノ （１３）シクロプロピルアミノ （１４）シクソペンチルアミノ （１５）シクロヘキシルアミノ （１６）シクロヘプチルアミノ （１７）シクロオクチルアミノ （１８）シクロドデシルアミノ （１９）２−メチルシクロヘキシルアミノ （２０）３−メチルシクロヘキシルアミノ （２１）ｃｉｓ−４−メチルシクロヘキシルアミノ （２２）ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシルアミノ （２３）ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル
アミノ （２４）ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキ
シルアミノ （２５）４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ （２６）２−メトキシシクロヘキシルアミノ （２７）４−エチルシクロヘキシルアミノ （２８）２，６−ジメチルシクロヘキシルアミノ （２９）Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ （３０）Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ （３１）エンド−２−ノルボルニルアミノ（又はエンド
−ビシクロ［２．２. １］ ヘプタン−２−アミ
ノ （３２）エキソ−２−ノルボルニルアミノ（又はエキソ
−ビシクロ［２．２. １］ ヘプタン−２−アミ
ノ （３３）１−アダマンチルアミノ （３４）２−アダマンチルアミノ （３５）１−ノルアダマンチルアミノ （３６）（１Ｒ）−ボルニルアミノ （３７）（１Ｒ）−イソボルニルアミノ （３８）スピロ［５．５］ウンデカニルアミノ （３９）シクロヘキシルメチルアミノ （４０）１−アダマンチルメチルアミノ （４１）（２−テトラヒドロフラニル）メチルアミノ （４２）２−（Ｎ−メチル−２−ピロリル）エチルアミ
ノ （４３）２−（２−ピリジニル）エチルアミノ （４４）（２−インドリル）メイルアミノ （４５）Ｎ−メチル（２−インドリル）メチルアミノ （４６）２−（３−インドリル）エチルアミノ （４７）Ｎ−メチル−２−（３−インドリル）エチルア
ミノ （４８）４−（Ｎ−ベンジルピペリジニル）アミノ （４９）３−キヌクリジルアミノ （５０）エキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２
−アミノ （５１）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−アミノ （５２）３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３
−エン−２−アミノ （５３）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−５
−アミノ （５４）エキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３
−アミノ （５５）エンド−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３
−アミノ （５６）エンド−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−アミノ （５７）エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン−２−アミノ （５８）エンド−トリシクロ［５．２．１．０2,6 ］デ
カン−８−アミノ （５９）Ｎ−エチル−１−アダマンチルアミノ （６０）トリシクロ［２．２．１．０2,6 ］ヘプタン−
３−アミノ （６１）ビシクロ［３．３. １］ノナン−９−アミノ （６２）エンド−１，３，３−トリメチルビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ（又はフェンキル
アミノ） （６３）（１Ｒ，２Ｓ−エンド）−（＋）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ （６４）（１Ｒ，２Ｓ−エキソ）−（−）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ （６５）（１Ｓ，２Ｒ−エンド）−（−）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ （６６）（１Ｓ，２Ｓ−エキソ）−（＋）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ （６７）１−ピペリジニルアミノ（６８）１−ピロリジ
ニイルアミノ （６９）１−ヘキサヒドロアゼピニルアミノ （７０）４−モルホリニルアミノ （７１）４−チオモルホリニルアミノ （７２）Ｎ−メチル−エキソ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−アミノ （７３）Ｎ−エチル−エキソ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−アミノ （７４）Ｎ−プロピル−エキソ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−アミノ 上記式（Ｉ）の生成物としては、以下の式（Ｉａ）のも
のが有益であり、特に式（Ｉａ’）のもの、及びそれら
の塩が有益である。
【００２５】
【化１８】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 、ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 並びにＲ4 は、式（Ｉ）で先に定義
したとおりである。Ｒ1 は水素又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）−ア
ルキルであり、Ｒ2 は非芳香族性Ｃ3 −Ｃ15炭素環基、
又は１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサ
ヒドロアゼピニル、４−モルホリニル、及び４−チオモ
ルホリニルから選択される５〜８員環の飽和ヘテロ環基
である。
【００２６】式（Ｉ）の生成物の内、以下の式（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び
（Ｉｆ）並びに適切な場合にはそれらの塩が特に有益で
ある。但し、置換基ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 並
びにｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 の少なくとも１つ
が水素以外のものであり、Ｒ1 が水素又は（Ｃ1 −
Ｃ6 ）−アルキルであり、Ｒ2 が先に定義したとおりで
あり、Ｒ3 が水素又は（Ｃ1 −Ｃ 3 ）−アルキル基であ
り、Ｒ4 が水素まはメチル基であり、Ｒ5 がシクロアル
キル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル（該シクロアルキルは
Ｃ3 −Ｃ6 である）又はフェニル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−ア
ルキル（これは無置換であるか、又はメチル基、フッ素
原子或いは塩素原子で置換されている。）である。
【００２７】これらの後者の特に有益な生成物として、 −Ｒ1 が（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであるとき、メチル
基、エチル基、プロピル基、及びイソプロピル基が好ま
しい。
【００２８】−Ｒ3 が（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキルである
とき、メチル基が好ましい。
【００２９】−好ましい基Ｒ2 は、非芳香族性Ｃ3 −Ｃ
15炭素環基（これは無置換であるか、又は（Ｃ1 −
Ｃ4 ）−アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル或いはｔ−ブチルによって、又は２或いは３
のメチル基によって置換されている。）、例えばメチル
−、エチル−、或いはｔ−ブチル−シクロヘキシル基、
又はジメチル−或いはトリメチル−シクロヘキシル基；
シクロアルキル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル基（シクロ
アルキルは、Ｃ3 −Ｃ6 である。）；２−或いは３−イ
ンドリル基で置換された（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル基；
２−及び３−インドリル基；並びに１−ピロリジニル、
１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、４−
モルホリニル、及び４−チオモルホリニル基である。及
び −好ましい基Ｒ5 は、シクロヘキシルメチル、シクロヘ
キシルエチル、ベンジル、４−メチルベンジル、及びフ
ェネチル基である。
【００３０】上記式（Ｉ）の生成物の内、式（ｉ）のも
の及びそれらの塩が、極めて有益である。
【００３１】
【化１９】 但しＲ4 、Ｘ、及びＲは式（Ｉ）で先に定義したとおり
である。
【００３２】特にＲ4 が、水素又はメチル基であるか、
又はＲ4 が水素或いはメチル基であり、Ｘが直接の結合
であるときが極めて有益である。
【００３３】Ｒ4 が水素又はメチルであり、ｘが直接の
結合であり、Ｒが−ＮＲ1 Ｒ2 （但しＲ1 は水素、或い
はメチル基、Ｒ2 は非芳香族性Ｃ3 −Ｃ15の炭素環基、
又は１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサ
ヒドロアゼピニル、４−モルホリニル、及び４−チオモ
ルホリニルから選択される５〜８員環のヘテロ環基であ
る。）である式（ｉ）の化合物、及びそれらの塩が特に
好ましい。
【００３４】特に好ましい式（ｉ）の他の化合物は、Ｒ
4 が、水素又はメチル基であり、Ｘが、−（ＣＨ2 ）x
−Ｎ（Ｒ3 ）であり、Ｒが−ＮＲ1 Ｒ2 のもの及びそれ
らの塩である。但しｘはゼロ又は１であり、Ｒ1 は水素
であり、Ｒ3 は水素又はメチル基であり、Ｒ2 は、フェ
ニル（これは無置換であるか、又は一又は二のハロゲン
原子、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル基或いは（Ｃ1 −
Ｃ5 ）−アルコキシ基で置換されている。）、又は非芳
香族性Ｃ3 −Ｃ15炭素環基である。
【００３５】式（Ｉ）化合物のうち、式（ii）のもの及
びそれらの塩も有益である。
【００３６】
【化２０】 但し、Ｘ及びＲは式（Ｉ）で先に定義したとおりであ
る。ｗ4 はメチル或いはメトキシ基である。
【００３７】特に、ｗ4 がメチル或いはメトキシ基であ
り、Ｘが直接の結合であり、Ｒが基−ＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1
は水素或いはメチル基、Ｒ2 は非芳香族性Ｃ3 −Ｃ15炭
素環基である。）である式（ii）の化合物及びその塩が
有益である。
【００３８】有益なサブクラスには、式（ｉｉ）の化合
物、又はそれらの塩であって、ｗ4が、メチル或いはメ
トキシ基であり、Ｘが基−（ＣＨ2 ）x Ｎ（Ｒ3 ）−
（ｘはゼロ又は１であり、Ｒ3 は水素又はメチル基であ
る。）であり、Ｒが基−ＮＲ1Ｒ2 （Ｒ1 は水素であ
り、Ｒ2 は無置換フェニル又は、一或いは二のハロゲン
原子、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル基或いは（Ｃ1 −
Ｃ5 ）−アルコキシ基で置換されたフェニルであ
る。）、又は非芳香族Ｃ3 −Ｃ15炭素環基であるものが
含まれる。
【００３９】本発明に従った他の価値のある化合物は、
式（Ｉ）の化合物、及びそれらの塩であって、ｗ2 、ｗ
3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及び
ｇ6；Ｒ4 ；及びＸが式（Ｉ）で定義したとおりであ
り、Ｒが−ＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 が水素或いは（Ｃ1 −
Ｃ6 ）−アルキル基であり、Ｒ2 が２−或いは３−イン
ドリル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル基、又は２−或いは
３−インドリル基である。）のものである。
【００４０】後者のうち、式（iii ）の生成物及びそれ
らの塩が特に価値がある。
【００４１】
【化２１】 但しＸは式（Ｉ）で先に定義したとおりであり、Ｒは基
−ＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 は水素或いは（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アル
キルであり、Ｒ2 は２−或いは３−インドリル−（Ｃ1
−Ｃ3 ）−アルキル基、又は２−或いは３−インドリル
基である。）であり、ｗ2 が水素、ｗ4 がメチル基或い
はエチル基であるか、又はｗ2 及びｗ4 が塩素原子であ
る。
【００４２】前記式（Ｉ）に含まれる化合物のうち、式
（iv）のもの、及びそれらの塩も価値がある。
【００４３】
【化２２】 但し、Ｘ及びＲは式（Ｉ）で先に定義したとおりであ
り、ｇ4 は臭素原子、又はメチル或いはトリフルオロメ
チルである。
【００４４】式（iv）の好ましい生成物としては、２つ
の塩素原子が、２，３−、２，４−、２，５−又は３，
４−位にあり、式（iv）のこれらの好ましい生成物のう
ち、Ｘが直接に結合し、Ｒが基−ＮＲ1 Ｒ2 （Ｒ1 は水
素或いは（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり、Ｒ2 は３〜
１５の炭素原子を含有する非芳香族性炭素環基であ
る。）であるものが特に好ましい。
【００４５】適切な場合には、本発明に従った化合物の
塩、特に上記の式（Ｉ）、（Ｉａ’）、（ｉ）、（ii）
及び（iii ）並びに以下の（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）には、生成物の
適切な分離或いは結晶化を可能にする鉱酸、又はピクリ
ン酸或いはシュウ酸のような有機酸の塩、及び塩酸塩、
臭素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸二水素酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、メチルスルフェート、マレイン酸塩、
フマル酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリコネ
ート、グルコネート、クエン酸塩及びイセチオネート
（isethionate ）のような薬学的に許容される塩を形成
するものが含まれる。
【００４６】他の、その特徴にしたがって、本発明は、
化合物（Ｉ）を調製するための方法に関する。該方法
は、下式のピラゾール−３−カルボン酸誘導体、又はそ
の活性化された形の１つ、即ち該カルボン酸誘導体のエ
ステル或いは酸塩化物の１つを、以下のように処理する
ことを具備した方法である。
【００４７】
【化２３】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 は式（Ｉ）で定義した
とおりである。
【００４８】即ち、 ・式ＨＮＲ1 Ｒ2 のアミン（Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）で
定義したとおりである。）と処理し、下式のアミドを得
るか、又は
【００４９】
【化２４】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 、Ｒ1 及びＲ2 は式
（Ｉ）で定義したとおりである。
【００５０】・任意に、一級アミンＲ3 ＮＨ2 （Ｒ3 は
式（Ｉ）で定義したとおりである。）と処理し、下式の
中間体アミドを得、
【００５１】
【化２５】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 及びＲ3 は式（Ｉ）で
定義した通りである。これを金属水素化物と反応するこ
とによって、下式の中間体アミンを得、
【００５２】
【化２６】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 及びＲ3 は式（Ｉ）で
定義した通りである。このものを、式Ｒ2 ＣＯＣｌの酸
塩化物又は式Ｒ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ｒ2 は式（Ｉ）で定義
したとおりである。）のイソシアネートと反応し、下式
のアミド又は尿素にそれぞれ変換する。
【００５３】
【化２７】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は式
（Ｉ）で定義した通りである。
【００５４】・或いは、ジフェニルホスホリルアジド誘
導体と塩基性媒体中で反応し、ついで酸で処理すること
によって下式の中間体アミンを得、
【００５５】
【化２８】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 は式（Ｉ）で定義した
通りである。このものを酸塩化物Ｒ2 ＣＯＣｌ又はイソ
シアネートＲ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応し、それぞれ、アミ
ド及び尿素を得ること、
【００５６】
【化２９】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 は式（Ｉ）で定義した
通りであり、Ｒ3 は水素である。また、Ｒ3 が水素以外
である同様の化合物は、下式の二級アミンに変換され、
次いでこれが酸塩化物Ｒ2 ＣＯＣｌ又はイソシアネート
Ｒ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応され、Ｒ3 が水素以外である上
記で定義された式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）のアミド及び尿
素を与える上記一級アミン（VII ）によって調製され
る。
【００５７】
【化３０】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 は、式（Ｉ）で定義し
た通りであり、Ｒ’3 は（Ｃ1 −Ｃ2 ）−アルキルであ
る。
【００５８】・或いは、有機マンガン試薬Ｒ5 ＭｎＸl
（Ｒ5 は式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｘl はハロ
ゲンである。）と反応し、下式のケトン誘導体を得る。
【００５９】
【化３１】 次いで、適切であれば、得られた化合物をそれらの塩の
１つに変換する。
【００６０】好ましい手順として、式（Ｉ）のピラゾー
ルは、酸及び酸塩化物によってエステル基をアミド、尿
素、又はケトンに変換することによって対応するエステ
ルから合成され得る。
【００６１】前記エステルはBerichte, 1887, 20, 2185
に記載された方法を適用することによって合成される。
【００６２】化合物（Ｉ）を、それらのメチルエステル
又はエチルエステル（Ａｌｋ＝ＣＨ3 又はＣ2 Ｈ5 ）を
経て調製するための反応スキームは以下のスキーム１に
示されている。
【００６３】
【化３２】 最初のステップａ）は、式（IV）（Ｒ4 並びにｇ2 、ｇ
3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 は式（Ｉ）で定義した通りであ
る。）のアセトフェノン誘導体のアルカリ金属塩の調製
よりなる。次にこれに、等モル量のシュウ酸ジエチルを
加え（ステップｂ）、式（III ）のケトエステルを得
る。
【００６４】Ｒ4 ＝Ｈである場合には、アルカリ金属は
好ましくはナトリウムであり、ケトエステル（III ）の
塩（Ａｌｋ＝ＣＨ3 ）は、Bull. Soc. Chim. Fr., 194
7, 14, 1098, に従ってメタノール中でナトリウムメチ
レートを用いてステップａ）を行なうことによって得る
ことができる。
【００６５】Ｒ4 ＝ＣＨ3 である場合には、アルカリ金
属はリチウムが好ましく、ケトエステルの塩（III ）
（Ａｌｋ＝Ｃ2 Ｈ5 ）は、J. Heterocyclic Chem. 198
9, 26,1389, に従って、エチルエーテル中でヘキサメチ
ルジシラザンのリチウム塩を用いてステップａ）を行な
うことによって得ることができる。
【００６６】この方法で調製されたアルカリ金属塩（II
I ）は、次に、酢酸中で過剰のヒドラジン誘導体と加熱
還流される（ステップｃ）。氷水中で沈殿させ３−ピラ
ゾールエステル（IIａ）を得る。
【００６７】これらのエステル（IIａ）は次に、アルカ
リ性試薬、例えば水酸化カリウムと反応され、次いで酸
性にすることによって、それらの酸に変換される（ステ
ップｄ）。
【００６８】上記スキーム１において、式（IIａ）のエ
ステル（ｗ2 及びｗ4 が塩素原子、ｗ3 、ｗ5 及びｗ6
が水素、ｇ4 が塩素原子、ｇ2 、ｇ3 、ｇ5 及びｇ6 が
水素、及びＡｌｋが（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキルであ
る。）及び対応する酸（IIｂ）は、特に有益な化合物
（ｉ）を調製するための新規な鍵中間体であり、従っ
て、本発明の更なる特徴を表わす。これらの化合物は、
以下の（II'a）又は（II'b）の式になる。
【００６９】
【化３３】 Ｘが直接の結合である場合、本発明の式（Ｉａ）に従っ
たアミドは、酸（IIｂ）の官能性誘導体、好ましくは塩
化物から通常の方法に従って調製される。
【００７０】
【化３４】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ1 、Ｒ2 及びＲ4 は式
（Ｉ）で定義した通りである。従って、前記酸（IIｂ）
を、常法に従って調製された式ＨＮＲ1 Ｒ2 のアミンで
置換し、本発明に従った化合物（Ｉａ）が得られる。
【００７１】Ｘが基−（ＣＨ2 ）x −Ｎ（Ｒ3 ）−（ｘ
及びＲ3 は式（Ｉ）で先に定義したとおりである。）で
あるとき、本発明の式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）に従ったア
ミド及び尿素は、
【００７２】
【化３５】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は式
（Ｉ）で定義した通りである。以下のスキーム２に従っ
て、上述したエステル（IIａ）から調製される。
【００７３】
【化３６】 エステル（IIａ）の中間体アミド（Ｖ）への変換は、例
えば、対応する酸塩化物を経て行なわれ得る。この酸塩
化物はエタノールのようなアルカノール中でＲ3 ＮＨ2
と反応される。
【００７４】次に、アミド（Ｖ）のアミン（VI）への還
元は、水素化アルミニウムリチウムのような金属水素化
物によって、又は好ましくは、ＴＨＦ溶液としてのＢＨ
3 −ＴＨＦ錯体と還流することによって行なわれる。ア
ミン（VI）は次に、従来法、例えば酸塩化物Ｒ2 ＣＯＣ
ｌまたはイソシアネートＲ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応するこ
とによって、本発明のアミド（Ｉｂ）又は尿素（Ｉｃ）
にそれぞれ変換される。
【００７５】本発明に従った、式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）
のアミド及び尿素は、
【００７６】
【化３７】 但し、ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；ｗ2 、ｗ3 、
ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；並びにＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は式
（Ｉ）で定義した通りである。先に得られたピラゾール
−３−カルボン酸から以下のスキーム３に従って調製さ
れる。
【００７７】
【化３８】 酸（IIｂ）は、Curtius 反応、例えば、Synthesis, 199
0, 295に記載されているように、塩基性媒体中でジフェ
ニルホスホリルアジドを使用し、次いで塩酸又はトリフ
ルオロ酢酸のような強酸で処理することによって対応す
るアミンに変換される。アミン（VII ）は、次に通常の
方法によって、本発明に従ったアミド（Ｉｄ）又は尿素
（Ｉｅ）に変換される。例えば、Ｒ3 ＝Ｈである（Ｉ
ｄ）の場合、酸塩化物Ｒ2 ＣＯＣｌとの反応によって変
換される。また、Ｒ3 ＝Ｈである（Ｉｅ）の場合は、イ
ソシアネートＲ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応することによって
変換される。
【００７８】他の方法として、Ｒ3 ＝Ｈである尿素（Ｉ
ｅ）は逆の反応によって調製され得る。酸（IIｂ）を、
J. Org. Chem. 1961, 26, 3511, に開示されたように、
以下のスキーム４にしたがって対応するイソシアネート
（VIIc）に変換する。
【００７９】次に、イソシアネート（VIIc）とアミンＲ
2 ＮＨ2 の反応により、尿素（Ｉｅ）を直接に得る。
【００８０】
【化３９】 Ｒ3 が水素以外である化合物（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）を調
製するためには、まず一級アミン（VII ）を、例えば酸
塩化物Ｒ’3 ＣＯＣｌ（Ｒ’3 ＝（Ｃ1 −Ｃ2）−アル
キル）と反応し、次いで得られたアミド（VIIa）を例え
ば、ＴＨＦ中のＢＨ3 との反応によって還元するような
一連の反応で第二級アミンに変換する。Ｒ3 がメチルで
ある場合、アミン（VII ）をｔｅｒｔ−ブチルジカーボ
ネート、（Ｂｏｃ）2 Ｏ、又は蟻酸と酢酸の混合物と反
応し、それぞれカルバメート（VII ａ、Ｚ＝ＯｔＢ
ｕ）、又はホルムアミド（VII ａ、Ｚ＝Ｈ）を得ること
が好ましい。次に、生成物は、例えばＬｉＡｌＨ4 で還
元され、アミン（VII ｂ、Ｒ3＝ＣＨ3 ）を与える。
【００８１】次に二級アミンは、先に説明した本発明に
従って、アミド（Ｉｄ）及び尿素（Ｉｅ）に変換され
る。
【００８２】式（Ｉｆ）の本発明に従ったケトン誘導体
は、
【００８３】
【化４０】 但し、ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；ｗ2 、ｗ3 、
ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；並びにＲ4 及びＲ5 は式（Ｉ）で
定義した通りである。好ましくは、上述したピラゾール
−３−カルボン酸（IIｂ）から下記のスキーム５に従っ
て調製される。
【００８４】
【化４１】 酸（IIｂ）は常法によって酸塩化物に変換される。この
酸塩化物は、次に、例えば、Tetrahedron Letters, 198
9, 30, 7369,に記載の方法を用いて、適切な有機マンガ
ン試薬、Ｒ5 ＭｎＸl （Ｒ5 は式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｘlはハロゲン、好ましくは塩素原子であ
る。）と反応させることによって本発明に従ったケトン
誘導体（Ｉｆ）に変換される。
【００８５】別の方法として、ケトン誘導体（Ｉｆ）
は、以下のスキーム６に従って、ニトリル（IIｃ）を経
て酸（IIｂ）から調製される。
【００８６】
【化４２】 （IIｂ）は、例えばこれを酸塩化物に変化し、次いでア
ミノ化（ＮＨ3 ／ＴＨＦ／水）し、得られたアミドを、
例えば、J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 1701,に記載さ
れているようにピリジン中でＣＨ3 ＳＯ2 Ｃｌで処理す
ることによって脱水するような従来の方法で（IIｃ）に
変換される。
【００８７】この方法で得られたニトリル（IIｃ）は、
次に有機金属試薬、好ましくは式Ｒ5 ＭｇＸl の有機マ
グネシウム試薬と処理され、酸で処理された後、ケトン
（Ｉｆ）を与える。
【００８８】この方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、
遊離の塩基、又は適切な場合には塩の形で、従来の方法
で単離される。
【００８９】式（Ｉ）の化合物が、遊離の塩基の形で得
られる場合は、遊離の塩基を有機溶媒中の選択された酸
と処理することによって塩が形成される。例えばイソプ
ロパノールのようなアルコールに溶解された遊離の塩基
を、同じ溶媒中の酸溶液で処理することにより、対応す
る塩が得られる。このものは従来技術で単離される。
【００９０】例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硫酸
水素塩、燐酸二水素酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、及びナフタレン−２
−スルホン酸塩が、本方法によって調製される。
【００９１】反応が完結したとき、式（Ｉ）の化合物
は、それらの１つの塩の形態、適切な場合には、例えば
塩酸塩又はシュウ酸塩として単離される。この場合、必
要であれば、前記の塩を、水酸化ナトリウム或いはトリ
エチルアミンのようなミネラルベース（mineral base）
或いは有機塩基で中和するか、又は炭酸ナトリウム或い
は炭酸カリウム、又は重炭酸ナトリウム或いは重炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩或いはアルカリ金属
重炭酸塩で中和することによって、遊離の塩基が調製さ
れうる。
【００９２】式ＨＮＲ1 Ｒ2 のアミンは、商業的に入手
可能か、或いは文献に記載されているか、又は以下に記
載された「調製」に従った公知の方法で調製される。
【００９３】これらのアミンの好ましい例には以下に示
されたものがある。 （１）ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イルアミ
ン：これは、H.Maskill等，J. Chem. Soc. PerkinII, 1
984, 119 ，に従って調製される。
【００９４】
【化４３】 （２）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルアミ
ン：これは、R.Seka等,Ber. 1942, 1379,に従って調製
される。
【００９５】
【化４４】 （３）エンド−及びエキソ−ビシクロ［３．２．１］オ
クタン−３−イルアミン：これは、H.Maskill 等，J. C
hem. Soc. Perkin Trans II, 1984, 1369 ，に従って調
製される。
【００９６】
【化４５】 （４）エンド−及びエキソ−７−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２３−イルアミン：これは、W.L.Nelson
等, J. Heterocyclic Chem., 1972, 9, 561,に従って調
製される。
【００９７】
【化４６】 （５）エンド−トリシクロ［５．２．１．０2,6 ］デカ
ン−８−アミン：これは、G.Buchbauer 等, Arch. Phar
m., 1990, 323, 367に従って調製される．
【００９８】
【化４７】 （６）エンド−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イルアミン：これは、Ingersol
l 等, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360 に従って調
製される。
【００９９】
【化４８】 （７）３−メチルシクロヘキシルアミン：これは、Smit
h 等，J. Org. Chem., 1952, 17, 294, に従って調製さ
れる。
【０１００】
【化４９】 （８）２，６−ジメチルシクロヘキシルアミン：これ
は、Cornubert 等，Bull.Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 3
67 ，に従って調製される。
【０１０１】
【化５０】 （９）２−メトキシシクロヒキシルアミン：これは、No
yce 等，J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 768，に従って
調製される。
【０１０２】
【化５１】 （１０）４−エチルシクロヘキシルアミン：これは、A.
Shirahata 等，Biochem.Pharmacol., 1991, 41, 205，
に従って調製される。
【０１０３】
【化５２】 （１１）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−５
−アミン：これは、H.L.Goering 等，J. Am. Chem. So
c., 1961, 83, 1391 ，に従って調製される。
【０１０４】
【化５３】 （１２）Ｎ−エチル−１−アダマンチルアミン：これ
は、V.L.Narayanan 等，J.Med. Chem., 1972, 15, 44
3，に従って調製される。
【０１０５】
【化５４】 （１３）トリシクロ［２．２．１．０2,6 ］ヘプタン−
３−イルアミン：これは、G.Muller等，Chem. Ber., 19
65, 98, 1097，に従って調製される。
【０１０６】
【化５５】 （１４）Ｎ−メチル−エキソ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−イルアミン：これは、W.G.Kabalka 等，
Synth. Commun., 1991, 20, 231 ，に従って調製され
る。
【０１０７】
【化５６】 アミンＲ3 ＮＨ2 は商業的に入手可能であるか、公知の
方法によって調製される。
【０１０８】酸塩化物Ｒ2 ＣＯＣｌは商業的に入手可能
であるか、対応する酸から公知の方法によって調製され
る。
【０１０９】イソシアネートＲ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏ裳商業的
に入手可能であるか、対応するアミンから（ホスゲンと
の反応）、或いは対応する酸から（Curtius 転移）公知
の方法によって調製される。
【０１１０】本発明に従った化合物は、生化学的試験に
付される。
【０１１１】化合物（Ｉ）及び適切な場合はそれらの塩
は、Devane等、Molecular Pharmacology, 1988, 34, 60
5-613 に開示された実験条件下で行なわれる試験におい
て、in vivtoでカンナビノイドレセプターに良好な親和
性を示した。
【０１１２】また、本発明に従った化合物は、電気的に
刺激され、単離された器官の標本に存在するカンナビノ
イドレセプターに対しても親和性を有する。これらの試
験は、Roselt等、Acta Physiologica, Scandinavia, 19
75, 94, 142-144 及びNicolau 等、Arch. Int. Pharmac
odyn., 1978, 236, 131-136 に従って、モルモットの回
腸及びマウスの精管で行なわれる。
【０１１３】本発明に従った化合物は、一般に投与量単
位で投与される。
【０１１４】前記投与量単位は、好ましくは、活性成分
が薬学的賦形剤と混合された薬学的組成物で処方され
る。
【０１１５】従って、他のその特徴にしたがって、本発
明は、式（Ｉ）の化合物、及び薬学的に許容されるその
塩の１つが活性成分として存在する薬学的組成物に関す
る。
【０１１６】上記式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容さ
れるそれらの塩が、治療される哺乳動物の体重１キログ
ラム当たり０. ０１から１００ｍｇの日用量、好ましく
は２. ５から５０ｍｇ／ｋｇの日用量で使用される。ヒ
トにおいては、投与量は、治療を受ける者の年令、或い
は治療の方法、即ち予防又は治療に依存して、好ましく
は１日当たり０. ５から４０００ｍｇ、より好ましくは
２. ５から１０００ｍｇまで変化する。
【０１１７】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経
皮、局所、又は直腸投与に対する本発明の薬学的組成物
において、活性成分は、従来の薬学的担体と混合された
投与単位形態で動物及びヒトに投与され得る。適切な投
与単位形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆
粒、及び経口摂取できる溶液或いは懸濁液のような経口
投与のための形態、舌下及び舌下錠投与ための形態、皮
下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、或いは眼内投与のための
形態、並びに直腸投与の形態が含まれる。
【０１１８】本発明の薬学的組成物において、活性成分
は、一般に投与量単位当たり０. ５から１０００ｍｇ、
好ましくは１から２０００ｍｇの前記活性成分を含有し
た投与量単位として処方される。
【０１１９】錠剤の形態で固体組成物を調製する場合、
主な活性成分は、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的
賦形剤と混合される。錠剤は、蔗糖又は他の適切な基質
でコーティングされ得るか、さもなければ、錠剤は活性
を持続あるいは遅延させるように、及び連続的に決めら
れた量の活性成分を放出するように処理され得る。
【０１２０】ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性
成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質又は硬質
ゼラチンカプセルに注入する。
【０１２１】シロップ又はエリキシルの形態の製剤は、
好ましくは、カロリーのない甘味料、防腐剤としてのメ
チルパラベン及びプロピルパラベン、着香剤、並びに適
切な着色剤と共に活性成分を含有し得る。
【０１２２】水分散性の粉末又は顆粒は、分散剤或いは
湿潤剤、又はポリビニルピロリドンのような懸濁剤と、
及び甘味料或いは味矯正剤とも混合された活性成分を含
有する。
【０１２３】直腸投与は、例えばココアバター又はプロ
ピレングリコールのような腸内温度で融けるバインダー
で調製された坐薬を使用して行なわれる。
【０１２４】非経口、鼻腔内又は眼内投与は、薬理学的
に適切な分散剤及び／又は湿潤剤、例えばプロピレング
リコール又はブチレングリコールを含有する水性懸濁
液、等張の生理食塩水溶液、又は無菌で注射可能な溶液
を使用して行なわれる。
【０１２５】吸入による投与は、例えば、トリクロロフ
ルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は生
物学的に適合した他の噴射剤ガスと共にソルビタントリ
オレート又はオレイン酸を含有するエアロゾルを用いて
行なわれる。
【０１２６】活性成分はまた、もし適切であれば１以上
の担体又は添加物と共にマイクロカプセルとしても処方
され得る。
【０１２７】活性成分はまた、例えばα−、β−又はγ
−デキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−サイク
ロデキストリン、又はメチル−β−サイクロデキストリ
ンのようなサイクロデキストリンとの複合体の形態でも
調製され得る。
【０１２８】本方法で処方された式（Ｉ）の化合物は、
免疫調節、片頭痛、喘息、癲癇、緑内障、パーキンソン
病、運動障害、神経障害、記憶及び胸腺障害、嘔吐、虚
血、苦悶、起立性低血圧、又は心不全の治療に使用され
得る。
【０１２９】以下の例は、本発明を例示するが、制限を
意味するものではない。
【０１３０】生成物の融点、又は分解点（ｍ．ｐ．）
は、キャピラリー中でTottoli の装置で測定された。
【０１３１】光学活性アミンのエナンチオマー過剰率
（enantiomeric excess; ｅ．ｅ．）は、J. Org. Che
m., 1969, 34, 2543,に従って、Ｓ（＋）のモッシャー
の酸（Mosher's acid ）の塩化物との反応の後、19Ｆ
ＮＭＲで決定した。
【０１３２】比旋光度（optical rotations ；［α］D
20）は、ｃ＝１でエタノール中で測定した。
【０１３３】
【実施例】
調製 Ａ．アミン ＮＨＲ1 Ｒ2 １．（１Ｒ，２Ｓ−エンド）−（＋）−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イルアミン （１Ｒ，２Ｓ−エンド）−（−）−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−カルボン酸をTetrahedron Letters,
1985, 26, 3095 に従って調製した。
【０１３４】次に、J. Org. Chem., 1961, 26, 3511 に
従って行なわれるCurtius 反応によって該カルボン酸を
対応する（１Ｒ，２Ｓ−エンド）−（＋）−アミンに変
換した。
【０１３５】 ［α］D 20＝＋１３．４°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ） ｅ．ｅ．＞９５％、δ（ＣＦ3 ）＝６．６７ ｐｐｍ
（ＣＦ3 ＣＯ2 Ｈを基準にした） ２．（１Ｒ，２Ｒ−エキソ）−（−）−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イルアミン 先の例で調製した（１Ｒ，２Ｓ−エンド）−（−）−ビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸をJ. A
m. Chem. Soc., 1983, 105, 950 に従って（１Ｒ，２Ｒ
−エキソ）−（−）異性体に変換し、次いで先の例で示
したように対応する（１Ｒ，２Ｒ−エキソ）−（−）−
アミンに変換した。
【０１３６】 ［α］D 20＝−１７．７°（ｃ＝１、ＥｔＯＨ） ｅ．ｅ．＞９４％、（上記と同様に決定した。δ（ＣＦ
3 ）＝６．８１ ｐｐｍ） ３．（１Ｓ，２Ｒ−エンド）−（−）−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イルアミン （１Ｓ，２Ｒ−エンド）−（＋）−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−カルボン酸をTetrahedron Letters,
1989, 30, 5595 に従って調製し、次いで先に説明した
ように対応する（１Ｓ，２Ｒ−エンド）−（−）−アミ
ンに変換した。
【０１３７】ｅ．ｅ．＞９５％、（上記と同様に決定し
た。δ（ＣＦ3 ）＝６．６２ ｐｐｍ） ４．（１Ｓ，２Ｓ−エキソ）−（＋）−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イルアミン 先の例で調製した（１Ｓ，２Ｒ−エンド）−（＋）−酸
を、J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 950 に従って（１
Ｓ，２Ｓ−エキソ）−（＋）−異性体に変換した。次に
これを先に説明したように対応する（１Ｓ，２Ｓ−エキ
ソ）−（＋）−アミンに変換した。
【０１３８】ｅ．ｅ．＞９４％、（上記と同様に決定し
た。δ（ＣＦ3 ）＝６．９１ ｐｐｍ） ５．エキソ−３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ
−３−エニル−２−アミン ０．４ｇのＰｔＯ2 を、６．１ｇの、J. Chem. Soc. Pe
rkin Trans. II, 1984, 119 に従って得られたエキソ−
３−クロロ−２−アジドビシクロ［３．２．１］オクタ
−３−エンの６００ｍｌエタノール及び６０ｍｌのクロ
ロホルム溶液に加えた。４バール（bar ）、室温におい
てアジド基が消失するまで、水素化をパール（Parr）の
装置中で行なった。セライトで濾過した後、反応混合物
をエバポレートし、残渣をエタノール／ＣＨＣｌ3 混合
物から再結晶し、０．４９ｇの所望のアミンの塩酸塩を
得た。
【０１３９】Ｍ．ｐ．＞２４０℃ ６．Ｎ−エチル−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン−２−イルアミン ６．１．Ｎ−アセチル−エキソ−ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−イルアミン ３．５０ｍｌの塩化アセチルを含む１０ｍｌＣＨ2 Ｃｌ
2 溶液を、０℃に冷やした５．００ｇのエキソ−ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミン及び６．９
０ｍｌのトリエチルアミンを含む５０ｍｌＣＨ2 Ｃｌ2
溶液に滴下した。室温で１６時間攪拌した後、混合物を
１００ｍｌの氷水にあけ、有機層を分離し、５％ＨＣｌ
水溶液、水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒をエバポレートし、５．８
０ｇの所望のアセトアミドを得た。
【０１４０】Ｍ．ｐ．＝１２８℃ ６．２．Ｎ−エチル−エキソ−ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−イルアミン ５．１０ｇの上記の誘導体を含む３０ｍｌのＴＨＦ溶液
を、０℃に冷やした２．１８ｇのＬｉＡｌＨ4 を含む３
０ｍｌＴＨＦ懸濁液に滴下し、次いで混合物を８時間還
流した。これを、２．２ｍｌの水、次いで２．２ｍｌの
１５％ＮａＯＨ水溶液、次いで７．５ｍｌの水で、０℃
において加水分解した。１５分攪拌した後、沈殿物を濾
別し、該沈殿物をＴＨＦで洗浄した。瀘液をエバポレー
トし、次に残渣を５０ｍｌのエチルエーテルに取った。
このエーテル溶液を５％ＨＣｌで抽出し、得られた水層
を３０％ＮａＯＨで中和し、次にエチルエーテルで抽出
した。該エーテル溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ4 で乾燥し、エバポレートした後、３．８２ｇ
の淡黄色の液体を得た。このものをエチルエーテルに溶
解し、ＨＣｌガスの無水エチルエーテル溶液で処理し、
白色結晶を得た。このものを濾別し、エチルエーテルで
洗浄し、真空下で乾燥して、４．１６ｇの所望のアミン
の塩酸塩を得た。
【０１４１】Ｍ．ｐ．＝１４５℃（分解） ７．Ｎ−（ｎ−プロピル）−エキソ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イルアミン ７．１．Ｎ−プロピオニル−エキソ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−イルアミン このアミドは、塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニ
ルを使用して上記例６で説明したＮ−アセチル類似体と
同様の方法で得られた。
【０１４２】７．２．Ｎ−（ｎ−プロピル）−エキソ−
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミン このアミンは、前述の例で説明したＮ−エチル類似体と
同様の方法で、上記のアミドから出発して得られる。Ｅ
ｔ2 Ｏ／ｉＰｒ2 Ｏ混合物中において、ＨＣｌ／Ｅｔ2
Ｏで塩にし、所望のアミンの塩酸塩を得た。
【０１４３】Ｍ．ｐ．＝２３０℃（分解） ８．ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミン ８．１．ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン オ
キム １．８３ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリ
ウムを含む２２ｍｌ水溶液を、２．４３ｇのビシクロ
［３．３．１］ノナン−９−オンを含むメタノール溶液
に滴下し、混合物を２４時間還流した。冷却した後、該
混合物をエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和ＮａＣ
ｌ水溶液、５％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液、次いで水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、エバポレートして３．００ｇ
のオキシムを得た。
【０１４４】Ｍ．ｐ．＝１５１℃ ８．２ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルアミン ０．２０ｇのＰｔＯ2 を、１．００ｇのオキシムを含む
２５０ｍｌエタノール及び４ｍｌＣＨＣｌ3 溶液に加え
た。６バール、室温でパールの装置において水素化を１
８時間行なった。セライトで濾過した後、溶媒をエバポ
レートして除き、残渣をエタノール／ヘプタン混合物か
ら結晶化して０．５５ｇの所望のアミンの塩酸塩を得
た。
【０１４５】Ｍ．ｐ．＞２４０℃ 例１ Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボサミド
【０１４６】
【化５７】 Ａ）４−クロロベンゾイルピルビン酸メチルのナトリウ
ム塩 １２ｇのナトリウムを２５０ｍｌの無水メタノールに溶
解した。次に、温度を１０℃以下に保ちながら６４．６
ｍｌの４−クロロアセトフェノン及び６７．１ｍｌのシ
ュウ酸ジエチルの混合物を含む６００ｍｌのメタノール
を加えた。次に反応混合物を室温で３時間攪拌し、この
後１リットルの乾燥エーテルを加えた。２０分間攪拌を
継続し、混合物を濾過した。沈殿物をエーテルで洗浄
し、真空下に乾燥して７４．６ｇの所望のナトリウム塩
を得た。 Ｂ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メ
チル ２６．３ｇの上記で得られたナトリウム塩及び２３．５
ｇの２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を含む
２５０ｍｌ酢酸懸濁液を４時間還流した。冷却後、混合
物を２５０ｇの氷にあけ、得られた結晶を濾別し、水で
洗浄し、真空下に乾燥して、２６．３ｇのエステルを得
た。
【０１４７】Ｍ．ｐ．＝１６７℃ Ｃ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 ３．７０ｇのＫＯＨを含む３５ｍｌ水溶液を、上で得ら
れたエステルの１０．０ｇを含む３５ｍｌメタノール溶
液に加えた。混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、
１００ｍｌの水にあけ、次いで５％ＨＣｌ水溶液で中和
した。得られた結晶を濾別し、水、次いでペンタンで洗
浄し、真空下に乾燥して９．５０ｇの酸を得た。
【０１４８】Ｍ．ｐ．＝１８５℃ Ｄ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩
化物 ５．８ｍｌの塩化チオニルを、上で得られた酸の９．５
０ｇを含む１００ｍｌトルエン懸濁液に加え、混合物を
３時間還流した。次に溶媒をエバポレートして除き、続
いて残渣を５０ｍｌのトルエンに取り、溶媒を再度エバ
ポレートして除いて（この手順を２回繰り返した。）、
８．２８ｇの酸塩化物を得た。 Ｅ）Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボキサミド 上で得られた酸塩化物の０．５０ｇを含む１０ｍｌのＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 溶液を、０℃に冷却した０．３０ｇのアダマ
ンタン−２−アミン塩酸塩及び０．４１ｍｌのトリエチ
ルアミンを含む１０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液に滴下し
た。続いて混合物を室温で１６時間攪拌し、次に３０ｍ
ｌの氷水にあけた。混合物をＣＨ2 Ｃｌ2で抽出し、有
機層を、５％ＨＣｌ水溶液、水、５％Ｎａ2 ＣＯ3 水溶
液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。ＭｇＳ
Ｏ4 で乾燥し、溶媒をエバポレートした後、粗生成物を
熱ベンゼンから結晶化し、０．３２ｇの白色結晶を得
た。
【０１４９】Ｍ．ｐ．＝２０３℃ 例２ Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−
１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロ
フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０１５０】
【化５８】 Ａ）ｔｒａｎｓ−４−トリメチルシリルオキシシクロヘ
キシルアミン １．８５ｍｌのクロロトリメチルシランを含むＣＨ2 Ｃ
ｌ2 溶液を、０℃に冷却した２．０ｇのｔｒａｎｓ−４
−ヒドロキシシクロヘキシルアミン塩酸塩及び４．０５
ｍｌのトリエチルアミンを含む２０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2
溶液に滴下した。室温で１６攪拌した後、混合物を水で
加水分解し、抽出した。有機層を水、５％Ｎａ2 ＣＯ3
水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。ＭｇＳＯ
4 で乾燥し、溶媒をエバポレートした後、１．４３ｇの
アミン（無色の液体）を得た。 Ｂ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−
クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサ
ミド 例１Ｄ）に従って上で調製された酸塩化物の０．６０ｇ
を含む１０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を、０℃に冷却した
０．３５ｇのｔｒａｎｓ−４−トリメチルシリルオキシ
シクロヘキシルアミン及び０．３２ｍｌのトリエチルア
ミンを含む１０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液に滴下した。室
温で１６時間攪拌した後、混合物を氷水にあけＣＨ2 Ｃ
ｌ2 で抽出した。有機層を５％ＨＣｌ及び飽和ＮａＣｌ
水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、エバポレー
トした。粗生成物を１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、１５ｍ
ｌの５％ＨＣｌをこの溶液に加え、混合物を１時間攪拌
した。次に、これをエーテルで抽出し、抽出物を水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、エバポレートし、ＣＨ3 Ｏ
Ｈから結晶化して、０．２０ｇの所望のピラゾールを得
た。
【０１５１】Ｍ．ｐ．＝２０９℃ 以下の表ＩからXII に記載した化合物を、以下の表Ａに
示した酸又はエステル誘導体から上記の例１の手順によ
って調製した。
【０１５２】
【表１】
【０１５３】
【表２】
【０１５４】
【表３】
【０１５５】
【表４】
【０１５６】
【表５】
【０１５７】
【表６】
【０１５８】
【表７】
【０１５９】
【表８】
【０１６０】
【表９】
【０１６１】
【表１０】
【０１６２】
【表１１】
【０１６３】
【表１２】
【０１６４】
【表１３】
【０１６５】
【表１４】
【０１６６】
【表１５】
【０１６７】
【表１６】
【０１６８】
【表１７】
【０１６９】
【表１８】
【０１７０】
【表１９】
【０１７１】
【表２０】
【０１７２】
【表２１】
【０１７３】
【表２２】
【０１７４】
【表２３】
【０１７５】
【表２４】
【０１７６】
【表２５】
【０１７７】
【表２６】 例１５３ Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−４−メチル−５−（４−クロロフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０１７８】
【化５９】 Ａ）２，４−ジオキソ−（４−クロロフェニル）−酪酸
エチルのリチウム塩 ヘキサメチルジシラザンのリチウム塩を含む１．０Ｍの
ＴＨＦ溶液６０ｍｌを２４０ｍｌの無水エーテルに導入
した。混合物を−７８℃に冷却し、１０．１２ｇの４−
クロロプロピオフェノンを含む５０ｍｌエーテル溶液を
滴下した。−７８℃で３０分攪拌した後、９．１６ｍｌ
のシュウ酸ジエチルを含む５０ｍｌのエーテル溶液を迅
速に加え、次いで温度を上昇させ、混合物を室温で５時
間攪拌した。生成した淡黄色の結晶を濾過し、エーテル
で洗浄し、真空下に乾燥して６．３２ｇの所望の塩を得
た。 Ｂ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−
５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−
カルボン酸エチル このエステルは、上で得られたリチウム塩から例１Ｂ）
と同様の方法によって得られ、イソプロピルエーテルか
ら再結晶によって精製される。
【０１７９】Ｍ．ｐ．＝１０５℃ Ｃ）化合物１５３ このアミドは、上述のエステルを酸塩化物に変換し、該
塩化物をアダマンタン−２−アミンと反応し、イソプロ
ピルエーテルからの再結晶で精製することによって、例
１Ｃ）、１Ｄ）、及び１Ｅ）と同様の方法で上記エステ
ルから得られる。
【０１８０】Ｍ．ｐ．＝１９０℃ 以下の表XIIIに記載したアミンは、上記の例１５３の手
順で調製される。
【０１８１】
【表２７】 例１５９ Ｎ−［１−（パラ−トリル）−５−（４−クロロフェニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−Ｎ−メチ
ルシクロヘキシルカルボキサミド
【０１８２】
【化６０】 Ａ）Ｎ−メチル−１−（ｐ−トリル）−５−（４−クロ
ロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド ０．５０ｇの１−（４−メチルフェニル）−５−（４−
クロロフェニル）ピラゾール−３−カルボン酸塩化物を
含む５ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液を、１００ｍｌのメチル
アミンの３３％エタノール溶液に滴下した。２時間室温
で攪拌した後、混合物を真空下に濃縮し、残渣を５％Ｎ
ａ2 ＣＯ3 ＋ＡｃＯＥｔの混合物に取った。有機層をデ
カンテーションし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、溶媒をエバポレートして除去した。残
渣をイソプロピルエーテルに取り、得られた結晶を濾別
し、真空下に乾燥して、０．４４ｇの所望のアミドを得
た。
【０１８３】Ｍ．ｐ．＝１３８℃ Ｂ）Ｎ−メチル−［１−（ｐ−トリル）−５−（４−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル
アミン ８．７６ｇの上で得られたアミンを含む２５ｍｌの無水
ＴＨＦ溶液を、ＢＨ3の１．０ＭＴＨＦ溶液７５ｍｌに
０から５℃の間の温度で滴下した。反応混合物を室温に
戻した後、これを１６時間還流した。次に、１８ｍｌの
６Ｎ ＨＣｌを氷浴で冷却しながら加えた。混合物を１
時間半室温で攪拌し、次いでＴＨＦを留去し、残渣を真
空下に濃縮した。次に、反応混合物を、ＮａＯＨのペレ
ットでｐＨ９〜１０のアルカリ性にした。酢酸エチルで
抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒をエバポ
レートして除き、得られた粗生成物を、溶出液としてＣ
Ｈ 2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ ９７／３（ｖ／ｖ）を用い
て、シリカゲル（３００ｇ）のカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、６．０ｇのアミンを得た。
【０１８４】Ｍ．ｐ．＝８５℃ Ｃ）化合物１５９ ０．６２ｍｌのトリエチルアミン、次いで０．２３ｇの
シクロヘキサン酸塩化物を含む５ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 溶
液を、順次０．４６ｇの上記アミンを含む１０ｍｌＣＨ
2 Ｃｌ2 溶液に加えた。１５時間室温で攪拌した後、反
応混合物を真空下に濃縮した。残渣を３０ｍｌの水に取
り、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％Ｎａ2 Ｃ
Ｏ3 、水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥して、次に溶媒をエバポレートして除い
た。粗生成物を、溶出液としてトルエン／ＡｃＯＥｔ
７０／３０（ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル（２５ｇ）の
カラムにかけた。純粋な生成物の画分を真空下に濃縮
し、残渣をイソプロピルエーテルから再結晶し、０．３
８ｇのアミドを得た。
【０１８５】Ｍ．ｐ．＝１２４℃ 以下の表XIV 及びXVに記載されたアミドを上記の例１５
９の手順で調製した。
【０１８６】
【表２８】
【０１８７】
【表２９】
【０１８８】
【表３０】 例１７２ Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−
クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチ
ル］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素
【０１８９】
【化６１】 Ａ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミ
ド このアミドは、例１Ｄ）で述べた酸塩化物をアンモニア
の飽和エタノール溶液と反応することによって、例１５
９Ａ）と同様の方法で得られる。
【０１９０】Ｍ．ｐ．＝１７８℃ Ｂ）［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−
クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチ
ルアミン このアミンは、上で得られたアミドをＴＨＦ中のＢＨ3
で還元することによって、例１５９Ｂ）と同様の方法で
得ることができる。 Ｃ）化合物１７２ ０．２０ｇの４−クロロフェニルイソシアネートを、
０．４５ｇの上記のアミンを含む１０ｍｌのトルエン溶
液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶
媒をエバポレートして除き、残渣を２０ｍｌの酢酸エチ
ルに取り、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶
媒をエバポレートして除いた。残渣を、溶出液としてト
ルエン／ＡｃＯＥｔ ６０／４０（ｖ／ｖ）を用いてシ
リカゲル（２０ｇ）のクロマトグラフィーで精製した。
純粋な生成物の画分を濃縮し、残渣を得た。このもの
を、イソプロパノール／イソプロピルエーテル混合物か
ら再結晶し、０．１８ｇの所望の尿素を得た。
【０１９１】Ｍ．ｐ．＝１７２℃ 以下の表XVI に記載した尿素を、上記の例１７２の手順
で調製した。
【０１９２】
【表３１】
【０１９３】
【表３２】 例１８１ Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−
クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］シク
ロヘキシルカルボキサミド
【０１９４】
【化６２】 Ａ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−［１−
（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミン ３．２５ｇの、例１Ｃ）に従って得られた１−（２，４
−ジクロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、次いで１．３２ｍ
ｌのトリエチルアミンを、２．０５ｍｌのジフェニルホ
スホリルアジドを含む４０ｍｌの無水ｔ−ブタノール溶
液に加え、反応混合物を窒素下で１２時間還流した。冷
却後、該混合物を飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で処理し、酢
酸エチルで抽出した。水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で
洗浄した後、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒をエバポレート
した。粗生成物を、溶出液としてＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 １／９９（ｖ／ｖ）を用いて７０−２３０メッシ
ュのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、
１．０９ｇの所望の生成物を得た。 Ｂ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ク
ロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアンモニ
ウム ハイドロクロリド １．０９ｇの上記生成物を、ＨＣｌを飽和させた２０ｍ
ｌのＥｔＯＨ溶液に溶解し、５０％に希釈して、反応混
合物を２時間還流した。次に溶媒をエバポレートして除
き、残渣を還流下に酢酸エチル中で粉末にした。次にこ
れを濾別し、真空下に乾燥して、０．５５ｇの塩酸塩を
得た。 Ｃ）化合物１８１ ０．１１ｍｌのシクロヘキサンカルボン酸塩化物を含む
２ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2溶液を、先の例で得られた塩酸塩
０．２０ｇ及び０．１９ｍｌのトリエチルアミンを含む
５ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液に滴下した。室温で２４時間
攪拌した後、混合物を５％ＨＣｌ水溶液、水、５％Ｎａ
2 ＣＯ3 水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒をエバポレートして除い
た。粗生成物をｉＰｒ2 Ｏから結晶化し、０．１２ｇの
所望のアミドを得た。
【０１９５】Ｍ．ｐ．＝２１３℃ 例１８２ Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）
−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３
−イル］アダマンチル−１−カルボキサミド
【０１９６】
【化６３】 Ａ）Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−
（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］ホルムアミド ０．５０ｇの、先の例で得られた１−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イルアミンを、氷浴で冷却した４ｍｌの
蟻酸及び０．５ｍｌの無水酢酸の混合物に少量ずつ加え
た。３０分攪拌した後、溶媒を真空下にエバポレートし
て除き、残渣をイソプロピルエーテルに取った。得られ
た白色の固体を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄
し、真空下に乾燥させて、０．４９ｇの所望のホルムア
ミドを得た。
【０１９７】Ｍ．ｐ．＝１８１℃ Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル］アミン １．１５ｇの、先の例で得られたホルムアミドを含む１
０ｍｌの無水ＴＨＦ溶液を、ＬｉＡｌＨ4 ０．２４ｇの
４０ｍｌ無水ＴＨＦ懸濁液に室温で滴下した。次に、混
合物を２０分還流し、０℃に冷却した。混合物を０．２
４ｍｌの水、０．２４ｍｌの１５％ＮａＯＨ、次いで
０．７２ｍｌの水で加水分解した。２０分室温で攪拌し
た後、混合物を濾過し、濾紙上の物質をＴＨＦで洗浄
し、瀘液を乾燥するまでエバポレートした。残渣をイソ
プロピルエーテルに取り、濾過し、真空下に乾燥して、
１．０２ｇの所望のアミンを得た。
【０１９８】Ｍ．ｐ．＝１５７℃ Ｃ）化合物１８２ 例１８１Ｃ）の手順に従って、上で得られたアミンをア
ダマンタン−１−カルボン酸クロリドと反応し、所望の
アミドを得た。このものは、溶出液としてＡｃＯＥｔ／
トルエン ７：９３を用いて、シリカカラムでクロマト
グラフィーによって精製した。
【０１９９】Ｍ．ｐ．＝６５℃
【０２００】
【表３３】 例１８７ Ｎ−メチル−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５
−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル−］−Ｎ’−（４−クロロフェニル）尿素
【０２０１】
【化６４】 例１８１Ｂ）で得られた塩酸塩を中和することによって
得られる０．４０ｇの１−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
−３−イルアミンを含む１５ｍｌのトルエン嫌濁液に、
２２５ｍｇの４−クロロフェニルイソシアネートを加え
た。混合物を４０℃で１時間加熱し、次いで室温で１６
時間反応した。得られえた沈殿を濾別し、トルエンで洗
浄し、真空下で乾燥して、０．４６ｇの所望の尿素を得
た。
【０２０２】Ｍ．ｐ．＝２１５℃ 例１８８ Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−
クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−
Ｎ’−（１−アダマンチル）尿素
【０２０３】
【化６５】 Ａ）２．５４ｇのナトリウムアジドの１０ｍｌ水溶液
を、０℃に冷却した例１Ｄ）に従って得られた１０．０
ｇの酸クロリドを含む３２０ｍｌのアセトン溶液に加え
た。０℃で１時間攪拌した後、得られた沈殿を濾別し、
アセトンで洗浄し、真空下に乾燥して、９．８６ｇの所
望のアシルアジドを得た。 Ｂ）Ｎ−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−
（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル］−Ｎ’−（１−アダマンチル）尿素 先の例で得られた１．００ｇのアシルアジドを含む５ｍ
ｌのトルエン溶液を３０分還流した。これを室温に戻し
た後、生じたイソシアネートの溶液を０．３９ｇのアダ
マンタン−１−アミンで処理し、混合物を１時間半攪拌
した。得られた沈殿を濾別し、トルエン、次いでイソプ
ロピルエーテルで洗浄し、続いてアセトン／メタノール
混合物中で粉末化することによって精製した。真空下に
乾燥した後、０．４８ｇの所望の尿素を得た。
【０２０４】Ｍ．ｐ．＝２４４℃
【０２０５】
【表３４】 例１９１ １−シクロヘキシルメチル ［１−（２，４−ジクロロ
フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル］ ケトン
【０２０６】
【化６６】 ０．６２５ＭのＭｎＬｉ2 Ｃｌ4 のＴＨＦ溶液２．５ｍ
ｌ（Tetrahedoron, 1989, 45, 4163）を０℃に冷却し、
臭化メチルシクロヘキシルマグネシウムの０．５０ＭＴ
ＨＦ溶液を滴下し、次いで反応混合物を０℃で２時間攪
拌した。次に、これを−１０℃に冷却し、例１Ｄ）に従
って調製された０．５０ｇの酸塩化物を含む８ｍｌのＴ
ＨＦ溶液を滴下した。混合物を室温で５時間攪拌し、次
いで飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液で加水分解し、エーテルで抽
出した。抽出物を水、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄
した。ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒をエバポレートした
後、粗生成物を、溶出液としてＡｃＯＥｔ／ヘキサン
５／９５（ｖ／ｖ）を用い、２３０〜４００メッシュの
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．０９ｇの
所望のケトンを得た。
【０２０７】Ｍ．ｐ．＝１１８℃ 例１９２ １−［１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−
クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２
−（４−メチルフェニル）エタン−１−オン
【０２０８】
【化６７】 Ａ）１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−シアノ−
５−（４−クロロフェニル）−ピラゾール 例１７２Ａ）に従って得られる１−（２，４−ジクロロ
フェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボキサミドを０．７０ｇ、及び０．７
４ｍｌのメシルクロリドを含む６ｍｌのピリジン溶液を
５０℃で８時間加熱した。溶媒を真空下にエバポレート
して除き、残渣を２０ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した。
生じた溶液を５％ＨＣｌ水溶液、水、次いで飽和ＮａＣ
ｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥して、次に溶
媒をエバポレートして除いた。残渣をイソプロピルエー
テルから結晶化し、０．６６ｇの所望のニトリルを得
た。
【０２０９】Ｍ．ｐ．＝１２３℃ Ｂ）化合物１９２ 塩化４−メチルベンジルマグネシウムの１．０Ｍエーテ
ル溶液６．３ｍｌを、０．７３ｇの上記ニトリルを含む
２０ｍｌのエチルエーテル溶液に滴下した。室温で２時
間反応した後、混合物を５０ｍｌの５％塩酸で加水分解
し、生じた二層の混合物を３０分攪拌した。生成したピ
ンク色の沈殿を瀘別し、水及びエチルエーテルで洗浄
し、次いで１００ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解した。溶液
を約１０ｇの湿ったシリカの存在下で３０分攪拌した。
次にシリカを濾別し、瀘液をエバポレートした。残渣を
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ｉＰｒ2 Ｏ混合物から結晶化し、０．３
７ｇの所望のケトンを得た。
【０２１０】Ｍ．ｐ．＝１７５℃
【０２１１】
【表３５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＡＮ ＡＡＲ ＡＢＣ ＡＢＬ ＡＣＦ ＡＣＰ ＡＥＤ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 231/14 231/40 401/12 ２１１ 8829−4Ｃ ２３１ 8829−4Ｃ 403/12 ２０７ 8829−4Ｃ ２０９ 8829−4Ｃ 405/12 ２３１ 8829−4Ｃ 453/02 (72)発明者 ピエール・カスラ フランス国、34000 モンペリエ、リュ・ カール・ボン・リネ ニュメロ10 (72)発明者 クリスティアン・コンギ フランス国、34980 サン・ジェリ・デ ュ・フェス、アレ・ドゥ・ラ・マルキーズ 58 (72)発明者 セルジュ・マルチネ フランス国、34000 モンペリエ、アブニ ュ・ダサース 17 (72)発明者 ミュリェール・リナルディ フランス国、34680 サン・ジョルジュ・ ドルク、リュ・デ・フォンタルディエ ２

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式の化合物、又は適切である場合には
    それらの塩の１つ。 【化１】 但し、 −ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 並びにｗ2 、ｗ3 、
    ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 は、同じでも、異なっていてもよ
    く、独立に水素、塩素原子或いは臭素原子、（Ｃ1 −Ｃ
    3 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルコキシ、トリフ
    ルオロメチル、又はニトロ基であり、ｇ4 は任意にフェ
    ニル基である。 −Ｒ4 は水素又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキルである。 −Ｘは、直接の結合であるか、又は基−（ＣＨ2 ）x Ｎ
    （Ｒ3 ）−（Ｒ3は、水素又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキ
    ルであり、ｘはゼロ又は１である。）である。及び、 −Ｒは、 −基−ＮＲ1 Ｒ2 ［Ｒ1 及びＲ2 は独立に、（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）−アルキル；任意に置換された非芳香族（Ｃ3 −Ｃ
    15）炭素環基；アミノ（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキル基（アミ
    ノは任意に（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキルによって二置換さ
    れている。）；シクロアルキル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）アルキ
    ル（シクロアルキルはＣ3 −Ｃ12である。）；無置換フ
    ェニル、又はハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル、或
    いは（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルコキシによって一置換若しくは
    多置換されたフェニル；フェニル（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アル
    キル；ジフェニル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル；ナフチ
    ル；アントラセニル；５から８員環の飽和ヘテロ環基
    （該ヘテロ環基は無置換であるか又は（Ｃ1 −Ｃ3 ）−
    アルキル、ヒドロキシル、或いはベンジル基により置換
    されている。）；１−アダマンチルメチル；無置換芳香
    族ヘテロ環、或いはハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ5 ）アルキ
    ル、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシで一置換又は多置換さ
    れたヘテロ環；無置換の芳香族ヘテロ環で置換された
    （Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル、又はハロゲン、（Ｃ1 −Ｃ
    5 ）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルコキシによって
    一置換或いは多置換された芳香族ヘテロ環で置換された
    （Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキルである。］である。；さもな
    ければ、Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が上で定義したとおり
    である。さもなければ、Ｒ1 及びＲ2 は、これらを結合
    した窒素原子と共に５から８員環の飽和ヘテロ環基を形
    成する。前記ヘテロ環基は、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及
    びｗ6並びにｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 が全て水
    素である場合は、モルホリン以外のものである。 −Ｘが−（ＣＨ2 ）x Ｎ（Ｒ3 ）−であるとき、先に定
    義したような基Ｒ2 である。又は −Ｘが直接の結合であるとき、基Ｒ5 である。但しＲ5
    は、（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル；無置換であるか又は
    （Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキルで置換されている（Ｃ3 −Ｃ
    12）−シクロアルキル；無置換であるか、又はハロゲ
    ン、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキルによって置換されたフェ
    ニル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル；シクロアルキル−
    （Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキルであってシクロアルキルがＣ
    3 −Ｃ12であり、無置換であるか又は（Ｃ1 −Ｃ5 ）−
    アルキルによって置換されているもの；又は２−ノルボ
    ルニルメチルである。
  2. 【請求項２】 下式の請求項１に記載の化合物、又はそ
    の塩の１つ。 【化２】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 並びにＲ4 は請求項１において
    （Ｉ）に対して定義されたとおりである。Ｒ1は水素又
    は（Ｃ1 −Ｃ6 ）−アルキルであり、Ｒ2 は非芳香族性
    の（Ｃ3 −Ｃ15）炭素環基又は１−ピロリジニル、１−
    ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、４−モル
    ホリニル及び４−チオモルホリニルから選択される５−
    から８−員環飽和ヘテロ環基である。
  3. 【請求項３】 下式の請求項１に記載の化合物、又はそ
    の塩の１つ。 【化３】 但し、Ｒ4 、Ｘ、及びＲは請求項１において（Ｉ）に対
    して定義したとおりである。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の式（ｉ）の化合物又は
    その塩の１つであって、Ｒ4 が水素又はメチル基である
    もの。
  5. 【請求項５】 請求項３に記載の式（ｉ）の化合物又は
    その塩の１つであって、Ｒ4 が水素又はメチルであり、
    Ｘが直接の結合であるもの。
  6. 【請求項６】 請求項３に記載の式（ｉ）の化合物又は
    その塩の１つであって、Ｒ4 が水素又はメチルであり、
    Ｘが直接の結合であり、Ｒが基−ＮＲ1 Ｒ2（但し、Ｒ
    1 は水素又はメチル基であり、Ｒ2 は、非芳香族性の
    （Ｃ3 −Ｃ15）炭素環基又は１−ピロリジニル、１−ピ
    ペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、４−モルホ
    リニル及び４−チオモルホリニルから選択される５−か
    ら８−員環の飽和ヘテロ環基である。）であるもの。
  7. 【請求項７】 請求項３に記載の式（ｉ）の化合物、又
    はその塩の１つであって、Ｒ4 が、水素又はメチルであ
    り、Ｘが、−（ＣＨ2 ）x −Ｎ（Ｒ3 ）であり、Ｒが−
    ＮＲ1 Ｒ2 であり、ｘがゼロ又は１であり、Ｒ1 が水素
    であり、Ｒ3が水素又はメチル基であり、Ｒ2 が、フェ
    ニル（これは無置換であるか、又は一又は二のハロゲン
    原子、（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル基或いは（Ｃ1 −
    Ｃ5 ）−アルコキシ基で置換されている。）又は非芳香
    族Ｃ3 −Ｃ15炭素環基であるもの。
  8. 【請求項８】 下式の請求項１に記載の化合物、又はそ
    の塩の１つ。 【化４】 但し、Ｘ及びＲは請求項１において定義したとおりであ
    り、ｗ4 はメチル基、又はメトキシ基である。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の式（ii）の化合物、又
    はその塩の１つであって、ｗ4 がメチル或いはメトキシ
    基であり、Ｘが直接の結合であり、Ｒが基−ＮＲ1 Ｒ2
    （但し、Ｒ1 は水素或いはメチル基、Ｒ2 は非芳香族性
    Ｃ3 −Ｃ15炭素環基である。）であるもの。
  10. 【請求項１０】 請求項８に記載の化合物、又はその塩
    の１つであって、ｗ4 がメチル或いはメトキシであり、
    Ｘが基−（ＣＨ2 ）x Ｎ（Ｒ3 ）−（但し、ｘはゼロ又
    は１であり、Ｒ3 は水素又はメチル基である。）、及び
    Ｒが、基−ＮＲ1 Ｒ2 （但し、Ｒ1 は水素であり、Ｒ2
    は、無置換フェニル又は、１或いは２のハロゲン原子、
    （Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキル基或いは（Ｃ1 −Ｃ5 ）−ア
    ルコキシ基で置換されたフェニルである。）、又は非芳
    香族性Ｃ3 −Ｃ15炭素環基であるもの。
  11. 【請求項１１】 式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物、
    又はその塩の１つであって、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及
    びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；Ｒ4 並びに
    Ｘは請求項１において定義したとおりであり、Ｒが、基
    −ＮＲ1 Ｒ2（但し、Ｒ1 は水素又は（Ｃ1 −Ｃ6 ）−
    アルキル基であり、Ｒ2 は、２−或いは３−インドリル
    −（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル基又は２−或いは３−イン
    ドリル基である。）であるもの。
  12. 【請求項１２】 下式の請求項１に記載の化合物、又は
    その塩の１つ。 【化５】 但し、Ｘは請求項１において定義したとおりである。Ｒ
    は基−ＮＲ1 Ｒ2（但し、Ｒ1 は水素又は（Ｃ1 −
    Ｃ6 ）−アルキルであり、Ｒ2 は、２−或いは３−イン
    ドリル−（Ｃ1 −Ｃ3 ）−アルキル基又は２−或いは３
    −インドリル基である。）であり、ｗ2 が水素及びｗ4
    がメチル若しくはメトキシ基であるか、又はｗ2 及びｗ
    4 が塩素原子である。
  13. 【請求項１３】 下式の請求項１に記載の化合物、又は
    その塩の１つ。 【化６】 但し、Ｘ及びＲは請求項１において定義したとおりであ
    り、ｇ4 は臭素原子又はメチル或いはトリフルオロメチ
    ル基である。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を
    製造するための方法であって、下式のピラゾール−３−
    カルボン酸誘導体、又はその活性化された形の１つ、即
    ちそのエステル又は酸塩化物を、 【化７】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 並びにＲ4 は請求項１において
    （Ｉ）に対して定義したとおりである。 −式ＨＮＲ1 Ｒ2 （但し、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１にお
    いて（Ｉ）に対して定義したとおりである。）のアミン
    と処理し、下式のアミドを得るか、 【化８】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 並びにＲ4 、Ｒ1 及びＲ2 は（Ｉ）
    に対して定義したとおりである。 −又は、任意に、Ｒ3 ＮＨ2 （但し、Ｒ3 は請求項１に
    おいて（Ｉ）に対して定義したとおりである。）と処理
    し、下式の中間体アミド（Ｖ）を得、 【化９】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 並びにＲ4 及びＲ3 は先に定義した
    とおりである。これと金属水素化物との反応によって下
    式の中間体アミンを得、 【化１０】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 並びにＲ4 及びＲ3 は先に定義した
    とおりである。このものを、式Ｒ2 ＣＯＣｌの酸塩化
    物、又は式Ｒ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアナート（但し、
    Ｒ2 は（Ｉ）に対して定義したとおりである。）との反
    応によって下式のアミド又は尿素にそれぞれ変換するこ
    と、 【化１１】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 並びにＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、
    （Ｉ）に対して先に定義したとおりである。 −或いは、塩基性媒体中で、ジフェニルホスホリルアジ
    ド誘導体と処理し、次いでアルコール性媒体中での酸処
    置によって下式の中間体アミンを得、 【化１２】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 は（Ｉ）で定義した通
    りである。このものを酸塩化物Ｒ2 ＣＯＣｌ又はイソシ
    アネートＲ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応し、それぞれ、下式の
    アミド及び尿素を得ること、 【化１３】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 は（Ｉ）で定義した通
    りであり、Ｒ3 は水素である。また、Ｒ3 が水素以外で
    ある同様の化合物は、下式の二級アミンに変換され、次
    いでこれが酸塩化物Ｒ2 ＣＯＣｌ又はイソシアネートＲ
    2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応され、Ｒ3 が水素以外である上記
    で定義された式（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）のアミド及び尿素
    を与える上記一級アミン（VII ）によって調製されるこ
    と、 【化１４】 但し、ｗ2 、ｗ3 、ｗ4 、ｗ5 及びｗ6 ；ｇ2 、ｇ3 、
    ｇ4 、ｇ5 及びｇ6 ；並びにＲ4 は、式（Ｉ）で定義し
    た通りであり、Ｒ’3 は（Ｃ1 −Ｃ2 ）−アルキルであ
    る。 −或いは、有機マンガン試薬Ｒ5 ＭｎＸl （Ｒ5 は請求
    項１の（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｘl はハロゲン
    である。）と処理し、下式のケトン誘導体を得ること、 【化１５】 次いで、適切であれば、得られた化合物をそれらの塩の
    １つに変換すること、とを具備した製造方法。
  15. 【請求項１５】 下式の化合物。 【化１６】 但し、Ｒ4 は請求項１で定義したとおりであり、Ａｌｋ
    は（Ｃ1 −Ｃ5 ）−アルキルである。
  16. 【請求項１６】 薬学的組成物であって、請求項１から
    １３の１つに記載の式（Ｉ）の化合物が活性成分として
    存在する組成物。
  17. 【請求項１７】 投与量単位の形態での請求項１６に記
    載の薬学的組成物であって、活性成分が、少なくとも１
    つの薬学的賦形剤と混合される組成物。
  18. 【請求項１８】 ２．５から１０００ｍｇの活性成分を
    含有する請求項１７に記載の組成物。
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