JP2018535235A - 1,3,4−チアジアゾール化合物およびがんの治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
またはその薬学的に許容できる塩が記載される。Qは、ピリダジン−3−イル、6−フルオロピリダジン−3−イルであり得;R1は、Hであり得;R2およびR3は、各々独立してC1〜C6アルキルであり得るか、もしくはR2およびR3は、一緒になって−(CH2)3−であり;またはR1およびR2は、一緒になって−(CH2)2−であり得、かつR3は、−CH3であり得;R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、もしくは−CNであり得;かつnは、0、1、もしくは2であり得る。式(I)の化合物は、グルタミナーゼ、例えばGLS1を阻害し得る。
Description
Qは、ピリダジン−3−イル、6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1は、Hであり;
R2およびR3は、各々独立してC1〜C6アルキルであるか、またはR2およびR3は、一緒になって−(CH2)3−であり;
またはR1およびR2は、一緒になって−(CH2)2−であり、かつR3は−CH3であり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは、0、1、または2である)が提供される。
Qは、ピリダジン−3−イル、6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1は、Hであり;
R2およびR3は、各々独立してC1〜C6アルキルであるか、またはR2およびR3は、一緒になって−(CH2)3−であり;
またはR1およびR2は、一緒になって−(CH2)2−であり、かつR3は−CH3であり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは、0、1、または2である)が提供される。
Qは、ピリダジン−3−イルまたは6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1は、Hであり;
R2およびR3は、各々独立してC1〜C6アルキルであるか、またはR2およびR3は、一緒になって−(CH2)3−であり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは、0、1、または2である)が提供される。
Qは、ピリダジン−3−イルまたは6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1は、Hであり;
R2およびR3は、各々独立してC1〜C6アルキルであるか、またはR2およびR3は、一緒になって−(CH2)3−であり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは、1である)が提供される。
Qは、ピリダジン−3−イルまたは6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1は、Hであり;
R2およびR3は、各々独立してC1〜C6アルキルであるか、またはR2およびR3は、一緒になって−(CH2)3−であり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは1であり、ここでR4は3位に存在する)が提供される。
Qは、ピリダジン−3−イルまたは6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1は、Hであり;
R2およびR3は、各々独立してC1〜C6アルキルであり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは、0、1、または2である)が提供される。
Qは、ピリダジン−3−イルまたは6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1は、Hであり;
R2およびR3は、各々独立してC1〜C6アルキルであり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは1であり、ここでR4は3位に存在する)が提供される。
Qは、ピリダジン−3−イルまたは6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1は、Hであり;
R2およびR3は、一緒になって−(CH2)3−であり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは、0、1、または2である)が提供される。
Qは、ピリダジン−3−イルまたは6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1はHであり;
R2およびR3は、一緒になって−(CH2)3−であり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは1であり、ここでR4は3位に存在する)が提供される。
Qは、ピリダジン−3−イルまたは6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1およびR2は、一緒になって−(CH2)2−であり、かつR3は−CH3であり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、または−CNであり;かつ
nは、0、1、または2)が提供される。
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(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
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(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−(6−フルオロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;および
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からなる群から選択される。
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(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
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(2S)−2−(3−シアノフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
からなる群から選択される。
a)第1の単位剤形中の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩;
b)第2の単位剤形中の第2の抗腫瘍物質;
c)第1および第2の単位剤形を含有するための容器;および任意選択的には
d)使用説明書
を含むキットが提供される。
a)操作は、特に指定のない限り、環境温度、すなわち約17〜30℃の範囲内でかつ窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した;
b)回転蒸発または真空でGenevac機器を利用することにより蒸発を行い、固形残留物の濾過による除去後に精査手順を実施した;
c)フラッシュクロマトグラフィー精製は、Grace Resolveプレパックシリカカラムを用いた自動化されたIsco Combiflash Companion、RediSep Gold C18カラムを用いたIsco Combiflash Rf(逆相フラッシュ)上で実施した;
d)収量(存在する場合)は必ずしも最大の達成可能な収量とは限らない;
e)式(I)の最終生成物の構造は、δスケールで測定されるNMR化学シフトを用いた核磁気共鳴(NMR)分光により確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker Avance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker 400(400MHz)またはBruker 300(300MHz)機器を用いて測定し;19F NMRは、282MHzまたは376MHzで測定し;13C NMRは、75MHzまたは100MHzで測定し;測定値は、特に指定されない限り、約20〜30℃で取得し;以下の略称:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;dd,二重線の二重線;ddd,二重線の二重線の二重線;dt,三重線の二重線;bs,幅広いシグナル、を用いている;
f)式(I)の最終生成物はまた、2996 PDAおよび2000 amu ZQ単一四重極質量分析計を有するWaters 2790/95LCシステムに基づくHPLCシステムを用いての液体クロマトグラフィー後の質量分析(LCMS)により特徴づけた。用いた溶媒は、A=水、B=アセトニトリル、C=50:50のアセトニトリル:水/0.1%ギ酸およびD=50:50のアセトニトリル:水/0.1%水酸化アンモニウムであった。1.1mL/分の流速で、試料5μLを50×2.1 5μmのPhenomenex Gemini NXカラム上に注入した。勾配は、4.0分間で95%のAから95%のBへ移行し、C(酸分析用、Dは塩基分析用に用いる)の5%一定注入を伴った。開始条件に戻す前、95%のBで0.5分間フローを保持した。データは、質量分析計で正および負モードの双方にて150〜850amu、およびPDAで220〜320nmが得られた。LCMSはまた、サンプルマネージャーを有するWaters Acquity Binaryポンプ、Acquity PDAおよびSQD質量分析計を用いたUPLCシステム上で実施した。用いた溶媒は、A1=0.1%ギ酸(水性)、B1 アセトニトリル中0.1%ギ酸、A2=0.1%水酸化アンモニウム(水性)およびB2 アセトニトリル中0.1%水酸化アンモニウムであった。1mL/分の流速で、試料1μLは、50×2.1 1.7umのWaters BEHカラム(40℃)上に注入した。0.2分間保持され、開始条件に戻す前、勾配は1.30分かけて97%のA1から97%のB1へ移行した(塩基分析においては、A1およびB1をA2およびB2に置き換える)。データは、質量分析計で正および負イオンモードにて150〜1000amu、およびPDAで245〜320amuが得られた。
g)中間体は、完全に特徴づけることは一般的でなく、純度は、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、HPLCおよび/またはNMR分析により評価した;
h)以下の略称:h=時間;r.t.=室温(約17〜30℃);conc.=濃縮された;FCC=シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー;AIBN=アゾビスイソブチロニトリル;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=ジ−イソプロピルエチルアミン;DMA=N,N−ジメチルアセトアミド;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート;HOBT=ヒドロキシベンゾトリアゾール;K2CO3=炭酸カリウム;MeOH=メタノール;MeCN=アセトニトリル;MgSO4=無水硫酸マグネシウム;Na2SO4=無水硫酸ナトリウム;NBS=N−ブロモスクシンイミド;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;sat.=飽和水溶液、を用いている。
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミドおよび(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミドおよび(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
(2S)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミドおよび(2R)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミドおよび(2R)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミドおよび(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミドおよび(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミドおよび(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
(1S)−2−メチル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1−カルボキサミドおよび(1R)−2−メチル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1−カルボキサミド
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−メチルフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(3−メチルフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミドおよび(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−(6−フルオロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミドおよび(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−(6−フルオロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
(2S)−2−(3−シアノフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
以下の実施例の化合物を、上の実施例に類似する様式で調製した。
N’−[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2,5−ジアミン
(R)−1−(ピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−アミン(中間体3、遊離塩基形態、25.5g、150.63ミリモル)および5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(29.8g、165.70ミリモル)をDIPEA(39.4mL、225.95ミリモル)とともに、45℃でMeOH(200mL)中スラリーとして撹拌した。スラリーを20℃に冷却し、固体を真空濾過により単離した。50mLのMeOHをフィルターケーキの置換洗浄として用い、次にそれを40℃の真空乾燥器内で一晩乾燥させた。中間体1(32.9g、83%)を自由流動性ベージュ粉末として得た。
(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−アミンジヒドロクロリド
tert−ブチルN−[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチルN−[(3R)−1−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルバメート
N2−[(3R)−1−(6−フルオロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2,5−ジアミン
(3R)−1−(6−フルオロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−アミン
tert−ブチルN−[(3R)−1−(6−フルオロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]カルバメート
2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)酢酸
2−ブロモ−2−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)酢酸
2−(ジメチルアミノ)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
2−ブロモ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
2−(アゼチジン−1−イル)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
2−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)酢酸メチル
2−ブロモ−2−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)酢酸メチル
2−(3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)酢酸メチル
2−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)酢酸
2−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)酢酸メチル
2−ブロモ−2−(3−メトキシフェニル)酢酸メチル
2−(アゼチジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
[2−(アゼチジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]オキシリチウム
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.79(p,J=6.9Hz,2H)2.87(2H,q),3.01(2H,q),3.52(1H,s),7.02(1H,ddt),7.30−7.20(3H,m).m/z:ES−[M+H]− 275.
2−(アゼチジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル
2−ブロモ−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル
2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1−カルボン酸,HCl
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−メチルフェニル)酢酸
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(3−メチルフェニル)酢酸
[2−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセチル]オキシリチウム
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.72(2H,p)2.80(2H,q),2.93(2H,q),3.44(1H,s),7.16(1H,dd),7.24(1H,ddd),7.34(1H,dt).m/z:ES−[M−H]− 294.
2−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル
2−ブロモ−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル
1H NMR(400MHz,CDCl3,25℃)δ 3.81(3H,s),5.29(1H,s),7.17−7.24(1H,m,),7.46−7.52(1H,m),7.53−7.59(1H,m).
2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル
(2S)−2−(3−シアノフェニル)−2−(ジメチルアミノ)酢酸
(2S)−2−(3−シアノフェニル)−2−(ジメチルアミノ)酢酸エチル
(2S)−2−アミノ−2−(3−シアノフェニル)酢酸エチル
(2S)−2−(3−シアノフェニル)−2−[(2−メチルプロパン−2−スルフィニル)アミノ]酢酸塩
(2Z)−2−(3−シアノフェニル)−2−[[(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィニル]イミノ]酢酸エチル
2−(3−シアノフェニル)−2−オキソ酢酸エチル
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
本明細書に記載の化合物の効果を測定するため、以下のアッセイ:a)GLS酵素効力アッセイ;b)GLS細胞効力アッセイ;c)GLS細胞増殖アッセイを用いた。アッセイの説明に際して、一般に次のことが言える。
i.以下の略称:CO2=二酸化炭素;DMEM=ダルベッコ変法イーグル培地;DMSO=ジメチルスルホキシド;EDTA=エチレンジアミン四酢酸;EGTA=エチレングリコールテトラ酢酸;FCS= 胎児子ウシ血清;h=時間;NBS=非結合表面;SDS=ドデシル硫酸ナトリウム;TRIS=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、を用いている。
ii.IC50値を、Genedataのスマートフィッティングモデルを用いて算出した。IC50値は、生物学的活性の50%を阻害する試験化合物の濃度であった。
化合物がインビトロでGLS1に結合し、GLS1の活性を阻害する能力を測定するため、グルタミン酸オキシダーゼ/AmplexRed共役アッセイを用いた。大腸菌(E.Coli)中で発現される6Hisタグ化GLSタンパク質(アミノ酸63〜669)を精製し、一定分量を−80℃で貯蔵した。GLS1を2×作業濃度に希釈し、室温でインキュベートし、四量体/二量体型が定常状態に達することを可能にした。アッセイ測定は、50mMトリス(pH7.8)、100mM NaPO4、pH7.8、0.001%v/vのツイーン20を含む緩衝液中で実施した。精製した組換えGLS1タンパク質をアッセイ緩衝液で12nMに希釈し、室温で30分間予備インキュベートした。試験化合物を100%DMSOでの希釈により調製し、12点濃度応答における正確な用量範囲および適切な容量(2.5〜60nl)を得て、Labcyte Echo 555アコースティックディスペンサーを用いて384ウェルマイクロアッセイプレート(Greinerの製品コード784900)に分注した。DMSO濃度を、DMSO溶液の戻し充填により2%で維持した。次に、希釈したGLS1タンパク質(12nM)3μLを、BioRaptr自動ディスペンサー(Beckman−Coulter)を用いて各ウェルに分注し、室温で15分間インキュベートした。次に、アッセイ緩衝液で希釈した100mMのグルタミン3μLを添加し、反応物を室温で60分間インキュベートした。次に、100mMトリス(pH7.5)中、45μMの6−(2−ブロモエチニル)−2,3−ジメチル−キナゾリン−4−オン、75μMのAmplex Red、0.375単位/mLの西洋わさびペルオキシダーゼ、0.12単位/mLのグルタミン酸オキシダーゼの添加により反応を停止させた。暗所、室温で30分後、535/590nmの光学フィルターを用いてのPerkin Elmer EnVisionでプレートを読み取り、生データをGenedataを用いて分析し、IC50値を得た。また、アッセイ成分に対する非特異的効果を除外するため、6Hisタグ化GLSタンパク質およびグルタミンをアッセイ緩衝液と交換する場合のアッセイのアーチファクトバージョンを用いた。
化合物を、細胞のGLS活性をそれらが阻害する可能性について、細胞のグルタミン酸枯渇を測定するPC3共役アッセイの使用により評価した。試験化合物を100%DMSOでの希釈により調製し、12点濃度応答における正確な用量範囲および適切な容量(5〜120nl)を得て、Labcyte Echo 555アコースティックディスペンサーを用いて384ウェルマイクロアッセイプレート(Corningの製品コード3712)に分注した。DMSO濃度を、DMSO溶液の戻し充填により0.3%で維持した。PC3細胞を、フェノールを含まないDMEM、10%透析FCS、2mMグルタミンで成長させ、トリプシン処理による分散後、分注した化合物を含有する384ウェルアッセイプレート内に直接的に増殖培地40μl中、5.6×103個の細胞/ウェルで蒔いた。37℃、5%CO2で6時間のインキュベーション後、増殖培地を吸引し、10mMトリス(pH7.4)、100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1mM NaF、20mM Na4P2O7、2mM Na3VO4、1%トリトンX100、10%グリセロール、0.1%SDSおよび0.5%デオキシコール酸塩を含有する緩衝液15μlに細胞を溶解した。次に、細胞可溶化物4μlを384ウェルNBSプレート(Corningの製品コード3575)に移し、35μlの27.5μM Amplex Red、0.1375U/mLの西洋わさびペルオキシダーゼ、0.044U/mLのグルタミン酸オキシダーゼ、100mMトリス(pH7.5)を添加した。暗所、室温で30分後、535/590nmの光学フィルターを用いてPerkin Elmer EnVisionでプレートを読み取り、生データを専売ソフトウェアを用いて分析し、IC50値を得た。
化合物が細胞成長を阻害する能力を、384ウェルプレートNCI−H1703細胞増殖アッセイを用いて測定した。NCI−H1703細胞を、フェノールレッドを含まないRPMI1640、10%FCSおよび2mMグルタミンで成長させ、クリアボトム384ウェルアッセイプレート(Corningの製品コード3712)内に増殖培地40μl中、750細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。試験化合物を100%DMSOでの希釈により調製し、12点濃度応答における正確な用量範囲および適切な容量(5〜120nl)を得て、蒔いた細胞を含有するアッセイプレート内に直接的に分注した。DMSO濃度を、DMSO溶液の戻し充填により0.3%で維持した。プレートを37℃、5%CO2で5日間インキュベートし、Sytoxグリーンおよびサポニンを各最終濃度が2μMおよび0.25%になるまで添加し、分析前に6時間インキュベートした。488nmの励起および放射用のFITCフィルターセット(500〜530nm)を用いてAcumen eX3(TTP Labtech)でプレートを読み取った。IC50値を、GeneDataソフトウェア分析を用いて、0日目成長の最大阻害に対するカーブフィッティングを行うことにより算出した。
Claims (17)
- 式(I)の化合物:
Qは、ピリダジン−3−イル、6−フルオロピリダジン−3−イルであり;
R1は、Hであり;
R2およびR3は、各々独立してC1〜C6アルキルであるか、もしくはR2およびR3は、一緒になって−(CH2)3−であり;または
R1およびR2は、一緒になって−(CH2)2−であり、かつR3は−CH3であり;
R4は、ハロ、−CH3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、もしくは−CNであり;かつ
nは、0、1、もしくは2である)。 - Qがピリダジン−3−イルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- nが0である、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- nが1であり、かつR4がメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシアノであり、かつR4が3位に位置する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- nが1であり、かつR4がフルオロおよびメチルからなる群から選択され、かつR4が4位に位置する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- nが2であり、R4の一例がトリフルオロメトキシであり、かつ3位に位置し、またR4の他例がフルオロであり、かつ4位に位置する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R2およびR3が、各々独立してメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R2およびR3が、一緒になって−(CH2)3−である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R1がHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R1およびR2が、一緒になって−(CH2)2−であり、かつR3が−CH3である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2R)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(2R)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(1S)−2−メチル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1−カルボキサミド;
(1R)−2−メチル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1−カルボキサミド;
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(p−トリル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(m−トリル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−(6−フルオロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(2R)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−(6−フルオロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;および
(2S)−2−(3−シアノフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 前記化合物が、
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−フェニル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2R)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(1S)−2−メチル−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−1−カルボキサミド;
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(p−トリル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(ジメチルアミノ)−2−(m−トリル)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(2S)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−[5−[[(3R)−1−(6−フルオロピリダジン−3−イル)ピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
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(2S)−2−(3−シアノフェニル)−2−(ジメチルアミノ)−N−[5−[[(3R)−1−ピリダジン−3−イルピロリジン−3−イル]アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および少なくとも1つの薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
- がんの治療に用いられる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- がんの治療用の薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- かかる治療を必要とする温血動物におけるがんを治療するための方法であって、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を治療有効量で前記温血動物に投与するステップを含む、方法。
- 前記がんが、乳がん、肺がん、膵がん、腎がん、または肝細胞がんである、請求項14、15、または16に記載の化合物、使用、または方法。
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