WO2006014005A1 - ピラゾール誘導体 - Google Patents

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WO2006014005A1
WO2006014005A1 PCT/JP2005/014544 JP2005014544W WO2006014005A1 WO 2006014005 A1 WO2006014005 A1 WO 2006014005A1 JP 2005014544 W JP2005014544 W JP 2005014544W WO 2006014005 A1 WO2006014005 A1 WO 2006014005A1
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WO
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methyl
pyridyl
substituted
pyrazole
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PCT/JP2005/014544
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English (en)
French (fr)
Inventor
Naoaki Kanaya
Takashi Ishiyama
Ryo Muto
Toshiyuki Watanabe
Yuichi Ochiai
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Definitions

  • the present invention relates to a pyrazole derivative having an inhibitory action on platelet aggregation.
  • Platelets aggregate at the time of vascular injury to form a hemostatic thrombus and play an important role in preventing bleeding.
  • platelets are damaged sites in vascular endothelium, constricted parts. In some places, it aggregates and induces blood clots and emboli. These thrombi and emboli cause ischemic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris, ischemic cerebrovascular disorder, and peripheral vascular disorder. Therefore, platelet aggregation inhibitors are used for the prevention and treatment of ischemic diseases.
  • low-dose aspirin has long been used as a platelet aggregation inhibitor, and its effect is a meta-analysis of the results of multiple clinical trials administered to 100,000 patients. ) (See Non-Patent Document 1).
  • Cyclooxygenases include cycloxygenase 1 (COX-1) and cycloxygenase 2 (COX-2), but aspirin selectively and irreversibly inhibits COX-1 at low doses. Inhibition of platelet aggregation by inhibiting CO X-1 also causes aspirin ulcers (see Non-Patent Documents 3 and 4).
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are known to selectively inhibit COX-2 and exhibit anti-inflammatory effects.
  • aspirin is useful as an inhibitor of platelet aggregation, but it does not have COX-1 inhibitory action because it is accompanied by gastrointestinal disorders based on its action, COX-1 inhibitory action.
  • COX-1 inhibitory action There is a need for platelet aggregation inhibitors.
  • compound (A) see Patent Document 1 and Non-Patent Document 5
  • compound (B) see Patent Document 2
  • Patent Document 2 is known as pyrazole derivatives having antithrombotic activity so far. .
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2586713
  • Patent Document 2 International Publication 97Z29774 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 BMJ, 308 ⁇ , 81-106, 1994
  • Non-Patent Document 2 BMJ, 321 ⁇ , 1183–1187, 2000
  • Non-Patent Document 3 Neurology, 57 ⁇ , Suppl. 2, S5—S7, 2001
  • Non-Patent Document 4 Drugs Today, 35 ⁇ , 251-265, 1999
  • Non-Patent Document 5 Chem. Pharm. Bull., 45 ⁇ , 987-995, 1997
  • an object of the present invention is to provide a potent platelet aggregation inhibitor that does not inhibit COX-1 and COX-2.
  • Ar may be a lower alkyl group, a lower alkyl group, or an optionally substituted group.
  • the cyclic structure in the formula may have a nitrogen atom or an oxygen atom other than the nitrogen atom described in the above formula as a constituent atom, may be substituted lower alkyl group, may be substituted A certain rubermoyl group, an amino group that may be substituted, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an oxo group, a lower alkanol group, a lower alkyl sulfol group, and a halogen nuclear atom, substituted with 1 to 2 groups or atoms selected A 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may be substituted; ) Is represented. Or a solvate thereof, or a salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the above compound, salt or solvate thereof; a pharmaceutical comprising the above compound, salt or solvate thereof as an active ingredient; , Its salts or solvates thereof as an active ingredient, and a platelet aggregation inhibitor; the above-mentioned compound, its salts or their solvates as an active ingredient for the prevention and ischemia of Z .
  • the present invention also provides a method for the prevention and Z or treatment of ischemic diseases, which comprises administering the above-mentioned compound, a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention further provides the use of a compound as described above, a salt thereof or a solvate thereof for pharmaceutical production.
  • the compound (I), a salt thereof or a solvate thereof of the present invention has an action of strongly inhibiting platelet aggregation without inhibiting COX-1 and COX-2 and inhibiting thrombus formation. Therefore, myocardial infarction, angina pectoris (chronic stable angina pectoris, unstable angina pectoris, etc.), ischemic cerebrovascular disorder (transient ischemic attack (TIA), cerebral infarction, etc.), peripheral vascular disorder, artificial Occlusion after vascular replacement, Thrombotic occlusion after coronary artery interpension (coronary artery bypass grafting (CABG), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), stent placement, etc.), diabetic retinopathy 'nephropathy, heart valve replacement It is useful for prevention and Z or treatment of ischemic diseases caused by thrombus' embolism.
  • angina pectoris chronic stable angina pectoris, unstable angina pectoris, etc.
  • Ar represents a group represented by the above general formula ( ⁇ ).
  • Y is CH or a nitrogen atom
  • R 1 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • the lower alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, cyclopropyl group And cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group and the like.
  • a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group is preferred, and a methyl group is particularly preferred.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group containing the above lower alkyl group in its structure.
  • Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n butoxy group, an isobutoxy group, a tert butoxy group, an n-pentoxy group, and a cyclopentyloxy group.
  • a methoxy group or an ethoxy group is preferable, and a methoxy group is particularly preferable.
  • Ar includes 6-methyl-3-pyridyl group, 6-ethyl 3-pyridyl group, 6-methoxy-1-pyridyl group, 6-ethoxy-1-pyridyl group, 6-methyl-3-pyridazinyl group, 6 Examples include —ethyl 3-pyridazil group, 6-methoxy 3-pyridazil group, 6-ethoxy 3-pyridazil group and the like. Of these, 6-methyl-3-pyridyl group, 6-methoxy-3-pyridyl group, 6-methyl-3-pyridazinyl group or 6-methoxy-3-pyridazinyl group is preferable.
  • 6-methyl-3-pyridyl group and 6-methyl-3-pyridazinyl group are preferred for obtaining a reduction in COX-1 inhibitory action and an improvement in oral absorption.
  • Ar is a lower alkyl group which may be substituted, lower
  • groups selected from an alkyl group, an optionally substituted rubamoyl group, a cyano group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted lower alkoxy group and a lower alkanol group A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be substituted with a group.
  • the 5-membered aromatic heterocyclic group pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, triazolyl group, furyl group, chenyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group Group, thiadiazolyl group and the like.
  • a 5-membered nitrogen-containing heterocyclic group is preferable, and among them, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, or a triazolyl group is preferable.
  • Examples of the 6-membered aromatic heterocyclic group include a 6-membered nitrogen-containing aromatic heterocyclic group, and examples thereof include a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrajuryl group, and a triazinyl group. It can. Among these, a pyridyl group, a pyrimidyl group and a birazinyl group are preferable. Furthermore, among these, 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyrimidyl group or 2-pyrazinyl group is preferable.
  • the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group includes 1) a lower alkyl group which may be substituted, 2) a lower alkynyl group, 3) a rubamoyl group which may be substituted, and 4) a cyan group. 5) an amino group which may be substituted, 6) a lower alkoxy group which may be substituted, or 7) a lower alkanol group which may be substituted.
  • the number of substituents is 1 or the same or different 2 to 3, preferably 1.
  • the substitution position is preferably the p-position relative to the bond to the pyrazole ring.
  • Lower alkyl group which may be substituted means the same as the lower alkyl group described for R 1 above. Specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, tert butyl group, n pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl Group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopropylmethyl group, cyclopentylmethyl group and the like. Of these, a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group is preferred, and a methyl group is particularly preferred.
  • These lower alkyl groups may be substituted with one or the same or different 2 to 3 substituents or atoms selected from a) to e) as follows. These The substituents or atoms of may be substituted with the same carbon atom in the lower alkyl group as long as they can be substituted, or may be substituted with different carbon atoms.
  • the force rubamoyl group is an unsubstituted force rubamoyl group or 1 to 2 It means a force rubermoyl group substituted by a lower alkyl group.
  • Specific examples include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and an N-methyl-N-ethylcarbamoyl group.
  • unsubstituted force rubermoyl group, methylcarbamoyl group or dimethylcarbamoyl group is preferred! /.
  • the lower alkyl group means the lower alkyl group.
  • the lower alkanoyl group means a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a formyl group, a acetyl group, an n-propiol group, an n-butyryl group, and an isoptylyl group.
  • the lower alkyl sulfo group means a sulfo group substituted with the lower alkyl group. Specifically, methylsulfol group, ethylsulfol group, n-propylsulfonyl group, isopropylsulfol group, n-butylsulfol group, isobutylsulfonyl group, tert-butylsulfol group, n-pentylsulfol group -L group, isopentylsulfol group, cyclopropylsulfol group, cyclohexylsulfol group and the like.
  • the group power consisting of a lower alkyl group, a lower alkanol group and a lower alkylsulfonyl group is also selected.
  • the amino group substituted with one or the same or different two substituents includes a methylamino group, an ethylamino group, n —Propylamino, isopropylamino, cyclopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, cyclopentylmethylamino, dimethylamino, jetylamino, di-n-propylamino, di-n-butyl Tyramino group, N-methyl-N-ethylamino group, N-ethyl-N-n-propylamino group, N-methyl-N cyclopentylmethylamino group, formylamino group, acetylamino group, n-propio-lamino group, N-methyl-N— Acet
  • the lower alkoxy group means the same as the lower alkoxy group described as R 1 , that is, an alkoxy group containing the above lower alkyl group in its structure.
  • Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, an n-pentoxy group, and a cyclopentyloxy group.
  • a methoxy group or an ethoxy group is preferable, and a methoxy group is particularly preferable.
  • Halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Of these, fluorine or chlorine is preferred, and fluorine is particularly preferred.
  • Lower alkynyl group means a linear, branched or cyclic alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include an ether group, 1-propyl group, 2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, and the like. . Of these, ethynyl group, 1-propyl group or 2-propyl group is preferred, and ethynyl group is particularly preferred.
  • the forceful rubamoyl group that may be substituted is an unsubstituted force rubamoyl group or one or two of the same or different lower alkyl groups. Means a substituted rubamoyl group. Specific examples include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, an n-propyl-powered rubamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and an N-methylN-ethylcarbamoyl group.
  • Amino group that may be substituted is an unsubstituted amino group Or an amino group substituted with one or two of the same or different lower alkyl groups. Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, an n propylamino group, a dimethylamino group, a jetylamino group, and an N-methyl N ethylamino group. Of these, an unsubstituted amino group, methylamino group or dimethylamino group is preferred.
  • Lower alkoxy group that may be substituted is the same as the lower alkoxy group described above as R 1 ,
  • An alkoxy group containing an alkyl group in its structure is meant. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tertbutoxy group, an n-pentoxy group, and a cyclopentyloxy group. Of these, a methoxy group or an ethoxy group is preferred, and a methoxy group is particularly preferred.
  • the lower alkyl group may be further substituted with 1 to 3 groups or atoms selected from a) to e) force as in the lower alkyl group mentioned in 1) above.
  • the lower alkoxy group that may be substituted is preferably a methoxy group, an ethoxy group, or a strong rubamoylmethoxy group, which is preferably an unsubstituted lower alkoxy group or a lower alkoxy group substituted with a strong rubamoyl group. Most preferred is a methoxy group or a rubamoylmethoxy group.
  • Lower alkanoyl group is the same as the lower alkanol group described in the above b), and means an alkanoyl group containing the lower alkyl group in its structure. Of these, an acetyl group or n-propionyl group is preferred, and an acetyl group is particularly preferred.
  • an optionally substituted lower alkyl group, unsubstituted carbamoyl group, cyano group, unsubstituted amino group, unsubstituted lower alkoxy group or lower alkanol group is preferred.
  • Ar that may be substituted is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group
  • Examples include pyrrolyl group, methyl pyrrolyl group, ethyl pyrrolyl group, strong rubamoyl pyrrolyl group, dimethylcarbamoyl pyrrolyl group, cyano pyrrolyl group, methoxy pyrrolyl group, amino pyrrolyl group, methylamino pyrrolyl group, dimethylamino pyrrolyl group.
  • pyrrolyl group methyl pyrrolyl group, hydroxymethyl pyrrolyl group, ethyl pyrrolyl group, strong rubamoyl pyrrolyl group, acetyl pyrrolyl group, imidazolyl group, methyl imidazolyl group, pyrazolyl group, methyl pyrazolyl group, Thiazolyl group, methylthiazolyl group, aminothiazolyl group, methyltriazolyl group, methoxyoxazolyl group, methyloxazolyl group, pyridyl group, methylpyridyl group, rubamoylpyridyl group, cyanopyridyl group, aminopyridyl group, methoxy Pyridyl group, hydroxymethylpyridyl group, aminomethylpyridyl group, fluoromethylpyridyl group, pyrimidyl group, methylpyrimidinyl group, pyrajuryl
  • 1H pyrrole 1-yl group 3-methyl 1H pyrrole 1-yl group, 3 hydroxymethyl-1H pyrrole-1-yl group, 3 aminomethyl-1H pyrrole 1- Group, 3-methylaminomethyl- 1H pyrrole- 1-yl group, 3-dimethylaminomethyl- 1H-pyrrole 1-l group, 3-force rubamoyl 1H pyrrole 1-yl group, 1H-pyrrole 2-ru Group, 1-methyl- 1H—pyrrole 2-yl group ⁇ 1H pyrrole—3-yl group, 1-methyl—1H pyrrole—3-yl group, 1-ethyl — 1H pyrrole—3-yl 1-aminoethyl-1H pyrrole-3-yl group, 1-acetyl 1H-pyrrole 3-yl group, 1H-imidazole 2-yl group, 1 methyl 1H-imidazole 2-yl group, 1H-imi
  • 1H pyrrole-1-yl group 3-methyl 1H pyrrole-1-yl group, 3 hydroxymethyl-1H pyrrole-1-yl group, 3 aminomethyl-1H-pyrrole 1-yl group , 3 methylaminomethyl- 1H-pyrrole 1-yl group, 3-force rubamoyl 1H-pyrrole 1-yl group, 3 dimethylaminomethyl-1H pyrrole 1-yl group, 1H-pyrrole 2-il group, 1-methyl- 1H-pyrrole 2-yl group 2 1H pyrrole-3-yl group, 1-methyl-1H pyrrole-3-yl group, 1-ethyl — 1H pyrrole— 3-yl group, 1-aminoethyl— 1H pyrrole— 3-yl group, 1- acetylyl 1H—pyrrole 3-yl group, 1H—imidazole-2-yl group, 1 methyl 1H -Imidazole-2-yl group, 1H pyrrol
  • 1H pyrrole 1-yl group 3 hydroxymethyl 1 1H pyrrole 1ru 1yl group, 1H pyrrole-2-yl group, 1H pyrrole-3-yl group, 1-methyl- 1H pyrrole-3-yl group, 1-ethyl-1H pyrrole-3-yl group, 1-aminoethyl-1H pyrrole-3-yl group, 1-acetylyl 1H pyrrole-3-yl group, 1H imidazole 2-yl group, 1-methyl-1H imidazole-4-yl group, 1H pyrazole-3-yl group, 1-methyl-1H pyrazole-3-yl group, 1-methyl-1,2,4 triazole-3-yl group , Thiazole-2-yl group, thiazole-5-yl group, 2-pyridyl group, 4-methyl-2-pyridyl group, 5-methyl-2-pyridyl group, 5 aminomethyl-2-pyridyl group
  • X represents a group represented by the general formula (III).
  • I) means a 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group which may contain a nitrogen atom or an oxygen atom in addition to the nitrogen atom described in the general formula (ii).
  • Examples of the 4- to 7-membered alicyclic heterocyclic group include azetidyl group, pyrrolidyl group, vilazolidyl group, piperidyl group, piperazinyl group, hexahydropyridazil group, hexahydropyridyl group, A midyl group, an imidazolidyl group, a homopiperazyl group, a morpholinyl group, an oxazepar group, and the like can be given.
  • azetidinyl group pyrrolidyl group, bisazolyl group, piperidinyl group, piperazyl group, hexahydropyridazinyl group, morpholinyl group and oxazepar group are particularly preferable.
  • Lower alkyl group that may be substituted The lower alkyl group that may be substituted is the same group as the lower alkyl group that may be substituted described as the substituent of Ar.
  • the above a) to e) force represents a selected group or a lower alkyl group which may be substituted by 1 to 3 atoms.
  • the lower alkyl group may be substituted with an oxo group alone, or a) to e) force may be substituted in combination with a group or atom selected.
  • the lower alkyl group include the lower alkyl groups, and among these, a methyl group or a cyclopropyl group is particularly preferable.
  • the group or atom substituted on the lower alkyl group is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or an amino group.
  • the lower alkyl group substituted on the cyclic structure in formula ( ⁇ ) is preferably a halogeno lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or an amino lower alkyl group.
  • the halogeno lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with the halogen atom. Specific examples include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a dichloromethyl group, and a trichloromethyl group.
  • the hydroxy lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, specifically, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxypropyl group, 2 Examples thereof include a hydroxypropyl group and a 3 hydroxypropyl group.
  • the lower alkoxy lower alkyl group means a lower alkyl group substituted with the lower alkoxy group, and examples thereof include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a methoxyethyl group, and an ethoxyethyl group. Of these, a methoxymethyl group is preferred.
  • the amino lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with an amino group, and specifically includes an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group, a 1-aminocyclopropyl group, and the like. Aminocyclopropyl group is preferred.
  • Forced rubamoyl group that may be substituted examples include those similar to the above-mentioned Ar substituent 3). Among these, no substitution
  • a rubamoyl group a methylcarbamoyl group or a dimethylcarbamoyl group is preferred, and an unsubstituted rubamoyl group is particularly preferred.
  • a lower alkoxy group the lower the alkoxy group include those similar to the R 1, main butoxy group or an ethoxy group is preferred is preferable instrument especially methoxy groups.
  • Lower alkanoyl group means a linear or branched alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms as described above. Specific examples include a formyl group, a acetyl group, an n-propiol group, an n-ptylyl group, an isoptylyl group, a bivaloyl group, etc. Among them, a formyl group is particularly preferable.
  • Lower alkyl sulfol group examples include the same as described above. That is, a sulfonyl group substituted with the lower alkyl group Specifically, methylsulfol group, ethylsulfol group, n-propylsulfol group, isopropylsulfol group, n-butylsulfol group, isobutylsulfol group, tert-butylsulfol -L group, n-pentylsulfol group, isopentylsulfol group, cyclopropylsulfol group, cyclohexylsulfol group and the like. Of these, a methylsulfol group, an ethylsulfol group or an n-propylsulfonyl group is preferred.
  • (Ix) Halogen atom The same as mentioned above. Of these, fluorine or chlorine is preferred, and fluorine is particularly preferred.
  • one or more selected groups or atoms may be substituted, and as long as they can be substituted, 2 to 4 identical or different substituents may be substituted. Also good. When a plurality of groups are substituted, they may be substituted with the same element of the alicyclic heterocyclic group or may be substituted with different elements.
  • pyrrolidino group 2-methylpyrrolidino group, 2-ethylpyrrolidino group, 2-aminomethylpyrrolidino group, 2-methylaminomethylpyrrolidino group, 2-dimethylaminomethylpyrrolidino group, 2-hydroxyl Methylpyrrolidino group, 2-methoxymethylpyrrolidino group, 2-fluoromethylpyrrole Dino group, 2 trifluoromethylpyrrolidino group, 2,2 dimethylpyrrolidino group, 2,3 dimethylpyrrolidino group, 2,4 dimethylpyrrolidino group, 2,5 dimethylpyrrolidino group, 2 carbamoylpyrrolidino group 2-methylcarbamoylpyrrolidino group, 2-dimethylcarbamoylpyrrolidino group, 2-methoxypyrrolidino group, 2-oxopyrrolidino group, 2,5 dioxopyrrolidino group, 2-methoxymethyl-5-methyl
  • Imidazolidine 1-yl group 3-methylimidazolidine 1-yl group, 2-oxoimidazolidine 1-yl group, 4-oxoimidazolidine 1-yl group, 3-methyl 2-oxomidylidine 1 —Yl group, 3-methyl 4-oxoimidazolidine 1-yl group, 2,2-dimethylimidazoline 1-yl group;
  • Virazolidine 1-yl group 2-Methylvirazolidine 1-yl group, 3-Oxovirazolidin 1-yl group, 3, 5 Dioxopyrazolidine 1-yl group, 2 Formyl-virazolidin— 1-yl group, 2-methylsulfol-pyrazolidine 1-yl group;
  • Piperazino 2-oxopiperazino, 3-oxopiperazino, 2-oxo-4-methylbiperazino, 3-oxo-4-methylbiperazino, 3-oxo-4-ethylbiperazino, 4-formylpiperazino, 2, 3 di Oxopiperazino group, 3,5 dioxopiperazino group, 2,6 dioxopiperazino group, 2,3 dixo 4-methylbiperazino group, 3,5 dioxo4-methylbiperazino group, 2, 6 Dioxo 4-methylbiperazino group, 2-methylbiperazino group, 3-methylbiperazino group, 4-methylbiperazino group, 2 ethyl piperazino group, 3 ethylbiperazino group, 4-ethylbiperazino group, 2 isopropylpiperazino group Group, 3 isopropyl piperazino group, 4 isoprop
  • Morpholino group 2 methylmorpholino group, 3 methylmorpholino group, 2 ethylmorpholino group, 3 ethinoremonoreforino group, 2, 2 dimethinoremonoreforino group, 3, 3 dimethinoremonoreforino group, 3 methyl Morpholine 4-yl group, 2 hydroxymethylmorpholino group, 3 hydroxymethylmorpholino group, 2-methoxymethylmorpholino group, 3-methoxymethylmorpholino group, 2 hydroxyethylmorpholino group, 3 hydroxyethyl Morpholino group, 3-methoxyethyl morpholino group, 2-strength rubamoyl morpholino group, 3 monostrept rubamoyl morpholino group, 2-methylcarbamoyl morpholino group, 3-methylcarbamoyl morpholino group, 2 dimethylcarbamoyl morpholin
  • a 1,4-oxazepane-4-yl group and the like can be given as representative examples.
  • pyrrolidino group 2-methylpyrrolidino group, 2-aminomethylpyrrolidino group, 2-hydroxymethylpyrrolidino group, 2-methoxymethylpyrrolidino group, 2-fluoromethylpyrrolidino group, 2-trifluoro Methyl pyrrolidino group, 2, 2 dimethyl pyrrolidino group, 2, 5 dimethyl pyrrolidino group, 2-force rubamoyl pyrrolidino group, 2-methoxypyrrolidino group, 2-oxopyrrolidino group, 2-methoxymethyl-5-methyl Pyrrolidino group, 3-methylpyrrolidino group, 3-methoxymethylpyrrolidino group, 3-fluoromethylpyrrolidino group, 3-trifluoromethylpyrrolidino group, 3-aminopyrrolidino group, 3, 3-dimethylpyrrolidino group Group, 3-hydroxymethylpyrrolidino group, 3-strong rubamoylpyrrolidino group,
  • Virazolidine mono-1-yl group 2-methyl virazolidin mono-1-yl group, 3-oxovirazolidin monoyl group, 2-formyl-pyrazolidine monoyl group, 2-methylsulfol pyra Zolidine 1-yl group;
  • Morpholino group 2 methylmorpholino group, 3 methylmorpholino group, 2 ethylmorpholino group, 3 ethinoremonoreforino group, 2, 2 dimethinoremonoreforino group, 3, 3 dimethinoremonoreforino group, 3— 4-methyl group, 3-hydroxymethylmorpholino group, 3-methoxymethylmorpholino group, 3-hydroxyethylmorpholino group, 3-methoxyethylmorpholino group, 3-force carbamoylmorpholino group, 3-methylcarbamoylmorpholino group , 3-dimethylcarbamoylmorpholino group, 3-force rubamoylmethylmorpholino group, 3-methylcarbamoylmethylmorpholino group, 3-dimethylcarbamoylmethylmorpholino group, 3-forcecarbamoylethylmorpholino group, 3-methylcarbamoylethylmorpholino Group, 3-dimethyl-powered rubermoyle
  • 2-methylpyrrolidino group 2,5-dimethylpyrrolidino group, 2-fluoromethylpyrrolidino group, 2-trifluoromethylpyrrolidino group, 2-hydroxymethylpyrrolidino group, 2-methoxymethyl-5-methylpyrrolidino group , 2-force rubamoylpyrrolidino group, 3 fluoropyrrolidino group, 3, 3 difluoropyrrolidino group; 2-methyl-pyrazolidine 1-yl group, 2 formyl-birazolidino group, 2-methylsulfo-pyrazolidine 1-yl group Piperidino group, 3-methoxypiperidine 1-yl group, 3 fluoropiperidino group, 4-methylbiperidino group, 4-methoxypiperidino group, 4 fluoropiperidino group, 4, 4-difluoro Lopiperidino group, 2 aminocyclopropylpiperidino group; 3 oxo-4-methylbiperazino group, 3-oxo-4-e
  • the salt here refers to a salt of an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or nitric acid; a salt of an organic acid such as methanesulfonic acid, ptoluenesulfonic acid, fumaric acid or trifluoroacetic acid; And salts with alkali metal or alkaline earth metal ions such as calcium.
  • the solvate in the solvate of the compound (I) or a salt thereof of the present invention absorbs moisture in the air in addition to the solvate added with the solvent used for crystallization of crystals. Including those formed.
  • the solvent include water, lower alcohols such as methanol and ethanol, and organic solvents such as acetone and acetonitrile.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by the following method. Hereinafter, representative production methods of the compound (I) of the present invention will be described.
  • R 2 represents a methyl group or ethyl.
  • a lower alkyl group such as a group is shown.
  • Compound (2) was treated by treating aromatic ketone (1) and oxalic acid dialkyl ester in an alcohol (methanol or ethanol) solution in the presence of sodium alkoxide (sodium methoxide or sodium ethoxide). Obtainable.
  • the reaction temperature is preferably 10 to 100 ° C.
  • Compound (2) is obtained by dissolving or suspending compound (1) and dialkyl oxalate in an appropriate solvent such as N, N dimethylformamide and hydrogenating at -20 to 20 ° C under an argon stream. It can also be produced by reacting with sodium.
  • compound (2) is prepared by dissolving compound (1) in an inert solvent such as tetrahydrofuran, treating with a base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide under cooling, and reacting with dialkyl ester oxalate. Can also be manufactured.
  • the reaction temperature is preferably 78 to 20 ° C, particularly preferably -78 ° C.
  • the compound (1) a commercially available product may be used, or a compound produced by a method described in Reference Examples or a method according to the method may be used.
  • the compound (1) has a functional group such as a hydroxyl group or an amino group
  • a functional group such as a hydroxyl group or an amino group
  • the protecting group for the hydroxyl group include tert-butyl group, benzyl group, and the like.
  • the protecting group for the amino group include trifluoroacetyl group, tert-butoxycarbol group, benzyloxycarboro group, benzene. And sulfo group and ⁇ -toluene sulfo group. These protecting groups are It can be deprotected under conditions suitable for the protecting group.
  • the compound (2) is dissolved in alcohol (methanol or ethanol), etc., and after adding the hydrazine derivative (4) or a salt thereof at room temperature, an appropriate amount of acetic acid is added and heated to reflux.
  • Compound (5) can be produced.
  • the regioisomer (6) is by-produced, but the desired compound (5) can be easily separated and purified by silica gel column chromatography or the like.
  • the hydrazine derivative (4) or a salt thereof is obtained by dissolving an aromatic amine (3) in concentrated hydrochloric acid, adding sodium nitrite under ice-cooling to derive a diazo compound, and then using tin chloride ( ⁇ ). It can be manufactured by processing.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 to 20 ° C.
  • hydrazine derivative (4) a commercially available product or a method prepared by reacting hydrazine with a halogenated Ar as described in Reference Examples or a method according to the method may be used.
  • the aromatic amine (3) may be a commercially available compound, or may be produced by the method described in Reference Examples or a method according to the method.
  • acetic acid, triethylamine may be used in some cases where an appropriate amount of triethylamine, concentrated hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, etc. may be added and heated to reflux instead of acetic acid.
  • Compound (5) can be obtained without adding concentrated hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, or the like.
  • pyrazole derivatives (5) can be produced based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the pyrazole derivative (5) has a 5- (1H-pi
  • the 5-aminovirazole compound (10) can be produced by adding a 1M hydrochloric acid ethanol solution at room temperature to an ethanol solution of the compound (9) and the hydrazine derivative (4) and heating to reflux.
  • Compound (9) can be produced by suspending sodium ethoxide and oxalic acid jetyl ester in a suitable solvent such as tert-butyl methyl ether, adding acetonitrile (8) and heating to reflux.
  • the compound (5a) can be produced by dissolving the compound (10) in a solvent such as acetic acid, adding 2,5 dimethoxytetrahydrofuran and heating to reflux.
  • the above compound (5) can be derived into a carboxylic acid (7) by hydrolyzing an ester using a base, a Lewis acid or the like based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • a base include hydroxides of alkali metals (for example, lithium, sodium, potassium, etc.).
  • the Lewis acid include boron tribromide.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to: LOO ° C., particularly preferably 5 to 50 ° C.
  • the compound (5) can be converted into various derivatives by further modification based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • alcohol, triflate and nitrile derivatives (5c to e) can be produced from compound (5b).
  • Ar represents the same as described above, Bn represents a benzyl group, and R 2 represents a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group.
  • benzyloxy compound (5b) was dissolved in ethanol or the like to obtain 10% palladium.
  • Hydroxy compound (5c) can be produced by catalytic reduction using carbon as a catalyst.
  • the triflate (5d) can be produced by dissolving the hydroxy compound (5c) in methylene chloride and reacting with trifluoromethanesulfonic anhydride at -50 to 50 ° C in the presence of a base such as pyridine. .
  • the cyanate derivative (5e) can be produced by dissolving the triflate (5d) in 1,2-dichloroethane or the like and reacting it with cyanotri n-butyltin and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the reaction temperature is preferably 10-100 ° C.
  • the above reaction conditions, reagents and the like may be appropriately selected based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • the carboxylic acid derivative (5g) is a diamine derivative.
  • the carboxylic acid derivative (5g) can be produced by dissolving methylbiazine derivative (5f) in pyridine and the like, adding selenium dioxide at room temperature, and then heating to reflux.
  • Amine derivative (5h) can be produced by dissolving carboxylic acid derivative (5g) in 1,4-dioxane, etc., adding tert-butanol, triethylamine and diphenylphosphoryl azide at room temperature and then refluxing with heating. .
  • the above reaction conditions, reagents, etc. should be selected appropriately based on general knowledge of organic chemistry.
  • the pyrazole derivative (5j) which is an Ar ⁇ -hydroxymethylpyrrolyl group has the following structure.
  • the hydroxymethyl derivative (3 ⁇ 4) is prepared by dissolving 5-aminovirazole (10) in a solvent such as acetic acid and adding 2,5-dimethoxytetrahydro-3-furancarbaldehyde (12).
  • the 3-formylpyrrolyl derivative (5i) can be produced by heating to reflux and further reduced with sodium borohydride.
  • the hydroxymethyl group of the hydroxymethyl derivative (5j) thus obtained can be easily converted to a cyanomethyl group, an aminomethyl group or the like.
  • the above-mentioned pyrazole derivative (5) can be converted into a carboxylic acid derivative (7) by hydrolyzing the ester.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by condensation of the carboxylic acid derivative (7) and the amine (13).
  • a method generally used as a peptide synthesis method may be applied.
  • peptide synthesis methods include azide method, acid chloride method, acid anhydride method, DC C (dicyclohexylcarbodiimide) method, active ester method, carbodiimidazole method, DCCZHOBT (l-hydroxybenzotriazole) ) Method, using water-soluble carbodiimide And methods using Jetyl Cyanophosphate, such as M.
  • the compound (I) of the present invention produced by the above method can be converted into a derivative of the compound (I) by further modification based on ordinary knowledge of organic chemistry.
  • alcohol, triflate, nitrile, and amide derivatives (Ib to Ie) can be obtained from compound (la).
  • alcohol (lb) can be produced by dissolving compound (la) in ethanol or the like and catalytically reducing it using 10% palladium-carbon as a catalyst.
  • Trifler Hie can be produced by dissolving alcohol (lb) in methylene chloride and reacting with trifluoromethanesulfonic anhydride at ⁇ 50 to 50 ° C. in the presence of a base such as pyridine.
  • Nitril (Id) can be produced by dissolving triflate (Ic) in 1,2-dichloroethane or the like, adding cyanotri n-butyltin and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and stirring.
  • the reaction temperature is preferably 10-100 ° C.
  • the amide (Ie) can be obtained by dissolving nitrile (Id) in methanol, tetrahydrofuran, etc. and hydrolyzing with sodium hydroxide.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C.
  • Amide (Ie) can also be produced by converting nitrile (Id) to a carboxylic acid and then condensing with ammonia water, salt ammonia or the like using an appropriate condensing agent.
  • the compound (I), a salt thereof or a solvate thereof of the present invention exhibits a potent antiplatelet action. Even in the high shear stress-induced thrombosis model, thrombus formation was strongly inhibited. Therefore, the compound (1) of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof is used in mammals including humans such as myocardial infarction, angina pectoris (chronic stable angina pectoris, unstable angina pectoris, etc.), ischemic brain.
  • Vascular disorders transient cerebral ischemic attack (TIA), cerebral infarction, etc.), peripheral vascular disorders, occlusion after artificial blood vessel replacement, coronary artery bypass (CABG), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) ), Stent placement, etc.
  • ischemic diseases caused by thrombosis / embolism such as thrombotic occlusion after diabetic retinopathy, nephropathy, obstruction at the time of cardiac valve replacement, etc.
  • it is useful for improving ischemic symptoms such as ulcer, pain, and cold feeling associated with chronic arterial occlusion.
  • the dosage varies depending on the age, sex, symptoms, etc. of the patient, but the daily dose per adult is 0.1 mg.
  • the daily dose can be administered in several divided doses, and if necessary, the daily dose can be administered in excess of the above-mentioned daily dose.
  • a pharmaceutical comprising the compound (I) of the present invention, a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient can be used depending on the administration method and dosage form as necessary, and its preparation is usually used. There are no particular restrictions on the administration method and dosage form, as long as a pharmaceutically acceptable carrier is added as necessary in the preparation method of various preparations and a dosage form that matches the administration method is selected. Yes.
  • oral preparations include liquid preparations such as liquids, syrups, elixirs, suspensions, and emulsions in addition to solid preparations such as tablets, powders, granules, pills, and capsules. Can be mentioned.
  • compound (I), a salt thereof or a solvate thereof may be dissolved and filled in a container, or it may be used as a solid preparation by lyophilization or the like. Good
  • the aqueous layer was extracted twice with Jetyl ether. Further, the aqueous layer was saturated with sodium chloride, extracted with jetyl ether, and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, 1M hydrochloric acid ethanol solution (50ml) was added to the filtrate and stirred. The precipitated solid was collected by filtration, washed with jetyl ether and dried to give the title compound (5.02g, 57%) Got.
  • the aqueous layer was extracted twice with black mouth form, and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (4.23 g, 60%) as a solid.
  • Jetyl ether and water were added to the reaction solution and the phases were separated.
  • the aqueous layer was acidified with 1N aqueous hydrochloric acid and extracted with jetyl ether, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. Further, the aqueous layer was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. Methanol and jetyl ether were added to the resulting residue, the resulting solid was filtered off, and the filtrate solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (0.984 g, 65% ) Was obtained as a solid.
  • a 1N aqueous hydrochloric acid solution (55 ml) was added to the aqueous layer, and the mixture was further saturated with sodium chloride and extracted with diethyl ether. Further, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4- (2-pyrazur) -2,4-dioxobutanoic acid methyl ester (10.0 g, 96%) as a solid.
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate. After separation by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, methanol and jetyl ether were added to the resulting residue, and the resulting solid was collected by filtration to give the title compound (4.37 g, 74%) as a solid.
  • Acetic acid (4.31 ml) was added to a solution of 4- (5-methyl-2-pyridyl) 2,4 dioxobutanoic acid ethyl ester (3.54 g) and 3 hydrazino 6-methylpyridazine (1.87 g) in ethanol (71 ml) at room temperature. Heated to reflux for 15 hours. Further, concentrated hydrochloric acid (4.7 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After air cooling, saturated sodium hydrogen carbonate and chloroform were added to the reaction solution and the phases were separated, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane).
  • 3,6 Dihydropyridazine 1,2 dicarboxylic acid dibenzyl ester (2.57 g, 21%) was oily Obtained as a thing.
  • lithium aluminum hydride (128 mg) was added to a tetrahydrofuran (20 ml) solution of (2S) -1 monobenzoyl 2 fluoromethylpyrrolidine (350 mg) at room temperature and heated to reflux for 1 hour. After air cooling, ice was added to the reaction solution to treat excess lithium aluminum hydride, and then the reaction solution was separated by adding jetyl ether and water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M tetrahydrofuran solution, 11.1 ml) was added dropwise to a tetrahydrofuran (10 ml) solution of 3 acetyl-1-methylbilol (1.2 ml) at 78 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • ethyl oxalate (2.06 ml)
  • 3-methoxy-6hydrazinopyridine (2.50 g) of Reference Example 2
  • acetic acid 0.6 ml
  • ethanol 50 ml
  • lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.0 M tetrahydrofuran solution, 2.71 ml) was added dropwise to a solution of 4-acetyl-1-methyl-1H-imidazole (306 mg) in tetrahydrofuran (25 ml) at -78 ° C cooling. Then, it was stirred for 30 minutes. To the reaction solution was added jetyl oxalate (5021), and the mixture was stirred at room temperature for 105 minutes. Ethanol (50 ml), 5-hydrazinone 2-methoxypyridine (343 mg) of Reference Example 2 and 1 M ethanol hydrochloride (2.71 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was heated to reflux overnight.
  • n-butyllithium (1.58M hexane solution, 22 ml) was added dropwise to a solution of 2 bromo-4 picoline (4. Og) in ethyl ether (60 ml) over 5 minutes, then 5 minutes.
  • Stir. N N dimethylacetamide (3.3 ml) was added dropwise to the reaction solution, the temperature was gradually raised, and the mixture was stirred at room temperature for 14.5 hours. Water was poured into the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.

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Abstract

　一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａｒ１は、一般式（ＩＩ） 【化２】 を示し；Ａｒ２は、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基を示し；Ｘは、一般式（ＩＩＩ） 【化３】 を示す。］ で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。 　ＣＯＸ－１およびＣＯＸ－２を阻害することのない強力な血小板凝集抑制薬を提供する。

Description

明 細 書
ピラゾール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、血小板凝集抑制作用を有するピラゾール誘導体に関する。
背景技術
[0002] 血小板は、血管損傷時に凝集して止血血栓を形成して出血を防止する重要な役 割を担っているが、その一方で、血管内の血管内皮が損傷された部位、狭窄した部 位等には、凝集して血栓や塞栓を誘発する。これら血栓や塞栓が原因となって、心 筋梗塞、狭心症、虚血性脳血管障害、末梢血管障害等の虚血性疾患が引き起こさ れる。従って、虚血性疾患の予防や治療には、血小板凝集抑制薬が用いられている 。中でも、低用量のアスピリンは、古くから血小板凝集抑制薬として使用されてきてお り、その効果は 10万人の患者に投与された複数の臨床試験結果をメタアナリシスし た APT (Antiplatelet Trialists 'Collaboration)で証明されている（非特許文献 1 参照)。
し力しながら、アスピリンには、胃腸等の出血、いわゆるアスピリン潰瘍を引き起こす という副作用が知られており、その副作用は投与量に依存することなぐ 100人に 1人 の割合で起きて 、る (非特許文献 2参照)。
[0003] アスピリンの血小板凝集抑制作用は、シクロォキシゲナーゼ（Cyclooxygenase)の 抑制作用に基づくことが知られている。シクロォキシゲナーゼには、シクロォキシゲナ ーゼ 1 (COX— 1)とシクロォキシゲナーゼ 2 (COX— 2)があるが、アスピリンは 低用量で COX— 1を選択的、非可逆的に阻害して血小板の凝集を抑制する力 CO X— 1を阻害することがアスピリン潰瘍を引き起こす原因ともなつている (非特許文献 3 および 4参照)。尚、非ステロイド性抗炎症薬は、 COX— 2を選択的に阻害して抗炎 症作用を示すことが知られている。
[0004] 以上のように、アスピリンは血小板凝集抑制薬として有用であるが、その作用機作 である COX— 1阻害作用に基づく胃腸障害を副作用として伴うことから、 COX— 1阻 害作用のない血小板凝集抑制薬が求められている。 [0005] 一方、これまでに抗血栓作用を有するピラゾール誘導体としては、化合物 (A) (特 許文献 1および非特許文献 5参照)および化合物 (B) (特許文献 2参照）が知られて いる。
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0007] 特許文献 1 :特許第 2586713号明細書
特許文献 2：国際公開 97Z29774号パンフレット
非特許文献 1 : BMJ, 308卷， 81— 106頁， 1994年
非特許文献 2 : BMJ, 321卷， 1183— 1187頁， 2000年
非特許文献 3 : Neurology, 57卷， Suppl. 2, S5— S7頁， 2001年
非特許文献 4: Drugs Today, 35卷， 251— 265頁， 1999年
非特許文献 5 : Chem. Pharm. Bull. , 45卷， 987— 995頁， 1997年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] し力しながら、化合物 (Α)のコラーゲン誘発血小板凝集に対する IC 値は 5. 3 X 1
50
0_6Μであり、 COX— 2に対してはこれより強い阻害活性を示す (IC 値 2. 4 X 10—7
50
Μ)。同様に、化合物 (Β)の血小板凝集抑制作用もその COX— 2に対する阻害活性 と比較して強いものではない。前述のように、 COX— 2の阻害は抗炎症作用に繋が るため、 COX— 2阻害活性を有することは血小板凝集抑制薬としては必ずしも好まし いものではない。本発明は、 COX—1および COX—2を阻害することのない強力な 血小板凝集抑制薬を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段 [0009] 本発明者らは、このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、下記一 般式 (I)で表されるピラゾール誘導体力 COX- 1および COX— 2を阻害することな く強力な血小板凝集抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
[0010] すなわち、本発明は、一般式 (I)
[0011] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0012] [式中、 Arは、一般式 (II)
[0013] [化 3]
Figure imgf000005_0002
[0014] (式中、 Yは CHまたは窒素原子を示し、 R1は低級アルキル基または低級アルコキシ 基を示す。）で表される基を示し；
Arは、置換されることもある低級アルキル基、低級アルキ-ル基、置換されることも
2
ある力ルバモイル基、シァノ基、置換されることもあるアミノ基、置換されることもある低 級アルコキシ基および低級アルカノィル基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されて ヽ てもよい 5または 6員の芳香族複素環基を示し；
Xは、一般式 (III)
[0015] [化 4]
Figure imgf000005_0003
(式中の環状構造は、上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子または酸素原子 を構成原子とすることもある、置換されることもある低級アルキル基、置換されることも ある力ルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、ォキ ソ基、低級アルカノィル基、低級アルキルスルホ-ル基およびハロゲン原子力 選ば れる 1〜2個の基または原子で置換されていてもよい 4〜7員の脂環式複素環基を示 す。）で表される基を示す。 ]で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を提 供する。
[0017] 本発明はまた、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組 成物；上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬；上記 の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする血小板凝集抑制薬;上 記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする虚血性疾患の予防 および Zまたは治療薬を提供する。
本発明はまた、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として 投与することを特徴とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療方法を提供する。 本発明はさらに、上記の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、医薬生産の ための使用を提供する。
発明の効果
[0018] 本発明の化合物 (I)、その塩またはそれらの溶媒和物は、 COX— 1および COX— 2を阻害することなく強力に血小板凝集を抑制し、血栓形成を阻害する作用を有する 。従って、心筋梗塞、狭心症 (慢性安定狭心症、不安定狭心症等)、虚血性脳血管 障害 (一過性脳虚血発作 (TIA)、脳梗塞等)、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞 、冠動脈インターペンション (冠動脈バイパス術 (CABG)、経皮経管冠動脈形成術（ PTCA)、ステント留置等)後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症'腎症、心人工弁置換時 閉塞など、血栓'塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療に有用で ある。また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓 '塞栓の予防および Zまたは治療 に有用である。さらに、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷感等の阻血性症状の 改善に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 一般式 (I)について以下に説明する。
最初に、 Arについて説明する。 Arは上記一般式 (Π)で表される基を示す。式中 、 Yは CHまたは窒素原子であり、 R1は低級アルキル基または低級アルコキシ基であ る。
低級アルキル基とは、炭素数 1〜6の直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を意 味する。具体的には、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブ チル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、 n—へキ シル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シ クロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。これらの中で 、メチル基、ェチル基または n—プロピル基が好ましぐ特にメチル基が好ましい。
[0020] 低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル基をその構造に含むアルコキシ基を意 味する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n—ペントキシ基、シクロペンチル ォキシ基等を挙げることができる。これらの中で、メトキシ基またはエトキシ基が好まし ぐ特にメトキシ基が好ましい。
[0021] したがって、 Arとしては、 6—メチルー 3 ピリジル基、 6 ェチル 3 ピリジル基 、 6—メトキシ一 3—ピリジル基、 6—エトキシ一 3—ピリジル基、 6—メチル 3—ピリダ ジニル基、 6—ェチルー 3—ピリダジ-ル基、 6—メトキシ 3—ピリダジ-ル基、 6— エトキシ 3—ピリダジ -ル基等が挙げられる。この中で、 6—メチルー 3—ピリジル基 、 6—メトキシー 3—ピリジル基、 6—メチルー 3—ピリダジニル基または 6—メトキシー 3 ピリダジニル基が好まし 、。
[0022] 特に、 COX— 1阻害作用の低下と経口吸収性の向上を獲得する上で、 6 メチル — 3—ピリジル基と 6—メチル 3—ピリダジニル基が好まし 、。
[0023] 次に、 Arにつ 、て説明する。 Arは、置換されることもある低級アルキル基、低級
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アルキ-ル基、置換されることもある力ルバモイル基、シァノ基、置換されることもある アミノ基、置換されることもある低級アルコキシ基および低級アルカノィル基カゝら選ば れる 1〜3個の基で置換されていてもよい 5または 6員の芳香族複素環基を示す。
[0024] ここで、 5員の芳香族複素環基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ト リアゾリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、ォキサジァゾ リル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基等が挙げられる。この中で 5員の含窒素複素環基が好ましぐその中でもピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル 基、チアゾリル基、ォキサゾリル基またはトリァゾリル基が好ましい。さらに、 1H—ピロ 一ルー 1ーィル基、 1H ピロール— 2—ィル基、 1H ピロール— 3—ィル基、 1H— イミダゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 4ーィル基、 1H ピラゾールー 3— ィル基、 1H ピラゾールー 4ーィル基、チアゾールー 2—ィル基、チアゾールー 4 ィル基、チアゾールー 5—ィル基、ォキサゾールー 2—ィル基、ォキサゾールー 4ーィ ル基、または 1H—1, 2, 4 トリァゾリル基が特に好ましい。
[0025] 6員の芳香族複素環基としては、 6員の含窒素芳香族複素環基が挙げられ、ピリジ ル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、トリアジ二ル基等を挙げることが できる。これらの中で、ピリジル基、ピリミジ -ル基およびビラジニル基が好ましい。さ らに、これらの中でも 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリミジ -ル基または 2 ピ ラジニル基が好ましい。
[0026] 当該 5または 6員芳香族複素環基には、 1)置換されることもある低級アルキル基、 2 )低級アルキニル基、 3)置換されることもある力ルバモイル基、 4)シァノ基、 5)置換さ れることもあるアミノ基、 6)置換されることもある低級アルコキシ基または 7)低級アル カノィル基が置換していてもよい。置換基の数は、 1個または同一もしくは異なった 2 〜3個であり、 1個が好ましい。 6員芳香族複素環基に関して、その置換位置はピラゾ ール環への結合に対して p位が好まし 、。
[0027] 当該 5または 6員芳香族複素環の置換基である、 1)〜7)について説明する。
1)置換されることもある低級アルキル基:置換されることもある低級アルキル基におけ る低級アルキル基とは、上記 R1で説明した低級アルキル基と同様なものを意味する。 具体的には、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、ィ ソブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、 n—へキシル基、シ クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロプロピ ルメチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。これらの中で、メチル 基、ェチル基または n—プロピル基が好ましぐ特にメチル基が好ましい。
[0028] これら低級アルキル基は次に挙げる a)〜e)力もなる置換基群力 選ばれる 1個また は同一もしくは異なった 2〜3個の置換基または原子で置換されていてもよい。これら の置換基または原子は、置換し得る限り低級アルキル基における同じ炭素原子に置 換して 、てもよ 、し、異なる炭素原子に置換して 、てもよ 、。
[0029] a) 1個または同一もしくは異なった 2個の低級アルキル基で置換されることもあるカル バモイル基：当該力ルバモイル基とは、無置換の力ルバモイル基または 1〜2個の前 記低級アルキル基で置換される力ルバモイル基を意味する。具体的には、メチルカ ルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、 N—メチルー N— ェチルカルバモイル基等を挙げることができる。これらの中で、無置換の力ルバモイ ル基、メチルカルバモイル基またはジメチルカルバモイル基が好まし！/、。
[0030] b)低級アルキル基、低級アルカノィル基および低級アルキルスルホ -ル基力 選ば れる 1個または同一もしくは異なった 2個の置換基で置換されることもあるアミノ基：当 該ァミノ基とは、無置換のアミノ基、または低級アルキル基、低級アルカノィル基およ び低級アルキルスルホニル基カゝら選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2個置換 基で置換されるアミノ基を意味する。
低級アルキル基とは、前記低級アルキル基を意味する。
低級アルカノィル基とは、炭素数 1〜6の直鎖状または分岐状のアルカノィル基を 意味する。具体的には、ホルミル基、ァセチル基、 n—プロピオ-ル基、 n—ブチリル 基、イソプチリル基等を挙げることができる。
低級アルキルスルホ-ル基とは、前記低級アルキル基で置換されたスルホ -ル基 を意味する。具体的には、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基、 n—プロピルス ルホニル基、イソプロピルスルホ-ル基、 n—ブチルスルホ -ル基、イソブチルスルホ ニル基、 tert—ブチルスルホ -ル基、 n—ペンチルスルホ -ル基、イソペンチルスル ホ-ル基、シクロプロピルスルホ-ル基、シクロへキシルスルホ-ル基等を挙げること ができる。
従って、低級アルキル基、低級アルカノィル基および低級アルキルスルホ二ル基か らなる群力も選ばれる 1個または同一もしくは異なった 2個置換基で置換されるァミノ 基としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n—プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ 基、シクロプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、イソブチルァミノ基、シクロペンチル メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジ n—プロピルアミノ基、ジ n—ブ チルァミノ基、 N—メチルー N ェチルァミノ基、 N ェチルー N—n—プロピルアミノ 基、 N—メチルー N シクロペンチルメチルァミノ基、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ 基、 n—プロピオ-ルァミノ基、 N—メチル—N—ァセチルァミノ基、 N ェチル N ーァセチルァミノ基、メチルスルホ -ルァミノ基、ェチルスルホ -ルァミノ基、イソプロ ピルスルホ -ルァミノ基、 n—ブチルスルホ -ルァミノ基、シクロプロピルスルホ -ルァ ミノ基、シクロブタンスルホ -ルァミノ基、 N—メチルー N—メチルスルホ -ルァミノ基、 N ェチルー N—メチルスルホ -ルァミノ基等を挙げることができる。
[0031] c)水酸基
[0032] d)低級アルコキシ基：低級アルコキシ基は、前記 R1として説明した低級アルコキシ基 と同じもの、すなわち、上記低級アルキル基をその構造に含むアルコキシ基を意味 する。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシキ、 n— ブトキシ基、イソブトキシ基、 n—ペントキシ基、シクロペンチルォキシ基等を挙げるこ とができる。これらの中で、メトキシ基またはエトキシ基が好ましぐ特にメトキシ基が好 ましい。
[0033] e)ハロゲン原子:ノヽロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げること ができる。これらの中で、フッ素または塩素が好ましぐ特にフッ素が好ましい。
[0034] 2)低級アルキニル基：低級アルキニル基とは、炭素数 2〜6の直鎖状、分岐状または 環状のアルキ-ル基を意味する。具体的には、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2— プロピ-ル基、 1 プチ-ル基、 2—プチ-ル基、 1 ペンチ-ル基、 2—ペンチ-ル 基等が挙げられる。これらの中で、ェチニル基、 1 プロピ-ル基または 2—プロピ- ル基が好ましぐ特にェチニル基が好ましい。
[0035] 3)置換されることもある力ルバモイル基：置換されることもある力ルバモイル基とは、無 置換の力ルバモイル基または 1個または同一もしくは異なった 2個の上記低級アルキ ル基で置換された力ルバモイル基を意味する。具体的には、メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 n プロピル力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジ ェチルカルバモイル基、 N メチル N ェチルカルバモイル基等が挙げられる。
[0036] 4)シァノ基
[0037] 5)置換されることもあるアミノ基：置換されることもあるアミノ基とは、無置換のアミノ基 または 1個または同一もしくは異なった 2個の上記低級アルキル基で置換されたァミノ 基を意味する。具体的には、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 n プロピルアミノ基、 ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、 N—メチル N ェチルァミノ基等が挙げられる 。この中で、無置換のアミノ基、メチルァミノ基またはジメチルァミノ基が好ましい。
[0038] 6)置換されることもある低級アルコキシ基：置換されることもある低級アルコキシ基に おける低級アルコキシ基とは、前記 R1として説明した低級アルコキシ基と同様のもの を示し、上記低級アルキル基をその構造に含むアルコキシ基を意味する。具体的に は、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソ ブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n—ペントキシ基、シクロペンチルォキシ基等を挙げる ことができる。これらの中で、メトキシ基またはエトキシ基が好ましぐ特にメトキシ基が 好ましい。ここで当該低級アルキル基には、さらに前記 1)で挙げた低級アルキル基と 同様、 a)〜e)力 なる置換基群力 選ばれる基または原子、 1〜3個が置換していて もよい。置換されることもある低級アルコキシ基としては、無置換の低級アルコキシ基 または力ルバモイル基で置換された低級アルコキシ基が好ましぐメトキシ基、ェトキ シ基または力ルバモイルメトキシ基がさらに好ましぐメトキシ基または力ルバモイルメ トキシ基が最も好ましい。
[0039] 7)低級アルカノィル基：低級アルカノィル基とは、前記 b)にて説明した低級アルカノ ィル基と同様のものを示し、前記低級アルキル基をその構造に含むアルカノィル基を 意味する。これらの中で、ァセチル基または n—プロピオニル基が好ましぐ特にァセ チル基が好ましい。
[0040] これらの置換基の中で、置換されることもある低級アルキル基、無置換のカルバモ ィル基、シァノ基、無置換のアミノ基、無置換の低級アルコキシ基または低級アルカノ ィル基が好ましい。
[0041] したがって、置換されることもある 5または 6員の芳香族複素環基である Arの具体
2 例としては、ピロリル基、メチルピロリル基、ェチルピロリル基、力ルバモイルピロリル基 、ジメチルカルバモイルピロリル基、シァノピロリル基、メトキシピロリル基、ァミノピロリ ル基、メチルァミノピロリル基、ジメチルァミノピロリル基、ヒドロキシメチルピロリル基、 アミノメチルピロリル基、メチルァミノメチルピロリル基、ジメチルァミノメチルピロリル基 、ァセチルピロリル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、力ルバモイルビラゾリル基、 ジメチルカルバモイルビラゾリル基、シァノピラゾリル基、メトキシピラゾリル基、アミノビ ラゾリル基、メチルアミノビラゾリル基、ジメチルァミノピラゾリル基、ヒドロキシメチルピ ラゾリル基、アミノメチルビラゾリル基、メチルアミノメチルビラゾリル基、ジメチルアミノメ チルピラゾリル基、ァセチルビラゾリル基、イミダゾリル基、メチルイミダゾリル基、カル バモイルイミダゾリル基、ジメチルカルバモイルイミダゾリル基、シァノイミダゾリル基、 メトキシイミダゾリル基、ァミノイミダゾリル基、メチルァミノイミダゾリル基、ジメチルアミ ノイミダゾリル基、ヒドロキシメチルイミダゾリル基、アミノメチルイミダゾリル基、メチルァ ミノメチルイミダゾリル基、ジメチルアミノメチルイミダゾリル基、ァセチルイミダゾリル基 、チアゾリル基、メチルチアゾリル基、ァミノチアゾリル基、トリァゾリル基、メチルトリア ゾリル基、力ルバモイルトリァゾリル基、ジメチルカルバモイルトリァゾリル基、シァノトリ ァゾリル基、メトキシトリアゾリル基、アミノトリアゾリル基、メチルアミノトリアゾリル基、ジ メチルアミノトリアゾリル基、ヒドロキシメチルトリァゾリル基、アミノメチルトリァゾリル基、 メチルァミノメチルトリァゾリル基、ジメチルァミノメチルトリァゾリル基、ァセチルトリァゾ リル基、ピリジル基、メチルピリジル基、フルォロメチルピリジル基、力ルバモイルピリジ ル基、ジメチルカルバモイルピリジル基、シァノピリジル基、メトキシピリジル基、ァミノ ピリジル基、メチルアミノビリジル基、ジメチルァミノピリジル基、ヒドロキシメチルピリジ ル基、アミノメチルピリジル基、メチルァミノメチルピリジル基、ジメチルァミノメチルピリ ジル基、ァセチルピリジル基、ピリダジ -ル基、メチルビリダジ-ル基、力ルバモイルビ リダジ-ル基、ジメチルカルバモイルビリダジ-ル基、シァノビリダジ-ル基、メトキシ ピリダジニル基、アミノビリダジニル基、メチルアミノビリダジニル基、ジメチルァミノピリ ダジ-ル基、ヒドロキシメチルピリダジ-ル基、アミノメチルビリダジ-ル基、メチルアミ ノメチルビリダジニル基、ジメチルアミノメチルビリダジニル基、ァセチルピリミジ -ル基 、ピリミジ -ル基、メチルピリミジ -ル基、力ルバモイルピリミジ-ル基、ジメチルカルバ モイルピリミジニル基、シァノピリミジ -ル基、メトキシピリミジニル基、アミノビリミジニル 基、メチルアミノビリミジニル基、ジメチルァミノピリミジ -ル基、ヒドロキシメチルピリミジ -ル基、アミノメチルピリミジ -ル基、メチルァミノメチルピリミジ -ル基、ジメチルァミノ メチルピリミジニル基、ァセチルピリミジ -ル基、ピラジュル基、メチルビラジニル基、 力ルバモイルビラジュル基、ジメチルカルバモイルビラジュル基、シァノビラジュル基 、メトキシピラジニル基、アミノビラジュル基、メチルアミノピラジニル基、ジメチルァミノ ピラジュル基、ヒドロキシメチルピラジュル基、アミノメチルピラジニル基、メチルァミノ メチルビラジュル基、ジメチルァミノメチルビラジニル基、ァセチルビラジュル基、ォキ サゾリル基、メチルォキサゾリル基、力ルバモイルォキサゾリル基、ジメチルカルバモ ィルォキサゾリル基、シァノォキサゾリル基、メトキシォキサゾリル基、アミノォキサゾリ ル基、メチルアミノォキサゾリル基、ジメチルアミノォキサゾリル基、ヒドロキシメチルォ キサゾリル基、アミノメチルォキサゾリル基、メチルアミノメチルォキサゾリル基、ジメチ ルアミノメチルォキサゾリル基、ァセチルォキサゾリル基等を挙げることができる。
[0042] これらの中で、特にピロリル基、メチルピロリル基、ヒドロキシメチルピロリル基、ェチ ルピロリル基、力ルバモイルピロリル基、ァセチルピロリル基、イミダゾリル基、メチルイ ミダゾリル基、ピラゾリル基、メチルピラゾリル基、チアゾリル基、メチルチアゾリル基、 ァミノチアゾリル基、メチルトリァゾリル基、メトキシォキサゾリル基、メチルォキサゾリル 基、ピリジル基、メチルピリジル基、力ルバモイルピリジル基、シァノピリジル基、ァミノ ピリジル基、メトキシピリジル基、ヒドロキシメチルピリジル基、アミノメチルピリジル基、 フルォロメチルピリジル基、ピリミジ -ル基、メチルピリミジニル基、ピラジュル基、メチ ルビラジュル基、力ルバモイルビラジュル基またはアミノビラジュル基が好まし 、。
[0043] さらに詳しくは、 1H ピロール一 1—ィル基、 3—メチル 1H ピロール一 1—ィ ル基、 3 ヒドロキシメチル— 1H ピロール— 1—ィル基、 3 アミノメチルー 1H ピ ロール— 1—ィル基、 3—メチルアミノメチルー 1H ピロール— 1—ィル基、 3 ジメ チルアミノメチルー 1H—ピロ一ルー 1ーィル基、 3—力ルバモイルー 1H ピロール 1ーィル基、 1H—ピロ一ルー 2—ィル基、 1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 2—ィル基 ゝ 1H ピロール— 3—ィル基、 1—メチル—1H ピロール— 3—ィル基、 1—ェチル — 1H ピロール— 3—ィル基、 1—アミノエチル— 1H ピロール— 3—ィル基、 1— ァセチルー 1H—ピロ一ルー 3—ィル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 1 メチル 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 4ーィル基、 1ーメチルー 1 H—イミダゾールー 4—ィル基、 1H ピラゾールー 3—ィル基、 1H ピラゾールー 4 ーィル基、 1ーメチルー 1H ピラゾールー 3—ィル基、 1ーメチルー 1H ピラゾール 4ーィル基、チアゾールー 2—ィル基、チアゾールー 4ーィル基、チアゾールー 5— ィル基、 2—メチルォキサゾールー 4ーィル基、 5—メトキシォキサゾールー 2—ィル 基、 1H- 1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル基、 1—メチル 1H— 1, 2, 4 トリァゾ 一ルー 3—ィル基、 2 ピリジル基、 3 ピリジル基、 4 ピリジル基、 3—メトキシ— 2 —ピリジル基、 3—メチル—2 ピリジル基、 4—メチル—2 ピリジル基、 4 ェチル —2 ピリジル基、 4 シァノ 2 ピリジル基、 4—力ルバモイルー 2 ピリジル基、 4 —メトキシ一 2 ピリジル基、 4 エトキシ一 2 ピリジル基、 4 ァミノ一 2 ピリジル 基、 4 メチルアミノー 2 ピリジル基、 4 ジメチルァミノ一 2 ピリジル基、 4 ァミノ メチルー 2 ピリジル基、 4ーメチルァミノメチルピリジル基、 4ージメチルァミノメチル —2 ピリジル基、 5—メチル—2 ピリジル基、 5 ェチュル— 2 ピリジル基、 5—メ トキシ一 2 ピリジル基、 5—力ルバモイルメトキシ一 2 ピリジル基、 5 シァノ 2— ピリジル基、 5 アミノー 2 ピリジル基、 5—メチルアミノー 2 ピリジル基、 5 ジメチ ルァミノー 2 ピリジル基、 5—力ルバモイルー 2 ピリジル基、 5—メチルカルバモイ ルー 2 ピリジル基、 5 ジメチルカルバモイルー 2 ピリジル基、 5 ヒドロキシメチ ルー 2 ピリジル基、 5 アミノメチルー 2 ピリジル基、 5—メチルアミノメチルー 2— ピリジル基、 5 ジメチルアミノメチルー 2 ピリジル基、 5 フルォロメチルー 2 ピリ ジル基、 6—メトキシ 2 ピリジル基、 6—メチルー 2 ピリジル基、 6—メチルー 3— ピリジル基、 6—メトキシ一 3—ピリジル基、 6—ァミノ一 3—ピリジル基、 3—ピリダジ- ル基、 6—メトキシー3 ピリダジ-ル基、 6—メチルー 3 ピリダジ-ル基、 2 ピリミ ジ-ル基、 5—メトキシ— 2 ピリミジ -ル基、 5—メチルー 2 ピリミジ -ル基、 4 ピリ ミジ-ル基、 2 ピラジュル基、 5—メトキシー2 ピラジュル基、 5—メチルー 2—ビラ ジニル基または 5 -ァミノ 2 ビラジニル基が好まし 、。
これらの中で特に、 1H ピロール— 1—ィル基、 3—メチル 1H ピロール— 1— ィル基、 3 ヒドロキシメチル— 1H ピロール— 1—ィル基、 3 アミノメチルー 1H— ピロ一ルー 1ーィル基、 3 メチルアミノメチルー 1H—ピロ一ルー 1ーィル基、 3—力 ルバモイルー 1H—ピロ一ルー 1ーィル基、 3 ジメチルアミノメチルー 1H ピロール 1ーィル基、 1H—ピロ一ルー 2—ィル基、 1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 2—ィル基 ゝ 1H ピロール— 3—ィル基、 1—メチル—1H ピロール— 3—ィル基、 1—ェチル — 1H ピロール— 3—ィル基、 1—アミノエチル— 1H ピロール— 3—ィル基、 1— ァセチルー 1H—ピロ一ルー 3—ィル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 1 メチル 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 1H—イミダゾールー 4ーィル基、 1ーメチルー 1 H—イミダゾールー 4ーィル基、 1H ピラゾールー 3—ィル基、 1ーメチルー 1H ピ ラゾールー 3—ィル基、 1H ピラゾールー 4ーィル基、 1ーメチルー 1H ピラゾール 4ーィル基、チアゾールー 2—ィル基、チアゾールー 4ーィル基、チアゾールー 5— ィル基、 1—メチル—1,2,4 卜リアゾール—3—ィル基、 2 ピリジル基、 3 ピリジル 基、 4 ピリジル基、 3—メトキシ一 2 ピリジル基、 3—メチル 2 ピリジル基、 4—メ チル— 2 ピリジル基、 4 アミノー 2 ピリジル基、 5—メチルー 2 ピリジル基、 5- ェチュル— 2 ピリジル基、 5—メトキシ— 2 ピリジル基、 5—力ルバモイルメトキシ— 2 ピリジル基、 5 シァノ 2 ピリジル基、 5—力ルバモイルー 2 ピリジル基、 5— シァノ 2 ピリジル基、 5 ァミノ一 2 ピリジル基、 5 ヒドロキシメチル一 2 ピリジ ル基、 5 アミノメチルー 2 ピリジル基、 5 フルォロメチルー 2 ピリジル基、 6—メ チル— 2 ピリジル基、 6—メトキシ— 2 ピリジル基、、 6—メトキシ— 3 ピリジル基、 6—メチル 3—ピリジル基、 6—ァミノ一 3—ピリジル基、 6—メトキシ一 3—ピリダジ- ル基、 6—メチル—3 ピリダジ -ル基、 2 ピリミジ -ル基、 5—メトキシ— 2 ピリミジ -ル基、 5—メチル—2 ピリミジ -ル基、 4 ピリミジ -ル基、 2 ピラジュル基、 5— メトキシ一 2 ピラジュル基、 5—メチル 2 ピラジュル基、または 5 アミノー 2 ピ ラジニル基が好ましい。
さらにこれらの中で、 1H ピロール一 1—ィル基、 3 ヒドロキシメチル一 1H ピロ 一ルー 1ーィル基、 1H ピロール— 2—ィル基、 1H ピロール— 3—ィル基、 1—メ チル— 1H ピロール— 3—ィル基、 1—ェチル—1H ピロール— 3—ィル基、 1— アミノエチル— 1H ピロール— 3—ィル基、 1—ァセチルー 1H ピロール— 3—ィ ル基、 1H イミダゾールー 2—ィル基、 1ーメチルー 1H イミダゾールー 4 ィル基 、 1H ピラゾールー 3—ィル基、 1—メチル—1H ピラゾールー 3—ィル基、 1—メ チルー 1,2,4 トリァゾールー 3—ィル基、チアゾールー 2—ィル基、チアゾールー 5 ーィル基、 2 ピリジル基、 4ーメチルー 2 ピリジル基、 5—メチルー 2 ピリジル基、 5 アミノメチルー 2 ピリジル基、 5 ヒドロキシメチル一 2 ピリジル基、 5 フルォ ロメチルー 2 ピリジル基、 5 シァノー 2 ピリジル基、 5—力ルバモイルー 2 ピリジ ル基、 5—メトキシ— 2 ピリジル基、 4 ピリミジニル基、 2 ピラジュル基、 5—メチ ルー 2 ピラジュル基または 5 ァミノ 2 ピラジュル基が最も好まし!/、。
[0046] 次に Xにつ 、て説明する。 Xは一般式 (III)で表される基を表すが、一般式 (II
I)は、一般式 (ΠΙ)中に記載の窒素原子以外に窒素原子または酸素原子を構成成 分とすることもある 4〜7員の脂環式複素環基を意味する。
[0047] 4〜7員の脂環式複素環基としては、ァゼチジュル基、ピロリジ -ル基、ビラゾリジ- ル基、ピベリジ-ル基、ピペラジニル基、へキサヒドロピリダジ -ル基、へキサヒドロピリ ミジ-ル基、イミダゾリジ-ル基、ホモピペラジ-ル基、モルホリニル基、ォキサゼパ- ル基等を挙げることができる。これらの中で、特にァゼチジニル基、ピロリジ -ル基、 ビラゾリジ-ル基、ピペリジニル基、ピペラジ-ル基、へキサヒドロピリダジニル基、モ ルホリニル基およびォキサゼパ-ル基が好ましい。
[0048] これらの脂環式複素環基には、さらに、下記の (i)〜 (ix)の置換基から選ばれる 1 個または同一もしくは異なった 2〜4個の基または原子が置換していてもよい。
[0049] (i)置換されることもある低級アルキル基：置換されることもある低級アルキル基とは、 前記 Arの置換基として説明した置換されることもある低級アルキル基と同様の基を
2
意味する。すなわち、前記 a)〜e)力 選ばれる基または原子 1〜3個が置換していて もよい低級アルキル基を示す。さら〖こ、当該低級アルキル基には、ォキソ基が単独で 置換して 、てもよ 、し、または a)〜e)力 選ばれる基または原子と組み合わせて置 換していてもよい。低級アルキル基としては、前記低級アルキル基が挙げられ、これ らの中で、特にメチル基またはシクロプロピル基が好ましい。さらに、低級アルキル基 に置換する基または原子としては、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基および ァミノ基が好ましい。したがって、式 (ΠΙ)中の環状構造に置換する低級アルキル基と しては、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級ァ ルキル基およびァミノ低級アルキル基が好ましい。ハロゲノ低級アルキル基とは、前 記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味する。具体的には、フルォ ロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチ ル基、トリクロロメチル基等が挙げられ、これらの中で、メチル基、フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基またはトリフルォロメチル基が好ましぐ特にフルォロメチル基が 好ましい。ヒドロキシ低級アルキル基とは、水酸基で置換された前記低級アルキル基 を意味し、具体的には、ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシェ チル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2 ヒドロキシプロピル基、 3 ヒドロキシプロピル 基等が挙げられる。低級アルコキシ低級アルキル基とは、前記低級アルコキシ基で 置換された低級アルキル基を意味し、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシェ チル基、エトキシェチル基等を例示することができる。この中で、メトキシメチル基が 好ましい。ァミノ低級アルキル基とは、ァミノ基で置換された前記低級アルキル基を意 味し、具体的にはァミノメチル基、 2—アミノエチル基、 1—アミノシクロプロピル基等 が挙げられ、この中で 1 アミノシクロプロピル基が好まし 、。
[0050] (ii)置換されることもある力ルバモイル基：置換されることもある力ルバモイル基として は、前記 Arの置換基の 3)と同様なものを挙げることができる。これらの中で、無置換
2
の力ルバモイル基、メチルカルバモイル基またはジメチルカルバモイル基が好ましく、 特に無置換の力ルバモイル基が好まし 、。
[0051] (iii)置換されることもあるアミノ基:置換されることもあるアミノ基としては、前記 Arの
2 置換基の 5)として挙げたァミノ基と同様なもを挙げることができる。これらの中で、無 置換のアミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基またはジェチルアミ ノ基が好ましぐ特に無置換のアミノ基またはジメチルァミノ基が好ま 、。
[0052] (iv)水酸基
[0053] (V)低級アルコキシ基:低級アルコキシ基としては前記 R1と同様なものを挙げられ、メ トキシ基またはエトキシ基が好ましぐ特にメトキシ基が好ま 、。
[0054] (vi)才キソ基
[0055] (vii)低級アルカノィル基:低級アルカノィル基とは、前記と同様、炭素数 1〜6の直鎖 状または分岐状のアルカノィル基を意味する。具体的には、ホルミル基、ァセチル基 、 n プロピオ-ル基、 n プチリル基、イソプチリル基、ビバロイル基等を挙げること ができ、これらの中で、特にホルミル基が好ましい。
[0056] (viii)低級アルキルスルホ-ル基：低級アルキルスルホ-ル基とは、前記と同様なも のを挙げることができる。すなわち、前記低級アルキル基で置換されたスルホニル基 を意味し、具体的には、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基、 n—プロピルスル ホ-ル基、イソプロピルスルホ-ル基、 n—ブチルスルホ -ル基、イソブチルスルホ- ル基、 tert—ブチルスルホ -ル基、 n—ペンチルスルホ -ル基、イソペンチルスルホ -ル基、シクロプロピルスルホ-ル基、シクロへキシルスルホ-ル基等を挙げることが できる。これらの中で、メチルスルホ -ル基、ェチルスルホ -ル基または n—プロピル スルホニル基が好まし 、。
[0057] (ix)ハロゲン原子：前記と同様なものを挙げることができる。これらの中で、フッ素また は塩素が好ましぐ特にフッ素が好ましい。
[0058] これら (i)〜（ix)力 選ばれる基または原子は、 1個が置換して 、てもよ 、し、置換し 得る限り、同一または異なった 2〜4個が置換していてもよい。また、複数の基が置換 する場合、当該脂環式複素環基の同一の元素に置換してもよいし、異なった元素に 置換してちょい。
[0059] 一般式 (ΠΙ)としては、具体的には、ァゼチジン 1ーィル基、 3 ォキソァゼチジン
1ーィル基、 2 ォキソァゼチジン 1ーィル基、 3 アミノアゼチジン 1 ィル基 、 3 メチルアミノアゼチジン 1ーィル基、 3 ジメチルアミノアゼチジン 1ーィル 基、 2 メチルァゼチジン 1ーィル基、 3 メチルァゼチジン 1ーィル基、 2, 2- ジメチルァゼチジン 1ーィル基、 3, 3 ジメチルァゼチジン 1ーィル基、 2, 2- ジメチル 3 ジメチルアミノアゼチジン 1 ィル基、 2 ヒドロキシメチルァゼチジ ン 1ーィル基、 3 ヒドロキシメチルァゼチジン 1ーィル基、 2 フルォロメチルァ ゼチジン 1ーィル基、 3 フルォロメチルァゼチジン 1ーィル基、 3—メトキシァゼ チジン 1ーィル基、 2—力ルバモイルァゼチジン 1ーィル基、 2—メチルカルバモ ィルァゼチジン 1ーィル基、 2 ジメチルカルバモイルァゼチジン 1ーィル基、 3 一力ルバモイルァゼチジン 1ーィル基、 3—メチルカルバモイルァゼチジン 1ーィ ル基、 3 ジメチルカルバモイルァゼチジン 1ーィル基、 3, 3 ジフルォロアゼチ ジン 1ーィル基；
[0060] ピロリジノ基、 2 メチルピロリジノ基、 2 ェチルピロリジノ基、 2 ァミノメチルピロリジ ノ基、 2—メチルァミノメチルピロリジノ基、 2—ジメチルァミノメチルピロリジノ基、 2—ヒ ドロキシメチルピロリジノ基、 2—メトキシメチルピロリジノ基、 2—フルォロメチルピロリ ジノ基、 2 トリフルォロメチルピロリジノ基、 2, 2 ジメチルピロリジノ基、 2, 3 ジメ チルピロリジノ基、 2, 4 ジメチルピロリジノ基、 2, 5 ジメチルピロリジノ基、 2 カル バモイルピロリジノ基、 2—メチルカルバモイルピロリジノ基、 2—ジメチルカルバモイ ルピロリジノ基、 2—メトキシピロリジノ基、 2 ォキソピロリジノ基、 2, 5 ジォキソピロ リジノ基、 2—メトキシメチルー 5 メチルピロリジノ基、 2, 2 ジメチルー 3 ジメチル ァミノピロリジノ基、 3—メチルピロリジノ基、 3—メトキシメチルピロリジノ基、 3—フルォ ロメチルピロリジノ基、 3—トリフルォロメチルピロリジノ基、 3—ァミノピロリジノ基、 3— メチルァミノピロリジノ基、 3—ジメチルァミノピロリジノ基、 3—ォキソピロリジノ基、 3, 3 ージメチルピロリジノ基、 3—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 3—力ルバモイルピロリジノ 基、 3—メチルカルバモイルピロリジノ基、 3—ジメチルカルバモイルピロリジノ基、 3— メトキシピロリジノ基、 3—フルォロピロリジノ基、 3, 3—ジフルォロピロリジノ基；
[0061] イミダゾリジン 1ーィル基、 3—メチルイミダゾリジン 1ーィル基、 2 ォキソイミダゾ リジン一 1—ィル基、 4—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 3—メチル 2—ォキソィ ミダゾリジン一 1—ィル基、 3—メチル 4—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 2, 2- ジメチルイミダゾリン 1 ィル基；
[0062] ビラゾリジン一 1—ィル基、 2—メチルビラゾリジン一 1—ィル基、 3—ォキソビラゾリジ ン 1ーィル基、 3, 5 ジォキソピラゾリジン 1ーィル基、 2 ホルミル—ビラゾリジ ン— 1—ィル基、 2—メチルスルホ-ルピラゾリジン 1 ィル基；
[0063] ピペリジノ基、 2—ォキソピペリジノ基、 3—ォキソピペリジノ基、 4ーォキソピペリジノ基 、 2 ヒドロキシピペリジノ基、 3 ヒドロキシピペリジノ基、 4ーヒドロキシピペリジノ基、 2—メトキシピペリジノ基、 3—メトキシピペリジノ基、 4ーメトキシピペリジノ基、 3 アミ ノビペリジノ基、 4 アミノビペリジノ基、 3—メチルアミノビペリジノ基、 4ーメチルァミノ ピペリジノ基、 3 ジメチルアミノビペリジノ基、 4ージメチルアミノビペリジノ基、 2—メ チルピペリジノ基、 3—メチルビペリジノ基、 4ーメチルビペリジノ基、 2, 2 ジメチルビ ペリジノ基、 3, 3—ジメチルビペリジノ基、 4, 4 ジメチルビペリジノ基、 3—フルォロ ピペリジノ基、 4 フルォロピペリジノ基、 4 クロロピペリジノ基、 3, 3—ジフルォロピ ペリジノ基、 4, 4ージフルォロピペリジノ基、 3, 3—ジクロロピペリジノ基、 4, 4ージク ロロピペリジノ基、 4 フルォロメチルピペリジノ基、 2 ヒドロキシメチルピペリジノ基、 3 ヒドロキシメチルピペリジノ基、 4ーヒドロキシメチルピペリジノ基、 2—力ルバモイル ピペリジノ基、 3—力ルバモイルビペリジノ基、 4一力ルバモイルビペリジノ基、 2—メチ ルカルバモイルビペリジノ基、 3—メチルカルバモイルビペリジノ基、 4ーメチルカルバ モイルビペリジノ基、 2 ジメチルカルバモイルビペリジノ基、 3 ジメチルカルバモイ ルビペリジノ基、 4 ジメチルカルバモイルビペリジノ基、 2—メトキシメチルビペリジノ 基、 3—メトキシメチルビペリジノ基、 4—メトキシメチルビペリジノ基、 2 アミノメチル ピペリジノ基、 3 アミノメチルビペリジノ基、 4 アミノメチルビペリジノ基、 2—メチル アミノメチルビペリジノ基、 3—メチルアミノメチルビペリジノ基、 4ーメチルァミノメチル ピペリジノ基、 2 ジメチルアミノメチルビペリジノ基、 3 ジメチルアミノメチルビベリジ ノ基、 4 ジメチルアミノメチルビペリジノ基、 2 アミノエチルピペリジノ基、 3 ァミノ ェチルビペリジノ基、 4 アミノエチルピペリジノ基、 2 メチルアミノエチルピペリジノ 基、 3 メチルアミノエチルピペリジノ基、 4 メチルアミノエチルピペリジノ基、 2 ジメ チルアミノエチルピペリジノ基、 3—ジメチルアミノエチルピペリジノ基、 4ージメチルァ ミノェチルビペリジノ基、 2—アミノシクロプロピルピペリジノ基；
ピペラジノ基、 2—ォキソピペラジノ基、 3—ォキソピペラジノ基、 2 ォキソ 4ーメチ ルビペラジノ基、 3—ォキソ 4ーメチルビペラジノ基、 3—ォキソー4ーェチルビペラ ジノ基、 4 ホルミルピペラジノ基、 2, 3 ジォキソピペラジノ基、 3, 5 ジォキソピぺ ラジノ基、 2, 6 ジォキソピペラジノ基、 2, 3 ジォキソ 4ーメチルビペラジノ基、 3 , 5 ジォキソ 4ーメチルビペラジノ基、 2, 6 ジォキソー4ーメチルビペラジノ基、 2—メチルビペラジノ基、 3—メチルビペラジノ基、 4ーメチルビペラジノ基、 2 ェチル ピペラジノ基、 3 ェチルビペラジノ基、 4ーェチルビペラジノ基、 2 イソプロピルピ ペラジノ基、 3 イソプロピルピペラジノ基、 4 イソプロピルピペラジノ基、 2 シクロ プロピルピペラジノ基、 3—シクロプロピルピペラジノ基、 4ーシクロプロピルピペラジノ 基、 4ーシクロブチルピペラジノ基、 2, 2 ジメチルビペラジノ基、 3, 3 ジメチルビ ペラジノ基、 2, 3 ジメチルビペラジノ基、 2, 4 ジメチルビペラジノ基、 3, 4 ジメ チルピペラジノ基、 3, 5 ジメチルビペラジノ基、 2, 6 ジメチルビペラジノ基、 2— ェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 イソプロ ピル 4ーメチルビペラジノ基、 3 イソプロピルー4ーメチルビペラジノ基、 2 シクロ プロピルー4ーメチルビペラジノ基、 3 シクロプロピルー4ーメチルビペラジノ基、 1, 2, 6 トリメチルビペラジノ基、 3, 4, 5 トリメチルビペラジノ基、 2, 2, 4 トリメチル ピペラジノ基、 3, 3, 4—トリメチルビペラジノ基、 3, 3, 4—トリメチル 5—ォキソピぺ ラジノ基、 2, 2, 4 トリメチル 3—ォキソピペラジノ基、 4 ァセチルビペラジノ基、 2 ヒドロキシメチルピペラジノ基、 3 ヒドロキシメチルピペラジノ基、 4ーメトキシピぺ ラジノ基、 2—メトキシメチルビペラジノ基、 3—メトキシメチルビペラジノ基、 2 ヒドロ キシェチルピペラジノ基、 3—ヒドロキシェチルピペラジノ基、 4ーヒドロキシェチルピ ペラジノ基、 2 ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ヒドロキシメチルー 4 —メチルビペラジノ基、 2—メトキシメチルー 4—メチルビペラジノ基、 3—メトキシメチ ルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ヒドロキシェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ヒド ロキシェチル 4 メチルビペラジノ基、 2 メトキシェチル 4 メチルビペラジノ基 、 3—メトキシェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—力ルバモイルビペラジノ基、 3—力 ルバモイルビペラジノ基、 4一力ルバモイルビペラジノ基、 2—メチルカルバモイルビ ペラジノ基、 3—メチルカルバモイルビペラジノ基、 4ーメチルカルバモイルビペラジノ 基、 2 ジメチルカルバモイルビペラジノ基、 3 ジメチルカルバモイルビペラジノ基、 4 ジメチルカルバモイルビペラジノ基、 2—力ルバモイルメチルビペラジノ基、 3—力 ルバモイルメチルピペラジノ基、 4一力ルバモイルメチルピペラジノ基、 2 メチルカル バモイルメチルビペラジノ基、 3—メチルカルバモイルメチルビペラジノ基、 4 メチル 力ルバモイルビペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルメチルビペラジノ基、 3 ジメチ ルカルバモイルメチルビペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4ーメチルビペラジノ基、 3— 力ルバモイルー 4ーメチルビペラジノ基、 4一力ルバモイルビペラジノ基、 2—メチルカ ルバモイル 4 メチルピペラジノ基、 3—メチルカルバモイル 4 メチルピペラジ ノ基、 4ーメチルカルバモイルビペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルー 4ーメチルビ ペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイルー 4ーメチルビペラジノ基、 4 ジメチルカルバ モイルビペラジノ基、 2—力ルバモイルメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—力ルバモ ィルメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 4一力ルバモイルメチルビペラジノ基、 2—メチ ルカルバモイルメチル 4 メチルピペラジノ基、 3—メチルカルバモイルメチル 4 ーメチルビペラジノ基、 4ーメチルカルバモイルビペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイ ルメチル 4 メチルピペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイルメチル 4 メチルピ ペラジノ基、 2 アミノメチルビペラジノ基、 3 アミノメチルビペラジノ基、 2—メチルァ ミノメチルビペラジノ基、 3 メチルアミノメチルビペラジノ基、 2 ジメチルァミノメチル ピペラジノ基、 3 ジメチルアミノメチルビペラジノ基、 2 アミノエチルピペラジノ基、 3 アミノエチルピペラジノ基、 4 アミノエチルピペラジノ基、 2 メチルアミノエチルピ ペラジノ基、 3—メチルアミノエチルピペラジノ基、 4 メチルアミノエチルピペラジノ基 、 2 ジメチルアミノエチルピペラジノ基、 3 ジメチルアミノエチルピペラジノ基、 4 ジメチルアミノエチルピペラジノ基、 2 アミノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ァ ミノメチル 4 メチルビペラジノ基、 2 メチルァミノメチル 4 メチルビペラジノ基 、 3 メチルアミノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ジメチルアミノメチルー 4ーメ チルピペラジノ基、 3 ジメチルアミノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 アミノエチ ルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 アミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 メチル アミノエチル 4 メチルビペラジノ基、 3—メチルアミノエチル 4 メチルビペラジ ノ基、 2 ジメチルアミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ジメチルアミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 4ーメチルスルホ-ルビペラジノ基；
モルホリノ基、 2 メチルモルホリノ基、 3 メチルモルホリノ基、 2 ェチルモルホリノ 基、 3 ェチノレモノレホリノ基、 2, 2 ジメチノレモノレホリノ基、 3, 3 ジメチノレモノレホリノ 基、 3 メチルモルホリン 4ーィル基、 2 ヒドロキシメチルモルホリノ基、 3 ヒドロキ シメチルモルホリノ基、 2—メトキシメチルモルホリノ基、 3—メトキシメチルモルホリノ基 、 2 ヒドロキシェチルモルホリノ基、 3 ヒドロキシェチルモルホリノ基、 2—メトキシェ チルモルホリノ基、 3—メトキシェチルモルホリノ基、 2—力ルバモイルモルホリノ基、 3 一力ルバモイルモルホリノ基、 2—メチルカルバモイルモルホリノ基、 3—メチルカルバ モイルモルホリノ基、 2 ジメチルカルバモイルモルホリノ基、 3 ジメチルカルバモイ ルモルホリノ基、 2—力ルバモイルメチルモルホリノ基、 3—力ルバモイルメチルモルホ リノ基、 2—メチルカルバモイルメチルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルメチルモ ルホリノ基、 2 ジメチルカルバモイルメチルモルホリノ基、 3 ジメチルカルバモイル メチルモルホリノ基、 2—力ルバモイルェチルモルホリノ基、 3—力ルバモイルェチル モルホリノ基、 2—メチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルェ チルモルホリノ基、 2 ジメチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 3 ジメチルカル バモイルェチルモルホリノ基、 2 ァミノメチルモルホリノ基、 3 ァミノメチルモルホリ ノ基、 2—メチルァミノメチルモルホリノ基、 3—メチルァミノメチルモルホリノ基、 2 ジ メチルァミノメチルモルホリノ基、 3 ジメチルァミノメチルモルホリノ基、 2 アミノエチ ルモルホリノ基、 3 アミノエチルモルホリノ基、 2 メチルアミノエチルモルホリノ基、 3 メチルアミノエチルモルホリノ基、 2 ジメチルアミノエチルモルホリノ基、 3 ジメチ ルアミノエチルモルホリノ基；
へキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—ホルミルへキサヒドロピリダジン 1 ィル基 、 2 ァセチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 ォキソへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6 ォキソへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ーァミノへキサヒドロ ピリダジン 1ーィル基、 4ーメチルァミノへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ージ メチルァミノへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—メチルへキサヒドロピリダジン 1 ーィル基、 3 メチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4 メチルへキサヒドロピリ ダジン 1ーィル基、 2, 3 ジメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3, 3 ジメ チルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4, 4ージメチルへキサヒドロピリダジン 1 ーィル基、 3 ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ーヒドロキシメチ ルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5 ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6 ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—力ルバモイ ルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 力ルバモイルへキサヒドロピリダジン 1 ーィル基、 4一力ルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5—力ルバモイルへ キサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6—力ルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル 基、 2—メチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3—メチルカルバモ ィルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ーメチルカルバモイルへキサヒドロピリダジ ン 1ーィル基、 5—メチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6—メ チルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—ジメチルカルバモイルへ キサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4 ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5 ジメ チルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6 ジメチルカルバモイルへ キサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3—メトキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル 基、 4ーメトキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5—メトキシメチルへキサヒ ドロピリダジン 1ーィル基、 6—メトキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2 アミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 アミノエチルへキサヒドロピリ ダジン 1ーィル基、 4 アミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5 ァミノ ェチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6 アミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2 メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3—メチルァ ミノェチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4 メチルアミノエチルへキサヒドロピ リダジン 1ーィル基、 5 メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6 メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 アミノメチルへキサヒド 口ピリダジン 1ーィル基、 4 アミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5— アミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6 アミノメチルへキサヒドロピリダジ ン 1ーィル基、 3 メチルアミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ーメチ ルァミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5 メチルアミノメチルへキサヒド 口ピリダジン 1ーィル基、 6 メチルアミノメチルへキサヒドロピリダジン 1 ィル基 、 3 ジメチルァミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ージメチルアミノメチ ルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5 ジメチルァミノメチルへキサヒドロピリダジ ン 1ーィル基、 6 ジメチルァミノメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2 ジ メチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 ジメチルアミノエチルへ キサヒドロピリダジン 1ーィル基、 4ージメチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5 ジメチルアミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6 ジメチ ルアミノエチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基；
へキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2 ォキソへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4 ォキソへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 5 ォキソへキサヒドロピリミジン一 1ーィ ル基、 6 ォキソへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2 メチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3 メチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4 メチルへキサヒドロ ピリミジン一 1—ィル基、 4—メチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 2, 2 ジメチ ルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4, 4ージメチルへキサヒドロピリミジン 1ーィ ル基、 5, 5 ジメチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6, 6 ジメチルへキサヒド 口ピリミジン— 1—ィル基、 2 ヒドロキシメチルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 4 ーヒドロキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 5 ヒドロキシメチルへキサヒド 口ピリミジン— 1—ィル基、 6 ヒドロキシメチルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 2 力ルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3 力ルバモイルへキサヒドロピ リミジン 1ーィル基、 4一力ルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 5 カル バモイルへキサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 6—力ルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2—メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3 メチル 力ルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4ーメチルカルバモイルへキサヒド 口ピリミジン— 1ーィル基、 5—メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン— 1 ィル基 、 6—メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2 ジメチルカルバモ ィルへキサヒドロピリミジン— 1ーィル基、 3 ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミ ジン 1ーィル基、 4 ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 5— ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6 ジメチルカルバモイル へキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 3—メトキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィ ル基、 4ーメトキシメチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 5—メトキシメチルへキサ ヒドロピリミジン 1ーィル基、 6—メトキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基、 2 アミノエチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3 アミノエチルへキサヒドロピリミ ジン— 1—ィル基、 4 アミノエチルへキサヒドロピリミジン— 1—ィル基、 5 アミノエ チルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6 アミノエチルへキサヒドロピリミジン一 1 ィル基、 2 メチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3—メチルァミノ ェチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4 メチルアミノエチルへキサヒドロピリミ ジン 1ーィル基、 5 メチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6—メ チルアミノエチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2—ジメチルアミノエチルへキサ ヒドロピリミジン一 1ーィル基、 3 ジメチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン一 1ーィ ル基、 4ージメチルアミノエチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 5 ジメチルアミ ノエチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6 ジメチルアミノエチルへキサヒドロピ リミジン— 1—ィル基； ホモピペラジノ基、 2 ォキソホモピペラジノ基、 3 ォキソホモピペラジノ基、 5—ォキ ソホモピペラジノ基、 6 ォキソホモピペラジノ基、 7 ォキソホモピペラジノ基、 2—ォ キソ 4 メチルホモピペラジノ基、 3—ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ォ キソ 4 メチルホモピペラジノ基、 6—ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ォ キソー4 メチルホモピペラジノ基、 2, 3 ジォキソホモピペラジノ基、 2, 7 ジォキ ソホモピペラジノ基、 3, 5—ジォキソホモピペラジノ基、 3, 7—ジォキソホモピペラジノ 基、 2, 3 ジォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 2, 7 ジォキソ 4 メチルホモ ピペラジノ基、 3, 5—ジォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 3, 7—ジォキソ 4ーメ チルホモピペラジノ基、 2 メチルホモピペラジノ基、 3 メチルホモピペラジノ基、 4 メチルホモピペラジノ基、 5—メチルホモピペラジノ基、 6—メチルホモピペラジノ基 、 7 メチルホモピペラジノ基、 2 ェチルホモピペラジノ基、 3 ェチルホモピぺラジ ノ基、 4 ェチルホモピペラジノ基、 5—ェチルホモピペラジノ基、 6—ェチルホモピぺ ラジノ基、 7 ェチルホモピペラジノ基、 4ーシクロプロピルホモピペラジノ基、 2, 2— ジメチルホモピペラジノ基、 3, 3—ジメチルホモピペラジノ基、 5, 5—ジメチルホモピ ペラジノ基、 6, 6 ジメチルホモピペラジノ基、 7, 7 ジメチルホモピペラジノ基、 2, 3 ジメチルホモピペラジノ基、 2, 4 ジメチルホモピペラジノ基、 3, 4 ジメチルホ モピペラジノ基、 3, 5—ジメチルホモピペラジノ基、 3, 4, 5—トリメチルホモピぺラジ ノ基、 2 ヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 3 ヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 5 ーヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 6—ヒドロキシメチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロ キシメチルホモピペラジノ基、 2 ヒドロキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3— ヒドロキシメチル 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ヒドロキシメチル 4 メチルホモ ピペラジノ基、 6—ヒドロキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチ ルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2—メトキシメチルホモピペラジノ基、 3—メトキシメ チルホモピペラジノ基、 5—メトキシメチルホモピペラジノ基、 6—メトキシメチルホモピ ペラジノ基、 7—メトキシメチルホモピペラジノ基、 2—メトキシメチルー 4 メチルホモ ピペラジノ基、 3—メトキシメチル一 4—メチルホモピペラジノ基、 5—メトキシメチル一 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メトキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メ トキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2 ヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 3 ーヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 4ーヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 5—ヒド ロキシェチルホモピペラジノ基、 6—ヒドロキシェチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシ ェチルホモピペラジノ基、 2 ヒドロキシェチル 4 メチルホモピペラジノ基、 3 ヒドロ キシェチル 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ヒドロキシェチル 4 メチルホモピぺ ラジノ基、 6—ヒドロキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2—メトキシェチルホモピペラジノ基、 3—メトキシェチル ホモピペラジノ基、 4ーメトキシェチルホモピペラジノ基、 5—メトキシェチルホモピペラ ジノ基、 6—メトキシェチルホモピペラジノ基、 7—メトキシェチルホモピペラジノ基、 2 ーメトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4 メチルホモ ピペラジノ基、 5—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2—力 ルバモイルホモピペラジノ基、 3—力ルバモイルホモピペラジノ基、 4一力ルバモイル ホモピペラジノ基、 5—力ルバモイルホモピペラジノ基、 6—力ルバモイルホモピペラ ジノ基、 7—力ルバモイルホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4 メチルホモピペラ ジノ基、 3—力ルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 4一力ルバモイルホモピペラ ジノ基、 5—力ルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—力ルバモイルー 4ーメチ ルホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2 メチルカル バモイルホモピペラジノ基、 3—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 4 メチルカル バモイルホモピペラジノ基、 5—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 6—メチルカル バモイルホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 2 メチルカル バモイル 4 メチルホモピペラジノ基、 3—メチルカルバモイル 4 メチルホモピ ペラジノ基、 5—メチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メチルカルバ モイル 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイル 4 メチルホモピぺ ラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 3 ジメチルカルバモイルホモ ピペラジノ基、 4 ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 5—ジメチルカルバモイル ホモピペラジノ基、 6—ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバ モイルホモピペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3 ジメチルカルバモイル 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルカルバモイル 4 メチルホモピペラジノ基、 6—ジメチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基 、 7 ジメチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルメチルホ モピペラジノ基、 3—力ルバモイルメチルホモピペラジノ基、 4一力ルバモイルメチルホ モピペラジノ基、 5—力ルバモイルメチルホモピペラジノ基、 6—力ルバモイルメチルホ モピペラジノ基、 7—力ルバモイルメチルホモピペラジノ基、 2—力ルバモイルメチル 4 メチルホモピペラジノ基、 3—力ルバモイルメチル 4 メチルホモピペラジノ 基、 5—力ルバモイルメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—力ルバモイルメチル 4 メチルホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルメチル 4 メチルホモピペラジノ 基、 2—メチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 3—メチルカルバモイルメチル ホモピペラジノ基、 4ーメチルカルバモイルホモピペラジノ基、 5—メチルカルバモイル ホモピペラジノ基、 6—メチルカルバモイルホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイル ホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3— メチルカルバモイルメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 5—メチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メチルカルバモイル 4 メチルホモピペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルメ チルホモピペラジノ基、 3—ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 4 ジメチ ルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルカルバモイルメチルホモピペラ ジノ基、 6—ジメチルカルバモイルメチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバモイル メチルホモピペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルメチル 4 メチルホモピペラジノ 基、 3—ジメチルカルバモイルメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルカル バモイルメチル 4 メチルホモピペラジノ基、 6—ジメチルカルバモイルメチル 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルカルバモイルメチルー 4 メチルホモピペラ ジノ基、 2 ァミノメチルホモピペラジノ基、 3 ァミノメチルホモピペラジノ基、 5 アミ ノメチルホモピペラジノ基、 6—ァミノメチルホモピペラジノ基、 7—ァミノメチルホモピ ペラジノ基、 2 アミノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3 アミノメチルー 4ーメ チルホモピペラジノ基、 5—アミノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—アミノメチ ルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7 アミノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2— メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 3—メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 4ーメ チルァミノメチルホモピペラジノ基、 5—メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 6—メチ ルァミノメチルホモピペラジノ基、 7—メチルァミノメチルホモピペラジノ基、 2 メチル アミノメチル 4 メチルホモピペラジノ基、 3—メチルァミノメチル 4 メチルホモピ ペラジノ基、 5—メチルアミノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メチルアミノメ チル 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メチルァミノメチル 4 メチルホモピぺラジ ノ基、 2 ジメチルァミノメチルホモピペラジノ基、 3 ジメチルァミノメチルホモピペラ ジノ基、 4ージメチルァミノメチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルァミノメチルホモピぺ ラジノ基、 6—ジメチルァミノメチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルァミノメチルホモピ ペラジノ基、 2 ジメチルアミノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3 ジメチルアミ ノメチル 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルァミノメチル 4 メチルホモピ ペラジノ基、 6—ジメチルアミノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルアミ ノメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2 アミノエチルホモピペラジノ基、 3 ァミノ ェチルホモピペラジノ基、 4 アミノエチルホモピペラジノ基、 5—アミノエチルホモピ ペラジノ基、 6 アミノエチルホモピペラジノ基、 7 アミノエチルホモピペラジノ基、 2 アミノエチル 4 メチルホモピペラジノ基、 3—アミノエチル 4 メチルホモピぺ ラジノ基、 5—アミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—アミノエチルー 4ーメチ ルホモピペラジノ基、 7 アミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2—メチルァミノ ェチルホモピペラジノ基、 3—メチルアミノエチルホモピペラジノ基、 4ーメチルァミノ ェチルホモピペラジノ基、 5—メチルアミノエチルホモピペラジノ基、 6—メチルァミノ ェチルホモピペラジノ基、 7 メチルアミノエチルホモピペラジノ基、 2—メチルァミノ ェチル 4 メチルホモピペラジノ基、 3—メチルアミノエチル 4 メチルホモピペラ ジノ基、 5—メチルアミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メチルアミノエチル 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メチルアミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基 、 2 ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、 3 ジメチルアミノエチルホモピペラジノ 基、 4ージメチルアミノエチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルアミノエチルホモピペラ ジノ基、 6—ジメチルアミノエチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルアミノエチルホモピ ペラジノ基、 2 ジメチルアミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3 ジメチルアミ ノエチル 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ジメチルアミノエチル 4 メチルホモピ ペラジノ基、 6—ジメチルアミノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ジメチルアミ ノエチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 4 メタンスルホ-ルホモピペラジノ基、 4 メタンスルホ -ルァミノホモピペラジノ基、 4 （ァゼチジン 1 ィル）ホモピペラジノ 基、 4 ピロリジノホモピペラジノ基、 4ーピペリジノホモピペラジノ基；
[0069] 1, 4ーォキサゼパンー4 ィル基等を代表例として挙げることができる。
[0070] これらの中で、以下のものが好ましい。
ァゼチジン 1ーィル基、 3 ジメチルアミノアゼチジン 1ーィル基、 2—メチルァ ゼチジン 1ーィル基、 3 メチルァゼチジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチルァゼチジ ンー1ーィル基、 3, 3 ジメチルァゼチジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチルー 3 ジメ チルアミノアゼチジン 1ーィル基、 2 ヒドロキシメチルァゼチジン 1ーィル基、 3 ーヒドロキシメチルァゼチジン 1ーィル基、 2—力ルバモイルァゼチジン 1ーィル 基、 2—メチルカルバモイルァゼチジン 1ーィル基、 2—ジメチルカルバモイルァゼ チジン 1ーィル基、 3, 3 ジフルォロアゼチジン 1ーィル基；
[0071] ピロリジノ基、 2 メチルピロリジノ基、 2 ァミノメチルピロリジノ基、 2 ヒドロキシメチ ルピロリジノ基、 2—メトキシメチルピロリジノ基、 2—フルォロメチルピロリジノ基、 2—ト リフルォロメチルピロリジノ基、 2, 2 ジメチルピロリジノ基、 2, 5 ジメチルピロリジノ 基、 2—力ルバモイルピロリジノ基、 2—メトキシピロリジノ基、 2—ォキソピロリジノ基、 2 —メトキシメチルー 5—メチルピロリジノ基、 3—メチルピロリジノ基、 3—メトキシメチル ピロリジノ基、 3—フルォロメチルピロリジノ基、 3—トリフルォロメチルピロリジノ基、 3— ァミノピロリジノ基、 3, 3—ジメチルピロリジノ基、 3—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 3— 力ルバモイルピロリジノ基、 3—メトキシピロリジノ基、 3—フルォロピロリジノ基、 3, 3— ジフルォロピロリジノ基；
[0072] イミダゾリジン 1ーィル基、 3—メチルイミダゾリジン 1ーィル基、 2 ォキソイミダゾ リジン一 1—ィル基、 4—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 3—メチル 2—ォキソィ ミダゾリジン一 1—ィル基、 3—メチル 4—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 2, 2- ジメチルイミダゾリン 1 ィル基；
[0073] ビラゾリジン一 1—ィル基、 2—メチルビラゾリジン一 1—ィル基、 3—ォキソビラゾリジ ン 1ーィル基、 2—ホルミルーピラゾリジン 1ーィル基、 2—メチルスルホ-ルピラ ゾリジン 1ーィル基；
[0074] ピペリジノ基、 2—ォキソピペリジノ基、 3—ォキソピペリジノ基、 4ーォキソピペリジノ基 、 2 ヒドロキシメチルピペリジノ基、 3 ヒドロキシメチルピペリジノ基、 4ーヒドロキシメ チルピペリジノ基、 2—メトキシピペリジノ基、 3—メトキシピペリジノ基、 4ーメトキシピぺ リジノ基、 2—メチルビペリジノ基、 3—メチルビペリジノ基、 4ーメチルビペリジノ基、 2 , 2 ジメチルビペリジノ基、 3, 3 ジメチルビペリジノ基、 4, 4 ジメチルビペリジノ 基、 3—フルォロピペリジノ基、 4 フルォロピペリジノ基、 4 クロロピペリジノ基、 3, 3 ジフルォロピペリジノ基、 4, 4ージフルォロピペリジノ基、 2 フルォロメチルピぺ リジノ基、 3—フルォロメチルピペリジノ基、 4 フルォロメチルピペリジノ基、 3, 3—ジ クロロピペリジノ基、 4, 4ージクロロピペリジノ基、 2 ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2 一力ルバモイルビペリジノ基、 2—メチルカルバモイルビペリジノ基、 2—ジメチルカル バモイルビペリジノ基、 2—メトキシメチルビペリジノ基、 4ーメチルー 4ーメトキシピペリ ジノ基、 2—アミノメチルビペリジノ基、 2—メチルアミノメチルビペリジノ基、 2—ジメチ ルアミノメチルビペリジノ基、 2—アミノエチルピペリジノ基、 2—メチルアミノエチルピ ペリジノ基、 2—ジメチルアミノエチルピペリジノ基、 2—アミノシクロプロピルピペリジノ 基；
[0075] ピペラジノ基、 2 ォキソ 4ーメチルビペラジノ基、 3 ォキソ 4ーメチルビペラジノ 基、 3 ォキソー4ーェチルビペラジノ基、 4 ホルミルピペラジノ基、 2, 3 ジォキソ 4ーメチルビペラジノ基、 3, 5 ジォキソ 4ーメチルビペラジノ基、 2, 6 ジォキ ソー 4ーメチルビペラジノ基、 4ーメチルビペラジノ基、 4ーェチルビペラジノ基、 4ーィ ソプロピルピペラジノ基、 4ーシクロプロピルピペラジノ基、 2, 4 ジメチルビペラジノ 基、 3, 4 ジメチルビペラジノ基、 2 ェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ェチル 4ーメチルビペラジノ基、 2 イソプロピルー4ーメチルビペラジノ基、 3 イソプロピ ルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 シクロプロピルー4ーメチルビペラジノ基、 3 シクロ プロピル一 4—メチルビペラジノ基、 3, 4, 5 トリメチルビペラジノ基、 2, 2, 4 トリメ チルピペラジノ基、 3, 3, 4—トリメチルビペラジノ基、 3, 3, 4—トリメチル 5—ォキソ ピペラジノ基、 2, 2, 4 トリメチル 3—ォキソピペラジノ基、 2 ヒドロキシメチル一 4 ーメチルビペラジノ基、 3 ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—メトキシメ チルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—メトキシメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ヒド ロキシェチル 4 メチルビペラジノ基、 3—ヒドロキシェチル 4 メチルビペラジノ 基、 2—メトキシェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4ーメチルビ ペラジノ基、 2—力ルバモイルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—力ルバモイルー 4ーメチ ルビペラジノ基、 4一力ルバモイルビペラジノ基、 2—メチルカルバモイルー 4 メチル ピペラジノ基、 3—メチルカルバモイルー 4ーメチルビペラジノ基、 4ーメチルカルバモ ィルピペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ジメチル 力ルバモイルー 4ーメチルビペラジノ基、 4 ジメチルカルバモイルビペラジノ基、 2— 力ルバモイルメチル 4 メチルピペラジノ基、 3—力ルバモイルメチル 4 メチル ピペラジノ基、 4一力ルバモイルメチルビペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3—メチルカルバモイルメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 4 ーメチルカルバモイルピペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルメチルー 4ーメチルピ ペラジノ基、 3 ジメチルカルバモイルメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 アミノメチ ルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 メチルアミノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ジ メチルァミノメチル 4 メチルビペラジノ基、 2 アミノエチル 4 メチルビペラジノ 基、 2 メチルアミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ジメチルアミノエチルー 4 メチルビペラジノ基；
モルホリノ基、 2 メチルモルホリノ基、 3 メチルモルホリノ基、 2 ェチルモルホリノ 基、 3 ェチノレモノレホリノ基、 2, 2 ジメチノレモノレホリノ基、 3, 3 ジメチノレモノレホリノ 基、 3—メチルモルホリン 4ーィル基、 3—ヒドロキシメチルモルホリノ基、 3—メトキシ メチルモルホリノ基、 3—ヒドロキシェチルモルホリノ基、 3—メトキシェチルモルホリノ 基、 3—力ルバモイルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルモルホリノ基、 3—ジメチ ルカルバモイルモルホリノ基、 3—力ルバモイルメチルモルホリノ基、 3—メチルカルバ モイルメチルモルホリノ基、 3—ジメチルカルバモイルメチルモルホリノ基、 3—力ルバ モイルェチルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルェチルモルホリノ基、 3—ジメチル 力ルバモイルェチルモルホリノ基、 3—ァミノメチルモルホリノ基、 3—メチルアミノメチ ルモルホリノ基、 3—ジメチルァミノメチルモルホリノ基、 3—アミノエチルモルホリノ基 、 3—メチルアミノエチルモルホリノ基、 3—ジメチルアミノエチルモルホリノ基； [0077] 2 ァセチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2 ホルミルへキサヒドロピリダジン — 1—ィル基、 2—メチルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基、 3—ォキソへキサヒドロ ピリダジンー1ーィル基、 6 ォキソへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2, 3 ジメ チルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 5 ヒドロキシメチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 6 ヒドロキシ メチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—力ルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—メチルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—ジメ チルカルバモイルへキサヒドロピリダジン 1 ィル基；
[0078] 2 ォキソへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 4 ォキソへキサヒドロピリミジン 1 ィル基、 6 ォキソへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 2 メチルへキサヒドロピリミジ ン 1ーィル基、 3 メチルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3—力ルバモイルへ キサヒドロピリミジン一 1ーィル基、 3—メチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン一 1 ーィル基、 3 ジメチルカルバモイルへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 6 ヒドロキ シメチルピリミジン— 1—ィル基；
[0079] 2 ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 3 ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 5 ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 6—ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 7 ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 2, 3 ジォキソホモピペラジノ基、 2, 7 ジ ォキソホモピペラジノ基、 3, 5—ジォキソホモピペラジノ基、 3, 7—ジォキソホモピぺ ラジノ基、 2, 3 ジォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 2, 7 ジォキソー4ーメチ ルホモピペラジノ基、 3, 5—ジォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 3, 7—ジォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 4 メチルホモピペラジノ基、 4 ェチルホモピぺラジ ノ基、 4ーシクロプロピルホモピペラジノ基、 2, 4 ジメチルホモピペラジノ基、 3, 4— ジメチルホモピペラジノ基、 3, 4, 5 トリメチルホモピペラジノ基、 2 ヒドロキシメチ ルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシメチル 4 メチルホモピペラジノ基 、 2—メトキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3—メトキシメチルー 4ーメチルホ モピペラジノ基、 5—メトキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メトキシメチル 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メトキシメチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 2— ヒドロキシェチル 4 メチルホモピペラジノ基、 7—ヒドロキシェチル 4 メチルホモ ピペラジノ基、 2—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 5—メトキシェチルー 4 メチルホモピペラジノ基、 6—メ トキシェチル 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メトキシェチル 4 メチルホモピぺ ラジノ基、 2—力ルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—力ルバモイルー 4ーメ チルホモピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルー 4 メチルホモピペラジノ基、 7—メ チルカルバモイル 4 メチルホモピペラジノ基、 2 ジメチルカルバモイルホモピぺ ラジノ基、 7 ジメチルカルバモイルホモピペラジノ基； 1, 4ーォキサゼパン 4ーィ ル基； 3 メチル 4 ォキソイミダゾリジン 1 ィル基。
[0080] これらの中で、以下のものがより好ましい。
ァゼチジン 1ーィル基、 3 ジメチルアミノアゼチジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチ ルー 3 ジメチルアミノアゼチジン 1ーィル基、 2 ヒドロキシメチルァゼチジン 1 ーィル基、 2—力ルバモイルァゼチジン 1ーィル基、 2—メチルカルバモイルァゼチ ジン 1ーィル基、 2—ジメチルカルバモイルァゼチジン 1ーィル基；ピロリジノ基、 2—メチルピロリジノ基、 2—アミノメチルピロリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピロリジノ基 、 2—メトキシメチルピロリジノ基、 2—フルォロメチルピロリジノ基、 2—トリフルォロメチ ルピロリジノ基、 2, 2 ジメチルピロリジノ基、 2, 5 ジメチルピロリジノ基、 2—力ルバ モイルピロリジノ基、 2—メトキシピロリジノ基、 2—ォキソピロリジノ基、 2—メトキシメチ ルー 5—メチルピロリジノ基、 3—メチルピロリジノ基、 3—メトキシメチルピロリジノ基、 3 フルォロメチルピロリジノ基、 3—トリフルォロメチルピロリジノ基、 3—ァミノピロリジノ 基、 3—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 3—力ルバモイルピロリジノ基、 3—メトキシピロリ ジノ基、 3—フルォロピロリジノ基、 3, 3—ジフルォロピロリジノ基；
[0081] イミダゾリジン 1ーィル基、 3—メチルイミダゾリジン 1ーィル基、 2 ォキソイミダゾ リジン一 1—ィル基、 4—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 3—メチル 2—ォキソィ ミダゾリジン一 1—ィル基、 3—メチル 4—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基、 2, 2- ジメチルイミダゾリン 1 ィル基；ビラゾリジン 1 ィル基、 2—メチルビラゾリジン 1ーィル基、 2—ホルミルーピラゾリジン 1ーィル基、 2—メチルスルホ-ルピラゾリ ジン 1ーィル基;ピペリジノ基、 2—ォキソピペリジノ基、 2—メトキシピペリジノ基、 3 ーメトキシピペリジノ基、 4ーメトキシピペリジノ基、 2 ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2 一力ルバモイルビペリジノ基、 2—メチルカルバモイルビペリジノ基、 2—ジメチルカル バモイルビペリジノ基、 2—メトキシメチルビペリジノ基、 2—アミノメチルビペリジノ基、 2—メチルアミノメチルビペリジノ基、 2—ジメチルアミノメチルビペリジノ基、 2—ァミノ ェチルビペリジノ基、 2—メチルアミノエチルピペリジノ基、 2—ジメチルアミノエチルピ ペリジノ基、 3—フルォロピペリジノ基、 4 フルォロピペリジノ基、 4ーメチルビペリジノ 基、 4ーメトキシピペリジノ基、 3, 3—ジフルォロピペリジノ基、 4, 4ージフルォロピペリ ジノ基、 3—フルォロメチルピペリジノ基、 4 フルォロメチルピペリジノ基、 4 メチル 4ーメトキシピペリジノ基、 2 アミノシクロプロピルピペリジノ基;ピペラジノ基、 2— ォキソ 4ーメチルビペラジノ基、 3—ォキソ 4ーメチルビペラジノ基、 3—ォキソ 4 ーェチルビペラジノ基、 4 ホルミルピペラジノ基、 2, 3 ジォキソ 4ーメチルビペラ ジノ基、 3, 5 ジォキソー 4ーメチルビペラジノ基、 2, 6 ジォキソー 4ーメチルピぺ ラジノ基、 4ーメチルビペラジノ基、 4ーェチルビペラジノ基、 4 イソプロピルピぺラジ ノ基、 4ーシクロプロピルピペラジノ基、 2, 4 ジメチルビペラジノ基、 3, 4 ジメチル ピペラジノ基、 2 ェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ェチルー 4ーメチルビペラジ ノ基、 3, 4, 5 トリメチルビペラジノ基、 2, 2, 4 トリメチルビペラジノ基、 3, 3, 4 ト リメチルピペラジノ基、 3, 3, 4 トリメチル 5—ォキソピペラジノ基、 2, 2, 4 トリメ チルー 3—ォキソピペラジノ基、 2 ヒドロキシメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 3 ヒ ドロキシメチル 4 メチルビペラジノ基、 2—メトキシメチル 4 メチル ピペラジノ 基、 3—メトキシメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ヒドロキシェチルー 4ーメチルビ ペラジノ基、 3 ヒドロキシェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—メトキシェチルー 4 メチルビペラジノ基、 3—メトキシェチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2—力ルバモイル 4ーメチルビペラジノ基、 2—メチルカルバモイルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ジ メチルカルバモイル 4 メチルピペラジノ基、 2 力ルバモイルメチル 4 メチル ピペラジノ基、 2—メチルカルバモイルメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ジメチル 力ルバモイルメチル 4 メチルビペラジノ基、 2 アミノメチル 4 メチルビペラジ ノ基、 2 メチルアミノメチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 ジメチルアミノメチルー 4 ーメチルビペラジノ基、 2 アミノエチルー 4ーメチルビペラジノ基、 2 メチルアミノエ チル 4 メチルビペラジノ基、 2 ジメチルアミノエチル 4 メチルビペラジノ基； [0082] モルホリノ基、 2, 2 ジメチルモルホリノ基、 3, 3 ジメチルモルホリノ基、 3 メチル モルホリンー4ーィル基、 3—ヒドロキシメチルモルホリノ基、 3—メトキシメチルモルホ リノ基、 3—ヒドロキシェチルモルホリノ基、 3—メトキシェチルモルホリノ基、 3—カル バモイルモルホリノ基、 3—メチルカルバモイルモルホリノ基、 3—ジメチルカルバモイ ルモルホリノ基、 3—ァミノメチルモルホリノ基、 3—メチルァミノメチルモルホリノ基、 3 ージメチルァミノメチルモルホリノ基、 3—アミノエチルモルホリノ基、 3—メチルァミノ ェチルモルホリノ基、 3 ジメチルアミノエチルモルホリノ基； 2 ァセチルへキサヒドロ ピリダジン 1ーィル基、 2 ホルミルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 ォキソ へキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 2—メチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、
2—力ルバモイルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基； 2—ォキソへキサヒドロピリミジ ン 1ーィル基、 4 ォキソへキサヒドロピリミジン 1ーィル基、 3—メチルへキサヒド 口ピリミジン一 1—ィル基、 6 ヒドロキシメチルへキサヒドロピリミジン一 1—ィル基； 2 ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 3—ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 5 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 7 ォキソー4 メチルホモピペラジノ基、 2,
3 ジォキソー 4 メチルホモピペラジノ基、 2, 7 ジォキソー 4 メチルホモピペラ ジノ基、 3, 5—ジォキソー 4 メチルホモピペラジノ基、 3, 7—ジォキソー 4 メチル ホモピペラジノ基、 4 メチルホモピペラジノ基、 4 ェチルホモピペラジノ基、 4ーシ クロプロピルホモピペラジノ基；1, 4—ォキサゼパン 4 ィル基； 3 メチル 4ーォ キソイミダゾリジン 1ーィル基。
[0083] これらの中で、以下のものが特に好ましい。
3 ジメチルアミノアゼチジン 1ーィル基、 2, 2 ジメチルー 3 ジメチルアミノア ゼチジン 1ーィル基、 2—ヒドロキシメチルァゼチジン 1ーィル基、 2—力ルバモイ ルァゼチジン 1ーィル基；ピロリジノ基、 2—メチルピロリジノ基、 2—フルォロメチル ピロリジノ基、 2—トリフルォロメチルピロリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 2, 5 ジメチルピロリジノ基、 2—力ルバモイルピロリジノ基、 3 フルォロピロリジノ基、 3 , 3 ジフルォロピロリジノ基；ビラゾリジノ基、 2—メチルーピラゾリジン 1ーィル基、 2 -ホルミル -ビラゾリジン一 1—ィル基、 2 -メチルスルホ -ル ビラゾリジン一 1— ィル基；ピペリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピペリジノ基、 2—力ルバモイルビペリジノ 基、 2—メチルカルバモイルビペリジノ基、 2 ジメチルカルバモイルビペリジノ基、 3 ーメトキシピペリジノ基、 3—フルォロピペリジノ基、 4 フルォロピペリジノ基、 4ーメチ ルビペリジノ基、 4ーメトキシピペリジノ基、 3, 3—ジフルォロピペリジノ基、 4, 4ージフ ルォロピペリジノ基、 4 フルォロメチルピペリジノ基、 4ーメチルー 4ーメトキシピペリ ジノ基、 2 アミノシクロプロピルピペリジノ基；3 ォキソー4ーメチルビペラジノ基、 3 ォキソ 4ーェチルビペラジノ基、 4ーメチルビペラジノ基、 4ーェチルビペラジノ基 、 4 イソプロピルピペラジノ基、 4ーシクロプロピルピペラジノ基、 2, 4 ジメチルビ ペラジノ基、 3, 4ージメチノレビペラジノ基、 3, 4, 5 トリメチノレビペラジノ基、 2, 2, 4 —トリメチルビペラジノ基、 3, 3, 4—トリメチルビペラジノ基;モルホリノ基、 3—メチル モルホリン 4ーィル基、 3—力ルバモイルモルホリノ基；チオモルホリノ基、 1, 1ージ ォキソチオモルホリノ基； 2 メチルへキサヒドロピリダジン 1ーィル基、 3 メチルへ キサヒドロピリダジン 1 ィル基； 3 ォキソ 4 メチルホモピペラジノ基、 5—ォキ ソー4 メチルホモピペラジノ基、 4 メチルホモピペラジノ基、 4 ェチルホモピペラ ジノ基、 4ーシクロプロピルホモピペラジノ基； 1, 4ーォキサゼパン 4ーィル基； 3— メチルー 4 ォキソイミダゾリジン 1ーィル基； 2 ァセチルへキサヒドロピリダジン 1—ィル基、 2—力ルバモイルへキサヒドロピリダジン一 1—ィル基。
これらの中で、以下のものが最も好ましい。
2 メチルピロリジノ基、 2, 5 ジメチルピロリジノ基、 2 フルォロメチルピロリジノ 基、 2—トリフルォロメチルピロリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 2—メトキシ メチルー 5 メチルピロリジノ基、 2—力ルバモイルピロリジノ基、 3 フルォロピロリジ ノ基、 3, 3 ジフルォロピロリジノ基； 2—メチルーピラゾリジン 1ーィル基、 2 ホル ミル一ビラゾリジノ基、 2—メチルスルホ-ルピラゾリジン 1ーィル基；ピペリジノ基、 3 ーメトキシピペリジン 1ーィル基、 3 フルォロピペリジノ基、 4ーメチルビペリジノ基 、 4ーメトキシピペリジノ基、 4 フルォロピペリジノ基、 4, 4ージフルォロピペリジノ基 、 2 アミノシクロプロピルピペリジノ基；3 ォキソー4ーメチルビペラジノ基、 3—ォキ ソ 4 ェチルビペラジノ基、 4ーメチルビペラジノ基；へキサヒドロピリダジン 1ーィ ル基；モルホリノ基、 3 メチルモルホリンー4ーィル基； 1, 4ーォキサゼパンー4ーィ ル基。 [0085] 本発明の化合物 (I)の塩としては、本発明の化合物のすべてが塩を形成するとは 限らないが、カルボキシル基、アミノ基等を有する場合や Arまたは Arがピリジン環
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等の場合には塩を形成する。さらに、その塩は溶媒和物を形成する場合もある。ここ でいう塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩;メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、フマル酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸の塩；ナトリウム、力リウ ム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンとの塩が挙げられ る。
[0086] 本発明の化合物 (I)またはその塩の溶媒和物における溶媒和物とは、結晶の晶出 等に用いた溶媒が付加した溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成されるも のも含む。溶媒の例としては、例えば、水、メタノール、エタノール等の低級アルコー ル、アセトン、ァセトニトリル等の有機溶媒等が挙げられる。
[0087] 本発明の化合物（I)のうち、 COX— 1および COX— 2を阻害することなく強力に血 小板凝集を抑制する、より好ましいィ匕合物としては、 4— [1— (6—メトキシ— 3 ピリ ジル）ー5—（1ーメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル）—1H ピラゾールー 3 カル ボ -ル]モルホリン、 1— [1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） - 5- (1—メチル 1H— イミダゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ー4ーメトキシピベリジ ン、 1— [1— (6—メチル 3 ピリジル） 5— (1—メチル—— 1H ピロール一 3— ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ]ー4ーメチルー 3—ォキソピペラジン、 1 - [1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (1—メチル—1H ピロール— 3—ィ ル）一 1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メチル 3—ォキソピペラジン、 1— [ 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (チアゾール 4—ィル） 1H ピラゾール一 3 -カルボニル] 4 メチル 3 ォキソピペラジン、 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピ リジル） - 5- (チアゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ー4ーメ チルピペラジン、 1— [1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (チアゾール—4—ィル )—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4—メトキシピぺリジン、 1— [1— (6—メトキ シ— 3 ピリジル）—5— (チアゾール—4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ- ル]— 2—力ルバモイルビペリジン、 1— [1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— ( チアゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ー4ーメチルピペラジン 、 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィル）—1H ピ ラゾールー 3—カルボ-ル]— 4—メトキシピぺリジン、 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリ ダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4, 4 ジフルォロピペリジン、 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチルー 1H ピラゾールー 4—ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]へキサヒドロピリダ ジン、 1— [1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィル）—1H —ピラゾールー 3—カルボ-ル]へキサヒドロピリダジン、 4— [1— (6—メトキシ一 3— ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾールー 4—ィル） 1H ピラゾールー 3— カルボ-ル]— 1, 4—ォキサゼパン、 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (チ ァゾールー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]へキサヒドロピリダジン、 4 — [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (チアゾール 4—ィル） 1H ピラゾー ノレ 3—力ノレボニノレ 1, 4ーォキサゼパン、 1 [1ー（6—メトキシー3—ピリダジ- ル）—5— (1—メチル—1H ピラゾールー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カル ボニル] 4, 4ージフルォロピペリジン、その塩またはそれらの溶媒和物が挙げられ る。これらのうち、 4— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H—ビラ ゾール 4 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリンまたは 1— [ 1— ( 6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H—イミダゾール一 4—ィル） 1H ーピラゾールー 3—カルボニル]ー4ーメトキシピペリジン、その塩またはそれらの溶 媒和物が好ましい。
さらにこのうち、 4— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H—ビラ ゾール—4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン、その塩または溶 媒和物が、 COX— 1および COX— 2を阻害することなく強力な血小板凝集抑制作用 を示し、また主薬効、安全性、経口吸収性、溶解性といった観点から医薬品として極 めて優れているため、好ましい。
[0088] 本発明の化合物 (I)は、下記の方法により製造することができる。以下に、本発明の 化合物 (I)の代表的な製造方法につ!、て述べる。
[0089] [化 5]
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
( 7 )
[0090] (上記式中、 Arおよび Arは、前記と同じものを示し、 R2はメチル基あるいはェチル
1 2
基等の低級アルキル基を示す。 )
[0091] 芳香族ケトン（1)とシユウ酸ジアルキルエステルをナトリウムアルコキシド (ナトリウムメ トキシドまたはナトリウムエトキシド)存在下に、アルコール (メタノールまたはエタノー ル)溶液中で処理することにより、化合物（2)を得ることができる。反応温度は、 10 〜100°Cが好ましい。
[0092] また、化合物（2)は、化合物（1)とシユウ酸ジアルキルエステルを N, N ジメチル ホルムアミド等の適当な溶媒に溶解または懸濁し、アルゴン気流下に— 20〜20°Cで 水素化ナトリウムと反応させることによつても製造できる。
[0093] さらに、化合物（2)は、化合物（1)をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒に溶解し、冷 却下、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド等の塩基で処理し、シユウ酸ジアルキルェ ステルと反応させることによつても製造できる。反応温度は、 78〜20°Cが好ましぐ 特に— 78°Cが好ましい。
[0094] 尚、化合物（1)は、市販品を用いてもよぐまた参考例に記載の方法もしくはその方 法に準じた方法で製造したものを使用してもよい。
[0095] 化合物（1)が水酸基、アミノ基等の官能基を有する場合には、予めそれらの官能基 を適当な保護基によって保護することが望ましい。水酸基の保護基としては、 tert- ブチル基、ベンジル基等が挙げられ、ァミノ基の保護基としては、トリフルォロアセチ ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ベンゼンスルホ -ル基、 ρ—トルエンスルホ -ル基等が挙げられる。これらの保護基は、それぞれの 保護基に適った条件で脱保護することができる。
[0096] 次いで、化合物（2)をアルコール (メタノールまたはエタノール)等に溶解し、ここに 室温でヒドラジン誘導体 (4)またはその塩を添加した後、適当量の酢酸を加えて加熱 還流することにより、化合物（5)を製造できる。その際、位置異性体 (6)が副生するが 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、所望の化合物（5)を容易に分離精製 することができる。
[0097] ヒドラジン誘導体 (4)またはその塩は、芳香族ァミン (3)を濃塩酸に溶解し、氷冷下 に亜硝酸ナトリウムを加えてジァゾ体に誘導した後、塩化スズ (Π)にて処理することに より製造できる。反応温度は、— 10〜20°Cが好ましい。
[0098] 上記ヒドラジン誘導体 (4)は、市販のものまたは参考例に記載のようにハロゲン化 A rにヒドラジンを反応させる方法もしくはその方法に準じた方法で製造したものを用い てもよい。尚、芳香族ァミン (3)は、市販の化合物を用いてもよぐまた参考例に記載 の方法もしくはその方法に準じた方法で製造してもよい。
[0099] 上記のピラゾール環形成反応においては、酢酸の代わりに、適当量のトリェチルァ ミン、濃塩酸、 p—トルエンスルホン酸等をカ卩えて加熱還流してもよぐ場合によっては 、酢酸、トリェチルァミン、濃塩酸、 p—トルエンスルホン酸等を加えなくても化合物（5 )を得ることができる。
[0100] また、有機化学の通常の知識に基づいて、各種のピラゾール誘導体 (5)を製造す ることができる。例えば、ピラゾール誘導体（5)の Arがピロリル基である 5—（1H—ピ
2
ロール 1 ィル） 1H ピラゾール誘導体（5a)は、以下に示すように製造すること ができる。
[0101] [化 6]
H。
Figure imgf000041_0001
[0102] (上記式中、 Arは、前記と同じものを示す [0103] 5 アミノビラゾール体（10)は、化合物（9)とヒドラジン誘導体 (4)のエタノール溶 液に、室温で 1M塩酸 エタノール溶液を添加し加熱還流することにより製造できる 。化合物（9)は、ナトリウムエトキシドとシユウ酸ジェチルエステルを tert—ブチルメチ ルエーテル等の適当な溶媒に懸濁し、ァセトニトリル (8)を添加し加熱還流すること により製造できる。化合物（10)を酢酸等の溶媒に溶解し、 2, 5 ジメトキシテトラヒド 口フランを添加し加熱還流することにより、化合物（5a)を製造できる。
[0104] 上記の化合物（5)は、有機化学の通常の知識に基づ!/、て、塩基、ルイス酸等を用 いてエステルを加水分解し、カルボン酸（7)に導くことができる。塩基としては、アル カリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）の水酸ィ匕物が挙げられる。また、 ルイス酸としては、例えば、三臭化ホウ素が挙げられる。反応温度は、— 20〜： LOO°C が好ましぐ特に 5〜50°Cが好ましい。
[0105] また、化合物（5)は、有機化学の通常の知識に基づいてさらに修飾を加えることに より、各種の誘導体へ変換可能である。例えば、化合物（5b)から、アルコール、トリフ ラート、二トリルの各誘導体 (5c〜e)を製造することができる。
[0106] [化 7]
Figure imgf000042_0001
(5e)
[0107] (式中、 Arは、前記と同じものを示し、 Bnは、ベンジル基を示し、 R2はメチル基また はェチル基等の低級アルキル基を示す。 )
[0108] 具体的には、ベンジルォキシ体（5b)をエタノール等に溶解し、 10%パラジウム 炭素を触媒として用いて接触還元することにより、ヒドロキシ体 (5c)を製造できる。ヒド 口キシ体（5c)を塩化メチレン等に溶解し、ピリジン等の塩基の存在下に、— 50〜50 °Cで無水トリフルォロメタンスルホン酸と反応させることにより、トリフラート（5d)を製造 できる。さらに、トリフラート（5d)を 1, 2—ジクロロェタン等に溶解し、シァノトリ n—ブ チルスズとテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0)と反応させることにより、シ ァノ誘導体（5e)を製造できる。反応温度は、 10〜100°Cが好ましい。上記の反応条 件、試薬等は、有機化学の通常の知識に基づいて適宜選択すればよい。
[0109] また、以下に示すように、化合物（5f)から、カルボン酸誘導体（5g)ゃァミン誘導体
(5h)等を製造することができる。
[0110] [化 8]
Figure imgf000043_0001
[0111] (式中、 Arおよび R2は、前記と同じものを示し、 Bocは、 tert—ブトキシカルボ-ル 基を示す。 )
[0112] 具体的には、メチルビラジン誘導体（5f)をピリジン等に溶解し、室温で二酸化セレ ンを添加後、加熱還流することにより、カルボン酸誘導体（5g)を製造できる。カルボ ン酸誘導体（5g)を 1, 4—ジォキサン等に溶解し、室温で tert—ブタノール、トリェチ ルァミンおよびジフエ-ルホスホリルアジドを添加後、加熱還流することにより、ァミン 誘導体 (5h)を製造できる。上記の反応条件、試薬等は、通常の有機化学の知識に 基づ 1ヽて適宜選択すればょ ヽ。
[0113] また、 Arカ^ーヒドロキシメチルピロリル基であるピラゾール誘導体（5j)は、下記の
2
ように製造することができる。
[0114] [化 9]
Figure imgf000044_0001
( 1 2 )
[0115] (上記式中、八 は、前記と同じものを示す。 )
[0116] ヒドロキシメチル誘導体（¾)は、 5—アミノビラゾール体（10)を酢酸等の溶媒に溶 解し、 2, 5—ジメトキシテトラヒドロ一 3—フランカルボアルデヒド（12)を添カ卩して加熱 還流することにより 3—ホルミルピロリル誘導体（5i)を製造し、さらに水素化ホウ素ナト リウムで還元することにより製造できる。このようにして得られるヒドロキシメチル誘導体 (5j)のヒドロキシメチル基は、シァノメチル基やアミノメチル基等に容易に変換するこ とがでさる。
[0117] 上述のピラゾール誘導体（5)は、前述のように、エステルを加水分解して、カルボン 酸誘導体 (7)に導くことができる。
[0118] カルボン酸誘導体（7)とァミン（13)との縮合により、本発明の化合物 (I)を得ること ができる。
[0119] [化 10]
Figure imgf000044_0002
[0120] (式中、 Arおよび Arは、前記と同じものを示す。 )
1 2
[0121] 上記の縮合反応には、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を適用すれ ばよい。ペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、 DC C (ジシクロへキシルカルボジィミド）法、活性エステル法、カルボ-ルジイミダゾール 法、 DCCZHOBT(l—ヒドロキシベンゾトリァゾール）法、水溶性カルボジイミドを使 用する方法、ジェチル シァノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、そ れらの方法は、 M. Bodanszky, Y. S. Klausnerおよび M. A. Ondetti著" Pepti de Snthesis (A Wiley― inter science publication, New York, l9 / o年リ、 G. R. Pettit 'Synthetic Peptides" (Elsevier Scientific Publication Co mpany, New York, 1976年）、日本化学会編"第 4版実験化学講座 22卷，有機 合成 IV" (丸善株式会社、 1992年)等に記載されている。この縮合反応に用いる溶 媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロ口ホルム、塩化メチレン、テト ラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル等またはこれらの混合溶媒を挙げることがで きる。反応温度は、— 20〜50°Cが好ましぐ—10〜30°Cがより好ましい。ァミン（13) は、市販の化合物を用いてもよぐまた文献に記載の方法、製造例に記載の方法もし くはそれらの方法に準じた方法によって製造したものを用いればょ 、。
[0122] 尚、上記の縮合反応において、アミン体（13)が水酸基、アミノ基、カルボキシル基 等の官能基を有する場合には、予めそれらの官能基を適当な保護基を用いて保護 することが好ましい。水酸基の場合には、 tert—ブチル基、ベンジル基等、ァミノ基の 場合には、トリフルォロアセチル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカ ルポ-ル基等、カルボキシル基の場合には、メチルエステル、 tert—ブチルエステル 等に誘導した後に縮合反応に供すればよい。
[0123] 上記の方法により製造した本発明の化合物 (I)は、有機化学の通常の知識に基づ いてさらに修飾を加えることにより、化合物 (I)の誘導体に変換することができる。例え ば、化合物（la)から、アルコール、トリフラート、二トリル、アミドの各誘導体 (Ib〜Ie)を 得ることができる。
[0124] [化 11]
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
[0127] は、前記と同じものを示し、 Bnは、ベンジル基を示す。 )
[0128] 具体的には、化合物 (la)をエタノール等に溶解し、 10%パラジウム—炭素を触媒と して用いて接触還元することにより、アルコール (lb)を製造できる。アルコール (lb)を 塩化メチレン等に溶解し、ピリジン等の塩基の存在下に、— 50〜50°Cで無水トリフル ォロメタンスルホン酸と反応させることにより、トリフラー Hie)を製造できる。トリフラー ト（Ic)を 1, 2—ジクロロェタン等に溶解し、シァノトリ n—ブチルスズとテトラキス（トリフ ェ-ルホスフィン)パラジウム（0)を加え攪拌することにより、二トリル (Id)を製造できる 。反応温度は、 10〜100°Cが好ましい。二トリル (Id)をメタノール、テトラヒドロフラン 等に溶解し、水酸ィ匕ナトリウムを用いて加水分解することにより、アミド (Ie)を得ること ができる。反応温度は、 0〜100°Cが好ましい。アミド (Ie)は、二トリル (Id)をカルボン 酸へと導いた後、アンモニア水、塩ィ匕アンモ-ゥム等と適当な縮合剤を用いて縮合 すること〖こよっても製造できる。
尚、上記の本発明の化合物 (Ia〜Ie)は、有機化学の通常の知識に基づいてさらに 修飾を加えることにより、本発明の別の誘導体に変換することができる。
[0129] 本発明の化合物 (I)、その塩またはそれらの溶媒和物は、強力な抗血小板作用を 有し、高シェアストレス誘発の血栓症モデルでも血栓形成を強く阻害した。従って、本 発明の化合物 (1)、その塩またはそれらの溶媒和物は、ヒトを含む哺乳類において、 心筋梗塞、狭心症 (慢性安定狭心症、不安定狭心症等)、虚血性脳血管障害 (一過 性脳虚血発作 (TIA)、脳梗塞等)、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈ィ ンターペンション (冠動脈バイパス術 (CABG)、経皮経管冠動脈形成術 (PTCA)、 ステント留置等)後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症'腎症、心人工弁置換時閉塞など、 血栓 ·塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療剤として有用である。 また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓 '塞栓の予防および Zまたは治療剤と して有用である。さらに、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷感などの阻血性症 状の改善にも有用である。
本発明の化合物 (I)、その塩またはそれらの溶媒和物を医薬として使用する場合、 投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人 1人当たりの 1日量は、 0. lmg〜： Lgが好ましぐ特に 0. 5mg〜500mg力 S好ましい。この場合、 1日量を数回に 分けて投与することも可能であり、必要な場合には上記の 1日量を超えて投与するこ とも可能である。
[0130] 本発明の化合物 (I)、その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、必 要に応じた投与法および剤形により使用可能であり、その製剤は通常用いられてい る各種製剤の調製法にて必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して、投与法 に合致した剤形を選択すればよぐ投与法および剤形は特に限定されるものではな い。
[0131] 経口用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製 剤の他に、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液体製剤を挙げること ができる。
[0132] 注射剤としては、化合物 (I)、その塩またはそれらの溶媒和物を溶解して容器に充 填してもよぐまたそれを凍結乾燥等によって固形として用時調製の製剤としてもよい
[0133] これらの製剤を調製する場合には、製剤学上許容される添加物、例えば、結合剤、 崩壊剤、溶解促進剤、滑沢剤、充填剤、賦形剤等を必要に応じて選択して用いるこ とがでさる。
実施例
[0134] 次に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明する。
[参考例 1] 5 ヒドラジノ 2—メトキシピリジン塩酸塩
[0135] [化 13]
Figure imgf000048_0001
[0136] 5 アミノー 2—メトキシピリジン（6. 21g)の濃塩酸（50ml)溶液に氷冷下、亜硝酸 ナトリウム（3. 795g)の水（20ml)溶液を 60分で滴下し、同温で 30分攪拌した。反応 液に塩化スズ (II) 2水和物（39. 5g)の濃塩酸（30ml)溶液を内温約 10°Cで 30分か けて滴下後、室温にて 2時間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸ィ匕ナトリウム（75g)の 水（300ml)溶液とジェチルエーテルを加えて分液した。また、水層をジェチルエー テルにて 2回抽出した。さらに、水層を食塩で飽和させた後、ジェチルエーテルで抽 出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、濾液に 1M塩酸 エタノール溶液（50ml)をカ卩えて攪拌し、析出した固体を濾取後、ジェチルエーテル で洗浄、乾燥して標題ィ匕合物（5. 02g, 57%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 3. 81 (3Η, s) , 6. 82 (1Η, d, J = 8. 8H
6
z) , 7. 57 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 9Hz) , 7. 97 (1H, d, J = 2. 9Hz) , 8. 55— 9. 2
0 (1H, br) , 10. 13- 10. 50 (3H, br) .
MS (ESI) m/z : 140 (M + H) + .
[0137] [参考例 2] 5 ヒドラジノー 2—メトキシピリジン
[0138] [化 14]
Figure imgf000048_0002
5 アミノー 2—メトキシピリジン（6. 207g)の濃塩酸（50ml)溶液に氷冷下、亜硝 酸ナトリウム（3. 795g)の水（20ml)溶液を 80分かけて滴下し、同温で 30分攪拌し た。反応液に塩化スズ (Π) 2水和物（39. 5g)の濃塩酸（30ml)溶液を内温約 10°C で 60分かけて滴下後、室温にて 12. 5時間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸化ナト リウム（54g)の水（200ml)溶液とクロ口ホルムを加え不溶物を濾去した後、分液した 。さらに、水層をクロ口ホルムにて 2回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去して標題ィ匕合物 (4. 23g, 60%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 50— 3. 68 (2Η, br) , 3. 88 (3Η, s) , 4. 8
3
6- 5. 03 (1H, br) , 6. 66 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 20 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 9H z) , 7. 77 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
MS (ESI) m/z : 140 (M + H) + .
[0140] [参考例 3] 1—（6—メトキシー3 ピリジル） - 5- (2 ピリジル） 1H ピラゾール
3—力ノレボン酸
[0141] [化 15]
Figure imgf000049_0001
[0142] 1) 4— (2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、 0°Cで 60%水素化ナトリウム（0. 991g)の N, N—ジメチルホル ムアミド（30ml)懸濁液に、 2 ァセチルビリジン（1. 39ml)を滴下し 5 分間攪拌後 、室温で 30分間攪拌した。反応液に、 0°Cでシユウ酸ジェチル（3. 36ml)を滴下し 1 0分間攪拌後、室温で 18時間攪拌した。反応液に水とジェチルエーテルを加え分液 し、水層を 1N塩酸水溶液（24. 8ml)で中和し、酢酸ェチルをカ卩えて分液した。有機 層を水で 2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一クロ口ホルム)で精製 し 4一（2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（1. 12g, 41%)を固 体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.40—1.43 (3H, m), 4.38—4.43 (2H,
3
m), 7.51-7.54(1H, m), 7.62(1H, s), 7.89— 7.93(1H, m), 8.18(1H , d, J = 8.0Hz), 8.73(1H, d, J=4.4Hz) .
MS(El)m/z:221(M+).
[0143] 2)5 ヒドロキシ一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 4, 5 ジ ヒドロ 1H ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
上記 4一（2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（ 1. 10g)および 参考例 2の 5 ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン（0.692g)のエタノール（22ml)溶液 を 14時間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製後、再度シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（トノレェン アセトン)で精製し 5 ヒドロキシ 1 6—メトキシ 3 ピ リジル） -5- (2 ピリジル） -4, 5 ジヒドロ一 1H ピラゾール一 3—カルボン酸ェ チルエステル（0.575g, 34%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.37—1.40 (3Η, m), 3.47— 3.64 (2Η,
3
m), 3.81 (3H, s), 4.35—4.40 (2H, m), 6.57— 6.59(1H, m), 6.85(1H , m), 7.34-7.38(1H, m), 7.45— 7.48 (1H, m), 7.52— 7.59 (2H, m), 7.79-7.83(1H, m), 8.55— 8.57(1H, m) .
[0144] 3) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—力 ルボン酸ェチルエステル
上記 5 ヒドロキシ一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2 ピリジノレ） -4, 5- ジヒドロ一 1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（0.546g)のエタノール (11ml)溶液に、酢酸 (0.456ml)をカ卩ぇ 4時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および酢酸ェチルを加えて分液した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し 1— (6—メトキシ一 3— ピリジル） -5- (2—ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルステル（0 .516g,定量的）を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (3Η, t, J = 7.2Hz), 3.95 (3H, s), 4 .46 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.76— 6.78 (1H, m), 7.22— 7.28 (2H, m), 7.3 5-7.37(1H, m), 7.66— 7.71 (2H, m), 8.11(1H, m), 8.52— 8.54(1H , m).
MS (FAB) m/z : 325 (M + H) + .
[0145] 4)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3 一力ルボン酸ェチルステル（0.438g)のメタノール（8.8ml)溶液に、室温で 1N水 酸化ナトリウム水溶液 (3.38ml)を加え 4時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得 られた残渣に 1規定塩酸水溶液（3.38ml)を加え中和後、水と酢酸ェチルを加え分 液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題化 合物（0.344g, 86%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.89 (3Η, s), 6.89 (1Η, d, J = 8.8H
6
z), 7.33-7.37 (2H, m), 7.67— 7.73 (2H, m), 7.85— 7.89(1H, m), 8
. 14(1H, d, J = 2.4Hz), 8.44— 8.46 (1H, m), 13.06 (1H, br) .
MS (FAB) m/z : 297 (M + H) + .
[0146] [参考例 4] 1一（6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸
[0147] [化 16]
Figure imgf000051_0001
[0148] A法)
1) 1— (6 クロ口 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） -1H-ピラゾール一 3 - カルボン酸ェチルエステル
3 クロロー 6 ヒドラジノピリダジン（1.59g)と参考例 3の 1)の 4一（2 ピリジル） -2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル（2.45g)のエタノール（60ml)溶液を 6時 間加熱還流後、反応液に濃塩酸（lml)を加え、さらに 1時間加熱還流した。空冷後、 反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ チルーへキサン）で精製し 1— (6 クロ口 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル） - 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.50g, 41%)を固体として得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.44 (3Η, t, J = 7. OHz), 4.46 (2H, q, J
3
=7. OHz), 7.23(1H, s), 7.24— 7.27(1H, m), 7.62— 7.65(1H, m), 7 .69(1H, d, J = 9. OHz), 7.76— 7.81 (1H, m), 8. 10(1H, d, J = 9. OHz), 8.40(1H, d, J=4.6Hz).
LC MSm/z : 330 (M + H) + .
[0149] 2) 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3 カルボン酸メチルエステル
上記 1— (6—クロ口 3 ピリダジ -ル）—5— (2—ピリジル）—1H ピラゾールー 3 カルボン酸ェチルエステル（1.50g)のメタノール (45ml)溶液に 28%ナトリウム メトキシド—メタノール溶液（3ml)を加え 2時間加熱還流した。空冷後、反応液を減圧 下留去し得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し 、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製し 1一（6—メト キシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2—ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メ チルエステル（480mg, 34%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.99 (3Η, s), 4.10 (3Η, s), 7.15(1H, d
3
, J = 9.3Hz), 7.21-7.23(1H, m), 7.24 (1H, s), 7.58— 7.61 (1H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.93(1H, d, J = 9.3Hz), 8.40— 8.41 (1H, m) . LC-MSm/z:312(M+H) + .
[0150] 3)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）—1H ピラゾール - 3 カルボン酸メチルエステル（475mg)のエタノール（10ml)とテトラヒドロフラン（ 10ml)溶液に、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3ml)を加え室温で 20時間攪拌した。反 応液に氷冷下 1N塩酸水溶液（3ml)を加え中和後、反応液にクロ口ホルム メタノー ル（10対 1)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾 別後、溶媒を減圧下留去し標題ィ匕合物（300mg, 66%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :4.04 (3Η, s), 7.32— 7.35(1Η, m)
6
, 7.41 (1Η, s), 7.49(1H, d, J = 9.3Hz), 7.80— 7.82(1H, m), 7.87— 7 .91 (1H, m), 7.99(1H, d, J = 9.3Hz), 8.35— 8.36(1H, m) .
LC MSm/z : 298 (M + H) + .
[0151] B法）
1)4— (2 ピリジル） -2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、シユウ酸ジメチル（5.00g)とナトリウムメトキシド（2.29g)のメタ ノール（26ml)溶液に、室温で 2 ァセチルビリジン（2.56g)のメタノール（26ml)溶 液を加え 15分間攪拌後、 60°Cで 45分間攪拌した。空冷後、反応液に水を加えジェ チルエーテルで洗浄した。水層に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液とクロ口ホルムを加え 分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し 4— ( 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（3.44g, 79%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.94 (3Η, s), 7.54— 7.50 (1Η, m), 7.6
3
4(1H, s), 7.93-7.89(1H, m), 8. 19— 8.16(1H, m), 8.74— 8.72(1H , m).
EI-MSm/z:207(M+).
[0152] 2) 1— (6 クロ口一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3— カルボン酸メチルエステル
上記 4一（2 ピリジル）ー 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（4.143g)と 3— クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（2.891g)のメタノール（100ml)溶液を 109時間加 熱還流した。反応液に濃塩酸（2ml)を加え、さらに 6時間加熱還流した。空冷後、反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を水、およ び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留 去し 1— (6 クロ口一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3 一力ルボン酸メチルエステル（3. 169g, 50%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 00 (3Η, s) , 7. 24— 7. 28 (1Η, m) , 7. 2
3
4 (1H, s) , 7. 64 (1H, dt, J = 7. 8, 1. 2Hz) , 7. 70 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 79 (1H, td, J = 7. 8, 1. 7Hz) , 8. 09 (1H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 38— 8. 41 (1H, m)
ESI-MSm/z : 316 (M+H) +.
[0153] 3) 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3 カルボン酸メチルエステル
上記 1— (6—クロ口 3 ピリダジ -ル）—5— (2—ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（2. 98 lg)のメタノール（190ml)溶液〖こ、室温でナト リウムメトキシド（1. 530g)を加え 19時間攪拌した。反応液に 1N塩酸水溶液（19ml) を加え、減圧下メタノールを留去し得られた残渣に水を加え不溶固体を濾取し、乾燥 することで 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—カルボン酸メチルエステル（2. 571g, 87%)を固体として得た。
[0154] 4)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）—1H ピラゾール - 3 カルボン酸メチルエステル（2. 20g)のメタノール (30ml)とテトラヒドロフラン（3 Oml)混合溶液に、室温で 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15ml)を加え 2. 5時間攪拌 した。反応液に氷冷下、 1規定塩酸水溶液（15ml)とクロ口ホルム—メタノール（10対 1)混合溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を 減圧下留去し得られた残渣に iso プロピルエーテルを加え析出個体を濾取し標題 化合物（1. 42g, 47. 6%)を得た。
[0155] [参考例 5] 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1H ピロール一 2—ィル）ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸
[0156] [化 17]
Figure imgf000055_0001
[0157] ナトリウムエトキシド（1. 63g)のエタノール（20ml)溶液に、氷冷下シユウ酸ジェチ ル（ 3. 1 Oml)と 1— [ 1 (フエ-ルスルホ -ル） 1 H ピロール 2 ィル] 1 ェ タノン（2. 49g)をカ卩ぇ室温で 5時間攪拌した。この反応液に、参考例 1の 5 ヒドラジ ノ一 2—メトキシピリジン塩酸塩（2. 52g)とエタノール（20ml)をカ卩ぇ 14. 5時間加熱 還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに水層を酢酸ェチルで再度抽出した。有機 層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製し 1— (6 メ トキシ— 3 ピリジル）—5— [1— (フエ-ルスルホ-ル）— 1H ピロール— 2—ィル] ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（3. 28g, 72%)を油状物として得た。こ のェチルエステル体（3. 28g)のエタノール（22ml)溶液に、 1N水酸化ナトリウム水 溶液（22ml)を加え室温で 2日間攪拌した。反応液に 1N塩酸水溶液を加え生じた固 体を濾取し標題化合物（1. 40g, 68%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 3. 94 (3Η, s) , 5. 49— 5. 51 (1Η, m)
6
, 5. 98-6. 00 (1H, m) , 6. 87— 6. 89 (1H, m) , 6. 98 (1H, dd, J = 8. 8, 0. 5
Hz) , 7. 08 (1H, s) , 7. 80 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 25 (1H, dd, J = 2. 7
, 0. 5Hz) , 11. 39 (1H, br s) .
ESI— MSm/z : 285 (M+H) +.
[0158] [参考例 6] 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (2 ピラジュル）一 1H ピラゾー ノレ 3—力ノレボン酸
[0159] [化 18]
Figure imgf000056_0001
[0160] 1— (2—ビラジ-ル）一1 エタノン（1. 22g)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に一 78°C冷却下、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド（1. OMのテトラヒドロフラン溶液、 1 1. Oml)をカ卩ぇ 55分間攪拌後、シユウ酸ジェチル（2. 05ml)をカ卩え、徐々に室温に 戻し 6時間半攪拌した。反応液に 1N塩酸水溶液（11ml) ,水およびジェチルエーテ ルを加え分液した。さらに、水層に食塩を加えて飽和後酢酸ェチルを加え抽出し、合 わせた有機層の溶媒を減圧下留去し 4一（2 ピラジュル）—2, 4 ジォキソブタン 酸ェチルエステルの粗精製物（1. 83g, 82%)を固体として得た。この粗精製物（1. 58g)のエタノール（20ml)懸濁溶液に、参考例 1の 5 ヒドラジノー 2—メトキシピリジ ン塩酸塩（1. 50g)のエタノール（80ml)懸濁溶液にトリェチルァミン（1. 9ml)を加え て調整した溶液を加え 19時間加熱還流した。さらに反応液に酢酸（5ml)を加え 1. 5 日間加熱還流した。空冷後、反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製 し 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (2 ピラジ -ル） 1H ピラゾール一 3— カルボン酸ェチルエステル（1. 05g, 45%)を固体として得た。得られたこの 1H ピ ラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル体（1. 05g)のエタノール（30ml)溶液に、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10. Oml)を加え室温で 16時間攪拌した。反応液に 1N 塩酸水溶液（15ml) ,水および酢酸ェチルを力卩ぇ分液し、有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題ィ匕合物の粗精製物 (0. 883g , 92%)を固体として得た。精製せずに次の反応に供した。
[0161] [参考例 7] 5 ヒドラジノー 2 メチノレピリジン
[0162] [化 19]
Figure imgf000057_0001
[0163] 1) (6 メチルピリジンー3 ィル）力ルバミン酸 tert ブチルエステル
6 メチルニコチン酸（21. 58g)の 1, 4 ジォキサン（300ml)懸濁溶液に、室温 でトリエチルァミン（23. Oml)、ジフエ-ルホスホリルアジド（35. 6ml)、および tert— ブタノール（30. Oml)を加え 18時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留 去し得られた残渣にクロ口ホルムと水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム 酢酸ェチル）で精製し（6—メチルピリ ジンー3 ィル）カルノミン酸 tert ブチルエステル（28. 7g, 88%)を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 54 (9Η, s) , 2. 49 (3Η, s) , 6. 52 (1H, br
3
) , 7. 09 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 86 (1H, br) , 8. 29 (1H, d, J = 2. 7Hz) . EI MSm/z： 208 (M) + .
[0164] 2)標題化合物
(6 メチルピリジンー3 ィル）カルノミン酸 tert ブチルエステル（28. 7g)に、 0 °Cで濃塩酸（100ml)を徐々に添加し 30分間攪拌した。反応液の内温を 0— 5°Cに 維持したまま、亜硝酸ナトリウム（10. 5 lg)の水（38ml)溶液を 30分間かけて添加後 、 15分間攪拌した。この反応液を、塩化スズ (Π)二水和物（108. 7g)の濃塩酸（54 ml)溶液に反応液の内温を 0— 5°Cに維持したまま、 50分間かけて滴下後、 1時間攪 拌した。反応液の内温を 0— 10°Cに維持したまま、反応液に 6N水酸化ナトリウム水 溶液 (700ml)とクロ口ホルム一メタノール（10： 1)混合溶媒を加え分液した。有機層 の不溶懸濁物をセライトで濾別後、濾液溶媒を水洗した。水層をクロ口ホルムーメタノ ール（10 : 1)混合溶媒で抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題化合物（7. 66g, 45%)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO- d ) δ : 2. 29 (3Η, s) , 3. 97 (2Η, br) , 6. 66 ( 1H, br) , 6. 94 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 05 (1H, dd, J = 3. 0, 8. 3Hz) , 7. 98 (
1H, d, J = 3. OHz) .
ESI MSm/z : 124 (M + H) + .
[0165] [参考例 8] 5—（5—メチルー 2—ビラジ-ル）ー1 （6—メチルー 3 ピリジル）—1H ピラゾーノレ 3—力ノレボン酸
[0166] [化 20]
Figure imgf000058_0001
[0167] 1) 5—メチルビラジン 2—力ルボン酸 N—メトキシー N—メチルアミド
5—メチルビラジン一 2—カルボン酸（13. 0g)、 3— (3 ジメチルァミノプロピル）一 1—ェチルカルボジイミド塩酸塩（19. 8g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（14. Og )および N, O ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩（10. lg)の N, N ジメチルホルムァ ミド（130ml)溶液に、室温でトリェチルァミン（28. 9ml)を加え 63時間攪拌した。反 応液に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別 後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン 酢酸ェチル）で精製し 5 -メチルビラジン 2 カルボン酸 N—メトキシ N メ チルアミド（12. 3g, 72%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 63 (3Η, s) , 3. 41 (3Η, s) , 3. 74 (3H, s)
3
, 8. 46 (1H, s) , 8. 82 (1H, s) .
FAB MSm/z : 182 (M + H) + .
[0168] 2) 1 - (5—メチルビラジン一 2—ィル） 1 エタノン
アルゴン雰囲気下、 5 -メチルビラジン 2 カルボン酸 N—メトキシ一 N メチル アミド（12. 2g)のテトラヒドロフラン（183ml)溶液に、 78°C冷却下メチルリチウム（ 1. 02Mのジェチルエーテル溶液， 72. 6ml)を 20分間力けて滴下後、 130分間攪 拌した。反応液に o°cで水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製し 1— (5—メチルビラジン一 2—ィル） 1— エタノン（7.90g, 86%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.66 (3Η, s), 2.70 (3Η, s), 8.50 (1H, m
3
), 9.11(1H, d, J=l.5Hz).
ESI-MSm/z:137(M+H)+.
[0169] 3)4— (5—メチルビラジンー2—ィル）一2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル アルゴン雰囲気下、 1 （5ーメチルビラジンー2—ィル）ー1 エタノン（7.89g)の テトラヒドロフラン（118ml)溶液に、 - 78°C冷却下リチウムビス（トリメチルシリル)アミ ド（1.0Mのテトラヒドロフラン溶液、 63.7ml)を 20分間かけて滴下後、 30分間攪拌 した。反応液にシユウ酸ジェチル（11.8ml)を滴下後、 78°Cで 10分間、 0°Cで 30 分間、さらに室温で 1.5時間攪拌した。反応液に水とジェチルエーテルを加え分液 し、水層に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出し、さらに水層をク ロロホルムで抽出し合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧 下溶媒を留去し 4一（5—メチルビラジン 2 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチ ルエステル (4.92g, 36%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.39— 1.43 (3Η, m), 2.69 (3Η, s), 4.3
3
8-4.43 (2H, m), 7.60(1H, s), 8.55(1H, m), 9.21 (1H, d, J=l.2Hz)
FAB MSm/z : 237 (M + H) + .
[0170] 4)5- (5—メチル 2 ピラジュル）一 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H ピラゾ ール 3—カルボン酸ェチルエステル
4一（5—メチルビラジン一 2 ィル） -2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル（4. 5 lg)と参考例 7の 5 ヒドラジノー 2 メチルピリジン（2.35g)のエタノール（90ml) 溶液を 80分間加熱還流後、反応液に酢酸（5.46ml)をカ卩え、さらに 15時間加熱還 流した。さらに、反応液に濃塩酸（3ml)を加え、 1時間加熱還流した。空冷後、反応 液に飽和炭酸水素ナトリウムとクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（アセトン一トルエン)で精製し 5— (5—メチル 2 ピラジュル）一 1— (6 —メチルー 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（1.72 g, 28%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.44 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.58 (3H, s), 2
3
.62 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.1Hz) , 7.25(1H, d, J = 8.3Hz), 7.34(1 H, s), 7.73(1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz), 8.34(1H, m), 8.40— 8.41 (1H, m), 8.59 (1H, d, J=l.5Hz) .
FAB MSm/z : 324 (M + H) + .
[0171] 5)標題化合物
5- (5—メチル 2 ピラジュル）一 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.71g)のテトラヒドロフラン（34ml)懸濁液 に、室温で水酸化リチウム一水和物（0.244g)の水（17ml)溶液をカ卩ぇ 100分間攪 拌した。反応液に 1N塩酸水溶液（5.82ml)をカ卩ぇ中和後、水（250ml)をカ卩えた。 析出した固体を濾取することにより標題ィ匕合物（1.15g, 74%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.50— 2.53 (6Η, m), 7.35 (1Η, d, J
6
=8.3Hz), 7.48 (1H, m), 7.72(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 8.39(1H, m)
, 8.42(1H, d, J = 2.4Hz), 8.87(1H, s), 13.14(1H, br s) .
FAB MSm/z : 296 (M + H) + .
[0172] [参考例 9]5—（5—メトキシー2 ピリジル）ー1 （6—メチルー 3 ピリジル） 1H ピラゾーノレ 3—力ノレボン酸
[0173] [化 21]
Figure imgf000060_0001
[0174] 1 ) 5—メトキシピリジン 2 カルボン酸 N—メトキシー N メチルアミド アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（55% in oil, 12. 6g)のジメチルスルホキ シド（100ml)懸濁液に、 0°C冷却下 5 ヒドロキシー2 メチルピリジン（30. Og)のジ メチルスルホキシド（200ml)溶液を 20分間かけて滴下後、 35分間攪拌した。同温で 、反応液にヨウ化メチル（18. 0ml)を 15分かけて滴下し、室温で 2時間攪拌した。反 応液に水とジェチルエーテルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。濾別後、減圧下溶媒を留去し、 5—メトキシ— 2—メチルピリジン（18. 7g)を得た。 この粗精製物（18. 7g)のピリジン（187ml)溶液に、二酸化セレン（33. 7g)をカロえ 6 2時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロ口ホルムを力卩ぇ分液し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、 5—メトキシピリジン— 2 —カルボン酸（19. lg)を得た。得られた粗精製物（19. lg)、N, O ジメチルヒドロ キシァミン塩酸塩（16. 3g)、 3—（3 ジメチルァミノプロピル） 1ーェチルーカルボ ジイミド塩酸塩（32. lg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（22. 6g)のジクロロメタン (250ml)懸濁液に、 0°Cでトリェチルァミン (46. 6ml)をカ卩ぇ 30分間攪拌後、室温で 14時間攪拌した。反応液に水とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル クロ口ホルム）で精製し 5—メトキシピリジン 2 カルボ ン酸 N—メトキシ一 N—メチルアミド（15. 3g, 51%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 44 (3Η, s) , 3. 79— 3. 84 (3Η, m) , 3. 9
3
1 (3H, s) , 7. 24- 7. 28 (1H, m) , 7. 75 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 8. 30 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
FAB MSm/z : 197 (M + H) + .
[0175] 2) 1— (5—メトキシピリジン一 2—ィル） 1—エタノン
アルゴン雰囲気下、 5—メトキシピリジン— 2—カルボン酸 N—メトキシ一 N—メチル アミド（15. 3g)とメチルリチウム（0. 98Mのジェチルエーテル溶液， 87. 5ml)とを用 いて、参考例 8の 2)と同様の方法で 1 （5—メトキシピリジンー2—ィル）ー1ーェタノ ン（5. 41g, 46%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 69 (3Η, s) , 3. 94 (3Η, s) , 7. 27 (1H, d d, J = 8.5, 2.9Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.34(1H, d, J = 2.9Hz) . FAB MSm/z : 152 (M + H) + .
[0176] 3)4- (5—メトキシ一 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド (4.86g)のエタノール（54ml)溶液に、室 温でシユウ酸ジェチル（9.70ml)を加えた後、反応液に 1一（5—メトキシピリジン 2 ーィル）ー1 エタノン（5.40g)のエタノール（54ml)溶液を滴下した。室温で 140 分間攪拌後、反応液に水とジェチルエーテルを加え分液し、水層に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、減圧下溶媒を留去し 4一（5—メトキシー2 ピリジル） -2, 4 ジォキソブタ ン酸ェチルエステル（5.10g, 57%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.39— 1.43 (3Η, m), 3.96 (3Η, s), 4.3
3
7-4.42 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.60(1H, s), 8.16(1 H, d, J=8.8Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.9Hz) .
EI-MSm/z:251(M+).
[0177] 4)5- (5—メトキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H ピラゾ ール 3—カルボン酸ェチルエステル
4— (5—メトキシ一 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（4.79 g)と参考例 7の 5 ヒドラジノ一 2—メチルピリジン（2.35g)のエタノール（96ml)溶 液を 1時間加熱還流後、反応液に酢酸（5.47ml)を加え、さらに 63時間加熱還流し た。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン一トルエン)で精製し 5— (5—メトキシ一 2 —ピリジル）—1— (6—メチル—3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェ チルエステル（1.49g, 23%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41— 1.44 (3Η, m), 2.59 (3Η, s), 3.8
3
6(3H, s), 4.43-4.48 (2H, m), 7. 16— 7.34 (4H, m), 7.71— 7.73(1H , m), 8.19 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.4Hz) .
FAB— MSm/z: 339 (M+H) +. [0178] 5)標題化合物
5- (5—メトキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.48g)を用いて、参考例 4の B法）の 4)と同様 の方法で標題化合物（0.970g, 71%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.53 (3Η, s), 3.84 (3Η, m), 7.23 (
6
1H, m), 7.34(1H, d, J = 8.5Hz), 7.45— 7.48 (1H, m), 7.63— 7.67(2 H, m), 8.16(1H, d, J = 3.2Hz), 8.37(1H, d, J = 2.7Hz), 13.03(1H, br s).
FAB— MSm/z:311(M+H)+.
[0179] [参考例 10] 1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1H—ピロ一ルー 2 ィル）
-1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0180] [化 22]
Figure imgf000063_0001
[0181] — 78°C冷却下、 1— [1— (フエ-ルスルホ-ル）— 1H ピロール— 2—ィル」 1
—エタノン（2.49g)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル )ァミド（1.0Mのテトラヒドロフラン溶液， 11. Oml)をカ卩ぇ 35分間攪拌した。さらに、 反応液にシユウ酸ジメチル（1.77g)を加え 10分間攪拌した。徐々に室温に戻し 3. 5時間攪拌した。反応液にジェチルエーテルと水を力卩ぇ分液し、水層にジェチルェ 一テル、 1N塩酸水溶液（11ml)および酢酸ェチルを力卩ぇ分液した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し 4— [1— (フエ-ルスルホ- ル）— 1H—ピロール— 2—ィル]—2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステルの粗精製 物（2.88g, 85%)を固体として得た。このブタン酸メチルエステル体（2.70g)のメタ ノール（40ml)懸濁液に 3 クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（1. 16g)を加え 16.5時 間加熱還流した。さらに反応液に濃塩酸 (0.200ml)とメタノール (40ml)を加え 2時 間加熱還流した。その後濃塩酸 (0. 200ml)をカ卩ぇ 2時間加熱還流し、さらに濃塩酸 (0. 200ml)を加え 40分間加熱還流した。空冷後、反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別 後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チルーへキサン）で精製し 1 （6 クロロー 3 ピリダジ -ル）ー5—[1 （フエ-ルス ルホニル） - 1H ピロール— 2—ィル] 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチル エステル（2. 57g, 71%)をアモルファスとして得た。このピラゾール体（2. 34g)をメ タノール (50ml)とテトラヒドロフラン（50ml)に溶解し、室温で ナトリウムメトキシド (0 . 854g)を加え 7時間半攪拌した。さらに、反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液（11 . Oml)を加え 23時間攪拌した。反応液にジェチルエーテルと水を加え分液し、水層 を 1N塩酸水溶液で酸性としジェチルエーテルで抽出し、水層を酢酸ェチルで抽出 した。さらに水層を食塩で飽和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせ無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣にメタノールと ジェチルエーテルを加え、生じた固体を濾去後、濾液溶媒を減圧下留去し標題化合 物（0. 984g, 65%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :4. 12 (3Η, s) , 5. 67— 5. 69 (1Η, m)
6
, 6. 00-6. 02 (1Η, m) , 6. 89— 6. 91 (1Η, m) , 7. 11 (1Η, s) , 7. 53 (1Η, d
, J = 9. 3Hz) , 7. 92 (1Η, d, J = 9. 3Hz) , 11. 40 (1Η, br s) .
ESI— MSm/z : 286 (Μ+Η) +.
[0182] [参考例 11] 1 （6—メトキシー3 ピリジル） - 5- (1H—ピロ一ルー 1ーィル）ー1
Η -ピラゾール 3—カルボン酸
[0183] [化 23]
Figure imgf000064_0001
[0184] 1) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1H ピロール一 1—ィル) ール 3—カルボン酸ェチルエステル
ナトリウムエトキシド（3. 40g)の tert—ブチルメチルエーテル（30ml)懸濁液に、室 温でシユウ酸ジェチル（6. 79ml)をゆっくりとカロえ、 60°Cで 10分間攪拌した。反応液 にァセトニトリル（2. 61ml)をゆっくりとカ卩ぇ 4時間加熱還流した。空冷後、生じた固 体を濾取し 1—シァノ 3 エトキシ一 3—ォキソ 1—プロペン一 2—オールナトリウ ム塩 (6. 17g, 75%)を固体として得た。参考例 2の 5 ヒドラジノ一 2—メトキシピリジ ン（5. OOg)のエタノール（100ml)溶液に、 1M塩酸一エタノール溶液（36. Oml)と 上記 1―シァノ 3 エトキシ— 3—ォキソ 1—プロペン— 2—オールナトリゥム塩（ 5. 86g)を加え 16時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残 渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル -へキサン)で精製し 5 -ァミノ 1— (6—メトキシ 3 —ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（5. 09g, 54%)を 固体として得た。この 5 アミノビラゾール体（2. 62g)の酢酸（50ml)溶液に、 2, 5— ジメトキシテトラヒドロフラン（1. 94ml)を加え 3時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒 を減圧下留去し得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製し 1 - (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1H ピロール一 1—ィル） 1H ピラゾール一 3—力ルボン酸ェチルエステル（2. 92g, 93%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 43 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 3. 94 (3H, s) , 4
3
. 46 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 6. 28— 6. 30 (2H, m) , 6. 64— 6. 65 (2H, m) , 6. 7 2 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 6. 92 (1H, s) , 7. 42 (1H, dd, J = 8. 8, 2. 7Hz) , 8. 0 0 (1H, d, J = 2. 4Hz) .
ESI-MSm/z : 313 (M+H) +.
2)標題化合物
1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1H ピロール一 1—ィル） 1H ピラゾー ルー 3 カルボン酸ェチルエステル（2. 91g)のエタノール（30ml)とテトラヒドロフラ ン（15ml)混合溶液に、 IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15. Oml)をカ卩ぇ室温で 3時間 攪拌した。反応液を 1N塩酸水溶液で酸性とし、酢酸ェチルを加え分液し、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し標題化合物（2. 96g, 定量的)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 3. 87 (3Η, s) , 6. 21— 6. 22 (2Η, m)
6
, 6. 88-6. 90 (3Η, m) , 7. 02 (1Η, s) , 7. 61 (1Η, dd, J = 8. 9, 2. 8Hz) , 8.
00 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
ESI— MSm/z : 285 (M+H) +.
[0186] [参考例 12] 1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピラジュル） 1H ピ ラゾーノレ 3—力ノレボン酸
[0187] [化 24]
Figure imgf000066_0001
[0188] 1) 1— (6—クロ口一 3 ピリダジ -ル） 5— (2—ピラジュル）一 1H ピラゾール一 3 カルボン酸メチルエステル
— 78°C冷却下、 1— (2 ピラジュル）一 1—エタノン（6. 10g)のテトラヒドロフラン（ 50ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. 0Mのテトラヒドロフラン溶液， 55. Oml)をカ卩ぇ 45分間攪拌した。反応液にシユウ酸ジメチル (8. 85g)をカ卩ぇ 10分 間攪拌後、徐々に室温に戻しながら 2. 5時間攪拌した。反応液にジェチルエーテル と水を加え分液し、水層に 1N塩酸水溶液（55ml)をカ卩え、さらに食塩で飽和後、ジ ェチルエーテルで抽出した。さらに、水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を合わせ 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し 4— (2—ピラジュル） - 2, 4ージォキソブタン酸メチルエステル（10. 0g, 96%)を固体として得た。このブ タン酸メチルエステル体の粗精製物（6. 27g)のメタノール（150ml)懸濁液に、 3— クロ口 6 ヒドラジノピリダジン (4. 35g)を加え 18. 5時間加熱還流した。さらに、反 応液に濃塩酸 (0.750ml)を加え 2時間加熱還流した。空冷後、反応液に酢酸ェチ ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣にメタノールを加え、生じた固体 を濾取し 1— (6 クロ口一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピラジュル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸メチルエステル（5.74g, 60%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.02 (3Η, s), 7.33(1Η, s), 7.72(1Η, d
3
, J = 9.3Hz), 8.16(1Η, d, J = 9. ΟΗζ), 8.42(1Η, dd, J = 2.4, 1.5Hz), 8 .57(1Η, d, J = 2.7Hz), 8.90(1Η, d, J=l.5Hz) .
ESI-MSm/z:317[(M+H)+, 35C1], 319[(M+H)+, 3?C1] .
[0189] 2)標題化合物
1— (6—クロ口一 3 ピリダジ -ル） 5— (2—ピラジュル）一 1H ピラゾールー 3 —カルボン酸メチルエステル（6.25g)のメタノール（50ml)とテトラヒドロフラン（100 ml)懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド（1.60g)をカ卩ぇ 8時間攪拌した。さらに、反 応液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (40. Oml)をカ卩ぇ 19時間攪拌した。反応液にジ ェチルエーテルと水をカ卩えて分液し、水層を塩酸で酸性としジェチルエーテルで抽 出した。さらに、水層を酢酸ェチルで抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣にメタノールとジェチルエーテ ルを加え、生じた固体を濾取し標題化合物 (4.37g, 74%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :4.04 (3Η, s), 7.51 (1Η, d, J = 9.3H
6
z), 7.55(1H, s), 8.06 (1H, d, J = 9.3Hz), 8.49(1H, dd, J = 2.4, 1.5Hz
), 8.62(1H, d, J = 2.4Hz), 9.07(1H, d, J=l.5Hz) .
ESI— MSm/z: 299 (M+H) +.
[0190] [参考例 13] 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） -5- (1H ピラゾールー 3—ィル）
1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0191] [化 25]
Figure imgf000068_0001
[0192] 1) 1 { 1 [ (4 メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1H ピラゾールー 3—ィル } 1 エタノン
1— (1H ピラゾールー 5—ィル） 1—エタノン塩酸塩（2. 93g)のピリジン（60ml )溶液に、塩化 4 メチルベンゼンスルホ-ル（5. 72g)をカ卩ぇ 3. 5時間加熱還流し た。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢酸ェチルと水を加え分液し 、有機層を 1規定塩酸水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減 圧下溶媒を留去し得られた残渣をメタノール、ジェチルエーテルおよびへキサンから 固ィ匕し 1— { 1— [ (4—メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1H ピラゾールー 3—ィル }— 1—エタノン . 89g, 35%)を得た。さらに、母液溶媒を減圧下留去し得られた残渣 をメタノール、ジェチルエーテルおよびへキサンから固化し 1 { 1 [ (4 メチルフエ -ル)スルホ -ル] 1H ピラゾールー 3—ィル エタノン（2. 09g, 39%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 45 (3Η, s) , 2. 57 (3Η, s) , 6. 83 (1H, d
3
, J = 2. 7Hz) , 7. 36- 7. 38 (2H, m) , 7. 92— 7. 96 (2H, m) , 8. 10 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
ESI— MSm/z : 265 (M+H) +.
[0193] 2) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— { 1— [ (4—メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1H ピラゾールー 3—ィル } 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル 78°C冷却下、 1 { 1 [ (4 メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1H ピラゾールー 3—ィル }— 1—エタノン（3. 97g)のテトラヒドロフラン（15ml)懸濁液に、リチウムビス (トリメチルシリル)アミド（1. 0Mのテトラヒドロフラン溶液， 16. 5ml)をカ卩ぇ 35分間攪 拌した。反応液にシユウ酸ジェチル（3. 05ml)を加え 15分間攪拌後、徐々に室温に 戻しながら 3.5時間攪拌した。反応液にジェチルエーテルと水を加え分液し、水層 に 1N塩酸水溶液をカ卩ぇ酸性とし、ジェチルエーテルで抽出した。さらに、水層を酢 酸ェチルで抽出し有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下 溶媒を留去し得られた残渣にジクロロメタンを加え、生じた固体を濾去後、母液溶媒 を減圧下留去し 4 { 1 [ (4 メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1H ピラゾールー 3 ーィル }ー2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（5.08g, 92%)を油状物として 得た。このブタン酸ェチルエステル体（5.08g)と参考例 2の 5 ヒドラジノー 2—メトキ シピリジン（1.93g)のエタノール（70ml)溶液を 14.5時間加熱還流した。空冷後、 反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分離し、有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製し 1— (6—メトキシ一 3 ピリ ジル） 5— { 1— [ (4 メチルフエ-ル）スルホ -ル] 1 H ピラゾール 3 ィル } — 1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（2.58g, 39%)をアモルファス として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.45 (3H, s), 4
3
.01 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.24 (1H, d, J = 2.7Hz), 6.73(1 H, d, J=8.8Hz), 7.23 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.58 (1H, dd, J =8.8, 2.7Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.7Hz), 8. 15 (1H, d, J = 2.7Hz).
ESI-MSm/z:468(M+H)+.
3)標題化合物
1 - (6 メトキシ一 3 -ピリジル） 5— { 1— [ (4 メチルフエ-ル）スルホ -ル] - 1 H -ピラゾール 3 ィル } 1 H ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル（ 2. 58g)を用いて、参考例 11の 2)と同様の方法で標題ィ匕合物（1.33g, 84%)を固体 として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.92(3Η, s), 6.29(1Η, br s), 6.9
6
4(1Η, d, J = 8.8Hz), 7.14(1H, s), 7.75(1H, d, J = 2.2Hz), 7.80(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.24— 8.25 (1H, m), 13.09 (1H, br s) . ESI— MSm/z : 286 (M+H) +.
[0195] [参考例 14] 1— (6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸
[0196] [化 26]
Figure imgf000070_0001
[0197] 1) 4— (1—メチル 1H ピロール一 3—ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエス テノレ
3 ァセチルー 1—メチル—1H ピロール（5. 03g)、リチウムビス（トリメチルシリル )ァミド（1. 0Mのテトラヒドロフラン溶液， 45ml)およびシユウ酸ジメチル（9. 53g)を 用いて、参考例 8の 3)と同様の方法で 4一（1ーメチルー 1H ピロ一ルー 3 ィル） - 2, 4ージォキソブタン酸メチルエステル（6. 52g, 76%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 72 (3Η, s) , 3. 91 (3Η, s) , 6. 60— 6. 66
3
(2H, m) , 6. 70 (1H, s) , 7. 37 (1H, s like) .
FAB MSm/z : 210 (M + H) + .
[0198] 2) 1—（6—メチルー 3 ピリジル） - 5- (1—メチル 1H ピロール— 3—ィル） 1 H ピラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
4— (1—メチル—1H ピロール— 3—ィル）—2, 4 ジォキソブタン酸メチルエス テル（3. 00g)と参考例 7の 5 ヒドラジノー 2 メチルピリジン（2. 00g)のメタノール（ 80ml)溶液を 20分間加熱還流した。空冷後、反応液に酢酸（3. 3ml)を添加し 14時 間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にクロ口ホルムと 飽和重曹水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（アセトン一クロ口ホルム）で精製し 1— (6—メチル 3 ピリジル） - 5- (1—メチ ルー 1 H ピロール 3 ィル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル（ 2.96g, 70%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.62 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.94 (3H, s)
3
, 5.85-5.92(1H, m), 6.41— 6.46 (1H, m), 6.48— 6.53(1H, m), 6.9 1(1H, s like) , 7.23(1H, d, J = 8.1Hz), 7.66— 7.74 (1H, m), 8.53— 8 .60 (1H, m).
FAB MSm/z : 297 (M + H) + .
[0199] 3)標題化合物
1一（6—メチルー 3 ピリジル） -5- (1—メチル—1H ピロール— 3—ィル）—1 H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（2.96g)のメタノール（25ml)と水（ 15ml)の懸濁溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（0.475g)を添カ卩し 1.5時間 攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣を 1N塩酸水溶液で中和し、析出 した固体を濾取し標題化合物（1.32g, 47%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.56 (3Η, s), 3.55 (3Η, s), 5.72—
6
5.76 (1H, m), 6.65— 6.76 (2H, m), 6.87— 6.90(1H, m), 7.37— 7.44
(1H, m), 7.76-7.81 (1H, m), 8.44— 8.50(1H, m) .
ESI— MSm/z: 283 (M+H) +.
[0200] [参考例 15] 1— (6—メチルー 3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジル）
1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0201] [化 27]
Figure imgf000071_0001
1)3-ヒドラジノ 6 メチルピリダジン
3 クロ口一 6—メチルピリジン（3.00g)のエタノール（45ml)懸濁溶液に、ヒドラジ ン一水和物 (45ml)を加え 2.5時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール一水（7対 3 対 1)の下層混合溶媒)で精製し 3 ヒドラジノ— 6—メチルピリダジン（2.35g, 81% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.39 (3Η, s), 4.20 (2Η, br), 6.94 (
6
1H, d, J = 9.3Hz), 7.18(1H, d, J = 9.3Hz), 7.64(1H, br) .
ESI-MSm/z:125(M+H)+.
[0203] 2)1- (5—メチノレー 2 ピリジノレ） - 1 エタノン
2 ブロモー 5 ピコリン（5. Og)のジェチルエーテル（100ml)溶液に、—78°C冷 却下 n ブチルリチウム（1.58Mのへキサン溶液， 24ml)を 5分間で滴下後、 5分間 攪拌した。反応液に N, N ジメチルァセタミド（3.5ml)を滴下後 2時間攪拌した。 反応液に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン 酢酸ェチル）で精製し 1 5—メチルー 2 ピリジル） 1 エタノン（3.4 3g, 87%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.42 (3Η, s), 2.71 (3Η, s), 7.62(1H, d
3
d, J=l.59, 7.93Hz), 7.94(1H, d, J = 7.93Hz), 8.54(1H, s) .
[0204] 3)4- (5—メチルー 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル
ナトリウムエトキシド（3.5g)のエタノール（60ml)溶液に、室温でシユウ酸ジェチル (7ml)を滴下後、反応液に 1— (5—メチル 2 ピリジル） 1—エタノン（3.43g) のエタノール (40ml)溶液を加え 2時間攪拌した。反応溶液に水とジェチルエーテル をカロえて分液した。水層に 1N塩酸水溶液をカロえ酸性とし、さらにクロ口ホルムをカロえ 分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し 4 一（5—メチルー 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（6.8g)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.40 (3Η, t, J = 7.08Hz) , 2.47 (3H, s),
3
4.39 (2H, q, J = 7.08Hz) , 7.49(1H, br) , 7.74 (1H, dd, J=l.47, 8.06 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.06Hz) , 8.58 (1H, d, J = 0.73Hz) .
EI— MSm/z: 236 (M+H) + .
[0205] 4) 1— (6—メチルー 3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジル） 1H ビラ ゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
4一（5—メチルー 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（3.54g )と上記 1)の 3 ヒドラジノ 6 メチルピリダジン（ 1.87g)のエタノール（71ml)溶液 に、室温で酢酸 (4.31ml)を加え 15時間加熱還流した。さらに、反応液に濃塩酸 (4 .7ml)を加え 3時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムとクロ 口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶 媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム 酢酸ェ チル）で精製し 1 （6—メチルー 3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.13g, 23%)を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41— 1.44 (3Η, m), 2.32 (3Η, s), 2.7
3
2(3H, s), 4.43-4.48 (2H, m), 7. 18(1H, s), 7.46— 7.56 (3H, m), 7. 98 (1H, d, J = 8.8Hz) , 8.21 (1H, m) .
EI— MSmZz: 323 (M+) .
[0206] 5)標題化合物
1— (6—メチル 3 ピリダジ -ル） 5— (5—メチル 2 ピリジル） 1H—ビラ ゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.12g)を用いて、参考例 4の B法）の 4)と 同様の方法で標題ィ匕合物（0.759g, 74 %)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.27 (3Η, s), 2.67 (3Η, s), 7.32(1
6
H, s), 7.64-7.69 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.94(1H, d, J = 8
.8Hz), 8.15-8.16(1H, m), 13.16(1H, s) .
EI— MSmZz: 295 (M+) .
[0207] [参考例 16] 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (4 ピリミジ-ル）一 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸
[0208] [化 28]
Figure imgf000074_0001
[0209] 1) 4 ァセチルー 2—メチルチオピリミジン
3, 3 ジメチルブタンー2 オン（25. 15g)と N, N—ジメチルホルムアミドジメチル ァセタール（126ml)の混合物を外温 100°Cで 48時間加熱攪拌した。空冷後、反応 内に生成した低沸点成分を減圧下留去し、得られた残渣にメタノール (400ml)、チ ォゥレア（28. 92g)およびナトリウムメトキシド（15. 39g)を加え 118時間加熱還流し た。空冷後、反応液にナトリウムメトキシド（10. 26g)を加え、氷冷下ヨウ化メチル（17 . 8ml)を 5分間で滴下後、室温で 5時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られ た残渣に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、 3N塩酸水 溶液 (400ml)を加え室温で 15時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン）で精製し 4ーァセチル 2—メチルチオピリミジン（26. 34g, 82%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 63 (3Η, s) , 2. 70 (3Η, s) , 7. 51 (1H, d
3
, J=4. 9Hz) , 8. 74 (1H, d, J=4. 9Hz) .
ESI-MSm/z : 169 (M+H) +.
[0210] 2) 4- (2—メチルチオー4 ピリミジ -ル）—2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル アルゴン雰囲気下、 4 ァセチルー 2—メチルチオピリミジン（197mg)、リチウムビ ス（トリメチルシリル）アミド（1. OMのテトラヒドロフラン溶液， 1. 40ml)およびシユウ酸 ジメチル（276mg)とを用いて、参考例 8の 3)と同様の方法で 4— (2—メチルチオ— 4 ピリミジ -ル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（294mg, 98%)を固体 として得た。
ESI— MSm/z : 255 (M+H) +. [0211] 3) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2—メチルチオ一 4 ピリミジ-ル）一 1H ピラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
4一（2—メチルチオー4 ピリミジ -ル）—2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（ 294mg)と参考例 2の 5 ヒドラジノ 2—メトキシピリジン（ 16 lmg)を用いて、参考 例 14の 2)と同様の方法で 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） -5- (2—メチルチオ— 4 ピリミジ-ル）— 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（204mg, 49 %)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 14 (3Η, s), 3.98 (3Η, s), 3.99 (3H, s)
3
, 6.83(1H, d, J = 8.8Hz), 7.03(1H, d, J = 5.1Hz), 7.45(1H, s), 7.63( 1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8. 16(1H, d, J = 2.7Hz), 8.52(1H, d, J = 5.1 Hz).
ESI— MSm/z: 358 (M+H) +.
[0212] 4) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (4 ピリミジ-ル）一 1H ピラゾール一 3 カルボン酸メチルエステル
1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2—メチルチオ一 4 ピリミジ-ル）一 1H— ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（198mg)のメタノール（25ml)溶液に、 ラネーニッケル (過剰量，活性ィ匕してあるものを水とメタノールで洗浄して使用）を加 え、封管中外温 120°Cで 16時間攪拌した。空冷後、反応液にクロ口ホルムを力卩ぇ不 溶物を濾去し、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（メタノールークロロホルム）で精製し 1 （6—メトキシー3 ピリジル） -5- (4 -ピリミジニル） -1H-ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル（ 123mg, 71 % )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.98 (3Η, s), 3.99 (3Η, s), 6.82 (1H, d
3
, J = 8.8Hz), 7.34(1H, d, J = 5.1Hz), 7.48 (1H, s), 7.67(1H, dd, J=8 .8, 2.7Hz), 8. 14(1H, d, J = 2.7Hz), 8.75(1H, d, J = 5.1Hz), 9. 11(1 H, s).
ESI-MSm/z:312(M+H)+.
[0213] 5)標題化合物 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (4 ピリミジ-ル）一 1H ピラゾール一 3— カルボン酸メチルエステル（122mg)を用いて、参考例 4の B法）の 4)と同様の方法 で標題ィ匕合物（lOOmg, 86%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.00 (3Η, s), 6.84(1Η, d, J = 8.8Hz), 7
3
.37(1H, dd, J = 5.4, 1.2Hz), 7.51 (1H, s), 7.67(1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.16(1H, d, J = 2.7Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.4Hz), 9.12(1H, d, J = 1.2Hz).
ESI— MSm/z: 298 (M+H) +.
[0214] [参考例 17] 4—メトキシピペリジントリフルォロ酢酸塩
[0215] [化 29]
Figure imgf000076_0001
[0216] 1)4ーメトキシピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60%, 0.477g)の N, N—ジメチルホルムァ ミド（20ml)懸濁液に、室温で 4 ヒドロキシピペリジン 1 カルボン酸 tert—プチ ルエステル（2.00g)の N, N ジメチルホルムアミド（20ml)溶液を滴下し 15分間攪 拌した。反応液にヨウ化メチル (0.742ml)を滴下し 2時間攪拌した。反応液に水と 酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキ サン）で精製し 4 メトキシピぺリジン 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（1.43 g, 67%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.39— 1.54 (2Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.8
3
1-1.84 (2H, m), 3.05— 3. 12(2H, m), 3.31— 3.39(1H, m), 3.35 (3H , s), 3.74-3.77 (2H, m) .
[0217] 2)標題化合物
上記 4ーメトキシピペリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（ 1.42g)のジク ロロメタン（28ml)溶液に、室温でトリフルォロ酢酸（14ml)をカ卩ぇ 2.5時間攪拌した 。反応液の溶媒を減圧下留去し標題化合物（2. 65g,定量的)を油状物として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 98— 2. 02 (4Η, m) , 3. 19— 3. 23 (2Η,
3
m) , 3. 30- 3. 42 (2H, m) , 3. 37 (3H, s) , 3. 54— 3. 60 (1H, m) .
[0218] [参考例 18]4, 4 ジフルォロピペリジン塩酸塩
[0219] [化 30]
Figure imgf000077_0001
[0220] 1) 1 ベンジル一 4, 4 ジフルォロピペリジン
アルゴン雰囲気下、 1—ベンジル— 4 ピぺリドン（5. 00g)のベンゼン（200ml)溶 液に、 0°Cでジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（8. 38ml)を滴下し 30分間攪拌後、 18 時間加熱還流した。 0°C冷却下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え 分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製し 1 ベンジルー 4, 4ージフルォロピペリジン（4. 67g, 84%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 93— 2. 04 (4Η, m) , 2. 53— 2. 55 (4Η,
3
m) , 3. 54 (2H, s) , 7. 24— 7. 34 (5H, m) .
EI-MSm/z : 211 (M+) .
[0221] 2)標題化合物
アルゴン雰囲気下、上記 1一べンジルー 4, 4ージフルォロピペリジン（4. 66g)のジ クロロメタン（93ml)溶液に、 0°Cでクロ口蟻酸 1 クロ口ェチル（2. 62ml)を滴下後、 2時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣のメタノール（ 93ml)溶液を 4時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣 にジェチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、標題ィ匕合物（3. 03g, 87%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, D Ο) δ : 2. 31— 2. 41 (4H, M) , 3. 43— 3. 46 (4H, m
2
) ·
FAB MSm/z : 122 (M + H) + . [0222] [参考例 19] 4- フル才ロピペリジン塩酸塩
[0223] [化 31]
■HCI
Figure imgf000078_0001
[0224] 1) 4-フルォロピペリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、 4ーヒドロキシピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステ ル（4. 00g)のジクロロメタン（80ml)溶液に、 78°C冷却下 [ビス（2—メトキシェチ ル)ァミノ]硫黄トリフルオリド (7. 33ml)を滴下し 30分間攪拌後、 0°Cで 30分間攪拌 し、さらに室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホ ルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を 留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム 酢酸ェチル )で精製し 4 -フルォロピペリジン 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（ 1. 77g, 44%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 45 (9Η, s) , 1. 76— 1. 86 (4Η, m) , 3. 4
3
1 - 3. 54 (4H, m) , 4. 70—4. 87 (1H, m) .
EI— MSmZz : 203 (M+) .
[0225] 2)標題化合物
上記 4 フルォロピペリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（ 1. 74g)のジ クロロメタン（35ml)溶液に、室温で 4N塩酸一ジォキサン溶液（12ml)をカロえ 40分 間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣にジェチルエーテルを加え 、析出した固体を濾取し標題ィ匕合物（0. 870g, 73%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO- d ) δ : 1. 92— 2. 13 (4Η, m) , 3. 01— 3. 12 (
6
4Η, m) , 4. 83-4. 97 (1Η, m) .
FAB MSm/z： 104 (M + H) + .
[0226] [参考例 20]へキサヒドロピリダジン塩酸塩
[0227] [化 32] , -xHCI
HN )
N—
H
[0228] 1) 3, 6 ジヒドロピリダジン 1, 2 ジカルボン酸 =ジベンジルエステル
1, 2 ァゾジカルボン酸 =ジベンジルエステル（10. 28g)のベンゼン（50ml)溶液 に、—10°C冷却下 1, 3 ブタジエン（14. 2g)を吹き込んだ後、室温で 16時間攪拌 した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチルーへキサン）で精製し 3, 6 ジヒドロピリダジン 1, 2 ジカルボン酸 = ジベンジルエステル（2. 57g, 21%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 70— 3. 85 (2Η, br) , 4. 35—4. 52 (2Η,
3
br) , 5. 05- 5. 25 (4H, br) , 5. 78 (2H, br) , 7. 03— 7. 40 (10H, m) .
FAB— MSm/z : 353 (M+H) +.
[0229] 2)へキサヒドロピリダジン
上記 3, 6 ジヒドロピリダジン 1, 2 ジカルボン酸 =ジベンジルエステル（2. 57 g)のメタノール（25ml)溶液に、 10%パラジウム一炭素（0. 754g)をカ卩え、水素存在 下 19時間攪拌した。反応液より触媒を濾去後、濾液溶媒を減圧下留去することによ りへキサヒドロピリダジン (0. 629g,定量的）を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO- d ) δ : 1. 67—1. 75 (2Η, m) , 1. 96— 2. 05 (
6
2Η, m) , 2. 60- 3. 10 (4H, m) .
ESI-MSm/z : 87 (M+H) +.
[0230] 3)へキサヒドロピリダジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル
A法）
へキサヒドロピリダジン（0. 72g)のメタノール（20ml)溶液に、室温でジ tert—ブ トキシジカルボナート（2. 10g)を加え 15時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン一クロ口ホルム）で精製しへ キサヒドロピリダジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（0. 671g, 43%)を油 状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 48 (9Η, s) , 1. 50—1. 73 (4Η, m) , 2. 8 7 (2H, t like, J=4. 5Hz) , 3. 51 (2H, t like, J=4. 5Hz) , 4. 65 (1H, br) . B法）
2- (tert—ブトキシカルボ-ル）へキサヒドロピリダジン一 1—カルボン酸べンジル エステル（Bioorg. Med. Chem. , 2002, 10, 953, 26. 94g)のメタノール（250m 1)溶液に、 10%パラジウム炭素（50% wet, 5. 21g)をカ卩え、水素雰囲気下で 4時 間攪拌した。濾別後、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製しへキサヒドロピリダジン一 1—カル ボン酸 tert ブチルエステル（18. 24g, 85%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ : 1. 48 (9Η, s) , 1. 50—1. 73 (4H, m) , 2. 8 7 (2H, t like, J=4. 5Hz) , 3. 51 (2H, t like, J=4. 5Hz) .
4)標題化合物
上記へキサヒドロピリダジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（0. 671g)のジ クロロメタン (8ml)溶液に、室温で 4N塩酸一ジォキサン溶液 (4ml)を添カ卩し 1時間 攪拌した。反応液にジェチルエーテルとペンタンを加え、上澄み液をデカンテーショ ンにより除去した。残分を減圧下乾燥させることで標題化合物 (0. 292g, 66%)を固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 1. 66 (2Η, br) , 2. 50 (2Η, br) , 2. 98
6
(2H, br) , 4. 35 (4H, br) .
ESI-MSm/z : 87 (M+H) +.
[0231] [参考例 21] 1—メチルビペラジン一 2—オン塩酸塩
[0232] [化 33]
■HGI
/ ~ゝ
HN N—
0
[0233] 1) 3—ォキソピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル
ピぺラジン一 2—オン（2. 5g)のテトラヒドロフラン（50ml)とメタノール (50ml)混合 溶液に、トリェチルァミン（3. 83ml)とジ—tert ブトキシジカルボナート（6. 32ml) を室温で加え、 4時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水と酢酸 ェチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、さらに洗浄水層を あわせ再度酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を酢酸ェチルーへキサンで固化し 3—ォキソピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（3. 6g, 72%)を得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 48 (9Η, s) , 3. 37— 3. 40 (2Η, m) , 3. 6
3
2- 3. 65 (2H, m) , 4. 01 (2H, s) , 6. 32 (1H, br s) .
[0234] 2) 4-メチル 3 ォキソピペラジン 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル
上記 3—ォキソピペラジンー1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（3. Og)の N, N ージメチルホルムアミド（50ml)溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（60%, 960mg)を加 えた後、反応液にヨウ化メチル（2. 33ml)を加え室温で 15時間攪拌した。反応液に 水と酢酸ェチルを加え分液した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、洗浄水層 をあわせ再度酢酸ェチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し 4ーメチルー 3—才キソピペラジンー1 カルボ ン酸 tert ブチルエステル（2. 32g, 72%)を油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 47 (9Η, s) , 3. 01 (3Η, s) , 3. 34 (2H, t
3
, J = 5. 6Hz) , 3. 65 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 4. 07 (2H, s) .
[0235] 3)標題化合物
上記 4 メチル 3 ォキソピペラジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（ 2. 06g)に 4N塩酸—ジォキサン溶液（20ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶 媒を減圧留去し残渣にトルエンを加え、溶媒を減圧下共沸留去し得られた残渣を乾 燥し、標題化合物（1. 44g, 99%)を油状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO- d ) δ : 2. 86 (3Η, s) , 3. 34 (2Η, br m) , 3.
6
50 (2H, m) , 3. 64 (2H, s) .
MS (ESI) m/z : 115 (M + H) + .
[0236] [参考例 22] 1—メチルビペラジン 2 オントリフルォロ酢酸塩
参考例 21の 2)の 4 メチル 3 ォキソピペラジン 1 カルボン酸 tert ブチル エステル（0.308g)のジクロロメタン（6ml)溶液に、室温でトリフルォロ酢酸（3ml)を 加え 1.5時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣を乾燥し、標題化合 物（0.485g,定量的）を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1—CD OD(15:l)) δ :2.98 (3H, s), 3.39 (2H
3 3
, t— like, J = 6.1Hz), 3.54 (2H, t— like, J = 6.1Hz), 3.72 (2H, s) .
MS(El)m/z:114(M+).
[0237] [参考例 23] 4—メトキシピペリジン塩酸塩
[0238] [化 34]
Figure imgf000082_0001
[0239] 参考例 17の 1)の 4ーメトキシピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（5 .34g)の 1, 4 ジォキサン（10ml)溶液に、室温で 4N塩酸 ジォキサン溶液（10m 1)を加え 30分間攪拌した。さらに、 4N塩酸一ジォキサン溶液（20ml)を加え 30分間 攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた固体を酢酸ェチルで濾取し標題ィ匕合 物（3.55g)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.68 (2Η, m), 1.93 (2Η, m), 2.91 (
6
2H, m), 3.08 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.42(1H, q, J = 3.90Hz) .
[0240] [参考例 24] (3S) 3 フルォロピロリジン塩酸塩
[0241] [化 35]
Figure imgf000082_0002
[0242] 1) (3S) 3 フルォロピロリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル
(3R)—3 ヒドロキシピロリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（2.62g) のジクロロメタン（50ml)溶液に、—78°Cでジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（2.22m 1)を加え室温下で 75分間攪拌した。反応液を氷水にあけ分液し、有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）で精製し（3S)— 3—フルォロピ 口リジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（676mg, 26%)を油状物質として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 45 (9Η, s) , 2. 17— 2. 26 (1Η, m) , 3. 5
3
2- 3. 68 (5H, m) , 5. 20 (1H, dt, J = 52. 7, 3. 4Hz) .
[0243] 2)標題化合物
上記（3S)— 3 フルォロピロリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（600 mg)のジクロロメタン（10ml)溶液に、室温で 4N塩酸 ジォキサン（5ml)を加え 75 分間攪拌した。反応液にジェチルエーテルを加え、析出固体を濾取し標題化合物（ 341mg, 86%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 2. 00— 2. 26 (2Η, m) , 3. 15— 3. 56 (
6
4Η, m) , 5. 43 (1H, dt, J = 52. 9, 3. 8Hz) , 9. 83 (2H, br s) .
[0244] [参考例 25] 4 -フルォロメチルピペリジン塩酸塩
[0245] [化 36]
Figure imgf000083_0001
[0246] 1) 4-フルォロメチルピペリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル
4 -ヒドロキシメチルピペリジン 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（ 1. 17g)の ジクロロメタン (8ml)溶液に、氷冷下 [ビス（2—メトキシェチル)ァミノ]硫黄トリフルオリ ド（1. 2ml)と [ビス（2—メトキシェチル)ァミノ]硫黄トリフルオリド（50%のテトラヒドロ フラン溶液， 3ml)を滴下後、室温で 17時間攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、および酢酸ェチルを力卩ぇ分液し、有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン 酢酸ェチル）で精製し 4 フルォロメチルピペリジン 1 カルボ ン酸 tert ブチルエステル（597mg, 51%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 22 (2Η, m) , 1. 46 (9Η, s) , 1. 70 (2H, d
3
, J= 12. 94Hz) , 1. 83 (1H, m) , 2. 71 (2H, br) , 4. 13 (2H, br) , 4. 21 (1H, d, J = 6. 10Hz) ,
4. 32 (1H, d, J = 6. 10Hz) .
[0247] 2)標題化合物
4 フルォロメチルピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（635mg)を 用いて、参考例 24と同様の方法で標題ィ匕合物（526mg,定量)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 76 (3Η, m) , 1. 96 (2Η, d, J= 13. 4Hz)
3
, 2. 90 (2H, br) , 3. 54 (2H, d, J= 12. 1Hz) , 4. 26 (1H, d, J = 6. lOHz) , 4.
37 (1H, d, J = 6. 10Hz) .
[0248] [参考例 26] (3R) 3 フルォロピペリジン塩酸塩
[0249] [化 37]
Figure imgf000084_0001
[0250] [A法]
(2S)— 2 ヒドロキシメチルピロリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（3. Og)とジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（2. 95ml)を用いて、参考例 24の 1)と同様の 方法で（3R)— 3 フルォロピペリジン— 1 カルボン酸 tert—ブチルエステル（346 mg)を油状物として得た。このエステル体をジクロロメタン（20ml)に溶解し、室温で 4 N塩酸—ジォキサン（7ml)をカ卩ぇ 30分間攪拌した。反応液にジェチルエーテルをカロ え、析出物を濾取し標題ィ匕合物（162mg, 2工程で 8%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 1. 65— 1. 93 (4Η, m) , 3. 03— 3. 20 (
6
4Η, m) , 4. 97 (1H, dd, J=45. 7, 2. 4Hz) , 9. 34 (2H, br s) .
[0251] [B法]
(2S)—1—ベンジル一 2 ヒドロキシメチルピロリジン（19. 89g)のジクロロメタン（3 00ml)溶液に、 0°Cでジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（20. 6ml)をカ卩え、室温で 90 分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけジクロロメタンで抽出 し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—へキサン)で精製し、 (2S )— 1 ベンジル一 2 フルォロメチルピロリジンと（3R)— 1 ベンジル一 3 フルォ ロピペリジンの混合物（14. 56g, 73%)を油状物として得た。この混合物（7. 25g)と クロ口ぎ酸 1 クロ口ェチルエステル（4. 50ml)のジクロロメタン（100ml)溶液を 1. 5 時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノール (5 Oml)に溶解後、 75分間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた 残渣をメタノール—ジェチルエーテルより結晶化し標題ィ匕合物（1. 58g, 30%)を得 た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 1. 72—1. 81 (4Η, m) , 2. 91— 3. 33 (
6
4Η, m) , 4. 98 (1Η, d, J=46. 1Hz) , 9. 33 (2H, s) .
[0252] [参考例 27] (2S) 2 フルォロメチルピロリジン塩酸塩
[0253] [化 38]
Figure imgf000085_0001
[0254] 1) (2S)— 1一べンゾィルー 2 ヒドロキシメチルピロリジン
(2S)— 2 ヒドロキシメチルピロリジン（3. 00ml)と塩化ベンゾィル（6. 92ml)のジ クロロメタン（100ml)と水（100ml)混合溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（7. 51g) を加え 1. 5時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え分液し、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をテトラヒドロフラン (120ml)と水（60ml)に溶解し、反応液に水酸化リチウム一水和物（6. 25g)を室温 で加え終夜攪拌した。反応液を分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾 別後、溶媒を減圧下留去し（2S)— 1一べンゾィルー 2—ヒドロキシメチルピロリジン（ 5. 79g, 98%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 60— 2. 27 (4Η, m) , 3. 43— 3. 52 (2Η,
3
m) , 3. 71 - 3. 82 (2H, m) , 4. 40 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 4. 92 (1H, s) , 7. 40 - 7. 52 (5H, m) .
[0255] 2) (2S)— 1一べンゾィルー 2 フルォロメチルピロリジン
(2S)—1—ベンゾィル 2 ヒドロキシメチルピロリジン（1. 50g)のジクロロメタン（5 Oml)溶液に、氷冷下ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（1. 93ml)を加え終夜攪拌し た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトフィー（へキサン 酢酸ェチル）で精製し（2S)— 1一べンゾィルー 2 フルォロメチルピロリジン（772mg, 51%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 74— 2. 18 (4Η, m) , 3. 49 (2Η, br s) ,
3
4. 44—4. 90 (3H, m) , 7. 38— 7. 54 (5H, m) .
[0256] 3) (2S)— 1一べンジルー 2 フルォロメチルピロリジン
窒素雰囲気下、（2S)—1一べンゾィルー 2 フルォロメチルピロリジン（350mg)の テトラヒドロフラン（20ml)溶液に、室温で水素化リチウムアルミニウム（128mg)をカロ え 1時間加熱還流した。空冷後、反応液に氷を加え過剰の水素化リチウムアルミニゥ ムを処理後、反応液にジェチルエーテルと水を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトフィー（酢酸ェチル へキサン）で精製し（2S)— 1 ベンジル 2—フルォロメチ ルピロリジン（142mg, 44%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 62—1. 76 (3Η, m) , 1. 88— 1. 97 (1Η,
3
m) , 2. 25- 2. 31 (1Η, m) , 2. 84— 2. 97 (2H, m) , 3. 48 (1H, d, J= 12. 9H z) , 4. 04 (1H, d, J= 13. 2Hz) , 4. 21—4. 42 (2H, m) , 7. 22— 7. 34 (5H, m ) .
[0257] 4)標題化合物
(2S)— 1—ベンジル一 2 フルォロメチルピロリジン（466mg)のジクロロメタン（20 ml)溶液に、室温でクロ口ぎ酸 1 クロ口ェチル（289 1)をカ卩ぇ 1時間加熱還流した 。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノール（20ml)に溶解し 1時 間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた固体をジェチルエーテ ルで濾取し標題ィ匕合物（292mg, 87%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 1. 56— 2. 06 (4Η, m) , 3. 15 (2Η, t, J
6
= 7. 2Hz) , 3. 75- 3. 85 (1H, m) , 4. 55—4. 76 (2H, m) , 9. 66 (2H, s) .
[0258] [参考例 28] 3—メトキシピペリジン塩酸塩 [0259] [化 39]
■HCI
Figure imgf000087_0001
Olvle
[0260] 1) 3 ヒドロキシピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル
3 ヒドロキシピペリジン（5.00g)のメタノール（50ml)溶液に、室温でトリェチルァ ミン（15.2ml)とジ tert ブトキシジカルボナート（11.9g)のメタノール（50ml)溶 液を加え 15時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルークロロホルム）で精製し 3—ヒドロキシピベリジ ン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（9.86g, 99%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.36— 1.55 (2Η, m), 1.45 (9Η, s), 1.7
3
1- 1.78 (1H, m), 1.88(1H, m), 3.02— 3.13 (2H, m), 3.52(1H, m), 3 .72-3.76 (2H, m) .
EI— MSmZz: 201 (M+) .
[0261] 2) 3ーメトキシピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル
3 -ヒドロキシピペリジン 1 力ノレボン酸 tert -ブチノレエステノレ（ 9.86g)とョウイ匕 メチル（3.66ml)とを用いて、参考例 17の 1)と同様の方法で、 3—メトキシピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（9.24g, 88%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.30—1.54 (2Η, m), 1.46 (9Η, s), 1.7
3
2- 1.73(1H, m), 1.92(1H, m), 3.04— 3.21 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3. 55-3.74 (2H, m) .
EI-MSm/z:215(M+).
[0262] 3)標題化合物
3—メトキシピペリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（9.24g)を用いて、 参考例 19の 2)と同様の方法で、標題ィ匕合物（6.36g, 98%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.58— 1.61 (2Η, m), 1.76— 1.81(
6
2Η, m), 2.88-2.94 (3Η, m), 3.09— 3.13(1H, m), 3.28 (3H, s), 3.5 5- 3. 51 (1H, m) .
EI-MSm/z : 115 (M+) .
[0263] [参考例 29] (2S, 5R)—2—メトキシメチルー 5 メチルピロリジン塩酸塩
[0264] [化 40]
■HGI
Figure imgf000088_0001
[0265] 1) (2S, 5S) 2—（4 メチルフエ-ル)スルホ-ルォキシメチルー 5—メトキシピロリ ジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル
氷冷下、（2S, 5S)— 2 べンジルォキシメチルー 5 ヒドロキシメチルピロリジン 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル（3. 04g, S. Takanoら， Tetrahedron Lett . , 1989, 30, 3805— 3806)とョウイ匕メチノレ（lml)の Ν, Ν ジメチノレホノレムアミド（ 30ml)溶液に、水素化ナトリウム（60% in oil, 568mg)をカ卩ぇ室温で 30分間攪拌 した。反応液に水とジェチルエーテルを加え分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製し（2S, 5S) - 2 ベンジルォキシメチル 5—メトキシメチルピロリジン 1 カルボン酸 tert ブチ ルエステル（2. 68g, 85%)を油状物として得た。この 5—メトキシメチルピロリジン体（ 2. 68g)のメタノーノレ（50ml)溶液【こ、 100/0ノラジウム 炭素（500/0 wet, 1. 50g) を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応液を濾過後、濾液溶媒を減圧下 留去し（2S, 5S) 2 ヒドロキシメチルー 5—メトキシメチルピロリジンー1一力ルボン 酸 tert ブチルエステル（1. 92g, 98%)を油状物として得た。この 2 ヒドロキシメ チルピロリジン体（1. 44g)と p トルエンスルフォユルクロリド（1. 34g)のジクロ口メタ ン（50ml)溶液に、室温でピリジン（5ml)を加え終夜攪拌した。反応液に 1N塩酸とク ロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノールークロロ ホルム）で精製し（2S, 5S) 2—（4 メチルフエ-ル)スルホ-ルォキシメチルー 5 ーメトキシピロリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（1. 64g, 70%)を油状 物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 35 and 1. 43 (9Η, s) , 1. 80— 2. 10 (4
3
H, m) , 2. 44 and 2. 45 (3H, s) , 3. 23— 3. 52 (2H, m) , 3. 31 (3H, s) , 3. 83 -4. 23 (4H, m) , 7. 34 (2H, t, J = 9. 0Hz) , 7. 78 (2H, t, J=4. 0Hz) .
[0266] 2)標題化合物
窒素雰囲気下、 （2S, 5 S)— 2—（4 メチルフエ-ル)スルホ-ルォキシメチルー 5 —メトキシピロリジン— 1 カルボン酸 tert—ブチルエステル（1. 601g)のジメチルス ルホキシド（30ml)溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（55% in oil, 313mg) を加え、 85°Cで 1時間加熱攪拌した。空冷後、反応液に水とジェチルエーテルをカロ え分液し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾別後、溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をジクロロメタン（30ml)に溶解し、 室温で 4N塩酸—ジォキサン（10ml)を加え 1. 5時間攪拌した。反応溶媒を減圧下 留去し、標題ィ匕合物（216mg, 33%)を固体として得た。
ESI— MSm/z : 130 (M+H) +.
[0267] [参考例 30] 1—（6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3—ィル） 1 H -ピラゾール 3—カルボン酸
[0268] [化 41]
Figure imgf000089_0001
1— [ 1 (フエ-ルスルホ -ル） 1H ピロール - 3 ィル] 1 エタノン（10. 7 g)とシユウ酸ジェチル（8. 60ml)、およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. 0 Mのテトラヒドロフラン溶液， 46. 3ml)とを用いて、参考例 8の 3)と同様の方法で 4 [1— (フエ-ルスルホ-ル）— 1H ピロール— 3—ィル]—2, 4 ジォキソブタン酸 ェチルエステル（12.4g)を固体として得た。このブタン酸ェチルエステル体（4.00g )のエタノール（50ml)溶液に、参考例 2の 3 ヒドラジノー 2—メトキシピリジン（1.90 g)と酢酸（3.91ml)を室温で加え、終夜加熱還流した。さらに、反応液に濃塩酸（1 .00ml)を加え 6日間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残 渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水および酢酸ェチルを加え分液し、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣に、室温 でエタノール（50ml)と水酸ィ匕ナトリウム（816mg)をカ卩え、 3時間撹拌した。さらに反 応液に水（20ml)を加え終夜撹拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に酢 酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶 媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン 酢酸 ェチル）で精製し、 1— (6—メトキシ— 3 ピリジ-ル）—5— (1H ピロール— 3—ィ ル） 1H—ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（21 Omg, 5%)を得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41— 1.44 (3Η, t, J=7.1Hz), 3.98(3
3
H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.04— 6.09(1H, m) , 6.57— 6.60(1H, m), 6.73-6.76 (1H, m), 6.80(1H, d, J = 8.8Hz), 6.95(1H, d, J = 0.7 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.8, 2.7, 0.7Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.7Hz), 8. 34 (1H, br s) .
FAB— MSm/z:313(M+H)+.
[0270] また、分液操作の時の水層から析出した固体を濾取し、標題化合物（1.60, 41%
)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.89 (3Η, d, J=l.5Hz), 5.82 (1H,
6
d, J=l.5Hz), 6.53(1H, d, J=l.5Hz), 6.61 (1H, s), 6.66— 6.73(1H, m), 6.88(1H, dd, J = 8.8, 1.0Hz), 7.70(1H, ddd, J=8.7, 1.5, 1.5Hz
), 8.16-8.20(1H, m), 11.14(1H, s) .
FAB MSm/z : 285 (M + H) + .
[0271] [参考例 31] 1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H ピラゾールー
3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸
[0272] [化 42]
Figure imgf000091_0001
[0273] 1) 1ーメチルー 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸 N—メトキシー N—メチルアミド
1—メチル 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（2.025g)のジクロロメタン（80ml) 溶液に、室温で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（2.37g), 1— (3—ジメチルアミノプ 口ピル）— 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩（6.79g),トリェチルァミン（13.4ml)お よび N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（2.93g)を添カロし 22時間攪拌した。 反応液に水とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（アセトン クロロホノレム）で精製し、 1ーメチノレ -1H-ピラゾーノレ —3—カルボン酸 N—メトキシ— N—メチルアミド（2.78g,定量的）を油状物として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.43 (3Η, br s), 3.75 (3H, s), 3.97 (3H
3
, s), 6.76 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4Hz) .
FAB MSm/z : 170 (M + H) + .
[0274] 2)3-ァセチノレ - 1ーメチノレ -1H-ピラゾーノレ
1 -メチル 1 H ピラゾール 3 カルボン酸 N—メトキシ一 N—メチルアミド（ 2. 78g)とメチルリチウム（0.98Mのジェチルエーテル溶液、 23ml)とを用いて、参考 例 8の 2)と同様の方法で、 3 ァセチルー 1ーメチルー 1H ピラゾール（2.03g,定 量的)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.57 (3Η, s), 3.97 (3Η, s), 6.77(1H, d
3
, J = 2.4Hz), 7.37(1H, d, J = 2.4Hz) .
EI - MSm/z : 124 (M+) .
[0275] 3)4- (1—メチル 1H ピラゾールー 3—ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルェ ステル — 78°C冷却下、 3 ァセチルー 1—メチル—1H ピラゾール（2. 03g)のテトラヒド 口フラン（50ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. OMのテトラヒドロフ ラン溶液， 20ml)を滴下し 1時間攪拌した。反応液に、シユウ酸ジメチル（3. 90g)の テトラヒドロフラン（15ml)溶液を滴下後、 0°Cで 2時間攪拌した。反応液に、水とジェ チルエーテルを力卩ぇ分液し、水層を 1N塩酸水溶液で酸性 (pH3)とした後、クロロホ ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾 別後、溶媒を減圧下留去し 4一（1ーメチルー 1H—ピラゾールー 3 ィル） - 2, 4一 ジォキソブタン酸メチルエステル（0. 975g, 28%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 85 (3Η, s) , 3. 92 (3Η, s) , 6. 88 (1H, br
3
) , 7. 24 (1H, br) , 7. 43 (1H, br) . EI— MSm/z : 210 (M+) .
[0276] 4) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール一 3—ィル）
- 1H-ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル
4一（1ーメチルー 1H ピラゾールー 3 ィル）一2, 4 ジォキソブタン酸メチルェ ステル（0. 975g)と参考例 2の 5 ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン（0. 885g)のメタノ ール（30ml)溶液を 40分間加熱還流した。空冷後、反応液に酢酸（1. 06ml)を添 加し 15時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣にクロ口 ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、さらに水層をクロ口ホルム一メ タノール（10対 1)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（アセトン一クロ口ホルム）で精製し 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5 - (1—メチル—1H ピラゾールー 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メ チルエステル（0. 665g, 46%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 88 (3Η, s) , 3. 96 (3Η, s) , 3. 97 (3H, s)
3
, 5. 93 (1H, d like, J = 2. 2Hz) , 6. 78 (1H, d, J = 8. 5Hz) , 7. 20 (1H, s lik e) , 7. 28- 7. 30 (1H, m) , 7. 65— 7. 72 (1H, m) , 8. 21 (1H, d, J = 2. 5Hz)
FAB - MSm/z : 314 (M + H) + .
[0277] 5)標題化合物 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1—メチル 1H ピラゾール一 3—ィル） - 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（0. 665g)のテトラヒドロフラン（ 8ml)とメタノール (4ml)と水（4ml)の混合溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（ 0. 0995g)を添加し 2時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に 1N 塩酸水溶液を添加し酸性 (PH4)とし、析出した固体を濾取し、標題化合物（0. 348 g, 55%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 3. 78 (3Η, s) , 3. 91 (3Η, s) , 6. 07—
6
6. 13 (1H, m) , 6. 94 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 07 (1H, s like) , 7. 69 (1H, s like) , 7. 76- 7. 82 (1H, m) , 8. 21— 8. 25 (1H, m) .
FAB MSm/z : 300 (M + H) + .
[0278] [参考例 32] 1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸
[0279] [化 43]
Figure imgf000093_0001
[0280] 1) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1—メチル 1H ピロール一 3—ィル） 1H-ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
3 ァセチルー 1—メチルビロール（1. 2ml)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に、 78°C冷却下リチウムビス（トリメチルシリル)アミド（1. 0Mのテトラヒドロフラン溶液， 11 . 1ml)を滴下し 30分間撹拌した。反応液にシユウ酸ジェチル（2. 06ml)を滴下後、 室温で 1時間撹拌した。反応液に、参考例 2の 3—メトキシー 6 ヒドラジノピリジン（2 . 50g)と酢酸 (0. 6ml)およびエタノール（50ml)を加え、 18時間加熱還流した。空 冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および酢酸ェチルを加え分液 し、有機層を無水硫酸マグシゥムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し 1— (6— メトキシ一 3 ピリジル） -5- (1—メチル 1H ピロール一 3—ィル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（2.45g, 73%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.41 (3Η, t, J = 7.20Hz) , 3.59 (3H
6
, s), 3.98 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.20Hz) , 5.91 (1H, dd, J = 2.81, 1. 83Hz), 6.41 (1H, t, J=l.95Hz), 6.51(1H, t, J = 2.32Hz) , 6.79(1H, d , J = 8.79Hz) , 6.90 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 8.79, 2.69Hz), 8.25(1 H, d, J=2.32Hz) .
[0281] 2)標題化合物
1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (1—メチル 1H ピロール一 3—ィル） 1 H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（2.45g)のテトラヒドロフラン（30ml )懸濁溶液に、室温で 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（9ml)を加え 16時間攪拌した。さ らに反応液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4ml)をカ卩ぇ 3.5時間撹拌した。反応液に 水とジェチルエーテルを力卩ぇ分液後、水層を塩酸酸性としクロ口ホルムで抽出し、有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合 物（1.53g, 68%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.54 (3Η, s), 3.91 (3Η, s), 5.78(1
6
H, dd, J = 2.69, 1.83Hz), 6.68(1H, dt, J = 8.67, 2.56Hz) , 6.84(1H, s), 6.95(1H, d, J = 8.79Hz) , 7.77(1H, dd, J = 8.89, 2.69Hz), 8.23(1
H, d, J=2.69Hz), 12.81 (1H, br) .
EI— MSmZz: 299 (M+) .
[0282] [参考例 33] 1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3 ィル）
-1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0283] [化 44]
Figure imgf000094_0001
[0284] 3 ァセチルー 1 フエ-ルスルホ-ルビロール（2. 23g)、シユウ酸ジメチル（1. 6 Og)およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. 0Mのテトラヒドロフラン溶液， 9. 8 5ml)とを用いて、参考例 31の 3)と同様の方法で、 4 [1 （フエ-ルスルホ -ル） 1H ピロール— 3—ィル]—2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（1. 76g)を固 体として得た。
このブタン酸メチルエステル体（1. 76g)と 3 クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（759 mg)のメタノール（30ml)溶液を終夜加熱還流した。反応液に濃塩酸（1. 00ml)を 加え、さらに 3時間加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水および酢酸ェチルを加え分液し、有機層を合 わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジェチルエーテル一ジクロロメタン）で精製し、 1 - (6 クロ口一 3 ピリダジ -ル） 5— (1H ピロール一 3—ィル） 1H ピラゾー ルー 3—カルボン酸メチルエステルと 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (1H -ピロール - 3 ィル） - 1H-ピラゾール 3 カルボン酸の混合物（6 -クロ口ピリ ダジン体： 6—メトキシピリダジン体 =8 : 1、 1. 85g)を固体として得た。
この混合物（1. 85g)のメタノール（30ml)とテトラヒドロフラン（50ml)混合溶液に、 室温でナトリウムメトキシド (676mg)をカ卩ぇ 4時間撹拌した。さらに、反応液に室温で 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（9. Oml)をカ卩ぇ終夜撹拌した。反応液に 1N塩酸水溶液 (22ml)をカ卩えた後、反応溶媒のメタノールとテトラヒドロフランを減圧下留去し、生じ た固体を濾取し、標題化合物（1. 20g, 47%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :4. 44 (3Η, s) , 6. 20— 6. 24 (1Η, m)
6
, 7. 02- 7. 06 (1H, m) , 7. 09— 7. 12 (1H, m) , 7. 26 (1H, d, J = 0. 7Hz) , 7
. 82 (1H, dd, J = 9. 2, 0. 8Hz) , 8. 14 (1H, dd, J = 9. 2, 0. 7Hz) , 11. 36 (1
H, br s) , 13. 29 (1H, br s) .
FAB MSm/z : 286 (M + H) + .
[0285] [参考例 34] 1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—イミダゾール
4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸
[0286] [化 45]
Figure imgf000096_0001
[0287] 1) 1ーメチルー 1H—イミダゾールー 4一力ルボン酸 N—メトキシー N—メチルアミド
1—メチル—1H—イミダゾールー 4—カルボン酸（1. 26g)と N, O ジメチルヒドロ キシルァミン塩酸塩（1. 17g)を用いて、参考例 31の 1)と同様の方法で、 1 メチル — 1H—イミダゾールー 4—カルボン酸 N—メトキシ— N—メチルアミド（1. 08g, 64% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 45 (3Η, s) , 3. 73 (3Η, s) , 3. 78 (3H, s)
3
, 7. 45 (1H, s) , 7. 54 (1H, s) .
[0288] 2) 4 ァセチル— 1—メチル— 1H—イミダゾール
1 -メチル 1 H イミダゾール 4 カルボン酸 N—メトキシ— N—メチルアミド（ 1 . 08g)とメチノレリチウム（0. 98Mのジェチノレーテノレ溶液， 6. 84ml)を用! /、て、参考 例 8の 2)と同様の方法で、 4 ァセチルー 1ーメチルー 1H—イミダゾール（309mg, 39%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 56 (3Η, s) , 3. 75 (3Η, s) , 7. 44 (1H, s)
3
, 7. 56 (1H, s) .
3) 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） - 5- (1—メチル—1H—イミダゾールー 4—ィル )一 1H ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
窒素雰囲気下、 4 ァセチルー 1ーメチルー 1H—イミダゾール（306mg)のテトラヒ ドロフラン（25ml)溶液に、—78°C冷却下リチウムビス（トリメチルシリル)アミド（1. 0 Mのテトラヒドロフラン溶液、 2. 71ml)を滴下後、 30分間攪拌した。反応液にシユウ 酸ジェチル（502 1)を加え、室温で 105分間攪拌した。反応液に、エタノール（50 ml)と参考例 2の 5 ヒドラジノー 2—メトキシピリジン（ 343mg)および 1 M塩酸 エタ ノール（2. 71ml)を加え終夜加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾 別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸ェ チル)で精製し、 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (1—メチル 1H—イミダゾ 一ルー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（302mg, 37 %)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.64 (3H, s), 3
3
.98 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.55(1H, s) , 6.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17(1H, s), 7.41 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.24 ( 1H, d, J = 2.4Hz).
ESI— MSm/z: 328 (M+H) +.
[0289] 4)標題化合物
1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） -5- (1—メチル—1H—イミダゾール— 4—ィル） -1H-ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル（286mg)のテトラヒドロフラン（ 1 5ml)と水（5ml)溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（llOmg)を加え終夜攪拌 した。反応液に 1N塩酸水溶液（2.63ml)とクロ口ホルム—メタノール（10対 1)混合 溶媒を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を 留去し、標題ィ匕合物（184mg, 70%)を固体として得た。
ESI— MSm/z:300(M+H)+.
[0290] [参考例 35] 3 ヒドラジノ 6 メチルピリダジン
[0291] [化 46]
Figure imgf000097_0001
3—クロ口一 6—メチルピリダジン（3. OOg)のエタノール（45ml)懸濁液に、ヒドラジ ン一水和物 (45ml)を加え 2.5時間加熱還流した。空冷後、反応液溶媒を減圧下留 去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール一水（7: 3 :1(νΖν)の下層溶媒)で精製し、標題ィ匕合物（2.35g, 81%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.39 (3Η, s), 4.20 (2Η, br), 6.94 (
6
1H, d, J = 9.3Hz), 7.18(1H, d, J = 9.3Hz), 7.64(1H, br) . ESI-MSm/z:125(M+H)+.
[0293] [参考例 36] 1—（6—メチルー 3 ピリダジ -ル） 5—（1ーメチルー 1H ピロール
3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸
[0294] [化 47]
Figure imgf000098_0001
[0295] 1) 1一（6—メチルー 3 ピリダジ -ル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 3—ィル )— 1H ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル
参考例 14の 1)の 4一（1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 3 ィル）—2, 4 ジォキソブ タン酸メチルエステル（3.49g)と参考例 35の 6—メチル 3 ヒドラジノピリダジン（2 .30g)とを用いて、参考例 14の 2)と同様の方法で 1 （6—メチルー 3 ピリダジ- ル）—5— (1—メチル—1H ピロール— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ ン酸メチルエステル (4.14g, 70%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.79 (3Η, s), 3.62 (3Η, s), 3.96 (3H, s)
3
, 6.08-6.13(1H, m), 6.53(1H, t, J = 2.7Hz), 6.92— 6.97(1H, m), 6 .95 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.8Hz) .
FAB MSm/z : 298 (M + H) + .
[0296] 2)標題化合物
1 （6—メチルー 3 ピリダジ -ル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 3 ィル） - 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（4. 14g)と水酸化リチウム一水 和物（0.656g)を用いて、参考例 14の 3)と同様の方法で標題ィ匕合物（3.07g, 78 %)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.73 (3Η, s), 3.55 (3Η, s), 5.79—
6
5.84(1H, m), 6.66(1H, t like, J = 2.0Hz), 6.81 (1H, t like, J = 2.0Hz ), 6.91 (1H, s), 7.85 (2H, s) . ESI— MSm/z:284(M+H)+.
[0297] [参考例 37]5—（5 シァノー 2 ピリジル）ー1 （6—メチルー 3 ピリジル）—1H ピラゾーノレ 3—力ノレボン酸
[0298] [化 48]
Figure imgf000099_0001
[0299] 1) 5 ベンジルォキシ一 2—メチルピリジン
5 ヒドロキシ一 2—メチルピリジン（10. Og)と炭酸カリウム（38.0)のァセトニトリル (200ml)溶液に、室温で臭化べンジル（10.9ml)をカ卩ぇ 12時間攪拌した。反応液 に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル —へキサン）で精製し、 5 ベンジルォキシ— 2—メチルピリジン（4.14g, 23%)を 油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.48 (3Η, s), 5.08 (2Η, s), 7.05 (1H, d
3
, J = 8.5Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.5, 2.9Hz), 7.31— 7.43 (5H, m), 8.2 6(1H, d, J = 2.9Hz).
EI-MSm/z:199(M+).
[0300] 2) 1— (5 ベンジルォキシ一 2 ピリジル） 1—エタノン
5 ベンジルォキシ— 2—メチルピリジン（4.13g)のピリジン（83ml)溶液に、室温 で二酸化セレン（9.20g)を加え 61時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロ口 ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減 圧下留去し得られた残渣と N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（2.22g)、 1- (3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩（4.37g)、および 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.08g)の N, N ジメチルホルムアミド（95ml)溶液 に、室温でトリェチルァミン（6.35ml)をカ卩ぇ 61時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェ チルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下 留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン）で 精製し、 5 -ベンジルォキシピリジン 2 カルボン酸 N—メトキシ一 N メチルアミド (3. 75g, 66%)を油状物として得た。（FAB— MSmZz : 273 (M+H) +. ) アルゴン雰囲気下 0°Cで、 5 ベンジルォキシピリジン 2 カルボン酸 N—メトキシ —N—メチルアミド（3. 74g)のテトラヒドロフラン（75ml)溶液に、メチルリチウム（1. 1 OMのジェチルエーテル溶液， 13. 7ml)を滴下し 40分間攪拌した。反応液に水と酢 酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減 圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサ ン）で精製し、 1— (5—ベンジルォキシ— 2 ピリジル）—1—エタノン（1. 47g, 47% )を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 67 (3Η, s) , 5. 18 (2Η, s) , 7. 30— 7. 45
3
(6H, m) , 8. 03 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 39 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
EI-MSm/z : 227 (M+) .
3) 4— (5—ベンジルォキシ一 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステ ル
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド（0. 874g)のエタノール（15ml)溶液に、シ ユウ酸ジェチル（1. 75ml)と上記 1 （5 べンジルォキシー2 ピリジル）ー1 エタ ノン（1. 46g)のエタノール（15ml)溶液をカ卩ぇ室温で 7時間攪拌後、 60°Cで 1時間 攪拌した。空冷後、さらに反応液にナトリウムエトキシド (0. 874g)とシユウ酸ジェチ ル（1. 75ml)をカ卩ぇ 60°Cで 1時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加えジェチルェ 一テルで洗浄し、水層に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液とクロ口ホルムを力卩ぇ分液した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、 4— (5- ベンジルォキシ 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（1. 38g, 66%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 38— 1. 42 (3Η, m) , 4. 35—4. 42 (2Η,
3
m) , 5. 20 (2H, s) , 7. 35— 7. 44 (6H, m) , 7. 59 (1H, s) , 8. 14 (1H, d, J = 8 . 8Hz) , 8. 44 (1H, d, J = 2. 7Hz) . EI-MSm/z:327(M+).
[0302] 4)5- (5 ベンジルォキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
4— (5—ベンジルォキシ一 2 ピリジル） -2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル (2.62g)と参考例 7の 5 ヒドラジノ一 2—メチルピリジン（0.986g)を用いて、参考 例 9の 4)と同様の方法で 5—（5 べンジルォキシー2 ピリジル） 1一（6 メチル —3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（1.74g, 52% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.42 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.60 (3H, s), 4
3
.46 (2H, q, J = 7.1Hz) , 5. 10 (2H, s) , 7.19— 7.42 (9H, m), 7.72(1H, d d, J = 8.3, 2.4Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.4Hz) . F AB-MSm/z:415(M+H)+.
[0303] 5)5- (5 ヒドロキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H—ビラ ゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
5- (5 ベンジルォキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H— ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.73g)のエタノール（34ml)と酢酸ェ チル（34ml)混合溶液に、 10%パラジウム 炭素（1.73g)を加え、室温で水素ガス 存在下 3.5時間攪拌した。反応液を濾別し、得られた濾液の溶媒を減圧下留去し 5 - (5 ヒドロキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.28g, 95%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.33 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.33 (3H,
6
s), 4.34 (2H, q, J = 7.1Hz) , 7.18— 7.25 (2H, m), 7.34(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.64— 7.67(1H, m), 7.97(1H, d, J = 2. 9Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4Hz), 10.31 (1H, s) .
FAB MSm/z : 325 (M + H) + .
[0304] 6)標題化合物
アルゴン雰囲気下、 5— (5 ヒドロキシ— 2 ピリジル）—1— (6—メチル—3 ピリ ジル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.27g)のジクロロメタン (25ml)とピリジン（8. 3ml)混合溶液に、室温で無水トリフルォロメタンスルホン酸（0 . 791ml)を滴下後、 1時間攪拌した。さらに、反応液に無水トリフルォロメタンスルホ ン酸 (0. 791ml)を滴下し 1時間攪拌した。反応液に水とクロ口ホルムを加え分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルークロロホルム）で精製し 1— (6 メ チルー 3 ピリジル） -5- (5 トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ一 2 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1. 77g, 99%)を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.42—1.45 (3Η, m), 2.63 (3Η, s), 4.4
3
4—4. 50 (2H, m), 7. 24 (1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 34(1H, s), 7. 55— 7. 57 ( 1H, m), 7.65-7. 70 (2H, m), 8.43— 8.45 (2H, m) .
FAB MSm/z : 457 (M + H) + .
アルゴン雰囲気下、シアン化トリ n—ブチルスズ (4.88g)とテトラキス（トリフエ-ルホ スフイン)パラジウム（0) (6.68g)のジクロロェタン (48ml)懸濁液を 2時間加熱還流 した。反応液に上記 1— (6—メチル 3 ピリジル） 5— (5 トリフルォロメタンスル ホ-ルォキシ—2 ピリジル） - 1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（1 . 76g)のジクロロェタン（39ml)溶液を滴下し、 80°Cで 23時間攪拌した。空冷後、反 応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えセライトを用いて濾過し、得られた濾液 に水とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル —クロ口ホルム）で精製し、 5- (5 シァノ 2 ピリジル）—1— (6—メチル—3 ピ リジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（2.07g)を得た。得ら れたェチルエステル体のテトラヒドロフラン (41ml)懸濁液に、室温で水酸化リチウム 一水和物 (0. 162g)の水（21ml)溶液を滴下後、 1. 5時間攪拌した。反応液に水と クロ口ホルムを加え分液した。水層に 1N塩酸水溶液（3.86ml)をカ卩ぇ中和後、析出 した固体を濾取し、標題ィ匕合物（0. 750g, 64%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2. 54 (3Η, s), 7. 36(1Η, d, J = 8. 3H
6
z), 7. 57(1H, s), 7. 71-7. 73(1H, m), 7. 99(1H, d, J = 8. 3Hz), 8.40— 8.43 (2H, m), 8.84(1H, d, J=l.2Hz), 13.20(1H, br s) .
FAB MSm/z : 306 (M + H) + .
[0306] [参考例 38] 5—（3 ホルミル—1H—ピロ一ルー 1ーィル）ー1 （6—メトキシー3— ピリジル） -1H-ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
[0307] [化 49]
Figure imgf000103_0001
[0308] 参考例 11の 1)で得た 5 ァミノ一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.77g)の酢酸（35ml)溶液に、 2, 5 ジメトキ シテトラヒドロ一 3 フランカルボアルデヒド（1.62g)を加え 14.5時間加熱還流した 。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧 下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへ キサン)で精製し、標題ィ匕合物（1.38g, 60%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (3Η, t, J = 7.2Hz), 3.94 (3H, s), 4
3
.47 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.70— 6.71 (1H, m) , 6.75— 6.77 (2H, m), 7.0
2(1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2.2, 1.5Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz)
, 8.02(1H, dd, J = 2.8, 0.6Hz), 9.79(1H, s) .
ESI-MSm/z:341(M+H)+.
[0309] [参考例 39] 1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジル）
-1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0310] [化 50]
Figure imgf000104_0001
[0311] 1) 4— (5—メチルー 2 ピリジル） - 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル
ナトリウムメトキシド (4. 74g)のメタノール（200ml)溶液に、室温でシユウ酸ジメチ ル（10. 4g)を加え 5分間攪拌した。反応液に室温で、参考例 15の 2)の 1 （5—メ チル— 2 ピリジル）—1—エタノン（5. 93g)をカ卩ぇ 5時間攪拌した。反応液に水とジ ェチルエーテルを力卩ぇ分液し、水層を 1規定塩酸水溶液で酸性とした後クロ口ホルム で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留 去し 4一（5—メチルー 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（7. 31 g, 75%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 46 (3Η, s) , 3. 92 (3Η, s) , 7. 58 (1H, br
3
) , 7. 70 (1H, dd, J = 8. 06, 1. 83Hz) , 8. 08 (1H, d, J = 8. 06Hz) , 8. 54 (1 H, d, J= l . 22Hz) .
[0312] 2) 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (5—メチル 2 ピリジル） 1H ピ ラゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
4一 （5—メチルー 2 ピリジル）一 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（3. 34g) のエタノール（200ml)溶液に、 3 クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（2. 6g)を加え 1. 5時間加熱還流した。反応液に濃塩酸（3ml)を加え、さらに 4時間加熱還流した。空 冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加えて分液し、有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し、 1— (6—メト キシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (5—メチル—2 ピリジル）—1H ピラゾールー 3— カルボン酸ェチルエステル（4. 08g, 82%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 43 (3Η, t, J = 7. 08Hz) , 2. 41 (3H, s) ,
3
4. 48 (2H, q, J = 7. 08Hz) , 7. 07 (1H, m) , 7. 20 (1H, s) , 7. 47 (1H, s) , 7. 69 (1H, d, J = 9. 03Hz) , 8. 08 (1H, d, J = 9. 03Hz) , 8. 23 (1H, d, J=4. 88 Hz) .
EI MSm/z : 344 (M + H) + .
[0313] 3)標題化合物
ナトリウムメトキシド（1. 3g)のメタノール（100ml)溶液に、室温で 1— (6—メトキシ —3 ピリダジ -ル）—5— (5—メチル—2 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カル ボン酸ェチルエステル (4. 08g)を加え 21時間攪拌した。反応液にジェチルエーテ ルと水を加え分液後、水層に 1N塩酸水溶液をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出し、有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物（3. 0 g, 79%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 35 (3Η, s) , 4. 10 (3Η, s) , 7. 15 (1H, d
3
, J = 9. 28Hz) , 7. 23 (1H, s) , 7. 51 (1H, d, J = 7. 93Hz) , 7. 60 (1H, d, J =
7. 93Hz) , 7. 96 (1H, d, J = 9. 28Hz) , 8. 32 (1H, s) .
[0314] [参考例 40] 1— (6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（4ーメチルー 2 ピリジル） 1H ピラゾーノレ 3—力ノレボン酸
[0315] [化 51]
Figure imgf000105_0001
[0316] 1) 1— (4—メチル 2 ピリジル） 1—エタノン
78°C冷却下、 2 ブロモー 4 ピコリン（4. Og)のジェチルエーテル（60ml)溶 液に、 n ブチルリチウム（1. 58Mのへキサン溶液， 22ml)を 5分間かけて滴下後、 5分間攪拌した。反応液に N, N ジメチルァセタミド（3. 3ml)を滴下し、徐々に昇 温し室温で 14. 5時間攪拌した。反応液に、水を注加し酢酸ェチルで抽出後、有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一へキサン)で精製し、 1— (4—メチ ルー 2 ピリジル） 1—エタノン（1.86g, 59%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.42 (3Η, s), 2.72 (3Η, s), 7.29(1H, d
3
d, J=4.94, 0.67Hz) , 7.86(1H, d, J = 0.67Hz) , 8.54(1H, d, J=4.94H z).
[0317] 2)4- (4ーメチルー 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル
1— (4—メチル 2 ピリジル） 1—エタノン（1.86g)、ナトリウムエトキシド（1.9 Og)およびシユウ酸ジェチル（3.74ml)を用いて、参考例 9の 3)と同様の方法で、 4 — (4—メチル 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（3.82g)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.38 (3Η, t, J = 7.08Hz) , 2.51 (3H, s),
3
4.36 (2H, q, J = 7.08Hz) , 7.43 (2H, br) , 8.03 (1H, s), 8.65 (1H, d, J =
5.01Hz).
EI— MSm/z: 236 (M+H) + .
[0318] 3) 1—（6—メチルー 3 ピリジル） -5- (4—メチル 2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
4一（4ーメチルー 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（11.37 g)と参考例 7の 5 ヒドラジノ一 2—メチルピリジン（6. Og)とを用いて、参考例 39の 2 )と同様の方法で、 1 （6—メチルー 3 ピリジル） -5- (4ーメチルー 2 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（6.97g, 45%)を油状物として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.43 (3Η, t, J = 7.08Hz) , 2.35 (3H, s),
3
2.59 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.08Hz) , 7.05 (1H, d, J = 5.01Hz), 7.2 0(1H, d, J = 8.30Hz) , 7.24 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.72(1H, dd, J = 8.3 0, 2.44Hz) , 8.33 (1H, d, J = 5.01Hz), 8.38 (1H, d, H = 2.44Hz) .
EI-MSm/z:323(M+H) + .
[0319] 4)標題化合物
1 （6—メチルー 3 ピリジル） -5- (4—メチル 2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（6.97g)と IN水酸化ナトリウム水溶液（24ml)と を用いて、参考例 3の 4)と同様の方法で、標題ィ匕合物（5.26g, 83%)をァモルファ ス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.37 (3Η, s), 2.61 (3Η, s), 7.08 (IH, d
3
, J = 5.01Hz), 7.20 (IH, d, J = 8.30Hz) , 7.27(1H, s), 7.30(1H, s), 7. 73 (IH, dd, J = 8.30, 2.44Hz) , 8.36 (IH, d, J = 5.01Hz), 8.45 (IH, d, J =2.44Hz) .
EI— MSm/z: 295 (M+H) + .
[0320] [参考例 41] 1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（5—メチルー 2 ピラジュル）
1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0321] [化 52]
Figure imgf000107_0001
[0322] 1) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (5—メチル 2 ピラジ -ル） 1H—ビラ ゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
参考例 8の 3)の 4一（5—メチルー 2 ピラジュル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチ ルエステル（7.32g)と参考例 2の 5 ヒドラジノ 2—メトキシピリジン (4.31g)とを用 いて、参考例 9の 4)と同様の方法で、 1 （6—メトキシー3 ピリジル） -5- (5—メ チルー 2 ピラジュル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（4.80g , 46%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.41— 1.45 (3Η, m), 2.57 (3Η, s), 3.9
3
6(3H, s), 4.44—4.49 (2H, m), 6.79(1H, dd, J = 8.8, 0.7Hz), 7.33(1 H, s), 7.68(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8. 10— 8.11(1H, m), 8.36(1H, m), 8.54 (IH, d, J=l.5Hz) .
FAB - MSm/z： 340 (M + H) + .
[0323] 2)標題化合物 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (5—メチル 2 ピラジ -ル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.79g)を用いて、参考例 4の B法）の 4)と同 様の方法で、標題化合物（1.43g, 87%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.50 (3Η, s), 3.90 (3Η, s), 6.90(1
6
H, d, J=8.8Hz), 7.47(1H, s), 7.76(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8. 19(1 H, d, J=2.7Hz), 8.41 (1H, m), 8.85(1H, d, J=l.5Hz), 13.12(1H, br s).
FAB— MSm/z:312(M+H)+.
[0324] [参考例 42]5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）ー1 （6—メ トキシ 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸
[0325] [化 53]
Figure imgf000108_0001
[0326] 1)5— (5—カルボキシ一 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H— ピラゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、参考例 41の 1)の 1 （6—メトキシー 3 ピリジル）ー5—（5—メ チルー 2 ピラジュル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（3.00g )のピリジン（60ml)溶液に、二酸化セレン（3.92g)を加え、 23時間加熱還流した。 空冷後、反応液に水とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し 5—（5 カルボキシー2—ビラジニル）ー1一（ 6 メトキシ— 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル（ 2. 83g, 87%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.35 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.92 (3H,
6
s), 4.37 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.92(1H, d, J = 8.8Hz), 7.36— 7.40(1H, m), 7.76-7.84(1H, m), 8.25(1H, m), 8.96(1H, d, J=l.5Hz), 9.18 (1H, d, J=l.5Hz).
EI— MSmZz: 369 (M+) .
[0327] 2)5- (5— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ一 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、 5—（5 カルボキシー2 ピラジュル）ー1 （6—メトキシー3 —ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（2.81g)の 1, 4— ジォキサン（56ml)懸濁液に、室温でトリェチルァミン（1.17ml)、ジフエ-ルホスホリ ルアジド（1.80ml)および tert ブタノール（1.60ml)をカ卩ぇ 100°Cで 25分間攪拌 した。空冷後、反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル—へキサン）で精製し、 5- (5— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ —2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カル ボン酸ェチルエステル（1.29g, 39%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.42—1.45 (3Η, m), 1.54 (9Η, s), 3.9
3
7(3H, s), 4.44—4.50 (2H, m), 6.79(1H, d, J = 8.8Hz), 7.28(1H, s),
7.36(1H, br s), 7.68(1H, dd, J=8.8, 2.9Hz), 8.11— 8.12(1H, m),
8.29(1H, d, J=l.7Hz), 9. 18 (1H, d, J=l.5Hz) .
EI MSm/z： 440 (M+) .
[0328] 3)標題化合物
5- (5— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ一 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 -ピリジル） -1H-ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル（ 1.28g)を用 、て 、参考例 4の B法)の 4)と同様の方法で、標題ィ匕合物（1. 19g, 99%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.48 (9Η, s), 3.91 (3Η, m), 6.90 (
6
1H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H, m), 7.75— 7.78 (1H, m), 8.19(1H, d, J = 2.7Hz), 8.62-8.63(1H, m), 8.86— 8.87(1H, m), 10.39(1H, s), 13 . 10 (1H, br s).
EI - MSm/z : 412 (M+) . [0329] [参考例 43] 5—（1H—イミダゾールー 2—ィル）ー1 （6—メトキシー3 ピリジル)
- 1H-ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
[0330] [化 54]
Figure imgf000110_0001
[0331] 1) 1一（1H—イミダゾールー 2—ィル） 1 エタノン
1 -ジエトキシメチル 1H イミダゾール (6. 80g)のテトラヒドロフラン（100ml)溶 液に、 55°C冷却下 n ブチルリチウム（1. 58Mのへキサン溶液， 25. 3ml)を内 温が— 35°C以下を保ちながら 5分間で滴下し、内温— 40°Cで 15分間攪拌した。反 応液に、 N, N ジメチルァセトアミド（5. 57ml)を 5分間で滴下し、室温で 25. 5時 間攪拌した。反応液にジェチルエーテルと 0. 1N塩酸水溶液を加え分液し、水層を 炭酸水素ナトリウムで中和後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、 1一（1H—イミダゾールー 2—ィル） 1 —エタノン（3. 06g, 69%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CD OD) δ : 2. 56 (3H, s) , 7. 27 (2H, br s) .
3
ESI-MSm/z : 111 (M+H) +.
[0332] 2) 1— { 1 [ (4 メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1H—イミダゾールー 2—ィル } 1 エタノン
1— (1H—イミダゾールー 2—ィル） 1—エタノン（1. 10g)のジクロロメタン（10ml )懸濁液に、トリェチルァミン（2. 09ml)と 4 メチルベンゼンスルホユルクロリド（2. 2 9g)を加え、 24. 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分離し、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一ジクロロメタン)で精製し、 1— { 1— [ (4—メ チルフエ-ル）スルホ -ル] 1 H イミダゾール 2 ィル }— 1—エタノン（2. 05g, 77%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.44 (3H, s), 2.57 (3H, s), 7.17(1H, d
3
, J=l.5Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.87(1H, d, J=l.5Hz), 7.99(2 H, d, J=8.3Hz).
ESI— MSm/z: 265 (M+H) +.
[0333] 3)標題化合物
78°C冷却下、 1 { 1 [ (4 メチルフエ-ル)スルホ -ル] 1H イミダゾール — 2—ィル }— 1—エタノン（1.91g)のテトラヒドロフラン（7.5ml)溶液に、リチウムビ ス（トリメチルシリル)アミド（1. OMのテトラヒドロフラン溶液， 7.95ml)を加え 30分間 攪拌した。反応液にシユウ酸ジェチル（1.47ml)を加え 10分間攪拌後、徐々に昇温 し室温で 3時間攪拌した。反応液にジェチルエーテルと水を力卩ぇ分液し、水層にジェ チルエーテルと 1N塩酸水溶液（7.95ml)を加え分液した。さらに水層を酢酸ェチル で抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留 去し 4 { 1 [ (4 メチルフエ-ル）スルホ -ル] 1H—イミダゾールー 2—ィル } 2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステルを得た。このェチルエステル体と参考例 2の 5 ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン（1.00g)のエタノーノレ（75ml)溶液を 15.5時間 加熱還流した。空冷後、反応溶媒を減圧下流去し残渣に酢酸ェチルと飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル —へキサン)で精製し、標題ィ匕合物 (0.210g, 9.2%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.42 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.96 (3H, s), 4
3
.44 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.78 (1H, d, J = 8.8Hz), 7. 10 (2H, br s), 7.23 (1H, s), 7.68(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.22(1H, d, J = 2.7Hz), 9.60 ( 1H, br s) .
ESI— MSm/z:314(M+H)+.
[0334] [参考例 44] 3, 3 ジフルォロピロリジン塩酸塩
[0335] [化 55]
Figure imgf000112_0001
[0336] 1 ) N— tert -ブトキシカルボ-ル 3 ピロリジノン
(3R)—N— tert—ブトキシカルボ-ル— 3 ヒドロキシピロリジン（2. 47g)とトリエ チルァミン（9. 19ml)のジメチルスルホキシド（30ml)溶液に、室温でピリジン.硫黄ト リオキシド (4. 12g)を加え終夜攪拌した。反応液を水に注ぎジェチルエーテルで抽 出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶 媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルー へキサン）で精製し、 N— tert ブトキシカルボ-ルー 3 ピロリジノン（855mg, 34 %)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 47 (9Η, d, J = 9. 3Hz) , 2. 59 (2H, t, J
3
= 7. 8Hz) , 3. 75- 3. 80 (4H, t, J = 7. 9Hz) .
[0337] 2) 3, 3 ジフルォロピロリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル
窒素雰囲気下、 N— tert ブトキシカルボ-ルー 3 ピロリジノン（846mg)のベン ゼン（30ml)溶液に、氷冷下（ジェチルァミノ)硫黄トリフルオリド（1. 45ml)を加え、 室温で 3日間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて室温で 終夜攪拌した。反応液にジェチルエーテルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマト グラフィー（酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 3, 3 ジフルォロピロリジン— 1—力 ルボン酸 tert ブチルエステル（669mg, 71%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 45 (9Η, s) , 2. 26— 2. 36 (2Η, m) , 3. 5
3
7- 3. 65 (4H, m) .
[0338] 3)標題化合物
3, 3 ジフルォロピロリジン— 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（ 659mg)を用 いて、参考例 24の 2)と同様の方法で、標題ィ匕合物（371mg, 81%)を固体として得 Ή-NMR (400MHz, DMSO d ) δ :2.42— 2.53 (2H, m), 3.39— 3.43 (
6
2H, m), 3.62 (2H, t, J=12.6Hz), 10.17(2H, s) .
ESI-MSm/z:108(M+H)+.
[0339] [参考例 45]5—（2—メチルォキサゾールー 4 ィル） 1一（6—メチルー 3 ピリジ ル）一 1 H ピラゾール 3 カルボン酸
[0340] [化 56]
Figure imgf000113_0001
[0341] 1) 2—メチルォキサゾールー 4一力ルボン酸
2—メチルォキサゾール—4—カルボン酸メチルエステル（2.63g, D. R. William sら， Tetrahedron Lett. , 1997, 38(3), 331)のテトラヒドロフラン（20ml) ,メタ ノール（10ml)および水（10ml)の混合溶媒の溶液に、室温で水酸化リチウム一水 和物（0.867g)を加え 2時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣に 1 N塩酸水溶液を添カ卩（pH4)し、析出した固体を濾取し、 2—メチルォキサゾール—4 一力ルボン酸（0.987g, 42%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.55 (3Η, s), 8.21 (1Η, s) .
3
ESI-MSm/z:128(M+H)+.
[0342] 2)4 ァセチル— 2—メチルォキサゾール
2—メチルォキサゾールー 4一力ルボン酸（3.23g)と N, O ジメチルヒドロキシル ァミン塩酸塩（5.00g)とを用いて、参考例 31の 1)と同様の方法で、 2—メチルォキ サゾールー 4—カルボン酸 N—メトキシ— N—メチルアミド (4.32g,定量的）を油状 物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.50 (3Η, s), 3.37 (3Η, s), 3.74 (3H, s)
3
, 8.06 (1H, s).
EI - MSm/z : 170 (M+) . この 2 メチルォキサゾール 4 カルボン酸 N—メトキシ N メチルアミド（4.2 3g)とメチルリチウム（0.98Mのジェチルエーテル溶液， 40ml)とを用いて、参考例 8の 2)と同様の方法で、 4 ァセチルー 2 メチルォキサゾール（1.14g, 37%)を 油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.50 (3Η, s), 2.51 (3Η, s), 8.10 (1H, s)
3
ESI-MSm/z:126(M+H)+.
[0343] 3)4- (2—メチルォキサゾール 4—ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステ ル
4 ァセチルー 2 メチルォキサゾール（1.14g)とリチウムビス（トリメチルシリル）ァ ミド（1.0Mのテトラヒドロフラン溶液， 10. Oml)およびシユウ酸ジメチル（2.15g)とを 用いて、参考例 31の 3)と同様の方法で、 4一（2—メチルォキサゾールー 4 ィル） 2, 4ージォキソブタン酸メチルエステル（0.641g)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.50 (3Η, s), 3.85 (3Η, s), 7.05 (1H, s)
3
, 8.20(1H, s).
ESI-MSm/z:212(M+H)+.
[0344] 4)5- (2—メチルォキサゾール—4—ィル）—1— (6—メチル—3 ピリジル）—1H ピラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
4一（2—メチルォキサゾールー 4 ィル）—2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル (0.641g)と参考例 7の 5 ヒドラジノ一 2—メチルピリジン（0.459g)とを用いて、参 考例 31の 4)と同様の方法で、 5—（2—メチルォキサゾールー 4ーィル） 1 （6—メ チル— 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（76.9mg) を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.44 (3Η, s), 2.65 (3Η, s), 3.96 (3H, s)
3
, 7.18(1H, s), 7.27-7.36 (2H, m), 7.72— 7.83 (1H, m), 8.56(1H, d , J = 6.4Hz).
FAB MSm/z : 299 (M + H) + .
[0345] 5)標題化合物 5—（2—メチルォキサゾールー 4ーィル）ー1 （6—メチルー 3 ピリジル） 1H— ピラゾールー 3—力ルボン酸メチルエステル（76. 9mg)と水酸化リチウム一水和物（ 15. 8mg)を用いて、参考例 31の 5)と同様の方法で、標題ィ匕合物（95. 9mg)を油 状物として得た。
FAB MSm/z： 285 (M + H) + .
[0346] [参考例 46] 1—メチルビペラジン 2 オン
[0347] [化 57]
Figure imgf000115_0001
[0348] 参考例 21の 3)の 1ーメチルビペラジン 2 オン塩酸塩（19. 6g)のジクロロメタン 懸濁液に、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を力卩ぇ分液し、さらに水層に食塩をカ卩ぇ飽和 後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後 、溶媒を減圧下留去し標題化合物 (5. 90g)を油状物として得た。
ESI-MSm/z : 115 (M+H) +.
[0349] [参考例 47] 1—（6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピラジュル )— 1H ピラゾール 3 カルボン酸
[0350] [化 58]
Figure imgf000115_0002
1) 4一（5—メチルー 2 ピラジュル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル 参考例 8の 2)の 1一（5—メチルー 2 ピラジュル） 1 エタノン（7. 24g)とシユウ 酸ジメチル（12. 6g)およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. 0Mのテトラヒドロ フラン溶液， 58. 5ml)を用いて、参考例 8の 3)と同様の方法で、 4 （5—メチルー 2 ーピラジュル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（7. 84g, 66%)を固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.63 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.41(1
6
H, br s), 8.73(1H, s), 9.13 (1H, s) .
EI-MSm/z:222(M+).
[0352] 2) 1— (6 クロ口一 3 ピリダジ -ル） 5— (5—メチル 2 ピラジュル）一 1H ピ ラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
4 （5—メチルー 2 ピラジュル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（7.83 g)と 3 クロロー 6 ヒドラジノピリダジン（5.09g)とを用いて、参考例 4の B法）の 2)と 同様の方法で、 1一（6 クロロー 3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピラジュ ル）— 1H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（6.60g, 56%)を固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.53 (3Η, s), 3.92 (3Η, s), 7.63(1
6
H, s), 8.20-8.29 (2H, m), 8.37(1H, m), 8.99 (1H, d, J=l.5Hz) . EI-MSm/z:330(M+).
[0353] 3)標題化合物
アルゴン雰囲気下、 1— (6—クロ口— 3—ピリダジ -ル）—5— (5—メチル—2—ビラ ジ-ル）一 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（6.58g)のメタノール（ 132ml)懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド（3.22g)を加え 2時間加熱還流した。 空冷後、水（132ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に 1N塩酸水溶液（50 ml)を加え、室温で 10分間攪拌し、析出した固体を濾取し、標題ィ匕合物（5.50g, 8 9%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.51 (3Η, s), 4.05 (3Η, s), 7.48—
6
7.50 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.3Hz), 8.37(1H, m), 8.91 (1H, d, J =
I.5Hz), 13.28 (1H, br s) .
EI-MSm/z:312(M+).
[0354] [参考例 48] 1— (6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジル） 1H ピラゾーノレ 3—力ノレボン酸
[0355] [化 59]
Figure imgf000117_0001
[0356] 1) 1一（6—メチルー 3 ピリジル） -5- (5—メチル 2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
参考例 15の 3)の 4一（5—メチルー 2 ピリジル） -2, 4ージォキソブタン酸ェチル エステル（1.98g)と参考例 7の 5 ヒドラジノ一 2—メチルピリジン（1.04g)のェタノ ール (40ml)溶液を 1時間加熱還流した。反応液に酢酸（2.41ml)をカ卩ぇ 17時間加 熱還流した。さらに、反応液に濃塩酸（1.3ml)を加え 1.5時間加熱還流した。空冷 後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル）で精製し 1 （6—メチルー 3— ピリジル） -5- (5—メチル—2 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチ ルエステル（0.887g, 33%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (3Η, t, J = 7.2Hz), 2.34 (3H, s), 2
3
.59 (3H, s), 4.46 (2H, q, J = 7.2Hz) , 7.20— 7.29 (3H, m), 7.49— 7.5 1(1H, m), 7.73(1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz), 8.33— 8.37 (2H, m) .
FAB— MSm/z: 323 (M+H+) .
[0357] 2)標題化合物
1 （6—メチルー 3 ピリジル） -5- (5—メチル 2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（0.882g)を用いて、参考例 4の B法）の 4)と同 様の方法で、標題化合物（0.752g, 93%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.30 (3Η, s), 2.53 (3Η, s), 7.28(1
6
H, s), 7.33(1H, d, J = 8.3Hz), 7.58— 7.60(1H, m), 7.65— 7.71 (2H, m), 8.28 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 2.7Hz), 13.08 (1H, br s) .
FAB— MSm/z: 295 (M+H+) . [0358] [参考例 49] 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H— 1, 2, 4 トリ ァゾールー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
[0359] [化 60]
Figure imgf000118_0001
[0360] 1) 4— (1—メチル 5 フエ-ルチオ一 1H—1, 2, 4 トリァゾール一 3—ィル） 2 , 4ージォキソブタン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、 3 ァセチルー 1ーメチルー 5 フエ-ルチオ—iH—l, 2, 4 —トリアゾール（1. 37g, S. Ohtaら， Chem. Pharm. Bull. , 1993, 41 (7) , 122 6- 1231)とシユウ酸ジェチル（1. 60ml)およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド (1. 0Mのテトラヒドロフラン溶液， 7. 05ml)を用いて、参考例 8の 3)と同様の方法で 、 4— (1—メチル 5 フエ-ルチオ— 1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル） 2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル（1. 62g, 82%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 38— 1. 43 (3Η, m) , 3. 93 (3Η, s) , 4. 3
3
9 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 7. 25— 7. 46 (5H, m) .
ESI MSm/z : 334 (M + H) + .
[0361] 2) 1 - (6 メトキシ 3 ピリジル） 5— ( 1 メチル - 5—フエ-ルチオ 1H— 1 , 2, 4 トリァゾールー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル 4— (1—メチル 5 フエ-ルチオ— 1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（439mg)と参考例 2の 5 ヒドラジノー 2—メトキ シピリジン（183mg)のエタノール（30ml)溶液に、室温下で 1M塩酸 エタノール（ 1. 98ml)をカ卩ぇ 5時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とクロ口ホルムを力卩ぇ分 液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られ た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル—へキサン)で精製し、 1— ( 6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 5 フエ-ルチオ一 1H—1, 2, 4 ト リアゾールー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（169mg , 29%)を固体として得た。
ESI-MSm/z :437 (M+H) +.
[0362] 3)標題化合物
1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1—メチル 5 フエ-ルチオ一 1H—1, 2 , 4 トリァゾールー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1 65mg)とラネーニッケル（1. Og,エタノールで洗浄して使用）のエタノール（20ml) 懸濁液を 2時間加熱還流した。空冷後、反応液を濾過し、濾液にさらにラネー二ッケ ル（1. 7g,エタノールで洗浄して使用）とエタノール（30ml)を加え 30分間加熱還流 した。空冷後、濾別し、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロ マトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標題ィ匕合物（68mg, 55%)を固 体として得た。
ESI— MSm/z : 329 (M+H) +.
[0363] [参考例 50] 5—（5—メトキシォキサゾールー 2—ィル）ー1 （6—メチルー 3 ピリジ ル）一 1 H ピラゾール 3 カルボン酸
[0364] [化 61]
Figure imgf000119_0001
1) N—メトキシカルボ-ルメチルォキザミン酸メチルエステル
グリシンメチルエステル塩酸塩（12. 59g)、シユウ酸ジメチル（23. 65g)、トリェチ ルァミン（14. Oml)およびメタノール（110ml)を用いて、 E. Mentaら (J. Heterocy clic Chem. , 1995, 32, 1693)の方法に従って、 Ν—メトキシカルボ-ルメチルォ キザミン酸メチルエステル（19. 86g,定量的）を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ : 3. 79 (3Η, s) , 3. 92 (3Η, s) , 4. 14 (2H, d , J = 5. 6Hz) , 7. 55 (1H, br) .
ESI-MSm/z : 176 (M+H) +.
[0366] 2) 5ーメトキシォキサゾールー 2—力ルボン酸メチルエステル
N—メトキシカルボ-ルメチルォキザミン酸メチルエステル（19. 86g)、五酸化ニリ ン（72. 4g)およびァセトニトリル（300ml)を用いて、 E. Mentaら (J. Heterocyclic
Chem. , 1995, 32, 1693)の方法に従って、 5—メトキシォキサゾールー 2—カル ボン酸メチルエステル（10. 26g, 65%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 96 (3Η, s) , 4. 00 (3Η, s) , 6. 36 (1H, s)
3
ESI-MSm/z : 158 (M+H) +.
[0367] 3) 5—メトキシォキサゾール— 2—カルボン酸
5—メトキシォキサゾールー 2—力ルボン酸メチルエステル（10. 26g)のテトラヒドロ フラン（150ml)、メタノール（75ml)、および水（75ml)混合溶液に、室温で水酸化リ チウム一水和物（3. 072g)をカ卩ぇ 2時間攪拌した。反応液を 1M塩酸—エタノール溶 液を加えて弱酸性 (PH4)とした後、有機溶媒の大部分を減圧下留去した。得られた 残渣にクロ口ホルム一メタノール（10 : 1)を力卩ぇ分液し、さらに水層をクロ口ホルム一メ タノール（10 : 1)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別 後、溶媒を減圧下留去し、 5—メトキシォキサゾールー 2—力ルボン酸 [1. 06g, 11 %； ¾ - NMR (400MHz, DMSO d ) δ : 3. 91 (3Η, s) , 6. 45 (1H, s) . EI—
6
MSm/z : 143 (M+) ] .を固体として得た。さらに水層の有機溶媒を減圧下留去し、 析出固体を濾取し、先に得られた固体と合わせ 5—メトキシォキサゾール— 2—カル ボン酸の粗精製物（ 15. 63g)を得た。
[0368] 4) 5—メトキシォキサゾールー 2—力ルボン酸 N—メトキシー N—メチルアミド
5—メトキシォキサゾール 2 カルボン酸 (15. 63g)のジクロロメタン (400ml)、 ァセトニトリル（100ml)および N, N ジメチルホルムアミド（100ml)混合溶液に、室 温で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（9. 69g)、 3— (3 ジメチルァミノプロピル）一 1—ェチルカルボジイミド塩酸塩（27. 50g)、卜リエチルァミン（46ml)および N, O— ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（12. 79g)を加え 19時間攪拌した。反応液の溶媒 を減圧下留去し、室温で得られた残渣に水（300ml)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル（4. 84g) , 3—（3 ジメチルァミノプロピル） 1 ェチルカルボジイミド塩酸塩（8 . 97g) ,トリェチルァミン（23ml)および N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（6 . 98g)を加え 3日間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え分液し、有機層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン一クロ口ホルム）で精製し 5—メト キシォキサゾ一ルー 2—力ルボン酸 N—メトキシー N—メチルアミド（0. 89g, 7. 3%) を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 46 (3Η, br) , 3. 85 (3Η, s) , 3. 98 (3H, s
3
) , 6. 29 (1H, s) .
ESI-MSm/z : 187 (M+H) +.
[0369] 5) 2 ァセチル— 5—メトキシォキサゾール
5—メトキシォキサゾールー 2—力ルボン酸 N—メトキシー N—メチルアミド（0. 89g) とメチルリチウム（0. 98Mのジェチルエーテル溶液、 8. 0ml)を用いて、参考例 8の 2 )と同様の方法で、 2 ァセチルー 5—メトキシォキサゾール（0. 258g, 39%)を固体 として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 56 (3Η, s) , 4. 02 (3Η, s) , 6. 34 (1H, s)
3
EI-MSm/z : 141 (M+) .
[0370] 6) 4— (5—メトキシォキサゾールー 2—ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステ ル
— 78°C冷却下、 2 ァセチルー 5—メトキシォキサゾール（0. 258g)とシユウ酸ジメ チル（0. 435g)のテトラヒドロフラン（12ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）ァ ミド（1. 0Mのテトラヒドロフラン溶液、 2. 0ml)を滴下し 20分間攪拌後、さらに、 0°C で 1. 5時間攪拌した。反応液に、水とジェチルエーテルを添加し分液した。水層を 1 N塩酸水溶液で弱酸性 (pH4)とし、クロ口ホルムを加え抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し 4 (5 ーメトキシォキサゾールー 2—ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（0. 35 Og, 84%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.93 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.47(1H, br
3
s), 7.21 (1H, br s) .
ESI— MSm/z: 228 (M+H) +.
7)5- (5—メトキシォキサゾール— 2—ィル）—1— (6—メチル—3 ピリジル）—1H ピラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
4一（5—メトキシォキサゾールー 2 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステ ル（0.350g)と参考例 7の 5 ヒドラジノ一 2—メチルピリジン（0.219g)のメタノール (15ml)溶液を 30分間加熱還流した。空冷後、反応液に酢酸 (0.352ml)を加え 16 時間加熱還流した。空冷後、反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルム一メタノール（20: 1)を力卩ぇ分液し、有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一クロ口ホルム)で精 製し、 4, 5 ジヒドロ一 5 ヒドロキシ一 5— (5—メトキシォキサゾール一 2—ィル） 1 - (6—メチル—3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（8 5.6mg)を油状物として得た。 [ESI— MSm/z:333(M+H)+. ]
この 4, 5 ジヒドロ 5 ヒドロキシ -1H-ピラゾール 3 カルボン酸メチルエス テル体（85.6mg)のジクロロメタン（3.0ml)溶液に、室温でトリェチルァミン（0.08 98ml) ,塩化メタンスルホ-ル（0.0399ml)および 4— (ジメチルァミノ）ピリジン（4. lmg)を加え 1時間攪拌した。反応液に水とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（アセトン一クロ口ホルム）で精製し 5 - (5—メトキシォキサゾールー 2—ィル）—1— (6—メチル—3 ピリジル）—1H ピ ラゾールー 3—力ルボン酸メチルエステル（25.2mg, 5.2%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.65 (3Η, s), 3.89 (3Η, s), 3.97 (3H, s)
3
, 6.12(1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.37(1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4Hz) .
FAB— MSm/z:315(M+H)+. [0372] 8)標題化合物
5- (5—メトキシォキサゾールー 2—ィル）—1— (6—メチル—3 ピリジル）—1H ーピラゾールー 3—力ルボン酸メチルエステル（25. 2mg)と水酸化リチウム一水和物 (3. 8mg)とを用いて、参考例 31の 5)と同様の方法で、標題ィ匕合物（14. 9mg, 62 %)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 2. 56 (3Η, s) , 3. 87 (3Η, s) , 6. 41 (1
6
H, s) , 7. 27 (1H, s) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 90 (1H, dd, J = 8. 3, 2.
7Hz) , 8. 59 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
FAB MSm/z : 301 (M + H) + .
[0373] [参考例 51] 1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（2—メチルー 1H—イミダゾール
4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
[0374] [化 62]
Figure imgf000123_0001
[0375] 1) 1 { 2—メチルー 1 [ (4 メチルフエ-ル）スルホ -ル] 1H—イミダゾールー 4 —ィル }— 1—エタノン
1— (2—メチル 1H—イミダゾールー 4—ィル） 1—エタノン（1. 00g, L. A. Re iter, J. Org. Chem. , 1987, 52, 2714— 2726)のジクロロメタン（20ml)溶液に 、室温でトリェチルァミン（1. 67ml)および塩化 4—メチルベンゼンスルホ-ル（1. 8 3g)を加え 1. 5日間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え分液し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（メタノール一クロ口ホルム）で精製し 1 - { 2—メチルー 1 [ (4—メチルフエ-ル）スルホ -ル] 1H—イミダゾールー 4—ィル } - 1 エタノン（2 . l lg, 94%)を油状物として得た。 H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 47 (3Η , s), 2.49 (3H, s), 2.54 (3H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.82 (2H, d, J =8.3Hz), 8.02(1H, s) .
ESI— MSm/z: 279 (M+H) +.
[0376] 2)標題化合物
— 78°C冷却下、 1 { 2—メチルー 1 [(4 メチルフエ-ル）スルホ -ル] 1H— イミダゾールー 4—ィル }— 1—エタノン（1.97g)のテトラヒドロフラン（7ml)溶液に、リ チウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. OMのテトラヒドロフラン溶液、 7.78ml)をカロえ 35分間攪拌した。反応液にシユウ酸ジェチル（1.44ml)を滴下後、徐々に室温に昇 温し 4.5時間攪拌した。この反応液に参考例 2の 5 ヒドラジノー 2—メトキシピリジン (0.771g)のエタノール（35ml)溶液と 1M塩酸 エタノール溶液（7.78ml)をカロえ 13時間加熱還流した。空冷後、反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留 去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール 酢酸ェチル)で 精製し標題化合物（0.353g, 15%)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.40 (3Η, t, J = 7.1Hz), 2.39 (3H, s), 3
3
.97 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.44 (1H, s) , 6.80(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19(1H, br s), 7.68(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.24 (1H, d, J = 2 .7Hz).
ESI— MSm/z: 328 (M+H) +.
[0377] [参考例 52] 5—（3—力ルバモイルー 1H—ピロ一ルー 1ーィル） 1 （6—メトキシ
3 ピリジル） -1H-ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
[0378] [化 63]
Figure imgf000124_0001
[0379] 1)5- (3—カルボキシ— 1H ピロール— 1—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジ ル） 1 H ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
0°C冷却下、参考例 38の 5—（3 ホルミル 1H ピロ一ルー 1 ィル） 1一（6 —メトキシ— 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（0.6 80g)とアミド硫酸（0.583g)のジォキサン（10ml)、ァセトニトリル（20ml)および水（ 10ml)混合溶液に、亜塩素酸ナトリウム（0.543g)をカ卩え、徐々に室温に昇温し 21 .5時間攪拌した。反応溶媒を減圧下溜去し得られた残渣に酢酸ェチルと水を加え 分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣にジェチルエーテルをカ卩ぇ析出固体を濾取し、 5- (3—カルボキシ— 1H —ピロール— 1—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—1H ピラゾール— 3— カルボン酸ェチルエステル（0.191g, 26%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.95 (3H, s), 4
3
.46 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.63— 6.64(1H, m), 6.73— 6.74 (1H, m), 6.7 6(1H, d, J = 9.0Hz), 7.00(1H, s), 7.37— 7.38(1H, m), 7.48(1H, dd, J = 8.9, 2.7Hz), 8.02(1H, d, J = 2.7Hz) .
ESI-MSm/z:357(M+H)+.
[0380] 2)標題化合物
5- (3—カルボキシ— 1H ピロール— 1—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル )—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（0.19 lg)と塩化アンモ-ゥム (0. 143g)とを用いて、参考例 8の 1)と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.123g, 64% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.94 (3H, s), 4
3
.46 (2H, q, J = 7.1Hz) , 5.50 (2H, br
s), 6.51 (1H, dd, J = 2.9, 1.7Hz), 6.64(1H, dd, J = 2.9, 2.2Hz), 6.7 5(1H, d, J = 9.3Hz), 6.98(1H, s), 7.26— 7.27(1H, m), 7.47(1H, dd, J = 8.9, 2.8Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4Hz) .
ESI— MSm/z: 356 (M+H) +.
[0381] [参考例 53]5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）ー1 （6—メ トキシ 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸
[0382] [化 64]
Figure imgf000126_0001
[0383] 1) 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (5—メチル 2 ピラジュル）一 1H— ピラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気 0°C冷却下、参考例 47の 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5 - (5—メチル—2 ピラジュル）— 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（3. 50g)のジ クロロメタン (70ml)とメタノール (35ml)混合懸濁液に、（トリメチルシリル）ジァゾメタ ン（2. OMのへキサン溶液， 6. 72ml)を滴下し、 1. 5時間攪拌した。さらに、反応液 に（トリメチルシリル）ジァゾメタン（2. OMのへキサン溶液， 6. 72ml)を滴下し 2時間 攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（酢酸ェチル—クロ口ホルム）で精製し、 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）― 5—（5—メチルー 2 ピラジュル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸メチルエステ ル（3. 41g, 93%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 59 (3Η, s) , 4. 00 (3Η, s) , 4. 11 (3H, s)
3
, 7. 18 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 27— 7. 29 (1H, m) , 7. 98— 8. 01 (1H, m) , 8 . 29 (1H, m) , 8. 71 (1H, d, J= l. 5Hz) .
EI— MSmZz : 326 (M+) .
[0384] 2) 5 - (5—カルボキシ— 2 ピラジュル）— 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ-ル）— 1 H ピラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (5—メチル 2 ピラジ -ル） 1H ピ ラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（3. 40g)、二酸化セレン（4. 62g)を用い て、参考例 42の 1)と同様の方法で、 5—（5 カルボキシー2 ピラジュル）ー1 （6 —メトキシ— 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（2 .57g, 69%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.92(3Η, s), 4.05 (3Η, s), 7.52(1
6
Η, d, J=9.3Hz), 7.77(1H, s), 8.10(1H, d, J = 9.3Hz), 8.98 (1H, d, J =1.5Hz), 9.21 (1H, d, J=l.5Hz) .
EI— MSmZz: 356 (M+) .
[0385] 3)5- (5— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ一 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3
-ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル
5- (5—カルボキシ— 2 ピラジュル）— 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ-ル）— 1 H ピラゾールー 3—カルボン酸（2.56g)、ジフエ-ルホスホリルアジド（1.70ml) および tert—ブタノール（1.51ml)とを用いて、参考例 42の 2)と同様の方法で、 5— (5— tert ブトキシカルボ-ルァミノ一 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリ ダジ-ル）— 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（0.886g, 29%)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s), 4.00 (3Η, s), 4.12(3H, s)
3
, 7.17(1H, d, J = 9.3Hz), 7.24— 7.27(1H, m), 7.57(1H, s), 7.95(1H , d, J = 9.3Hz), 8.48 (1H, d, J=l.5Hz), 9.11(1H, d, J=l.5Hz) .
EI-MSm/z:427(M+).
[0386] 4)標題化合物
5- (5— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ一 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 —ピリダジ-ル）— 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（0.880g)のテ トラヒドロフラン（18ml)とメタノール（18ml)混合懸濁液に、室温で 1N水酸化ナトリウ ム水溶液（5.15ml)をカ卩ぇ 4時間攪拌した。反応液に 1N塩酸水溶液（5.15ml)を 加え中和後、さらに反応液に水（250ml)を加え、析出固体を濾取し、標題化合物（0 .732g, 86%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.48 (9Η, s), 4.05 (3Η, m), 7.44 (
6
1H, m), 7.49(1H, dd, J = 9.3, 1.0Hz), 8.02(1H, dd, J = 9.3, 1.0Hz), 8.71 (1H, m), 8.82(1H, m), 10.39(1H, s) . EI - MSm/z : 413 (M+) .
[0387] [参考例 54] (2R) 2 フルォロメチルピロリジン塩酸塩
[0388] [化 65]
Figure imgf000128_0001
[0389] 1) (2R)—N ベンジルォキシカルボ-ル— 2 ヒドロキシメチルピロリジン
N—ベンジルォキシカルボ-ルー D—プロリン（4. 02g)のテトラヒドロフラン（50ml )溶液に、室温でボランジメチルスルフイド（3. 23ml)を加え 2時間加熱還流した。氷 冷下、反応液に 1N塩酸水溶液をカ卩えて過剰のボランジメチルスルフイドを処理後、 クロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェ チル）で精製し、 (2R)—N ベンジルォキシカルボ-ル— 2—ヒドロキシメチルピロリ ジン（3. 68g, 97%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 57— 2. 05 (4Η, m) , 3. 36— 3. 68 (4Η,
3
m) , 4. 01 (1H, br s) , 4. 39 (1H, br s) , 5. 15 (2H, s) , 7. 32 (5H, m) . ESI— MSm/z : 236 (M+H) +.
[0390] 2) (2R)—N ベンジルォキシカルボ-ルー 2— (p トルエンスルホ-ルォキシメチ ル）ピロリジン
(2R)—N ベンジルォキシカルボ-ル— 2 ヒドロキシメチルピロリジン（3. 62g) のピリジン（70ml)溶液に、室温で p トルエンスルフォユルクロリド（3. 52g)を加え 終夜攪拌した。反応液液に水とジェチルエーテルを加え分液し、有機層を 1N塩酸 水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—へキサン)で精製し、 (2 R)—N ベンジルォキシカルボ-ルー 2— (p トルエンスルホ -ルォキシメチル）ピ 口リジン（1. 82g, 30%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 81— 2. 40 (4Η, m) , 2. 42 (3Η, br s) ,
3
3. 37 (2H, s) , 3. 90-4. 20 (3H, m) , 4. 96— 5. 10 (2H, m) , 7. 26— 7. 78 ( 9H, m) .
[0391] 3) (2R)—N べンジルォキシカルボ-ルー 2 フルォロピロリジン
(2R)—N ベンジルォキシカルボ-ルー 2— (p トルエンスルホ-ルォキシメチ ル）ピロリジン（1. 82g)とテトラブチルアンモ -ゥムフルオリド 3水和物（2. 95g)のァ セトニトリル（50ml)溶液を外温 75°Cで終夜攪拌した。空冷後、反応液に水と酢酸ェ チルを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 (2R)—N べンジルォキシカルボ-ルー 2—フ ルォロピロリジン（705mg, 64%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 87— 2. 04 (4Η, m) , 3. 46 (2Η, s) , 4. 0
3
3-4. 61 (3H, m) , 5. 14 (2H, dd, J= 19. 8, 12. 5Hz) , 7. 31— 7. 37 (5H, m) .
[0392] 4)標題化合物
室温で、（2R)—N ベンジルォキシカルボ-ルー 2 フルォロピロリジン（699mg ) , 10%パラジウム 炭素（300mg)および濃塩酸（lml)のメタノール（30ml)縣濁 液を水素雰囲気下終夜攪拌した。反応縣濁液を濾別し、濾液溶媒を減圧下留去し、 メタノール—ジェチルエーテルから固化し、標題化合物（358mg, 87%)を固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO- d ) δ : 1. 58— 3. 22 (6Η, m) , 3. 76— 3. 80 (
6
1Η, m) , 4. 55-4. 70 (2H, m) , 9. 58 (2H, br s) .
[0393] [参考例 55] 1— (6—メトキシピリダジン— 3 ィル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一 ル一 3 ィル） - 1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0394] [化 66]
Figure imgf000129_0001
1) 1— (6 クロ口ピリダジン一 3—ィル） 5— (1—メチル 1H ピロール一 3—ィ ル） 1 H ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル
— 78°C冷却下、 3 ァセチルー 1ーメチルー 1H ピロール（3. OOml)のテトラヒド 口フラン（30ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. OMのテトラヒドロフ ラン溶液、 27.8ml)を添加し、 45分間攪拌した。反応液に、シユウ酸ジメチル (4.4 8g)のテトラヒドロフラン（15ml)溶液を添加後、室温で 1時間攪拌した。反応液に、 3 —クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（4.40g)、濃塩酸（2.08ml) ,およびメタノール（1 50ml)を添加後、 16時間加熱還流した。さらに、反応液に濃塩酸（1.04ml)を添カロ し、 3時間加熱還流した。空冷後、反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および酢酸ェチルを加え、析出した固体を濾取し 、 1— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル）—5— (1—メチル—1H ピロール— 3—ィル )—1Η ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（2.83g, 35%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.57(3Η, s), 3.85 (3Η, s), 5.94(1
6
Η, t, J=l.9Hz), 6.69(1H, t, J=l.9Hz), 6.89(1H, br), 7.00(1H, s), 8. 10(1H, d, J = 8.0Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz) .
EI-MSm/z:317(M+) for 35C1.
2)標題化合物
上記 1— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル）—5— (1—メチル 1H ピロール— 3— ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（2.80g)のメタノール（50 ml)とテトラヒドロフラン（50ml)の懸濁溶液に、室温でナトリウムメトキシド（1.43g)を 添加し、 4時間加熱還流した。空冷後、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（18.0ml)を添 加し、終夜攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、水、ジェチル エーテルを加え、生じた沈殿物を濾別した。濾液の溶媒に 1M塩酸水溶液を加え、 析出した固体を濾取し、標題ィ匕合物（1.02g, 39%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.55 (3Η, s), 4.11 (3Η, s), 5.82—
6
5.86(1H, m), 6.67(1H, t, J = 2.4Hz), 6.76 (1H, t, J = 2.4Hz), 6.88(1 H, s), 7.50(1H, d, J = 9.1Hz), 7.84(1H, d, J = 9.1Hz) .
EI— MSmZz: 299 (M+) . [参考例 56] 1—ェチルー 2—ォキソピペラジン塩酸塩
[0396] [化 67]
0
/ ^ ^ -HCI
HN Ν- \ ^ f \
[0397] 1) 3—ォキソピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステルピぺラジン 2—ォ ン（5. 07g)のテトラヒドロフラン（50ml)とメタノール（50ml)混合溶液に、室温でトリ ェチルァミン（7. 76ml)とジ tert ブチル ジ炭酸エステル（12. 17g)を添加し、 4時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、ジェチルエーテル を添カ卩し、析出した固体を濾取し、 3—ォキソピペラジン— 1—カルボン酸 tert—ブ チルエステル（9. 36g, 92%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO- d ) δ : 1. 40 (9Η, s) , 3. 15 (2Η, br) , 3. 45
6
(2H, br) , 3. 81 (2H, br) , 8. 03 (1H, br) .
ESI-MSm/z : 201 (M+H) +.
[0398] 2) 4—ェチル—3—ォキソピペラジン— 1—カルボン酸 tert—ブチルエステル
上記 3—ォキソピペラジン 1一力ルボン酸 tert ブチルエステル（9. 36g)の N , N—ジメチルホルムアミド（105ml)溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（1. 361g)を添 カロし 25分間攪拌した。反応液に、ヨウ化工チル (4. 48ml)を添加し、 40°Cで 15時間 攪拌した。反応液に、冷水と酢酸ェチルを加え分液し、さらに、水層を酢酸ェチルで 抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾 別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム—アセトン）で精製し、 4 ェチル—3—ォキソピペラジン— 1—カルボン酸 te rt—ブチルエステル（8. 69g, 81%)を淡黄色透明オイルとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 15 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 1. 46 (9H, s) , 3
3
. 33 (2H, t, J = 5. 4Hz) , 3. 46 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 3. 64 (2H, t, J = 5. 4Hz ) , 4. 06 (2H, s) .
EI-MSm/z : 228 (M+) . [0399] 3)標題化合物
上記 4 ェチル 3 ォキソピペラジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル（ 8. 69g)のジクロロメタン（170ml)溶液に、 0°Cで 4M塩酸 ジォキサン溶液（60ml) を添加し、室温で 4時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物（5. 8 8g, 94%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 1. 04 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 3. 29— 3. 3
6
9 (4H, m) , 3. 53 (2H, t like, J = 5. 6Hz) , 3. 63 (2H, br) , 10. 00 (2H, br)
FAB MSm/z : 129 (M + H) + .
[0400] [参考例 57] 1— (6—メトキシピリダジン— 3 ィル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3—ィル
)— 1H ピラゾール 3 カルボン酸
[0401] [化 68]
Figure imgf000132_0001
[0402] 1) 2, 4 ジォキソ一 4— (1—フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロール一 3—ィル）ブタン 酸メチルエステル
78°C冷却下、 3 ァセチルー 1 フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロール（2. 23g) のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1. 0Mのテ トラヒドロフラン溶液、 9. 85ml)を添加し 45分間攪拌した。反応液に、シユウ酸ジメチ ル（1. 60g)のテトラヒドロフラン（5. Oml)溶液を添加し、室温で 22時間攪拌した。反 応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に水、 1M塩酸水溶液、および酢酸ェチル を加え分液した。さら〖こ、水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し 2, 4 ジォキソ— 4— (1—フエ ニルスルホ-ルー 1H ピロール— 3—ィル）ブタン酸メチルエステル（1. 76g, 59% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.83 (3Η, s), 6.82(1Η, br), 7.00 (
6
1Η, br), 7.52(1H, br), 7.69 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.80(1H, t, J = 7.6Hz
), 8.11 (2H, d, J = 7.6Hz), 8.63 (1H, br) .
ESI— MSm/z: 336 (M+H) +.
[0403] 2) 1— (6 クロ口ピリダジン一 3—ィル） 5— (1—フエ-ルスルホ -ル一 1H ピロ 一ルー 3 ィル） - 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル
上記 2, 4 ジォキソ— 4— (1—フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロール— 3—ィル）ブ タン酸メチルエステル（1.76g)のメタノール（30ml)溶液に、室温で 3 クロ口一 6— ヒドラジノピリダジン (0.759g)を添加し、終夜加熱還流した。空冷後、反応液に濃塩 酸（1. Oml)を添加し 3時間加熱還流した。空冷後、反応液の溶媒を減圧下留去し得 られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および酢酸ェチルを加え分液した
。さらに、水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ジクロロメタン—ジェチルエーテル）で精製し、 1— (6—クロ口ピリダジン—3—ィ ル）—5— (1—フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロール— 3—ィル）—1H ピラゾール
—3—カルボン酸メチルエステルと 1— (6—メトキシピリダジン一 3—ィル） 5— (1— フエ-ルスルホ-ル 1H ピロール 3 ィル） 1H ピラゾール 3 カルボン 酸メチルエステルを含む混合物（1.85g,比率 8:1)をアモルファス状物質として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.96 (3Η, s), 6.38— 6.41 (1Η, m), 7.0
3
0(1H, s), 7. 12-7.17(1H, m), 7.50— 7.71 (5H, m), 7.90 (2H, d, J = 7 .3Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.0Hz) .
ESI - MSm/z： 444 (M + H) + .
[0404] 3)標題化合物
上記 1— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル）—5— (1—フエ-ルスルホ -ル— 1H ピ ロール— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステルと 1— (6—メト キシピリダジン— 3—ィル）—5— (1—フエ-ルスルホ -ル— 1H ピロール— 3—ィ ル） 1H—ピラゾールー 3—力ルボン酸メチルエステルを含む混合物（1.85g)のメ タノール (30ml)とテトラヒドロフラン（50ml)混合溶液に、室温でナトリウムメトキシド（ 0.676g)を添加し、 4時間攪拌した。反応液に、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（9. Om 1)を添加し、終夜攪拌した。反応液に 1M塩酸水溶液を加え中和後、反応液の溶媒 を減圧下留去し析出した固体を濾取し、標題ィ匕合物（1.20g, 2工程で 80%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :4.43 (3Η, s), 6.22(1Η, t, J=l.7H
6
z), 7.01-7.07(1H, m), 7.09— 7.15(1H, m), 7.25(1H, s), 7.81(1H
, d, J = 9.2Hz), 8.18(1H, d, J=9.2Hz), 11.38(1H, br) .
FAB MSm/z : 286 (M + H) + .
[0405] [参考例 58]5—（1ーェチルー 1H—ピロ一ルー 3—ィル） 1 （6 メチルピリジン
3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸
[0406] [化 69]
Figure imgf000134_0001
[0407] 1)2, 4 ジォキソ一 4— (1—フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロール一 3—ィル）ブタン 酸ェチルエステル
78°C冷却下、 3 ァセチルー 1 フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロール（10.7g) のテトラヒドロフラン（40ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0Mのテ トラヒドロフラン溶液、 46.3ml)を添加し 45分間攪拌した。反応液に、シユウ酸ジェ チル (8.60ml)を添加後、室温で 22時間攪拌した。反応液溶媒を減圧下留去し得 られた残渣に水、 1M塩酸水溶液、および酢酸ェチルを加え分液した。さらに、水層 を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 溶媒を減圧下留去し 2, 4 ジォキソー4一（1 フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロール 3 ィル）ブタン酸ェチルエステル（12. 4g, 84%)を固体として得た。
ESI— MSm/z : 350 (M+H) +.
[0408] 2) 1—（6 メチルピリジン 3 ィル） - 5- (1—フエ-ルスルホ -ル— 1H ピロ一 ルー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル
上記 2, 4 ジォキソ— 4— (1—フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロール— 3—ィル）ブ タン酸ェチルエステル（1. 525g)と参考例 7の 5 ヒドラジノー 2 メチルピリジン（67 8mg)のエタノール (40ml)溶液を 30分間加熱還流した。空冷後、反応液に、濃塩 酸 (0. 0674ml)を添加し 20時間加熱還流した。空冷後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを力卩ぇ分液した。さらに、 水層をクロ口ホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム—アセトン）で精製し 1— (6—メチルピリジン— 3—ィル） —5— (1—フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロール— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3 一力ルボン酸ェチルエステル（0. 96g, 50%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 40 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 64 (3H, s) , 4
3
. 43 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 05— 6. 08 (1H, m) , 6. 94— 7. 00 (2H, m) , 7. 0 8- 7. 13 (1H, m) , 7. 21 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 51— 7. 70 (4H, m) , 7. 78 - 7. 82 (2H, m) , 8. 46 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
FAB MSm/z : 437 (M + H) + .
[0409] 3) 1— (6—メチルピリジン— 3—ィル） - 5- (1H ピロール— 3—ィル） 1H—ビラ ゾール 3—カルボン酸
上記 1— (6—メチル—3 ピリジル） - 5- (1—フエ-ルスルホ-ルー 1H ピロ一 ルー 3—ィル）—1H—ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（0. 96g)のエタ ノール（15ml)溶液に、室温で 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15ml)を添カ卩し 16時間 攪拌した。反応液に、 1M塩酸水溶液を加え中和後、反応液の溶媒を減圧下留去し 析出した固体を濾取し 1— (6—メチルピリジン— 3—ィル）—5— (1H ピロール— 3 —ィル）— 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0. 487g, 83%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ : 2. 56 (3Η, s) , 5. 83— 5. 86 (1Η, m) , 6. 67-6. 75 (2H, m) , 6. 89 (1H, s) , 7. 42 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 77 (1H , dd, J = 2. 7, 8. 3Hz) , 8. 47 (1H, d, J = 2. 7Hz) , 11. 06 (1H, br) .
FAB MSm/z : 269 (M + H) + .
[0410] 4) 1一（6 メチルピリジン一 3 ィル） - 5- (1H ピロール一 3—ィル）一 1H—ビラ ゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
上記 1— (6—メチルピリジン— 3—ィル）—5— (1—フエ-ルスルホ-ルー 1H—ピ ロールー3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（0. 955g) のエタノール（20ml)溶液に、室温で 20%ナトリウムエトキシド一エタノール溶液（2. 88g)を添加し 1時間攪拌した。 0°C冷却下、反応液に 1M塩酸—エタノール溶液を 添加し、反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、クロ口ホルムと飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を力卩ぇ分液した。さらに、水層をクロ口ホルムで抽出し、合わせた 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減 圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一ァセト ン）で精製し、 1— (6—メチルピリジン— 3—ィル）—5— (1H ピロール— 3—ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（0. 26g, 40%)を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 41 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 2. 62 (3H, s) , 4
3
. 44 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 6. 00— 6. 05 (1H, m) , 6. 56— 6. 62 (1H, m) , 6. 7 0-6. 75 (1H, m) , 6. 95 (1H, s) , 7. 22 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 70 (1H, dd, J = 2. 7, 8. 3Hz) , 8. 35 (1H, br) , 8. 56 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
FAB MSm/z : 297 (M + H) + .
[0411] 5) 5 - (1—ェチル—1H ピロール— 3—ィル）—1— (6—メチルピリジン— 3—ィル )一 1H ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
上記 1一（6 メチルピリジン 3 ィル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3 ィル） 1H— ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（0. 254g)の N, N ジメチルホルムァ ミド（7. 0ml)溶液に、 0°Cで水素ィ匕ナ卜リウム（60%, 43. 9mg)とョウイ匕ェチノレ（0. 0 824ml)を添加後、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液に、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液と酢酸ェチルを加え分液した。さらに、水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧 下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム—アセトン） で精製し、 5- (1—ェチル—1H ピロール— 3—ィル）—1— (6—メチルピリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（0.277g, 99%)を 油成物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.37 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.41 (3H, t, J =
3
7. 1Hz), 2.62 (3H, s), 3.85 (2H, q, J = 7.3Hz) , 4.43 (2H, q, J = 7.1Hz ), 5.85-5.89(1H, m), 6.49(1H, t, J = 2.0Hz), 6.55(1H, t, J = 2.0Hz ), 6.91 (1H, s), 7.23(1H, d, J = 8.3Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.4, 8.3Hz) , 8.57(1H, d, J = 2.4Hz).
FAB MSm/z : 325 (M + H) + .
[0412] 6)標題化合物
上記 5— (1—ェチル—1H ピロール— 3—ィル）—1— (6—メチルピリジン— 3— ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（0.277g)のメタノール（3 . Oml)と水（1.8ml)混合溶液に、室温で、水酸化リチウム一水和物（40. lmg)を 添加し、 2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣に、 1M塩酸水 溶液を加え、析出した固体を濾取し、標題ィ匕合物（0. 193g, 76%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.3Hz), 2.49 (3H,
6
s), 3.77 (2H, q, J = 7.3Hz) , 5.63— 5.66(1H, m), 6.68(1H, t like, J =
2.7Hz), 6.75(1H, t like, J = 2.2Hz), 6.79(1H, s), 7.34(1H, d, J = 8.
3Hz), 7.70(1H, dd, J = 2.7, 8.3Hz), 8.40 (1H, d like, J=2.7Hz) .
FAB MSm/z : 297 (M + H) + .
[0413] [参考例 59]5—（5 シァノピリジンー2—ィル）ー1 （6—メトキシピリダジン一 3—ィ ル）一 1 H ピラゾール 3 カルボン酸
[0414] [化 70]
Figure imgf000138_0001
[0415] 1) 2 ァセチノレー 5 シァノピリジン
3 シァノピリジン（3. 12g)、ピルビン酸（6. 23ml)および硝酸銀（1. 27g)のジク ロロメタン（150ml)および水（150ml)混合液に、室温で、ペルォキソ二硫酸アンモ -ゥム（10. 3g)を徐々に加えた。氷冷下、反応液に、硫酸（3. 2ml)を徐々に加えた 後、 40°Cで 1. 5時間攪拌した。氷冷下、反応液に 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え てアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン 酢酸ェチル）で精製し、 2 ァセチルー 5 シァノピリジン（903mg, 21% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 75 (3Η, s) , 8. 13— 8. 16 (2Η, m) , 8. 9
3
5 (1H, d, J= l. 2Hz) .
[0416] 2) 4- (5 シァノピリジン一 2—ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気、—78°C冷却下、上記 2 ァセチルー 5 シァノピリジン（5. 10g) の無水テトラヒドロフラン（250ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド（1. 0 Mのテトラヒドロフラン溶液、 38. 4ml)を加え、 35分間攪拌した。反応液に、シユウ酸 ジメチル (6. 18g)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液をカ卩ぇ 5分間攪拌した後、室温 で 75分間攪拌した。反応液に、氷、 1M塩酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を 減圧下留去し得られた残渣に、へキサンをカ卩ぇ析出物をろ取し 4一（5—シァノピリジ ン一 2—ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（5. 325g, 66%)を得た。 ESI— MSm/z : 233 (M+H) +.
[0417] 3) 1— (6 クロ口ピリダジン一 3—ィル） 5— (5 シァノピリジン一 2—ィル） 1H ピラゾール カルボン酸メチルエステル
上記 4一（5 シァノピリジンー2 ィル）—2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（ 2.32g)および 3 クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（1.44g)のメタノーノレ（100ml) 溶液を終夜加熱還流した。反応液に、酢酸（2ml)を加え 2時間加熱還流した。さらに 、反応液に濃塩酸（lml)を加え 1.5時間加熱還流した。空冷後、析出した固体をろ 別し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 1— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル）—5— (5 シァノピリジン— 2—ィル） 1H ピラゾールーカルボン酸メチルエステル（2.94g, 86%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.01 (3Η, s), 7.32(1Η, s), 7.73— 7.77
3
(2Η, m), 8.07(1H, dd, J = 8.2, 2. 1Hz), 8.14(1H, d, J = 9. OHz), 8.66 8.67(1H, m).
ESI-MSm/z:341(M+H)+.
[0418] 4)5- (5 シァノピリジン一 2—ィル） 1— (6—メトキシピリダジン一 3—ィル） 1H ピラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、上記 1一 （6一クロ口ピリダジン一 3一ィル）一 5一 （5一シァノピリ ジン 2 ィル） 1H ピラゾールーカルボン酸メチルエステル（1.19g)およびナト リウムメトキシド（189mg)のメタノール（70ml)溶液を 20分間加熱還流した。反応液 に、 1M塩酸水溶液とクロ口ホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン アセトン）とシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタンーァ セトン）で精製し、 5- (5 シァノピリジン一 2—ィル） 1— (6—メトキシピリダジン一 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（501mg, 42%)を固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4.00 (3Η, s), 4.12(3Η, s), 7.19(1Η, d
3
, J = 9.3Hz), 7.32(1Η, s), 7.71 (1Η, d, J = 8.3Hz), 7.98(1H, d, J = 9. 3Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 8.66 (1H, s) .
[0419] 5)標題化合物
上記 5— (5 シァノピリジン一 2—ィル） 1— (6—メトキシピリダジン一 3—ィル） - 1H ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル（25 lmg)のテトラヒドロフラン（50 ml)および水（15ml)混合溶液に、室温で水酸化リチウム一水和物（32mg)を加え、 終夜攪拌した。反応液に、 1M塩酸水溶液（750 1)、クロ口ホルム一水（10 : 1)混合 溶媒および水を加え分液した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 溶媒を減圧下留去し、標題ィ匕合物（183mg, 76%)を固体として得た。
ESI— MSm/z : 323 (M+H) +.
[0420] [参考例 60] 5—（1ーメチルー 1H—イミダゾールー 4ーィル） 1 （6 メチルピリジ ン 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸
[0421] [化 71]
Figure imgf000140_0001
[0422] 1) 5—（1ーメチルー 1H—イミダゾールー 4ーィル）ー1 （6 メチルピリジンー3—ィ ル） 1 H ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気、—78°C冷却下、 4 ァセチルー 1ーメチルー 1H—イミダゾール（ 0. 75g)のテトラヒドロフラン (40ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル)アミド（1. 0の Mテトラヒドロフラン容液、 6. 65ml)を滴下し、 30分間攪拌した。反応液に、シュ ゥ酸ジェチル（1. 64ml)を加え、室温で 90分間攪拌した。反応液に、水とジェチル エーテルを加え分配した。水層に 1M塩酸水溶液（6. 70ml)を加え、クロ口ホルム メタノール（10 : 1)混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾 別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣と参考例 7の 5 ヒドラジノー 2 メチルピリ ジン（676mg)を 1M塩酸 エタノール溶液 (40ml)に溶解後、 45分間加熱還流した 。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し、有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール)で精製し、 5- (1—メチ ルー 1H—イミダゾールー 4ーィル） 1 （6 メチルピリジンー3 ィル） 1H ピ ラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（705mg, 45%)を赤褐色固体として得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41 (3Η, t, J = 7.2Hz), 2.63 (3H, s), 3
3
.64 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.64(1H, s) , 7.15(1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.40(1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz), 8.54 ( 1H, d, J = 2.7Hz).
ESI— MS m/z:312(M+H)+.
[0423] 2)標題化合物
上記 5— (1—メチル—1H—イミダゾールー 4—ィル）—1— (6—メチルピリジン— 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（694mg)と水酸化リチ ゥム一水和物（112mg)とを用いて、参考例 59の 5)と同様の方法で、標題化合物 (4 44mg, 70%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.54 (3Η, s), 3.61 (3Η, s), 6.96(1
6
H, s), 7. 17(1H, s), 7.37(1H, d, J = 8.3Hz), 7.59(1H, s), 7.77(1H, d d, J = 8.3, 2.7Hz), 8.47(1H, d, J = 2.4Hz) .
ESI— MSm/z:284(M+H)+.
[0424] [参考例 61] 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1—メチル—1H ピラゾールー
4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸
[0425] [化 72]
Figure imgf000141_0001
1) 1ーメチルー 1H ピラゾールー 4 カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、 N, N ジメチルホルムアミド（54.2ml)に、 0°Cでォキシ塩化リ ン（65. 3ml)を 30分間かけて滴下後、室温で 1時間攪拌した。反応液を 80°Cで 10 分間攪拌した後、 1—メチルビラゾール (25. Og)を 30分間かけて滴下した。さらに、 反応液を 85°Cで 1時間、 100°Cで 3時間、さらに、 115°Cで 1時間攪拌した。空冷後 、反応液を氷水（11)に加え、 20時間攪拌した。反応液に、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶 液（2L)とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別 後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム メタノール）で精製し、 1 メチル 1H ピラゾール 4 カルバルデヒド（22 . lg, 66%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 97 (3Η, s) , 7. 91 (1Η, s) , 7. 96 (1H, s)
3
, 9. 85 (1H, s) .
ESI-MSm/z : 111 (M+H) +.
[0427] 2) 1— (1—メチルー 1H ピラゾールー 4 ィル）エタノール
アルゴン雰囲気、 78°C冷却下、上記 1ーメチルー 1H ピラゾールー 4一力ルバ ルデヒド（22. Og)のテトラヒドロフラン（220ml)溶液に、臭化メチルマグネシウム（0. 84Mのテトラヒドロフラン溶液， 250mL)を 50分間かけて滴下後、 20分間攪拌した。 反応液を 0°Cで 50分間攪拌後、反応液に、水およびクロ口ホルムを加え攪拌した。反 応液の不溶物をセライトを用いて濾別した。得られた濾液に、水とクロ口ホルムを加え 分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一クロ口ホルム)で精製し、 1 一（1ーメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル）エタノール（20. 2g, 80%)を油状物と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 49— 1. 51 (3Η, m) , 3. 87 (3Η, s) , 4. 8
3
7-4. 92 (1H, m) , 7. 33 (1H, s) , 7. 44 (1H, s) .
ESI-MSm/z : 127 (M+H) +.
[0428] 3) 1— (1—メチル 1H ピラゾールー 4—ィル）エタノン
アルゴン雰囲気下、上記 1 ーメチルー iH ピラゾールー 4 ィル）エタノール (20. 2g)のジクロロメタン（202mL)溶液に、 0°Cで酸化マンガン (IV) (活性、 209g) を加えた。室温で 14時間攪拌後、反応液中の不溶物を濾別し、得られた濾液の溶 媒を減圧下留去し、 1ー（1ーメチルー 1H—ピラゾールー 4 ィル）エタノン（18. lg , 91%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 42 (3Η, s) , 3. 94 (3Η, s) , 7. 86 (1H, s)
3
, 7. 89 (1H, s) .
ESI-MSm/z : 125 (M+H) +.
[0429] 4) 4— (1ーメチルー 1H ピラゾールー 4ーィル）—2, 4—ジォキソブタン酸ェチル エステル
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド（8. 77g)のエタノール（80ml)溶液に、室 温でシユウ酸ジェチル（17. 5mL)を加え 10分間攪拌した。反応液に、 1— (1—メチ ルー 1 H ピラゾール 4 ィル）エタノン（8. 00g)のエタノール（80ml)溶液をカロえ 90分間攪拌した。反応液に、水とジェチルエーテルを加え分液した。水層に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し、 4一（1ーメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（11. 4g, 79%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 39— 1. 42 (3Η, m) , 3. 98 (3Η, s) , 4. 3
3
6—4. 41 (2H, m) , 6. 69 (1H, s) , 7. 98 (2H, m) .
EI-MSm/z : 224 (M+) .
[0430] 5) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1—メチル 1H ピラゾールー 4—ィル）
- 1H-ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、上記 4一（1ーメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル）—2, 4 ジ ォキソブタン酸ェチルエステル（8. 55g)と参考例 2の 5 ヒドラジノー 2—メトキシピリ ジン（5. 31g)のエタノール（171ml)溶液を 30分間加熱還流した。反応液に、酢酸（ 10. 9ml)を加え、 13時間加熱還流した。空冷後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウ ムとクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減 圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム アセトン)で精製し、 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1—メチル 1H ピラゾ 一ルー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（11. 0g, 88 %)を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.42 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.86 (3H, s), 3
3
.99 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.82(1H, dd, J = 8.8, 0.7Hz), 6 .96(1H, s), 7.16(1H, s), 7.30(1H, m), 7.63(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz) , 8.21-8.22(1H, m) .
EI-MSm/z:327(M+).
[0431] 6)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (1—メチル 1H ピラゾール一 4—ィ ル）一 1H—ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（11. Og)のテトラヒドロフラ ン（110ml)およびメタノール（110ml)混合溶液に、室温で 1M水酸化ナトリウム水溶 液 (84. Oml)をカ卩ぇ 2時間攪拌した。反応液に、 1M塩酸水溶液 (84.0ml)を加え 中和し、水およびクロ口ホルムを加え分液した。有機層の溶媒を減圧下留去し、得ら れた残渣にジェチルエーテルをカ卩ぇ生じた固体を濾取し、標題ィ匕合物（8.84g, 88 %)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.79 (3Η, s), 3.93 (3Η, s), 6.98(1
6
H, d, J=8.8Hz), 7.01 (IH, s), 7.33(1H, s), 7.66(1H, s), 7.80— 7.8
3(1H, m), 8.27(1H, d, J = 2.7Hz), 12.93(1H, br) .
EI— MSmZz: 299 (M+) .
[0432] [参考例 62] 1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5 （チアゾールー 5 ィル） 1H— ピラゾール 3—カルボン酸
[0433] [化 73]
Figure imgf000144_0001
[0434] 1)5-ァセチルチアゾール
アルゴン雰囲気下、 1 （5 チアゾリル）エタノール（D. s. Noyceら， J. Org. Ch em. , 1973, 38, 3316, 1.70g)のジクロロメタン（34ml)溶液に、室温で酸ィ匕マン ガン (IV) (活性、 5.72g)を加え 1.5時間攪拌後、さらに酸ィ匕マンガン (IV) (活性、 5 .72g)を追加し 2時間攪拌した。さらに、酸ィ匕マンガン (IV) (活性、 5.72g)を追加し 3.5時間攪拌した。反応液の不溶物を濾別し、得られた濾液の溶媒を減圧下留去し 、 5 ァセチルチアゾール（1.17g, 70%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.63 (3Η, m), 8.43 (1Η, s), 9.01 (1H, s
3
)·
EI-MSm/z:127(M+) .
[0435] 2)4- (チアゾールー 5 ィル）—2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気、 78°C冷却下、上記 5 ァセチルチアゾール（1.15g)のテトラヒ ドロフラン（23ml)溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0Mのテトラヒドロ フラン溶液， 9.95ml)を滴下し 1時間攪拌した。反応液に、シユウ酸ジェチル（2.46 ml)を滴下後、 78°Cで 15分間、 0°Cで 45分間、さらに室温で 3.5時間攪拌した。 反応液に、水とジェチルエーテルを力卩ぇ分液した。水層に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別 後、減圧下溶媒を留去し 4 （チアゾールー 5—ィル） -2, 4ージォキソブタン酸ェチ ルエステル（1.64g, 80%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.40—1.44 (3Η, m), 4.39—4.44 (2Η,
3
m), 6.91 (1H, s), 8.57(1H, s), 9.07(1H, s) .
EI-MSm/z:227(M+).
[0436] 3) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (チアゾール 5—ィル） 1H ピラゾー ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、上記 4 （チアゾールー 5 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェ チルエステル（1.63g)と参考例 2の 5 ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン（1.10g)とを 用いて、参考例 61の 5)と同様の方法で、 1 （6—メトキシー3 ピリジル） -5- (チ ァゾールー 5 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.16g, 49%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.43 (3Η, t, J = 7.2Hz), 3.99 (3H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.2Hz) , 6.81— 6.84(1H, m), 7. 17(1H, m), 7.60— 7. 63 (1H, m), 7.79(1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.78 (1H, s) .
EI-MSm/z:330(M+).
[0437] 4)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (チアゾール 5—ィル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1. 15g)を用いて、参考例 61の 6)と同様の 方法で、標題化合物（0.710g, 68%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.94 (3Η, s), 7.00(1Η, d, J = 8.8H
6
z), 7.32(1H, s), 7.85(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.12(1H, s), 8.31(1
H, d, J=2.7Hz), 9.08 (1H, s), 13. 10(1H, br) .
EI-MSm/z:302(M+).
[0438] [参考例 63] 1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5 （チアゾールー 2 ィル） 1H— ピラゾール 3—カルボン酸
[0439] [化 74]
Figure imgf000146_0001
[0440] 1)4 （チアゾールー 2 ィル）—2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、 2 ァセチルチアゾール（2.50g)、リチウムビス（トリメチルシリ ル）アミド（1.0Mのテトラヒドロフラン溶液， 21.6ml)、およびシユウ酸ジェチル（5.3 4ml)とを用いて、参考例 62の 2)と同様の方法で、 4 （チアゾールー 2 ィル） 2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル（3.33g, 74%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.39— 1.43 (3Η, m), 4.38—4.43 (2Η,
3
m), 7.41 (1H, s), 7.77— 7.78 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.9Hz) .
EI-MSm/z:227(M+). [0441] 2) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (チアゾール 2—ィル） 1H ピラゾー ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
[0442] アルゴン雰囲気下、上記 4 （チアゾールー 2 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェ チルエステル（3.32g)と参考例 2の 5 ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン（2.24)とを 用いて、参考例 61の 5)と同様の方法で、 1 （6—メトキシー3 ピリジル） -5- (チ ァゾールー 2 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.22g, 25%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41— 1.45 (3Η, m), 3.99 (3Η, s), 4.4
3
3-4.49 (2H, m), 6.83(1H, dd, J = 8.8, 0.7Hz), 7.36— 7.37(1H, m), 7.42(1H, m), 7.70(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.81— 7.82(1H, m), 8. 26 (1H, d, J = 2.7Hz).
FAB MSm/z : 331 (M + H) + .
[0443] 3)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (チアゾール 2—ィル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.21g)を用いて、参考例 61の 6)と同様の 方法で、標題化合物（0.951g, 86%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.94 (3Η, s), 7.00(1Η, dd, J = 8.8
6
, 0.5Hz), 7.39 (1H, s), 7.84— 7.93 (3H, m), 8.36 (1H, dd, J = 2.7, 0.
5Hz), 13.21 (1H, br) .
FAB MSm/z : 303 (M + H) + .
[0444] [参考例 64] 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (チアゾール 4—ィル） 1H— ピラゾール 3—カルボン酸
[0445] [化 75]
Figure imgf000147_0001
[0446] 1) (4 チアゾリル)メタノール
4 （クロロメチル）チアゾール塩酸塩 (47. 2g)に、 1M水酸化ナトリウム水溶液（27 8ml)を加え 75分間加熱還流した。空冷後、さらに 1M水酸ィ匕ナトリウム（278ml)を 加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧 下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メ タノール)で精製し、（4 チアゾリル)メタノール（21. 8g, 68%)を油状物として得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 41 (1Η, s) , 4. 83 (2H, m) , 7. 27— 7. 2
3
8 (1H, m) , 8. 81 (1H, m) .
FAB— MSm/z : 116 (M+H) +.
[0447] 2) 4 ホルミルチアゾール
アルゴン雰囲気下、上記（4 チアゾリル)メタノール（21. 8g)のジクロロメタン（218 ml)溶液に、 0°Cで酸ィ匕マンガン (IV) (活性、 247g)を加え 21時間攪拌した。反応 液の不溶物を濾別し、得られた濾液の溶媒を減圧下留去し、 4 ホルミルチアゾール (6. 91g, 32%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 8. 27 (1Η, d, J = 2. ΟΗζ) , 8. 93 (1Η, d, J
3
= 2. OHz) , 10. 14 (1H, s) .
FAB MSm/z : 114 (M + H) + .
[0448] 3) 1—（4 チアゾリル）エタノール
アルゴン雰囲気下、上記 4 ホルミルチアゾール（6. 90g)のテトラヒドロフラン（138 ml)溶液に、 78°C冷却下、臭化メチルマグネシウム（0. 89Mのテトラヒドロフラン溶 液， 72. Oml)を 30分間かけて滴下し、 30分間攪拌後、、 0°Cで 150分間攪拌した。 反応液に、水を加え、反応液の不溶物をセライトを用いて濾別した。得られた濾液に 、水とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム —メタノール)で精製し、 1— (4 チアゾリル)エタノール（7. 46g, 95%)を油状物と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 60—1. 61 (3Η, m) , 2. 73 (1Η, s) , 5. 0 6-5.10(1H, m), 7.22— 7.23(1H, m), 8.80(1H, d, J = 2.0Hz) .
FAB MSm/z : 130 (M + H) + .
[0449] 4) 4 ァセチルチアゾール
アルゴン雰囲気下、上記 1一（4一チアゾリル）エタノール（7.45g)のジクロロメタン（ 149ml)溶液に、 0°Cで酸ィ匕マンガン (IV) (活性、 75.2g)を加え 6時間攪拌した。反 応液の不溶物を濾別し、得られた濾液の溶媒を減圧下留去し、 4 ァセチルチアゾ ール（6.94g, 95%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.71 (3Η, s), 8.21— 8.22(1Η, m), 8.8
3
4(1Η, m).
ESI-MSm/z:128(M+H)+.
[0450] 5)4- (チアゾール—4—ィル）—2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド（3.69g)のエタノール（35ml)溶液に、室 温でシユウ酸ジヱチル（7.37ml)を加え 10分間攪拌した。反応液に、上記 4 ァセ チルチアゾール（3.45g)のエタノール（35ml)溶液をカ卩ぇ 3時間攪拌した。反応液 に、水とジェチルエーテルを力卩ぇ分液した。水層に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を 加えクロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧 下溶媒を留去し 4 （チアゾールー 4 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステ ル（5.27g, 85%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41 (3Η, t, J = 7.2Hz), 4.40 (2H, q, J
3
=7.2Hz), 7.41 (1H, s), 8.33— 8.34(1H, m), 8.89(1H, m), 14.69(1 H, br) .
EI-MSm/z:227(M+).
[0451] 6) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (チアゾール 4—ィル） 1H ピラゾー ルー 3—カルボン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、上記 4 （チアゾールー 4 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェ チルエステル（5.26g)と参考例 2の 5 ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン（3.22g)とを 用いて、参考例 61の 5)と同様の方法で、 1 （6—メトキシー3 ピリジル） -5- (チ ァゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（5.89g, 77%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.41— 1.44 (3Η, m), 3.98 (3Η, s), 4.4
3
3-4.48 (2H, m), 6.82(1H, d, J = 8.8Hz), 7.15(1H, d, J=2. OHz), 7. 31 (1H, s), 7.69(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.18(1H, d, J = 2.7Hz), 8. 79 (1H, d, J = 2. OHz).
EI-MSm/z:330(M+).
[0452] 7)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (チアゾール 4—ィル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（5.88)を用いて、参考例 61の 6)と同様の方 法で、標題化合物（5.16g, 96%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.91 (3Η, s), 6.94(1Η, d, J = 8.8H
6
z), 7.27(1H, s), 7.79(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.85(1H, m), 8.22(1
H, d, J=2.7Hz), 9.11-9. 12(1H, m), 13.07(1H, br) .
EI-MSm/z:302(M+).
[0453] [参考例 65] 1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（6—メチルー 3 ピリジル） 1H ピラゾーノレ 3—力ノレボン酸
[0454] [化 76]
Figure imgf000150_0001
1)6 メチルピリジンー3—力ルボン酸 N—メトキシー N—メチルアミド
6—メチルニコチン酸（20. Og)と N, O ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩（14.2g) とを用いて、参考例 31の 1)と同様の方法で、 6—メチルピリジン一 3—カルボン酸 N —メトキシ一 N—メチルアミド（17.5g, 67%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.60 (3Η, s), 3.38 (3Η, s), 3.56 (3H, s)
3
, 7.21 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.93— 7.95(1H, m), 8.86(1H, d, J = 2. OHz ).
EI— MSmZz: 180(M+) .
[0456] 2)1- (6—メチノレー 3 ピリジノレ） - 1 エタノン
上記 6 メチルピリジンー3—力ルボン酸 N—メトキシー N—メチルアミド（17.5g)と メチルリチウム（0.98Mのジェチルエーテル溶液， 104ml)とを用いて、参考例 8の 2 )と同様の方法で、 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1—エタノン（12.3g, 94%)を 油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.61 (3Η, s), 2.62 (3Η, s), 7.25— 7.27
3
(1H, m), 8.11-8.13(1H, m), 9.04 (1H, d, J = 2.2Hz) .
ESI-MSm/z:136(M+H)+.
[0457] 3)4- (6—メチルー 3 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル
上記 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1—エタノン (6.29g)、リチウムビス（トリメチ ルシリル）アミド（1.0Mのテトラヒドロフラン溶液， 51.2ml)およびシユウ酸ジェチル（ 12.6ml)とを用いて、参考例 8の 3)と同様の方法で、 4一（6—メチルー 3 ピリジル )-2, 4ージォキソブタン酸ェチルエステル（5.08g, 47%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.39— 1.42 (3Η, m), 2.65 (3Η, s), 4.3
3
7-4.42 (2H, m), 7.03(1H, s), 7.30(1H, d, J = 8.3Hz), 8.13— 8.16( 1H, m), 9.07(1H, d, J = 2.2Hz) .
EI— MSmZz: 235 (M+) .
[0458] 4) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (6—メチル 3 ピリジル） 1H ピラゾ ール 3—カルボン酸ェチルエステル
アルゴン雰囲気下、上記 4一（6—メチルー 3—ピリジル） -2, 4ージォキソブタン酸 ェチノレエステノレ（5.06g)と参考例 2の 5 ヒドラジノー 2—メトキシピリジン（2.99g) のエタノール（101ml)溶液を 30分間加熱還流後、反応液に、酢酸（6.16ml)をカロ え 42時間加熱還流した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムとクロ口ホルムを カロえ分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一アセトン)で精製し 、 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (6—メチル 3 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸ェチルエステル（4.68g, 64%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41— 1.44 (3Η, m), 2.57 (3Η, s), 3.9
3
4(3H, s), 4.43-4.49 (2H, m), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 7.08(1H, s), 7. 13(1H, d, J = 8.1Hz), 7.39(1H, dd, J = 8.1, 2.2Hz), 7.59(1H, dd, J =8.8, 2.7Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2Hz) .
EI— MSmZz: 338 (M+) .
[0459] 5)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (6—メチル 3 ピリジル） 1H—ビラ ゾール 3 カルボン酸ェチルエステル（ 1.10g)のテトラヒドロフラン（22ml)とメタノ ール（22ml)混合溶液に、室温で 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（8.13ml)をカ卩ぇ 4.5 時間攪拌した。反応液に、 1M塩酸水溶液 (8.13ml)を加え中和した後、水とクロ口 ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒 を留去し得られた残渣にジェチルエーテルをカ卩え、生じた固体を濾取し、標題化合 物（0.873g, 86%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.47 (3Η, s), 3.89 (3Η, s), 6.92(1
6
H, d, J=9.0Hz), 7.16(1H, s), 7.26(1H, d, J = 8.3Hz), 7.53— 7.56(1
H, m), 7.74-7.77(1H, m), 8.17(1H, d, J = 2.7Hz), 8.40(1H, d, J = 2
.2Hz), 13.05 (1H, br) .
EI-MSm/z:310(M+).
[0460] [参考例 66]5—（6— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 3 ピリジル）ー1 （6—メト キシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸
[0461] [化 77]
Figure imgf000152_0001
[0462] 1)5- (6—カルボキシ一 3 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピ ラゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
参考例 65の 4)の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） -5- (6—メチル—3 ピリジル )一 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（3.45g)と二酸化セレン（4. 53g)を用いて、参考例 42の 1)と同様の方法で、 5—（6 カルボキシー3 ピリジル )—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエス テル（3.86g,定量的）をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.34 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.90 (3H,
6
s), 4.36 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.95(1H, d, J = 8.8Hz), 7.36— 7.40(1H, m), 7.79-7.87 (2H, m), 8.03(1H, d, J = 8.1Hz), 8.22(1H, d, J = 2.7 Hz), 8.65 (1H, m).
EI— MSmZz: 368 (M+) .
[0463] 2)5- (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 3 ピリジル）—1— (6—メトキシ— 3— ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸ェチルエステル
上記 5— (6—カルボキシ一 3 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H —ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（3.84g)、ジフエ-ルホスホリルアジ ド（2.42ml)および tert—ブタノール（2. 15ml)を用いて、参考例 42の 2)と同様の 方法で、 5— (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ— 3—ピリジル）—1— (6—メトキシ —3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（2.56g, 57% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41— 1.45 (3Η, m), 1.52 (9Η, s), 3.9
3
5(3H, s), 4.43-4.49 (2H, m), 6.75— 6.78 (1H, m), 7.05(1H, s), 7. 37-7.46 (2H, m), 7.58(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.95(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10(1H, d, J = 2.2Hz), 8.18— 8.19(1H, m) .
EI-MSm/z:439(M+).
[0464] 3)標題化合物
上記 5— (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 3 ピリジル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（2.55g)を用い て、参考例 4の B法の 4)と同様の方法で、標題ィ匕合物（1.75g, 73%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.47 (9Η, s), 3.89 (3Η, s), 6.92(1
6
H, d, J=8.8Hz), 7.12(1H, s), 7.59(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.73— 7
.78 (2H, m), 8.16— 8. 18 (2H, m), 9.95 (1H, s), 13.01 (1H, br) .
EI-MSm/z:411(M+).
[0465] [参考例 67] 1—（6—メトキシピリダジン— 3 ィル）ー5—（6—メチルー 3 ピリジル）
-1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0466] [化 78]
Figure imgf000154_0001
[0467] 1)4— (6—メチルー 3 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル
参考例 65の 2)の 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1—エタノン（6.00g)、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（1.0Mのテトラヒドロフラン溶液， 48.8ml)およびシユウ 酸ジメチル（10.5g)を用いて、参考例 8の 3)と同様の方法で、 4一（6—メチルー 3— ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（5.63g, 57%)を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.66 (3Η, s), 3.96 (3Η, s), 7.05 (1H, s)
3
, 7.31 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.15— 8.17(1H, m), 9.08 (1H, d, J = 2.2Hz ).
EI-MSm/z:221 (M+) .
[0468] 2) 1— (6 クロ口一 3 ピリダジ -ル） 5— (6—メチル 3 ピリジル） 1H—ビラ ゾール 3—カルボン酸メチルエステル
上記 4— (6—メチルー 3 ピリジル） -2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（5. 62g)と 3 クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（3.67g)とを用いて、参考例 4の B法の 3) と同様の方法で、 1— (6 クロ口 3 ピリダジ -ル）—5— (6—メチル—3 ピリジル )—1Η ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（4.82g, 58%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.60 (3Η, s), 4.01 (3Η, m), 7.07— 7.0
3
8(1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.64— 7.67(1H, m), 7.69(1H, dd , J = 9.0, 1.0Hz), 8.19(1H, dd, J = 9.0, 1. OHz), 8.44— 8.45 (1H, m)
FAB MSm/z : 330 (M + H) + .
[0469] 3)標題化合物
アルゴン雰囲気下、上記 1 （ クロロー ピリダジ -ル） （6ーメチルー 3
—ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（4.81g)のメタノー ル（96ml)懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド（2.36g)を加え 100分間加熱還流 した。空冷後、反応液に水（96ml)を加え 30分間攪拌した。反応液に、 1M塩酸水溶 液（29.2ml)を加え生じた固体を濾取し、標題ィ匕合物 (4.40g, 97%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.49 (3Η, s), 4.03 (3Η, s), 7.18(1
6
H, s), 7.26 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.51(1H, d, J = 9.3Hz), 7.60— 7.62(1
H, m), 8.05(1H, d, J = 9.3Hz), 8.42(1H, m), 13.22(1H, br) .
FAB— MSm/z:312(M+H)+.
[0470] [参考例 68]5—（6— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 3 ピリジル）ー1 （6—メト キシピリジダジン— 3—ィル） - 1H ピラゾールー 3—カルボン酸
[0471] [化 79]
Figure imgf000155_0001
[0472] 1) 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (6—メチル 3 ピリジル） 1H ピ ラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、参考例 67の 1一（6—メトキシー 3 ピリダジ -ル） 5—（6—メ チル一 3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（3. llg)のメタノール（31 ml)とジクロロメタン (62ml)混合懸濁液に、 0°Cで（トリメチルシリル）ジァゾメタン（2. OMのへキサン溶液， 12. Oml)を加え 90分間攪拌後、室温で 22時間攪拌した。反 応液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム—アセトン)で精製し、 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル） -5- (6—メチル —3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（3.35g,定量 的)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.59 (3Η, s), 4.00 (3Η, s), 4.12(3H, s)
3
, 7.08 (1H, s), 7.14-7.21 (2H, m), 7.63(1H, dd, J = 7.9, 2.3Hz), 7. 96-7.98(1H, m), 8.41 (1H, dd, J = 2.3, 0.6Hz) .
FAB MSm/z : 326 (M + H) + .
[0473] 2)5- (6—カルボキシ— 3 ピリジル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ-ル）— 1H ピラゾール 3—カルボン酸メチルエステル
上記 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (6—メチル—3 ピリジル）—1H —ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（3.27g)と二酸化セレン（4.46g)を 用いて、参考例 42の 1)と同様の方法で、 5—（6 カルボキシ 3 ピリジル） 1 (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル (2.72g, 76%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.90 (3Η, s), 4.02 (3Η, s), 7.43(1
6
H, s), 7.54(1H, d, J = 9.3Hz), 7.93— 7.96(1H, m), 8.03— 8.05(1H, m), 8. 13(1H, d, J = 9.3Hz), 8.70(1H, d, J = 2.0Hz), 13.35(1H, s) . FAB MSm/z : 356 (M + H) + .
[0474] 3)5- (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 3 ピリジル）—1— (6—メトキシ— 3— ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル
上記 5— (6—カルボキシ— 3 ピリジル）—1— (6—メトキシピリダジン— 3—ィル） — 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（2.70g)、ジフエ-ルホスホリル アジド（1.80ml)および tert ブタノール（1.60ml)を用いて、参考例 42の 2)と同 様の方法で、 5— (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 3 ピリジル）—1— (6—メト キシ— 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル（1.75 g, 54%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.52 (9Η, s), 3.99 (3Η, s), 4.12(3H, s)
3
, 7.04 (1H, s), 7.14(1H, d, J = 9.3Hz), 7.61— 7.64(1H, m), 7.92— 7 .99 (3H, m), 8.27(1H, d, J = 2.2Hz) .
EI-MSm/z:426(M+).
[0475] 4)5- (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ一 3 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3— ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸
上記 5— (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 3 ピリジル）—1— (6—メトキシ— 3 -ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル（ 1.74g)を用 いて、参考例 4の B法)の 4)と同様の方法で、標題ィ匕合物（1.32g, 79%)を固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.48 (9Η, s), 4.04 (3Η, s), 7.16(1
6
H, s), 7.50(1H, d, J = 9.3Hz), 7.64— 7.66(1H, m), 7.77— 7.79(1H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.3Hz), 8.23— 8.24 (1H, m), 9.94(1H, s), 13.12 (1H, br).
FAB— MSm/z:413(M+H)+.
[0476] [参考例 69]5—（1H—イミダゾールー 4ーィル）ー1 （6—メトキシー3 ピリジル）
-1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0477] [化 80]
Figure imgf000157_0001
[0478] 1) 4— (1—トリフエ-ルメチル— 1H—イミダゾール— 4—ィル）—2, 4 ジォキソブタ ン酸ェチルエステル
4 ァセチルー 1—トリフエ-ルメチルー 1H—イミダゾール（N. Matsunagaら， Bio org. Med. Chem. , 2004, 12, 2251, 2. 48g)、リチウムビス（トリメチルシリル）ァ ミド（1. 0Mのテトラヒドロフラン溶液， 7. 74ml)およびシユウ酸ジェチル（1. 91ml)と を用いて、参考例 8の 3)と同様の方法で、 4— (1—トリフエ-ルメチル— 1H—イミダ ゾールー 4 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（3. 26g,定量的）を油 状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 36— 1. 40 (3Η, m) , 4. 34—4. 39 (2Η,
3
m) , 6. 92 (1H, m) , 7. 11— 7. 17 (6H, m) , 7. 26— 7. 39 (9H, m) , 7. 51 (1 H, m) , 7. 70 (1H, m) .
[0479] 2) 5 - (1H—イミダゾール— 4—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—1H ピ ラゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
上記 4— (1—トリフエ-ルメチル— 1H—イミダゾール— 4—ィル）—2, 4 ジォキソ ブタン酸ェチルエステル（3. 25g)と参考例 2の 5 ヒドラジノー 2—メトキシピリジン（0 . 979g)のエタノール（65ml)溶液を 49時間加熱還流した。空冷後、反応液に水とク ロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム -ァセ トン)で精製し、 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） - 5- (1—トリフエ-ルメチル— 1H イミダゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（0. 865g)をアモルファス状物質として得た。さらに、別の溶出画分より 5— (1H—イミダ ゾール 4—ィル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カル ボン酸ェチルエステル（0. 367g)を油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、上記 1— (6—メトキシ—3—ピリジル）—5— —トリフエ-ルメ チルー 1H—イミダゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルェ ステル（0. 860g)のジクロロメタン（17ml)溶液に、室温でトリフルォロ酢酸（8. 5ml) を加え 3. 5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを カロえ分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一アセトン)で精製し
、 5- (1H—イミダゾール一 4—ィル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H—ビラ ゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（0.385g)を固体として得た。上記で得られ た分と合わせ、 5- (1H—イミダゾールー 4—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル )一 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（0.752g、 19%)を得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.39— 1.43 (3Η, m), 3.97 (3Η, s), 4.4
3
1—4.46 (2H, m), 6.72(1H, d, J=l.0Hz), 6.81 (1H, d, J=8.8Hz), 7. 20 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=l.0Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8. 23 (1H, d, J = 2.7Hz).
EI-MSm/z:313(M+).
[0480] 3)標題化合物
上記 5— (1H—イミダゾール— 4—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—1H ーピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（0.742g)を用いて、参考例 4の B法 )の 4)と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.449g, 66%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.90 (3Η, s), 6.76 (1Η, s), 6.83—
6
6.89 (2H, m), 7.64(1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 8.21— 8.
22(1H, m), 12.50 (1H, br) .
EI— MSmZz: 285 (M+) .
[0481] [参考例 70] 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1H ピラゾールー 4—ィル）
1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0482] [化 81]
Figure imgf000159_0001
1) 1 トリフエ-ルメチルー 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルエステル アルゴン雰囲気下、 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルエステル（W. Holzer ら， J. Heterocyclic. Chem. , 1993, 30, 865, 9.62g)とトリェチルァミン（9.57 ml)の N, N ジメチルホルムアミド（96ml)溶液に、室温で臭化トリフエ-ルメチル（2 2.2g)を加え 3時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣にジイソプ 口ピルエーテルをカ卩え、生じた固体を濾取し 1 -トリフエ-ルメチル— 1H—ピラゾー ルー 4 カルボン酸ェチルエステル（16. lg, 61%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.30—1.34 (3Η, m), 4.24—4.30 (2Η,
3
m), 7. 11-7.15 (6H, m), 7.31— 7.34 (9H, m), 7.93(1H, s), 8.04 (1H , s).
EI-MSm/z:382(M+).
[0484] 2) 1 トリフエ-ルメチル— 1H ピラゾール— 4—カルボン酸
上記 1 トリフエ-ルメチル 1H ピラゾール 4 カルボン酸ェチルエステル（ 1 6. lg)のテトラヒドロフラン（161ml)およびメタノール（161ml)混合溶液に、室温で 1 M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（105ml)をカ卩ぇ 3.5時間攪拌した。反応液に 1M塩酸水 溶液（105ml)をカ卩ぇ中和し、生じた固体を濾取し、 1—トリフエ-ルメチル— 1H ピ ラゾールー 4一力ルボン酸メチルエステルを主成分とする混合物（15.4g)を得た。こ の 1 トリフエ-ルメチル 1H ピラゾール 4 カルボン酸メチルエステルを主成 分とする混合物（15.4g)のテトラヒドロフラン（200ml)溶液に、室温で水酸化リチウ ム一水和物（2.12g)の水（100ml)溶液を滴下し，室温で 2時間攪拌後、 60°Cで 2 時間、さらに 90°Cで 2時間攪拌した。空冷後、 0°Cで 1M塩酸水溶液（50.5ml)をカロ え中和し、水およびクロ口ホルム メタノール（10:1)混合溶媒を力卩ぇ分液した。有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し 1—トリフエニルメ チルー 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸（14.3g, 96%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :7.05— 7.08 (6Η, m), 7.38— 7.41 (
6
9Η, m), 7.72(1H, s), 8.01 (1H, s), 12.54 (1H, br) .
EI-MSm/z:354(M+).
[0485] 3) 1—トリフエ-ルメチル一 1H ピラゾール一 4—カルボン酸 N—メトキシ一 N—メチ ルアミド 上記 1—トリフエ-ルメチル— 1H ピラゾール— 4—カルボン酸（14.3g)と N, O— ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩 (4.33g)とを用いて、参考例 8の 1)と同様の方法で、 1 -トリフエニルメチル 1 H ピラゾール 4 カルボン酸 N—メトキシ N メチル アミド（14.4g, 90%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.29 (3Η, s), 3.62 (3Η, s), 7.13— 7.18
3
(6H, m), 7.28-7.33 (9H, m), 7.97(1H, s), 8.11(1H, s) .
EI-MSm/z:397(M+).
[0486] 4)4—ァセチル 1 トリフエ-ルメチル 1H ピラゾール
上記 1 トリフエ-ルメチル 1H ピラゾール 4 カルボン酸 N—メトキシ一 N— メチルアミド（14.4g)とメチルリチウム（0.98Mのジェチルエーテル溶液， 38.8ml) とを用いて、参考例 8の 2)と同様の方法で、 4 ァセチルー 1 トリフエ-ルメチルー 1H ピラゾール（11.7g, 91%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.40 (3Η, s), 7.11— 7.15 (6Η, m), 7.2
3
9-7.35 (9H, m), 7.93(1H, d, J = 0.7Hz), 8.04 (1H, d, J=0.7Hz) . EI-MSm/z:352(M+).
[0487] 5)4- (1—トリフエ-ルメチル一 1H ピラゾール一 4—ィル） 2, 4 ジォキソブタ ン酸ェチルエステル
上記 4 ァセチルー 1—トリフエ-ルメチルー 1H ピラゾール（5.85g)、リチウムビ ス（トリメチルシリル）アミド（1.0Mのテトラヒドロフラン溶液， 18.3mL)およびシユウ 酸ジェチル (4.51ml)を用いて、参考例 8の 3)と同様の方法で、 4一（1一トリフエ- ルメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル）—2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（ 6.03g, 80%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.37—1.41 (3Η, m), 4.34—4.40 (2Η,
3
m), 6.65(1H, m), 7.12— 7. 16 (6H, m), 7.31— 7.36 (9H, m), 8.02(1 H, s), 8. 12(1H, s).
EI-MSm/z:452(M+).
[0488] 6) 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1H ピラゾール一 4—ィル） 1H—ビラ ゾール 3—カルボン酸ェチルエステル 上記 4— (1—トリフエ-ルメチル— 1H ピラゾール— 4—ィル）—2, 4 ジォキソブ タン酸ェチルエステル（6. 02g)と参考例 2の 5 ヒドラジノー 2—メトキシピリジン（2. 04g)のエタノール（120ml)溶液を 38時間加熱還流した。空冷後、反応液の溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一ァセ トン)で精製し、 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1—トリフエ-ルメチル— 1H ーピラゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（2. 2 4g)をアモルファス状物質として得た。さらに、別の溶出画分より 1— (6—メトキシ一 3 —ピリジル）—5— (1H ピラゾールー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸 ェチルエステル（ 1. 17g)をアモルファス状物質として得た。
アルゴン雰囲気下、上記 1— (6—メトキシ—3—ピリジル）—5— —トリフエ-ルメ チルー 1H ピラゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエス テル（2. 23g)のジクロロメタン (44ml)溶液に、室温でトリフルォロ酢酸（22ml)をカロ え 2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを加え分 液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム—アセトン)で精製し、 1— ( 6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1H ピラゾール一 4—ィル） 1H ピラゾール 3—力ルボン酸ェチルエステル（0. 830g)をアモルファス状物質として得た。上記 で得られた分と合わせ、 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1H ピラゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（2. 00g、 27%)を得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 40—1. 44 (3Η, m) , 3. 98 (3Η, m) , 4.
3
42-4. 47 (2H, m) , 6. 82 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 01 (1H, m) , 7. 42 (2H, m ) , 7. 62- 7. 65 (1H, m) , 8. 21 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
EI-MSm/z : 313 (M+) .
7)標題化合物
上記 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1H ピラゾール一 4—ィル） 1H— ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（2. 00g)を用いて、参考例 4の B法）の 4)同様の方法で、標題ィ匕合物（1. 29g, 71%)を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ : 3. 93 (3H, s) , 6. 98 (1H, d, J = 8. 8H
6
z) , 7. 04 (1H, m) , 7. 53 (2H, br) , 7. 80— 7. 83 (1H, m) , 8. 26 (1H, d, J =
2. 7Hz) , 13. 00 (1H, br) .
EI— MSmZz : 285 (M+) .
[0490] [参考例 71]ピぺリジン 2—力ルボン酸アミド
[0491] [化 82]
Figure imgf000163_0001
[0492] N—べンジルォキシカルボ-ルビペリジン 2—力ルボン酸（2. Og) , 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（ 1. 6g) , 1— (3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジ イミド塩酸塩（2. 3g)のジクロロメタン（20ml)溶液に室温下、濃アンモニア水（3ml) とトリエチルァミン（2ml)を加えて、 3日間攪拌した。反応液に水とジクロロメタンをカロ えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下 留去して得られた残渣のメタノール（30ml)溶液に、 10%パラジウム 炭素（lg, 50 %wet)を加え、水素存在下 20時間攪拌した。反応液より触媒を濾別後、濾液の溶 媒を減圧下留去し標題ィ匕合物（970mg,定量的)を固体として得た。
ESI— MSmZz : 128 (M+) .
[0493] [参考例 72] (3S)ーピペリジン 3—ィルカルバミド酸 tert ブチルエステル
[0494] [化 83]
0
II
Figure imgf000163_0002
1) (3S)— 1 ベンジルピペリジン 3—ィルカルバミド酸 tert ブチルエステル
(S) ( + )—1 ベンジル— 3 アミノビペリジン 2塩酸塩（1. Og)の N, N ジメチ ルホルムアミド（10ml)溶液に、 0°Cで炭酸カリウム（1. lg)とジ tert ブトキシジ力 ルボナート（829mg)を加え 30分間攪拌した。さらに、室温で 19. 5時間攪拌した。 反応液に、水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。濾別後、溶媒を減圧下留去し（3S)—1—ベンジルピペリジン— 3—ィルカルバミ ド酸 tert ブチルエステル（1. Og, 91%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.44 (9Η, s), 1.51— 1.59 (4Η, m), 2.2
3
4-2.50 (4H, m), 3.47 (2H, s), 3.76 (1H, br), 4.99(1H, br), 7.30 (5H , m).
ESI-MSm/z:291(M+H)+.
[0496] 2)標題化合物
上記（3S)— 1 ベンジルピペリジン 3—ィルカルバミド酸 tert ブチルエステル（ 1. Og)のメタノール（15ml)溶液に、 5%パラジウム 炭素（200mg)を加え、水素存 在下、室温で 20時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去 し標題化合物（663mg, 96%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ :1.44 (9Η, s), 1.67—1.84 (4H, m), 2.5 3(1H, br), 2.67(1H, br), 2.81 (1H, br), 3.06 (1H, m), 3.57(1H, br), 4.83 (1H, br).
ESI-MSm/z:201(M+H)+.
[0497] [参考例 73] 1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5 （チアゾールー 4ーィル） 1
H -ピラゾール 3—カルボン酸
[0498] [化 84]
Figure imgf000164_0001
1)4 （チアゾールー 4 ィル）—2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル
参考例 64の 4)の 4 ァセチルチアゾール（3.46g)、ナトリウムメトキシド（2.94g) とシユウ酸ジメチル（6.43g)を用いて、参考例 4の B法）の 1)と同様の方法で、 4一 ( チアゾールー 4ーィル）ー 2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステル（3.67g, 63%)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 94 (3H, s) , 7. 42 (1H, s) , 8. 34 (1H, d
3
, J = 2. OHz) , 8. 89 (1H, d, J = 2. OHz) .
EI-MSm/z : 213 (M+) .
[0500] 2)標題化合物
アルゴン雰囲気下、上記 4 （チアゾールー 4 ィル）—2, 4—ジォキソブタン酸メ チルエステル（3. 66g)と 3 クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（2. 48g)のメタノール（ 73ml)懸濁液を 1時間加熱還流後、酢酸 (4. 91ml)をカ卩え、さらに 69時間加熱還流 した。空冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウムとクロ口ホルムを加え分液し、有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム—アセトン）で精製し、 1— (6—クロ口— 3 ピリダジ -ル）ー5 （チアゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸 メチルエステルと 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5 （チアゾールー 4 ィル） — 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステルの混合物（4. 41g)を得た。この 1一（6 クロロー 3 ピリダジ -ル）ー5 （チアゾールー 4 ィル） 1H ピラゾール —3—カルボン酸メチルエステルと 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チア ゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸メチルエステルの混合物のメ タノール（88ml)懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド（2. 78g)をカ卩え、アルゴン雰 囲気下、 85分間加熱還流した。空冷後、水（88ml)を加え室温で 45分間攪拌した。 反応液に 1M塩酸水溶液（51. 5ml)を加え攪拌し，生じた固体を濾取し標題化合物 (3. 88g, 74%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :4. 07 (3Η, s) , 7. 32— 7. 33 (1Η, m)
6
, 7. 49- 7. 52 (1Η, m) , 7. 97— 8. 00 (1Η, m) , 8. 06— 8. 07 (1Η, m) , 9. 0
4 (1Η, m) , 13. 22 (1Η, br) .
EI— MSmZz : 303 (M+) .
[0501] [参考例 74] 1, 4—ォキサゼパン塩酸塩
[0502] [化 85]
Figure imgf000166_0001
[0503] 1) 1, 4ーォキサゼパン 5 オン
氷冷下、テトラヒドロー 4H ピラン一 4—オン（9. 80g)の濃塩酸（50ml)溶液に、 アジィ匕ナトリウム（17. 8g)を 40分間かけて加え 30分間攪拌後、室温で 16時間攪拌 した。氷冷下、反応液に炭酸ナトリウムをカ卩ぇ pH8から 9とし、クロ口ホルムを加え分液 した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、 溶媒を減圧下留去し 1, 4—ォキサゼパン— 5—オン（5. 34g, 47. 4%)を固体とし て得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ : 2. 70— 2. 74 (2Η, m) , 3. 32— 3. 37 (2Η,
3
m) , 3. 75- 3. 83 (4H, m) , 6. 31 (1H, br s) .
FAB— MSm/z : 116 (M+H) +.
[0504] 2) 1, 4ーォキサゼパン 4一力ルボン酸 tert ブチルエステル
アルゴン気流、氷冷下、ボランーテトラヒドロフラン錯体（1. 0Mのテトラヒドロフラン 溶液， 40ml)に、上記 1, 4—ォキサゼパン一 5—オン（3. 041g)を 30分間かけてカロ え室温で 30分間攪拌した。さらに、反応液を 2. 5時間加熱還流した。空冷後、反応 液に 4M塩酸 ジォキサン溶液（25ml)とメタノール（12ml)を加え 1時間加熱還流し た。空冷後、反応液に 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (80ml)をカ卩え、ジ— tert—ブトキ シジカーボナート（8. 849g)のテトラヒドロフラン（25ml)溶液とメタノール（20ml)を 室温で加え 17時間攪拌した。反応液に、水とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン 酢酸ェチル)で精製し 1, 4ーォキサゼパンー4一力ルボン酸 tert ブチルエステル（2. 68g, 50%)を油状 物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 1. 46 (9Η, s) , 1. 82—1. 95 (2Η, m) , 3. 4
3
5- 3. 58 (4H, m) , 3. 66— 3. 77 (4H, m) .
[0505] 3)標題化合物 上記 1, 4ーォキサゼパンー4一力ルボン酸 tert ブチルエステル（0. 468g)のジ クロロメタン（9. 2ml)溶液に、 0°Cで 4M塩酸一ジォキサン溶液 (4. 6ml)をカロえ室温 で 0. 5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し標題化合物 (0. 263g, 82%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 22— 2. 33 (2Η, m) , 3. 27— 3. 43 (4Η,
3
m) , 3. 82- 3. 90 (2H, m) , 3. 92—4. 01 (2H, m) , 9. 89 (1H, br) .
ESI-MSm/z : 102 (M+H) +.
[0506] [参考例 75] [ ( 1 ピぺリジン 2 ィル）シクロプロピル]力ルバミド酸 tert ブチル エステル
[0507] [化 86]
[0508] 1) 2—
Figure imgf000167_0001
2 シァノピリジン（3. 7
5g)のテトラヒドロフラン（200ml)溶液に、チタニウムクロ口トリイソプロポキシド（10. 3 ml)を室温で加え 7分間攪拌した。反応液に、ェチルマグネシウムプロミド (0. 97M のテトラヒドロフラン溶液， 86ml)を室温で 5分間かけて滴下後、 55分間攪拌した。反 応液に、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（10. 9ml)を室温でカ卩ぇ 55分間攪 拌した。反応液に、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロ口ホル ムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下で留 去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール）で 精製し、 2— (1—アミノシクロプロピル)ピリジン（2. 554g, 53%)を油状物として得た
ESI-MSm/z : 135 (M+H) +.
[0509] 2) [ (1 ピリジンー2 ィル）シクロプロピル]力ルバミド酸 tert ブチルエステル
上記 2— (1—アミノシクロプロピル）ピリジン（513mg)とジ— tert—ブチル ジ炭酸 エステル（1. 25g)のジクロロメタン（50ml)溶液に、室温でトリェチルァミン（1. 06ml )を加え 3日間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル)で精製し、 [ ( 1—ピリジン 2—ィル)シクロ プロピル]力ルバミド酸 tert ブチルエステル（563mg, 63%)を固体として得た。 ESI— MSm/z : 235 (M+H) +.
[0510] 3)標題化合物
上記 [ ( 1—ピリジン 2—ィル）シクロプロピル]カルノ ミド酸 tert -ブチルエステル（ 277mg)、 5%ロジウム アルミナ（200mg)、酢酸（lml)およびエタノール（10ml) の縣濁液を水素雰囲気下 (6気圧)、室温で 2時間攪拌した。反応混合液をセライトで ろ過後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口 ホルム—メタノール（10 : 1)混合溶媒を加え分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題ィ匕合物 (297mg,定量的)を固体とし て得た。
ESI-MSm/z : 241 (M+H) +.
[0511] [参考例 76] 5—（5 べンジルォキシー2 ピリジル）ー1 （6—メトキシー3 ピリジ ル）一 1 H ピラゾール 3 カルボン酸
[0512] [化 87]
Figure imgf000168_0001
1) 5 ベンジルォキシー 2 メチルピリジン
3 ヒドロキシ一 6—メチルピリジン（10. Og)と炭酸カリウム（38. 0)のァセトニトリル (200ml)溶液に、室温で臭化べンジル（10. 9ml)をカ卩ぇ 12時間攪拌した。反応液 に水と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル 一へキサン）で精製し 5 ベンジルォキシー 2 メチルピリジン (4. 14g, 23%)を油 状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 48 (3Η, s) , 5. 08 (2Η, s) , 7. 05 (1H, d
3
, J = 8. 5Hz) , 7. 16 (1H, dd, J = 8. 5, 2. 9Hz) , 7. 31— 7. 43 (5H, m) , 8. 2 6 (1H, d, J = 2. 9Hz) .
EI -MS m/z ： 199 (M+) .
2) 1— (5 ベンジルォキシ一 2 ピリジル）エタノン
上記 5 ベンジルォキシ— 2—メチルピリジン（4. 13g)のピリジン（83ml)溶液に、 室温で二酸化セレン（9. 20g)を加え 61時間加熱還流した。空冷後、反応液に水と クロ口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶 媒を減圧下留去し得られた残渣と N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（2. 22g )、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（4. 37g)、及 び 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（3. 08g)の N, N ジメチルホルムアミド（95ml) 溶液に、室温でトリェチルァミン（6. 35ml)を加え 61時間攪拌した。反応液に水と酢 酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減 圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサ ン）で精製し 5 -ベンジルォキシピリジン 2 カルボン酸メトキシメチルアミド（3. 75 g, 66%)を油状物として得た。（FAB—MSmZz : 273 (M+H) + . )
アルゴン雰囲気下 0°Cで、 5 べンジルォキシピリジン 2—力ルボン酸メトキシメチ ルアミド（3. 74g)のテトラヒドロフラン（75ml)溶液に、メチルリチウム（1. 10Mのジェ チルエーテル溶液， 13. 7ml)を滴下し 40分間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチル を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーへキサン)で精製 し 1— (5—ベンジルォキシ一 2 ピリジル）エタノン（1. 47g, 47%)を油状物として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 67 (3Η, s) , 5. 18 (2Η, s) , 7. 30— 7. 45
3
(6H, m) , 8. 03 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 8. 39 (1H, d, J = 2. 7Hz) .
EI -MS m/z ： 227 (M+) . [0515] 3)4— (5 ベンジルォキシ一 2 ピリジル） 2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステ ル
アルゴン雰囲気下、ナトリウムエトキシド（0.874g)のエタノール（15ml)溶液に、シ ユウ酸ジェチル（1.75ml)と上記 1 （5 べンジルォキシー2 ピリジル）エタノン（1 .46g)のエタノール（15ml)溶液を加え室温で 7時間攪拌後、 60°Cで 1時間攪拌攪 拌した。空冷後、さらに反応液にナトリウムエトキシド (0.874g)とシユウ酸ジェチル（ 1.75ml)をカ卩ぇ 60°Cで 1時間攪拌した。空冷後、反応液に水を力卩ぇジェチルエー テルで洗浄後、水層に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液とクロ口ホルムを力卩ぇ分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し 4— (5—ベン ジルォキシ— 2 ピリジル）—2, 4 ジォキソブタン酸ェチルエステル（1.38g, 66 %)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.38— 1.42 (3Η, m), 4.35—4.42 (2Η,
3
m), 5.20 (2H, s), 7.35— 7.44 (6H, m), 7.59(1H, s), 8.14(1H, d, J = 8 .8Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.7Hz) .
EI-MSm/z:327(M+).
[0516] 4)5- (5 ベンジルォキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3—カルボン酸ェチルエステル
上記 4一（5 べンジルォキシ 2 ピリジル） -2, 4ージォキソブタン酸ェチルェ ステル（1.37g)と参考例 2の 5 ヒドラジノ一 2—メトキシピリジン（0.699g)のェタノ ール（27ml)溶液に、酢酸 (0.958ml)をカ卩ぇ 12時間加熱還流した。空冷後、反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え分液し、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（酢酸ェチル へキサン）で精製し 5— (5 ベンジルォキシ 2— ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸ェ チルエステル（1.50g, 83%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.42 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.95 (3H, s), 4
3
.45 (2H, q, J = 7.1Hz) , 5. 10 (2H, s) , 6.76 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.18— 7 .42 (8H, m), 7.66(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.10(1H, d, J = 2.7Hz), 8 .28 (1H, d, J = 2.7Hz).
FAB MSm/z : 431 (M + H) + .
[0517] 5)標題化合物
5- (5 ベンジルォキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ーピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（1.49g)のメタノール（30ml)とテトラ ヒドロフラン（30ml)混合溶液に、室温で 1規定水酸化ナトリウム（8.65ml)をカ卩ぇ 90 分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を水とクロ口ホルムに溶 解し、 1M塩酸水溶液 (8.65ml)を加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し標題ィ匕合物（1.27g, 91%)を固体として得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.95 (3Η, s), 5.11 (2Η, s), 6.75— 6.78
3
(1H, m), 7.22-7.41 (8H, m), 7.66(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.11(1
H, dd, J = 2.7, 0.7Hz), 8.30(1H, dd, J = 2.7, 0.7Hz) .
EI-MSm/z:402(M+).
[0518] [参考例 77] 1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1ーメチルー 1H ピラゾー ル一 4 ィル） -1H-ピラゾール 3 カルボン酸
[0519] [化 88]
Figure imgf000171_0001
1)4一 （1ーメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル） 2, 4 ジォキソブタン酸メチルェ ステル
参考例 61の 3)の 1— (1—メチル 1 H ピラゾール 4 ィル）エタノン（ 3.00g) とナトリウムメトキシド（2.61g)とを用いて、参考例 4の B法）の 1)と同様の方法で、 4 一 （1ーメチルー 1H ピラゾールー 4一ィル）一2, 4 ジォキソブタン酸メチルエステ ル（3.48g, 69%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.84 (3Η, s), 3.91 (3Η, s), 6.82(1
6
H, s), 8. 14(1H, s), 8.66(1H, s) .
EI-MSm/z:210(M+).
[0521] 2) 1— (6 クロ口一 3 ピリダジ -ル） 5— (1—メチル 1H—ピラゾールー 4—ィ ル） 1 H ピラゾール 3 カルボン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、上記 4一（1ーメチルー 1H ピラゾールー 4 ィル）—2, 4 ジ ォキソブタン酸メチルエステル（3.46g)と 3 クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（2.38 g)のメタノール（69ml)懸濁液を 1時間加熱還流した。反応液に、酢酸 (4.71ml)を 加え 64時間加熱還流した。空冷後、反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ 口ホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶 媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一ァセト ン）で精製し、 1— (6 クロ口 3 ピリダジ -ル）—5— (1—メチル 1H ピラゾー ルー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（4.30g, 82%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.94 (3Η, s), 3.99 (3Η, s), 7.03 (1H, s)
3
, 7.64(1H, s), 7.68-7.70(1H, m), 7.96(1H, s), 8.07— 8. 10(1H, m ).
EI-MSm/z:318(M+).
[0522] 3)標題化合物
アルゴン雰囲気下、上記 1 （6 クロロー ピリダジ -ル） ーメチルー 1
H ピラゾールー 4—ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル（4. 29g)のメタノール（86ml)懸濁液に、室温でナトリウムメトキシド（2.18g)をカ卩ぇ 4時 間加熱還流した。空冷後、水（86ml)を加え 1時間攪拌した。反応液に、 1M塩酸水 溶液 (40.4ml)を加え攪拌し生じた固体を濾取し、標題ィ匕合物（3.35g, 83%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :3.81 (3Η, s), 4.12(3Η, s), 7.07(1
6
Η, s), 7.48 (1Η, s), 7.52(1H, d, J = 9.3Hz), 7.78 (1H, s), 7.95(1H, d , J = 9.3Hz), 13.10 (1H, br) .
EI-MSm/z:300(M+).
[0523] [実施例 1]4— [5— (5—メトキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） -
1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0524] [化 89]
Figure imgf000173_0001
[0525] 参考例 9の 5— (5—メトキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H —ピラゾールー 3—カルボン酸（0.200g)、 3— (3 ジメチルァミノプロピル）— 1— ェチルカルボジイミド塩酸塩（0.136g)および 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール（95. 8mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（4ml)溶液に、室温でモルホリン（84.2 1)と トリェチルァミン（98.8 1)をカ卩ぇ 14時間攪拌した。反応液に水とクロ口ホルムをカロ え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一クロ口ホルム)で精製し 標題化合物（0. 186g, 76%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.59 (3Η, s), 3.73— 3.84 (6Η, m), 3.8
3
7(3H, s), 4. 14 (2H, m), 7.07(1H, s), 7.18— 7.22 (2H, m), 7.37(1H, d, J = 8.5Hz), 7.59-7.62(1H, m), 8.19(1H, d, J = 2.9Hz), 8.39(1H , d, J = 2.4Hz).
EI-MSm/z:379 (M+) .
元素分析： C H N Oとして
20 21 5 3
理論値： C, 63.31;H, 5.58;N, 18.46.
実測値： C, 63.42;H, 5.62;N, 18.51.
[0526] [実施例 2]1—[5—（5—メチルー 2 ピラジュル）—1— (6—メチルー 3 ピリジル）
1H ピラゾールー 3 カルボニル]—4, 4ージフルォロピペリジン [0527] [化 90]
Figure imgf000174_0001
[0528] 参考例 8の 5— (5—メチル—2—ビラジ-ル）—1— (6—メチル—3 ピリジル）—1 H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.228g)と参考例 18の 4, 4 ジフルォロピベリジ ン塩酸塩 (0.146g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.252g, 8 2%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 10 (4Η, m), 2.58 (3Η, s), 2.61 (3H, s
3
), 3.93 (2H, m), 4.20 (2H, m), 7.22— 7.24 (2H, m), 7.61— 7.63(1H
, m), 8.34(1H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.61 (1H, d, J=l.5Hz) .
EI— MSmZz: 398 (M+) .
[0529] [実施例 3]1—[5—（5—メチルー 2 ピラジュル）—1— (6—メチルー 3 ピリジル）
1H ピラゾールー 3 カルボニル]ー4ーメトキシピペリジン
[0530] [化 91]
Figure imgf000174_0002
参考例 8の 5—（5—メチルー 2—ビラジ-ル）ー1 （6—メチルー 3 ピリジル）ー1 H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.228g)と参考例 23の 4ーメトキシピペリジン塩 酸塩 (0. 142g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.244g, 80%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.69 (2Η, m), 1.95 (2Η, m), 2.58 (3H,
3
s), 2.61 (3H, s), 3.38-3.39 (3H, m), 3.48— 3.58 (2H, m), 3.74— 3. 78 (IH, m), 4.09(1H, m), 4.28 (IH, m), 7.18(1H, s), 7.22(1H, d, J =
8.3Hz), 7.62-7.65(1H, m), 8.34(1H, s), 8.41 (IH, d, J = 2.4Hz), 8
.61 (IH, s).
EI-MSm/z:392(M+).
[0532] [実施例 4]1— [5— (5—メトキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） -
1H-ピラゾール 3 カルボニル] 4ーメトキシピペリジン
[0533] [化 92]
Figure imgf000175_0001
[0534] 参考例 9の 5— (5—メトキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H ーピラゾールー 3—力ルボン酸（0.200g)と参考例 23の 4ーメトキシピペリジン塩酸 塩 (0. 119g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.208g, 79%)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.68 (2Η, m), 1.94 (2Η, m), 2.59 (3H,
3
s), 3.38 (3H, s), 3.47-3.55 (2H, m), 3.68— 3.76 (IH, m), 3.87 (3H , s), 4.09 (IH, m),
4.25(1H, m), 7.00(1H, s), 7.17— 7.21 (2H, m), 7.36— 7.38(1H, m) , 7.62(1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz), 8.19(1H, d, J = 2.9Hz), 8.39(1H, d, J = 2.7Hz).
EI-MSm/z:407(M+).
元素分析： C H N Oとして
22 25 5 3
理論値： C, 64.85;H, 6. 18;N, 17.19.
実測値： C, 64.85;H, 6.09;N, 17.28.
[0535] [実施例 5]1—[1 （6—メトキシー 3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル） 1H ピ ラゾール 3—カルボ-ル]へキサヒドロピリダジン [0536] [化 93]
Figure imgf000176_0001
[0537] 参考例 4の 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（0.610g)のジクロロメタン（20ml)溶液に、室温で 3—（3— ジメチルァミノプロピル） 1 ェチルカルボジイミド塩酸塩（0.864g)、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール（0.309g)、トリェチルァミン（1.20ml)および参考例 20のへキ サヒドロピリダジン塩酸塩 (0.292g)を添加し、 21時間攪拌した。反応液に水とクロ口 ホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メ タノール一クロ口ホルム)で精製し標題ィ匕合物（0.360g, 48%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.67—1.87 (4Η, m), 2.96— 3.07 (2Η,
3
m), 3.85(2HXl/3, br), 4.11 (3H, s), 4.23(2HX2/3, br), 6.66(1H
Xl/3, s), 7. 10-7.27 (3H, m), 7. 10— 7.27(lHX2/3, m), 7.51— 7
.62(1H, m), 7.65— 7.82 (2H, m), 8.41 (1H, br) .
ESI— MSm/z: 366 (M+H) +.
[0538] [実施例 6]1—[1 （6—メトキシー 3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル） 1H ピ ラゾール 3 カルボニル] 2—メチルピラゾリジン
[0539] [化 94]
Figure imgf000176_0002
[0540] 1)2— [1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H—ビラゾ'
3 カルボ-ル]ピラゾリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル 参考例 4の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）—1H ピラゾ ール 3 カルボン酸 ( 1.003g)とピラゾリジン 1 カルボン酸 tert -ブチルエス テル（0.910g, Y. Endoら， Bioorg. Med. Chem. , 2002, 10, 953)を用いて、 実施例 5と同様の方法で 2—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジ ル） 1H ピラゾール 3 カルボニル]ピラゾリジン 1 カルボン酸 tert ブチ ルエステル（1.31g, 86%)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.40 (9Η, br s), 2.05— 2.22 (2H, br),
3
3. 15-3.60 (2H, br), 4.05—4.35 (2H, br), 4.09 (3H, s), 7.12(1H, d, J = 9.3Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.55(1H, br d, J = 7.8Hz), 7.73(1H , dt, J = 7.8, 1.7Hz), 7.90— 8.00(1H, br), 8.41 (1H, brd、J=4.1Hz) . FAB MSm/z : 452 (M + H) + .
2) 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール 3—カルボ-ル]ビラゾリジン
2— [ 1— (6 メトキシ 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール — 3 カルボ-ル]ピラゾリジン— 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（ 1.31 g)の ジクロロメタン (30ml)溶液に、室温で 4N塩酸一ジォキサン溶液（10ml)を添加し 1 時間攪拌した。反応液に、ジェチルエーテルを添加し析出した固体を濾取した。この 固体にクロ口ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液し、有機層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一クロ口ホルム)で精製し 1 - [ 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3— カルボ-ル]ビラゾリジン（0.591g, 59%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.05— 2.30 (2Η, m), 3.11— 3.26 (2Η,
3
m), 3.75-3.86(1H, m), 4. 10 (3H, s), 4.12—4.20(1H, m), 4.60—4 .70(lHX2/3, br), 5.45— 5.53(lHXl/3, br), 7. 11(1ΗΧ2/3, s), 7 . 13(lHXl/3, s), 7.16-7.34 (2H, m), 7.52— 7.96 (3H, m), 8.35— 8.45 (1H, br).
ESI-MSm/z:352(M+H)+. [0542] 3)標題化合物
1— [ 1— (6 メトキシ 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） -1H-ピラゾール —3—カルボ-ル]ビラゾリジン（0.419g)の N, N ジメチルホルムアミド（8. Oml) 溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（55% in oil, 63.6mg)を添加し 20分攪拌した。 反応液にヨウ化メチル (0.11 lml)を添加し 1時間攪拌した。反応液に水と酢酸ェチ ルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾 別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノ ール一クロ口ホルム）で精製し標題ィ匕合物（0.190g, 59%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.95— 2.33 (2Η, br), 2.65(3ΗΧ2/3,
3
br s), 2.75(3HXl/3, brs), 3.02— 3.18 (2H, m), 3.80— 3.95(2HX2 /3, br), 4.09 (3H, s), 4.15—4.25(2HXl/3, br), 7.10— 7.40 (3H, m ), 7.52-7.80 (2H, m), 7.74(lHX2/3, d, J = 7.3Hz), 8.35— 8.50(1 H, br) .
ESI— MSm/z: 366 (M+H) +.
[0543] [実施例 7]1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（2 ピリジル） 1H ピラゾ ール— 3—カルボ-ル] -2-ホルミルピラゾリジン
[0544] [化 95]
Figure imgf000178_0001
1) 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2 ピリジル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ピラゾリジン 1 カルボン酸 tert ブチルエステル
参考例 3の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3 カルボン酸（ 1.073g)とビラゾリジン 1 カルボン酸 tert -ブチルエステ ル（0.967g, Y. Endoら， Bioorg. Med. Chem. , 2002, 10, 953)を用いて、実 施例 5と同様の方法で 2— [1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） -5- (2 ピリジル）—1 H -ピラゾール 3 カルボ-ル]ピラゾリジン 1 カルボン酸 tert -ブチルエステ ル（1.33g, 82%)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.41 (9Η, br s), 2.05— 2.20 (2H, m),
3
3. 15-3.60 (2H, br), 3.94 (3H, s), 4.00—4.50 (2H, br), 6.74 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.15-7.43 (3H, m), 7.64(1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 7.67( 1H, dt, J = 7.8, 1.5Hz), 8.09(1H, d like, J=l.5Hz), 8.50(1H, d like , J=4.9Hz).
FAB MSm/z : 451 (M + H) + .
[0546] 2) 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3 カルボ-ル]ビラゾリジン
2— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾールー 3 -カルボ-ル]ピラゾリジン— 1 カルボン酸 tert -ブチルエステル（ 1.33g)を用い て、実施例 6の 2)と同様の方法で 1 [1— (6—メトキシー 3 ピリジル） -5- (2 ピ リジル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ビラゾリジン（0.895g, 87%)をァモル ファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.08— 2.30 (2Η, m), 3.10— 3.25 (2Η,
3
m), 3.76-3.81(2HX2/3, m), 3.95 (3H, s), 4.10—4.23(2HXl/3, m), 4.76(lHX2/3, br), 5.46(lHXl/3, br), 6.75(1H, d like, J = 8. 8Hz), 7.17-7.76 (5H, m), 8.13(1H, d like, J = 2.2Hz), 8.50(1H, br ).
FAB MSm/z : 351 (M + H) + .
[0547] 3)標題化合物
1— [ 1— (6 メトキシ 3 ピリジノレ） 5— (2 ピリジノレ） -1H-ピラゾーノレ一 3 —カルボ-ル]ビラゾリジン（0.306g)の N, N ジメチルホルムアミド（5. Oml)溶液 に、 0°Cで 4— (ジメチルァミノ）ピリジン（0.212g)およびトリフルォロメタンスルホン酸 無水物（0.220ml)を添加し 1時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液と 酢酸ェチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (メタノール一クロ口ホルム)で精製し標題ィ匕合物（0.196g, 59%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2. 13— 2.25 (2Η, m), 3.66— 3.77 (2Η,
3
m), 3.95 (3H, s), 4.07—4.18 (2H, br), 6.76(1H, d, J = 9. OHz), 7.23 -7.34 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.60(1H, dd, J = 9.0, 2.7Hz ),
7.72(1H, dt, J = 7.8, 2. OHz), 8.10(1H, d, J = 2. OHz), 8.52(1H, br d, J=4.9Hz), 8.59 (1H, br s) . ESI— MSm/z: 379 (M+H) +.
元素分析： C H N O ·0.25H Oとして
19 18 6 3 2
理論値： C, 59.60;H, 4.87;N, 21.95.
実測値： C, 59.52;H, 4.77;N, 21.85.
[0548] [実施例 8]1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（2 ピリジル） 1H ピラゾ ール 3—カルボニル] -2-メタンスルホ-ルピラゾリジン
[0549] [化 96]
ivieu
Figure imgf000180_0001
[0550] 実施例 7の 2)の (6—メトキシ— 3 ピリジル） -5- (2 ピリジル） 1H— ピラゾールー 3 カルボ-ル]ビラゾリジン（0.282g)のジクロロメタン (5. Oml)溶液 に、室温でトリェチルァミン（0.168ml)と塩化メタンスルホ-ル（0.0749ml)を添加 し 3時間攪拌した。反応液に水とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一クロ口ホルム）で精製し標題ィ匕合物 (0.230g, 67%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.22— 2.36 (2Η, m), 3.19 (3Η, s), 3.7
3
5(2H, br), 3.96 (3H, s), 4.28 (2H, br), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 7.21 -7.28 (IH, m), 7.30(1H, s), 7.41 (IH, d like, J = 7.8Hz), 7.61 (IH, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.71 (IH, dt, J = 7.8, 1.7Hz), 8.12(1H, d, J = 2. 7Hz), 8.52 (IH, d like, J=4.9Hz) .
ESI-MSm/z:429(M+H)+.
元素分析： C H N O Sとして
19 20 6 4
理論値： C, 53.26;H, 4.70 ;N, 19.61;S, 7.48.
実測値： C, 53.19;H, 4.68;N, 19.48;S, 7.51.
[0551] [実施例 9]1 [1一（6—メトキシー 3 ピリダジ -ル） 5—（2 ピラジュル） 1H— ピラゾール 3—カルボニル] 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0552] [化 97]
Figure imgf000181_0001
[0553] 参考例 12の 1 （6—メトキシー 3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピラジュル） 1H ピ ラゾールー 3—カルボン酸（0.232g)と参考例 18の 4, 4 ジフルォロピペリジン塩 酸塩 (0.222g)を用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.265g, 84%)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.06— 2.14 (4Η, m), 3.92— 3.96 (2Η,
3
m), 4. 12(3H, s), 4.14—4.18 (2H, m), 7.19(1H, d, J = 9.3Hz), 7.23 ( IH, s), 7.85(1H, d, J = 9.3Hz), 8.42— 8.43(1H, m), 8.53 (IH, d, J = 2.4Hz), 8.83-8.84(1H, m) .
ESI MSm/z : 402 (M + H) + .
元素分析： C H FN Oとして
18 17 2 7 2
理論値： C, 53.86;H, 4.27;N, 24.43;F, 9.47.
実測値： C, 53.57;H, 4.22;N, 24.39;F, 9.17.
[0554] [実施例 10] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H—ピロ一ルー 1 ィル） — 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4 メチル 3 ォキソピペラジン
[0555] [化 98]
Figure imgf000182_0001
[0556] 参考例 11の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1H ピロール一 1 ィル） 1 H ピラゾール 3 カルボン酸（0.22 lg)と参考例 21の 1 メチルビペラジン 2 —オン塩酸塩 (0.180g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.239 g, 80%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.03 (3Η, s), 3.45— 3.52 (2Η, m), 3.9
3
5(3H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 4.42—4.46 (2H, m), 4.83 (1H, br s), 6.31 (2H, t, J = 2. 1Hz), 6.66 (2H, t, J = 2.2Hz), 6.71(1/2H, s), 6.7 3(1/2H, s), 6.86(1/2H, br s), 6.91(1/2H, br s), 7.18— 7.23(1/ 2H, m), 7.32-7.35(1/2H, m), 7.96— 7.98(1/2H, m), 8.05— 8.07 (1/2H, m).
ESI-MSm/z:381(M+H)+.
元素分析： C H N Oとして
19 20 6 3
理論値： C, 59.99;H, 5.30;N, 22.09.
実測値： C, 59.97;H, 5.23;N, 22.23.
[0557] [実施例 11] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H—ピロ一ルー 2 ィル）
-1H-ピラゾール 3 カルボニル] 4 メチル 3 ォキソピペラジン
[0558] [化 99]
Figure imgf000182_0002
[0559] 参考例 5の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1H ピロール— 2—ィル） 1 H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.222g)と参考例 21の 1ーメチルビペラジン 2 —オン塩酸塩 (0.212g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.246 g, 82%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.87(3Η, s), 3.38— 3.42 (2Η, m)
6
, 3.89 (1Η, br s), 3.93 (3H, s), 4.18 (1H, br s), 4.25—4.28 (1H, m) , 4.67(1H, br s), 5.54(1H, br s), 5.99— 6.01 (1H, m), 6.88— 6.90 ( 1H, m), 6.97-7.04 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.27— 8 .30(1H, m), 11.42(1H, br s) .
ESI-MSm/z:381(M+H)+.
[0560] [実施例 12] 1— [1— (6—メトキシ 3 ピリダジ -ル） 5—（1H—ピロ一ルー 2— ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ー4ーメチルビペラジン
[0561] [化 100]
Figure imgf000183_0001
参考例 10の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (1H ピロール— 2—ィル )— 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.222g)と N—メチルビペラジン（0.156ml )とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.197g, 68%)を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.33 (3Η, s), 2.42— 2.45 (2Η, m), 2.4
3
9-2.52 (2H, m), 3.83— 3.86 (2H, m), 3.94— 3.97 (2H, m), 4.19(3H , s), 6.28-6.31 (1H, m), 6.61— 6.64(1H, m), 6.94(1H, s), 6.96— 6 .98(1H, m), 7.19(1H, d, J = 9.3Hz), 8.00(1H, d, J = 9.5Hz), 11.56 ( 1H, br s) .
ESI— MSm/z: 368 (M+H) +. 元素分析： C H N Oとして
18 21 7 2
理論値： C, 58.84;H, 5.76;N, 26.69.
実測値： C, 58.54;H, 5.71;N, 26.82.
[0563] [実施例 13]4— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H—ピロ一ルー 1 ィル)
- 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン
[0564] [化 101]
Figure imgf000184_0001
[0565] 参考例 11の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1H ピロール— 1 ィル） 1 H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.221g)とモルホリン（0. 123ml)とを用いて、実 施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.227g, 82%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.74— 3.84 (6Η, m), 3.94 (3Η, s), 4. 1
3
7-4.20 (2H, m), 6.29— 6.31 (2H, m), 6.66— 6.67 (2H, m), 6.71(1H
, d, J = 8.8Hz), 6.86(1H, s), 7.25(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.02(1H
, d, J = 2.9Hz).
ESI MSm/z : 354 (M + H) + .
元素分析： C H N Oとして
18 19 5 3
理論値： C, 61.18;H, 5.42;N, 19.82.
実測値： C, 61.23;H, 5.46;N, 19.70.
[実施例 14] 1 [1— (6—メトキシ 3 ピリダジ -ル） 5—（1H—ピロ一ルー 2— ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0566] [化 102]
Figure imgf000185_0001
[0567] 参考例 10の 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1H—ピロ一ルー 2—ィル )—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.222g)と参考例 23の 4—メトキシピベリジ ン塩酸塩 (0.216g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.177g, 5 9%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.61— 1.75 (2Η, m), 1.86— 2.00 (2Η,
3
m), 3.38 (3H, s), 3.47— 3.65 (3H, m), 4.05—4.16 (2H, m), 4.19 (3H , s), 6.28-6.31 (1H, m), 6.61— 6.64(1H, m), 6.91(1H, s), 6.96— 6 .98(1H, m), 7.18(1H, d, J = 9.5Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.3Hz), 11.60 ( 1H, br s) .
ESI— MSm/z: 383 (M+H) +.
元素分析： C H N Oとして
19 22 6 3
理論値： C, 59.67;H, 5.80;N, 21.98.
実測値： C, 59.44 ;H, 5.74 ;N, 22.03.
[0568] [実施例 15]4— [1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1H—ピロ一ルー 2— ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0569] [化 103]
Figure imgf000185_0002
参考例 10の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (1H ピロール— 2—ィル )— 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.222g)とモルホリン（0. 123ml)とを用い て、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.197g, 68%)を固体として得た。 Ή- NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.70— 3.73 (2H, m), 3.79— 3.84 (4H,
3
m), 4.00-4.03 (2H, m), 4.20 (3H, s), 6.29— 6.31 (1H, m), 6.62— 6
.64(1H, m), 6.96— 6.98 (2H, m), 7.20(1H, d, J = 9.5Hz), 7.97(1H, d, J = 9.5Hz), 11.53(1H, br s) .
ESI— MSm/z: 355 (M+H) +.
[0571] [実施例 16]4— [1— (6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H ピロール
- 3 ィル） -1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0572] [化 104]
Figure imgf000186_0001
[0573] 参考例 14の 1 （6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 3 —ィル）一 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.260g)とモルホリン（0.200ml)と を用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（0.228g, 71%)を固体として得た
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.62 (3Η, s), 3.60 (3Η, s), 3.67— 3.86
3
(6H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 5.86— 5.90(1H, m), 6.47— 6.53 (2H, m), 6.79(1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.64(1H, dd, J = 8.1, 2.7H z), 8.57(1H, d, J = 2.7Hz) .
ESI-MSm/z:352(M+H)+.
[0574] [実施例 17] 1— [ 1一（6 ヒドロキシ 3 ピリダジ -ル） 5—（2 ピリジル） 1H ピラゾール 3—カルボニル] 4 メチルビペラジン
[0575] [化 105]
Figure imgf000187_0001
[0576] 1) 1— (6 ヒドロキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—力ルボン酸塩酸塩
参考例 4の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）—1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（0.60g)の 1N塩酸水溶液（12ml)溶液を 4時間加熱還流し た。空冷後、反応液の溶媒を減圧下留去し 1 （6 ヒドロキシー3 ピリダジニル） 5—（2 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸塩酸塩（0.641g, 96%)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :7.04— 7.06 (1Η, m), 7.37— 7.40 (
6
2H, m), 7.70(1H, d, J = 9.8Hz), 7.86— 7.95 (2H, m), 8.49(1H, d, J = 4.6Hz), 13.01 (1H, br s) .
EI— MSmZz: 283 (M+) .
[0577] 2)標題化合物
1— (6 ヒドロキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾール一 3 —カルボン酸塩酸塩（0.250g)と N—メチルビペラジン（0.104ml)とを用いて、実 施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.149g, 50%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.33 (3Η, s), 2.45— 2.52 (4Η, m), 3.8
3
1(2H, m), 4.04 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=10.0Hz), 7.10 (1H, s), 7.24
-7.27(1H, m), 7.58— 7.62 (2H, m), 7.75— 7.79(1H, m), 8.47-8.
48 (1H, m), 11.23 (1H, br s) .
EI— MSmZz: 365 (M+) .
[0578] [実施例 18] 1— [1— (6—メチルー 3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—4, 4ージフルォロピペリジン
[0579] [化 106]
Figure imgf000188_0001
[0580] 参考例 15の 1— (6—メチル—3 ピリダジ -ル）—5— (5—メチルー 2 ピリジル） — 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と参考例 18の 4, 4 ジフルォロピ ペリジン塩酸塩 (0.160g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.23 6g, 70%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.09— 2.10 (4Η, m), 2.33 (3Η, s), 2.7
3
4(3H, s), 3.92-3.94 (2H, m), 4. 15—4.17(2H, m), 7.08(1H, s), 7. 47-7.57 (3H, m), 7.82(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, m) .
EI— MSmZz: 398 (M+) .
元素分析： C H F N Oとして
20 20 2 6
理論値： C, 60.29;H, 5.06;N, 21.09;F, 9.54.
実測値： C, 60.11 ;H, 4.97;N, 20.95;F, 9.40.
[0581] [実施例 19] 1 [1— (6—メトキシー 3 ピリダジ -ル） 5—（2 ピリジル） 1H— ピラゾール 3—カルボニル] 4 メチルビペリジン
[0582] [化 107]
Figure imgf000188_0002
参考例 4の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）—1H ピラゾ 一ルー 3—カルボン酸（0.250g)と 4ーメチルビペリジン（0. 119ml)とを用いて、実 施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.289g, 90%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.98 (3Η, d, J = 6.1Hz), 1.19— 1.28(2 H, m), 1.60-1.76 (3H, m), 2.76— 2.84(1H, m), 3. 11— 3.17(1H, m
), 4.10 (3H, s), 4.62-4.74 (2H, m), 7.04 (IH, s), 7.12— 7. 14(1H, m), 7.20-7.24 (IH, m), 7.56— 7.58(1H, m), 7.72— 7.76 (IH, m), 7
.83(1H, d, J = 9.3Hz), 8.41— 8.43(1H, m) .
EI-MSm/z:378 (M+) .
元素分析： C H N O ·0.25H Oとして
20 22 6 2 2
理論値： C, 62.73;H, 5.92;N, 21.95.
実測値： C, 62.92;H, 5.79;N, 21.97.
[実施例 20] 1— [1— (6—メトキシ 3 ピリジル） 5—（2 ピリジル） 1H ビラ ゾール 3—カルボニル] 4ーメトキシピペリジン
[化 108]
Figure imgf000189_0001
参考例 3の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—カルボン酸（0.250g)と参考例 23の 4—メトキシピぺリジン塩酸塩（0.142g )とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.302g, 90%)を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.67 (2Η, m), 1.94 (2Η, m), 3.37 (3H,
3
s), 3.47-3.55 (2H, m), 3.71— 3.76 (IH, m), 3.95 (3H, s), 4.09 (IH
, m), 4.27(1H, m), 6.75 (IH, d, J = 8.8Hz), 7.09(1H, s), 7.21— 7.2
5(1H, m), 7.40-7.42(1H, m), 7.59(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.68—
7.72(1H, m), 8.11(1H, d, J = 2.7Hz), 8.51— 8.53(1H, m) .
EI— MSmZz: 393 (M+) .
元素分析： C H N O ·0.25H Oとして
21 23 5 3 2
理論値： C, 63.38;H, 5.95;N, 17.60. 実測値： C, 63.53;H, 5.83;N, 17.69.
[0586] [実施例 21] (3R)— 1— [1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (2 ピリジル）—1
H ピラゾール 3—カルボニル] 3—フルォロピペリジン
[0587] [化 109]
Figure imgf000190_0001
[0588] 参考例 3の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾー ノレ一 3 力ノレボン酸 (318mg)と参考例 26の（3R) - 3 フルォロピペリジン塩酸塩 ( 150mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（271mg, 66%)を固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.59(1Η, br s), 2.00 (3Η, br s), 3.53
3
(0.5H, s), 3.93-4.13 (6H, m), 4.33(0.5H, s), 4.70(1H, d, J=46.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.13(1H, s), 7.22— 7.26 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8. OHz), 7.56(1H, d, J = 32. OHz), 7.71 (1H, td, J = 7.8, 1. 2Hz), 8.12(1H, d, J = 2.4Hz), 8.52(1H, d, J=4.9Hz) .
ESI-MSm/z:382(M+H)+.
元素分析： C H FN Oとして
20 20 5 2
理論値： C, 62.98;H, 5.29;N, 18.36.
実測値： C, 62.70;H, 5.22;N, 18.12.
[0589] [実施例 22] (3R)— 1— [1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）
-1H-ピラゾール 3 カルボニル] 3 フルォロピペリジン
[0590] [化 110]
Figure imgf000191_0001
[0591] 参考例 4の 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（297mg)と参考例 26の（3R)— 3 フルォロピペリジン塩酸 塩（140mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（268mg, 70%)を固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.64(1Η, br s), 2.00 (3Η, br s), 3.50
3
—4.30 (4H, m), 4.10 (3H, s), 4.72(1H, dd, J=46.1, 25.1Hz), 7.10
-7. 15 (2H, m), 7.20— 7.23(1H, m), 7.59(1H, br s), 7.72— 7.85(2
H, m), 8.40-8.42(1H, m) .
ESI— MSm/z: 383 (M+H) +.
[0592] [実施例 23] (2S)—1 [1 （6—メトキシー 3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル）
- 1H ピラゾールー 3—カルボ二ル]— 2 トリフルォロメチルピロリジン
[0593] [化 111]
Figure imgf000191_0002
[0594] 参考例 4の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル)
ル一 3 カルボン酸 (378mg)と（2S)— 2
Figure imgf000191_0003
とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（240mg, 45%)を固体として得た
H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.05— 2.25 (4Η, m), 3.72— 6.05 (3Η,
3
m), 4. 11 (3H, s), 7.14(1H, d, J = 9.0Hz), 7.20— 7.30 (2H, m), 7.57( 1H, br s), 7.62-7.81 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.6Hz) . ESI-MSm/z:419(M+H)+.
元素分析： C H FN Oとして
19 17 3 6 2
理論値： C, 54.55;H, 4. 10;N, 20.09.
実測値： C, 54.32;H, 4.04 ;N, 20.05.
[実施例 24] (33)—1 [1ー（6—メトキシー3—ピリジル） 5—（2 ピリジル） 1 H ピラゾール 3—カルボニル] 3—フルォロピロリジン
[0595] [化 112]
Figure imgf000192_0001
[0596] 参考例 3の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸 (318mg)と参考例 24の（3S)— 3 フルォロピロリジン塩酸塩（ 126mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（69mg, 19%)を固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.01— 2.09(1Η, m), 2.28— 2.35(1Η,
3
m), 3.76-4.20 (3Η, m), 3.96 (3Η, s), 4.44—4.49(1H, m), 5.32(1H
, dd, J = 52.6, 4.3Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.22— 7.28 (2H, m),
7.46 (1H, dd, J = 7.9, 2.8Hz), 7.57— 7.61 (1H, m), 7.72(1H, td, J = 7
.7, 1.7Hz), 8. 14(1H, d, J = 2.7Hz), 8.51 (1H, t, J = 2.4Hz) .
ESI— MSm/z: 368 (M+H) +.
元素分析： C H FN O ·0.25H Oとして
19 18 5 2 2
理論値： C, 61.37;H, 5.01;N, 18.83.
実測値： C, 61.51;H, 4.74 ;N, 18.95.
[0597] [実施例 25] (2S, 5R)—1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（2 ピリジル）
-1H-ピラゾール 3 カルボニル] - 2—メトキシメチル - 5 メチルピロリジン [0598] [化 113]
Figure imgf000193_0001
[0599] 参考例 3の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾー ル— 3—カルボン酸（385mg)と参考例 29の（2S, 5R)—2—メトキシメチル— 5—メ チルピロリジン塩酸塩（215mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（1 58mg, 30%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 12 and 1.31 (3Η, d, J = 6.3Hz), 1.5
3
5-2.30 (3H, m), 3.24— 5.25 (6H, m), 3.38 and 3.40 (3H, s), 3.95 and 3.96 (3H, s), 6.73 and 6.77(1H, s), 7.22— 7.24 (1H, m), 7.4
7-7.49(1H, m), 7.57— 7.61 (1H, m), 7.70— 7.74 (1H, m), 8.09— 8
. 13(1H, m), 8.49-8.51 (1H, m) .
ESI-MSm/z:408(M+H)+.
[0600] [実施例 26] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル） 1H— ピラゾールー 3—カルボニル ]—2, 5—ジメチルピロリジン
[0601] [化 114]
Figure imgf000193_0002
参考例 4の 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾ ール一 3 カルボン酸（297mg)と 2, 5 ジメチルピロリジン（lOOmg)とを用いて、 実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（227mg, 61%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 10—1.52 (6Η, m), 1.57— 1.74 (2Η,
3
m), 1.96-2.35 (2H, m), 4. 11 (3H, s), 4.35— 5.16 (2H, m), 7.12— 7 .23 (3H, m), 7.59— 7.62(1H, m), 7.73— 7.83 (2H, m), 8.40(1H, d, J =3.2Hz).
ESI— MSm/z: 379 (M+H) +.
元素分析： C H N Oとして
20 22 6 2
理論値： C, 63.48;H, 5.86;N, 22.21.
実測値： C, 63.23;H, 5.85;N, 22.20.
[0603] [実施例 27] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル） 1H— ピラゾールー 3 カルボニル] 2 メチルピロリジン
[0604] [化 115]
Figure imgf000194_0001
[0605] 参考例 4の 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（297mg)と 2 メチルピロリジン（106 μ 1)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（153mg, 42%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.24(3Χ1/3Η, d, J = 6.3Hz), 1.35(3
3
Χ2/3Η, d, J = 6.3Hz), 1.61— 2.11 (4H, m), 3.70—4. 10 (2H, m), 4. 10 (3H, s), 4.44(1X2/3H, dd, J=10.5, 6.3Hz), 5.00(1X1/3H, t, J =6.3Hz), 7.11-7. 15(1H, m), 7.19— 7.23 (2H, m), 7.59— 7.62(1H , m), 7.75(1H, t, J = 7.7Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.3Hz), 8.40(1H, t, J = 3.7Hz).
ESI— MSm/z: 365 (M+H) +.
元素分析： C H N Oとして
19 20 6 2
理論値： C, 62.62;H, 5.53;N, 23.06.
実測値： C, 62.33;H, 5.52;N, 22.96.
[0606] [実施例 28] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（2 ピリジル） 1H ビラ ゾール一
[0607] [化 116]
Figure imgf000195_0001
[0608] 参考例 3の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸（296mg)と 2, 5 ジメチルピロリジン（lOOmg)とを用いて、実 施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（105mg, 28%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 10—1.45 (6Η, m), 1.60— 2.15 (4Η,
3
m), 3.96 (3H, s), 4.33(1H, s), 4.85(1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.8Hz),
7.20-7.26 (2H, m), 7.47(1H, d, J = 7.8Hz), 7.57(1H, dd, J = 8.8, 2
.7Hz), 7.72(1H, td, J = 7.8, 1.6Hz), 8. 14(1H, d, J = 2.7Hz), 8.50(1
H, d, J=4.6Hz).
ESI— MSm/z: 378 (M+H) +.
元素分析： C H N Oとして
21 23 5 2
理論値： C, 66.83;H, 6. 14;N, 18.55.
実測値： C, 66.57;H, 6. 13;N, 18.55.
[0609] [実施例 29] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（2 ピリジル） 1H ビラ ゾール 3 カルボニル] 2 メチルピロリジン
[0610] [化 117]
Figure imgf000195_0002
[0611] 参考例 3の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2 ピリジル） 1H ピラゾー ル一 3 カルボン酸 (296mg)と 2—メチルピロリジン（106 μ 1)とを用いて、実施例 5 と同様の方法で標題化合物（219mg, 60%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.23(3Χ1/3Η, d, J = 6.3Hz), 1.34(3
3
Χ2/3Η, d, J = 6.3Hz), 1.61— 2.32 (3H, m), 3.70—4.53 (3H, m), 3. 95(3X2/3H, s), 3.96(3X1/3H, s), 4.44(1X2/3H, dd, J=10.7, 6. 3Hz), 5.04(1X1/3H, br s), 6.74 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.20— 7.23(2 H, m), 7.47(1H, t, J = 8. 1Hz), 7.56— 7.61 (1H, m), 7.69— 7.74(1H , m), 8.14(1H, q, J = 2.9Hz) , 8.50(1H, d, J=4.9Hz) .
ESI MSm/z : 364 (M + H) + .
元素分析： C H N Oとして
20 21 5 2
理論値： C, 66.10;H, 5.82;N, 19.27.
実測値： C, 66.09;H, 5.76;N, 19.34.
[0612] [実施例 30] 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (4 ピリミジ-ル）一 1H— ピラゾール 3—カルボニル] 4 メチルビペラジン
[0613] [化 118]
Figure imgf000196_0001
参考例 16の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (4 ピリミジ-ル）一 1H—ビラ ゾールー 3—力ルボン酸（50mg)と N—メチルビペラジン（28 μ 1)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（51mg, 76%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.33 (3Η, s), 2.43— 2.55 (4Η, m), 3.8
3
0-3.90 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.06—4.13 (2H, m), 6.82(1H, d, J = 8 .8Hz), 7.34(1H, s), 7.39(1H, dd, J = 5. 1, 1.2Hz), 7.61 (1H, dd, J=8 .8, 2.7Hz), 8. 15(1H, d, J = 2.7Hz), 8.75(1H, d, J = 5.1Hz), 9.09(1 H, d, J=l.2Hz). ESI— MSm/z:380(M+H)+.
[0615] [実施例 31] (2S)—1 [1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル)
- 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 2 フルォロメチルピロリジン
[0616] [化 119]
Figure imgf000197_0001
[0617] 参考例 4の 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（297mg)と参考例 27の（2S)— 2 フルォロメチルピロリジン 塩酸塩（140mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（245mg, 64%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.92— 2.08 (4Η, m), 3.71—4.82 (5Η,
3
m), 4. 11 (3H, s), 7.12— 7.16(1H, m), 7.20— 7.27 (2H, m), 7.59— 7
.63(1H, m), 7.73— 7.82 (2H, m), 8.39— 8.42(1H, m) .
ESI— MSm/z: 383 (M+H) +.
[0618] [実施例 32]1—[5—（5—メチルー 2—ビラジ-ル）—1— (6—メチルー 3 ピリジル
)一 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ー4 フルォロピペリジン
[0619] [化 120]
Figure imgf000197_0002
参考例 8の 5—（5—メチルー 2—ビラジ-ル）ー1 （6—メチルー 3 ピリジル）ー1 H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.230g)と参考例 19の 4 フルォロピペリジン塩 酸塩 (0. 141g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.225g, 76%) を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.93— 2.00 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.6
3
2(3H, s), 3.69-3.72(1H, m), 3.97—4.10 (2H, m), 4.22—4.26(1H , m), 4.87-5.01 (1H, m), 7.20— 7.24 (2H, m), 7.63(1H, dd, J = 8.3 , 2.7Hz), 8.34(1H, m), 8.42(1H, d, J = 2.7Hz), 8.62(1H, d, J=l.5 Hz).
EI-MSm/z:380(M+).
[0621] [実施例 33]4— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H ピラゾールー 3—ィ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0622] [化 121]
Figure imgf000198_0001
[0623] 参考例 13の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1H ピラゾール一 3—ィル） — 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.370g)とモルホリン（0.203ml)とを用いて 、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0.241g, 51%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.72— 3.85 (6Η, m), 3.98 (3Η, s), 4. 1
3
5-4.18 (2H, m), 6.13(1H, d, J = 2.2Hz), 6.80(1H, dd, J = 8.8, 0.5H z), 7.28 (1H, s), 7.54(1H, d, J = 2.4Hz), 7.63(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz
), 8.23-8.24 (1H, m), 10.89(1H, br s) .
ESI— MSm/z: 355 (M+H) +.
[0624] [実施例 34] 1—[1 （6—メトキシー 3 ピリジル）ー5—（2 ピリジル） 1H ビラ ゾールー 3—カルボニル] 3—メトキシピペリジン
[0625] [化 122]
Figure imgf000199_0001
[0626] 参考例 3の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3 カルボン酸 (250mg)と参考例 28の 3 メトキシピぺリジン塩酸塩（166mg) とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（285mg, 86%)を固体として得た
H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.59— 1.63 (2Η, m), 1.85 (1H, m), 2.
3
03 (1H, m), 3.31(3/2H, s), 3.35— 3.51 (3H, m), 3.45(3/2H, s), 3. 95-3.95 (3H, m), 4.19—4.45 (2H, m), 6.75(1H, d, J=8.8Hz), 7.10 -7. 14(1H, m), 7.22— 7.25(1H, m), 7.40— 7.45(1H, m), 7.59(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.73— 7.69(1H, m), 8.11(1H, s), 8.51 (1H, s) . EI— MSmZz: 393 (M+) .
元素分析： C H N Oとして
21 21 5 3
理論値： C, 64.11 ;H, 5.89;N, 17.80.
実測値： C, 63.89;H, 5.87;N, 17.63.
[0627] [実施例 35]4— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3 ィル）
- 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン
[0628] [化 123]
Figure imgf000199_0002
参考例 30の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1H ピロール— 3—ィル） - H ピラゾール 3 カルボン酸（ 200mg)とモルホリン（ 184 1)とを用いて、実施 例 1と同様の方法で標題化合物（230mg, 84%)を泡状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.68— 3.83 (6Η, m), 3.98 (3Η, s), 4. 1
3
6(2H, br s), 6.03— 6.6(1H, m), 6.62— 6.65(1H, m), 6.71— 6.75(1
H, m), 6.79(1H, d, J = 8.8Hz), 6.84(1H, s), 7.61 (IH, dd, J = 8.8, 2.
7Hz), 8.24 (IH, d, J = 2.7Hz), 8.41 (IH, br s) .
FAB MSm/z : 354 (M + H) + .
[0630] [実施例 36] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピラゾー ルー 3—ィル） 1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メチル 3—ォキソピペラ ジン
[0631] [化 124]
Figure imgf000200_0001
[0632] 参考例 31の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール —3—ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.119g)と参考例 46の 1 メチル ピぺラジン一 2—オン (0.139g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（ 0.094g, 59%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.01 (3Η, s), 3.42— 3.50 (2Η, m), 3.8
3
7(3H, s), 3.98 (3H, s), 3.95—4.10(1H+1HX 1/2, m), 4.36—4.47 ( 1H+1HX1/2, m), 4.80(1H, br), 5.95— 6.06 (IH, m), 6.78(1HX1 /2, s), 6.80(lHXl/2, s), 7.09(1H, br), 7.30(1H, br), 7.59— 7.65 (IH, m), 8.21 (IH, br) .
ESI— MSm/z: 396 (M+H) +.
[0633] [実施例 37]4—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピラゾー ルー 3 ィル） -1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0634] [化 125]
Figure imgf000201_0001
[0635] 参考例 31の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール —3—ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.225g)とモルホリン（0. 164ml )とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.225g, 81%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.66— 3.87 (6Η, m), 3.87 (3Η, s), 3.9
3
7(3H, s), 4.06-4.15 (2H, m), 5.99(1H, d, J = 2.4Hz), 6.78(1H, d, J =8.8Hz), 7.04 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.63 (H, dd, J = 8.8, 3.0Hz), 8.21 (1H, d, J = 3.0Hz) .
ESI— MSm/z: 369 (M+H) +.
[0636] [実施例 38] 1— [1— (6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H ピロール
3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ー4ーメチルー 3—ォキソピペラジ ン
[0637] [化 126]
Figure imgf000201_0002
参考例 14の 1 （6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.251g)と参考例 46の 1ーメチルビ ペラジン一 2—オン (0.329g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（0 .225g, 67%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.60 (3Η, s), 2.98 (3Η, s), 3.38— 3.48 (2H+1HX1/2, m), 3.58 (3H, s), 4.00(1H, br), 4.39(1Η+1ΗΧ1/2 , br), 4.78 (IH, br), 5.86 (IH, br), 6.44— 6.52 (2H, m), 6.78(1HX1 /2, s), 6.83(lHXl/2, s), 7.16— 7.25(1H, m), 7.55— 7.70(1H, m) , 8.52(lHXl/2, br), 8.57(lHXl/2, br) .
ESI— MSm/z: 379 (M+H) +.
[0639] [実施例 39] (2S)—1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ] 2—力ルバモイルピロリジン
[0640] [化 127]
Figure imgf000202_0001
[0641] 参考例 30の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1H ピロール一 3—ィル） 1 H ピラゾーノレ 3 力ノレボン酸（0.250g)と L プロリンアミド（0.120g)とを用!/、 て、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.109g, 32%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.77— 2.09 (4Η, m), 3.58 (IH, m)
6
, 3.90 (3H, s), 3.96(1H, m), 4.40(0.5H, dd, J = 8.42, 3.85Hz), 5.1 2(0.5H, J = 8.54, 2.87Hz) , 5.87(1H, d, J = 2.87Hz) , 6.72(1H, m), 6 .81 (IH, s), 6.93 (IH, dd, J = 20.4, 8.73Hz) , 7.33 (IH, s), 7.75 (IH, ddd, J = 21.9, 8.73, 2.7Hz), 8.24 (IH, m), 11.05(1H, br) .
FAB MSm/z : 381 (M + H) + .
[0642] [実施例 40]4— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一 ルー 3 ィル） -1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0643] [化 128]
Figure imgf000203_0001
[0644] 参考例 32の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1—メチル 1H ピロール— 3 ィル） - 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.250g)とモルホリン（110 μ 1)とを 用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0. 162g, 53%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.60 (3Η, s), 3.72— 3.79 (6Η, br), 3.9
3
9(3H, s), 4. 15 (2H, br), 5.90(1H, dd, J = 2.69, 1.83Hz), 6.47(1H, t , J=l.83Hz), 6.51 (1H, t, J = 2.56Hz) , 6.78 (1H, d, J = 8.79Hz) , 6.7 9(1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.79, 2.69Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.69Hz) . FAB MSm/z : 368 (M + H) + .
[0645] [実施例 41] 1 [1— (6—メトキシ 3 ピリダジ -ル） 5—（1H—ピロ一ルー 3— ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0646] [化 129]
Figure imgf000203_0002
参考例 33の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (1H ピロール— 3—ィル )— 1H ピラゾール 3 カルボン酸（0.250g)とモルホリン（ 115 1)とを用 、て、 実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0. 135g, 42%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.71 (2Η, br), 3.80 (4Η, br), 4.10 (2H
3
, br), 4. 19 (3H, s), 6.19 (1H, dd, J=4.15, 2.44Hz) , 6.75(1H, dd, J = 4.88, 2.19Hz), 6.85 (1H, s), 7.03 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.28Hz) , 7.55(1H, d, J = 9.28Hz) . FAB— MSm/z: 355 (M+H) .
[0648] [実施例 42] 1— [1一（6—メチルー 3 ピリダジ -ル） 5—（1ーメチルー 1H ピロ 一ルー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—4, 4ージフルォロピベリジ ン
[0649] [化 130]
Figure imgf000204_0001
[0650] 参考例 36の 1— (6—メチル—3 ピリダジ -ル）—5— (1—メチル 1H ピロール —3—ィル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.245g)と参考例 18の 4, 4 ジ フルォロピペリジン塩酸塩 (0.217g)を用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合 物（0.295g, 88%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.97— 2.15 (4Η, m), 2.79 (3Η, s), 3.6
3
3(3H, s), 3.91 (2H, br), 4.13 (2H, br), 6.11— 6.15(1H, m), 6.51— 6
.57(1H, m), 6.81 (1H, s), 6.92— 6.97(1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.8H z), 7.61 (1H, d, J = 8.8Hz).
ESI-MSm/z:387(M+H)+.
[0651] [実施例 43]1— [5— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジ ル） 1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0652] [化 131]
Figure imgf000204_0002
参考例 43の 5— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル) 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチルエステル（0.210g)のエタノール（5ml) とテトラヒドロフラン（2.5ml)の混合懸濁液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1.00ml) を加え、室温で 5時間攪拌した。さらに反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液（1.00m 1)を加え 20.5時間攪拌した。反応液に 1N塩酸水溶液（2.00ml)を加え、反応溶媒 を減圧下留去し 5— (1H—イミダゾールー 2—ィル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジ ル） 1H—ピラゾールー 3—力ルボン酸を得た。このカルボン酸と参考例 23の 4ーメ トキシピペリジン塩酸塩 (0.218g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合 物（73.7mg, 28%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.64—1.77 (2Η, m), 1.87— 1.99 (2Η,
3
m), 3.38 (3H, s), 3.49— 3.62 (2H, m), 3.78— 3.86(1H, m), 3.93—4 .03(1H, m), 3.97 (3H, s), 4.21—4.28 (1H, m), 6.77(1H, dd, J = 8.8 , 0.5Hz), 7.10 (2H, br s), 7.16 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz ), 8.26 (1H, dd, J = 2.7, 0.5Hz), 11.05(1H, br s) .
ESI— MSm/z: 383 (M+H) +.
[0654] [実施例 44]1 [5—（5 シァノー 2 ピリジル）—1— (6—メチルー 3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3 カルボニル]—4, 4ージフルォロピペリジン
[0655] [化 132]
Figure imgf000205_0001
参考例 37の 5— (5 シァノ 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） 1H —ピラゾールー 3—カルボン酸（0.740g)と参考例 18の 4, 4 ジフルォロピペリジン 塩酸塩 (0.458g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.827g, 84 %)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.08— 2.10 (4Η, m), 2.64 (3Η, s), 3.9
3
3(2H, m), 4.20 (2H, m), 7.25— 7.27(1H, m), 7.32(1H, s), 7.59— 7. 62 (2H, m), 8.00(1H, dd, J = 8.2, 2. 1Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.
70-8.71 (1H, m).
EI-MSm/z:408(M+).
[実施例 45]1— [5—（5—力ルバモイルー 2 ピリジル）—1— (6—メチルー 3 ピリ ジル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0657] [化 133]
Figure imgf000206_0001
[0658] 実施例 44の 1— [5— (5 シァノ 2 ピリジル） 1— (6—メチル 3 ピリジル） — 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン（0.410g)のメ タノール（8.2ml)とテトラヒドロフラン（8.2ml)混合溶液に、室温で 1N水酸化ナトリ ゥム水溶液（5.02ml)をカ卩え、 15分間加熱還流した。空冷後、反応液を水とクロロホ ルム—メタノール（10対 1 (vZv))混合溶媒を加え分液し、有機層の溶媒を減圧下留 去し得られ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一クロ口ホルム)で精 製し、標題ィ匕合物（0.237g, 55%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.07 (4Η, m), 3.32 (3Η, s), 3.79 (
6
2H, m), 4.06 (2H, m), 7.34— 7.36 (2H, m), 7.63 (1H, br s), 7.69— 7
.71 (1H, m), 7.83-7.85(1H, m), 8.15(1H, br s), 8.27— 8.30(1H, m), 8.43(1H, d, J = 2.4Hz), 8.85— 8.86(1H, m) .
EI-MSm/z:426(M+).
[0659] [実施例 46] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（2 ピラジュル） 1H ピ ラゾールー 3—カルボニル]—4, 4ージフルォロピペリジン
[0660] [化 134]
Figure imgf000207_0001
[0661] 参考例 6の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2 ピラジ -ル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（0.231g)と参考例 18の 4, 4ージフルォロピペリジン塩酸塩（ 0.222g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（242mg, 77%)を固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.05— 2.14 (4Η, m), 3.91— 3.95 (2Η,
3
m), 3.97 (3H, s), 4.19—4.22 (2H, m), 6.80(1H, dd, J = 8.8, 0.5Hz), 7.29(1H, s), 7.59(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.13(1H, dd, J = 2.7, 0. 7Hz), 8.48 (1H, dd, J = 2.4, 1.5Hz), 8.52(1H, d, J = 2.4Hz), 8.73(1 H, d, J=l.5Hz).
ESI-MSm/z:401(M+H)+.
元素分析： C H FN Oとして
19 18 2 6 2
理論値： C, 57.00;H, 4.53;N, 20.99;F, 9.49.
実測値： C, 56.78;H, 4.40 ;N, 20.92;F, 9.36.
[0662] [実施例 47] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（2 ピラジュル） 1H ピ ラゾールー 3 カルボニル] 4ーメトキシピペリジン
[0663] [化 135]
Figure imgf000207_0002
参考例 6の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2 ピラジュル）一 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（0.231g)と参考例 23の 4ーメトキシピペリジン塩酸塩（0.21 8g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（243mg, 78%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.63— 1.75 (2Η, m), 1.89— 2.00 (2Η,
3
m), 3.38 (3H, s), 3.48— 3.59 (2H, m), 3.72— 3.79(1H, m), 3.97 (3H , s), 4.06-4.12(1H, m), 4.25—4.31 (1H, m), 6.79(1H, dd, J = 8.8, 0.5Hz), 7.23(1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8. 12(1H, dd, J = 2.7, 0.5Hz), 8.48 (1H, dd, J = 2.4, 1.5Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.73(1H, d, J=l.5Hz).
ESI— MSm/z: 395 (M+H) +.
元素分析： C H N Oとして
20 22 6 3
理論値： C, 60.90;H, 5.62;N, 21.31.
実測値： C, 60.69;H, 5.60;N, 21.12.
[0665] [実施例 48] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—イミダゾ 一ルー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—4, 4ージフルォロピベリジ ン
[0666] [化 136]
Figure imgf000208_0001
[0667] 参考例 34の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H—イミダゾー ルー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（183mg)と参考例 18の 4, 4— ジフルォロピペリジン塩酸塩（116mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題ィ匕 合物（182mg, 74%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.04 (4Η, br s), 3.66 (3H, s), 3.90 (2H
3
, s), 3.98 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.69(1H, s), 6.80(1H, d, J = 8.8Hz), 7.00(1H, s), 7.41 (1H, s), 7.68(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.24 (1H, d , J = 2. 7Hz) .
ESI MSm/z : 403 (M + H) + .
[0668] [実施例 49]4 [5—（3 ヒドロキシメチルー 1H—ピロ一ルー 1ーィル）—1— (6— メトキシ 3 ピリジル） - 1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0669] [化 137]
Figure imgf000209_0001
[0670] 0°C冷却下、参考例 38の 5—（3 ホルミル 1H ピロ一ルー 1 ィル） 1 6 —メトキシ— 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（0. 6 07g)のメタノール（20ml)とジクロロメタン（10ml)混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウ ム（36. 7mg)を加え 35分間攪拌後、室温で 21時間攪拌した。反応液〖こジクロ口メタ ンと飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。濾別後、減圧下溶媒を留去し 5—（3 ヒドロキシメチルー 1H—ピロ一ルー 1 ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチル エステルを得た。このェチルエステル体をメタノール（5ml)に溶解し、 1N水酸化ナト リウム水溶液（5. 5ml)を加え室温で 20. 5時間攪拌した。反応液にジェチルエーテ ルと 1N塩酸水溶液をカ卩ぇ分離し、さらに水層に食塩をカ卩ぇ飽和した後、酢酸ェチル で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒 を留去し 5— (3 ヒドロキシメチル— 1H ピロール— 1—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0. 595g,定量的）をァモルファ ス状物質として得た。このカルボン酸（0. 298g)とモルホリン（0. 140ml)とを用いて 、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（217mg, 63%)をアモルファス状物質として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 3. 74— 3. 83 (6Η, m) , 3. 95 (3Η, s) , 4. 1 6—4.19 (2H, m), 4.55 (2H, s), 6.33(1H, dd, J = 2.9, 1.7Hz), 6.62(1 H, dd, J = 2.7, 2.4Hz), 6.66— 6.67(1H, m), 6.73(1H, d, J = 8.8Hz), 6.84(1H, s), 7.32(1H, dd, J = 9.0, 2.7Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.7Hz) . ESI MSm/z : 384 (M + H) + .
[0671] [実施例 50] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル） 1H— ピラゾールー 3—カルボニル ]—3, 3—ジフルォロピロリジン
[0672] [化 138]
Figure imgf000210_0001
[0673] 参考例 4の 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（297mg)と参考例 44の 3, 3 ジフルォロピロリジン塩酸塩（1 44mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（31 lmg, 80%)を固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.35— 2.52 (2Η, m), 3.95 (1Η, t, J = 7.
3
6Hz), 4.04 (1H, t, J=13.1Hz), 4.12(3H, s), 4.33(1H, t, J = 7.4Hz), 4.42(1H, t, J=12.9Hz), 7.15(1H, t, J = 9.8Hz), 7.22(1H, dd, J = 7.6 , 4.9Hz), 7.27(1H, s), 7.62(1H, d, J = 7.8Hz), 7.73— 7.79 (2H, m), 8.40(1H, d, J=4.9Hz).
ESI-MSm/z:387(M+H)+.
[0674] [実施例 51] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジ ル） 1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0675] [化 139]
Figure imgf000211_0001
[0676] 参考例 39の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (5—メチルー 2 ピリジル） — 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（500mg)と参考例 23の 4—メトキシピぺリジン 塩酸塩（372mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（236mg, 36%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.60 (2Η, br), 1.96 (2Η, br), 2.33 (3H
3
, s), 3.38 (3H, s), 3.51 (2H, br), 3.71 (1H, br), 4.09 (4H, br), 4.24(1 H, br), 7.02(1H, s), 7.12(1H, d, J = 9.16Hz), 7.45(1H, d, J = 7.94Hz ), 7.54(1H, m), 7.81(1H, d, J = 9.16Hz), 8.25(1H, s) .
FAB MSm/z : 409 (M + H) + .
[0677] [実施例 52]4—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0678] [化 140]
Figure imgf000211_0002
参考例 39の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (5—メチル—2 ピリジル） — 1H ピラゾール 3 カルボン酸（ 500mg)とモルホリン（ 210 1)とを用いて、実 施例 5と同様の方法で標題化合物（279mg, 45%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.33 (3Η, s), 3.72 (2Η, br), 3.81— 3.8
3
3(4H, br), 4. 12(5H, br), 7.10(1H, s), 7.12(1H, d, J = 9. 16Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.94Hz) , 7.54(1H, dd, J = 7.94, 1.83Hz), 7.75(1H, d, J = 9. 16Hz) , 8. 23 (IH, d, J= l . 83Hz) .
FAB MSm/z : 381 (M + H) + .
[0680] [実施例 53] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピリジ ル） 1 H ピラゾール 3 カルボニル] 4 メチルピペラジン
[0681] [化 141]
Figure imgf000212_0001
[0682] 参考例 39の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (5—メチルー 2 ピリジル）
- 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（500mg)と N—メチルビペラジン（270 μ 1)とを 用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（220mg, 34%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ : 2. 33 (6Η, s) , 2. 44 (2Η, br) , 2. 51 (2H,
3
br) , 3. 85 (2H, br) , 4. 07 (2H, br) , 4. 12 (3H, s) , 7. 06 (IH, s) , 7. 12 (IH
, d, J = 9. 28Hz) , 7. 46 (1H, d, J = 7. 94Hz) , 7. 54 (1H, d, J = 7. 94Hz) , 7
. 79 (1H, d, J = 9. 28Hz) , 8. 24 (IH, s) .
FAB MSm/z : 394 (M + H) + .
[0683] [実施例 54] 1— [1一（6—メチルー 3 ピリジル） 5—（4ーメチルー 2 ピリジル）
1H ピラゾールー 3 カルボニル]ー4ーメトキシピペリジン
[0684] [化 142]
Figure imgf000212_0002
[0685] 参考例 40の 1— (6—メチル—3 ピリジル）—5— (4—メチル—2 ピリジル） 1 H ピラゾールー 3—力ルボン酸（300mg)と参考例 23の 4ーメトキシピペリジン塩酸 塩（227mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で標題ィ匕合物（219mg, 54%)をァ モルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.69 (2Η, brs), 1.94 (2Η, brs), 2.36(3
3
H, s), 2.58 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.74 (1H, m), 4.09(1 H, brs), 4.26 (1H, br s), 7.05(1H, s), 7.07(1H, s), 7.17(1H, d, J = 8 . 18Hz), 7.30(1H, s), 7.62(1H, dd, J = 8. 18, 2.56Hz) , 8.34(1H, d, J =5.01Hz), 8.39(1H, d, H = 2.56Hz) .
FAB— MSm/z:392(M+H)+.
[0686] [実施例 55]4—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（5—メチルー 2 ピラジュ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0687] [化 143]
Figure imgf000213_0001
[0688] 参考例 41の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (5—メチル—2 ピラジ -ル） — 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.250g)とモルホリン（0. 105ml)とを用いて 、実施例 1と同様の方法で標題ィ匕合物（0. 174g, 56%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.58 (3Η, s), 3.74— 3.83 (6Η, m), 3.9
3
7(3H, s), 4. 15-4.17(2H, m), 6.79(1H, d, J = 8.8Hz), 7.24(1H, s),
7.59-7.62(1H, m), 8. 12(1H, d, J = 2.4Hz), 8.36(1H, d, J=l.5Hz)
, 8.59(1H, d, J=l.5Hz).
EI-MSm/z:380(M+).
元素分析： C H N O ·0.25H Oとして
19 20 6 3 2
理論値： C, 59.29;H, 5.37;N, 21.83.
実測値： C, 59.33;H, 5.21;N, 21.73. [0689] [実施例 56] 1— [5—（5 アミノー 2—ビラジ-ル） 1 （6—メトキシ 3 ピリジル
)—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0690] [化 144]
Figure imgf000214_0001
[0691] 1) 1 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル） 1 （6—メトキ シ— 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4, 4 ジフルォロピベリジ ン
参考例 42の 5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）ー1 （6— メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.290g)と参考例 18 の 4, 4 ジフルォロピペリジン塩酸塩 (0.133g)とを用いて、実施例 1と同様の方法 で 1 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル） 1一（6—メトキ シ— 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4, 4 ジフルォロピベリジ ン（0.306g, 84%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s), 2.08 (4Η, m), 3.92 (2H,
3
m), 3.97 (3H, s), 4.20 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 0.7Hz), 7. 17( 1H, s), 7.40(1H, s), 7.60(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 8.11— 8.12(1H, m), 8.33(1H, d, J=l.5Hz), 9. 17(1H, d, J=l.5Hz) .
EI-MSm/z:515(M+).
[0692] 2)標題化合物
1 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル） 1一（6—メトキシ —3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン (0.300g)のジクロロメタン（6ml)溶液に、室温でトリフルォロ酢酸（3ml)を加え 105 分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し 、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一クロ口ホルム）で精製し、標題ィ匕 合物（0. 189g, 77%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.08 (4Η, m), 3.92 (2Η, m), 3.96 (3H,
3
s), 4.19 (2H, m), 4.78 (2H, br s), 6.78 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.06 (1H, s), 7.59(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.87(1H, d, J=l.5Hz), 8.10(1H, d
, J=l.5Hz), 8.14(1H, d, J = 2.7Hz) .
EI - MSm/z : 415 (M+) .
元素分析： C H F N O ·0.25H Oとして
19 19 2 7 2 2
理論値： C, 54.35;H, 4.68;N, 23.35;F, 9.05.
実測値： C, 54.61;H, 4.50;N, 23.24 ;F, 9.31.
[0693] [実施例 57]4— [5— (5 アミノー 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル
) - 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン
[0694] [化 145]
Figure imgf000215_0001
1)4— [5— (5— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ— 2 ピラジュル）— 1— (6—メトキ シ— 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
参考例 42の 5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）ー1 （6— メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.290g)とモルホリン（ 0.0919ml)とを用いて、実施例 1と同様の方法で 4 [5—（5— tert ブトキシカル ボ-ルアミノー 2—ビラジ-ル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン（0.282g, 83%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.54 (9Η, s), 3.74— 3.83 (6Η, m), 3.9
3
7(3H, s), 4. 16 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 0.7Hz), 7.17(1H, s), 7 .44 (1H, s), 7.60(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.11— 8.12(1H, m), 8.33 (1H, d, J=l.5Hz), 9.17(1H, d, J=l.5Hz) .
EI-MSm/z:481 (M+) .
[0696] 2)標題化合物
4一 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）一 1一 （6—メトキシ —3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン（0.276g)を用いて 、実施例 56の 2)と同様の方法で標題ィ匕合物（0.186g, 84%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.73— 3.82 (6Η, m), 3.96 (3Η, s), 4. 1
3
4(2H, m), 4.79 (2H, br s), 6.76— 6.78 (1H, m), 7.07(1H, s), 7.59(1
H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.87(1H, d, J=l.5Hz), 8.10(1H, d, J=l.5Hz
), 8.13-8.14(1H, m).
EI-MSm/z:381(M+).
元素分析： C H N O ·0.25H Oとして
18 19 7 3 2
理論値： C, 56.02;H, 5.09;N, 25.41.
実測値： C, 56.14;H, 4.95;N, 25.12.
[0697] [実施例 58] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3— ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—4, 4ージフルォロピペリジン
[0698] [化 146]
Figure imgf000216_0001
参考例 33の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (1H ピロール— 3—ィル )—1H ピラゾールー 3—力ルボン酸（200mg)と参考例 18の 4, 4ージフルォロピ ペリジン塩酸塩（133mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（117m g, 43%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.07 (4Η, m), 3.91 (2Η, m), 4. 15 (2H,
3
m), 4. 19 (3H, s), 6.20(1H, dt, J = 2.69, 1.59Hz), 6.75(1H, dd, J=4. 76, 2.69Hz), 6.85(1H, s), 7.04 (IH, dt, J = 2.81, 1.83Hz), 7.09(1H
, d, J = 9.28Hz) , 7.55(1H, d, J = 9.28Hz) , 8.34(1H, br) .
FAB MSm/z : 389 (M + H) + .
[0700] [実施例 59] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3— ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0701] [化 147]
Figure imgf000217_0001
[0702] 参考例 33の 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3—ィル ) - 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（200mg)と参考例 23の 4—メトキシピぺリジン 塩酸塩（128mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（177mg, 66% )をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.66 (2Η, m), 1.93 (2Η, m), 3.37 (3H,
3
s), 3.50 (2H, m), 3.67(1H, m), 4.10(1H, m), 4.18 (3H, s), 4.24 (IH
, m), 6.19(1H, d, J=l.47Hz) , 6.74 (IH, dd, J=4.76, 2.69Hz), 6.78
(IH, s), 7.04 (IH, s), 7.08 (IH, d, J = 9.28Hz) , 7.60(1H, d, J = 9.28
Hz), 8.52 (IH, br).
FAB MSm/z : 383 (M + H) + .
[0703] [実施例 60] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一 ルー 3—ィル） 1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メチル 3—ォキソピペラ ジン
[0704] [化 148]
Figure imgf000218_0001
[0705] 参考例 32の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピロール一 3 ィル） -1H-ピラゾールー 3—力ルボン酸（250mg)と参考例 46の 1ーメチルビ ペラジン— 2—オン（115mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（15 9mg, 45%)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.01 (3Η, s), 3.46 (2Η, t, J = 5.49Hz) ,
3
3.60 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.02(1.5H, m), 4.42(1.5H, br), 4.81(1
H, br), 5.91(1H, s), 6.46 (1H, br), 6.51 (1H, t, J = 2.44Hz) , 6.80(2
H, m), 7.64 (1H, m), 8.24 (1H, s) .
FAB— MSm/z: 395 (M+H) +.
[0706] [実施例 61]4—[5—（2—メチルォキサゾールー 4ーィル）—1— (6—メチルー 3— ピリジル） -1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0707] [化 149]
Figure imgf000218_0002
参考例 45の 5—（2—メチルォキサゾールー 4 ィル） 1一（6—メチルー 3 ピリ ジル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（95.9mg)とモルホリン（0.0673ml)と を用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（7.4mg, 0.2%)を油状物として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.44 (3Η, s), 2.64 (3Η, s), 3.65— 3.85
3
(6H, m), 4.08 (2H, br), 7.08 (1H, s), 7.23— 7.32 (2H, m), 7.70(1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.7Hz) . FAB MSm/z : 354 (M + H) + .
[0709] [実施例 62] (2S) 1 [5—（1ーメチルー 1H ピロ一ルー 3 ィル） 1一（6—メ チル 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 2 フルォロメチル ピロリジン
[0710] [化 150]
Figure imgf000219_0001
[0711] 参考例 36の 5— (1—メチル—1H ピロール— 3—ィル）—1— (6—メチル—3— ピリダジ -ル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.244g)と参考例 27の（2S)— 2 フルォロメチルピロリジン塩酸塩 (0. 180g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で 、標題化合物（0.203g, 64%)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.85— 2.19 (4Η, m), 2.78 (3Η, s), 3.6
3
0-3.82(1ΗΧ2/3, m), 3.63 (3H, s), 3.96—4.07(1H+1HX 1/3, m) , 4.32-4.8K2H+1HX2/3, m), 5.07— 5.22(lHXl/3, m), 6.12— 6. 18(1H, m), 6.53— 6.57(1H, m), 6.90— 7.03 (2H, m), 7.42— 7.50 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m) .
ESI— MSm/z: 369 (M+H) +.
[0712] [実施例 63] 1— [5—（1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 3—ィル） 1 （6—メチルー 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—3, 3 ジフルォロアゼチジ ン
[0713] [化 151]
Figure imgf000219_0002
[0714] 参考例 36の 5—（1ーメチルー 1H—ピロ一ルー 3—ィル）ー1 （6—メチルー 3— ピリダジ-ル）— 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.248g)と 3, 3 ジフルォロア ゼチジン塩酸塩（0. 173g, C. W. Robertら， MERCK SHARP & DOHME LIMITED, WO00Z47582)を用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0 .243g, 78%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.80 (3Η, s), 3.62 (3Η, s), 4.51 (2H, t
3
, J=12.0Hz), 4.91 (2H, t, J=12.0Hz), 6.05— 6.12(1H, m), 6.50— 6
.54(1H, m), 6.90— 6.96(1H, m), 6.97(1H, s), 7.47(1H, d, J = 8.8H z), 7.61 (1H, d, J = 8.8Hz).
FAB— MSm/z: 359 (M+H) +.
[0715] [実施例 64] 1—[1 （6—メトキシー 3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル） 1H— ピラゾールー 3—カルボニル ]—3, 3—ジフルォロアゼチジン
[0716] [化 152]
Figure imgf000220_0001
参考例 4の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）—1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（0.254g)と 3, 3 ジフルォロアゼチジン塩酸塩（0.168g, C. W. Robertら， MERCK SHARP & DOHME LIMITED, WOOO/475 82)を用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.232g, 73%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :4. 12(3Η, s), 4.54 (2Η, t, J=ll.9Hz),
3
4.94 (2H, t, J=ll.9Hz), 7.15(1H, d, J = 9.0Hz), 7.20— 7.35 (2H, m) , 7.61 (1H, d like, J = 7. 1Hz), 7.73— 7.82 (2H, m), 8.38(1H, d like, J=4.9Hz).
FAB MSm/z : 373 (M + H) + . [0718] [実施例 65] 1— [1— (6—メトキシ 3 ピリジル） 5—（2 ピラジュル） 1H ピ ラゾール 3—カルボニル] 4 メチル 3—ォキソピペラジン
[0719] [化 153]
Figure imgf000221_0001
参考例 6の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (2 ピラジュル）一 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（0.23 lg)と参考例 46の 1ーメチルビペラジン 2 オン（0. 267g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.252g, 78%)を固体 として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.03 (3Η, s), 3.46— 3.50 (2Η, m), 3.9
3
7(3H, s), 4.04-4.07(1H, m), 4.41—4.45 (2H, m), 4.84(1H, br s),
6.80(1H, d, J = 8.8Hz), 7.31— 7.36(1H, m), 7.56— 7.65(1H, m), 8.
09-8.15(1H, m), 8.47— 8.52 (2H, m), 8.72— 8.75(1H, m) .
ESI MSm/z : 394 (M + H) + .
[0720] [実施例 66] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H ピラゾールー 3—ィ ル） 1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0721] [化 154]
Figure imgf000221_0002
参考例 13の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1H ピラゾール— 3—ィル） — 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.370g)と参考例 23の 4—メトキシピぺリジン 塩酸塩 (0.359g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.222g, 43 %)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.61— 1.74 (2Η, m), 1.89— 2.00 (2Η,
3
m), 3.38 (3H, s), 3.47-3.58 (2H, m), 3.72— 3.79(1H, m), 3.97 (3H , s), 4.07-4.13(1H, m), 4.27—4.33(1H, m), 6.12(1H, d, J = 2.2Hz ), 6.79(1H, d, J = 8.8Hz), 7.19(1H, s), 7.53(1H, d, J = 2.4Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.4Hz) .
ESI— MSm/z: 383 (M+H) +.
[0723] [実施例 67] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピラジ -ル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0724] [化 155]
Figure imgf000222_0001
[0725] 参考例 47の 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピラジュ ル）— 1H—ピラゾールー 3—カルボン酸（0.30g)と参考例 18の 4, 4 ジフルォロピ ペリジン塩酸塩 (0.182g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.3 14g, 79%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.08— 2.09 (4Η, m), 2.59 (3Η, s), 3.9
3
2-3.94 (2H, m), 4.09—4. 19 (2H, m), 4.12(3H, s), 7.17— 7.19 (2H , m), 7.84(1H, d, J = 9.3Hz), 8.29— 8.30(1H, m), 8.70(1H, d, J=l. 5Hz).
EI - MSm/z : 415 (M+) .
[0726] [実施例 68]4— [1一（6—メチルー 3 ピリジル） 5—（5—メチルー 2 ピリジル）
- 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン
[0727] [化 156]
Figure imgf000223_0001
[0728] 参考例 48の 1— (6—メチル—3 ピリジル）—5— (5—メチル—2 ピリジル） 1 H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.245g)とモルホリン（0. 109ml)とを用いて、実 施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.228g, 75%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.34 (3Η, s), 2.59 (3Η, s), 3.73— 3.83
3
(6H, m), 4.14 (2H, m), 7.11 (1H, s), 7. 19(1H, d, J = 8.4Hz), 7.33(1 H, d, J=8.0Hz), 7.51-7.53(1H, m), 7.61— 7.64(1H, m), 8.33— 8. 38 (2H, m).
ESI MSm/z : 364 (M + H) + .
[0729] [実施例 69]1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H— 1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—4, 4ージフルォロ ピぺリジン
[0730] [化 157]
Figure imgf000223_0002
参考例 49の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H—1, 2, 4 ト リアゾール—3—ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（68mg) のテトラヒドロフラン（10ml)と水（5ml)の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（26 mg)を室温で加え終夜攪拌した。反応液溶媒を減圧下で留去し、 1— (6—メトキシ — 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H— 1, 2, 4 トリァゾール— 3—ィル）—1H— ピラゾールー 3—力ルボン酸リチウム塩を得た。このリチウム塩、参考例 18の 4, 4 ジフルォロピペリジン塩酸塩（65mg)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（28mg)、トリ ェチルァミン（144 μ 1)および 3—（3 ジメチルァミノプロピル） 1 ェチルカルボジ イミド塩酸塩（79mg)のジクロロメタン（20ml)と Ν, N ジメチルホルムアミド（10ml) 混合溶液を室温で終夜攪拌した。反応液の溶媒を減圧下で留去し得られた残渣を シリカゲル薄層クロマトグラフィー (メタノール一クロ口ホルム)で精製し、標題化合物（ 46mg, 55%)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.08 (4Η, br s), 3.90 (5H, s), 3.98 (3H
3
, s), 4. 16 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.30(1H, s), 7.70(1H, dd
, J = 8.9, 2.6Hz), 7.99(1H, s), 8.23(1H, d, J = 2.7Hz) .
ESI - MSm/z： 404 (M + H) + .
[0732] [実施例 70] (2S)—1 [1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（2 ピラジュル）
1H-ピラゾール 3 カルボ-ル] 2 フルォロメチルピロリジン
[0733] [化 158]
Figure imgf000224_0001
[0734] 参考例 6の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピラジ -ル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（297mg)と参考例 27の（2S)— 2 フルォロメチルピロリジン 塩酸塩（140mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（140mg, 37% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.59— 2.08 (4Η, m), 3.70— 5.19 (5Η,
3
m), 3.97 (3H, s), 6.77 and 6.80(合わせて 1H, s), 7.37 and 7.40 (合 わせて 1H, s), 7.57-7.62(1H, m), 8.11— 8. 14(1H, m), 8.46— 8.52( 2H, m), 8.75 and 8.77(合わせて 1H, s) .
ESI— MSm/z: 383 (M+H) +.
[0735] [実施例 71] (2S)— 1 [1一（6—メトキシー 3 ピリダジ -ル） 5—（2 ピラジュル )— 1H ピラゾールー 3 力ルポ-ル]— 2 フルォロメチルピロリジン
[0736] [化 159]
Figure imgf000225_0001
[0737] 参考例 12の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピラジ -ル） 1H ピ ラゾールー 3—力ルボン酸（298mg)と参考例 27の（2S)— 2 フルォロメチルピロリ ジン塩酸塩（140mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（166mg, 43%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.95— 2.17 (4Η, m), 3.72— 5.20 (5Η,
3
m), 4. 11 (3H, s), 7.17 and 7. 19(合わせて 1H, d, J = 9.2Hz), 7.32 an d 7.37(合わせて 1H, s), 7.87 and 7.89(合わせて 1H, d, J = 9.2Hz), 8. 42-8.44 (1H, m), 8.52— 8.54(1H, m), 8.85 and 8.86(合わせて 1H, d, J=l.2Hz).
ESI MSm/z : 384 (M + H) + .
[0738] [実施例 72] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3 ィル）
1H ピラゾールー 3 カルボニル]ー4ーメトキシピペリジン
[0739] [化 160]
Figure imgf000225_0002
参考例 32の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） -5- (1H ピロール— 3—ィル） 1 H ピラゾールー 3—力ルボン酸（200mg)と参考例 23の 4ーメトキシピペリジン塩酸 塩（160mg)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（130mg, 48%)を アモルファスとして得た。
XH- NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.67 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.38 (3H,
3
s), 3.49 (2H, m), 3.72(1H, m), 3.98 (3H, s), 4. 10 (IH, br), 4.29 (IH , br), 6.04 (IH, dt, J = 2.69, 1.59Hz), 6.64(1H, dt, J = 2.69, 1.83Hz ), 6.73(1H, dd, J=4.26, 2.69Hz), 6.77(1H, s), 6.79 (IH, d, J = 8.79 Hz), 7.61 (IH, dd, J = 8.79, 2.69Hz), 8.24 (IH, d, J = 2.08Hz) , 8.39( IH, br) .
FAB MSm/z : 382 (M + H) + .
[0741] [実施例 73] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1ーメチルー 1H—イミダゾ 一ルー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0742] [化 161]
Figure imgf000226_0001
[0743] 参考例 34の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H—イミダゾー ル一 4 ィル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸（ 150mg)と参考例 23の 4—メト キシピペリジン塩酸塩（91mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（1 33mg, 67%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.65 (2Η, br s), 1.93 (2H, br s), 3.36
3
(3H, s), 3.46-3.50 (2H, m), 3.65 (4H, s), 3.97 (3H, s), 4.09(1H, br s), 4.23 (IH, br s), 6.68 (IH, d, J=l.2Hz), 6.79(1H, d, J = 8.8Hz) , 6.93(1H, s), 7.40(1H, s), 7.70(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.24 (IH, d, J = 2.7Hz).
ESI-MSm/z:397(M+H)+.
[0744] [実施例 74] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3— ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ー4ーメチルビペラジン [0745] [化 162]
Figure imgf000227_0001
[0746] 参考例 33の 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3—ィル )— 1 H ピラゾール 3 カルボン酸（ 200mg)と N -メチルビペラジン（ 116 1)と を用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（86mg, 30%)をアモルファスとし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 32 (3Η, s) , 2. 43 (2Η, br) , 2. 50 (2H,
3
br) , 3. 84 (2H, br) , 4. 05 (2H, br) , 4. 18 (3H, s) , 6. 19 (IH, s) , 6. 74 (IH
, dd, J=4. 64, 2. 69Hz) , 6. 81 (IH, s) , 7. 03 (1H, s) , 7. 08 (IH, d, J = 9.
16Hz) , 7. 58 (IH, d, J = 9. 16Hz) , 8. 45 (IH, br) .
FAB MSm/z : 368 (M + H) + .
[0747] [実施例 75]4—[5—（3—力ルバモイルー IH—ピロ一ルー 1ーィル）—1— (6—メト キシ一 3 ピリジル） - 1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0748] [化 163]
Figure imgf000227_0002
参考例 52の 5—（3—力ルバモイルー 1H—ピロ一ルー 1ーィル） 1 （6—メトキシ —3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（0. 123g)のェ タノール（5ml)とテトラヒドロフラン（5ml)混合溶液に、室温で 1N水酸ィ匕ナトリウム水 溶液（1. 00ml)を加え 5. 5時間攪拌した。反応液に 1N塩酸水溶液（1. 00ml)を加 えた後、反応溶媒を減圧下留去し 5—（3—力ルバモイルー 1H—ピロ一ルー 1ーィル )—1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸を得た。こ のカルボン酸とモルホリン（55.0 1)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕 合物（98. Omg, 69%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.74— 3.83 (6Η, m), 3.95 (3Η, s), 4. 1
3
6-4.19 (2H, m), 5.55 (2H, br s), 6.53 (1H, dd, J = 2.9, 1.7Hz), 6.6 6(1H, dd, J = 3. 1, 2.3Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.91 (1H, s), 7.2 6-7.27(1H, m), 7.32(1H, dd, J = 8.9, 2.8Hz), 8.02(1H, d, J = 2.4H z).
ESI-MSm/z:397(M+H)+.
[0750] [実施例 76] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3 ィル）
1H ピラゾールー 3 カルボニル ]ー2—力ルバモイルピラゾリジン
[0751] [化 164]
Figure imgf000228_0001
1) 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (1H ピロール一 3—ィル） 1H ピ ラゾール 3 カルボニル] 2— tert ブトキシカルボ二ルピラゾリジン
参考例 30の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） -5- (1H ピロール— 3—ィル）—1 H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.444g)とビラゾリジン 1一力ルボン酸 tert—ブ チルエステル（0.403g, Y. Endoら、 Bioorg. Med. Chem. , 2002, 10, 953)と を用いて、実施例 1と同様の方法で、 1 [1ー（6—メトキシー3—ピリジル）ー5—（1 Η ピロール— 3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]— 2— tert ブトキシ カルボ-ルピラゾリジン（566mg, 82%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.42 (9Η, s), 2.11 (2Η, br s), 3.25(1H
3
, br s), 3.49 (1H, br s), 3.97 (3H, s), 4.10 (1H, br s), 4.35 (1H, br s ), 6.02-6.04 (IH, m), 6.60(1H, br s), 6.71— 6.73(1H, m), 6.77(1 H, d, J=8.5Hz), 6.88(1H, br s), 7.64(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.23 (IH, d, J = 2.2Hz), 8.38 (IH, br s) .
ESI-MSm/z:439(M+H)+.
[0753] 2) 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1H ピロール一 3—ィル） 1H ピ ラゾール 3—カルボ-ル]ピラゾリジン
1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1H ピロール一 3—ィル） 1H ピ ラゾールー 3 カルボ-ル ]—2—tert ブトキシカルボ-ルピラゾリジン（0.549g) を用いて、実施例 6の 2)と同様の方法で、 1 [1ー（6—メトキシー3—ピリジル）ー5 - (1H ピロール— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]ビラゾリジン（37 8mg, 89%)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2. 14 (IH, br s), 2.23 (IH, br s), 3.16
3
-3.20 (2H, m), 3.80(1H, br s), 3.97 (3H, s), 4.14(1H, br s), 4.92( IH, br s), 6.04-6.06 (IH, m), 6.63(1H, br s), 6.71— 6.73(1H, m) , 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 6.95(1H, s), 7.62— 7.66(1H, m), 8.26(1H , d, J = 2.2Hz), 8.33 (IH, br s) .
ESI— MSm/z: 339 (M+H) +.
[0754] 3)標題化合物
1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (1H ピロール一 3—ィル） 1H ピ ラゾールー 3—カルボ-ル]ビラゾリジン（0.378g)の 1, 4 ジォキサン（2.5ml)溶 液に、室温でイソシアン酸トリメチルシリル（1.77ml)をカ卩え、封管中外温 115°Cで 3 時間攪拌した。空冷後、反応液にメタノールを加え、反応溶媒を減圧下留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール一ジクロロメタン)で精製し、標 題ィ匕合物（280mg, 65%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.93— 2.00 (2Η, m), 3.30 (2Η, br
6
s), 3.92 (3H, s), 5.86— 5.88 (2H, m), 6.65— 6.66 (2H, m), 6.73— 6 .75(1H, m), 6.81 (IH, s), 6.94 (IH, d, J = 8.5Hz), 7.75(1H, dd, J = 8 .8, 2.7Hz), 8.22(1H, d, J = 2.2Hz), 11.05(1H, br s) . ESI-MSm/z :382(M+H)+.
[0755] [実施例 77] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリジル）ー5—（1H ピラゾールー 3—ィ ル）一 1 H ピラゾール 3 カルボニル] 4 メチル 3 ォキソピペラジン
[0756] [化 165]
Figure imgf000230_0001
[0757] 参考例 13の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1H ピラゾール一 3—ィル）
1H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.393g)と参考例 46の 1ーメチルビペラジン — 2—オン (0.469g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（217mg, 38%)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.02 (3Η, s), 3.46— 3.49 (2Η, m), 3.9
3
8(3H, s), 4.03-4.07(1H, m), 4.44 (2H, br s), 4.84 (1H, br s), 6.1 5(1H, br s), 6.80(1H, d, J = 9.0Hz), 7.23(1/2H, br s), 7.31(1/2H , br s), 7.54(1H, br s), 7.60— 7.67(1H, m), 8.20— 8.26 (1H, m) . ESI-MSm/z:382(M+H)+.
[0758] [実施例 78] 1— [5—（2—メチルー 1H イミダゾールー 4 ィル） 1一（6—メトキ シ一 3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0759] [化 166]
Figure imgf000230_0002
参考例 51の 5—（2—メチルー 1H—イミダゾールー 4ーィル） 1 （6—メトキシー 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸ェチルエステル（0.353g)のエタ ノール（10ml)溶液に、室温で IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（3.50ml)をカ卩ぇ 3時間 攪拌した。反応液に 1N塩酸水溶液 (3.50ml)を加え、反応液溶媒を減圧下留去し 5- (2—メチル—1H—イミダゾールー 4—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸を得た。このカルボン酸体と参考例 23の 4ーメト キシピペリジン塩酸塩 (0.293g)を用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（ 0. 193g, 45%)をアモルファスとして得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.60—1.73 (2Η, m), 1.86— 1.98 (2Η,
3
m), 2.35 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.46— 3.57 (2H, m), 3.65— 3.72(1H , m), 3.96 (3H, s), 4.02—4.08(1H, m), 4.15—4.22(1H, m), 6.49(1 H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.89(1H, s), 7.62(1H, dd, J = 8.8, 2. 7Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.7Hz) .
ESI-MSm/z:397(M+H)+.
[0761] [実施例 79] 1— [5— (5 アミノー 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル )一 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ー4 フルォロピペリジン
[0762] [化 167]
Figure imgf000231_0001
1) 1— [5— (5— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ— 2 ピラジュル）— 1— (6—メトキ シ— 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4 フルォロピペリジン 参考例 42の 5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）ー1 （6— メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.200g)と参考例 19 の 4 フルォロピペリジン塩酸塩 (0. 135g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、 1
[5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル） 1一（6—メトキシー 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4 フルォロピペリジン（0.23 Og, 95%)を固体として得た。 Ή- NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.54 (9H, s), 1.92—1.99 (4H, m), 3.7
3
0-4.08 (3H, m), 3.97 (3H, s), 4.21—4.25(1H, m), 4.86—4.99(1H , m), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 7.13(1H, s), 7.45(1H, s), 7.60(1H, dd , J = 8.8, 2.7Hz), 8.12(1H, d, J = 2.7Hz), 8.33(1H, d, J=l.5Hz), 9. 17(1H, d, J=l.5Hz).
EI-MSm/z:497(M+).
[0764] 2)標題化合物
1一 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）一 1一 （6—メトキシ —3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4 フルォロピペリジン（0. 225g)を用いて、実施例 56の 2)と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.117g, 65%)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.92—1.99 (4Η, m), 3.70 (IH, m), 3.
3
92-4.07 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.20—4.23(1H, m), 4.81 (2H, br s) , 4.85-4.99(1H, m), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 7.03(1H, s), 7.60(1H , dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.88(1H, s), 8.10(1H, s), 8.14(1H, d, J = 2.7 Hz).
EI-MSm/z:397(M+).
[0765] [実施例 80] 1— [5—（5 アミノー 2 ピラジュル） 1 （6—メトキシ 3 ピリジル
) - 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0766] [化 168]
Figure imgf000232_0001
1) 1— [5— (5— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ— 2 ピラジュル）— 1— (6—メトキ シ一 3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン 参考例 42の 5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）ー1 （6— メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.200g)と参考例 23 の 4—メトキシピぺリジン塩酸塩 (0.147g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、 1
[5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル） 1一（6—メトキシー 3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4—メトキシピぺリジン（0.211 g, 85%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.54 (9Η, s), 1.69— 1.86 (4Η, m), 3.3
3
8(3H, s), 3.47-3.57 (2H, m), 3.72— 3.78 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4. 09 (1H, m), 4.26 (1H, m), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 7.11(1H, s), 7.38 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 8.11— 8.12(1H, m), 8.32(1H , d, J=l.5Hz), 9.16 (1H, d, J=l.5Hz) .
EI— MSmZz: 509 (M+) .
[0768] 2)標題化合物
1一 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）一 1一（6—メトキシ —3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4—メトキシピぺリジン（0.2 06g)を用いて、実施例 56の 2)と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.125g, 75%)を固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.67—1.94 (4Η, m), 3.38 (3Η, s), 3.4
3
5-3.55 (2H, m), 3.71— 3.75(1H, m), 3.95 (3H, s), 4.09(1H, m), 4.
28 (1H, m), 4.81 (2H, br s), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 7.00(1H, s), 7.
61 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.87— 7.88(1H, m), 8.09(1H, d, J=l.5
Hz), 8.14(1H, d, J = 2.7Hz) .
EI-MSm/z:409(M+).
[0769] [実施例 81] 1— [5— (5 アミノー 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル
) - 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メチルビペラジン
[0770] [化 169]
Figure imgf000234_0001
[0771] 1) 1 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル） 1 （6—メトキ シ一 3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メチルビペラジン 参考例 42の 5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）ー1 （6— メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.200g)と N メチル ピぺラジン (0.108ml)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、 1— [5— (5— tert— ブトキシカルボ-ルァミノ一 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H —ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4—メチルビペラジン（0.146g, 61%)を固体とし て得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.54 (9Η, s), 2.34 (3Η, s), 2.48— 2.53
3
(4H, m), 3.86 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4. 12(2H, m), 6.77(1H, d, J = 8. 8Hz), 7.14(1H, s), 7.39(1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8. 11 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.32(1H, d, J=l.5Hz), 9.16(1H, d, J=l.5Hz) . EI-MSm/z:494(M+).
[0772] 2)標題化合物
1一 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）一 1一（6—メトキシ —3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4—メチルビペラジン（0.14 lg)を用いて、実施例 56の 2)と同様の方法で、標題化合物（0.0799g, 71%)を固 体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.33 (3Η, s), 2.46— 2.51 (4Η, m), 3.8
3
5(2H, m), 3.95 (3H, s), 4.09 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.75— 6.77(1H, m), 7.02(1H, s), 7.60(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.86(1H, d, J=l.5H z), 8.09(1H, d, J=l.5Hz), 8.12— 8.13(1H, m) .
EI-MSm/z:394(M+). [0773] [実施例 82] 1— [5— (5 アミノー 2 ピラジュル）一 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ
-ル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0774] [化 170]
Figure imgf000235_0001
[0775] 1) 1 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル） 1 （6—メトキ シ— 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4, 4 ジフルォロピ ペリジン
参考例 53の 5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）ー1 （6— メトキシ— 3 ピリダジ-ル）— 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.350g)と参考例 18の 4, 4ージフルォロピペリジン塩酸塩（0.200g)とを用いて、実施例 1と同様の方 法で、 1— [5— (5— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 2 ピラジュル）— 1— (6—メ トキシ 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4, 4 ジフルォロピぺ リジン（0.400g, 92%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.54 (9Η, s), 2.09 (4Η, m), 3.93 (2H,
3
m), 4. 13 (3H, s), 4.17(2H, m), 7.14(1H, s), 7. 17(1H, d, J = 9.3Hz) , 7.67(1H, s), 7.80(1H, d, J = 9.3Hz), 8.49(1H, d, J=l.5Hz), 9.11( 1H, m) .
EI-MSm/z:516(M+).
[0776] 2)標題化合物
1一 [5—（5— tert ブトキシカルボ-ルァミノー 2 ピラジュル）一 1一（6—メトキシ —3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン (0.390g)を用いて、実施例 56の 2)と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.268g, 85% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.01— 2.10 (4Η, m), 3.78 (2Η, m), 4. 06 (2H, m), 4.06 (3H, s), 6.74 (2H, s), 7.09(1H, s), 7.44 (IH, d, J = 9
.2Hz), 7.65(1H, m), 7.94(1H, d, J = 9.2Hz), 8.24 (IH, m) .
ESI-MSm/z:417(M+H+).
[0777] [実施例 83] 1— [1一（6—メチルー 3 ピリジル） 5—（5—メチルー 2 ピリジル）
-1H-ピラゾール 3 カルボニル] 4 メチル 3 ォキソピペラジン
[0778] [化 171]
Figure imgf000236_0001
[0779] 参考例 48の 1— (6—メチル—3 ピリジル）—5— (5—メチル—2 ピリジル） 1 H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.245g)と参考例 46の 1ーメチルビペラジン 2 —オン (0.285g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.156g, 48 %)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.34 (3Η, s), 2.60 (3Η, s), 3.02 (3H, s)
3
, 3.48 (2H, m), 4.05 (IH, m), 4.42—4.44 (2H, m), 4.84 (IH, m), 7.1
5-7.36 (3H, m), 7.51— 7.72 (2H, m), 8.33— 8.43 (2H, m) .
FAB— MSm/z: 391 (M+H+) .
[0780] [実施例 84] (2S)— 1 [1一（6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（5—メチルー 2 ピリ ジル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] -2-力ルバモイルピロリジン
[0781] [化 172]
0 ,NH2
0 ；
Figure imgf000236_0002
[0782] 参考例 48の 1— (6—メチル—3 ピリジル）—5— (5—メチル—2 ピリジル） 1 H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.245g)と L プロリンアミド（0.190g)とを用い て、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.182g, 56%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.97— 2.46 (4Η, m), 2.34 (3Η, s), 2.5
3
7-2.60 (3H, m), 3.84—4.20 (2H, m), 4.86— 5.30(1H, m), 5.46— 5 .53(1H, m), 6.22— 7.04 (1H, m), 7.19— 7.24 (2H, m), 7.35— 7.37( 1H, m), 7.52-7.55(1H, m), 7.63— 7.72(1H, m), 8.25— 8.40 (2H, m).
ESI— MSm/z: 391 (M+H+) .
[0783] [実施例 85]4—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピラジ
-ル） 1H ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0784] [化 173]
Figure imgf000237_0001
[0785] 参考例 47の 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（5—メチルー 2 ピラジュ ル）一 1H—ピラゾール一 3—カルボン酸（0.250g)とモルホリン（0. 105ml)とを用 いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0. 157g, 51%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.58 (3Η, s), 3.72— 3.84 (6Η, m), 4.0
3
9-4.10 (2H, m), 4.12(3H, s), 7. 16— 7.19 (2H, m), 7.84(1H, d, J = 9
.2Hz), 8.29(1H, m), 8.70— 8.71 (1H, m) .
ESI-MSm/z:382(M+H+).
[0786] [実施例 86]4—[5—（5—メトキシォキサゾールー 2—ィル）—1— (6—メチルー 3— ピリジル） -1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0787] [化 174]
Figure imgf000238_0001
[0788] 参考例 50の 5—（5—メトキシォキサゾールー 2—ィル）ー1 （6—メチルー 3 ピリ ジル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（14.9mg)とモルホリン（0.0150ml)と を用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（9.2mg, 50%)を固体として得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.65 (3Η, s), 3.66— 3.85 (6Η, m), 3.9
3
0(3H, s), 4. 10 (2H, br), 6.12(1H, s), 7.25— 7.32 (2H, m), 7.75(1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.7Hz) .
ESI MSm/z : 370 (M + H) + .
[0789] [実施例 87] (2R)— 1— [1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）
- 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 2 フルォロメチルピロリジン
[0790] [化 175]
Figure imgf000238_0002
参考例 4の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）—1H ピラゾ 一ルー 3 カルボン酸（297mg)と参考例 54の（2R)— 2 フルォロメチルピロリジン 塩酸塩（140mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（240mg, 63% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.92— 2.08 (4Η, m), 3.71—4.82 (5Η,
3
m), 4. 12(3H, s), 7.14(1H, dd, J = 9.3, 5.9Hz), 7.20— 7.25 (2H, m), 7.59-7.63(1H, m), 7.73— 7.82 (2H, m), 8.40— 8.42(1H, m) . ESI— MSm/z: 383 (M+H) +.
[0792] [実施例 88] (2S)— 1— [1— (6—メチル 3 ピリジル） 5— (1—メチル IH— ピロール— 3 ィル） IH ピラゾールー 3 カルボ-ル]— 2 力ルバモイルピロリ ジン
[0793] [化 176]
Figure imgf000239_0001
[0794] 参考例 14の 1 （6—メチルー 3 ピリジル）ー5—（5—メチルー 1H—ピロ一ルー 3 —ィル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸（250mg)とし -プロリンアミド（ 12 lmg) とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（127mg, 34%)をアモルファスと して得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.99— 2.10 (3Η, br), 2.60 (3Η, s), 3.6
3
1(3H, s), 4. 10(1H, m), 4.86(1H, d, J = 5.24Hz) , 5.38(1H, br), 5.89
(IH, t, J = 2.08Hz) , 6.52 (2H, m), 6.91 (IH, s), 7.21 (IH, d, J = 8.30
Hz), 7.66 (IH, d, J = 5.62Hz) , 8.59 (IH, s) .
FAB MSm/z : 379 (M + H) + .
[0795] [実施例 89]1— [5— [1一（2 ァミノ）ェチルー IH ピロ一ルー 3 ィル] 1一（6
—メチルビリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフル ォロピペリジン
[0796] [化 177]
Figure imgf000239_0002
[0797] 1)4, 4ージフルオロー 1 [1 6 メチルピリジン 3—ィル） 5—(1Η—ピロ一 ルー 3—ィル） -1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]ピぺリジン 参考例 58の 3)の 1 （6 メチルピリジンー3 ィル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3— ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.335g)と参考例 18の 4, 4 ジフルォ ロピペリジン塩酸塩 (0.316g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、 4, 4 ジフル オロー 1 [1— (6—メチルピリジンー3 ィル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]ピぺリジン（0.465g,定量的）をアモルファス状 物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.02— 2.15 (4Η, m), 2.63 (3Η, s), 3.9
3
0(2H, br), 4. 19 (2H, br), 6.01— 6.05(1H, m), 6.66— 6.70(1H, m), 6 .72-6.77(1H, m), 6.83(1H, s), 7.22(1H, d, J = 8.3Hz), 7.65(1H, d d, J = 2.5, 8.3Hz), 8.42(1H, br), 8.57(1H, d, J = 2.5Hz) .
EI-MSm/z:371(M+).
2) 1— [5— (1—ァリル— 1H ピロール— 3—ィル）—1— (6—メチルピリジン— 3— ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—4, 4ージフルォロピペリジン
上記 4, 4 -ジフルォロ 1— [ 1— (6 メチルピリジン— 3 ィル） 5— ( 1H ピロ 一ルー 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]ピぺリジン（0.465g)の N, N ージメチルホルムアミド（10ml)溶液に、 0°Cで水素化ナトリウム（41. Omg)を添カロし 10分間攪拌した。反応液に、ヨウ化ァリル (0.171ml)を添加し、室温で 1時間攪拌 した。反応液に、水と酢酸ェチルを加え分液した。さらに、水層を酢酸ェチルで抽出 し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後 、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム—メタノール）で精製し、 1— [5— (1—ァリル— 1H ピロール— 3—ィル）—1— (6 —メチルビリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフル ォロピペリジン (0.420g, 82%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.00— 2.16 (4Η, m), 2.63 (3Η, s), 3.9
3
0(2H, br), 4. 19 (2H, br), 4.39—4.45 (2H, m), 5.02— 5.14(1H, m), 5 . 18-5.25(1H, m), 5.86— 5.97 (2H, m), 6.51— 6.58 (2H, m), 6.79 ( 1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.65(1H, dd, J = 2.4, 8.3Hz), 8.57( 1H, d, J = 2.4Hz).
FAB— MSm/z:412(M+H)+.
[0799] 3)4, 4ージフルオロー 1— [5— [1— (2, 3 ジヒドロキシ）プロピル 1H ピロール — 3 ィル] 1— (6 メチルピリジン— 3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ- ル]ピぺリジン
上記 1 [5—（1ーァリル 1H—ピロ一ルー 3—ィル） 1 （6 メチルピリジン 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン（0.4 20g)のテトラヒドロフラン（12ml),メタノール（3ml),および水（4ml)混合溶液に、 室温で N—メチルモルホリン— N—ォキシド（0.477g)と四酸化オスミウム（37.5mg )を添加し、 1.5時間攪拌した。反応液に、飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え 20 分間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、さらに、水層を酢酸ェチルで抽出し、 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム —メタノール）で精製し、 4, 4 ジフルォロ 1— [5— [1— (2, 3 ジヒドロキシ）プロ ピル— 1H ピロール— 3—ィル] 1— (6—メチルピリジン— 3—ィル） 1H—ビラ ゾールー 3 カルボ-ル]ピぺリジン (0.455g,定量的）を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.00— 2.14 (4Η, br), 2.63 (3Η, s), 3.4
3
3(1H, dd, J = 5. 1, 11.0Hz), 3.61 (1H, dd, J = 3.7, 11.0Hz), 3.83— 3. 99 (5H, m), 4.17(2H, br), 5.95— 6.00(1H, m), 6.51— 6.57(1H, m), 6.60-6.65(1H, m), 6.79(1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.5, 8.3 Hz), 8.46(1H, d, J = 2.5Hz) .
FAB - MSm/z : 446 (M + H) + .
[0800] 4)4, 4ージフルオロー 1— [5— (1 ホルミルメチルー 1H—ピロ一ルー 3 ィル） 1— (6—メチルピリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]ピぺリジン 上記 4, 4 ジフルオロー 1— [5— [1— (2, 3 ジヒドロキシ）プロピル一 1H ピロ 一ルー 3 ィル] 1— (6—メチルピリジン— 3 ィル） 1H—ピラゾールー 3 カル ボ -ル]ピぺリジン（0.455g)のテトラヒドロフラン（5ml),メタノール（5ml),および水 (5ml)混合溶液に、室温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム (0.352g)を添加し、 1.5時間 攪拌した。反応液に、冷水と酢酸ェチルを加え分液した。さらに、水層を酢酸ェチル で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 濾別後、溶媒を減圧下留去し、 4, 4ージフルオロー 1 [5—（1 ホルミルメチルー 1 H ピロール— 3—ィル）—1— (6—メチルピリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]ピぺリジン（0. 352g, 2工程で 83%)をアモルファスとして得た。
[0801] 5) 1—[5—[1ー（2—べンジルァミノ）ェチルー111ーピロールー3—ィル]ー1ー（6 —メチルビリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフル ォロピペリジン
上記 4, 4 ジフルオロー 1— [5— (1—ホルミルメチル—1H ピロール— 3—ィル） —1— (6—メチルピリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]ピベリジ ン（0. 352g)のエタノール（10ml)溶液に、 0°Cでベンジルァミン（0. 465ml) ,酢酸 (0. 243ml) ,およびシァノ水素化ホウ素ナトリウム（0. 165g)を添カ卩し、室温で 1. 5 時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え分液し た。さらに、水層を酢酸ェチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール)で精製し、 1— [5— [1— (2 —ベンジルァミノ）ェチルー 1H ピロール— 3—ィル] 1— (6—メチルピリジン— 3 —ィル）— 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン（0. 41 2g, 96%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 00— 2. 15 (4Η, m) , 2. 60 (3Η, s) , 2. 9
3
0 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 3. 74 (2H, s) , 3. 86— 3. 96 (2H, br) , 3. 92 (2H, t, J =6. 1Hz) , 4. 19 (2H, br) , 5. 90— 5. 96 (1H, m) , 6. 51— 6. 57 (1H, m) , 6 . 58-6. 63 (1H, m) , 6. 79 (1H, s) , 7. 15 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 20— 7. 4 0 (5H, m) , 7. 61 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 3Hz) , 8. 56 (1H, d, J = 2. 4Hz) . FAB MSm/z : 505 (M + H) + .
[0802] 6)標題化合物
上記 1— [5— [1— (2—ベンジルアミノエチル）—1H—ピロール— 3—ィル]—1— (6—メチルピリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフ ルォロピペリジン（0.419g)のメタノール（10ml)溶液に、室温で 1M塩酸 エタノー ル溶液 (0.831ml)と 20%水酸ィ匕パラジウム—炭素（0.310g)を添カ卩し、水素雰囲 気下 2日間攪拌した。触媒を濾別後、固体をメタノールで洗浄した。濾液と洗浄液を あわせた溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルム一メタノール（10: 1) 混合液を加え分液した。さら〖こ、水層をクロ口ホルム一メタノール（10:1)混合液で抽 出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール（アンモ ユア含)）で精製し、標題ィ匕合物 (0.154g, 45%)を油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.90— 2.15 (4Η, m), 2.62 (3Η, s), 3.0
3
2(2H, t, J = 5.8Hz), 3.86— 3.96 (4H, m), 4. 19 (2H, br), 5.91— 5.97( 1H, m), 6.56-6.65 (2H, m), 6.80(1H, s), 7.22(1H, d, J = 8.3Hz), 7 .65 (1H, dd, J = 2.5, 8.3Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.5Hz) .
FAB— MSm/z:415(M+H)+.
[0803] 7)標題化合物の塩酸塩
上記標題化合物 1 [5— [1 2 アミノエチル） 1 H—ピロ一ルー 3—ィル ] 1 - (6—メチルピリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4, 4 ジ フルォロピペリジン（98.4mg)のクロ口ホルム、ェチルエーテルおよびへキサン溶液 に、室温で 1M塩酸エタノール (0.237ml)を添加し攪拌した。析出した固体を濾取 し、標題化合物（88. Omg, 82%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.90— 2.05 (4Η, m), 2.49 (3Η, s)
6
, 3.02-3.13 (2H, m), 3.27— 3.43 (2H, m), 3.68 (2H, br), 5.76 (1H, br), 6.72 (2H, br), 6.82 (1H, br), 7.38 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.75(1H, d d, J = 2.5, 8.3Hz), 7.86 (3H, br), 8.39 (1H, d, J = 2.5Hz) .
ESI-MSm/z:415(M+H)+.
[0804] [実施例 90]4— [1一（6—メトキシピリダジン 3 ィル） 5— [1ーメチルー 1H ピ 口ール 3 ィル] 1 H ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0805] [化 178]
Figure imgf000244_0001
[0806] 参考例 55の 1 （6—メトキシピリダジン一 3 ィル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ 一ルー 3—ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.195g)とモルホリン（0. 17 Oml)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.152g, 63%)を固体と して得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.62 (3Η, s), 3.67— 3.85 (6Η, m), 4.0
3
9(2H, br), 4. 19 (3H, s), 6.05(1H, t, J = 2. OHz), 6.52(1H, t, J = 2. OH z), 6.80(1H, s), 6.82(1H, t, J = 2. OHz), 7.07(1H, d, J = 9.3Hz), 7.5
4(1H, d, J = 9.3Hz).
ESI— MSm/z: 369 (M+H) +.
[0807] [実施例 91]4ーェチルー 1 [1 （6—メトキシピリジンー3 ィル）ー5 （ピリジン
— 2 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]— 3 ォキソピペラジン
[0808] [化 179]
Figure imgf000244_0002
参考例 3の 1— (6—メトキシピリジン— 3—ィル）—5— (ピリジン— 2—ィル）—1H— ピラゾール 3 カルボン酸（0.254g)と参考例 56の 1 ェチル 2 ォキソピペラ ジン塩酸塩 (0.201g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.322g , 93%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1. 17(3Η, t, J = 7.1Hz), 3.44— 3.56(4 H, m), 3.96 (3H, s), 4.03 (1H, br), 4.37—4.45 (2H, m), 4.81 (1H, br
), 6.74-6.80(1H, m), 7.19— 7.30 (2H, m), 7.38— 7.78 (3H, m), 8.
09(lHXl/2, br), 8.14(lHXl/2, br), 8.52(1H, d, J=4.4Hz) .
ESI - MSm/z : 407 (M + H) + .
[0810] [実施例 92]4—[1 （6—メトキシピリダジン— 3 ィル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0811] [化 180]
Figure imgf000245_0001
[0812] 参考例 57の 1— (6—メトキシピリダジン— 3—ィル）—5— (1H ピロール— 3—ィ ル）一 1H—ピラゾール一 3—カルボン酸（0.291g)とモルホリン（0.267ml)とを用 いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.343g, 95%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.67— 3.85 (6Η, m), 4.06—4.12(2Η,
3
m), 4. 18 (3Η, s), 6.16— 6.20(1H, m), 6.70— 6.75(1H, m), 6.84(1H
, s), 7.01-7.06 (1H, m), 7.08(1H, d, J = 9.3Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.3
Hz), 8.40 (1H, br).
ESI— MSm/z: 355 (M+H) +.
[0813] [実施例 93] 4— [5—（1 ァセチルー 1H—ピロ一ルー 3—ィル） 1 （6—メトキシ ピリダジンー3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0814] [化 181]
Figure imgf000245_0002
[0815] 実施例 92の 4 [1 （6—メトキシピリダジン一 3 ィル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3 —ィル）一 1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン（0.122g)のジクロロメタン（ 3. Oml)と 1, 4 ジ才キサン（5. Oml)混合溶液に、室温でトリエチノレアミン（0.191 ml),無水酢酸（0.0976ml) ,および 4 （ジメチルァミノ）ピリジン（13.2mg)を添 加し、 70°Cで 19時間攪拌した。空冷後、反応液に水とクロ口ホルムを力卩ぇ分液した。 さらに、水層をクロ口ホルムで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール)で精製し、標題ィ匕合物（90.8mg, 67%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.53 (3Η, s), 3.57— 3.74 (6Η, m)
6
, 3.90-3.98 (2H, m), 4.09 (3H, s), 6.17— 6.22(1H, m), 7.04 (1H, s
), 7.41-7.44 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.58— 7.62(1H, m),
7.97(1H, d, J = 9.3Hz).
ESI-MSm/z:397(M+H)+.
[0816] [実施例 94]4ーメチルー 1— [1— (6 メチルピリジンー3 ィル）ー5—（1H—ピロ 一ルー 3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]— 3 ォキソピペラジン
[0817] [化 182]
Figure imgf000246_0001
参考例 58の 3)の 1 （6 メチルピリジンー3 ィル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3— ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.235g)と参考例 46の 1ーメチルビペラ ジン— 2—オン (0.299g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.16 7g, 52%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.61 (3Η, s), 3.01 (3Η, s), 3.40— 3.52 (2H+1/2X1H, m), 4.02(1H, br), 4.40(1H+1/2X IH, m), 4.81(1 H, br), 5.94(1H, br), 6.60— 6.72 (2H, m), 6.76— 6.87(1H, m), 7.2 2(1H, d, J = 8.3Hz), 7.58— 7.70(1H, m), 8.53(1/2X1H, br), 8.58 ( 1/2 X1H, br), 9.73(1H, br) .
ESI— MSm/z: 365 (M+H) +.
[0819] [実施例 95]4—メトキシ 1 [1— (6 メチルピリジン 3 ィル） 5—（1H—ピロ ール 3—ィル） -1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]ピぺリジン
[0820] [化 183]
Figure imgf000247_0001
[0821] 参考例 58の 3)の 1 （6 メチルピリジンー3 ィル）ー5—（1H—ピロ一ルー 3— ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.245g)と参考例 23の 4—メトキシピぺ リジン塩酸塩 (0.204g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.205 g, 61%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.66 (2Η, br), 1.93 (2Η, br), 2.60 (3H
3
, s), 3.37 (3H, s), 3.50 (2H, br), 3.72(1H, br), 4.08 (IH, br), 4.27(1 H, br), 5.95(1H, br), 6.60— 6.74 (3H, m), 7. 19(1H, d, J = 8. OHz), 7 .63 (IH, dd, J = 2.7, 8. OHz), 8.56 (IH, d, J = 2.7Hz), 9.46 (IH, br) . ESI— MSm/z: 366 (M+H) +.
[0822] [実施例 96] 1— [5—（1ーェチルー IH ピロ一ルー 3 ィル） 1一（6 メチルピリ ジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メチル—3—ォキソピぺ ラジン
[0823] [化 184]
Figure imgf000248_0001
[0824] 参考例 58の 5—（1ーェチルー 1H—ピロ一ルー 3—ィル）ー1 （6 メチルピリジ ン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.120g)と参考例 22の 1—メチ ルビペラジン— 2—オントリフルォロ酢酸塩 (0.131g)とを用いて、実施例 5と同様の 方法で、標題化合物（0.120g, 75%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.38 (3Η, t, J = 7.4Hz), 2.63 (3H, s), 3
3
.01 (3H, s), 3.40-3.55(2H+1HX 1/3, m), 3.86 (2H, q, J = 7.4Hz), 4.02 (IH, br), 4.42(lH+lHX2/3, m), 4.81 (IH, br), 5.88 (IH, br), 6.52-6.62 (2H, m), 6.81(lHX2/3, br), 6.86(lHXl/3, br), 7.20 -7.30(1H, m), 7.61— 7.74 (IH, m), 8.55(lHX2/3, br), 8.60(1H Xl/3, br).
ESI— MSm/z: 393 (M+H) +.
[0825] [実施例 97]4— [1— (6—メトキシピリジンー3 ィル）ー5—（1ーメチルー 1H—イミ ダゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0826] [化 185]
Figure imgf000248_0002
参考例 34の 1— (6—メトキシピリジン— 3—ィル）—5— (1—メチル 1H—イミダゾ ール 4 ィル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸 (102mg)とモルホリン（45 1) とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（99mg, 79%)を固体として得た Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.66 (3H, s), 3.72— 3.79 (6H, m), 3.9
3
8(3H, s), 4. 10 (2H, s), 6.68(1H, s), 6.80(1H, d, J = 8.8Hz), 7.00(1 H, s), 7.42(1H, s), 7.68(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.23(1H, d, J = 2. 7Hz).
ESI— MSm/z: 369 (M+H) +.
[0828] [実施例 98]1—[5—（5 アミノメチルビリジンー2—ィル）—1— (6—メチルピリジン
—3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン [0829] [化 186]
Figure imgf000249_0001
[0830] オートクレーブ中、実施例 44の 1— [5— (5 シァノピリジン一 2—ィル） 1— (6— メチルピリジンー3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—4, 4ージフルォロ ピぺリジン（1. 12g)とニッケル on シリカ Zァノレミナ（〜65%, 200mg)を 2Mアン モニァ エタノール溶液 (40ml)に縣濁し、水素雰囲気下（8気圧）、 120°Cで 1時間 加熱攪拌した。空冷後、セライトを用いてろ過後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣 をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム メタノール一水の下層溶媒)で精 製し、標題ィ匕合物（0.62g, 55%)を油状物として得た。
ESI-MSm/z:413(M+H)+.
[0831] [実施例 99]1 [5—（5 ヒドロキシメチルピリジン 2—ィル） 1 （6 メチルピリ ジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0832] [化 187]
Figure imgf000250_0001
[0833] 実施例 98の 1ー [5—（5—アミノメチルビリジンー2—ィル）ー1ー（6—メチルピリジ ン— 3—ィル）—1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4—ジフルォロピペリジン（ 0.62g)の水（20ml)および酢酸（5ml)混合溶液に、室温で亜硝酸ナトリウム（519 mg)を加え 1.5時間攪拌した。反応液に、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えアルカリ性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾別後、減圧下で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム一メタノール)で精製し、標題ィ匕合物（131mg, 21%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.09 (4Η, br s), 2.60 (3H, s), 3.92 (2H
3
, s), 4. 19 (2H, s), 4.74 (2H, s), 7.14(1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.3Hz),
7.44 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.62(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 7.76 (1H, d, J
=8. 1Hz), 8.38(1H, d, J = 2.4Hz), 8.47(1H, s) .
ESI— MSm/z:414(M+H)+.
[0834] [実施例 100]4— [5—（5—シァノピリジンー2—ィル）ー1ー（6—メトキシピリダジン
- 3—ィル） -1H-ピラゾール— 3—カルボ-ル]モルホリン
[0835] [化 188]
Figure imgf000250_0002
[0836] 参考例 59の 5— (5 シァノピリジン一 2—ィル） 1— (6—メトキシピリダジン一 3— ィル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸（ 179mg)とモルホリン（73 1)とを用いて 、実施例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（186mg, 86%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.72— 3.83 (6Η, m), 4.12 (5Η, s), 7. 1
3
9(1H, d, J = 9.3Hz), 7.24 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=4.2Hz), 7.83(1H, d, J = 9.3Hz), 8.02(1H, dd, J = 8.2, 2.1Hz), 8.66(1H, d, J=l.2Hz) .
ESI-MSm/z:392(M+H)+.
[0837] [実施例 101]4— [5— (5 アミノメチルビリジン一 2—ィル） 1— (6—メトキシピリダ ジン— 3 ィル） 1H ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0838] [化 189]
Figure imgf000251_0001
[0839] 実施例 100の 4— [5— (5 シァノピリジン— 2—ィル）—1— (6—メトキシピリダジン —3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン（182mg)とニッケル o n シリカ Zアルミナ（〜65%, lOOmg)とを用いて、実施例 98と同様の方法で、標題 化合物（162mg, 88%)を油状物として得た。
ESI— MSm/z: 396 (M+H) +.
[0840] [実施例 102] 4— [5—（5 ヒドロキシメチルピリジン 2—ィル） 1 （6—メトキシ ピリダジンー3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0841] [化 190]
Figure imgf000252_0001
[0842] 実施例 101の 4— [5— (5 アミノメチルビリジン— 2—ィル）—1— (6—メトキシピリ ダジン 3 ィル） - 1H-ピラゾール 3 カルボニル]モルホリン（ 16 lmg)と亜硝 酸ナトリウム（84mg)とを用いて、実施例 99と同様の方法で、標題ィ匕合物（97mg, 6 0%)をァモルフォス状物質として得た。
ESI-MSm/z : 397 (M+H) +.
[0843] [実施例 103]4— [5—（5 フルォロメチルピリジンー2—ィル）ー1 （6—メトキシピ リダジン 3 ィル） 1H ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0844] [化 191]
Figure imgf000252_0002
[0845] 実施例 102の 4— [5— (5 ヒドロキシメチルピリジン— 2—ィル）—1— (6—メトキシ ピリダジン— 3 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン（96mg)のジ クロロメタン（10ml)溶液に、—15°C冷却下、ビス（2—メトキシェチル)ァミノ 硫黄トリ フルオリド（53 μ 1)を加え 20分間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液をカ卩ぇアルカリ性とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム一メタノール)で精製し、標題ィ匕合物（25mg, 24%)を固体として得 Ή- NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.73— 3.85 (6H, m), 4.12 (5H, s), 5.4
3
1(2H, d, J=47.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.16 (1H, s), 7.63 (1H
, d, J = 8.1Hz), 7.76-7.80 (2H, m), 8.41 (1H, s) .
ESI— MSm/z: 399 (M+H) +.
[0846] [実施例 104] 1— [5—（1ーメチルー 1H イミダゾールー 4 ィル） 1一（6—メチ ルビリジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピ ペリジン
[0847] [化 192]
Figure imgf000253_0001
[0848] 参考例 60の 5—（1ーメチルー 1H—イミダゾールー 4ーィル） 1 （6 メチルピリ ジン— 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（lOOmg)と参考例 18の 4, 4— ジフルォロピペリジン塩酸塩 (67mg)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題ィ匕 合物（115mg, 84%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.06 (4Η, brs), 2.62 (3Η, s), 3.67 (3H,
3
s), 3.91 (2H, s), 4. 16 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=l.2Hz), 6.98 (1H, s),
7.24 (1H, d, J = 8. OHz), 7.40(1H, d, J=l.0 Hz), 7.73(1H, dd, J = 8.
2, 2.6Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.7Hz) .
ESI-MSm/z:387(M+H)+.
[0849] [実施例 105] ( + ) (3S)—4— [1— (6—メトキシピリダジン— 3 ィル）ー5—（2 ピ リジル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ] 3 メチルモルホリン
[0850] [化 193]
Figure imgf000254_0001
[0851] 1) (5S) 5—メチルー 3 モルホリノン
(2S)— 2 ァミノ 1 プロパノール（0.665ml)のテトラヒドロフラン（100ml)溶 液に、室温で水素化ナトリウム（55%, 0.409g)を加え 35分間攪拌した。反応液に、 クロ口酢酸ェチル (0.900ml)をカ卩ぇ 30分間攪拌後、 3時間加熱還流した。空冷後、 反応液をろ過し、濾液溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチルー n キサン）で精製し、 (5S) 5—メチルー 3—モルホリ ノンの粗精製物（0.170g, 17%)をアモルファス状物質として得た。
[0852] 2) (3S) 3 メチルモルホリン
上記（5S)—5—メチル 3 モルホリノン粗精製物（0.170g)のテトラヒドロフラン（ 20ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム（0. 121g)を加え、 19時間加熱還流した 。空冷後、反応液に無水硫酸マグネシウムとメタノールを加えた後、反応液を濾過し た。濾液に 1M塩酸 エタノール溶液（5ml)をカ卩えた。反応液の溶媒を減圧下留去 し、 （3S)— 3—メチルモルホリンの粗精製物を得た。
[0853] 3)標題化合物
上記（3S)—3 メチルモルホリンの粗精製物と参考例 4の 1 （6—メトキシー3— ピリダジ -ル）—5— (2 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.232g)と を用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（118mg, 21%)を固体として得た
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :1.31 (3Η, brs), 3.14— 3.30(1Η, m
6
), 3.36-3.45(1Η, m), 3.55— 3.59(1Η, m), 3.67(1Η, brs), 3.81— 3 .94(1Η, m), 4.03 (3Η, s), 4.19—4.40(1H, m), 4.62(1H, brs), 7.26 ( 1H, s), 7.34(1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.0Hz), 7.47(1H, d, J = 9.3Hz), 7.77-7.79(1H, m), 7.89(1H, ddd, J = 7.8, 7.6, 1.7Hz), 7.98(1H, d, J = 9.3Hz), 8.36-8.38 (IH, m) .
ESI-MSm/z:381(M+H)+.
[a] 25+51.5° (cl.01, CHC1 ) .
D 3
[0854] [実施例 106] (—）（2S)— 1 [1— (6—メトキシピリダジン— 3 ィル）ー5—（2 ピ リジル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 2—メトキシメチルピロリジン
[0855] [化 194]
Figure imgf000255_0001
[0856] 参考例 4の 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾ 一ルー 3—力ルボン酸（0.232g)と（2S)—2—(メトキシメチル）ピロリジン（0.115m 1)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（247mg, 80%)を固体として 得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.87— 2.13 (4Η, m), 3.28 (IH, s), 3.3
3
0-3.33(2/3H, m), 3.39 (2H, s), 3.54(2/3H, dd, J = 9.3, 7.1Hz), 3 .63(1/3H, dd, J = 9.0, 3.4Hz), 3.69— 3.76(4/3H, m), 4.00—4.04 (IH, m), 4.10(1H, s), 4.11 (2H, s), 4.50—4.55(2/3H, m), 5.05— 5 . 10(1/3H, m), 7.13(1H, d, J = 9.3Hz), 7.20— 7.25 (2H, m), 7.59— 7.64(1H, m), 7.73— 7.89 (2H, m), 8.39— 8.43(1H, m) .
ESI— MSm/z: 395 (M+H) +.
[a] 25-83.で (cO.98, CHC1 ) .
D 3
[0857] [実施例 107] (-) (3R)— 4— [1— (6—メトキシピリダジン一 3—ィル） 5— (2 ピ リジル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル ] 3 メチルモルホリン
[0858] [化 195]
Figure imgf000256_0001
[0859] 1) (5R)—5—メチル 3 モルホリノン
(2R)—2 ァミノ一 1—プロパノール（1.33ml)のテトラヒドロフラン（200ml)溶液 に、室温で水素化ナトリウム（55%, 0.820g)を加え 35分間攪拌した。反応液に、室 温でクロ口酢酸ェチル（1.80ml)を 5分間かけてカ卩え、 25分間攪拌後、 17.5時間 加熱還流した。空冷後、反応液をろ過し、濾液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—n—へキサン）で精製し、 (5R) - 5—メチル 3 モルホリノンの粗精製物（0.520g, 26%)を油状物として得た。
2) (3R) 3 メチルモルホリン
上記（5R)—5—メチル 3 モルホリノンの粗精製物（0.520g)のテトラヒドロフラ ン（60ml)溶液に、室温で水素化リチウムアルミニウム（0.342g)をカ卩え、 15.5時間 加熱還流した。反応液に、硫酸マグネシウム · 7水和物を加えた後、反応液を濾過し た。濾液に、 1M塩酸 エタノール溶液（15ml)をカ卩えた後、反応液の溶媒を減圧下 留去し（3R)—3—メチルモルホリンの粗精製物を得た。
[0860] 3)標題化合物
上記（3R)—3—メチルモルホリンの粗精製物と参考例 4の 1— (6—メトキシ一 3— ピリダジ -ル）—5— (2—ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.464g)と を用いて、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（145mg, 8.4%)を固体として得 た。
— NMR(CDC1 ) δ :1.43(3/2H, brs), 1.45(3/2H, brs), 3.26— 3.7
3
8(4H, m), 3.86-4.02(1H, m), 4.11 (3H, s), 4.84(1H, brs), 7.11(1 H, s), 7. 13(1H, d, J = 9.3Hz), 7.21— 7.24 (1H, m), 7.57— 7.60(1H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 8.40— 8.42(1H, m) . ESI-MSm/z:381(M+H) .
[a] 25—41.3° (cl.00, CHC1 ) .
D 3
[0861] [実施例108]4—[1ー（6—メトキシー3—ピリジル） 5—（6—メチルー 3 ピリジル
) - 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン
[0862] [化 196]
Figure imgf000257_0001
[0863] 参考例 65の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (6—メチノレー 3 ピリジノレ） 1 H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.250g)とモルホリン（0. 105ml)とを用いて、実 施例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.217g, 71%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.58 (3Η, s), 3.75— 3.83 (6Η, m), 3.9
3
6(3H, s), 4. 18 (2H, m), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 7.01 (1H, s), 7.16(1
H, d, J=8.1Hz), 7.41-7.44 (1H, m), 7.49— 7.52(1H, m), 8.10(1H
, d, J = 2.7Hz), 8.42(1H, d, J=2.4Hz) .
EI-MSm/z:379 (M+) .
[0864] [実施例 109]4— [5— (6 アミノー 3 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル）
- 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン
[0865] [化 197]
Figure imgf000257_0002
[0866] 1)4— [5— (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ— 3 ピリジル）—1— (6—メトキシ — 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
参考例 66の 5— (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ— 3—ピリジル）—1— (6—メ トキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.420g)とモルホリン（0 . 133ml)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、 4 [5—（6—tert ブトキシカルボ -ルァミノ一 3 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3 カルボ-ル]モルホリン（0.442g, 90%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.53 (9Η, s), 3.75— 3.83 (6Η, m), 3.9
3
6(3H, s), 4. 18 (2H, m), 6.76— 6.78 (1H, m), 6.97(1H, s), 7.44— 7. 52 (2H, m), 7.73(1H, s), 7.95(1H, d, J = 8.8Hz), 8.11— 8. 12(1H, m ), 8.19-8.20(1H, m).
EI-MSm/z:480(M+).
[0867] 2)標題化合物
上記 4— [5- (6—tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 3 ピリジル）—1— (6—メトキ シ— 3 ピリジル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]モルホリン（0.434g)のジク ロロメタン (8.7ml)溶液に、室温でトリフルォロ酢酸 (4.4ml)を加え 5時間攪拌した 。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルムを加え分液し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール)で精製し、標題化合物（0.225 g, 65%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.75— 3.83 (6Η, m), 3.96 (3Η, s), 4. 1
3
7(2H, m), 4.72 (2H, br), 6.45— 6.48 (1H, m), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz)
, 6.90(1H, s), 7.24-7.27(1H, m), 7.51— 7.54 (1H, m), 7.99(1H, m), 8. 14(1H, d, J = 2.7Hz) .
EI-MSm/z:380(M+).
[0868] [実施例 110] 1— [1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (6—メチル—3 ピリ ジル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0869] [化 198]
Figure imgf000259_0001
[0870] 参考例 67の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (6—メチル—3 ピリジル) — 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と参考例 18の 4, 4 ジフルォロピ ペリジン塩酸塩 (0.152g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.2 76g, 83%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.08— 2.13 (4Η, m), 2.60 (3Η, s), 3.9
3
3-3.96 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4. 15—4.16 (2H, m), 6.97(1H, s), 7.
16(1H, d, J = 9.3Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.63— 7.65(1H, m), 7
.79(1H, d, J = 9.3Hz), 8.42(1H, d, J = 2.2Hz) .
EI-MSm/z:414(M+).
[0871] [実施例 111]1— [5— (6 アミノー 3 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ
-ル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]— 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0872] [化 199]
Figure imgf000259_0002
1) 1— [5— (6— tert—プトキシカルポ-ルァミノ一 3 ピリジル） 1— (6—メトキシ — 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4, 4 ジフルォロピペリ ジン
参考例 68の 5— (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ— 3—ピリジル）—1— (6—メ トキシ— 3 ピリダジ-ル）— 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.330g)と参考例 1 8の 4, 4 ジフルォロピペリジン塩酸塩（0.151g)とを用いて、実施例 1と同様の方 法で、 1— [5— (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 3 ピリジル）—1— (6—メトキ シ— 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4, 4 ジフルォロピ ペリジン (0.421g,定量的）を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.53 (9Η, s), 2.07— 2.11 (4Η, m), 3.9
3
3(2H, m), 4.13 (3H, s), 4.15 (2H, m), 6.94(1H, s), 7.13(1H, d, J = 9 .3Hz), 7.62-7.65(1H, m), 7.73— 7.76 (2H, m), 7.98(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.0Hz) .
EI-MSm/z:515(M+).
[0874] 2)標題化合物
上記 {1— [5— (6— tert—ブトキシカルボ-ルァミノ 3 ピリジル）—1— (6—メト キシ— 3 ピリダジ -ル） 1H ピラゾール 3 カルボ-ル] 4, 4 ジフルォロ ピぺリジン (0.411g)を用いて、実施例 109の 2)と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.2 65g, 80%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.06— 2.11 (4Η, m), 3.92 (2Η, m), 4.
3
14 (3H, s), 4. 14 (2H, m), 4.78 (2H, br), 6.50— 6.52(1H, m), 6.88(1
H, s), 7. 12(1H, d, J = 9.3Hz), 7.47— 7.50(1H, m), 7.70(1H, d, J = 9
.3Hz), 8.01 (1H, m).
EI - MSm/z : 415 (M+) .
[0875] [実施例 112]4— [5- (1H—イミダゾール— 4—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリ ジル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0876] [化 200]
Figure imgf000260_0001
[0877] 参考例 69の 5—（1H—イミダゾールー 4ーィル）ー1 （6—メトキシー3 ピリジル） — 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.220g)とモルホリン（0. 134ml)とを用いて 、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0.112g, 40%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.73— 3.80 (6Η, m), 3.97 (3Η, m), 4.
3
10 (2H, m), 6.78-6.80 (2H, m), 7.02(1H, s), 7.61— 7.64(1H, m), 7
.66(1H, s), 8.21 (1H, d, J = 2.9Hz) .
EI-MSm/z:354(M+).
[0878] [実施例 113]1— [5— (1H—イミダゾールー 4—ィル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリ ジル） 1H ピラゾール 3 カルボニル] 4, 4 ジフルォロピペリジン
[0879] [化 201]
Figure imgf000261_0001
[0880] 参考例 69の 5—（1H—イミダゾールー 4ーィル）ー1 （6—メトキシー3 ピリジル） — 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.220g)と参考例 18の 4, 4 ジフルォロピ ペリジン塩酸塩 (0.243g)とを用いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（0. 1 95g, 62%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ :2.00— 2.09 (4Η, m), 3.76 (2Η, m)
6
, 3.91 (3H, s), 4.06 (2H, m), 6.92— 6.95 (2H, m), 7.06 (1H, br), 7.7
0(1H, s), 7.80-7.84(1H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.7Hz) .
EI— MSmZz: 388 (M+) .
[0881] [実施例 114]4— [1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (1H ピラゾール— 4—ィ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0882] [化 202]
Figure imgf000262_0001
[0883] 参考例 70の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1H ピラゾール一 4—ィル） — 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.250g)とモルホリン（0. 153ml)とを用いて 、実施例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（0. llOg, 34%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.73— 3.82 (6Η, m), 3.99 (3Η, s), 4. 1
3
4—4.17(2H, m), 6.82(1H, d, J = 8.8Hz), 6.93(1H, s), 7.46 (2H, br)
, 7.57(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.20(1H, d, J = 2.7Hz) .
EI-MSm/z:354(M+).
[0884] [実施例 115] 4— [ 1一（6 メトキシ 3 ピリジル） 5— ( 1 メチル 1H ピラゾ ール 4 ィル） -1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0885] [化 203]
Figure imgf000262_0002
参考例 61の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール —4—ィル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（1.00g)とモルホリン（0.349ml) とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（1. 13g, 91%)を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.72— 3.81 (6Η, m), 3.87 (3Η, s), 3.9
3
9(3H, s), 4. 15 (2H, m), 6.82(1H, d, J = 8.8Hz), 6.86(1H, m), 7.21( 1H, s), 7.27-7.28 (1H, m), 7.56— 7.59(1H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.7 Hz).
EI— MSmZz: 368 (M+) .
[0887] [実施例 116]4— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル）—5— (チアゾール—5—ィル）―
1H-ピラゾール— 3—カルボ-ル]モルホリン
[0888] [化 204]
Figure imgf000263_0001
[0889] 参考例 62の 1— (6—メトキシ— 3—ピリジル）—5— (チアゾール— 5—ィル）— 1H —ピラゾールー 3—カルボン酸（0.594g)とモルホリン（0.257ml)とを用いて、実施 例 1と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.572g, 78%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.73— 3.82 (6Η, m), 3.99 (3Η, s), 4. 1
3
4(2H, m), 6.83(1H, dd, J = 8.8, 0.5Hz), 7.09(1H, s), 7.55(1H, dd, J
=8.8, 2.7Hz), 7.78 (1H, d, J = 0.5Hz), 8. 17— 8.18(1H, m), 8.79(1
H, d, J=0.5Hz).
EI-MSm/z:371(M+).
[0890] [実施例 117]4— [1— (6—メトキシ— 3—ピリジル）—5— (チアゾール—2—ィル）―
1H-ピラゾール— 3—カルボ-ル]モルホリン
[0891] [化 205]
Figure imgf000263_0002
[0892] 参考例 63の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (チアゾール 2—ィル） 1H —ピラゾールー 3—カルボン酸（0.610g)とモルホリン（0.264ml)とを用いて、実施 例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.515g, 69%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.73— 3.82 (6Η, m), 4.00 (3Η, s), 4. 1
3
3(2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 0.5Hz), 7.31 (1H, s), 7.38 (1H, d, J
=3.2Hz), 7.67(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.80(1H, d, J = 3.2Hz), 8.2
5-8.26 (1H, m).
EI-MSm/z:371(M+).
[0893] [実施例 118]4— [1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (チアゾール—4—ィル）―
1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]モルホリン
[0894] [化 206]
Figure imgf000264_0001
[0895] 参考例 64の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (チアゾール 4—ィル） 1H —ピラゾールー 3—カルボン酸（0.244g)とモルホリン（0. 105ml)とを用いて、実施 例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（0. 140g, 47%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.73— 3.82 (6Η, m), 3.98 (3Η, s), 4. 1
3
4(2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.17(1H, s), 7.26 (1H, d, J = 2. OH z), 7.62(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.17(1H, d, J = 2.7Hz), 8.79(1H, d
, J = 2. OHz).
EI-MSm/z:371(M+).
[0896] [実施例 119] 1— [ 1— (6 メトキシ 3 ピリジル） 5— ( 1 メチル 1H ピラゾ 一ルー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0897] [化 207]
Figure imgf000265_0001
[0898] 参考例 61の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール —4—ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.200g)と参考例 23の 4ーメトキ シピペリジン塩酸塩 (0.203g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0 . 199g, 75%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.66— 1.93 (4Η, m), 3.38 (3Η, s), 3.4
3
6-3.52 (2H, m), 3.73(1H, m), 3.87 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.09(1H, m), 4.29(1H, m), 6.80— 6.82 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.
59 (1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.22(1H, d, J = 2.7Hz) .
EI— MSmZz: 396 (M+) .
[0899] [実施例 120] 1— [ 1— (6 メトキシ 3 ピリジル） 5— ( 1 メチル 1H ピラゾ 一ルー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メチルピペラジン
[0900] [化 208]
Figure imgf000265_0002
参考例 61の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール —4—ィル） 1H—ピラゾールー 3—カルボン酸（0.200g)と N—メチルビペラジン ( 0. 148ml)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.112g, 44%)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.37 (3Η, s), 2.52 (4Η, m), 3.84— 3.8 7(2H, m), 3.87 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.14 (2H, m), 6.81 (IH, dd, J =
8.8, 0.7Hz), 6.84(1H, s), 7.20(1H, s), 7.28 (IH, d, J = 0.7Hz), 7.5
8(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 8.21— 8.22(1H, m) .
EI-MSm/z:381(M+).
[0902] [実施例 121] 1— [ 1— (6 メトキシ 3 ピリジル） 5— ( 1 メチル 1H ピラゾ 一ルー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メチル—3—ォキソピぺ ラジン
[0903] [化 209]
Figure imgf000266_0001
[0904] 参考例 61の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール —4—ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.200g)と参考例 21の 4 メチル —3—ォキソピペラジン塩酸塩 (0.201g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標 題化合物（92. Omg, 35%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.01 (3Η, s), 3.45— 3.47 (2Η, m), 3.8
3
8(3H, s), 4.00 (3H, s), 4.03 (IH, m), 4.42 (2H, m), 4.80 (IH, m), 6. 82-6.92 (2H, m), 7.19— 7.30 (2H, m), 7.59— 7.61 (IH, m), 8.20(1 H, m).
EI— MSmZz: 395 (M+) .
[0905] [実施例 122] 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾ 一ルー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル] 2—力ルバモイルピペリジン [0906] [化 210]
Figure imgf000267_0001
[0907] 参考例 61の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール —4—ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と参考例 71の 2 カル バモイルビペリジン (0.118g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0 .225g, 64%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.56— 1.77 (5Η, m), 2.29— 2.40(1Η,
3
m), 2.78-3.20(1Η, m), 3.88 (3Η, s), 3.99 (3H, s), 4.69—4.79 (1H , m), 5.36-5.48 (2H, m), 6.38— 7.15(1H, m), 6.81— 6.86 (2H, m), 7.21-7.23(1H, m), 7.30(1H, s), 7.54— 7.61 (1H, m), 8.18— 8.23 ( 1H, m) .
EI-MSm/z:409(M+).
[0908] [実施例 123] 1— [1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (2 ピリジル） 1H—ビラ ゾールー 3—カルボ-ル]へキサヒドロピリダジン
[0909] [化 211]
Figure imgf000267_0002
参考例 3の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H ピラゾー ルー 3—力ルボン酸（1.495g)と参考例 20のへキサヒドロピリダジン（0.629g)を用 いて、実施例 1と同様の方法で、標題化合物（1.61g, 87%)をアモルファスとして得 た。
'Η- NMR (400MHz, CDCl ) δ :1.60—1.90 (4H, m), 2.95— 3.10 (2H,
3
m), 3.80-3.90(1/3X2H, m), 3.95(2/3X3H, s), 3.97(1/3X3H, s
), 4.20-4.27(2/3X2H, m), 6.75(1H, d, J = 8.8Hz), 7.17(1H, s), 7
.20-7.75 (5H, m), 8. 12(1H, br), 8.5(1H, br) .
FAB MSm/z : 365 (M + H) + .
[0911] [実施例 124] 1— [1— (6—メトキシ 3 ピリダジ -ル） 5—（1ーメチルー 1H ピ 口ール 3 ィル） 1 H ピラゾール 3 カルボ-ル] 4 メチル 3 ォキソピ ペラジン
[0912] [化 212]
Figure imgf000268_0001
[0913] 参考例 55の 1 （6—メトキシー 3 ピリダジ -ル）ー5—（1ーメチルー 1H—ピロ一 ルー 3—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.202g)と参考例 21の 1—メチ ルビペラジン— 2—オン塩酸塩 (0.160g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標 題化合物（0. 189g, 71%)をアモルファス状物質として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.01 (3Η, s), 3.45 (2Η, br), 3.62 (3H, s
3
), 4.03 (1H, br), 4.20 (3H, s), 4.34—4.45 (2H, m), 4.83 (1H, br), 6. 00-6.10(1H, m), 6.53(1H, t, J = 2.4Hz), 6.79(lHXl/2, br), 6.86 (1H, s), 6.90(lHXl/2, br), 7.03— 7.15(1H, m), 7.50(lHXl/2, d , J = 8.8Hz), 7.65(lHXl/2, d, J = 8.8Hz) .
ESI— MSm/z: 396 (M+H) +.
[0914] [実施例 125] 1— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (2 ピリジル） 1H—ビラ ゾール 3 カルボ-ル] 2— ( 1 アミノシクロプロピル）ピぺリジン [0915] [化 213]
Figure imgf000269_0001
[0916] 1) 1— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） 5— (ピリジン一 2—ィル） 1H—ビラ ゾール 3 カルボ-ル] 2— [ 1一（N— tert ブトキシカルボ-ルァミノ）シクロプ 口ピル]ピぺリジン
参考例 3の 1— (6—メトキシピリジン— 3—ィル）—5— (ピリジン— 2—ィル）—1H— ピラゾール 3 カルボン酸（ 184mg)と参考例 75の 2— [ 1— (N— tert -ブトキシ カルボ-ルァミノ）シクロプロピル]ピぺリジン（149mg)とを用いて、実施例 5と同様の 方法で、 1— [1— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） -5- (ピリジン一 2—ィル） 1H ピラゾール 3 カルボ-ル] 2— [ 1 N— tert ブトキシカルボ-ルァミノ）シ クロプロピル]ピぺリジン（308mg, 96%)をァモルフォス状物質として得た。
ESI-MSm/z:519(M+H)+.
[0917] 2)標題化合物
上記 1— [1— (6—メトキシピリジン一 3—ィル） -5- (ピリジン一 2—ィル） 1H— ピラゾール 3 カルボ-ル] 2— [ 1一（N— tert ブトキシカルボ-ルァミノ）シク 口プロピル]ピぺリジン（307mg)のジクロロメタン（20ml)溶液に、室温でトリフルォロ 酢酸（7ml)を加え 85分間攪拌した。反応液の溶液を減圧下留去し得られた残渣に 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロ口ホルム メタノール（10: 1)を力卩ぇ分液した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (105mg, 43%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :0.85— 1.82(11Η, m), 2.32— 2.35(1Η
3
, m), 2.58-2.64(1Η, m), 3.10(1Η, d, J=ll.5), 3.96 (3Η, s), 6.76 ( 1Η, dd, J = 8.8, 0.7Hz), 7.20— 7.23 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.42(1H , d, J = 7.8Hz), 7.61 (IH, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.70(1H, td, J = 7.8,
1.9Hz), 8.10(1H, d, J = 2.2Hz), 8.48 (IH, d, J=4.9Hz) .
ESI-MSm/z:419(M+H)+.
[0918] [実施例 126] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5 （チアゾールー 4 ィル）
1H-ピラゾール 3 カルボニル] 4 メチル 3 ォキソピペラジン
[0919] [化 214]
Figure imgf000270_0001
[0920] 参考例 64の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (チアゾール 4—ィル） 1H ピラゾール 3 カルボン酸（0.250g)と参考例 21の 1 メチルビペラジン 2— オン塩酸塩 (0.249g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.239g , 73%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :3.02 (3Η, s), 3.46— 3.49 (2Η, m), 3.9
3
9(3H, s), 4.04 (IH, m), 4.43 (2H, m), 4.82(1H, m), 6.82(1H, d, J=8
.8Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.59— 7.67(1H, m), 8.16— 8.19(1H, m
), 8.79(1H, d, J = 2.0Hz).
EI— MSmZz: 398 (M+) .
[0921] [実施例 127] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5 （チアゾールー 4 ィル）
1H-ピラゾール 3 カルボニル] 4 メチルビペラジン
[0922] [化 215]
Figure imgf000271_0001
[0923] 参考例 64の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (チアゾール 4—ィル） 1H —ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と N—メチルビペラジン（0.183ml)とを用 いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.232g, 73%)を固体として得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.38 (3Η, s), 2.53— 2.58 (4Η, m), 3.8
3
9(2H, m), 3.97 (3H, s), 4.14 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 8.8, 0.5Hz),
7. 14(1H, s), 7.25(1H, d, J = 2.0Hz), 7.62(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz),
8. 17-8.18(1H, m), 8.79(1H, d, J = 2.0Hz) .
EI-MSm/z:384(M+).
[0924] [実施例 128] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5 （チアゾールー 4 ィル）
1H-ピラゾール 3 カルボニル] 4ーメトキシピペリジン
[0925] [化 216]
Figure imgf000271_0002
参考例 64の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル） -5- (チアゾール—4—ィル）—1H ーピラゾールー 3—力ルボン酸（0.250g)と参考例 23の 4ーメトキシピペリジン塩酸 塩 (0. 188g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.295g, 89%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.68— 1.94 (4Η, m), 3.38 (3Η, s), 3.4
3
7-3.55 (2H, m), 3.70— 3.75(1H, m), 3.98 (3H, s), 4.09(1H, m), 4. 27(1H, m), 6.79— 6.81 (IH, m), 7.11(1H, s), 7.25— 7.26 (IH, m), 7 .63(1H, dd, J = 8.9, 2.8Hz), 8.17— 8.18(1H, m), 8.79(1H, d, J = 2. OHz).
EI— MSmZz: 399 (M+) .
[0927] [実施例 129] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5 （チアゾールー 4 ィル）
1H-ピラゾール 3 カルボニル] 2 力ルバモイルビペリジン
[0928] [化 217]
Figure imgf000272_0001
[0929] 参考例 64の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (チアゾール 4—ィル） 1H ーピラゾールー 3—力ルボン酸（0.250g)と参考例 71のピペリジンー2—力ルボン酸 アミド (0.138g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.255g, 75 %)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.53— 1.83 (5Η, m), 2.30— 2.40(1Η,
3
m), 2.80-3.21 (IH, m), 3.98 (3H, s), 4.71—4.74 (IH, m), 5.36— 5 .49 (2H, m), 6.38— 7.08 (IH, m), 6.79— 6.83(1H, m), 7.15— 7.30 ( 2H, m), 7.56-7.65(1H, m), 8.13— 8.19(1H, m), 8.80(1H, s) .
EI - MSm/z : 412 (M+) .
[0930] [実施例130]4—[1ー（6—メトキシー3—ピリダジニル）ー5 （チアゾールー 4ーィ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン
[0931] [化 218]
Figure imgf000273_0001
[0932] 参考例 73の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィル） 1H ピラゾール一 3—カルボン酸（0.250g)とモルホリン（86 1)とを用いて、実施 例 5と同様の方法で、標題ィ匕合物（0.231g, 74%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :3.73— 3.83 (6Η, m), 4.09—4.12(2Η,
3
m), 4. 15 (3Η, s), 7.14— 7.16 (2H, m), 7.66 (1H, m), 7.76 (1H, d, J =
9.0Hz), 8.73(1H, d, J = 2.0Hz) .
EI-MSm/z:372(M+).
[0933] [実施例 131] 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィ ル） 1 H ピラゾール 3 カルボニル] 4 メチルピペラジン
[0934] [化 219]
Figure imgf000273_0002
参考例 73の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィル） - 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と N—メチルビペラジン（0.110ml)と を用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.225g, 71%)を固体として得 た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.35 (3Η, s), 2.46— 2.54 (4Η, m), 3.8
3
7(2H, m), 4.06 (2H, m), 4.14 (3H, s), 7.12(1H, s), 7.15(1H, d, J = 9 .3Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.79(1H, d, J = 9.3Hz), 8.73(1H, m) EI— MSmZz: 385 (M+) .
[0936] [実施例 132] 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィ ル） 1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メトキシピぺリジン
[0937] [化 220]
Figure imgf000274_0001
[0938] 参考例 73の 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5 （チアゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.250g)と参考例 23の 4ーメトキシピペリジン塩 酸塩 (0. 188g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.276g, 83% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.67—1.95 (4Η, m), 3.38 (3Η, s), 3.4
3
8-3.58 (2H, m), 3.68— 3.72(1H, m), 4.07—4. 11(1H, m), 4.14 (3H , s), 4.22(1H, m), 7.09(1H, s), 7.14(1H, d, J = 9.3Hz), 7.66(1H, d, J = 2.0Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.3Hz), 8.73(1H, d, J = 2.0Hz) .
EI MSm/z： 400 (M+) .
[0939] [実施例 133] 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—4, 4ージフルォロピペリジン
[0940] [化 221]
Figure imgf000274_0002
[0941] 参考例 73の 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5 （チアゾールー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と参考例 18の 4, 4 ジフルォロピペリ ジン塩酸塩 (0.156g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.266g , 79%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.08 (4Η, m), 3.93 (2Η, m), 4. 15 (3H,
3
s), 4.15 (2H, m), 7.15— 7.17(2H, m), 7.66— 7.67(1H, m), 7.76(1H
, d, J = 9.3Hz), 8.73(1H, d, J=2.0Hz) .
EI-MSm/z:406(M+).
[0942] [実施例 134] 1— [ 1— (6 メトキシ 3 ピリジル） 5— ( 1 メチル 1H ピラゾ 一ルー 4—ィル） - 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル]へキサヒドロピリダジン
[0943] [化 222]
Figure imgf000275_0001
[0944] 参考例 61の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール —4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と参考例 20のへキサヒド 口ピリダジン塩酸塩 (0.159g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0 .202g, 66%)を固体として得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.68— 1.83 (4Η, m), 3.03— 3.05 (2Η,
3
m), 3.87 (3H, s), 3.87—4.25 (2H, m), 3.99 (3H, s), 6.80— 6.82(1H , m), 6.88-6.95(1H, m), 7.21— 7.28 (2H, m), 7.58— 7.60(1H, m), 8.22-8.23(1H, m) .
EI-MSm/z:367(M+).
[0945] [実施例 135] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5 （チアゾールー 4ーィ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル]へキサヒドロピリダジン [0946] [化 223]
Figure imgf000276_0001
[0947] 参考例 73の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィル） - 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸（0.250g)と参考例 20のへキサヒドロピリダジン塩 酸塩 (0. 157g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.208g, 68% )を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.70—1.86 (4Η, m), 3.03— 3.08 (2Η,
3
m), 3.88-4.22 (2H, m), 4. 15 (3H, s), 7.14— 7.28 (2H, m), 7.67(1H
, m) , 7.78-7.93 (1H, m), 8.73(1H, m) .
EI-MSm/z:371(M+).
[0948] [実施例 136] 4— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） -5- (1—メチル 1H ピラゾ 一ルー 4 ィル） 1H ピラゾールー 3 カルボ-ル] 1, 4ーォキサゼパン
[0949] [化 224]
Figure imgf000276_0002
[0950] 参考例 61の 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 5— (1—メチル 1H ピラゾール —4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と参考例 74の 1, 4—ォ キサゼパン塩酸塩 (0.138g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0 .267g, 84%)を固体として得た
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.00— 2.09 (2Η, m), 3.78— 3.92 (6Η,
3
m), 3.88 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.06—4.13 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 8 .8Hz), 6.86-6.87(1H, m), 7.21— 7.22(1H, m), 7.28— 7.29(1H, m
), 7.55-7.59(1H, m), 8.20— 8.23(1H, m) .
EI-MSm/z:382(M+).
[0951] [実施例 137]4—[1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5 （チアゾールー 4ーィ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル] 1, 4ーォキサゼパン
[0952] [化 225]
Figure imgf000277_0001
[0953] 参考例 73の 1— (6—メトキシ— 3 ピリダジ -ル）—5— (チアゾール—4—ィル） - 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と参考例 74の 1, 4—ォキサゼパン塩 酸塩 (0. 136g)とを用いて、標題ィ匕合物（0.264g, 82%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.01— 2.11 (2Η, m), 3.80— 3.90 (6Η,
3
m), 4.04-4.09 (2H, m), 4. 14 (3H, s), 7.13— 7.16 (2H, m), 7.66— 7
.67(1H, m), 7.74— 7.79(1H, m), 8.72— 8.74(1H, m) .
EI— MSmZz: 386 (M+) .
[0954] [実施例 138] 1—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5 （チアゾールー 4 ィル）
1H-ピラゾール 3 カルボ-ル]へキサヒドロピリダジン
[0955] [化 226]
Figure imgf000277_0002
参考例 64の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (チアゾール—4—ィル）—1H ーピラゾールー 3—力ルボン酸（0.250g)と参考例 20のへキサヒドロピリダジン塩酸 塩 (0. 158g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.202g, 66%) を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :1.70—1.83 (4Η, m), 3.04— 3.05 (2Η,
3
m), 3.93-4.24 (2H, m), 3.97 (3H, s), 6.80(1H, d, J = 8.8Hz), 7.16 -7.29 (2H, m), 7.61— 7.64(1H, m), 8.18— 8. 19(1H, m), 8.79(1H, m).
ESI-MSm/z:371(M+H)+.
[0957] [実施例 139]4—[1 （6—メトキシー3 ピリジル）ー5 （チアゾールー 4 ィル）
1H ピラゾールー 3 カルボニル ]—1, 4ーォキサゼパン
[0958] [化 227]
Figure imgf000278_0001
[0959] 参考例 64の 1— (6—メトキシ— 3 ピリジル）—5— (チアゾール 4—ィル） 1H ーピラゾールー 3—力ルボン酸（0.250g)と参考例 74の 1, 4ーォキサゼパン塩酸塩 (0. 137g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標題化合物（0.272g, 85%)を 固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.02— 2.10 (2Η, m), 3.79— 3.89 (6Η,
3
m), 3.97 (3H, s), 4.06—4.12(2H, m), 6.79(1H, d, J = 8.8Hz), 7.16
-7. 17(1H, m), 7.27— 7.28 (1H, m), 7.58— 7.62(1H, m), 8.15— 8.
18(1H, m), 8.78-8.79(1H, m) .
ESI— MSm/z: 386 (M+H) +.
[0960] [実施例 140]1—[5—（5—力ルバモイルメトキシー2 ピリジル）—1— (6—メトキシ
—3 ピリジル） 1H ピラゾールー 3—カルボ-ル） 4—メチルビペラジン
[0961] [化 228]
Figure imgf000279_0001
[0962] 1) 1— [5— (5 ベンジルォキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル）
1H ピラゾールー 3 カルボニル]ー4ーメチルビペラジン
参考例 76の 5— (5 ベンジルォキシ— 2 ピリジル）—1— (6—メトキシ— 3 ピリ ジル） 1H ピラゾールー 3—カルボン酸（1. Og)と N—メチルビペラジン（0.280g )とを用いて、実施例 5と同様の方法で、 1— [5— (5 ベンジルォキシ— 2 ピリジル )—1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カルボ-ル]— 4—メチ ルビペラジン（0.995g, 82%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.34 (3Η, s), 2.42— 2.52 (4Η, m), 3.8
3
0-3.90 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.07—4.13 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6. 75 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.03 (1H, s), 7.23— 7.41 (7H, m), 7.58 (1H, dd , J = 8.8, 2.7Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.27(1H, d, J = 2.7Hz) . EI-MSm/z:484(M+).
[0963] 2) 1— [5— (5 ヒドロキシ一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール 3—カルボニル] 4 メチルビペラジン
上記 1 [5—（5 べンジルォキシー2 ピリジル）ー1 （6—メトキシー3 ピリジ ル） 1H—ピラゾールー 3—カルボ-ル]—4—メチルビペラジン（0.990g)のメタノ ール（50ml)溶液に、 10%パラジウム 炭素（50%wet, 1. Og)をカ卩え、水素存在 下室温で 2時間攪拌した。触媒を濾別後、溶媒を減圧下留去し， 1 [5—（5 ヒドロ キシ一 2 ピリジル） 1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） 1H ピラゾール一 3—カル ボニル] 4—メチルビペラジン（895mg,定量的）を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ :2.55 (3Η, s), 2.75— 2.90 (4Η, m), 3.9
3
3(3H, s), 3.93-4.05 (2H, m), 4.25—4.40 (2H, m), 6.72(1H, d, J = 8 .8Hz), 6.98(1H, s), 7.13— 7.18 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 8.07(1H, d, J = 2.7Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.7Hz) .
EI-MSm/z:394(M+).
[0964] 3)標題化合物
上記ヒドロキシ体の N, N ジメチルホルムアミド（10ml)溶液に、室温で炭酸力リウ ム（410mg)とブロモアセトアミド（250mg)を加え 20時間攪拌した。反応液に、水とク ロロホルムを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、溶媒 を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン メタノール)で精製し、標題ィ匕合物（150mg.23%)を固体として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ :2.37 (3Η, s), 2.45— 2.60 (4Η, m), 3.8
3
0-3.95 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4. 10—4.20 (2H, m), 5.74(1H, br s), 6.48 (1H, br s), 6.76 (1H, dd, J=8.8, 0.7Hz), 7.07(1H, s), 7.23(1 H, dd, J = 8.8, 3.2Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.3, 0.5Hz), 7.59 (1H, dd, J =8.8, 2.7Hz), 8.09 (1H, dd, J = 2.7, 0.7Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.4Hz)
EI-MSm/z:451 (M+) .
[0965] [実施例 141] 1— [1— (6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（1ーメチルー 1H ピ ラゾールー 4 ィル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル ]—4, 4ージフルォロピぺ リジン
[0966] [化 229]
Figure imgf000280_0001
参考例 77の 1— (6—メトキシ一 3 ピリダジ -ル） 5— (1—メチル 1H ピラゾ 一ルー 4—ィル）—1H ピラゾールー 3—カルボン酸（0.250g)と参考例 18の 4, 4 —ジフルォロピペリジン塩酸塩 (0.157g)とを用いて、実施例 5と同様の方法で、標 題化合物（0.227g, 68%)を固体として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ : 2. 04— 2. 10 (4H, m) , 3. 92 (3H, s) , 3. 9
3
2 (2H, m) , 4. 11 -4. 14 (2H, m) , 4. 20 (3H, s) , 6. 88 (1H, s) , 7. 15 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 57 (1H, s) , 7. 68— 7. 70 (1H, m) , 7. 76 (1H, s) .
EI-MSm/z :403 (M+) .
[0968] [試験例 1]血小板凝集抑制作用
血液凝固阻止剤として 1Z10容の 3. 13%クェン酸ナトリウムを用いてヒト血液を採 取し、 180gで 10分間遠心して多血小板血漿 (PRP)を分離した。上層の PRPを分取 後、下層を 1600gで 10分間遠心して上層の乏血小板血漿 (PPP)を分取した。 PRP 200 μ 1に実施例化合物の溶液 1 μ 1をカ卩えて 37°Cで 2分間静置後、コラーゲン 2 μ 1 を添カ卩して血小板凝集を誘起した。血小板凝集率は PAM— 12C (SSRエンジニアリ ング)を用いて測定した。 ΡΡΡの光透過率を 100%凝集値とし、実施例化合物の各 濃度における凝集率を求め、 IC
50値を算出した。結果を表 1に示す。
[0969] [試験例 2]シクロォキシゲナーゼー1 (COX—1)とシクロォキシゲナーゼ 2 (COX
2)阻害作用の検証
実施例化合物の COX— 1および COX— 2阻害活性の測定には、 Cayman Che mical Companyの COX阻害薬スクリーニングアツセィキット（カタログ番号 560101 , 560121)を用いた。
測定前に反応緩衝液、ヘム、ァラキドン酸、 SnCl、 EIA
2 緩衝液、洗浄緩衝液、プロ スタグランジン（PG)スクリーニング EIA標準液、 PGスクリーニングアセチルコリンエス テラーゼ (AchE)、トレーサー（発色酵素 HRPコンジュゲート）、 PGスクリーニング EI A抗血清を用意した。
(l) COX— 1による PGF αの産生
2
実施例化合物（50 μ Μ)および COX— 1を含む反応液、または、実施例化合物（3 00 M)および COX— 2を含む反応液をそれぞれ 37°Cで 10分間静置後、ァラキド ン酸 10 1をカ卩えて 37°Cで 2分間静置した。反応後に 1N—塩酸 50 1を加えて反応 を停止した後、 SnCl溶液 100 1をカ卩えて 5分間室温で静置した。
2
[0970] (2) ELISAによる PGF αの定量
2
マウス抗ゥサギ IgGでコーティングした 96穴（ゥエル）プレートの各ゥエルに抗血清（ ゥサギ抗 PGF α抗体）50 /z lをカ卩えた後、上記の PGF α産生反応液を 2000倍に
2 2
希釈した溶液 50 1、 AchEトレーサー 50 1を順次カ卩えて室温で 18時間静置した。 洗浄緩衝液で各ゥエルを 5回洗浄して過剰の AchEトレーサーを除去後、エルマン（ Ellman)試薬 200 /z lを添カ卩した。 60分間暗室に静置した後、 405nmで吸光度を測 し 7こ。
[0971] (3)実施例化合物の阻害活性の算出
PGスクリーニング EIA標準液を用いて標準曲線を作成し、上記の吸光度力も PGF aの産生量を求めた。実施例化合物 50 μ Μにおける COX— 1の阻害率と実施例
2
化合物 300 Mにおける COX— 2の阻害率を算出した。結果を表 1に示す。
なお、阻害率の算出においては、実施例化合物を含まない反応液を用いて得た P GF αの産生量を 100%とした。
2
[0972] [表 1]
コラーゲン誘発血小板凝集 50 Mにおける 300 における
実施例 抑制作用 COX- 1阻害作用 COX-2阻害作用
IC50( M) (阻害％) (阻害％)
1 0. 2 1 - 1 3. 3 NT
2 0. 1 3 一 1. 2 NT
3 0. 2 2 - 2 1. 2 NT
4 0. 2 1 - 1 3. 3 NT
5 0. 2 1 - 3 5. 9 NT
1 0 0. 1 9 54. 1 NT
1 2 0. 3 2 2 5. 9 NT
1 4 0. 1 2 3 9. 3 NT
1 6 0. 1 2 - 5. 2 NT
1 8 0. 2 0 一 3. 0 NT
2 0 0. 1 2 - 1 7. 0 NT
2 7 0. 0 9 1 - 1 0. 2 NT
3 1 0. 1 8 - 1 0. 5 NT
3 2 0. 2 1 - 8. 4 NT
3 3 0. 0 9 7 - 9. 5 NT
3 4 0. 0 6 3 - 1 8. 4 NT
3 8 0. 3 7 1. 2 NT
4 1 0. 1 7 - 2 1. 3 NT
7 3 0. 1 5 5. 9 1 5. 5
1 0 5 0. 44 - 9. 6 NT
1 0 7 0. 4 3 一 3. 9 NT
1 1 5 0. 1 1 -21. 2 23. 4
1 1 8 0. 0 7 9 - 1 2. 7 NT
1 1 9 0. 1 6 1 3. 0 NT
121 0. 7 1 —0. 7 NT
1 24 0. 44 8. 3 NT
1 2 6 0. 3 6 - 6. 4 NT
1 2 7 0. 2 3 - 2 1. 2 NT
1 2 8 0. 1 0 NT NT
1 2 9 0. 2 6 NT NT
1 3 1 0. 3 2 NT NT
1 3 2 0. 1 9 NT NT
1 3 3 0. 0 8 NT NT
1 3 4 0. 0 4 NT NT
1 3 6 0. 3 6 NT NT
1 3 7 0. 0 8 NT NT
1 3 8 0. 04 1 NT NT
1 3 9 0. 0 4 1 NT NT
1 4 1 0. 1 9 2 4. 4 NT
NT:Not Tested
表 1から明らかなように、本発明の化合物 (I)、それらの塩、溶媒和物、またはその 塩の溶媒和物は、強力な血小板凝集抑制作用を有し、かつ COX— 1および COX— 阻害作用を示さな力 た。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000285_0001
[式中、 Αι^は、一般式 (II)
[化 2]
Figure imgf000285_0002
(式中、 Yは CHまたは窒素原子を示し、 R1は低級アルキル基または低級アルコキシ 基を示す。）で表される基を示し；
Arは、置換されることもある低級アルキル基、低級アルキニル基、置換されることも
2
ある力ルバモイル基、シァノ基、置換されることもあるアミノ基、置換されることもある低 級アルコキシ基および低級アルカノィル基力 選ばれる 1〜3個の基で置換されて ヽ てもよい 5または 6員の芳香族複素環基を示し；
Xは、一般式 (III)
[化 3]
Figure imgf000285_0003
(式中の環状構造は、上記式中に記載の窒素原子以外に窒素原子または酸素原子 を構成原子とすることもある、置換されることもある低級アルキル基、置換されることも ある力ルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、ォキ ソ基、低級アルカノィル基、低級アルキルスルホ-ル基およびハロゲン原子力 選ば れる 1〜4個の基または原子で置換されていてもよい 4〜7員の脂環式複素環基を示 す。）で表される基を示す。]
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[2] Ar 1S 置換されることもある低級アルキル基、低級アルキニル基、置換されることも
2
ある力ルバモイル基、シァノ基、置換されることもあるアミノ基、置換されることもある低 級アルコキシ基および低級アルカノィル基力 選ばれる 1〜2個の基で置換されて ヽ てもよ!/、5員含窒素芳香族複素環基である請求項 1に記載の化合物、その塩または それらの溶媒和物。
[3] 5員の含窒素芳香族複素環基が、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾ リル基、ォキサゾリル基またはトリァゾリル基である請求項 2に記載の化合物、その塩 またはそれらの溶媒和物。
[4] 5員の含窒素芳香族複素環基が、 1H—ピロ一ルー 1ーィル基、 1H—ピロ一ルー 2 ーィル基、 1H—ピロ一ルー 3—ィル基、 1H—イミダゾールー 2—ィル基、 1H—イミ ダゾールー 4ーィル基、 1H ピラゾールー 3—ィル基、 1H ピラゾールー 4ーィル 基、チアゾールー 2—ィル基、チアゾールー 4ーィル基、チアゾールー 5—ィル基、ォ キサゾ一ルー 2—ィル基、ォキサゾールー 4 ィル基または 1H— 1, 2, 4 トリァゾ 一ルー 3—ィル基である請求項 2に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物
[5] Arが置換されることもある低級アルキル基、低級アルキ-ル基、置換されることもあ
2
る力ルバモイル基、シァノ基、置換されることもあるアミノ基、置換されることもある低級 アルコキシ基および低級アルカノィル基力 選ばれる 1〜2個の基で置換されて 、て もよい 6員の含窒素芳香族複素環基である、請求項 1に記載の化合物、その塩また はそれらの溶媒和物。
[6] 6員の含窒素芳香族複素環基が、ピリジル基、ピリミジ -ル基またはピラジュル基で ある、請求項 5に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[7] 6員の含窒素芳香族複素環基が、 2 ピリジル基、 4 ピリミジ -ル基または 2—ビラ ジニル基である、請求項 5に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[8] 一般式 (III)が、上記式 (III)中に記載の窒素原子以外に窒素原子を構成原子とす ることもある、置換されることもある低級アルキル基、置換されることもある力ルバモイ ル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、ォキソ基、低級アル カノィル基、低級アルキルスルホ-ル基およびハロゲン原子から選ばれる 1〜4個の 基または原子で置換されて 、てもよ 、5員の脂環式複素環基である請求項 1〜7の ヽ ずれ力 1項に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[9] 5員の脂環式複素環基がピロリジニル基またはビラゾリジニル基である請求項 8に記 載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[10] 一般式 (III)で表される基が、一般式 (III)中に記載の窒素原子以外に窒素原子、 または酸素原子を構成原子とすることもある、置換されることもある低級アルキル基、 置換されることもある力ルバモイル基、置換されることもあるアミノ基、水酸基、低級ァ ルコキシ基、ォキソ基、低級アルカノィル基、低級アルキルスルホ-ル基およびハロ ゲン原子力も選ばれる 1〜4個の基または原子で置換されていてもよい、 6員の脂環 式複素環基である請求項 1〜7のいずれか 1項記載の化合物、その塩またはそれら の溶媒和物。
[11] 6員の脂環式複素環基が、ピペリジノ基、ピペラジノ基、へキサヒドロピリダジン 1 —ィル基またはモルホリノ基である、請求項 10に記載の化合物。
[12] X力 2 メチルピロリジノ基、 2, 5 ジメチルピロリジノ基、 2 フルォロメチルピロリ ジノ基、 2—トリフルォロメチルピロリジノ基、 2—ヒドロキシメチルピロリジノ基、 2—メト キシメチルー 5 メチルピロリジノ基、 2—力ルバモイルピロリジノ基、 3 フルォロピロ リジノ基、 3, 3 ジフルォロピロリジノ基、 2 メチルビラゾリジン 1ーィル基、 2 ホ ルミルピラゾリジン 1ーィル基、 2—メチルスルホ-ルピラゾリジン 1ーィル基、ピ ペリジノ基、 3—メトキシピペリジノ基、 3—フルォロピペリジノ基、 4ーメチルビペリジノ 基、 4ーメトキシピペリジノ基、 4 フルォロピペリジノ基、 4, 4ージフルォロピペリジノ 基、 2 アミノシクロプロピルピペリジノ基、 3 ォキソ 4ーメチルビペラジノ基、 3— ォキソ 4ーェチルビペラジノ基、 4ーメチルビペラジノ基、へキサヒドロピリダジン 1 ーィル基、モルホリノ基、 3 メチルモルホリン 4ーィル基および 1, 4ーォキサゼパ ンー 4 ィル基力 選ばれる基である請求項 1〜7のいずれか 1項記載の化合物、そ の塩またはそれらの溶媒和物。
[13] Xがモルホリノ基、 4ーメトキシピペリジノ基、 4 フルォロピペリジノ基または 4, 4 ジフルォロピペリジノ基であり、 R1が低級アルキル基である、請求項 1に記載の化合 物。
[14] 4— [1— (6—メトキシ一 3 ピリジル） - 5- (1—メチル 1H ピラゾール一 4—ィ ル） 1H—ピラゾールー 3 カルボ-ル]モルホリン。
[15] 請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と製 薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
[16] 請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と製 薬学的に許容される担体を含有する血小板凝集抑制剤。
[17] 請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物と製 薬学的に許容される担体を含有する虚血性疾患の予防および Zまたは治療剤。
[18] 請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有 効成分として含有する医薬。
[19] 請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有 効成分とする血小板凝集抑制薬。
[20] 請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有 効成分とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療薬。
[21] 請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を有 効量投与することを特徴とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療方法。
[22] 請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の、 医薬の生産のための使用。
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