JP6999550B2 - 1,3,4-チアジアゾール化合物およびがんの治療におけるその使用 - Google Patents
1,3,4-チアジアゾール化合物およびがんの治療におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
Qは、1,2,4-トリアジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、または6-フルオロピリダジン-3-イルであり得;
R1は、水素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、オキセタン-3-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルであり得;
R2は、水素またはフルオロであり得;
R3は、水素またはメトキシであり得;かつ
R4は、メトキシ、エトキシ、またはメトキシメチルであり得;
但し、R1が水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシである場合、R3は水素でなく、かつ/またはR4はメトキシメチルである)。
(2S)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(2R)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;および
(2S)-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Qは、1,2,4-トリアジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、または6-フルオロピリダジン-3-イルであり得;
R1は、水素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、オキセタン-3-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル;3-メトキシアゼチジン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルであり得;
R2は、水素またはフルオロであり得;
R3は、水素またはメトキシであり得;かつ
R4は、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、またはエトキシメチルであり得;
但し、R1が水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシである場合、R3は水素でなく、かつ/またはR4はメトキシメチルである)
が提供される。
(2R)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;および
(2S)-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩もまた提供される。
Qは、1,2,4-トリアジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、または6-フルオロピリダジン-3-イルであり;
R1は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、オキセタン-3-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルであり;
R2は、水素またはフルオロであり;
R3は、水素またはメトキシであり;かつ
R4は、メトキシ、エトキシ、またはメトキシメチルであり;
但し、R1がメトキシまたはトリフルオロメトキシである場合、R3は水素でなく、かつ/またはR4はメトキシメチルである)
が提供される。
Qは、ピリダジン-3-イルであり;かつ
R1は、メトキシまたはトリフルオロメトキシである)
が提供される。
Qは、ピリダジン-3-イルであり;かつ
R1は、オキセタン-3-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルである)
が提供される。
Qは、ピリダジン-3-イルであり;
R1は、メトキシであり;かつ
R3は、メトキシである)
が提供される。
Qは、6-メチルピリダジン-3-イルまたは6-フルオロピリダジン-3-イルであり;かつ
R1は、3-フルオロアゼチジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルである)
が提供される。
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2R)-3-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]プロパンアミド;
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[(3R)-3-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-N-[5-[[(3R)-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2R)-2-メトキシ-2-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(5-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
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(2S)-2-メトキシ-2-[3-(オキセタン-3-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
からなる群から選択される。
(2S)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(2R)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;および
(2S)-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
からなる群から選択される。
a)第1の単位剤形中の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容できる塩;
b)第2の単位剤形中の第2の抗腫瘍物質;
c)第1および第2の単位剤形を含有するための容器;および任意選択的には
d)使用説明書
を含むキットが提供される。
a)操作は、特に指定のない限り、環境温度、すなわち約17~30℃の範囲内でかつ窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した;
b)回転蒸発または真空でGenevac機器を利用することにより蒸発を行い、固形残留物の濾過による除去後に精査手順を実施した;
c)フラッシュクロマトグラフィー精製は、Grace Resolveプレパックシリカカラムを用いた自動化されたIsco Combiflash Companion、RediSep Gold C18カラムを用いたIsco Combiflash Rf(逆相フラッシュ)上で実施した;
d)収量(存在する場合)は必ずしも最大の達成可能な収量とは限らない;
e)式(I)の最終生成物の構造は、δスケールで測定されるNMR化学シフトを用いた核磁気共鳴(NMR)分光により確認した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker Avance 700(700MHz)、Bruker Avance 500(500MHz)、Bruker 400(400MHz)またはBruker 300(300MHz)機器を用いて測定し;19F NMRは、282MHzまたは376MHzで測定し;13C NMRは、75MHzまたは100MHzで測定し;測定値は、特に指定されない限り、約20~30℃で取得し;以下の略称:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;dd,二重線の二重線;ddd,二重線の二重線の二重線;dt,三重線の二重線;bs,幅広いシグナル、を用いている;
f)式(I)の最終生成物はまた、2996 PDAおよび2000 amu ZQ単一四重極質量分析計を有するWaters 2790/95LCシステムに基づくHPLCシステムを用いての液体クロマトグラフィー後の質量分析(LCMS)により特徴づけた。用いた溶媒は、A=水、B=アセトニトリル、C=50:50のアセトニトリル:水/0.1%ギ酸およびD=50:50のアセトニトリル:水/0.1%水酸化アンモニウムであった。1.1mL/分の流速で、試料5μLを50×2.1 5μmのPhenomenex Gemini NXカラム上に注入した。勾配は、4.0分間で95%のAから95%のBへ移行し、C(酸分析用、Dは塩基分析用に用いる)の5%一定注入を伴った。開始条件に戻す前、95%のBで0.5分間フローを保持した。データは、質量分析計で正および負モードの双方にて150~850amu、およびPDAで220~320nmが得られた。LCMSはまた、サンプルマネージャーを有するWaters Acquity Binaryポンプ、Acquity PDAおよびSQD質量分析計を用いたUPLCシステム上で実施した。用いた溶媒は、A1=0.1%ギ酸(水性)、B1 アセトニトリル中0.1%ギ酸、A2=0.1%水酸化アンモニウム(水性)およびB2 アセトニトリル中0.1%水酸化アンモニウムであった。1mL/分の流速で、試料1μLは、50×2.1 1.7umのWaters BEHカラム(40℃)上に注入した。0.2分間保持され、開始条件に戻す前、勾配は1.30分かけて97%のA1から97%のB1へ移行した(塩基分析においては、A1およびB1をA2およびB2に置き換える)。データは、質量分析計で正および負イオンモードにて150~1000amu、およびPDAで245~320amuが得られた。
g) 中間体は、完全に特徴づけることは一般的でなく、純度は、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、HPLCおよび/またはNMR分析により評価した;
h)以下の略称:h=時間;r.t.=室温(約17~30℃);conc.=濃縮された;FCC=シリカを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー;AIBN=アゾビスイソブチロニトリル;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=ジ-イソプロピルエチルアミン;DMA=N,N-ジメチルアセトアミド;DMF=N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;EDC=1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;HATU=1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート;HOBT=ヒドロキシベンゾトリアゾール;K2CO3=炭酸カリウム;MeOH=メタノール;MeCN=アセトニトリル;MgSO4=無水硫酸マグネシウム;Na2SO4=無水硫酸ナトリウム;NBS=N-ブロモスクシンイミド;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン;sat.=飽和水溶液、を用いている。
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2R)-3-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]プロパンアミドおよび(2S)-3-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]プロパンアミド
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[(3R)-3-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-[4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[(3R)-3-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-[4-フルオロ-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-N-[5-[[(3R)-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]アセトアミドおよび(2R)-N-[5-[[(3R)-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]アセトアミド
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-メトキシ-2-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-メトキシ-2-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(オキセタン-3-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-メトキシ-2-[3-(オキセタン-3-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミドおよび(2R)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
(2R)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2S)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
(2S)-2-エトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミドおよび(2R)-2-エトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
以下の実施例の化合物を、上の実施例に類似する様式で調製した。
(2S)-3-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-フェニル-プロパンアミドおよび(2R)-3-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-フェニル-プロパンアミド
以下の実施例の化合物を、上の実施例に類似する様式で調製した。
N’-[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン
1Lの丸底フラスコ内に、DMF(400mL)中の(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-アミンジヒドロクロリド(中間体2、10.5g、44.29ミリモル)、5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(7.94g、44.10ミリモル)およびDIPEA(17.07g、132.08ミリモル)の溶液を入れた。溶液を80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮した。粗生成物をエタノール/EtOAcからの再結晶化により精製し、N’-[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミンを淡黄色固体として得た(11g、94%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ 2.04(1H,td),2.22-2.31(1H,m),3.43-3.62(3H,m),3.72(1H,dd),4.28(1H,dq),6.27(2H,s),6.86(1H,dd),7.07(1H,d),7.33(1H,dd),8.48(1H,dd).m/z:ES+[M+H]+264.28.
(R)-1-(ピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン(中間体3、遊離塩基形態、25.5g、150.63ミリモル)および5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(29.8g、165.70ミリモル)をDIPEA(39.4mL、225.95ミリモル)とともに、45℃でMeOH(200mL)中スラリーとして撹拌した。スラリーを20℃に冷却し、固体を真空濾過により単離した。50mLのMeOHをフィルターケーキの置換洗浄として用い、次にそれを40℃の真空乾燥器内で一晩乾燥させた。中間体1(32.9g、83%)を自由流動性ベージュ粉末として得た。
(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-アミンジヒドロクロリド
tert-ブチルN-[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルバメート
tert-ブチルN-[(3R)-1-(6-クロロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
N2-[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン
(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
tert-ブチルN-[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
N2-[(3R)-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン
(3R)-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
tert-ブチルN-[(3R)-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
N2-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジアミン
(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-アミン
tert-ブチルN-[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]カルバメート
3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアジン
ヒドラジンカルビミドチオエートヨウ化水素酸塩
[2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-アセチル]オキシリチウム
2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-酢酸メチル
2-(3-ブロモフェニル)-2-メトキシ酢酸メチル
2-ブロモ-2-(3-ブロモフェニル)酢酸メチル
[2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-アセチル]オキシリチウム
2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-酢酸
2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-酢酸メチル
[2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]アセチル]オキシリチウム
2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]酢酸
2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]酢酸メチル
2-エトキシ-2-(3-メトキシフェニル)酢酸
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-酢酸
3-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)プロパン酸
3-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸エチル
3-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)プロピオン酸エチル
2-メトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-エトキシ-酢酸
2-[4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-酢酸
2-[4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-酢酸メチル
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-2-メトキシ-酢酸メチル
2-ブロモ-2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)酢酸メチル
2-[4-フルオロ-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-酢酸リチウム
2-[4-フルオロ-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-酢酸メチル
2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-フェニル]-2-メトキシ-酢酸リチウム
2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-フェニル]-2-メトキシ-酢酸メチル
2-(3-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-酢酸メチル
2-(3-ブロモ-5-メトキシ-フェニル)-2-メトキシ-酢酸
2-メトキシ-2-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メタノール
2-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-酢酸
2-メトキシ-2-[3-(オキセタン-3-イル)フェニル]酢酸
3-(オキセタン-3-イル)ベンズアルデヒド
(3-(オキセタン-3-イル)フェニル)メタノール
2-エトキシ-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸
2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-酢酸
2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-酢酸エチル
2-ブロモ-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル
2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸メチル
本明細書に記載の化合物の効果を測定するため、以下のアッセイ:a)GLS酵素効力アッセイ;b)GLS細胞効力アッセイ;c)GLS細胞増殖アッセイを用いた。アッセイの説明に際して、一般に次のことが言える。
i.以下の略称:CO2=二酸化炭素;DMEM=ダルベッコ変法イーグル培地;DMSO=ジメチルスルホキシド;EDTA=エチレンジアミン四酢酸;EGTA=エチレングリコールテトラ酢酸;FCS= 胎児子ウシ血清;h=時間;NBS=非結合表面;SDS=ドデシル硫酸ナトリウム;TRIS=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、を用いている。
ii.IC50値を、Genedataのスマートフィッティングモデルを用いて算出した。IC50値は、生物学的活性の50%を阻害する試験化合物の濃度であった。
化合物がインビトロでGLS1に結合し、GLS1の活性を阻害する能力を測定するため、グルタミン酸オキシダーゼ/AmplexRed共役アッセイを用いた。大腸菌(E.Coli)中で発現される6Hisタグ化GLSタンパク質(アミノ酸63~669)を精製し、一定分量を-80℃で貯蔵した。GLS1を2×作業濃度に希釈し、室温でインキュベートし、四量体/二量体型が定常状態に達することを可能にした。アッセイ測定は、50mMトリス(pH7.8)、100mM NaPO4、pH7.8、0.001%v/vのツイーン20を含む緩衝液中で実施した。精製した組換えGLS1タンパク質をアッセイ緩衝液で12nMに希釈し、室温で30分間予備インキュベートした。試験化合物を100%DMSOでの希釈により調製し、12点濃度応答における正確な用量範囲および適切な容量(2.5~60nl)を得て、Labcyte Echo 555アコースティックディスペンサーを用いて384ウェルマイクロアッセイプレート(Greinerの製品コード784900)に分注した。DMSO濃度を、DMSO溶液の戻し充填により2%で維持した。次に、希釈したGLS1タンパク質(12nM)3μLを、BioRaptr自動ディスペンサー(Beckman-Coulter)を用いて各ウェルに分注し、室温で15分間インキュベートした。次に、アッセイ緩衝液で希釈した100mMのグルタミン3μLを添加し、反応物を室温で60分間インキュベートした。次に、100mMトリス(pH7.5)中、45μMの6-(2-ブロモエチニル)-2,3-ジメチル-キナゾリン-4-オン、75μMのAmplex Red、0.375単位/mLの西洋わさびペルオキシダーゼ、0.12単位/mLのグルタミン酸オキシダーゼの添加により反応を停止させた。暗所、室温で30分後、535/590nmの光学フィルターを用いてのPerkin Elmer EnVisionでプレートを読み取り、生データをGenedataを用いて分析し、IC50値を得た。また、アッセイ成分に対する非特異的効果を除外するため、6Hisタグ化GLSタンパク質およびグルタミンをアッセイ緩衝液と交換する場合のアッセイのアーチファクトバージョンを用いた。
化合物を、細胞のGLS活性をそれらが阻害する可能性について、細胞のグルタミン酸枯渇を測定するPC3共役アッセイの使用により評価した。試験化合物を100%DMSOでの希釈により調製し、12点濃度応答における正確な用量範囲および適切な容量(5~120nl)を得て、Labcyte Echo 555アコースティックディスペンサーを用いて384ウェルマイクロアッセイプレート(Corningの製品コード3712)に分注した。DMSO濃度を、DMSO溶液の戻し充填により0.3%で維持した。PC3細胞を、フェノールを含まないDMEM、10%透析FCS、2mMグルタミンで成長させ、トリプシン処理による分散後、分注した化合物を含有する384ウェルアッセイプレート内に直接的に増殖培地40μl中、5.6×103個の細胞/ウェルで蒔いた。37℃、5%CO2で6時間のインキュベーション後、増殖培地を吸引し、10mMトリス(pH7.4)、100mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1mM NaF、20mM Na4P2O7、2mM Na3VO4、1%トリトンX100、10%グリセロール、0.1%SDSおよび0.5%デオキシコール酸塩を含有する緩衝液15μlに細胞を溶解した。次に、細胞可溶化物4μlを384ウェルNBSプレート(Corningの製品コード3575)に移し、35μlの27.5μM Amplex Red、0.1375U/mLの西洋わさびペルオキシダーゼ、0.044U/mLのグルタミン酸オキシダーゼ、100mMトリス(pH7.5)を添加した。暗所、室温で30分後、535/590nmの光学フィルターを用いてPerkin Elmer EnVisionでプレートを読み取り、生データを専売ソフトウェアを用いて分析し、IC50値を得た。
化合物が細胞成長を阻害する能力を、384ウェルプレートNCI-H1703細胞増殖アッセイを用いて測定した。NCI-H1703細胞を、フェノールレッドを含まないRPMI1640、10%FCSおよび2mMグルタミンで成長させ、クリアボトム384ウェルアッセイプレート(Corningの製品コード3712)内に増殖培地40μl中、750細胞/ウェルの密度で播種し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。試験化合物を100%DMSOでの希釈により調製し、12点濃度応答における正確な用量範囲および適切な容量(5~120nl)を得て、蒔いた細胞を含有するアッセイプレート内に直接的に分注した。DMSO濃度を、DMSO溶液の戻し充填により0.3%で維持した。プレートを37℃、5%CO2で5日間インキュベートし、Sytoxグリーンおよびサポニンを各最終濃度が2μMおよび0.25%になるまで添加し、分析前に6時間インキュベートした。488nmの励起および放射用のFITCフィルターセット(500~530nm)を用いてAcumen eX3(TTP Labtech)でプレートを読み取った。IC50値を、GeneDataソフトウェア分析を用いて、0日目成長の最大阻害に対するカーブフィッティングを行うことにより算出した。
[態様1]
式(I)の化合物:
Qは、1,2,4-トリアジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、または6-フルオロピリダジン-3-イルであり;
R 1 は、水素、メトキシ、トリフルオロメトキシ、オキセタン-3-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルであり;
R 2 は、水素またはフルオロであり;
R 3 は、水素またはメトキシであり;かつ
R 4 は、メトキシ、エトキシ、またはメトキシメチルであり;
但し、R 1 が水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシである場合、R 3 は水素でなく、かつ/またはR 4 はメトキシメチルである)。
[態様2]
R 1 がメトキシであり、かつR 3 がメトキシである、態様1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様3]
R 1 がオキセタン-3-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル;3-メトキシアゼチジン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルである、態様1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様4]
R 2 がHである、態様1~3のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様5]
R 3 がメトキシである、態様1~4のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様6]
R 4 がメトキシである、態様1~5のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様7]
Qが1,2,4-トリアジン-3-イル、またはピリダジン-3-イルである、態様1~6のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様8]
前記化合物が、
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2R)-3-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]プロパンアミド;
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[(3R)-3-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-N-[5-[[(3R)-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2R)-2-メトキシ-2-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(5-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;および
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(オキセタン-3-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
からなる群から選択される、態様1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様9]
前記化合物が、
(2S)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド;
(2R)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;および
(2S)-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様10]
態様1~9のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および少なくとも1つの薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
[態様11]
治療に用いられる、態様1~9のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様12]
がんの治療に用いられる、態様1~9のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
[態様13]
がんの治療用の薬剤の製造における、態様1~9のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
[態様14]
かかる治療を必要とする温血動物におけるがんを治療するための方法であって、態様1~9のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を治療有効量で前記温血動物に投与するステップを含む、方法。
[態様15]
前記がんが、乳がん、肺がん、膵がん、腎がん、または肝細胞がんである、態様12、13、または14に記載の化合物、使用、または方法。
Claims (16)
- 式(I)の化合物:
Qは、1,2,4-トリアジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、または6-フルオロピリダジン-3-イルであり;
R1は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、オキセタン-3-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル、3-メトキシアゼチジン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルであり;
R2は、水素またはフルオロであり;
R3は、水素またはメトキシであり;かつ
R4は、メトキシ、エトキシ、またはメトキシメチルであり;
但し、R1がメトキシまたはトリフルオロメトキシである場合、
(i)R3は水素でない、または
(ii)R4はメトキシメチルである、または
(iii)R3は水素でなく、かつ、R4はメトキシメチルである)。 - R1がメトキシであり、かつR3がメトキシである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R1がオキセタン-3-イル、3-フルオロアゼチジン-1-イル;3-メトキシアゼチジン-1-イル、または3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R2がHである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R3がメトキシである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- R4がメトキシである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- Qが1,2,4-トリアジン-3-イル、またはピリダジン-3-イルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2R)-3-メトキシ-2-(3-メトキシフェニル)-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]プロパンアミド;
(2S)-2-(3,5-ジメトキシフェニル)-2-エトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[(3R)-3-(ピリダジン-3-イルアミノ)ピロリジン-1-イル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-N-[5-[[(3R)-1-(6-フルオロピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-メトキシ-フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2R)-2-メトキシ-2-[3-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-(6-メチルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;
(2S)-2-[3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド;および
(2S)-2-メトキシ-2-[3-(オキセタン-3-イル)フェニル]-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - (2R)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド、もしくは
(2S)-2-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-メトキシ-N-[5-[[(3R)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]アミノ]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]アセトアミド
である化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - 請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および少なくとも1つの薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む薬剤。
- GLS1媒介性疾患の治療に用いられる、請求項10に記載の医薬組成物、または請求項11に記載の薬剤。
- 前記GLS1媒介性疾患ががんである、請求項12に記載の医薬組成物また薬剤。
- 前記がんが、乳がん、肺がん、膵がん、腎がん、または肝細胞がんである、請求項13に記載の医薬組成物または薬剤。
- GLS1媒介性疾患の治療用の薬剤の製造における、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
- 前記GLS1媒介性疾患ががんである、請求項15に記載の使用。
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