JP2014511869A - キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素であり、ハロゲンであり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、
R2は、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分岐状(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、
R3は、−CN、−CONR’’R’’’、−CON(OR’’’)R’’およびCOOR’’から選択される基であり、式中、R’’およびR’’’はそれぞれ独立に、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R’’およびR’’’が、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、5員から7員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Xは、単結合であり、または、−NR’−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−および−OSO2−から選択される二価の基であり、式中、R’は水素であり、または、場合によって置換されている直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R’およびR1が、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、5員から7員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、
R4は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される基であり、
または、下記化合物が除外されることを条件に医薬として許容されるそれらの塩:
N−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
メチル1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、
メチル1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および
[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン。
1)3−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
2)N−(2,6−ジエチルフェニル)−3−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3)N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
4)5−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5)3−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
6)5−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
7)N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
8)N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
9)N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
10)N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−{2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
11)N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
12)N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−{2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
13)N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
14)N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
15)3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
16)5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
17)5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
18)3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
19)5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
20)1−tert−ブチル−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
21)5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
22)3−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
23)3−(2−ヒドロキシピリミジン−4−イル)−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
24)1−(3−メトキシベンジル)−3−(2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
25)1−tert−ブチル−5−(2−フェニルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
26)1−tert−ブチル−5−{2−[4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
27)1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
28)1−tert−ブチル−5−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
29)N−ヒドロキシ−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
30)N−ベンジル−1−tert−ブチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
31)1−tert−ブチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−N−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
32)1−tert−ブチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
33)1−tert−ブチル−N−メチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
34)1−tert−ブチル−N,N−ジエチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
35)1−tert−ブチル−5−[2−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
36)1−tert−ブチル−5−[2−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
37)1−tert−ブチル−5−[2−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
38)N−ベンジル−1−tert−ブチル−5−[2−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
39)1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
40)1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
41)1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
42)N−ベンジル−1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
43)1−tert−ブチル−5−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドおよび
44)N−ベンジル−1−tert−ブチル−5−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド。
st.1)式(II)のα−カルボニルアルキン
代替として、
st.1a)式(IIa)のα−カルボニルアルキン
R2’’−Y(V)
[式中、R2’’は、R2の通りであるが水素またはアリールではなく、Yは、ヨード基、ブロモ基、クロロ基またはスルホン酸基等の適切な脱離基(例えば−OSO2CF3、−OSO2CH3、−OSO2Ph−pMe)を表す。]と反応させて、式(IVb)の化合物
st.4b)得られた式(IVb)の化合物[式中、R3は、−COOR5であり、R5は、上記で規定されている通りである。]を式(XII)の化合物
R’’R’’’NH(XII)
[式中、R’’およびR’’’は、上記で規定されている通りである。]と反応させて、式(IVe)の化合物
または、
st.3)上記で規定されている式(IVa)の化合物を式(XVIa)の化合物
R2’’’−B(OH)2(XVIa)
[式中、R2’’’は、R2の通りであるが水素ではない。]と反応させて、式(IVc)の化合物
st.4c)式(IVc)の化合物[式中、R3はCOOR5であり、R5は、上記で規定されている通りである。]を式(XII)の化合物
R’’R’’’NH(XII)
[式中、R’’およびR’’’は、上記で規定されている通りである。]と反応させて、式(IVf)の化合物
または、
st.4a)式(IVa)の化合物[式中、R2’は水素であり、R3はCOOR5であり、ここで、R5は、上記で規定されている通りである。]を、式(XII)の化合物
R’’R’’’NH(XII)
と、対応する酸誘導体またはその塩の調製により反応させて、または式(IVd)の化合物
st.2a)上記で規定されている式(IVd)の化合物を、上記で規定されている式(V)の化合物と反応させて、上記で規定されている式(IVe)の化合物を生じるステップ、
または、
st.3a)上記で規定されている式(IVd)の化合物を、上記で規定されている式(XVIa)の化合物と反応させて、上記で規定されている式(IVf)の化合物を生じるステップ。
st.5)ステップ1)、1a)、2)、2a)、3)、3a)、4a)、4b)または4c)において記述されているように得られた式(IV)の化合物
st.6)得られた式(VI)の化合物
st.7)式(VIII)の化合物
R2−NHNH2(XI)
[式中、R2は、式(I)において規定されている通りである。]と反応させて、式(I)の化合物
st.9)式(XX)の化合物
R2’’−Y’(Va)
[式中、R2’’は、R2の通りであるが水素またはアリールではなく、Y’はOHであり、または、場合によって活性化の際にヨード基、ブロモ基、クロロ基もしくはスルホン酸基等の適切な脱離基(例えば−OSO2CF3、−OSO2CH3または−OSO2PhMe)として作用し得る基である。]。
を用いた処理により、式(I)の化合物(式中、Xは−NH−であり、R1は水素である。)を、対応する式(I)の化合物(式中、R1は、Ra、Rb、Rcにより置換されたアリールすなわちフェニルである。)に転換する
R1−Q(XIX)
[式中、R1は、または、直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、Qは、−B(OH)2、−B(OAlk)2、−Sn(Alk)4、ZnHalまたはMgHal等の適切な基である。]。
実験例
場合によって医薬として許容される塩の形態の、本発明の式(I)の任意の特定の化合物への言及に関して、実験例および請求項を参照されたい。後続する例を参照すると、本発明の化合物は、本明細書において記述された方法を使用して合成され、または当分野において周知であるその他の方法を使用して合成された。
いくつかの本発明の式(I)の化合物の合成調製法は、下記例において記述されている。下記例に従って調製された本発明の化合物は、1H NMRおよび/またはHPLC/MS分析データによっても特徴付けられ、HPLC/MSデータは、方法1、方法2、方法3および方法4のうちのいずれか1つに従って収集された。
HPLC機器は、2996 Waters PDA検出器を装備したWaters Acquity(商標)UPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したMicromass mod. ZQシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、EmpowerおよびMassLynx 4.0ソフトウェアにより提供された。
HPLC−MS分析は、エレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したFinnigan MAT mod.LCQイオントラップ質量分析計上で実施された。質量分析計は、オートサンプラーLc Pal(CTC Analytics)およびUV6000LP PDA検出器を装備したHPLC SSP4000(Thermo Separation)に直接接続されている。
HPLC機器は、2996Waters PDA検出器を装備したWaters 2795 Alliance HTシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したMicromass mod.ZQシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、EmpowerおよびMassLynx 4.0ソフトウェアにより提供された。
HPLC機器は、996 Waters PDA検出器を装備したWaters 2790 HPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したMicromass mod.ZQシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、EmpowerおよびMassLynx 4.0ソフトウェアにより提供された。
HPLC/MS準備方法1
HPLC機器は、996 Waters PDA検出器を装備したWaters 2790 HPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したMicromass mod.ZQシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、EmpowerおよびMassLynx 4.0ソフトウェアにより提供された。
HPLC機器は、996 Waters PDA検出器を装備したWaters 2790 HPLCシステムおよびエレクトロスプレー(ESI)イオン源を装備したMicromass mod.ZQシングル四重極型質量分析計からなっていた。機器制御、データ取得およびデータ処理は、EmpowerおよびMassLynx 4.0ソフトウェアにより提供された。
正確な質量データESI(+)は、先述したように、マイクロHPLC 1100 Agilentに直接接続されたWaters Q−Tof Ultimaにより得た(M.Colombo,F.Riccardi−Sirtori、V.Rizzo、Rapid Commun.Mass Spectrom.2004、18、511−517)。
1H−NMRスペクトルは、5mm z軸PFG間接検出プローブ(1H{15N−31P})を備えた400.50MHzにおいて稼働するVarian INOVA 400分光計上で、28℃の一定温度において記録された。あるいは、5mm z軸PFG間接検出プローブ1H、19Fを装備したVarian INOVA 599.88MHzもまた使用された。
エチル5−アセチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(IVa)R2’=H、R3=COOEt]
ステップ1
HRMS(ESI) C8Η11N2O3[M+H]+の計算値:183.0764、実測値:183.0771。
5−アセチル−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(IVd)R2’=H、R’’=H、R’’’=2,6−ジエチルフェニル]
ステップ4a
ステップ4a/1
5−アセチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の調製
HRMS(ESI) C6H7N2O3[M+H]+の計算値:155.0451、実測値:155.0452。
5−アセチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.035g、0.227mmol)の無水DMF(3mL)中懸濁液を、HOBt(0.060g、0.443mmol)、EDCl(0.087g、0.454mmol)、2,6−ジエチルアニリン(0.090mL、0.575mmol)およびDIPEA(0.060mL、0.345mmol)によって処理した。反応物を70℃で一晩撹拌した。反応物を水によって希釈し、AcOEt(2x20mL)によって抽出した。有機画分を合わせ、Na2SO4により脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル(溶離液:AcOEt/ヘキサン2/8)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.020g(30%収率)の標題化合物を生じた。
HRMS(ESI) C16H20N3O2[M+H]+の計算値:286.1550、実測値:286.1551。
エチル3−アセチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート[(IVb)R2’’=Me、R3=COOEt]および
エチル5−アセチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(IVb)R2’’=Me、R3=COOEt]
ステップ2
HRMS(ESI) C9H13N2O3[M+H]+の計算値:197.0921、実測値:197.0928;
および5mg(9%収率)のエチル5−アセチル−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート:1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.59(s,1H)、4.30(q,J=7.08Hz,2H)、4.10(s,3H)、2.54(s,3H)、1.30(t,J=7.08Hz,3H)
HRMS(ESI) C9H13N2O3[M+H]+の計算値:197.0921、実測値:197.0929。
エチル 5−アセチル−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(26%収率)
[(IVb)R2’’=3−メトキシベンジル、R3=COOEt]
LC/MS(254nm)HPLC法2: Rt 5.46 min
HRMS(ESI) C16H19N2O4[M+H]+の計算値:303.1340、実測値:303.1344。
[(IVb)R2’’=3−メトキシベンジル、R3=COOEt]
LC/MS(254nm)HPLC法2: Rt 5.85 min1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.30(s,1H)、7.25(t,J=7.8Hz,1H)、6.86(dd,J=8.2,2.5Hz,1H)、6.75(s,1H)、6.70(d,J=7.7Hz,1H)、5.77(s,2H)、4.29(q,J=7.1Hz,2H)、3.71(s,3H)、2.50(s,3H)、1.26(t,J=7.0Hz,3H)
HRMS(ESI) C16H19N2O4[M+H]+の計算値:303.1340、実測値:303.1342。
5−アセチル−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(IVe)R2’’=3−メトキシベンジル、R’’=R’’’=H]および
3−アセチル−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド[(IVe)R2’’=3−メトキシベンジル、R’’=R’’’=H]
ステップ2a
5−アセチル−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸アミド(46%収率)
LC/MS(254nm)HPLC法2: Rt 3.93 min1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.73(br.s.,1H)、7.56(s,1H)、7.43(br.s.,1H)、7.22(t,J=8.0Hz,1H)、6.84(dd,J=8.1,2.3Hz,1H)、6.69(d,J=1.9Hz,1H)、6.59−6.68(m,1H)、5.67(s,2H)、3.71(s,3H)、2.53(s,3H)
HRMS(ESI) C14H16N3O3[M+H]+の計算値:274.1186、実測値:274.1193。
LC/MS(254nm)HPLC法2: Rt 4.06 min
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.13(s,1H)、7.69(br.s.,1H)、7.39(s,1H)、7.23(t,J=8.0Hz,1H)、6.84(dd,J=8.2,2.5Hz,1H)、6.74(d,J=1.9Hz,1H)、6.71(d,J=7.7Hz,1H)、5.81(s,2H)、3.71(s,3H)、2.48(s,3H)
HRMS(ESI) C14H16N3O3[M+H]+の計算値:274.1186、実測値:274.1180。
3−アセチル−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド[(IVe)R2’’=Me、R’’=2,6−ジエチルフェニル、R’’’=H]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.90(s,1H)、7.51(s,1H)、7.28−7.21(m,1H)、7.19−7.13(m,2H)、4.16(s,3H)、2.54(q,J=7.57Hz,4H)、2.52(s,3H)、1.11(t,J=7.57Hz,6H)
HRMS(ESI) C17H22N3O2[M+H]+の計算値:300.1707、実測値:300.1708。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.72(s,1H)、7.59(s,1H)、7.28−7.17(m,1H)、7.17−7.06(m,2H)、4.15(s,3H)、2.56(s,3H)、2.51−2.55(m,4H)、1.09(t,J=7.57Hz,6H)
HRMS(ESI) C17H22N3O2[M+H]+の計算値:300.1707、実測値:300.1709。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.76(s,1H)、7.66(s,1H)、7.18−7.27(m,3H)、7.10−7.17(m,2H)、6.87−6.92(m,2H)、5.69(s,2H)、3.72(s,3H)、2.55(s,3H)、2.51−2.55(m,4H)、1.10(t,J=7.51Hz,6H)
HRMS(ESI) C24H28N3O3[M+H]+の計算値:406.2125、実測値:406.2124。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.91(s,1H)、7.49(s,1H)、7.19−7.26(m,1H)、7.10−7.18(m,4H)、6.86−6.91(m,2H)、5.75(s,2H)、3.72(s,3H)、2.54(s,3H)、2.42(q,J=7.57Hz,4H)、1.04(t,J=7.57Hz,6H)
HRMS(ESI) C24H28N3O3[M+H]+の計算値:406.2125、実測値:406.2137。
3−アセチル−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド[(IVe)R2’’=Me、R’’=2,6−ジエチルフェニル、R’’’=H]]
ステップ4b
HRMS(ESI) C17H22N3O2[M+H]+の計算値:300.1707、実測値:300.1708。
5−アセチル−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(IVe)R2’’=Me、R’’=2,6−ジエチルフェニル、R’’’=H]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.72(s,1H)、7.59(s,1H)、7.17−7.28(m,1H)、7.06−7.17(m,2H)、4.15(s,3H)、2.56(s,3H)、2.51−2.55(m,4H)、1.09(t,J=7.57Hz,6H)
HRMS(ESI) C17H22N3O2[M+H]+の計算値:300.1707、実測値:300.1709。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 14.32(br.s.,1H)、9.58−10.07(m,1H)、7.42−7.56(m,1H)、7.20−7.29(m,1H)、7.09−7.19(m,2H)、2.51−2.57(m,7H)、0.94−1.18(m,6H)
HRMS(ESI) C16H20N3O2[M+H]+の計算値:286.1550、実測値:286.1551。
エチル 5−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノイル]−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(VI)R2=3−メトキシベンジル、R3=COOEt]
ステップ5
1H NMR(500MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.72(d,J=12.4Hz,1H)、7.48(d,J=10.4Hz,1H)、7.15−7.25(m,1H)、6.77−6.85(m,1H)、6.69(d,J=1.9Hz,1H)、6.66(d,J=7.7Hz,1H)、5.80−5.87(m,2H)、5.78(d,J=12.1Hz,1H)、4.28(q,J=7.0Hz,2H)、3.69(s,3H)、3.14(s,3H)、2.92(s,3H)、1.29(t,J=7.1Hz,3H)
HRMS(ESI) C19H24N3O4[M+H]+の計算値:358.1762、実測値:358.1772。
エチル 5−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノイル]−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート[(VI)R2=3−メトキシベンジル、R3=COOEt]
LC/MS(254nm)HPLC法2: Rt 5.11 min
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.74(d,J=12.4Hz,1H)、7.16−7.29(m,2H)、6.85(dd,J=8.2,2.5Hz,1H)、6.70(s,1H)、6.64(d,J=7.4Hz,1H)、5.83(d,J=12.1Hz,1H)、5.73(s,2H)、4.27(q,J=7.0Hz,2H)、3.71(s,3H)、3.07−3.18(m,3H)、2.81−2.89(m,3H)、1.20−1.33(m,3H)
HRMS(ESI) C19H24N3O4[M+H]+の計算値:358.1762、実測値:358.1773。
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(VI)R2=Me、R3=CONHR’’、R’’=2,6−ジエチルフェニル]
ステップ5
HRMS(ESI) C20H27N4O2[M+H]+の計算値:355.2129、実測値:355.2133。
N−(2,6−ジエチルフェニル)−3−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノイル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド[(VI)R2=Me、R3=CONHR’’、R’’=2,6−ジエチルフェニル]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.81(s,1H)、7.75(d,J=12.45Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.19−7.30(m,1H)、7.07−7.18(m,2H)、5.86(d,J=12.45Hz,1H)、4.11(s,3H)、3.15(br.s.,3H)、2.89(br.s.,3H)、2.54(q,J=7.57Hz,4H)、1.12(t,J=7.57Hz,6H)
HRMS(ESI) C20H27N4O2[M+H]+の計算値:355.2129、実測値:355.2134。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.59(s,1H)、7.73(d,J=12.25Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.17−7.27(m,3H)、7.08−7.17(m,2H)、6.82−6.92(m,2H)、5.80(s,2H)、5.75(d,J=12.25Hz,2H)、3.71(s,3H)、)3.15(s,3H)、2.91(s,3H)、2.53(q,J=7.57Hz,4H)、1.09(t,J=7.57Hz,6H)
HRMS(ESI) C27H33N4O3[M+H]+の計算値:461.2547、実測値:461.2558。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.82(s,1H)、7.77(d,J=12.08Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.20−7.25(m,1H)、7.09−7.14(m,4H)、6.84−6.89(m,2H)、5.87(d,J=12.08Hz,1H)、5.71(s,2H)、3.71(s,3H)、3.15(br.s.,3H)、2.89(br.s.,3H)、2.43(q,J=7.57Hz,4H)、1.04(t,J=7.57Hz,6H)
HRMS(ESI) C27H33N4O3[M+H]+の計算値:461.2547、実測値:461.2540。
HRMS(ESI) C11H16N3O3[M+H]+の計算値:238.2605、実測値:238.2609。
5−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(Ia)R1=4−ブロモ−2−メトキシフェニル、X=−NH−、R2=Me、R3=CONHR’’、R’’=2,6−ジエチルフェニル、R4=H]化合物4
ステップ6
HRMS(ESI) C26H28BrN6O2[M+H]+の計算値:535.1452、実測値:535.1459。
エチル 5−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(I)R1=4−ブロモ−2−メトキシフェニル、X=−NH−、R2=H、R3=COOEt、R4=H]
HRMS(ESI) C17H17BrN5O3[M+H]+の計算値:418.0510、実測値:418.0520。
HRMS(ESI) C33H34BrN6O3[M+H]+の計算値:641.1871、実測値:641.1857。
HRMS(ESI) C26H29N6O2[M+H]+の計算値:457.2347、実測値:457.2358。
HRMS(ESI) C33H35N6O3[M+H]+の計算値:563.2765、実測値:563.2752。
HRMS(ESI) C33H34BrN6O3[M+H]+の計算値:641.1871、実測値:641.1896。
HRMS(ESI) C33H35N6O3[M+H]+の計算値:563.2765、実測値:563.2770。
HRMS(ESI) C26H28BrN6O2[M+H]+の計算値:535.1452、実測値:535.1453。
HRMS(ESI) C31H39N8O2[M+H]+の計算値:555.3190、実測値:555.3185。
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(Ia)R1=2−メトキシ(4−メチルピペラジン−イル)フェニル、X=−NH−、R2=Me、R3=CONHR’’、R’’=2,6−ジエチルフェニル、R4=H]化合物3
conv.l
HRMS(ESI) C31H39N8O2[M+H]+の計算値:555.3191、実測値:555.3180。
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(Ia)R1=4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−イル)−2−メトキシフェニル、X=−NH−、R2=Me、R3=CONHR’’、R’’=2,6−ジエチルフェニル、R4=H]化合物8
HRMS(ESI) C32H41N8O3[M+H]+の計算値:585.3296、実測値:585.3302。
HRMS(ESI) C38H45N8O3[M+H]+の計算値:661.3609、実測値:661.3611。
HRMS(ESI) C31H39N8O2[M+H]+の計算値:555.3190、実測値:555.3185。
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(I)R1=2−メトキシ(4−メチルピペラジン−イル)フェニル、X=−NH−、R2およびR4=H、R3=CONHR’’、R’’=2,6−ジエチルフェニル]化合物11
conv.i
HRMS(ESI) C30H37N8O2[M+H]+の計算値:541.3034、実測値:541.3038。
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(I)R1=4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−イル)−2−メトキシフェニル、X=−NH−、R2およびR4=H、R3=CONHR’’、R’’=2,6−ジエチルフェニル]化合物13
HRMS(ESI) C31H39N8O3[M+H]+の計算値:571.3140、実測値:571.3151。
HRMS(ESI) C25H27N6O2[M+H]+の計算値:443.2190、実測値:443.2191。
3−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸[(Ib)R1=4−ブロモ−2−メトキシフェニル、X=−NH−、R2=Me、R3=COOH、R4=H]
conv.a
HRMS(ESI) C16H15BrN5O3[M+H]+の計算値:404.0353、実測値:404.0360。
3−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド[(lb)R1=4−ブロモ−2−メトキシフェニル,X=−NH−,R2=Me,R3=CONHR’’,R’’=2,6−ジエチルフェニル、R4=H]化合物1
conv.c
HRMS(ESI) C26H28BrN6O2[M+H]+の計算値:535.1452、実測値:535.1453。
エチル3−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート[(lb)R1=4−ブロモ−2−メトキシフェニル、X=−NH−、R2=Me、R3=COOEt、R4=H]
conv.j
HRMS(ESI) C18H19BrN5O3[M+H]+の計算値:432.0666、実測値:432.0667。
エチル1−(3−メトキシベンジル)−3−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート[(lb)R1=Me、X=−S−、R2=3−メトキシベンジル、R3=COOEt、R4=H]
ステップ6
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.67(d,J=5.1Hz,1H)、7.66(d,J=5.1Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.25(t,J=8.0Hz,1H)、6.86(d,J=8.2Hz,1H)、6.75(d,J=8.1Hz,1H)、6.70(br.s.,1H)、5.79(s,2H)、4.29(t,J=6.9Hz,2H)、3.71(s,3H)、2.57(s,3H)、1.26(t,J=6.8Hz,3H)
HRMS(ESI) C19H21N4O3S[M+H]+の計算値:385.1329、実測値:385.1313。
エチル1−(3−メトキシベンジル)−3−(2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート[(lb)R1=Me、X=単結合、R2=3−メトキシベンジル、R3=COOEt、R4=H]
ステップ6
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.73(d,J=5.1Hz,1H)、7.79(d,J=5.1Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.25(t,J=8.0Hz,1H)、6.86(dd,J=8.1 ,2.4Hz,1H)、6.76(s,1H)、6.72(d,J=7.7Hz,1H)、5.79(s,2H)、4.31(q,J=7.1Hz,2H)、3.71(s,3H)、2.66(s,3H)、1.30(t,J=7.1Hz,3H)
HRMS(ESI) C19H21N4O3[M+H]+の計算値:353.1608、実測値:353.1614。
1−(3−メトキシベンジル)−3−(2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド[(lb)R1=Me、X=単結合、R2=3−メトキシベンジル、R3=CONH2、R4=H]化合物24
conv.c
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.70(d,J=5.3Hz,1H)、8.17(br.s.,1H)、7.73(d,J=5.3Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.63(br.s.,1H)、7.23(t,J=8.0Hz,1H)、6.83(dd,J=8.2,2.1Hz,1H)、6.70−6.76(m,2H)、5.83(s,2H)、3.70(s,3H)、2.65(s,3H)
HRMS(ESI) C17H18N5O2[M+H]+の計算値:324.1455、実測値:324.1461。
エチル3−(2−ヒドロキシピリミジン−4−イル)−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート[(lb)R1=H、X=−O−、R2=3−メトキシベンジル、R3=COOEt、R4=H]
ステップ6
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.06(d,J=6.0Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.23−7.27(m,1H)、6.95(d,J=6.2Hz,1H)、6.86(dd,J=8.3,2.1Hz,1H)、6.77(s,1H)、6.72(d,J=7.5Hz,1H)、5.74−5.80(m,2H)、4.31(q,J=7.1Hz,2H)、3.67−3.73(m,3H)、1.25−1.33(m,3H).
HRMS(ESI) C18H19N4O4[M+H]+の計算値:355.1401、実測値:355.1394。
3−(2−ヒドロキシ−ピリミジン−4−イル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド[(lb)R1=H、X=−O−、R2=3−メトキシベンジル、R3=CONH2、R4=H]化合物23
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.53(s,1H)、8.16(s,1H)、7.93(d,J=6.1Hz,1H)、7.66(br.s.,1H)、7.56(s,1H)、7.23(t,J=7.9Hz,1H)、6.78−6.88(m,2H)、6.67−6.76(m,2H)、5.81(s,2H)、3.70(s,3H)
HRMS(ESI) C16H16N5O3[M+H]+の計算値:326.1248、実測値:326.1252。
エチル3−アセチル−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート[(IVc)R2’’’=5−クロロ−2−メチルフェニル、R3=COOEt]および
エチル5−アセチル−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(IVc)R2’’’=5−クロロ−2−メチルフェニル、R3=COOEt]
ステップ3
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.58−7.59(m,1H) 7.54−7.58(m,1H) 7.45(d,J=8.18Hz,1H) 7.44(s,1H) 4.17(q,J=7.08Hz,2H) 2.54(s,3H) 1.94(s,3H) 1.12(t,J=7.08Hz,3H)
HRMS(ESI) C15H16CIN2O3[M+H]+の計算値:307.0844、実測値:307.0844;
およびエチル5−アセチル−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(220mg、36%)を油として
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.82(s,1H) 7.56(dd,J=8.18,2.32Hz,1H) 7.44(d,J=2.32Hz,1H) 7.42(d,J=8.54Hz,1H) 4.34(q,J=7.12Hz,2H) 2.54(s,3H) 1.87(s,3H) 1.32(t,J=7.08Hz,3H)
HRMS(ESI) C15H16CIN2O3[M+H]+の計算値:307.0844、実測値:307.0850。
得た。
エチル 3−アセチル−1−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート[(IVc)R2’’’=5−クロロ−2−エチルフェニル、R3=COOEt]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.57−7.62(m,2H) 7.49(d,J=7.92Hz,1H) 7.44(s,1H) 4.16(q,J=7.16Hz,1H) 2.53(s,1H) 2.23(q,J=7.45Hz,1H) 1.11(t,J=7.14Hz,1H) 0.99(t,J=7.57Hz,1H)
HRMS(ESI) C16H18CIN2O3[M+H]+の計算値:321.1001、実測値:321.1006。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.81(s,1H) 7.56(dd,J=8.36,2.26Hz,1H) 7.45(d,J=842Hz,1H) 7.43(d,J=2.32Hz,1H) 4.34(q,J=7.12Hz,2H) 2.53(s,3H) 2.17(q,J=7.69Hz,2H) 1.32(t,J=7.14Hz,3H) 0.94(t,J=7.57Hz,3H)
HRMS(ESI) C16H18CIN2O3[M+H]+の計算値:321.1001、実測値:321.1004。
エチル 1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノイル]−1H−ピラゾール−5−カルボキシレート[(VI)、R2=5−クロロ−2−メチルフェニル、R3=COOEt]
ステップ5
HRMS(ESI) C18H21CIN3O3[M+H]+の計算値:362.1266、実測値:362.1260。
エチル 1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−[(2E)−3−(ジメチルアミノ)プロパ−2−エノイル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(VI)、R2=5−クロロ−2−メチルフェニル、R3=COOEt]
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ ppm 7.58(d,J=12.33Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.43−7.48(m,1H)、7.31−7.39(m,2H)、5.70(d,J=12.21Hz,1H)、4.32(q,J=7.16Hz,2H)、3.10(s,3H)、2.89(s,3H)、1.86(s,3H)、1.31(t,J=7.08Hz,3H)HRMS(ESI) C18H21CIN3O3[M+H]+の計算値:362.1266、実測値:362.1261。
HRMS(ESI) C19H23CIN3O3[M+H]+の計算値:376.8493、実測値:376.8386。
HRMS(ESI) C19H23CIN3O3[M+H]+の計算値:376.8493、実測値:376.8389。
3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸[(Ib)、R1=NH2、X=単結合、R2=5−クロロ−2−メチルフェニル、R3=COOH、R4=H]
ステップ6
HRMS(ESI) C15H13CIN5O2[M+H]+の計算値:330.0753、実測値:330.0749。
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(Ia)、R1=NH2、X=単結合、R2=5−クロロ−2−メチルフェニル、R3=COOH、R4=H]
HRMS(ESI) C15H13CIN5O2[M+H]+の計算値:330.0753、実測値:330.0748。
HRMS(ESI) C16H15CIN5O2[M+H]+の計算値:344.0909、実測値:344.0911。
HRMS(ESI) C16H15CIN5O2[M+H]+の計算値:344.0909、実測値:344.0913。
3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド[(Ib)、R1=NH2、X=単結合、R2=5−クロロ−2−メチルフェニル、R3=CONH2,R4=H]化合物18
conv.b
HRMS(ESI) C15H14CIN6O[M+H]+の計算値:329.0912、実測値:329.0911。
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(Ia)、R1=NH2、X=単結合、R2=5−クロロ−2−メチルフェニル、R3=CONH2、R4=H]化合物17
HRMS(ESI) C15H14CIN6O[M+H]+の計算値:329.0912、実測値:329.0913。
HRMS(ESI) C16H16CIN6O[M+H]+の計算値:343.1069、実測値:343.1068。
HRMS(ESI) C16H16CIN6O[M+H]+の計算値:343.1069、実測値:343.1065。
エチル 4−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−2,4−ジオキソブタノエート[(X)R1=Me、X=−S−、R4=H、R3=COOEt)]
ステップ7
LC/MS(254nm)HPLC法3:Rt3,13min
エチル5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(I)R1=Me、X=−S−、R2およびR4=H、R3=COOEt]
ステップ8
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 13.94−14.66(m,1H)、8.68(br.s.,1H)、7.69(d,J=5.13Hz,1H)、7.5(br.S.,1H)、4.24−4.46(m,J=6.23Hz,2H)、2.56−2.63(m,3H)、1.33(t,J=7.14Hz,3H)
HRMS(ESI) C11H13N4O2S[M+H]+の計算値:265.0754、実測値:265.0755。
エチル1−tert−ブチル−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(la)R1=Me、X=−S−、R2=t−ブチル、R3=COOEt、R4=H]
ステップ8
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.73(d,J=4.95Hz,1H)、7.41(d,J=4.95Hz,1H)、7.02(s,1H)、4.27(q,J=7.02Hz,2H)、2.52(s,3H)、1.54(s,9H)、1.27(t,J=7.14Hz,3H)
HRMS(ESI) C15H21N4O2S[M+H]+の計算値:321.1380、実測値:321.1380。
5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(I)R1=Me、X=−S−、R2=H、R3=COOH、R4=H]
conv.a
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 13.81−14.64(m,1H)、8.42−8.73(m,1H)、7.63−7.71(m,1H)、7.46−7.56(m,1H)、7.27−7.40(m,1H)、2.55−2.60(m,3H)
HRMS(ESI) C9H9N4O2S[M+H]+の計算値:237.0441、実測値:237.0441。
5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(I)R1=Me、X=−S−、R2=H、R3=CONH2、R4=H]化合物19
conv.c
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 13.65−14.39(m,1H)、8.65(br.s.,1H)、8.07(br.s.,1H)、7.64(d,J=5.13Hz,1H)、7.55(br.s.,2H)、2.58(s,3H)
HRMS(ESI) C9H10N5OS[M+H]+の計算値:236.0601、実測値:236.0608。
tert−ブチル4−{3−カルバモイル−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(la)R1=Me、X=−S−、R2=t−ブチル−4−ピペリジニル−1−カルボキシレート、R3=CONH2、R4=H]および
tert−ブチル4−{5−カルバモイル−3−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(lb)R1=Me、X=−S−、R2=t−ブチル−4−ピペリジニル−1−カルボキシレート、R3=CONH2、R4=H]
conv.j
tert−ブチル4−{3−カルバモイル−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(32%収率)
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.70(d,J=5.13Hz,1H)、7.63(d,J=5.13Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.37(s,1H)、7.33(s,1H)、5.39−5.56(m,J=7.33,7.33Hz,1H)、4.11(d,J=9.71Hz,2H)、2.75−2.98(m,2H)、2.58(s,3H)、1.95−2.05(m,4H)、1.42(s,9H)
HRMS(ESI) C19H27N6O3S[M+H]+の計算値:419.1860、実測値:419.1859;
およびtert−ブチル4−{5−カルバモイル−3−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート(44%収率)
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.64(d,J=5.31Hz,1H)、8.15(s,1H)、7.65(br.s.,1H)、7.62(d,J=5.13Hz,1H)、7.59(s,1H)、5.40−5.56(m,1H)、4.08(d,J=9.16Hz,2H)、2.76−2.99(m,2H)、2.57(s,3H)、1.77−2.05(m,4H)、1.35−1.53(m,9H)
HRMS(ESI) C19H27N6O3S[M+H]+の計算値:419.1860、実測値:419.1870。
を生じた。
tert−ブチル4−{5−(エトキシカルボニル)−3−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシレート[(lb)R1=Me、X=−S−、R2=t−ブチル−4−ピペリジニル−1−カルボキシレート、R3=COOEt、R4=H]
conv.j
HRMS(ESI) C21H30N5O4S[M+H]+の計算値:448.2013、実測値:448.2028。
エチル3−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキシレートヒドロクロリド[(lb)R1=Me、X=−S−、R2=ピペリジン−4−イル、R3=COOEt、R4=H]
HRMS(ESI) C16H21N5O2S[M+H]+の計算値:348.1489、実測値:348.1496。
3−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドヒドロクロリド[(lb)R1=Me、X=−S−、R2=ピペリジン−4−イル、R3=CONH2、R4=H]化合物22
HRMS(ESI) C14H19N6OS[M+H]+の計算値:319.1336、実測値:319.1346。
5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドヒドロクロリド[(la)R1=Me、X=−S−、R2=ピペリジン−4−イル、R3=CONH2、R4=H]化合物21(定量的)
HRMS(ESI) C14H19N6OS[M+H]+の計算値:319.1336、実測値:319.1343。
1−tert−ブチル−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(la)R1=Me、X=−S−、R2=t−ブチル、R3=CONH2、R4=H]化合物20
conv.c
HRMS(ESI) C13H17N5NaOS[M+Na]+の計算値:314.1046、実測値:314.1046。
1−tert−ブチル−5−(2−フェニルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(la)R1=フェニル、X=単結合、R2=t−ブチル、R3=CONH2、R4=H]化合物25
conv.h
HRMS(ESI) C18H20N5O[M+H]+の計算値:322.1663、実測値:322.1659。
エチル1−tert−ブチル−5−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(la)R1=Me、X=−SO2−、R2=t−ブチル、R3=COOEt、R4=H]
conv.d
HRMS(ESI) C15H21N4O4S[M+H]+の計算値:375.1097、実測値:375.1098。
1−tert−ブチル−5−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(la)R1=Me、X=−SO2−、R2=t−ブチル、R3=CONH2、R4=H](定量的)
エチル1−tert−ブチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(la)R1=フェニル、X=−O−、R2=t−ブチル、R3=COOEt、R4=H]
conv.e
HRMS(ESI) C20H23N4O3[M+H]+の計算値:367.1765、実測値:367.1759。
エチル1−tert−ブチル−5−[2−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(la)R1=p−シアノ−フェニル、X=−O−、R2=t−ブチル、R3=COOEt、R4=H]
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.83(d,J=4.95Hz,1H)、7.92−7.99(m,2H)、7.60(d,J=5.13Hz,1H)、7.48−7.54(m,2H)、7.12(s,1H)、4.28(q,J=7.08Hz,2H)、1.40(s,9H)、1.28(t,J=7.14Hz,3H)
HRMS(ESI) C21H21N5O3[M+H]+の計算値:392.1717、実測値:392.1718。
1−tert−ブチル−5−{2−[4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(la)R1=4−(ピペラジン−イル)フェニル、X=−O−、R2=t−ブチル、R3=CONH2、R4=H]化合物26
conv.e
HRMS(ESI) C22H28N7O2[M+H]+の計算値:422.2299、実測値:422.2303。
1−tert−ブチル−5−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(la)R1=Me、X=−O−、R2=t−ブチル、R3=CONH2、R4=H]化合物28
HRMS(ESI) C13H18N5O2[M+H]+の計算値:276.1455、実測値:276.1459。
エチル1−tert−ブチル−5−{2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(la)R1=1−メチルピペラジン−4−イル、X=−NH−、R2=t−ブチル、R3=COOEt、R4=H]
conv.f
HRMS(ESI) C20H31N6O2[M+H]+の計算値:387.2503、実測値:387.2503。
エチル 5−[2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(Ia)R1=フェニル、X=−NH−、R2=H、R3=COOEt、R4=H]
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 14.07−14.63(m,1H)、9.63(s,1H)、8.53(br.s.,1H)、7.82(d,J=7.69Hz,2H)、7.24−7.46(m,4H)、6.97(t,J=7.23Hz,1H)、4.27−4.41(m,2H)、1.34(t,J=6.78Hz,3H)
HRMS(ESI) C16H16N5O2[M+H]+の計算値:310.1299、実測値:310.1293。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 9.74(s,1H)、8.59(d,J=4.95Hz,1H)、7.71(d,J=7.88Hz,2H)、7.27(t,J=7.88Hz,2H)、6.94−7.02(m,2H)、6.90(s,1H)、4.29(q,J=7.14Hz,2H)、1.54(s,9H)、1.29(t,J=7.05Hz,3H)
HRMS(ESI) C20H24N5O2[M+H]+の計算値:366.1925、実測値:366.1927。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.45(d,J=4.76Hz,1H)、6.89(s,1H)、6.77(d,J=4.76Hz,1H)、4.29(q,J=7.14Hz,2H)、3.15(s,6H)、1.57−1.63(m,9H)、1.29(t,J=7.14Hz,3H)
HRMS(ESI) C16H23N5O2[M+H]+の計算値:318.1925、実測値:318.1934。
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.36(d,J=4.76Hz,1H)、7.49(s,OH)、7.25(br.s.,1H)、6.86(s,1H)、6.70(d,J=4.76Hz,1H)、4.28(q,J=7.02Hz,2H)、4.05(d,J=6.41Hz,1H)、1.56−1.62(m,9H)、1.29(t,J=7.14Hz,3H)、1.15(d,J=6.59Hz,6H)
HRMS(ESI) C17H25N5O2[M+H]+の計算値:332.2081、実測値:332.2074。
1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(Ia)R1=Me、X=−N(Me)−、R2=t−ブチル、R3=CONH2、R4=H]化合物27
conv.f
HRMS(ESI) C14H21N6O[M+H]+の計算値:289.1772、実測値:289.1772。
N−ヒドロキシ−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(I)R1=Me、X=−S−、R2=H、R3=CONHOH、R4=H]化合物29
conv.b
HRMS(ESI) C14H18N5O3S[M+H]+の計算値:336.1125、実測値:336.1131。
HRMS(ESI) C9H10N5O2S[M+H]+の計算値:252.0550、実測値:252.0551。
エチル5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート[(I)、R1=Me、X=−S−、R2およびR4=H、R3=COOEt]
ステップ9
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 13.94−14.66(m,1H)、8.68(br.s.,1H)、7.69(d,J=5.13Hz,1H)、7.5(br.s.,1H)、4.24−4.46(m,J=6.23Hz,2H)、2.56−2.63(m,3H)、1.33(t,J=7.14Hz,3H)
HRMS(ESI) C11H13N4O2S[M+H]+の計算値:265.0754、実測値:265.0755。
5−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸[(I)R1=Me、X=−O−、R2=H、R3=COOH、R4=H]
conv.d、conv.e
ステップb:110mgの前述の混合物をMeOH中に溶解させ、60℃で4時間撹拌した。揮発分を真空下で除去し、粗生成物を分取HPLC、方法1により精製して、標題化合物を生じた(30mg、2つのステップにわたって32%)。
HRMS(ESI) C9H9N4O3[M+H]+の計算値:221.0669、実測値:221.0667。
N−ベンジル−1−tert−ブチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(la)R1=フェニル、X=−O−、R2=t−ブチル、R3=CONHR’’、R’’=ベンジル、R4=H]化合物30
conv.c
HRMS(ESI) C25H26N5O2[M+H]+の計算値:428.2081、実測値:428.2077。
1−tert−ブチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−N−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド[(Ia)R1=フェニル、X=−O−、R2=t−ブチル、R3=CONHR’’、R’’=−CH(CH3)2、R4=H]化合物31
HRMS(ESI) C21H26N5O2[M+H]+の計算値:380.2081、実測値:380.2076。
HRMS(ESI) C24H24N5O2[M+H]+の計算値:414.1925、実測値:414.1927。
HRMS(ESI) C19H22N5O2[M+H]+の計算値:352.1768、実測値:352.1765。
HRMS(ESI) C22H28N5O2[M+H]+の計算値:394.2238、実測値:394.2240。
HRMS(ESI) C20H21N6O2[M+H]+の計算値:377.1721、実測値:377.1711。
HRMS(ESI) C22H25N6O2[M+H]+の計算値:405.2034、実測値:405.2039。
HRMS(ESI) C25H23N6O2[M+H]+の計算値:439.1877、実測値:439.1882。
HRMS(ESI) C26H25N6O2[M+H]+の計算値:453.2034、実測値:453.2043。
HRMS(ESI) C15H23N6O[M+H]+の計算値:303.1928、実測値:303.1930。
HRMS(ESI) C17H27N6O[M+H]+の計算値:331.2241、実測値:331.2245。
HRMS(ESI) C20H25N6O[M+H]+の計算値:365.2085、実測値:365.2089。
HRMS(ESI) C21H27N6O[M+H]+の計算値:379.2241、実測値:379.2252。
HRMS(ESI) C22H27N6O2[M+H]+の計算値:407.2190、実測値:407.2186。
HRMS(ESI) C23H29N6O2[M+H]+の計算値:421.2347、実測値:421.2334。
調製K
(5−クロロ−2−エチルフェニル)ボロン酸(XVIa)
4−エチルアニリン(10.3mL、82.5mmol)を硫酸(96%、63mL)に滴下により加え、8℃まで冷却し、温度を10℃未満に維持した。添加後、反応混合物を−5℃まで冷却し、硝酸(100%、4mL)と硫酸(96%、10mL)との混合物の添加の前に、温度を0℃未満に保った。次いで、反応混合物を同じ温度で1時間、撹拌した。反応混合物を氷(200mL)中に注ぎ込み、沈殿物を濾過し、水によって洗浄した。固体を水(100mL)によって懸濁させ、水酸化アンモニウム(35%)によって中和した。沈殿物を濾過し、オーブン内で乾燥させて淡褐色固体(10g、73%)を得た。
亜硝酸ナトリウムの水中溶液(4.2g、60mmol、5M、12mL)を、4−エチル−3−ニトロアニリン(10g、60mmol)のHCl(濃、200mL)中冷却済み(0℃)溶液に滴下により加え、反応混合物を同じ温度で1.5時間、撹拌した。次いで塩化銅(I)(9.5g、96mmol)を加え、溶液を室温で1時間撹拌し、次いで80℃でさらに1時間、撹拌した。冷却後、反応混合物をDCM(3x100mL)によって抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水した。次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt 9:1)により精製して、標題化合物を黄色油として得た(6.28g、56%)。
ヒドラジン水和物(6.95mL、134.7mmol)のMeOH(50mL)中溶液を、塩化鉄(III)(547mg、3.4mmol)および活性炭(547mg)の存在下、4−クロロ−1−エチル−2−ニトロベンゼン(6.25g、33.7mmol)のMeOH(120mL)中溶液に滴下により加え、反応混合物を還流下で13時間、撹拌した。固体をセライトにより濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt 9:1)により精製して、標題化合物を淡桃色油として得た(5.09g、97%)。
5−クロロ−2−エチルアニリン(3.35g、21.5mmol)と、p−トルエンスルホン酸(12.29g、64.6mmol)と、水(アニリン1mmol当たり0.1mL)との混合物を、乳鉢中で数分かけて粉砕して均質なペーストを得、これに固体亜硝酸ナトリウム(3.71g、53.8mmol)を加えてから、このペーストを10分間かけてさらに粉砕した。最後に、固体ヨウ化カリウム(8.94g、53.8mmol)を加え、ペーストをさらに20分間かけて粉砕した。次いでペーストを水(50mL)中に溶解させ、AcOEt(3x100mL)によって抽出する前に、亜硫酸ナトリウム(10%水溶液)によって処理した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、標題化合物を淡黄色油として得た(4.35g、76%)。
i−プロピルマグネシウムクロリド(THF中2M、8.98mL、17.95mmol)を、4−クロロ−1−エチル−2−ヨードベンゼン(4.35g、16.3mmol)の乾燥THF(40mL)中冷却済み(−30℃)溶液に滴下により加え、反応混合物を、アルゴン下、同じ温度で30分間、撹拌した。この時間の後、ホウ酸トリメチル(3.63mL、32.6mmol)を滴下により加え、反応混合物を同じ温度で1.5時間、撹拌した。HCl(1M、16mL)を加え、反応混合物をAcOEt(3x50mL)によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、溶媒の除去後に固体が得られ、これをヘキサンによって摩砕して、標題化合物を白色固体として得た(2.15g、72%)。
4−エチニル−2−(メチルスルファニル)ピリミジン[(XX)R1=Me、X=−S−、R4=H]
1H NMR(600MHz,DMSO−d6) δ ppm 8.66(d,J=5.1Hz,1H)、7.33(d,J=5.1Hz,1H)、4.77(s,1H)、2.50(s,3H)
HRMS(ESI) C7H6N2S[M+H]+の計算値:151.0325、実測値:151.0328。
式(I)の化合物は、蛋白質キナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば、腫瘍細胞の無秩序な増殖を抑制するのに有用である。
Ci キュリー
DMSO ジメチルスルホキシド
KDa キロダルトン
microCi マイクロキュリー
mg ミリグラム
microg マイクログラム
ng ナノグラム
L リットル
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
M モル
mm ミリモル
μΜ マイクロモル
nM ナノモル
PIM1キナーゼ活性の阻害剤に関した生化学的アッセイ
試薬/アッセイ条件
i.Dowex樹脂調製
500gの湿潤樹脂(SIGMA、特注調製版樹脂DOWEX 1x8 200−400メッシュ、2.5Kg)を秤量し、pH3.00の150mMギ酸ナトリウム中で2Lに希釈する。
ii.キナーゼ緩衝液(KB)
PIM1アッセイ用の緩衝液は、10mMのMgCl2を含んだpH7.5のHEPES 50mM、1mMのDTT、3μMのNaVO3および0.2mg/mLのBSAから構成されていた。
iii.アッセイ条件
ATP濃度:200μM
33P−γ−ATP:6nM
酵素濃度:1nM
基質濃度Aktide(Chemical Abstract Service登録番号324029−01−8):25μM
iv.ロボット式dowexアッセイ
試験混合物は、
1)3x酵素混合物(キナーゼ緩衝液3X中で実施する。)、5μL/ウェル
2)33P−γ−ATPと一緒になった3x基質およびATP混合物(ddH2O中で実施する。)、5μL/ウェル
3)3x試験化合物(ddH2O−3%DMSOに希釈する。)−5μL/ウェル
からなっていた。
v.化合物の希釈
IC50測定に関して、試験化合物は、100%DMSO中の1mM溶液として受領し、96ウェルプレートに分配し、次いで、この化合物を100μl/ウェルの新しい96ウェルプレート(A1からG1)の第1のカラム内に蒔いた。
V底の384ウェルプレート(試験プレート)は、先述したように希釈(3X)した5μlの化合物を用いて調製し、次いで酵素混合物(3X)用の1個の貯蔵器およびATP混合物(3X)用の貯蔵器と一緒になったPlateTrak12ロボット式ステーション(Perkin Elmer;ロボットは、アッセイ開始用の1個の384チップ型分注ヘッドに加えて、樹脂分配用の1個の96チップ型ヘッドを有する。)に載せる。
i.キナーゼ緩衝液(KB)
PIM2アッセイ用の緩衝液は、1mMのMgCl2を含んだpH7.5のHEPES 50mM、1mMのDTT、3μMのNa3VO4および0.2mg/mLのBSAから構成されていた。
酵素濃度=1.5nM
Aktide基質(Chemical Abstract Service登録番号324029−01−8)=5μM
ATP=4μM
33P−γ−ATP=1nM
上記を参照のこと:PIM1に関して記述したのと同じ手順。
MPS1完全長(完全長配列のうちの残基2−857に対応する。Swiss−Prot受託番号P33981を参照されたい。)は、クローンpGEX4t_MPS1としてハウスに存在する完全長ヒトMPS1遺伝子からPCR増幅した。
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択される化合物の効能を、トランスリン酸化アッセイを使用して測定した。
i.Dowex樹脂調製
上記を参照のこと:PIM1に関して記述したのと同じ手順。
ii.キナーゼ緩衝液(KB)
MPS1アッセイ用の緩衝液は、2.5mMのMgCl2を含んだpH7.5のHEPES 50mM、1mMのMnCl2、1mMのDTT、3μMのNa3VO4、2mMのβ−グリセロホスフェートおよび0.2mg/mLのBSAから構成されていた。
iii.アッセイ条件
アッセイは、15μMのATPおよび1.5nMの33P−γ−ATPの存在下、5nMの最終的濃度のMPS1を用いて行っており、基質はP38−βtideであり、200μMにおいて使用した。
iv.ロボット式dowexアッセイ
上記を参照のこと:PIM1に関して記述したのと同じ手順。
v.化合物の希釈
試験化合物は、100%DMSO中の1mM溶液として受領し、96または384ウェルプレートに分配する:
a)パーセント式阻害調査(HTS)のため、1mMにおける個々の希釈プレートを、Beckman NX自動式分注プラットフォームを使用して、ddH2O中で3X濃度(30μM)に希釈する(3%DMSO=最終的濃度)。同じ機器を、希釈したマザープレートを試験プレートに分配するために使用する。
b)IC50測定(KSSプラットフォーム)に関しては、上記を参照のこと:PIM1に関して記述したのと同じ手順。
vi.アッセイスキーム
V底の384ウェルプレート(試験プレート)を、5μLの化合物希釈(3X)によって調製し、次いで酵素混合物(3X)用の1個の貯蔵器およびATP混合物(3X)用の貯蔵器と一緒になったPlateTrak12ロボット式ステーション(Perkin Elmer;ロボットは、アッセイを開始するための1個の384チップ型分注ヘッドに加えて、樹脂を分配するための1個の96チップ型ヘッドを有する。)に載せる。
データは、一次アッセイに関した%阻害、または、二次アッセイ/ヒット確認ルーチンにおけるIC50測定に関した10回希釈曲線のS字状フィッティングのいずれかを提供する、内部特注版のSWパッケージ「Assay Explorer」により分析する。
JAKキナーゼ活性の阻害剤に関した生化学的アッセイ
一般原則−特定のJAK2、JAK1またはJAK3ペプチド基質は、33P−γ−ATPによって追跡されるATPの存在下、JAKキナーゼによりトランスリン酸化される。リン酸化反応の終了の際、冷たくて放射性な未反応のATPが、最終的には重力により反応プレートの底部に沈降する過剰なDowexイオン交換樹脂により捕捉される。上澄みを続いて抜き取り、計数プレートに移し、これを次いでβカウンティングにより評価する。
酵素−アッセイを、市販のJAK2キナーゼドメイン(Invitrogen、Eugene、OR)を使用して実施した。JAK2キナーゼドメインは、予備リン酸化なしで線形運動を示した。
酵素−アッセイを、JAK1キナーゼドメイン(アミノ酸1154個分の長さの完全長配列の残基861−1152、UniProtKB/Swiss−Protデータベースの受託番号P23458)を使用して実施した。JAK1キナーゼドメインを、線形運動を得るために、1時間かけて28℃でATPによって予備活性化した。
酵素−アッセイを、JAK3キナーゼドメイン(アミノ酸1124個の長さの完全長配列の残基781−1124、UniProtKB/Swiss−Protデータベースの受託番号P52333)を使用して実施した。JAK3キナーゼドメインは、予備リン酸化なしで線形運動を示した。
Claims (22)
- 式(I)の化合物:
R1は、水素であり、ハロゲンであり、または、アミノ、直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、
R2は、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分岐状(C2−C6)アルケニル、(C3−C7)シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、
R3は、CN、−CONR’’R’’’、−CON(OR’’’)R’’およびCOOR’’から選択される基であり、ここで、R’’およびR’’’はそれぞれ独立に、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R’’およびR’’’が、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、5員から7員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、
Xは、単結合であり、または、−NR’−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−および−OSO2−から選択される二価の基であり、ここで、R’は水素であり、または、場合によって置換されている直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルであり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R’およびR1が、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、5員から7員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、
R4は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される基であり、
または、下記化合物が除外されることを条件に医薬として許容されるそれらの塩:
N−tert−ブチル−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
メチル1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、
メチル1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート、
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸および
[1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル](4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン。 - R3が、CN、CONR’’R’’’またはCON(OR’’’)R’’であり、ここで、R’’およびR’’’は、請求項1において規定されている通りである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- Xが、単結合であり、または、−NR’、−O−および−S−から選択される二価の基であり、ここで、R’は、請求項1において規定されている通りである、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物。
- R1が、水素であり、または、直鎖状もしくは分岐状(C1−C6)アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される、場合によって置換されている基であり、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、R’およびR1が、N、OおよびSから選択される1個のさらなるヘテロ原子を場合によって含む、5員から7員のヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基を形成していてもよく、ここで、R’は、請求項1において規定されている通りである、請求項1から請求項3に記載の式(I)の化合物。
- R3が、CN、CONR’’R’’’またはCONHOR’’’であり、ここで、R’’’は水素であり、R’’は、請求項1において規定されている通りである、請求項1から請求項4に記載の式(I)の化合物。
- 3−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−3−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
5−{2−[(4−ブロモ−2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−5−{2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−(2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−1−(4−メトキシベンジル)−3−{2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−[2−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メトキシフェニル}アミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−(2,6−ジエチルフェニル)−5−{2−[(2−メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3−(2−アミノピリミジン−4−イル)−1−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
3−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
3−(2−ヒドロキシピリミジン−4−イル)−1−(3−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
1−(3−メトキシベンジル)−3−(2−メチルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−(2−フェニルピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−{2−[4−(ピペラジン−1−イル)フェノキシ]ピリミジン−4−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−(2−メトキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−ヒドロキシ−5−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−ベンジル−1−tert−ブチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−N−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−N−メチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−N,N−ジエチル−5−(2−フェノキシピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−[2−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−[2−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−[2−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−ベンジル−1−tert−ブチル−5−[2−(4−シアノフェノキシ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
N−ベンジル−1−tert−ブチル−5−[2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、
1−tert−ブチル−5−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−N−フェニル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドおよび
N−ベンジル−1−tert−ブチル−5−[2−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩。 - st.5)式(IV)の化合物
st.6)得られた式(VI)の化合物
または代替として、
st.7)式(VIII)の化合物
st.8)得られた式(X)の化合物
R2−NHNH2(XI)
(式中、R2は、請求項1において規定されている通りである)と反応させて、式(I)の化合物
または代替として、
st.9)式(XX)の化合物
を含むことを特徴とする、請求項1において規定されている式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩を調製するための方法。 - 必要としている哺乳類に、請求項1において規定されている式(I)の化合物を有効量投与することを含む、異常調節された蛋白質キナーゼ活性に起因および/または伴う疾患を処置するための方法。
- 異常調節されたPIM1、PIM2、PIM3、MPS1、JAK2またはJAK3キナーゼ活性に起因および/または伴う疾患を処置するための、請求項8に記載の方法。
- 疾患が、癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染、免疫障害、神経変性障害および心血管疾患からなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 癌が、膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、小細胞肺癌を含む肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸、甲状腺、前立腺、および扁平上皮癌腫を含む皮膚等の癌腫;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系列の造血器腫瘍;急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄系列の造血器腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍;星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮腫、角化黄色腫、甲状腺濾胞腺癌、カポジ肉腫および中皮腫を含むその他の腫瘍,高次異数体腫瘍、ならびに有糸分裂チェックポイントを過剰発現させる腫瘍からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 細胞増殖性障害が、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに外科手術後の狭窄症および再狭窄症からなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 必要としている哺乳類に、少なくとも1つの細胞抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせた放射線療法レジメンまたは化学療法レジメンを施すことをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- それを必要としている哺乳類がヒトである、請求項8に記載の方法。
- 腫瘍の血管新生および転移の阻害を提供する、請求項8に記載の方法。
- 前記蛋白質を、蛋白質キナーゼ活性を阻害するためのインビトロ方法であって、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物と接触させることを含む、方法。
- 治療有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩、ならびに少なくとも1つの医薬として許容される賦形剤、担体および/または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 1つ以上の化学療法剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩、および1つ以上の化学療法剤を、抗癌療法において同時使用、個別使用または逐次使用するために複合調製物として含む、生成物。
- 医薬としての使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩。
- 癌を処置する方法における使用のための、請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩。
- 抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
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