RU2119917C1 - Производные пиразола, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза - Google Patents
Производные пиразола, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2119917C1 RU2119917C1 RU93049108/04A RU93049108A RU2119917C1 RU 2119917 C1 RU2119917 C1 RU 2119917C1 RU 93049108/04 A RU93049108/04 A RU 93049108/04A RU 93049108 A RU93049108 A RU 93049108A RU 2119917 C1 RU2119917 C1 RU 2119917C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- formula
- hydrogen
- substituted
- Prior art date
Links
- 0 Cc1c(*)c(IN)c(C(*(C=C2COC)c3c(*=C)c(C)c(C=O)c(**)c3CN)=C2O*)c(I*)c1I Chemical compound Cc1c(*)c(IN)c(C(*(C=C2COC)c3c(*=C)c(C)c(C=O)c(**)c3CN)=C2O*)c(I*)c1I 0.000 description 5
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
Abstract
Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I, где g2, g3 и g6 водород; g4 - атом хлора или брома, С1-С3-алкил, трифторметил, или фенил; g5 - водород или атом хлора; w2, w3, w5 и w6 - водород или атом хлора; w4 - водород, атом хлора, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси или нитро; Х - прямая связь или группа -(CH2)nN(R3)-, где R3 - водород или С1-С3-алкил; n равно 0 или 1; R4 - водород или С1-С3-алкил и, когда Х означает прямую связь, R представляет собой группу -NR1R2, где R1 - водород, С1-С6-алкил или циклогексил, а R2 - С1-С6-алкил, неароматический карбоциклический радикал С3-С15, возможно замещенный гидроксильной группой, одним или несколькими С1-С5-алкилами, С1-С5 алкоксигруппой или галогеном; группу амино С1-С4-алкил, в которой амино возможно двузамещен С1-С3-алкилом, циклогексил С1-С3-алкил; фенил, незамещенный или замещенный галогеном, или С1-С5-алкилом; фенил С1-С3-алкил, дифенил С1-С3-алкил, насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидила, гексагидроазепина, морфолинила, хинуклидинила и оксабициклогептинила, незамещенного или замещенного С1-С3-алкилом или бензилом; 1-адамантанилметил; С1-С3-алкил, замещенный ароматическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиридила или индолила, незамещенного или замещенного С1-С5-алкилом, или R1 и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил, пиперидил или морфолинил; или группу R5, представляющую фенил С1-С3-алкил, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом; циклогексил С1-С3-алкил, или 2-норборнилметил; когда Х представляет собой группу -(CH2)nN(R3)-, то R представляет группу R2а, которая представляет собой неароматический карбоциклический радикал С3-С15; фенил, замещенный галогеном; фенил С1-С3-алкил, возможно замещенный галогеном; индолил, возможно замещенный С1-С5 алкоксигруппой; антраценил, или группу NHR2b, в которой R2b - циклогексил, адамантил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, С1-С5-алкилом или С1-С5 алкоксигруппой или их кислотно-аддитивным солям. Соединения формулы I получают взаимодействием соответствующих производных 3-пиразолкарбоновой кислоты с амином формулы HNR1R2, где R1 и R2 определены выше, либо с первичным амином R3NH2, где R3 имеет значения, определенные выше, полученный промежуточный амид восстанавливают для получения соответствующего промежуточного аминометильного производного, которое подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты R2аCOCl, где R2а определен выше, либо с изоцианом R2bN=C=O, где R2b определен выше. Целевые соединения также получают взаимодействием соответствующих производных 3-пиразолкарбоновой кислоты с производным дифенилфосфорилазида с получением промежуточного амина, который при необходимости отрабатывают алкилирующим агентом для получения вторичного амина и полученные промежуточные амины подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислот R2аCOCl или с изоцианатом R2bN=C=O, где R2а и R2b определены выше. Целевые кетоновые производные пиразола получают взаимодействием производных 3-пиразолкарбоновой кислоты с соединением формулы R5MnX1, где R5 определен выше, Х1- галоген. Соединения формулы I проявляют сродство к рецепторам каннабиноидов. Предложена также фармацевтическая композиция, обладающая вышеуказанной активностью, содержащая в качестве активного начала 0,5 - 1000 мг соединения формулы I на единицу дозировки. Изобретение также относится и к промежуточным производным 3-пиразолкарбоновой кислоты формулы II, где R' - водород или С1-С5-алкил. 7 с. и 12 з.п. ф-лы, 20 табл.
Description
Изобретение касается новых производных пиразола, способа их получения и содержащей их фармацевтической композиции.
Многие производные пиразола были описаны в литературе, в частности в патентах EP-A-268554 и DE-A-3910248, в которых заявлены пиразолы, имеющие гербицидные свойства, EP-A-430186 и JP-A-03031840, в которых защищены соединения, применимые в фотографии, и EP-A-418845, в котором заявлены пиразолы, имеющие противовоспалительную, обезболивающую и антитромбозную активность.
В настоящее время было обнаружено, что пиразолы, являющиеся предметом изобретения, имеют высокое сродство к рецептору каннабиноидов и поэтому особенно интересны в терапевтической области, где известно применение каннабиса для терапевтических целей. Соединение Δ9-тетрагидроканнабинол, или Δ9-THC, является основным активным составляющим, экстрагированным из Cannabis sativa (Tuner, 1985; In Marijuana 1984, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Эффект каннабиноидов обусловлен взаимодействием со специфическими рецепторами высокого сродства на центральном (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605 - 613) и периферическом уровнях (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784 - 791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736 - 742).
Характеристика этого рецептора стала возможной в результате разработки специфических синтетических лигандов, таких как CP 55, 940, агониста аналога Δ9-THC.
Терапевтические показания каннабиноидов касаются различных областей, таких как иммунная система, центральная нервная система, сердечно-сосудистая система или индокринная система (Hollister, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1 - 20 et Renv and Sinha, Progress in Drug Research, 1991, 36, 71 - 114).
Терапевтические показания каннабиноидов касаются различных областей, таких как иммунная система, центральная нервная система, сердечно-сосудистая система или индокринная система (Hollister, Pharmacological Reviews, 1986, 38, 1 - 20 et Renv and Sinha, Progress in Drug Research, 1991, 36, 71 - 114).
В частности, соединения, имеющие сродство к рецепторам каннабиноидов, имеют применение в качестве иммуномодуляторов, психотропных средств, при заболеваниях тимуса, рвоте, миорелаксации, различных невропатических состояниях, мнезических заболеваниях, дискинезиях, мигрени, астме, эпилепсии, глаукоме, а также при противораковой химиотерапии, ишемии и удушьи, ортостатической гипотонии и сердечной недостаточности.
Более конкретно настоящее изобретение касается соединений формулы I
где g2-g6 и w2-w6 - одинаковы или различны и являются независимо водородом, атомом хлора или брома, C1-C3-алкилом, C1-C3-алкокси, трифторметилом, нитрогруппой;
g4 - при необходимости, фенильной группой;
R4 - водород или C1-C3-алкил;
X - либо прямая связь, либо -(CH2)nN(R3)-группа, где R3 - водород или C1-C3-алкил, а n - нуль или единица;
R означает
-NR1R2-группу, где R1 и R2 - независимо друг от друга означают C1-C6-алкил;
неароматический карбоциклический радикал C3-C15, при необходимости замещенный, амино C1-C4 алкильную группу, где аминогруппа при необходимости дизамещена C1-C3-алкилом; циклоалкил C1-C3-алкил, где циклоалкил имеет 3 - 12 атомов углерода; фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5-алкилом или C1-C5 -алкоксигруппой; фенил C1-C3-алкил; дифенил C1-C3-алкил; нафтил; антраценил, гетероциклический насыщенный радикал 5 - 8-членный, незамещенный или замещенный C1-C3-алкилом, гидроксилом или бензилом, 1-адамантилметил, ароматический гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5-алкилом или C1-C5- алкоксигруппой; C1-C3-алкил, замещенный ароматическим гетероциклом, незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, C1-C5-алкилом или C1-C5-алкоксирадикалом или R1 - водород, а R2 - как определено выше, или же R1 и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный 5 - 8-членный гетероциклический радикал, причем указанный гетероциклический радикал не является морфолином, если w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 и g6 являются все водородом;
группу R2, определенную выше, если X означает (CH2)n N(R3);
группу R5, если X - прямая связь, причем R5 - C1-C3-алкил, C3-C12-циклоалкил, незамещенный или замещенный C1-C5-алкилом, фенил C1-C3-алкил, незамещенный или замещенный галогеном или C1-C5-алкилом, циклоалкил C1-C3-алкил, где циклоалкил имеет 3-12 атомов углерода, незамещенный или замещенный C1-C5-алкилом; 2-норборнилметил; или одной из их возможных солей.
где g2-g6 и w2-w6 - одинаковы или различны и являются независимо водородом, атомом хлора или брома, C1-C3-алкилом, C1-C3-алкокси, трифторметилом, нитрогруппой;
g4 - при необходимости, фенильной группой;
R4 - водород или C1-C3-алкил;
X - либо прямая связь, либо -(CH2)nN(R3)-группа, где R3 - водород или C1-C3-алкил, а n - нуль или единица;
R означает
-NR1R2-группу, где R1 и R2 - независимо друг от друга означают C1-C6-алкил;
неароматический карбоциклический радикал C3-C15, при необходимости замещенный, амино C1-C4 алкильную группу, где аминогруппа при необходимости дизамещена C1-C3-алкилом; циклоалкил C1-C3-алкил, где циклоалкил имеет 3 - 12 атомов углерода; фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5-алкилом или C1-C5 -алкоксигруппой; фенил C1-C3-алкил; дифенил C1-C3-алкил; нафтил; антраценил, гетероциклический насыщенный радикал 5 - 8-членный, незамещенный или замещенный C1-C3-алкилом, гидроксилом или бензилом, 1-адамантилметил, ароматический гетероцикл, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, C1-C5-алкилом или C1-C5- алкоксигруппой; C1-C3-алкил, замещенный ароматическим гетероциклом, незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена, C1-C5-алкилом или C1-C5-алкоксирадикалом или R1 - водород, а R2 - как определено выше, или же R1 и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, насыщенный 5 - 8-членный гетероциклический радикал, причем указанный гетероциклический радикал не является морфолином, если w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 и g6 являются все водородом;
группу R2, определенную выше, если X означает (CH2)n N(R3);
группу R5, если X - прямая связь, причем R5 - C1-C3-алкил, C3-C12-циклоалкил, незамещенный или замещенный C1-C5-алкилом, фенил C1-C3-алкил, незамещенный или замещенный галогеном или C1-C5-алкилом, циклоалкил C1-C3-алкил, где циклоалкил имеет 3-12 атомов углерода, незамещенный или замещенный C1-C5-алкилом; 2-норборнилметил; или одной из их возможных солей.
Неароматические карбоциклические радикалы C3-C15 включают моно- или полициклические радикалы, конденсированные или мостиковые насыщенные или ненасыщенные, при необходимости терпеновые. Эти радикалы при необходимости моно- или полизамещенные, причем указанный(ые) заместитель(и) не являются замещенной карбонильной группой. Преимущественно моноциклические радикалы замещены по крайней мере одной группой, выбранной из C1-C5- алкильного, C1-C5- алкоксирадикалов, галогенов или гидроксирадикалов, разумеется, если терпены или терпеновые радикалы, например борнил, метил или мантенил, алкильные группы терпена не рассматриваются как заместители.
Моноциклические радикалы включают циклоалкилы, например циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил, незамещенные или замещенные по крайней мере одной C1-C5- алкильной группой, C1-C5- алкоксигруппой, галогеном или гидроксигруппой.
Конденсированные мостиковые или спирановые ди- или трициклические радикалы включают, например, радикалы норборнила, борнила, изоборнила, норадамантила, адамантила, спиро (5,5) ундеканила, причем указанные радикалы незамещены или замещены C1-C5-алкилом.
Под насыщенным гетероциклическим радикалом 5 - 8-членным подразумевают гетероциклический неароматический моно-, ди- или трициклический конденсированный или мостиковый радикал, причем гетероатом S, O или N, или гетероциклический неароматический моноциклический радикал, содержащий атом азота или атом кислорода или серы, причем указанные радикалы, например тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил, тропил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, хинуклидинил, причем предпочтительны радикалы 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила и 4-тиоморфолинила.
Ароматические гетероциклы могут быть моно- или дициклическими, как например пиролил, пиридил, индолил, хинолинил, тиазолил, изоиндазолил, причем эти ароматические гетероциклы незамещены или замещены, например, галогенами C1-C5-алкилами, C1-C5 алкоксирадикалами. Предпочтительны ароматические гетероциклы - пиридил, пиррол, индол, 2-индолильный и 3-индолильный радикалы.
В приведенной выше формуле I предпочтительно по крайней мере один из заместителей w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5 и g6 не является водородом.
В приведенной выше формуле I, если R является NR1R2-группой, предпочтительно:
- R1 - водород или алкильная группа C1-C6, а R2 - как определено выше для (I); или
- R1 и R2 являются каждый алкильной группой C1-C6, или циклоалкильной группой C3-C6; или
- R1 - водород или алкильная группа C1-C6, а R2 - циклоалкил C1-C3 алкильная группа, где циклоалкил имеет 3-12 атомов углерода, неароматический карбоциклический радикал C3-C15, незамещенный или замещенный, как указано выше, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C1-C3-алкилом или C1-C3 алкоксигруппой, фенил C1-C3-алкил или C1-C3-алкил, замещенный 2- или 3-индолилом.
- R1 - водород или алкильная группа C1-C6, а R2 - как определено выше для (I); или
- R1 и R2 являются каждый алкильной группой C1-C6, или циклоалкильной группой C3-C6; или
- R1 - водород или алкильная группа C1-C6, а R2 - циклоалкил C1-C3 алкильная группа, где циклоалкил имеет 3-12 атомов углерода, неароматический карбоциклический радикал C3-C15, незамещенный или замещенный, как указано выше, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами, C1-C3-алкилом или C1-C3 алкоксигруппой, фенил C1-C3-алкил или C1-C3-алкил, замещенный 2- или 3-индолилом.
Особенно предпочтительно, когда в формуле I R является NR1R2-группой, R1 - водород или алкил C1-C6, а R2 - карбоциклический неароматический радикал C3-C15, циклоалкил C1-C3-алкил, где циклоалкил C3-C6, 2- или 3-индолил C1-C3-алкил.
Предпочтительными алкильными группами являются метильная, этильная, пропильная и изопропильная группы.
В формуле I, приведенной выше, R является предпочтительно NR1R2-группой, предпочтительно выбранной из приведенных ниже радикалов (1) - (74).
Если R1 и R2 с атомом азота, с которым они связаны, являются насыщенным гетероциклическим радикалом, он предпочтительно 5-, 6- или 7-членный и может содержать другой гетероатом, в частности кислород или серу, например пирролидин, пиперидин, гексагидроазепин, морфолин или тиоморфолин, с уточненными выше ограничениями.
Радикалы, которыми является R, как определено выше для формулы I, предпочтительно являются радикалами, выбранными из:
(1) пропиламино
(2) бутиламино
(3) изопропиламино
(4) дипентиламино
(5) 2-(N,N'-диэтиламино)этиламино
(6) бензиламино
(7) 2-фенилэтиламино
(8) 3-фенилпропиламино
(9) 3,3-дифенилпропиламино
(10) фениламино
(11) 3-хлорфениламино
(12) 4-метилфениламино
(13) циклопропиламино
(14) циклопентиламино
(15) циклогексиламино
(16) циклогептиламино
(17) циклооктиламино
(18) циклододециламино
(19) 2-метилциклогексиламино
(20) 3-метилциклогексиламино
(21) ЦИС 4-метилциклогексиламино
(22) Транс 4-метилциклогексиламино
(23) ЦИС 4-терциобутилциклогексиламино
(24) транс 4-терциобутилциклогексиламино
(25) 4-гидроксициклогексиламино
(26) 2-метоксициклогексиламино
(27) 4-этилциклогексиламино
(28) 2,6-диметилциклогексиламино
(29) N-метилциклогексиламино
(30) N,N-дициклогексиламино
(31) эндо-2-норборниламино (или эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино)
(32) экзо-2-норборниламино (или экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино)
(33) 1-адамантиламино
(34) 2-адамантиламино
(35) 1-норадамантиламино
(36) (IR)-борниламино
(37) (IR)-изоборниламино
(38) спиро[5.5]ундеканиламино
(39) циклогексилметиламино
(40) 1-адамантилметиламино
(41) 2-(тетрагидрофуранил)метиламино
(42) 2-(N-метил-2-пирролил)этиламино
(43) 2-(2-пиридинил)этиламино
(44) (2-индолил)метиламино
(45) N-метил(2-индолил)метиламино
(46) 2-(3-индолил)этиламино
(47) N-метил 2-(3-индолил) этиламино
(48) 4-(N-бензилпиперидинил)амино
(49) 3-квинуклидиламино
(50) экзо бицикло[3.2.1]октан-2-амино
(51) бицикло[2.2.2]октан-2-амино
(52) хлоро-3-бицикло[3.2.1]окт-3-эн-2-амино
(53) бицикло[2.2.2]окт-2-эн-5-амино
(54) экзо бицикло[3.2.1]октан-3-амино
(55) эндо бицикло[3.2.1]октан-3-амино
(56) эндо окса-7-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино
(57) экзо окса-7-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино
(58) эндо-трицикло[5.2.1.02,6] декан-8-мино
(59) N-этил-1-адамантиламино
(60) трицикло[2.2.1.02,6]гептан-3-амино
(61) бицикло[3.3.1]нонан-9-амино
(62) эндо-триметил-1,3,3-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино (или фенхиламино)
(63) (1R, 2S - эндо) (+) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(64) (1R, 2R - экзо) (-) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(65) (1S, 2S - эндо) (-) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(66) (1S, 2S - экзо) (+) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(67) 1-пиперидиниламино
(68) 1-пирролидиниламино
(69) 1-гексагидроазепиниламино
(70) 4-морфолиниламино
(71) 4-тиоморфолиниламино
(72) N-метил экзо бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(73) N-этил экзо бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(74) N-пропил экзо бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
Из продуктов вышеуказанной формулы I предпочтительны те, которые отвечают формуле Ia
где w2-w6, g2-g6, R4; R1 и R2 определены выше для формулы I.
(1) пропиламино
(2) бутиламино
(3) изопропиламино
(4) дипентиламино
(5) 2-(N,N'-диэтиламино)этиламино
(6) бензиламино
(7) 2-фенилэтиламино
(8) 3-фенилпропиламино
(9) 3,3-дифенилпропиламино
(10) фениламино
(11) 3-хлорфениламино
(12) 4-метилфениламино
(13) циклопропиламино
(14) циклопентиламино
(15) циклогексиламино
(16) циклогептиламино
(17) циклооктиламино
(18) циклододециламино
(19) 2-метилциклогексиламино
(20) 3-метилциклогексиламино
(21) ЦИС 4-метилциклогексиламино
(22) Транс 4-метилциклогексиламино
(23) ЦИС 4-терциобутилциклогексиламино
(24) транс 4-терциобутилциклогексиламино
(25) 4-гидроксициклогексиламино
(26) 2-метоксициклогексиламино
(27) 4-этилциклогексиламино
(28) 2,6-диметилциклогексиламино
(29) N-метилциклогексиламино
(30) N,N-дициклогексиламино
(31) эндо-2-норборниламино (или эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино)
(32) экзо-2-норборниламино (или экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино)
(33) 1-адамантиламино
(34) 2-адамантиламино
(35) 1-норадамантиламино
(36) (IR)-борниламино
(37) (IR)-изоборниламино
(38) спиро[5.5]ундеканиламино
(39) циклогексилметиламино
(40) 1-адамантилметиламино
(41) 2-(тетрагидрофуранил)метиламино
(42) 2-(N-метил-2-пирролил)этиламино
(43) 2-(2-пиридинил)этиламино
(44) (2-индолил)метиламино
(45) N-метил(2-индолил)метиламино
(46) 2-(3-индолил)этиламино
(47) N-метил 2-(3-индолил) этиламино
(48) 4-(N-бензилпиперидинил)амино
(49) 3-квинуклидиламино
(50) экзо бицикло[3.2.1]октан-2-амино
(51) бицикло[2.2.2]октан-2-амино
(52) хлоро-3-бицикло[3.2.1]окт-3-эн-2-амино
(53) бицикло[2.2.2]окт-2-эн-5-амино
(54) экзо бицикло[3.2.1]октан-3-амино
(55) эндо бицикло[3.2.1]октан-3-амино
(56) эндо окса-7-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино
(57) экзо окса-7-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино
(58) эндо-трицикло[5.2.1.02,6] декан-8-мино
(59) N-этил-1-адамантиламино
(60) трицикло[2.2.1.02,6]гептан-3-амино
(61) бицикло[3.3.1]нонан-9-амино
(62) эндо-триметил-1,3,3-бицикло[2.2.1]гептан-2-амино (или фенхиламино)
(63) (1R, 2S - эндо) (+) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(64) (1R, 2R - экзо) (-) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(65) (1S, 2S - эндо) (-) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(66) (1S, 2S - экзо) (+) бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(67) 1-пиперидиниламино
(68) 1-пирролидиниламино
(69) 1-гексагидроазепиниламино
(70) 4-морфолиниламино
(71) 4-тиоморфолиниламино
(72) N-метил экзо бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(73) N-этил экзо бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
(74) N-пропил экзо бицикло[2.2.1] гептан-2-амино
Из продуктов вышеуказанной формулы I предпочтительны те, которые отвечают формуле Ia
где w2-w6, g2-g6, R4; R1 и R2 определены выше для формулы I.
Среди соединений формулы Ia наиболее предпочтительны те соединения, которые отвечают общей формуле Ia'
где w2-w6, g2-g6, R4 имеют значения, указанные для соединения формулы I;
R1 - водород или C1-C6-алкил;
R2 - неароматический карбоциклический радикал C3-C15, или насыщенный гетероциклический радикал 5 - 8-членный, выбранный из 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила и 4-тиоморфолинила и их соли.
где w2-w6, g2-g6, R4 имеют значения, указанные для соединения формулы I;
R1 - водород или C1-C6-алкил;
R2 - неароматический карбоциклический радикал C3-C15, или насыщенный гетероциклический радикал 5 - 8-членный, выбранный из 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила и 4-тиоморфолинила и их соли.
Среди продуктов формулы I те, которые отвечают приведенным ниже формулам Ia, Ib, Ic, Id, Ie и If, где по крайней мере один из заместителей w2-w6, g2-g6 не является водородом, R1 - водород или алкил C1-C6, R2 - как определено выше, R3 - водород или алкильная группа C1-C3, R4 - водород или метил, а R5 - циклоалкил C1-C3-алкил, причем циклоалкил C3-C6, или фенил C1-C3-алкил, незамещенный или замещенный в ароматическом цикле метильной группой или атомом фтора или хлора, и возможные их соли, являются особенно предпочтительными.
В этих последних особенно предпочтительных продуктах,
- если R1 является алкилом C1-C6, предпочтительны метильная, этильная, пропильная и изопропильная группы;
- если R3 является алкилом C1-C3, предпочтительна метильная группа;
- группы R2 являются предпочтительно неароматическими карбоциклическими радикалами C3-C15, незамещенными или замещенными алкилом C1-C4, в частности метилом, этилом, пропилом, изопропилом или т-бутилом, или двумя или тремя метильными группами, например метил-, этил-, или т-бутилциклогексильным радикалом, или диметил- или триметилциклогексильным радикалом; циклоалкил C1-C3 алкиловыми радикалами, где циклоалкил - C3-C6, алкильными радикалами C1-C3, замещенными 2- или 3-индолильной группой; 2- и 3-индолильными радикалами и радикалами 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила, 4-тиоморфолинина;
- группы R5 являются предпочтительно радикалами циклогексилметила, циклогексилэтила, бензила, 4-метилбензила и фенэтила.
- если R1 является алкилом C1-C6, предпочтительны метильная, этильная, пропильная и изопропильная группы;
- если R3 является алкилом C1-C3, предпочтительна метильная группа;
- группы R2 являются предпочтительно неароматическими карбоциклическими радикалами C3-C15, незамещенными или замещенными алкилом C1-C4, в частности метилом, этилом, пропилом, изопропилом или т-бутилом, или двумя или тремя метильными группами, например метил-, этил-, или т-бутилциклогексильным радикалом, или диметил- или триметилциклогексильным радикалом; циклоалкил C1-C3 алкиловыми радикалами, где циклоалкил - C3-C6, алкильными радикалами C1-C3, замещенными 2- или 3-индолильной группой; 2- и 3-индолильными радикалами и радикалами 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила, 4-тиоморфолинина;
- группы R5 являются предпочтительно радикалами циклогексилметила, циклогексилэтила, бензила, 4-метилбензила и фенэтила.
Из продуктов вышеуказанной формулы I предпочтительны продукты, представленные формулой i
где R4, X и R - как определено выше для формулы I,
и их соли, особенно, если R4 водород или метильная группа, или если R4 - водород или метил, а X - прямая связь.
где R4, X и R - как определено выше для формулы I,
и их соли, особенно, если R4 водород или метильная группа, или если R4 - водород или метил, а X - прямая связь.
Особенно предпочтительны соединения формулы i, где R4 - водород или метил, X - прямая связь, а R - NR1R2-группа, где R1 - водород или метильная группа, а R2 - неароматический карбоциклический радикал C3-C15 или насыщенный гетероциклический радикал 5-8-членный, выбранный из 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила, 4-морфолинила и 4-тиоморфолина и их солей.
Также предпочтительны соединения формулы i, где R4 - водород или метил, X - -(CH2)n-N(R3)-, а R - NR1R2, при этом n равняется нулю или единице, R1 - водород, R3 - водород или метильная группа, а R2 - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, C1-C5 алкильная или C1-C5 алкоксигруппа или неароматический карбоциклический радикал в C3-C15, и их соли.
Из соединений формулы I также предпочтительны соединения, отвечающие формуле ii
где X и R - как определено выше для формулы I, и w4 - метильная или метоксигруппа и их соли, в частности те соединения формулы ii, где w4 - метильная или метоксигруппа, X - прямая связь, а R является NR1R2-группой, где R1 - водород или метильная группа, а R2 - неароматический карбоциклический радикал C3-C15, и их соли.
где X и R - как определено выше для формулы I, и w4 - метильная или метоксигруппа и их соли, в частности те соединения формулы ii, где w4 - метильная или метоксигруппа, X - прямая связь, а R является NR1R2-группой, где R1 - водород или метильная группа, а R2 - неароматический карбоциклический радикал C3-C15, и их соли.
Предпочтительный подкласс включает соединения формулы ii, где w4 - метильная или метоксигруппа, X - является -(CH2)n-N(R3)-группой, где n равен нулю или единице, R3 - водород или метильная группа, а R является -NR1R2-группой, где R1 - водород, а R2 - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, C1-C5 алкильная или C1-C5 алкоксигруппа или неароматический карбоциклический радикал C3-C15 или их соли.
Другими интересными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы I, где w2-w6, g2-g6, R4 и X - как определено выше для формулы I, а R является -NR1R2-группой, где R1 - водород или C1-C6 алкильная группа, а R2 - 2- или 3-индолил C1-C3 алкильная группа или 2- или 3-индолильная группа и их соли.
Из последних продуктов особенно интересны продукты формулы iii
где X - как определено выше для формулы I, а R является NR1R2-группой, где R1 - водород или C1-C6-алкил, а R2 - 2- или 3-индолил C1-C3 алкильная группа или 2- или 3-индолильная группа, и, либо w2 - водород, а w4 - метильная или метоксигруппа, либо w2 и w4 - атом хлора, и их соли.
где X - как определено выше для формулы I, а R является NR1R2-группой, где R1 - водород или C1-C6-алкил, а R2 - 2- или 3-индолил C1-C3 алкильная группа или 2- или 3-индолильная группа, и, либо w2 - водород, а w4 - метильная или метоксигруппа, либо w2 и w4 - атом хлора, и их соли.
Из продуктов, включенных в приведенную выше формулу I, также интересны продукты формулы iv
где X и R - как определено выше для формулы I, а g4 - атом брома, метил или трифторметил, и их соли.
где X и R - как определено выше для формулы I, а g4 - атом брома, метил или трифторметил, и их соли.
В предпочтительных продуктах формулы iv два атома хлора находятся в позиции 2,3; 2,4; 2,5 или 3,4; и в этих предпочтительных продуктах формулы iv наиболее предпочтительны те продукты, где X является прямой связью, а R является -NR1R2-группой, где R1 - водород или алкил в C1-C6, а R2 - неароматический карбоциклический радикал, содержащий 3-15 атомов углерода.
Возможные соли соединений настоящего изобретения, в частности соединений указанных выше формул I, Ia', i, ii, iii, iv и приведенных ниже Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, включают как соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют производить разделение или соответствующую кристаллизацию продуктов, такие как пикриновая или щавелевая кислоты, так и те, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидрогенсульфат, дигидрогенсульат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафталенсульфонат, гликонат, цитрат, изетионат.
В соответствии с другим своим аспектом настоящее изобретение касается способа получения соединений формулы I, отличающегося тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты формулы
где w2-w6, g2-g6, R4 - как определено выше для формулы I, или одну из его активных форм, сложных эфиров или хлорангидридов кислот, обрабатывают:
либо амином формулы HNR1R2, где R1 и R2 - как определено выше для формулы I, для получения амидов формулы
где w2-w6, g2-g6, R4, R1 и R2 - как определено выше для формулы I,
либо при необходимости первичным амином R3NH2, где R3 - как определено выше для формулы I, для получения промежуточных амидов формулы V
где w2-w6, g2-g6, R4 и R3 - как определено выше для формулы I, для получения путем восстановления с помощью гидрида металла промежуточных аминов формулы VI
где w2-w6, g2-g6, R4 и R3 - как определено выше для формулы I, которые переводят в амид или карбамид формулы
где w2-w6, g2-g6, R5, R3 и R4 - как определено выше для формулы I, путем реакции соответственно с хлорангидридом кислоты формулы R2COCl или изоцианатом формулы R2-N=C=O, где R2 - как определено для формулы I,
либо производным азида-дифенилфосфорила в основной среде с последующей кислотной обработкой для получения промежуточного амина формулы
где w2-w6, g2-g6, R4 - как определено для формулы I, который подвергается воздействию хлорангидрида кислоты R2COCl или изоцианата R2-N=C=O для получения соответственно амидов или карбамидов формулы
где w2-w6, g2-g6, R4 - как определено для формулы I, а R3 - водород, причем те же соединения, где R3 не является водородом, приготавливаются на основе описанного выше первичного амина формулы VII, преобразованного во вторичный амин формулы
где w2-w6, g2-g6, R4 - как определено для формулы I, а R3 означает C1-C5-алкил, который затем подвергают воздействию хлорангидрида кислоты R2COCl или изоцианата R2-N=C=O для получения амидов и карбамидов формул Id и Ie, как определено выше, где R3 не является водородом,
либо металлоорганическим реактивом, содержащим двухвалентный марганец, R5MnX1, где R5 - как определено для формулы I, а X - галоген, для получения кетоновых производных формулы
полученные таким образом соединения затем при необходимости преобразуются в одну из их солей.
где w2-w6, g2-g6, R4 - как определено выше для формулы I, или одну из его активных форм, сложных эфиров или хлорангидридов кислот, обрабатывают:
либо амином формулы HNR1R2, где R1 и R2 - как определено выше для формулы I, для получения амидов формулы
где w2-w6, g2-g6, R4, R1 и R2 - как определено выше для формулы I,
либо при необходимости первичным амином R3NH2, где R3 - как определено выше для формулы I, для получения промежуточных амидов формулы V
где w2-w6, g2-g6, R4 и R3 - как определено выше для формулы I, для получения путем восстановления с помощью гидрида металла промежуточных аминов формулы VI
где w2-w6, g2-g6, R4 и R3 - как определено выше для формулы I, которые переводят в амид или карбамид формулы
где w2-w6, g2-g6, R5, R3 и R4 - как определено выше для формулы I, путем реакции соответственно с хлорангидридом кислоты формулы R2COCl или изоцианатом формулы R2-N=C=O, где R2 - как определено для формулы I,
либо производным азида-дифенилфосфорила в основной среде с последующей кислотной обработкой для получения промежуточного амина формулы
где w2-w6, g2-g6, R4 - как определено для формулы I, который подвергается воздействию хлорангидрида кислоты R2COCl или изоцианата R2-N=C=O для получения соответственно амидов или карбамидов формулы
где w2-w6, g2-g6, R4 - как определено для формулы I, а R3 - водород, причем те же соединения, где R3 не является водородом, приготавливаются на основе описанного выше первичного амина формулы VII, преобразованного во вторичный амин формулы
где w2-w6, g2-g6, R4 - как определено для формулы I, а R3 означает C1-C5-алкил, который затем подвергают воздействию хлорангидрида кислоты R2COCl или изоцианата R2-N=C=O для получения амидов и карбамидов формул Id и Ie, как определено выше, где R3 не является водородом,
либо металлоорганическим реактивом, содержащим двухвалентный марганец, R5MnX1, где R5 - как определено для формулы I, а X - галоген, для получения кетоновых производных формулы
полученные таким образом соединения затем при необходимости преобразуются в одну из их солей.
По предпочтительному методу пиразолы формулы I могут быть синтезированы из соответствующих сложных эфиров путем преобразования функции сложного эфира в амид, карбамид или кетон, через кислоту и гидрохлорид кислоты.
Указанные сложные эфиры синтезированы по методике, описанной в Berichte, 1887, 20, 2185.
Схема 1 реакции получения соединений формулы I через их сложные метиловые или этиловые эфиры (Alk=CH3 или C2H5) представлена ниже.
Схема 1
Первый этап (a) состоит из получения соли щелочного металла производного ацетофенона формулы IV, где R4, g2-g6 - как определено выше для формулы I, в которую затем добавляют эквимолярное количество диэтилоксалата (этап b) для получения сложного кетоэфира формулы III.
Первый этап (a) состоит из получения соли щелочного металла производного ацетофенона формулы IV, где R4, g2-g6 - как определено выше для формулы I, в которую затем добавляют эквимолярное количество диэтилоксалата (этап b) для получения сложного кетоэфира формулы III.
В случае, когда R4 = H, щелочным металлом и предпочтительно является натрий, а соль сложного кетоэфира формулы III (Alk=CH3) получают по методике, описанной в Bull. Soc. Chim. Fr., 1947, 14, 1098, используя метилат натрия в метаноле для осуществления этапа a).
В случае, когда R4 = CH3, щелочным металлом предпочтительно является литий, а соль сложного кетоэфира формулы III (Alk=C2H5) получают по методике, описанной в J. Heterocyclic. Chem. 1989, 26, 1389, используя литийную соль гексаметилдизилазана в этиловом эфире для осуществления этапа a).
Полученные таким образом соли щелочного металла III и избыток производного гидразина нагревают до температуры флегмы уксусной кислоты (этап c). Путем осаждения в ледяной воде получают сложные эфиры 3-пиразола формулы IIa.
Эти сложные эфиры (IIa) затем преобразуют в их кислоты формулы IIb воздействием щелочного агента, например гидроксида калия, затем подкислением (этап d).
На приведенной выше схеме 1 сложные эфиры формулы IIa, где w2 и w4 - атом хлора, w3, w5 и w6 - водород, g4 - атом хлора, g2, g3, g5 и g6 - водород, а Alk является C1-C5-алкилом, и соответствующие кислоты формулы IIb являются новыми "ключевыми" промежуточными веществами для получения соединений формулы i и особо предпочтительными и, таким образом, представляют следующий аспект изобретения, эти соединения отвечают формулам II'a или II'b
Если X представлен прямой связью, амиды изобретения формулы Ia
где w2-w6, g2-g6, R1, R2 и R4 - определены для формулы I, получают из функционального производного кислоты формулы IIb, предпочтительно хлорида, по обычным методикам с целью их замещения амином формулы HNR1R2, полученным по обычным методикам, для получения соединений формулы Ia в соответствии с изобретением.
Если X представлен прямой связью, амиды изобретения формулы Ia
где w2-w6, g2-g6, R1, R2 и R4 - определены для формулы I, получают из функционального производного кислоты формулы IIb, предпочтительно хлорида, по обычным методикам с целью их замещения амином формулы HNR1R2, полученным по обычным методикам, для получения соединений формулы Ia в соответствии с изобретением.
Если X - (CH2)n-N(R3)-группа, где n и R3 - определены для формулы I, амиды и карбамиды изобретения формулы Ib и Ic
где w2-w6, g2-g6, R2, R3 и R4 определены для формулы I, получают из сложного эфира (IIa), описанного выше, по следующей схеме 2:
Переход от сложного эфира (IIa) к промежуточному амиду (V) может осуществляться, например, через хлорангидрид соответствующей кислоты путем его реакции с амином R3NH2 в алканоле, например в этаноле.
где w2-w6, g2-g6, R2, R3 и R4 определены для формулы I, получают из сложного эфира (IIa), описанного выше, по следующей схеме 2:
Переход от сложного эфира (IIa) к промежуточному амиду (V) может осуществляться, например, через хлорангидрид соответствующей кислоты путем его реакции с амином R3NH2 в алканоле, например в этаноле.
Восстановление амида (V) в амин (VI) осуществляется затем посредством гидрида металла, например гидрида лития и алюминия или предпочтительно комплексом ВНЗ-ТГФ в растворе в ТГФ, нагретом до температуры флегмы. Амин (VI) затем преобразуют в амид (Ib) или в карбамид (Ic) в соответствии с изобретением традиционными методами, например соответственно реакцией с хлорангидридом кислоты R2COCl или с изоцианатом R2-N=C=O.
Амиды и карбамиды изобретения формулы Id и Ie
где w2-w6, g2-g6, R2, R3 и R4 - как определено для формулы I, получают из 3-пирразолкарбоновых кислот, предварительно полученных по следующей схеме 3:
Схема 3
Кислоты (IIb) трансформируются в соответствующие амины (VII) путем реакции Curtius, используя, например, азид дифенилфосфорила в основной среде с последующей обработкой сильной кислотой, например соляной кислотой или трифторуксусной кислотой, как описано в Synthesis, 1990, 295. Амины (VII) трансформируются в амиды (Id) или в карбамид (Ie) в соответствии с изобретением обычными методами, например реакцией с хлорангидридом кислоты R2COCl в случае (Id) при R3 = H или с изоцианатом R2-N=C=O в случае (Ie) при R3 = H.
где w2-w6, g2-g6, R2, R3 и R4 - как определено для формулы I, получают из 3-пирразолкарбоновых кислот, предварительно полученных по следующей схеме 3:
Схема 3
Кислоты (IIb) трансформируются в соответствующие амины (VII) путем реакции Curtius, используя, например, азид дифенилфосфорила в основной среде с последующей обработкой сильной кислотой, например соляной кислотой или трифторуксусной кислотой, как описано в Synthesis, 1990, 295. Амины (VII) трансформируются в амиды (Id) или в карбамид (Ie) в соответствии с изобретением обычными методами, например реакцией с хлорангидридом кислоты R2COCl в случае (Id) при R3 = H или с изоцианатом R2-N=C=O в случае (Ie) при R3 = H.
Альтернативно карбамиды (Ie) при R3 = H могут быть получены путем обратной реакции: кислоты (IIb) трансформируются в соответствующие изоцианаты (VIIc), как описано в J. Org. Chem. 1961, 26, 3511, по приведенной ниже схеме 4.
Реакция изоцианатов (VIIc) с амином R2NH2 дает непосредственно карбамиды формулы Ie
Для получения соединений формул Id и Ie, где R3 не является водородом, первичные амиды (VII) предварительно трансформируются во вторичные амины (VIIb) последовательным рядом реакций, например реакцией с хлорангидридом кислоты R'3COCl (с R'3 = C1-C2-алкил) с последующим восстановлением амида (VIIa), полученного, например, путем реакции с ВНЗ в ТГФ. В случае, если R3 является метилом, предпочтительно применяют реакцию аминов (VII) третбутил дикарбонатом, (BOC)2O или со смесью муравьиной кислоты и уксусного ангидрида, что дает соответственно карбамат (VIIa, Z=OtBu) или формамид (VIIa, Z= H), продукты, которые затем восстанавливаются, например, с помощью LiAlH4 для получения аминов (VIIb, R3 = CH3).
Для получения соединений формул Id и Ie, где R3 не является водородом, первичные амиды (VII) предварительно трансформируются во вторичные амины (VIIb) последовательным рядом реакций, например реакцией с хлорангидридом кислоты R'3COCl (с R'3 = C1-C2-алкил) с последующим восстановлением амида (VIIa), полученного, например, путем реакции с ВНЗ в ТГФ. В случае, если R3 является метилом, предпочтительно применяют реакцию аминов (VII) третбутил дикарбонатом, (BOC)2O или со смесью муравьиной кислоты и уксусного ангидрида, что дает соответственно карбамат (VIIa, Z=OtBu) или формамид (VIIa, Z= H), продукты, которые затем восстанавливаются, например, с помощью LiAlH4 для получения аминов (VIIb, R3 = CH3).
Вторичные амины (VIIb) затем трансформируются в амиды (Id) или в карбамиды (Ie) в соответствии с изобретением, как описано выше.
Кетоновые производные изобретения по формуле If
(If, X - прямая связь, а R = R5)
где w2-w6, g2-g6, R4 и R5 - как определено для формулы I, получают предпочтительно из 3-пиразолкарбоновых кислот (IIb), описанных выше, по следующей схеме 5:
Кислоты (IIb) трансформируются в хлорангидрид кислот классическими методами; последние затем трансформируются в кетоновые производные (If) в соответствии изобретением путем реакции с соответствующим органическим реактивом, содержащим двухвалентный магний, R5MnX1, где R5 - как определено для формулы I, а X1 - галоген, предпочтительно атом хлора, например по методу, описанному в Tetrahedron Letters, 1989, 30, 7369.
(If, X - прямая связь, а R = R5)
где w2-w6, g2-g6, R4 и R5 - как определено для формулы I, получают предпочтительно из 3-пиразолкарбоновых кислот (IIb), описанных выше, по следующей схеме 5:
Кислоты (IIb) трансформируются в хлорангидрид кислот классическими методами; последние затем трансформируются в кетоновые производные (If) в соответствии изобретением путем реакции с соответствующим органическим реактивом, содержащим двухвалентный магний, R5MnX1, где R5 - как определено для формулы I, а X1 - галоген, предпочтительно атом хлора, например по методу, описанному в Tetrahedron Letters, 1989, 30, 7369.
Альтернативно кетоновые производные (If) могут быть получены из кислот (IIb) через нитрилы (IIc) по следующей схеме 6:
Преобразование (IIb) в (IIc) осуществляется классическим методом, например преобразованием в хлорангидрид кислоты с последующим аминированием (NH3 - ТГФ-вода) и дегидратацией полученного амида, например обработкой CH3SO2Cl в пиридине, как описано в J. Am. Chem Soc. 1955, 77, 1701.
Преобразование (IIb) в (IIc) осуществляется классическим методом, например преобразованием в хлорангидрид кислоты с последующим аминированием (NH3 - ТГФ-вода) и дегидратацией полученного амида, например обработкой CH3SO2Cl в пиридине, как описано в J. Am. Chem Soc. 1955, 77, 1701.
Полученные таким образом нитрилы (IIc) затем обрабатываются маталлоорганическими реактивами, предпочтительно магнийорганическими соединениями формулы R5MgX1, для получения после кислотной обработки кетоновых производных (If).
Полученные таким образом соединения формулы I выделяют в форме свободного основания или при необходимости в виде соли по классическим технологиям.
Если соединение формулы I получено в форме свободного основания, солеобразование осуществляется обработкой выбранной кислотой в органическом растворителе. Обработкой свободного основания, растворенного, например, в спирте, например изопропаноле, с раствором выбранной кислоты в том же растворителе получают соответствующую соль, которая изолируется по классическим технологиям. Таким образом, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидрогенсульфат, дигидрогенфосфат, метансульфонат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.
В конце реакции соединения формулы I при необходимости могут быть изолированы в форме одной из их солей, например хлоргидрата или оксолата, в этом случае, если необходимо, свободное основание может быть получено путем нейтрализации названной соли неорганическим или органическим основанием, например гидроксидом натрия или триэтиламином, или карбонатом, или бикарбонатом щелочи, например карбонатом или бикарбонатом натрия или калия.
Амины формулы HNR1R2 либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе, либо получают по известным методам согласно главе "Приготовления", описанной ниже.
Среди предпочтительных аминов можно назвать приведенные ниже:
1) бицикло[3.2.1] октан-2-иламин, полученный по H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 119;
2) бицикло[2.2.2] октан-2-иламин, полученный по R. Seka et al., Ber. 1942, 1379;
3) эндо- и экзо-бицикло[3.2.1]октан-3-иламин, полученный по H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 1369;
4) эндо- и экзо-окса-7-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин, полученные по W. L. Nelson et al., J. Heterocyclic Chem., 1972, 9, 561;
5) эндо-трицикло[5.2.1.02,6] декан-8-амин, полученный по G. Buchbauer et al., Arch. Pharm., 1990, 323, 367;
6) эндо-триметил-1,3,3-бицикло[2.2.1] гептан-2-иламин, полученный по Ingersoll et al., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360;
7) 3 - метилциклогексиламин, полученный по Smith et al., J. Org. Chem., 1952, 17, 294;
8) 2,6-диметилциклогексиламин, полученный по Cornubert et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367;
9) 2-метоксициклогексиламин, полученный по Noyce et al., J. Am. Soc., 1954, 76, 768;
10) 4-этилциклогексиламин, полученный по A. Shirahata et al., Biochem. Pharmacol., 1991, 83, 205;
11) бицикло[2.2.2]окт-2-эн-5-амин, полученный по H.L. Goering et al., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1391;
12) N-этил-1-адамантиламин, полученный по V. L. Narayanan et al., J. Med. Chem., 1972, 15, 443;
13) трицикло[2.2.1.02,6] гептан-3-иламин, полученный по G. Miller et al. , Chem. Ber., 1965, 98, 1097;
14) N-метил-экзо-бицикло[2.2.1] гептан-2-иламин, полученный по W. G. Kobalka et al., Synth. Commun., 1991, 20, 231;
Амины R3NH2 коммерчески доступны или их получают по известным методикам.
1) бицикло[3.2.1] октан-2-иламин, полученный по H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 119;
2) бицикло[2.2.2] октан-2-иламин, полученный по R. Seka et al., Ber. 1942, 1379;
3) эндо- и экзо-бицикло[3.2.1]октан-3-иламин, полученный по H. Maskill et al., J. Chem. Soc. Perkin II, 1984, 1369;
4) эндо- и экзо-окса-7-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин, полученные по W. L. Nelson et al., J. Heterocyclic Chem., 1972, 9, 561;
5) эндо-трицикло[5.2.1.02,6] декан-8-амин, полученный по G. Buchbauer et al., Arch. Pharm., 1990, 323, 367;
6) эндо-триметил-1,3,3-бицикло[2.2.1] гептан-2-иламин, полученный по Ingersoll et al., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3360;
7) 3 - метилциклогексиламин, полученный по Smith et al., J. Org. Chem., 1952, 17, 294;
8) 2,6-диметилциклогексиламин, полученный по Cornubert et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1945, 12, 367;
9) 2-метоксициклогексиламин, полученный по Noyce et al., J. Am. Soc., 1954, 76, 768;
10) 4-этилциклогексиламин, полученный по A. Shirahata et al., Biochem. Pharmacol., 1991, 83, 205;
11) бицикло[2.2.2]окт-2-эн-5-амин, полученный по H.L. Goering et al., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1391;
12) N-этил-1-адамантиламин, полученный по V. L. Narayanan et al., J. Med. Chem., 1972, 15, 443;
13) трицикло[2.2.1.02,6] гептан-3-иламин, полученный по G. Miller et al. , Chem. Ber., 1965, 98, 1097;
14) N-метил-экзо-бицикло[2.2.1] гептан-2-иламин, полученный по W. G. Kobalka et al., Synth. Commun., 1991, 20, 231;
Амины R3NH2 коммерчески доступны или их получают по известным методикам.
Хлорангидриды кислот R2COCl коммерчески доступны или их получают из соответствующих кислот по известным методикам.
Изоцианаты R2-N= C= O также коммерчески доступны или их получают из соответствующих аминов (реакция в фосгене) или соответствующих кислот (перегруппировка Curtius) по известным методикам.
Соединения изобретения стали предметом биохимических исследований.
Соединения формулы I и их соли показали хорошее сродство ин виво к рецепторам каннабиноидов в опытах, осуществленных в экспериментальных условиях, описанных Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613.
Соединения изобретения имеют также сродство к рецепторам каннабиноидов в препаратах изолированных органов, электрически стимулированных. Эти опыты были осуществлены на подвздошной кишке морской свинки и семявыносящем протоке мыши по Roselt et al. , Acta Physiological, Scandinavia, 1975, 94, 142-144 и по Nicolau et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 1978, 236, 131-136.
Соединения изобретения вводят главным образом в единицах дозировки.
Названные единицы дозировки предпочтительно указываются в фармацевтических композициях, где действующее начало смешивается с фармацевтическим экципиентом.
Так, по другому из его аспектов настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих в качестве действующего начала соединение формулы I или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
Соединения формулы I, описанные выше, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в дневных дозах от 0,01 до 100 мг на 1 кг живого веса млекопитающего, предпочтительно в дневных дозах от 0,1 до 50 мг/кг. Для человека доза может варьироваться предпочтительно от 0,5 до 4000 мг в день, в частности от 2,5 до 1000 мг, в зависимости от возраста пациента или типа лечения: профилактического или целебного.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермического, локального или ректального введения действующее начало вводят в единичных формах, в смеси с классическими фармацевтическими носителями, для животных и людей. Соответствующие унитарные формы введения выпускаются в форме для орального введения, например таблетки, в желатиновой оболочке, порошки, гранулы, растворы или суспензии для орального применения; в форме для подъязычного и защечного введения, в форме для подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриносового или внутриглазного введения и в форме для ректального введения.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения действующее начало, как правило, назначается в единицах дозировки от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно 1-2000 мг названного действующего начала на единицу дозировки.
При изготовлении твердых композиций в форме таблеток основное действующее начало смешивают с фармацевтическим носителем, например желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и аналогичные. Таблетки можно покрыть оболочкой из сахарозы или другими соответствующими веществами, или же обработать их таким образом, чтобы они имели пролонгированное или замедленное действие и чтобы они непрерывно высвобождали определенное количество действующего начала.
Препарат в виде желатиновых капсул получают, смешивая действующее начало с разбавителем и выливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые оболочки.
Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать действующее начало вместе с веществом для подслащивания, предпочтительно малокалорийным, метилпарабена и пропилпарабена в качестве антисептика, а также в качестве агента, придающего вкус, и соответствующего красителя.
Растворимые в воде порошки и гранулы могут содержать действующее начало в смеси с диспергаторами или смачивателями, или агентами образования суспензии, как поливинилпирролидон, а также с веществами для подслащивания или корректирования вкуса.
Для ректального введения, применяют свечи, которые изготавливаются со связующими, набухающими при ректальной температуре, например с маслом какао или полиэтиленгликолями.
Для парентерального, внутриносового или внутриглазного назначения используют водные суспензии, изотонические соленые растворы или стерильные растворы для впрыскивания, которые содержат фармакологически совместимые диспергаторы и/или смачиватели, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Для ингаляции используют аэрозоль, содержащий, например, триолеат сорбитана или олеиновую кислоту, а также трихлорфторметан, дисхлортетрафторэтан или любой другой биологически совместимый рабочий газ.
Действующее начало может также назначаться в форме микрокапсул, при необходимости с одним или несколькими носителями или присадками.
Действующее начало может также быть представлено в форме комплекса с циклодекстрином, например α,β или γ циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или метил-β-циклодекстрин.
Указанные таким образом композиции на основе соединения формулы I могут быть использованы для лечения иммуномодуляции, мигрени, астмы, эпилепсии, глаукомы, болезни Паркинсона, дискинезии, невропатических состояний, мнезических заболеваний и заболеваний тимуса, рвоты, ишемии, удушья, артостатической гипертонии или сердечной недостаточности.
Следующие примеры иллюстрируют изобретения, не ограничивая его.
Точки плавления или разложения продуктов (T.пл.) были измерены в капиллярных трубках с помощью аппарата Tottoli.
Энантиомерный избыток оптически активных аминов (Э.И.) был определен по ядерному магнитному резонансу 19F после реакции с хлорангидридом кислоты Mosher S(+) по J.Org. Chem., 1969, 34, 2543.
Вращательная способность, [α] , была измерена в эталоне при c = 1.
Приготовления.
A. Амины NHR1R2.
1. (1R, 2S - эндо) (+) бицикло [2.2.1] гептан-2-иламин.
(1R, 2S - эндо) (-) бицикло [2.2.1] гептан-2-карбоновую кислоту получают по Tetrahedron Letters, 1985, 26, 3095.
Реакцией Curtius, осуществленной по J.Org.Chem, 1961, 26, 3511, она затем трансформируется в соответствующий амин (1R, 2S - эндо) (+).
[α] = +13,40 (c = 1, EtOH).
Э.И. > 95% δ (CF3) = 6,67 ppm по отношению к CF3CO2H.
2. (1R,2R - экзо) (-) бицикло [2.2.1] гептан-2-иламин.
(1R, 2S - эндо) (-) бицикло [2.2.1] гептан-2-карбоновую кислоту, полученную в предыдущем примере, преобразуют в ее изомер (1R, 2R - экзо) (-) по J. Am.Chem.Soc., 1983, 105, 950, затем преобразуют, как описано в предыдущем примере, в соответствующий амин (1R, 2R - экзо) (-).
[α] = 17,70 (c=1, EtOH).
Э.И. > 94% (определен, как описано выше, δ(CF3) 6,81 ppm).
3. (1S, 2R - эндо) (-) бицикло [2.2.1] гептан-2-иламин.
(1S, 2R - эндо) (+) бицикло [2.2.1] гептан-2-карбоновую кислоту получают по Tetrahedron Letters 1989, 30, 5595, затем трансформируют, как описано выше, в соответствующий амин (1S, 2R - эндо) (-).
Э.И. > 95% (определен, как описано выше, δ (CF3) = 6,62 ppm).
4. (1S, 2S - экзо) (+) бицикло [2.2.1] гептан-2-иламин.
(1S, 2R - эндо) (+) кислоту, полученную в предыдущем примере, преобразуют в ее изомер (1S, 2S - экзо) (+) по J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 950, затем изомер преобразуют в соответствующий амин (1S, 2S - экзо) (+), как описано выше.
Э.И. > 94% (определен, как описано выше, δ (CF3) = 6,91 ppm).
5. экзо-3-хлорбицикло[3.2.1]окт- 3-энил-2-амин.
К раствору 6,1 г экзо-3-хлоро-2-азидбицикло[3.2.1]окт-3-эн, полученному по J. Chem. Soc.Perkin. Trans II, 1984, 119, в 600 мл этанола и 60 мл CHCl3 добавляют 0,4 г PtO2 и гидрогенизируют в аппарате Parr при 4 бар и при комнатной температуре до исчезновения азидной функции. После фильтрации на целите реакционная смесь выпаривается, а остаток кристаллизуется в смеси этанол/ CHCl3. Получают 0,49 г хлоргидрата желаемого амина. Т.пл. > 240oC.
6. N-этил-экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин.
6.1. N-ацетил-экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин.
Раствор 3,50 мл ацетилхлорида в 10 мл CH2Cl2 добавляют покапельно к раствору 5,00 г экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламина и 6,90 мл триэтиламина в 50 мл CH2Cl2, охлажденного до 0oC. После 16 часов перемешивания при комнатной температуре смесь выливают в 100 мл ледяной воды, а органическую фазу отделяют и промывают 5%-ным раствором HCl, затем водой, затем насыщенным раствором NaCl. После высушивания на MgSO4 и выпаривания растворителей получают 5,80 г ожидаемого ацетамида. Т.пл. = 128oC.
6.2. N-этил-экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин.
Раствор 5,10 г предыдущего производного в 30 мл ТГФ, добавляют покапельно в суспензию 2,18 г LiAlH4 в 30 мл ТГФ охлажденную до 0oC, затем смесь нагревают до температуры флегмы в течение 8 часов. Смесь гидролизуют при 0oC в 2,2 мл воды, затем 2,2 мл 15%-ного раствора NaOH, затем 7,5 мл воды. После 15 минут перемешивания осадок фильтруют и промывают в ТГФ, фильтрат выпаривают, затем вводят в 50 мл этилового эфира. Этот эфирный раствор экстрагируют 5%-ной HCl, полученная водная фаза нейтрализуется 30%-ным NaOH, затем экстрагируется этиловым эфиром. После промывания насыщенным раствором NaCl, сушки на MgSO4 и выпаривания получают 3,82 г бледно-желтой жидкости. Растворением в этиловом эфире и обработкой раствором HCl в газовой фазе в безводном этиловом эфире получают белый осадок, который фильтруют, промывают этиловым эфиром и высушивают в вакууме. Таким образом, получают 4,16 г хлоргидрата ожидаемого амина. Т.пл. = 145oC (разложение).
7. N-(H-пропил)-экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин.
7.1. N-пропионил-экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин.
Этот амид получают таким же способом, что и аналог N-ацетил, описанный в предыдущем примере 6, используя пропионилхлорид вместо ацетилхлорида.
7.2. N-(п-пропил)-экзо-бицикло[2.2.1]гептан-2-иламин
Этот амин получают исходя из полученного выше амида тем же способом, что и N-этиловый аналог, описанный в предыдущем примере. Образуют соль с помощью HCl/Et2O в смеси Et2O/iPr2O и получают хлоргидрат желаемого амина. Т.пл. = 230oC (разложение).
Этот амин получают исходя из полученного выше амида тем же способом, что и N-этиловый аналог, описанный в предыдущем примере. Образуют соль с помощью HCl/Et2O в смеси Et2O/iPr2O и получают хлоргидрат желаемого амина. Т.пл. = 230oC (разложение).
8. Бицикло[3.3.1]нонан-9-иламин.
8.1. Бицикло[3.3.1]нонан-9-оноксим.
Раствор 1,83 г хлоргидрата гидроксиламина и 2,95 г ацетата натрия в 22 мл воды добавляют к раствору 2,43 г бицикло[3.3.1]нонан-9-она в 9 мл метанола, смесь нагревают до температуры флегмы в течение 24 часов. После охлаждения смесь экстрагируют этиловым эфиром, органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl, затем 5%-ным раствором Na2CO3, затем водой, высушиваются на MgSO4 и выпаривают. Получают 3,00 г оксима. Т.пл. = 151oC.
8.2. Бицикло[3.3.1]нонан-9-иламин.
К раствору 1,00 г оксима в 250 мл этанола и 4 мл CHCl3 добавляют 0,20 г PtO2 и гидрогенизируют в аппарате Parr при 6 бар и комнатной температуре в течение 18 часов. После фильтрации на целите сольвенты выпаривают, а остаток кристаллизуют в смеси этанол/гептан. Получают 0,55 г хлоргидрата желаемого амина. Т.пл. > 240oC.
Пример 1. N-(2-адамантил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол- 3-карбоксамид.
(I) : w2, w4 = Cl, R4 = H; g4 = Cl;
A) Натриевая соль 4-хлорбензоилпирувата метила.
A) Натриевая соль 4-хлорбензоилпирувата метила.
12 г натрия растворяют в 250 мл безводного метанола. Затем добавляют смесь 64,6 мл 4-хлорацетофенона и 67,1 мл диэтилоксалата в 600 мл метанола, поддерживая температуру ниже 10oC. Реакционная смесь затем перемешивается при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляют 1 л сухого эфира. Снова перемешивают в течение 20 минут, фильтруют, промывают осадок эфиром и высушивают в вакууме для получения 74,6 г желаемой натриевой соли.
B) Метиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 26,3 г полученной на этапе A натриевой соли и 23,5 г хлоргидрата 2,4-дихлорфенилгидразина в 250 мл уксусной кислоты нагревают до температуры флегмы в течение 4 часов. После охлаждения смесь выливают на 250 г льда, полученные кристаллы фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме для получения 26,3 г эфира. Т.пл. = 167oC.
C) 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновая кислота.
Раствор 3,70 г KOH в 35 мл воды добавляют к раствору 10,0 г полученного на этапе B эфира в 35 мл метанола.
Смесь нагревают до температуры флегмы в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 100 мл воды, затем нейтрализуют 5%-ным раствором HCl. Полученные кристаллы фильтруют, промывают водой, затем пентаном и высушивают в вакууме. Получают 9,50 г кислоты. Т.пл. = 185oC.
D) Хлорангидрид 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.
5,8 мл тионилхлорида добавляют к суспензии 9,50 г полученной на предыдущей стадии кислоты в 100 мл толуола, смесь нагревают до температуры флегмы в течение 3 часов. Раствор затем выпаривают, затем остаток извлекают 50 мл толуола, а раствор вторично выпаривают (процесс повторяют два раза).
Получают 8,28 г хлорангидрида кислоты.
E) N-(2-адамантил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-карбоксамид
Раствор 0,50 г полученного на этапе D хлорангидрида кислоты в 10 мл CH2Cl2 добавляют покапельно в раствор 0,30 г хлоргидрата 2-адамантанамина и 0,41 мл триэтиламина в 10 мл CH2Cl2, охлажденный до 0oC. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют CH2Cl2, а органическая фаза промывается последовательно 5%-ным раствором HCl, водой, 5%-ным раствором Na2CO3, затем насыщенным раствором NaCl. После высушивания на MgSO4 и выпаривания растворителя неочищенный продукт кристаллизуют в бензоле при высокой температуре для получения 0,32 г белых кристаллов. Т.пл. = 203oC.
Раствор 0,50 г полученного на этапе D хлорангидрида кислоты в 10 мл CH2Cl2 добавляют покапельно в раствор 0,30 г хлоргидрата 2-адамантанамина и 0,41 мл триэтиламина в 10 мл CH2Cl2, охлажденный до 0oC. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем выливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют CH2Cl2, а органическая фаза промывается последовательно 5%-ным раствором HCl, водой, 5%-ным раствором Na2CO3, затем насыщенным раствором NaCl. После высушивания на MgSO4 и выпаривания растворителя неочищенный продукт кристаллизуют в бензоле при высокой температуре для получения 0,32 г белых кристаллов. Т.пл. = 203oC.
Пример 2. N-(транс-4-гидороксициклогексил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4- хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид.
(I): w2, w4 = Cl; g4 = Cl, R4 = H;
A) транс-4-триметилсилилоксициклогексиламин.
A) транс-4-триметилсилилоксициклогексиламин.
Раствор 1,85 мл хлортриметилсилана в 10 мл CH2Cl2 добавляют покапельно, а в раствор 2,0 г хлоргидрата транс-4-гидроксициклогексиламина и 4,05 мл триэтиламина в 20 мл CH2Cl2, охлажденный до 0oC. После 16 часов перемешивания при комнатной температуре смесь гидролизуют в воде и экстрагируют. Органическую фазу промывают последовательно водой, 5%-ным раствором Na2CO3 и насыщенным NaCl. После высушивания на MgSO4 и выпаривания растворителей получают 1,43 г амина (бесцветная жидкость).
B) N-(транс-4-гидроксициклогексил)-1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)- 1H-пиразол-3-карбоксамид.
Раствор 0,60 г приготовленного по примеру 1D хлорангидрида кислоты в 10 мл CH2Cl2 добавляют покапельно в раствор 0,35 г транс-4-триметилсилилоксициклогексиламина и 0,32 мл триэтиламина в 10 мл CH2Cl2, охлажденный до 0oC. После 16 часов перемешивания при комнатной температуре смесь выливают в 30 мл ледяной воды и экстрагируют CH2Cl2. Органическую фазу промывают последовательно 5%-ной HCl и насыщенным раствором NaCl, затем высушивают на MgSO4 и выпаривают. Неочищенный продукт растворяют в 15 мл ТГФ добавляют к раствору 15 мл 5%-ной HCl и перемешивают в течение 1 часа. Смесь экстрагируется эфиром и промывается водой, затем высушивается на MgSO4 и выпаривается для получения после кристаллизации в CH3OH 0,20 г ожидаемого пиразола. Т.пл. = 209oC.
Действуя в соответствии с примером 1, описанным выше, из, например, производных кислот или сложных эфиров, описанных ниже в табл. A, получают соединения, описанные в табл. I-XII, приведенных ниже.
Пример 153. N-(2-адамантил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид.
(I): g4 = Cl; w2, w4 = Cl; R4 = CH3;
A) Литиевая соль, 2,4-диоксо-(4-хлорфенил) бутаноата этила 60 мл раствора соли лития гексаметилдизилазана 1,0 M в ТГФ вводят в 240 мл безводного эфира. Смесь охлаждают до - 78oC и вводят покапельно раствор 10,12 г - 4-хлорпропиофенона в 50 мл эфира. После 30 минут перемешивания при -78oC быстро вводят в раствор 9,16 мл диэтилоксана в 50 мл эфира, затем повышают температуру и перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Образующийся бледно-желтый осадок фильтруют, промывают в эфире и высушивают в вакууме. Получают 6,32 г желаемой соли.
A) Литиевая соль, 2,4-диоксо-(4-хлорфенил) бутаноата этила 60 мл раствора соли лития гексаметилдизилазана 1,0 M в ТГФ вводят в 240 мл безводного эфира. Смесь охлаждают до - 78oC и вводят покапельно раствор 10,12 г - 4-хлорпропиофенона в 50 мл эфира. После 30 минут перемешивания при -78oC быстро вводят в раствор 9,16 мл диэтилоксана в 50 мл эфира, затем повышают температуру и перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Образующийся бледно-желтый осадок фильтруют, промывают в эфире и высушивают в вакууме. Получают 6,32 г желаемой соли.
B) Сложный этиловый эфир 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты.
Сложный эфир получают тем же способом, что и в примере 1B), из полученной выше литиевой соли, и очищают путем перекристаллизации в изопропиловом эфире. Т.пл. = 105oC.
C) Соединение 153.
Амид получают из полученного на этапе B эфира тем же способом, что в примере 1C, 1D и 1E, путем превращения сложного эфира в хлорангидрид кислоты, проведения реакции последнего с 2-адамантанамином и очистки перекристаллизацией в изопропиловом эфире. Т.пл. = 190oC.
Действуя по описанному выше примеру 153, получают амиды, описанные в табл. XIII, приведенной ниже.
Пример 159. N-[1-(пара-толил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-илметил]-N-метилцикло -гексилкарбоксамид.
(I): g4 = Cl; w4 = CH3; R4 = H;
A) N-метил-1-(п-толил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид.
A) N-метил-1-(п-толил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид.
0,50 г хлорангидрида 1-(4-метилфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-пиразол-карбоновой кислоты, растворенных в 5 мл CH2Cl2, добавляют покапельно в 100 мл 33%-ного раствора метиламина в этаноле. После 2 часов перемешивания при комнатной температуре концентрируют в вакууме, извлекают остаток с помощью смеси 5% Na2CO3 + AcOEt, осветляют, промывают органическую фазу насыщенным раствором NaCl, высушивают на MgSO4 и выпаривают растворители. Остаток снова извлекают изопропиловым эфиром, полученные кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме. Получают 0,44 г ожидаемого амида. Т.пл. = 138oC.
B) N-метил-[1-(п-толил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]метиламин.
8,76 г полученного выше амида, растворенного в 25 мл безводного ТГФ, добавляют покапельно при температуре в пределах от 0 до 5oC в 75 мл раствора 1,0 M ВНЗ в ТГФ. После повышения температуры до комнатной нагревают реакционную смесь до температуры флегмы в течение 16 часов, затем для охлаждения выливают в ледяную ванну 18 мл HCl 6N, перемешивают в течение 1 часа и 30 мин при комнатной температуре, затем отгоняют ТГФ и концентрируют в вакууме. Реакционную смесь подщелачивают NaOH в таблетках до pH 9 - 10; экстрагируют этилацетатом, высушивают на MgSO4 выпаривают растворители и очищают полученный сырой продукт путем хроматографии на силикагеле (300 г). Элюант: CH2Cl2/CH3OH 97/3 (об./об.). Получают 6,0 г амина. Т.пл. = 85oC.
C) Соединение 159.
К раствору 0,46 г полученного на предыдущем этапе амина в 10 мл CH2Cl2 прибавляют последовательно 0,62 мл триэтиламина, затем раствор 0,23 г хлорангидрида циклогексановой кислоты в 5 мл CH2Cl2.
После 15 минут перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток извлекают с помощью 30 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно 5% Na2CO3, водой, затем насыщенным раствором NaCl, высушивают на MgSO4, затем растворители выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (25 г). Элюант: толуол/AcOEt 70/30 (об. /об.). Фракции чистого продукта концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают изопропиловым эфиром. Получают 0,38 г амида. Т. пл. = 124oC.
Действуя по описанному выше примеру 159, получают амиды, описанные ниже в таблицах XIV и XV.
Пример 172. N-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-илметил] -N'- (4-хлорфенил) мочевина.
(I): g4= Cl; w2, w4 = Cl; R4 = H;
A) 1-(2,4-дихлофенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид.
A) 1-(2,4-дихлофенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамид.
Этот амид получают способом, описанным в примере 159 A, путем реакции хлорангидрида кислоты, описанной в примере 1D, с насыщенным раствором аммиака в этаноле. Т.пл. = 178oC.
B) [1,(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]метиламин.
Этот амин получают способом, описанным в примере 159B, путем восстановления полученного выше амида с помощью ВН3 в ТГФ.
C) Соединение 172.
0,20 г 4-хлорфенилизоцианата добавляют к 0,45 г полученного выше амина, растворенного в 10 мл толуола, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов.
Растворитель выпаривают, а остаток извлекают 20 мл этилацетата, промывают водой, затем высушивают на MgSO4, а растворители выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (20 г). Элюант: толуол/AcOEt 60/40 (об. /об). Концентрирование фракций чистого продукта дает остаток, который перекристаллизовывают в смеси изопропанол/изопропиловый эфир. Получают 0,18 г ожидаемого карбамида. Т.пл. = 172oC.
Действуя по описанному выше примеру 172, получают карбамиды, описанные ниже в табл. XVI.
Пример 181. N-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил] циклогексил-карбоксамид.
(I): g4 = Cl; w2, w4 = Cl; R4 = H;
A) N-(третбутоксикарбонил)-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-ил] амин.
A) N-(третбутоксикарбонил)-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-ил] амин.
К раствору 2,05 мл азида дифенилфосфорила в 40 мл безводного третбутанола добавляют 3,25 г 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-3-пиразолкарбоновой кислоты, полученной по примеру 1C, затем 1,32 мл триэтиламина и реакционную смесь нагревают до температуры флегмы в азоте в течение 12 часов. После охлаждения, реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом. После промывания водой, затем насыщенным раствором NaCl, высушивания на MgSO4 и выпаривания растворителей, неочищенный продукт очищается хроматографией на силикагеле 70-230 меш. Элюант: CH3OH/CH2Cl 1/99 (об/об). Получают 1,09 г желаемого продукта.
B) Хлоргидрат 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3- ил-аммония.
1,09 г полученного выше продукта растворяют в 20 мл насыщенного раствора HCl в EtOH, разведенного до 50%, реакционную смесь нагревают до температуры флегмы в течение 2 часов. Растворитель затем выпаривают, а остаток истирают в этилацетате во флегме, затем фильтруют и высушивают в вакууме. Получают 0,55 г хлоргидрата.
C) Соединение 181.
Раствор 0,11 мл хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты в 2 мл CH2Cl2 добавляют покапельно в раствор 0,20 г полученного выше хлоргидрата и 0,19 мл триэтиламина в 5 мл CH2Cl2. После 24 часов перемешивания при комнатной температуре смесь промывают последовательно 5%-ным раствором HCl, водой, 5%-ным раствором Na2CO3, затем насыщенным раствором NaCl, высушивают на MgSO4, затем растворители выпаривают. Неочищенный продукт кристаллизуется в iPr2O. Получают 0,12 г желаемого амида. Т.пл = 213oC.
Пример 182. N-метил-N-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил] адамантил-1-карбоксамид.
(I): w2 = w4 = Cl; g4 = Cl; R4 = H;
A) N-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамид.
A) N-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамид.
В смесь 4 мл муравьиной кислоты и 0,5 мл уксусного ангидрида, охлажденную в ледяной ванне, добавляют небольшими порциями 0,50 г 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-иламина, полученного в предыдущем примере. После 30 мин перемешивания растворители выпариваются в вакууме, а осадок извлекают изопропиловым эфиром. Полученное белое твердое вещество фильтруют, промывают в изопропиловом эфире и высушивают в вакууме. Получают 0,49 г ожидаемого формамида. Т.пл. = 181oC.
B) N-метил-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]амин.
Раствор 1,15 г полученного в предыдущем примере формамида в 10 мл безводного ТГФ добавляют покапельно при комнатной температуре в суспензию 0,24 г L: AlH4 в 40 мл безводного ТГФ. Смесь затем нагревают во флегме в течение 20 минут, охлаждают до 0oC и гидролизуют 0,24 мл воды, затем 0,24 мл 15% NaOH, затем 0,72 мл воды. После 20 минут перемешивания при комнатной температуре фильтруют, промывают в ТГФ, а фильтрат выпаривают досуха. Остаток извлекают изопропиловым эфиром, фильтруют и высушивают в вакууме. Получают 1,02 г ожидаемого амида. Т.пл.=157oC.
C) Соединение 182.
Действуя, как в примере 181C, путем реакции полученного выше амина с хлоридом адамантан-1-карбоновой кислоты получают ожидаемый амид, который очищается хроматографией на силиконовой колонке. Элюант: AcOEt/толуол 7:93. Т.пл. = 65oC.
Аналогично примеру 182 получают соединения, указанные в табл. XVII.
Пример 187. N-метил-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил] -N'-(4-хлорфенил) мочевина.
(I): w2 = w4 = Cl; g4 = Cl; R4 = H;
К суспензии 0,40 г 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-иламина, полученного нейтрализацией хлоргидрата, полученного в примере 181B, в 15 мл толуола добавляют 225 мг 4-хлорфенилизоцианата и нагревают смесь до 40oC в течение 1 часа, затем проводят реакцию при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный осадок фильтруют, промывают толуолом и высушивают в вакууме. Получают 0,46 г ожижаемого карбамида. Т.пл. = 215oC.
К суспензии 0,40 г 1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-иламина, полученного нейтрализацией хлоргидрата, полученного в примере 181B, в 15 мл толуола добавляют 225 мг 4-хлорфенилизоцианата и нагревают смесь до 40oC в течение 1 часа, затем проводят реакцию при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученный осадок фильтруют, промывают толуолом и высушивают в вакууме. Получают 0,46 г ожижаемого карбамида. Т.пл. = 215oC.
Пример 188. N-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]-N'- (4-адамантил) мочевина.
(I): w2 = w4 = Cl; g4 = Cl; R4 = H
A) К раствору 10,0 г хлорангидрида кислоты, полученного по примеру 1D, в 320 мл ацетона, охлажденному до 0oC, добавляют раствор 2,54 г азида натрия в 10 мл воды. После 1 часа перемешивания при 0oC, полученный осадок фильтруют и промывают ацетоном, затем высушивают в вакууме. Получают 9,86 г ожидаемого ацилазида.
A) К раствору 10,0 г хлорангидрида кислоты, полученного по примеру 1D, в 320 мл ацетона, охлажденному до 0oC, добавляют раствор 2,54 г азида натрия в 10 мл воды. После 1 часа перемешивания при 0oC, полученный осадок фильтруют и промывают ацетоном, затем высушивают в вакууме. Получают 9,86 г ожидаемого ацилазида.
B) N-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил] - N'-(1-адамантил) мочевина.
Раствор 1,00 г ацилазида, полученного выше, в 5 мл толуола нагревают до температуры флегмы в течение 30 минут. После установления температуры добавляют к полученному таким образом раствору изоцианата 0,39 г 1-адамантанамида и перемешивают смесь в течение 1 ч 30 мин. Полученный осадок фильтруют, промывают толуолом, затем изопропиловым эфиром, затем очищают тритированием в смеси ацетон/метанол. После высушивания в вакууме, получают 0,48 г ожидаемого карбамида. Т.пл. = 244oC.
Аналогично получают соединения, указанные в табл. XVIII.
Пример 191. 1-Циклогексилметил-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол -3-ил]-кетон.
(I): w2 = w4 = Cl; g4 = Cl; R4 = H;
2,5 мл раствора 0,625 M MnLi2Cl2 в ТГФ (Tetrahedron 1989, 45, 4163) охлаждают до 0oC и добавляют к нему покапельно 3,12 мл раствора 0,50 М бромида метилциклогексилмагния в ТГФ, затем реакционная смесь перемешивается при 0oC в течение 2 часов. Реакционная смесь охлаждается до -10oC, а раствор 0,50 г хлорангидрида кислоты, полученного по примеру 1D, в 8 мл ТГФ добавляют покапельно. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем гидролизуют насыщенным раствором NH4Cl, экстрагируют эфиром, промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl. После высушивания на MgSO4 и выпаривания растворителей, сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле 230-400 меш. Элюант: AcOEt/гексан 5/95 (об./об.). Таким образом, получают 0,09 г ожидаемого кетона. Т.пл. = 118oC.
2,5 мл раствора 0,625 M MnLi2Cl2 в ТГФ (Tetrahedron 1989, 45, 4163) охлаждают до 0oC и добавляют к нему покапельно 3,12 мл раствора 0,50 М бромида метилциклогексилмагния в ТГФ, затем реакционная смесь перемешивается при 0oC в течение 2 часов. Реакционная смесь охлаждается до -10oC, а раствор 0,50 г хлорангидрида кислоты, полученного по примеру 1D, в 8 мл ТГФ добавляют покапельно. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем гидролизуют насыщенным раствором NH4Cl, экстрагируют эфиром, промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl. После высушивания на MgSO4 и выпаривания растворителей, сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле 230-400 меш. Элюант: AcOEt/гексан 5/95 (об./об.). Таким образом, получают 0,09 г ожидаемого кетона. Т.пл. = 118oC.
Пример 192. 1-[1-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-ил] -2-(метил-4-фенил)-1-этанон.
(I): w2 = w4 = Cl; g4 = Cl; R4 = H;
A) 1-(2,4-дихлорфенил)-3-циано-5-(4-хлорфенил)-пиразол.
A) 1-(2,4-дихлорфенил)-3-циано-5-(4-хлорфенил)-пиразол.
Раствор 0,70 г 1-(2.4-дихлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1H- пиразол-3-карбоксамида, полученного по примеру 172A, и 0,74 мл хлорида мезила в 6 мл пиридина нагревают до 50oC в течение 8 часов. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в 20 мл CH2Cl2. Промывают последовательно 5%-ным раствором HCl, затем водой, затем насыщенным раствором NaCl, высушивают на MgSO4, затем выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют в изопропиловом эфире. Получают 0,66 г ожидаемого нитрила. Т.пл.= 123oC.
C) Соединение 192.
6,3 мл раствора 1,0 M хлорида метил-4-бензилмагния в этиловом эфире добавляют покапельно в раствор 0,73 г полученного выше нитрила в 20 мл этилированного эфира. После 2 часов реакции при комнатной температуре смесь гидролизуют в 50 мл 5%-ной соляной кислоты, а полученная в результате биофазная смесь перемешивается в течение 30 минут. Образовавшийся розовый осадок фильтруется, промывается водой и этилированным эфиром, затем растворяется в 100 мл CH2Cl2 и перемешивается 30 минут в присутствии приблизительно 10 г влажной двуокиси кремния. Двуокись кремния затем фильтруется, фильтрат выпаривается, а остаток кристаллизуется в смеси CH2Cl2/iPr2O. Получают 0,37 г ожидаемого кетона. Т.пл. = 175oC.
Аналогично описанному выше получают соединения, указанные в табл. XIX.
Claims (19)
1. Производные пиразола общей формулы I
в которой g2, g3 и g6 - водород;
g4 - атом хлора или брома, (C1 - C3)алкил, трифторметил или фенил;
g5 - водород или атом хлора;
w2, w3, w5 и w6 - водород или атом хлора;
w4 - водород, атом хлора, (C1 - C3)алкил, (C1 - C3)алкокси или нитро;
X означает прямую связь или группу -(CH2)n - N(R3)-, в которой R3 - водород или (C1 - C3)алкил, а n равно 0 или единице;
R4 - водород иди (C1 - C3)алкил,
и когда X означает прямую связь, R представляет собой группу -NR1R2, в которой R1 - водород, (C1 - C3)алкил или циклогексил, а R2 - (C1 - C6)алкил, неароматический карбоциклический радикал C3 - C15, возможно замещенный гидроксильный группой, одним или несколькими (C1 - C5)алкилами, (C1 - C5)алкоксигруппой или галогеном; группу амино (C1 - C4)алкил, в которой амино возможно двузамещен (C1 - C3)алкилом; циклогексил (C1 - C3)алкил; фенил, незамещенный или замещенный галогеном или (C1 - C5)алкилом; фенил (C1 - C3)алкил; дифенил (C1 - C3)алкил; насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидила, гексагидроазепинила, морфолинила, хинуклидинила и оксабициклогептанила, незамещенного или замещенного (C1 - C3)алкилом или бензилом; 1-адамантилметил; (C1 - C3)алкил, замещенный ароматическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиридила или индолила, незамещенного или замещенного (C1 - C5)алкилом; или R1 и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил, пиперидил или морфолинил; или группу R5, представляющую собой фенил (C1 - C3)алкил, незамещенный или замещенный (C1 - C5)алкилом, циклогексил (C1 - C3)алкил или 2-норборнилметил; когда X представляет собой группу -(CH2)nN(R3)-, то R представляет собой группу R2a, которая представляет собой неароматический карбоциклический радикал C3 - C15; фенил, замещенный галогеном; фенил (C1 - C3)алкил, возможно замещенный галогеном; индолил, возможно замещенный (C1 - C5) алкоксигруппой; антраценил; или группу -NHR2b, в которой R2b - циклогексил; адамантил; фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, (C1 - C5) алкилом или (C1 - C5) алкоксигруппой; или их кислотно-аддитивные соли.
в которой g2, g3 и g6 - водород;
g4 - атом хлора или брома, (C1 - C3)алкил, трифторметил или фенил;
g5 - водород или атом хлора;
w2, w3, w5 и w6 - водород или атом хлора;
w4 - водород, атом хлора, (C1 - C3)алкил, (C1 - C3)алкокси или нитро;
X означает прямую связь или группу -(CH2)n - N(R3)-, в которой R3 - водород или (C1 - C3)алкил, а n равно 0 или единице;
R4 - водород иди (C1 - C3)алкил,
и когда X означает прямую связь, R представляет собой группу -NR1R2, в которой R1 - водород, (C1 - C3)алкил или циклогексил, а R2 - (C1 - C6)алкил, неароматический карбоциклический радикал C3 - C15, возможно замещенный гидроксильный группой, одним или несколькими (C1 - C5)алкилами, (C1 - C5)алкоксигруппой или галогеном; группу амино (C1 - C4)алкил, в которой амино возможно двузамещен (C1 - C3)алкилом; циклогексил (C1 - C3)алкил; фенил, незамещенный или замещенный галогеном или (C1 - C5)алкилом; фенил (C1 - C3)алкил; дифенил (C1 - C3)алкил; насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидила, гексагидроазепинила, морфолинила, хинуклидинила и оксабициклогептанила, незамещенного или замещенного (C1 - C3)алкилом или бензилом; 1-адамантилметил; (C1 - C3)алкил, замещенный ароматическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиридила или индолила, незамещенного или замещенного (C1 - C5)алкилом; или R1 и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил, пиперидил или морфолинил; или группу R5, представляющую собой фенил (C1 - C3)алкил, незамещенный или замещенный (C1 - C5)алкилом, циклогексил (C1 - C3)алкил или 2-норборнилметил; когда X представляет собой группу -(CH2)nN(R3)-, то R представляет собой группу R2a, которая представляет собой неароматический карбоциклический радикал C3 - C15; фенил, замещенный галогеном; фенил (C1 - C3)алкил, возможно замещенный галогеном; индолил, возможно замещенный (C1 - C5) алкоксигруппой; антраценил; или группу -NHR2b, в которой R2b - циклогексил; адамантил; фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, (C1 - C5) алкилом или (C1 - C5) алкоксигруппой; или их кислотно-аддитивные соли.
2. Производные формулы (Ia') по п.1
в которой w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 и R4 имеют значения, определенные в п.1;
R1 - водород или (C1 - C6)алкил, а R2 - карбоциклический неароматический радикал C3 - C15 или насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила и 4-морфолинила;
или их кислотно-аддитивные соли.
в которой w2, w3, w4, w5, w6, g2, g3, g4, g5, g6 и R4 имеют значения, определенные в п.1;
R1 - водород или (C1 - C6)алкил, а R2 - карбоциклический неароматический радикал C3 - C15 или насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила и 4-морфолинила;
или их кислотно-аддитивные соли.
3. Производные формулы (i) по п.1,
в которой R4, X и R имеют значения, определенные в п.1,
или их кислотно-аддитивные соли.
в которой R4, X и R имеют значения, определенные в п.1,
или их кислотно-аддитивные соли.
4. Производные формулы (i) по п.3, в которой R4 - водород или метильная группа, или их кислотно-аддитивные соли.
5. Производные формулы (i) по п.3, в которой R4 - водород или метильная группа, а X - прямая связь, или их кислотно-аддитивные соли.
6. Производные формулы (i) по п.3, в которой R4 - водород или метил, X - прямая связь, а R - группа -NR1R2, в которой R1 - водород или метил; R2 - карбоциклический неароматический радикал C3 - C12 или насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из 1-пирролидинила, 1-пиперидинила, 1-гексагидроазепинила и 4-морфолинила, или их кислотно-аддитивные соли.
7. Производные формулы (i) по п.3, в которой R4 - водород или метил, X - группа -(CH2)n-N(R3)-, в которой n равно 0 или 1, а R3 - водород или метил, и R - группа -NHR2b, в которой R2b - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, группой (C1 - C5)алкил или группой (C1 - C5)алкокси; циклогексил или адамантил, или их кислотно-аддитивные соли.
8. Производные формулы (i) по п.3, в которой R4 - водород, и когда X означает прямую связь, то R - группа -NR1R2, в которой R1 - водород или (C1 - C6)алкил, а R2 - (C1 - C3)алкил, замещенный группой 2- или 3-индолил; или когда X - группа - (CH2)nN(R3)-, в которой R3 и n имеют значения, определенные в п.1, то R - группа - 2-индолил, незамещенная или замещенная (C1 - C5) алкоксигруппой, или их кислотно-аддитивные соли.
9. Производные формулы (ii) по п.1
в которой X и R имеют значения, определенные в п.1; W4 - метильная или метоксильная группа, или их кислотно-аддитивные соли.
в которой X и R имеют значения, определенные в п.1; W4 - метильная или метоксильная группа, или их кислотно-аддитивные соли.
10. Производные формулы (ii) по п.9, в которой X - прямая связь, R - группа -NR1R2, в которой R1 - водород или метильная группа; R2 - карбоциклический неароматический радикал (C3 - C15), или их кислотно-аддитивные соли.
11. Производные формулы (ii) по п.9, в которой X - группа -(CH2)nN(R3)-, где n равно 0 или 1; R3 - водород или метильная группа, R - группа -NHR2b, в которой R2b - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, группой (C1 - C5)алкил или группой (C1 - C5)алкокси; циклогексил или адамантил, или их кислотно-аддитивные соли.
12. Производные формулы (ii) по п.9, в которой когда X означает прямую связь, то R - группа -NR1R2, в которой R1 - водород или (C1 - C6) алкил, R2 - (C1 - C3) алкил, замещенный группой 2- или 3-индолил, или когда X - группа -(CH2)nN(R3)-, где n и R3 имеют значения, определенные в п.1, то R - группа 2-индолил, или их кислотно-аддитивные соли.
13. Производные формулы (iii) по п.1
в которой X и R имеют значения, определенные в п.1; g4 - атом брома или метильная или трифторметильная группа, или их кислотно-аддитивные соли.
в которой X и R имеют значения, определенные в п.1; g4 - атом брома или метильная или трифторметильная группа, или их кислотно-аддитивные соли.
14. Способ получения производных пиразола общей формулы (Ia')
в которой g2 - g6, w2 - w6, R1, R2 и R4 имеют значения, определенные в п. 1, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты общей формулы (IIa)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1, или его сложный эфир, или ангидрид или хлорангидрид, подвергают взаимодействию с амином формулы HNR1R2, в которой R1 и R2 имеют значения, определенные в п.1 формулы, с последующим выделением целевого соединения в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли.
в которой g2 - g6, w2 - w6, R1, R2 и R4 имеют значения, определенные в п. 1, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты общей формулы (IIa)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1, или его сложный эфир, или ангидрид или хлорангидрид, подвергают взаимодействию с амином формулы HNR1R2, в которой R1 и R2 имеют значения, определенные в п.1 формулы, с последующим выделением целевого соединения в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивной соли.
15. Способ получения производных пиразола общей формулы (Ib)
в которой g2 - g6, w2 - w6, R3, R4 и R имеют значения, определенные в п. 1, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты общей формулы (IIa)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1, или его сложный эфир, ангидрид или хлорангидрид, подвергают взаимодействию с первичным амином R3NH2, где R3 имеет значения, определенные в п.1, полученный при этом промежуточный амид формулы (V)
в которой g2 - g6, w2 - w6, R3 и R4 имеют значения, определенные в п.1, подвергают восстановлению гидридом металла с получением промежуточного амина формулы (VI)
в которой g2 - g6, w2 - w6, R3 и R4 имеют значения, определенные в п.1, который подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы R2aCOCl, в которой R2a имеет значения, определенные в п.1, или с изоцианатом формулы R2bN= C= O, в которой R2b имеет значения, определенные в п.1, с последующим выделением полученных целевых амидов формулы (Ib), в которой R - определенная выше группа R2a, или полученных целевых карбамидов формулы (Ib), в которой R - группа NHR2b, определенная в п.1, в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.
в которой g2 - g6, w2 - w6, R3, R4 и R имеют значения, определенные в п. 1, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты общей формулы (IIa)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1, или его сложный эфир, ангидрид или хлорангидрид, подвергают взаимодействию с первичным амином R3NH2, где R3 имеет значения, определенные в п.1, полученный при этом промежуточный амид формулы (V)
в которой g2 - g6, w2 - w6, R3 и R4 имеют значения, определенные в п.1, подвергают восстановлению гидридом металла с получением промежуточного амина формулы (VI)
в которой g2 - g6, w2 - w6, R3 и R4 имеют значения, определенные в п.1, который подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы R2aCOCl, в которой R2a имеет значения, определенные в п.1, или с изоцианатом формулы R2bN= C= O, в которой R2b имеет значения, определенные в п.1, с последующим выделением полученных целевых амидов формулы (Ib), в которой R - определенная выше группа R2a, или полученных целевых карбамидов формулы (Ib), в которой R - группа NHR2b, определенная в п.1, в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.
16. Способ получения производных пиразола общей формулы (Ic)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1, R3 - водород или (C1 - C3)алкил и R - группа R2a или группа -NHR2b, определенные в п. 1, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты формулы (IIa)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1, или его сложный эфир, ангидрид или хлорангидрид обрабатывают производным дифенилфосфорилазида в основной среде с последующей обработкой кислотой в спиртовой среде с получением промежуточного амина формулы (VII)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют определенные выше значения,
с последующим при необходимости взаимодействием амина формулы (VII) с алкилирующим агентом с получением вторичного амина формулы (VIIb):
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные выше, и R'3 - (C1 - C2) алкил,
и полученный амин формулы (VII) или формулы (VIIb) подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы R2aCOCl, в которой R2a имеет указанные выше значения, или с изоцианатом формулы R2bN=C=O с последующим выделением целевого амида формулы (Id), или целевого карбамида формулы (Ie):
в которой g2 - g6, w2 - w6, R2a, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в п.1,
в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1, R3 - водород или (C1 - C3)алкил и R - группа R2a или группа -NHR2b, определенные в п. 1, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты формулы (IIa)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1, или его сложный эфир, ангидрид или хлорангидрид обрабатывают производным дифенилфосфорилазида в основной среде с последующей обработкой кислотой в спиртовой среде с получением промежуточного амина формулы (VII)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют определенные выше значения,
с последующим при необходимости взаимодействием амина формулы (VII) с алкилирующим агентом с получением вторичного амина формулы (VIIb):
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные выше, и R'3 - (C1 - C2) алкил,
и полученный амин формулы (VII) или формулы (VIIb) подвергают взаимодействию с хлорангидридом кислоты формулы R2aCOCl, в которой R2a имеет указанные выше значения, или с изоцианатом формулы R2bN=C=O с последующим выделением целевого амида формулы (Id), или целевого карбамида формулы (Ie):
в которой g2 - g6, w2 - w6, R2a, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные в п.1,
в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
17. Способ получения кетоновых производных пиразола общей формулы (If)
в которой g2 - g6, w2 - w6, R4 и R5 имеют значения, определенные в п.1,
или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты формулы (IIa)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1,
или его сложный эфир, или ангидрид, или хлорангидрид обрабатывают органическим соединением двухвалентного марганца формулы R5МnX1, в которой R5 имеет указанные выше значения, а X1 - галоген, с последующим выделением целевого соединения в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
в которой g2 - g6, w2 - w6, R4 и R5 имеют значения, определенные в п.1,
или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное 3-пиразолкарбоновой кислоты формулы (IIa)
в которой g2 - g6, w2 - w6 и R4 имеют значения, определенные в п.1,
или его сложный эфир, или ангидрид, или хлорангидрид обрабатывают органическим соединением двухвалентного марганца формулы R5МnX1, в которой R5 имеет указанные выше значения, а X1 - галоген, с последующим выделением целевого соединения в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
18. Фармацевтическая композиция, проявляющая сродство с рецепторами каннабиноидов, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемые добавки, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала производное пиразола общей формулы (I) по п.1 в количестве 0,5 - 1000 мг на единицу дозировки.
19. Промежуточные производные 3-пиразолкарбоновой кислоты общей формулы (II)
в которой R4 имеет значения, определенные в п.1, а R1 - водород или (C1 - C5) алкил.
в которой R4 имеет значения, определенные в п.1, а R1 - водород или (C1 - C5) алкил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9207645 | 1992-06-23 | ||
| FR9207645A FR2692575B1 (fr) | 1992-06-23 | 1992-06-23 | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93049108A RU93049108A (ru) | 1995-12-27 |
| RU2119917C1 true RU2119917C1 (ru) | 1998-10-10 |
Family
ID=9431062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93049108/04A RU2119917C1 (ru) | 1992-06-23 | 1993-06-22 | Производные пиразола, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5624941A (ru) |
| EP (1) | EP0576357B1 (ru) |
| JP (1) | JP3238801B2 (ru) |
| KR (1) | KR100307050B1 (ru) |
| AT (1) | ATE149489T1 (ru) |
| AU (1) | AU664281B2 (ru) |
| BR (2) | BR9302435A (ru) |
| CA (1) | CA2098944C (ru) |
| CZ (1) | CZ289487B6 (ru) |
| DE (1) | DE69308395T2 (ru) |
| DK (1) | DK0576357T3 (ru) |
| ES (1) | ES2101258T3 (ru) |
| FI (1) | FI113169B (ru) |
| FR (1) | FR2692575B1 (ru) |
| GR (1) | GR3023535T3 (ru) |
| HU (2) | HU222577B1 (ru) |
| IL (2) | IL106099A (ru) |
| MX (1) | MX9303664A (ru) |
| MY (1) | MY113022A (ru) |
| NO (1) | NO302819B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ247961A (ru) |
| RU (1) | RU2119917C1 (ru) |
| SK (1) | SK283399B6 (ru) |
| TW (1) | TW494096B (ru) |
| UA (1) | UA27728C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA934511B (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7812159B2 (en) | 2005-01-10 | 2010-10-12 | Arena Pharamaceuticals, Inc. | Processes for preparing aromatic ethers |
| US8546429B2 (en) | 2003-07-11 | 2013-10-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US8933083B2 (en) | 2003-01-14 | 2015-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| US10894787B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-01-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US11007175B2 (en) | 2015-01-06 | 2021-05-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| US11884626B2 (en) | 2015-06-22 | 2024-01-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders |
Families Citing this family (357)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2713224B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR2713225B1 (fr) * | 1993-12-02 | 1996-03-01 | Sanofi Sa | N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué. |
| FR2714057B1 (fr) * | 1993-12-17 | 1996-03-08 | Sanofi Elf | Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| AU3577995A (en) * | 1994-10-04 | 1996-04-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as acat-inhibitors |
| FR2732967B1 (fr) * | 1995-04-11 | 1997-07-04 | Sanofi Sa | 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2741621B1 (fr) * | 1995-11-23 | 1998-02-13 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2742148B1 (fr) * | 1995-12-08 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2758723B1 (fr) * | 1997-01-28 | 1999-04-23 | Sanofi Sa | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
| DE19706903A1 (de) | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Verwendung von bekannten Agonisten des zentralen Cannabinoid-Rezeptors CB 1 |
| WO1998041519A1 (en) * | 1997-03-18 | 1998-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cannabinoid receptor agonists |
| FR2761266B1 (fr) * | 1997-03-28 | 1999-07-02 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates |
| WO1999053917A1 (en) | 1998-04-21 | 1999-10-28 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants |
| ATE247097T1 (de) * | 1998-05-04 | 2003-08-15 | Univ Connecticut | Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden |
| US7589220B2 (en) | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7897598B2 (en) | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
| US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
| FR2789079B3 (fr) * | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
| US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
| AU3910700A (en) | 1999-03-22 | 2000-10-09 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of immune diseases |
| CO5180550A1 (es) | 1999-04-19 | 2002-07-30 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de fab i |
| CO5370679A1 (es) | 1999-06-01 | 2004-02-27 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores fab 1 |
| ATE281437T1 (de) | 1999-08-03 | 2004-11-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Verfahren zur herstellung von 3-substituierte 1,5-diarylpyrozole |
| FR2799124B1 (fr) | 1999-10-01 | 2004-08-13 | Sanofi Synthelabo | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
| US6762201B1 (en) | 1999-10-08 | 2004-07-13 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab I inhibitors |
| US6730684B1 (en) | 1999-10-08 | 2004-05-04 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab I inhibitors |
| EP1226138B1 (en) * | 1999-10-08 | 2004-12-29 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| CO5251397A1 (es) * | 1999-10-08 | 2003-02-28 | Smithkline Beecham Corp | Inhibidores de fab i |
| CA2286442A1 (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-15 | Universite De Montreal | Compositions for increasing the concentration of cannabinoids as vasodilators and cardioprotectors againts ischaemia |
| DE60023167T2 (de) * | 1999-10-18 | 2006-06-14 | Univ Connecticut Farmington | Pyrazol-derivate als cannabinoidrezeptor-antagonisten |
| WO2003020217A2 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | University Of Connecticut | Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| US7119108B1 (en) | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| JP2003511469A (ja) | 1999-10-18 | 2003-03-25 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 抹消カンナビノイド受容体（ｃｂ２）選択的配位子 |
| US6900236B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| US7741365B2 (en) | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
| US6943266B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
| US8084467B2 (en) | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US7393842B2 (en) | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| FR2800375B1 (fr) | 1999-11-03 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Derives tricycliques d'acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2800372B1 (fr) | 1999-11-03 | 2001-12-07 | Sanofi Synthelabo | Derives tricycliques d'acide 1-benzylpyrazole-3- carboxylique, leur preparation, les medicaments en contenant |
| FR2804604B1 (fr) * | 2000-02-09 | 2005-05-27 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac |
| JP2004500401A (ja) | 2000-03-23 | 2004-01-08 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | Ｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 |
| US6492385B2 (en) | 2000-08-18 | 2002-12-10 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| US6500840B2 (en) | 2000-08-21 | 2002-12-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| AU2001284646A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Pharmacia And Upjohn Company | Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease |
| AU2002213429A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-08 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral methods and compounds |
| WO2002026224A2 (en) * | 2000-09-28 | 2002-04-04 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation |
| US20020091114A1 (en) | 2000-10-04 | 2002-07-11 | Odile Piot-Grosjean | Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity |
| WO2002058636A2 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | University Of Connecticut | Novel cannabimimetic ligands |
| ATE478670T1 (de) | 2001-01-29 | 2010-09-15 | Univ Connecticut | Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole |
| US7067539B2 (en) * | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| IL153508A (en) * | 2001-03-22 | 2008-07-08 | Solvay Pharm Bv | Derivatives of 4,5 - Dihydro-1H-pyrazole with antagonistic activity to the 1CB receptor |
| WO2003088897A2 (en) * | 2001-04-06 | 2003-10-30 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Fab i inhibitors |
| US7057076B2 (en) * | 2001-07-13 | 2006-06-06 | University Of Connecticut | Bicyclic and tricyclic cannabinoids |
| AU2002319627A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Merck And Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
| BR0211705A (pt) * | 2001-08-06 | 2004-09-28 | Astrazeneca Ab | Processo para a preparação de uma dispersão estável de partìculas sólidas em um meio aquoso, dispersão estável aquosa, partìcula sólida, composição farmacêutica, método para a inibição do amadurecimento de ostwald em uma dispersão de partìculas sólidas substancialmente insolúveis em água em um meio aquoso, e, uso de um inibidor |
| BR0212101A (pt) | 2001-08-24 | 2004-08-24 | Pharmacia & Up John Company | 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças |
| TWI231757B (en) | 2001-09-21 | 2005-05-01 | Solvay Pharm Bv | 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity |
| WO2003026647A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-04-03 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity |
| CN1529595A (zh) * | 2001-09-21 | 2004-09-15 | ������ҩ������˾ | 具有效cb1-拮抗活性的4,5-2氢-1h-吡唑衍生物 |
| UY27450A1 (es) * | 2001-09-24 | 2003-04-30 | Bayer Corp | Preparación y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad |
| EP1448557A4 (en) | 2001-10-26 | 2005-02-02 | Univ Connecticut | HETEROINDANE: A NEW CLASS OF HIGH-ACTIVITY CANNABIMIMETIC LIGANDS |
| FR2831883B1 (fr) * | 2001-11-08 | 2004-07-23 | Sanofi Synthelabo | Forme polymorphe du rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| EP1442041A1 (en) * | 2001-11-08 | 2004-08-04 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Azabicyclic-substituted-heteroaryl compounds for the treatment of disease |
| US20040171613A1 (en) * | 2001-12-27 | 2004-09-02 | Japan Tobacco Inc. | Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases |
| AU2003209388A1 (en) * | 2002-01-29 | 2003-09-02 | Merck And Co., Inc. | Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2003075917A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers |
| JP3813152B2 (ja) * | 2002-03-12 | 2006-08-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 置換アミド類 |
| AR038966A1 (es) * | 2002-03-18 | 2005-02-02 | Solvay Pharm Bv | Derivados de tiazol que tienen actividad antagonista, agonista o agonista parcial de cb1 |
| US20030232101A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-12-18 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use |
| US7423067B2 (en) * | 2002-03-26 | 2008-09-09 | Merck & Co., Inc. | Diphenyl cyclopentyl amides as cannabinoid-1 receptor inverse agonists |
| WO2003082191A2 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
| US7667053B2 (en) * | 2002-04-12 | 2010-02-23 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic amides |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| KR20120041739A (ko) | 2002-07-18 | 2012-05-02 | 사이토스 바이오테크놀로지 아게 | 합텐-캐리어 컨쥬게이트 및 그의 용도 |
| GB0216700D0 (en) * | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Astrazeneca Ab | Process |
| KR100741231B1 (ko) | 2002-07-29 | 2007-07-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규 벤조다이옥솔 |
| AU2003253686A1 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity |
| UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
| US7183313B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-02-27 | University Of Connecticut | Keto cannabinoids with therapeutic indications |
| US7319110B2 (en) * | 2002-09-19 | 2008-01-15 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity |
| AU2003275242B2 (en) | 2002-09-27 | 2010-03-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrimidines |
| AU2003267728A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Pfizer Products Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7129239B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-10-31 | Pfizer Inc. | Purine compounds and uses thereof |
| EP1575951B1 (en) * | 2002-12-06 | 2014-06-25 | Debiopharm International SA | Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy |
| US7247628B2 (en) * | 2002-12-12 | 2007-07-24 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| GB0230088D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0230087D0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| CN101012193A (zh) | 2003-01-02 | 2007-08-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新cb 1受体反激动剂 |
| DE60322114D1 (de) | 2003-01-02 | 2008-08-21 | Hoffmann La Roche | Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| GB0302672D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| GB0302673D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| GB0302671D0 (en) * | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US7329658B2 (en) * | 2003-02-06 | 2008-02-12 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| EP1591443B1 (en) * | 2003-02-07 | 2010-08-25 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pyrazole derivative |
| US7176210B2 (en) * | 2003-02-10 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| CA2519429C (en) | 2003-03-17 | 2013-08-06 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising inhibitors of fab i and further antibiotics |
| US20040214856A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7145012B2 (en) * | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US7141669B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-11-28 | Pfizer Inc. | Cannabiniod receptor ligands and uses thereof |
| US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| BRPI0410289A (pt) * | 2003-05-07 | 2006-05-16 | Pfizer Prod Inc | ligantes do receptor de canabinóides e suas utilizações |
| US20040224963A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
| EP2319843B1 (en) * | 2003-05-30 | 2013-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |
| US7232823B2 (en) | 2003-06-09 | 2007-06-19 | Pfizer, Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| GB0314057D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| AU2004247615B2 (en) * | 2003-06-18 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | 2-substituted 5,6-diaryl-pyrazine derivatives as CB1 modulators |
| US20040259887A1 (en) * | 2003-06-18 | 2004-12-23 | Pfizer Inc | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| GB0314261D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| MXPA05013733A (es) | 2003-06-20 | 2006-03-08 | Hoffmann La Roche | 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1. |
| FR2856683A1 (fr) * | 2003-06-25 | 2004-12-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP4765627B2 (ja) | 2003-09-22 | 2011-09-07 | Ｍｓｄ株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
| FR2861992B1 (fr) * | 2003-11-10 | 2007-07-20 | Sanofi Synthelabo | Composition pharmaceutique destinee a l'administration orale d'un derive de pyrazole-3-carboxamide. |
| CA2547804A1 (en) | 2003-12-08 | 2005-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel thiazole derivatives |
| TW200522944A (en) | 2003-12-23 | 2005-07-16 | Lilly Co Eli | CB1 modulator compounds |
| JP2007084437A (ja) * | 2003-12-26 | 2007-04-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | アミノアルキルピラゾール誘導体 |
| FR2864958B1 (fr) * | 2004-01-12 | 2006-02-24 | Sanofi Synthelabo | Derive de n-[(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)methyl] sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| BRPI0507120A (pt) | 2004-01-28 | 2007-06-19 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização |
| US7649002B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-01-19 | Pfizer Inc | (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists |
| TW200533657A (en) * | 2004-02-17 | 2005-10-16 | Esteve Labor Dr | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| RU2375349C2 (ru) * | 2004-02-20 | 2009-12-10 | Астразенека Аб | Производные 3-замещенного 1,5-дифенилпиразола, полезные в качестве св1 модуляторов |
| ES2313304T3 (es) * | 2004-02-24 | 2009-03-01 | Glaxo Group Limited | Derivados de piridina y su uso como moduladores del receptor cb2. |
| EP1574211A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-14 | Inserm | Use of antagonists of the CB1 receptor for the manufacture of a composition useful for the treatment of hepatic diseases |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| FR2867685B1 (fr) * | 2004-03-17 | 2008-05-23 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement de la bronchite chronique et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive |
| CN1938286A (zh) | 2004-03-29 | 2007-03-28 | 默克公司 | 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的二芳基三唑 |
| EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
| RU2377238C2 (ru) * | 2004-04-03 | 2009-12-27 | Астразенека Аб | Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1 |
| FR2869905B1 (fr) * | 2004-05-10 | 2008-09-05 | Sanofi Synthelabo | Procede de preparation d'ester de l'acide 1,5-diphenylpyrazole carboxylique. |
| MXPA06012813A (es) | 2004-05-10 | 2007-01-26 | Hoffmann La Roche | Pirrol o imidazol amidas para tratar la obesidad. |
| ITMI20041033A1 (it) * | 2004-05-24 | 2004-08-24 | Neuroscienze S C A R L | Composti farmaceutici |
| TW200602314A (en) * | 2004-05-28 | 2006-01-16 | Tanabe Seiyaku Co | A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same |
| PT1828167E (pt) * | 2004-06-04 | 2014-10-08 | Debiopharm Int Sa | Derivados de acrilamida como agentes antibióticos |
| PE20060430A1 (es) * | 2004-06-09 | 2006-05-25 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirrolopiridina como moduladores de los receptores cannabinoides |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| EP2343302A1 (en) | 2004-07-12 | 2011-07-13 | Cadila Healthcare Limited | Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| US20060025448A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Cadila Healthcare Limited | Hair growth stimulators |
| CA2575736A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Merck & Co., Inc. | Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
| EP1775293A4 (en) * | 2004-08-06 | 2009-09-16 | Daiichi Seiyaku Co | Antithrombocytochemicals and process for their preparation |
| CN101001852A (zh) * | 2004-08-06 | 2007-07-18 | 第一制药株式会社 | 吡唑衍生物 |
| GB0417910D0 (en) * | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2005272627A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| FR2875409B1 (fr) * | 2004-09-17 | 2010-05-07 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose |
| CA2581596A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
| CN101048382B (zh) | 2004-10-27 | 2010-05-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型吲哚或苯并咪唑衍生物 |
| EP2127676A3 (en) | 2004-11-01 | 2013-09-04 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Treatment of obesity and related disorders |
| US8394765B2 (en) * | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
| ATE486067T1 (de) | 2004-11-09 | 2010-11-15 | Hoffmann La Roche | Dibenzosuberon-derivate |
| KR101351209B1 (ko) * | 2004-12-03 | 2014-02-06 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진 |
| FR2880023B1 (fr) * | 2004-12-23 | 2007-02-23 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-3-alkyl-2-thienyl) methyl] amine leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2006067428A2 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | 1, 2-diphenyl-imidazole derivatives and their use as cb1 receptor ligands |
| WO2006067443A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| WO2006087732A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-24 | Cadila Healthcare Limited | An amorphous and three crystalline forms of rimonabant hydrochloride |
| US8853205B2 (en) | 2005-01-10 | 2014-10-07 | University Of Connecticut | Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors |
| AU2006203845A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Alexandros Makriyannis | Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors |
| FR2880890B1 (fr) | 2005-01-19 | 2007-03-30 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PA8660701A1 (es) | 2005-02-04 | 2006-09-22 | Pfizer Prod Inc | Agonistas de pyy y sus usos |
| FR2881744B1 (fr) | 2005-02-09 | 2007-04-27 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2882054B1 (fr) * | 2005-02-17 | 2007-04-13 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2882263B1 (fr) * | 2005-02-23 | 2007-04-06 | Sanofi Aventis Sa | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales |
| FR2882931B1 (fr) * | 2005-03-14 | 2007-05-18 | Sanofi Aventis Sa | Compositions pharmaceutiques contenant en association un compose antagoniste des recepteurs aux cannabinoidess et un agent antipsychotique |
| EP1868999B1 (en) | 2005-04-06 | 2009-07-01 | F. Hoffmann-Roche AG | Pyridine-3-carboxamide derivatives as cb1 inverse agonists |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| CA2609783A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
| CA2609388C (en) | 2005-05-30 | 2013-08-06 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel piperidine derivative |
| US7923465B2 (en) | 2005-06-02 | 2011-04-12 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| DE602006018143D1 (de) * | 2005-06-22 | 2010-12-23 | Hoffmann La Roche | (6-FLU0R-BENZ0Äl, 3ÜDIOXOLYL)-MORPHOLIN-4-YL-METHANONE UND DEREN VERWENDUNG ALS CBl-LIGANDEN |
| FR2887550A1 (fr) * | 2005-06-24 | 2006-12-29 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 1-benzylpyrazole-3-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2887548B1 (fr) * | 2005-06-27 | 2007-09-21 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2007003962A2 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Prosidion Limited | Gpcr agonists |
| JP2009500439A (ja) * | 2005-07-11 | 2009-01-08 | ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン | 疼痛の治療のための相乗的組み合わせ（カンナビノイド受容体アゴニスト及びオピオイド受容体アゴニスト） |
| US7829581B2 (en) * | 2005-07-15 | 2010-11-09 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Prodrugs of pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1757588A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-28 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Polymorph of N-Piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator |
| WO2007131538A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-11-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Azepane- or azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743636A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of a substituted pyrazoline compound and a drug used in food-related disorders |
| ES2316306B1 (es) * | 2005-07-15 | 2009-11-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combinacion de un compuesto de pirazolina sustituido y un farmaco utilizado en trastornos relacionados con los alimentos. |
| EP1743637A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome |
| EP1743892A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments |
| EP1743890A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments |
| GB0514738D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0514739D0 (en) * | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| EP1752149A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-14 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | CB1 Antagonists or inverse agonists as therapeutical agents for the treatment of inflammation involving gene expression |
| WO2007017126A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-15 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | POLYMORPH OF N-PIPERIDINYL-5- (4-CHLOROPHENYL) -1- (2, 4-DICHLOROPHENYL) -4, 5-DIHYDRO-lH-PYRAZOLE- 3 -CARBOXAMIDE AND ITS USE AS A CAMNABINOID RECEPTOR MODULATOR |
| CA2617654A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Pfizer Limited | Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds |
| CA2518579A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-05 | University Technologies International Inc. | Method for appetite suppression |
| AU2006278191A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Glaxo Group Limited | Imidazopyridine derivatives as cannabinoid receptor ligands |
| JPWO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2009-02-19 | 萬有製薬株式会社 | ピリドン化合物 |
| EP1922336B1 (en) | 2005-08-11 | 2012-11-21 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
| BRPI0614904A2 (pt) * | 2005-08-12 | 2012-12-25 | Astrazeneca Ab | processo para a preparaÇço de uma dispersço estÁvel de partÍculas submÍcron amorfas sàlidas em um meio aquoso, dispersço de partÍculas submÍcron amorfas, e , composiÇço farmacÊutica |
| EP1757290A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-28 | Zentaris GmbH | Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors |
| AU2006282260A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Msd K.K. | Phenylpyridone derivative |
| CA2621470A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative |
| GB0518819D0 (en) * | 2005-09-15 | 2005-10-26 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| CN101312952B (zh) * | 2005-09-23 | 2012-12-26 | 詹森药业有限公司 | 四氢-环戊二烯并吡唑大麻素调节剂 |
| AU2006297443B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| US7829586B2 (en) * | 2005-09-30 | 2010-11-09 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compounds |
| AR056560A1 (es) * | 2005-10-06 | 2007-10-10 | Astrazeneca Ab | Pirrolopiridinonas como moduladores cb1 |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP1944301A4 (en) | 2005-10-27 | 2012-01-04 | Msd Kk | NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES |
| BRPI0618379A2 (pt) * | 2005-11-08 | 2011-08-30 | Ranbaxy Lab Ltd | processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico |
| MY146564A (en) | 2005-11-10 | 2012-08-30 | Msd Kk | Aza-substituted spiro derivatives |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| EP1973902A2 (en) * | 2005-12-05 | 2008-10-01 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | 3-heterocyclylacrylamide compounds as fabi inhibitors and antibacterial agents |
| FR2894579B1 (fr) * | 2005-12-12 | 2008-01-18 | Sanofi Aventis Sa | Derives diaryltriazolmethylamine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2894578B1 (fr) | 2005-12-12 | 2008-02-01 | Sanofi Aventis Sa | Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
| CN100999517B (zh) * | 2006-01-11 | 2010-12-15 | 北京摩力克科技有限公司 | 吡唑甲酰胺衍生物,药物组合物和其制备方法 |
| MX2008009354A (es) | 2006-01-18 | 2008-09-30 | Schering Corp | Moduladores de receptores cannabinoides. |
| MX2008010899A (es) * | 2006-02-23 | 2008-11-27 | Pfizer Ltd | Piperidinoilpirrolidinas agonistas del receptor de melanocortina tipo 4. |
| CA2647031A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| WO2007121466A2 (en) * | 2006-04-18 | 2007-10-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing rimonabant |
| US20070287734A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of substituted pyrazole compounds with cannabinoid receptor activity |
| US7629346B2 (en) | 2006-06-19 | 2009-12-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazinecarboxamide derivatives as CB1 antagonists |
| WO2008038143A2 (en) * | 2006-06-22 | 2008-04-03 | Medichem, S.A. | Novel solid forms of rimonabant and synthetic processes for their preparation |
| US7803799B2 (en) * | 2006-07-07 | 2010-09-28 | National Health Research Institutes | Selenophene compounds |
| DE602006014532D1 (de) * | 2006-07-11 | 2010-07-08 | Sanofi Aventis | N-Ä(1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)methylÜsulfonamid-Derivate Antagonisten der CB1 Rezeptoren der Cannabinoide |
| MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
| JP5468899B2 (ja) | 2006-07-20 | 2014-04-09 | アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． | Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体 |
| WO2008026219A2 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of rimonabant |
| UA100497C2 (ru) | 2006-09-07 | 2013-01-10 | Никомед Гмбх | Комбинированное лечение сахарного диабета |
| US20100076197A1 (en) * | 2006-09-11 | 2010-03-25 | Hetero Drugs Limited | Process for rimonabant |
| US7781593B2 (en) | 2006-09-14 | 2010-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-phenyl-nicotinamide derivatives |
| WO2008035023A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Cipla Limited | Polymorphs of rimonabant |
| US8173629B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| AU2007301126A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaryl ketimine derivative |
| TWI408136B (zh) * | 2006-10-02 | 2013-09-11 | Nat Health Research Institutes | 噻吩化合物及其醫藥組成物 |
| TWI339205B (en) * | 2006-10-02 | 2011-03-21 | Nat Health Research Institutes | Pyrazole compounds and pharmaceutical composition |
| WO2008063847A2 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-29 | Forest Laboratories Holdings Limited | Method for treating autism |
| MX2009004314A (es) | 2006-11-13 | 2009-05-05 | Pfizer Prod Inc | Diaril, dipiridinil y arilpiridinilderivados y usos de los mismos. |
| FR2909090B1 (fr) | 2006-11-23 | 2009-01-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique. |
| WO2008062480A2 (en) * | 2006-11-24 | 2008-05-29 | Ind-Swift Laboratories Limited | An improved process for the preparation of rimonabant |
| WO2008070496A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| CA2673177A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-26 | 7Tm Pharma A/S | Modulators of cb1 receptors |
| EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
| EA016507B1 (ru) | 2007-01-04 | 2012-05-30 | Прозидион Лимитед | Пиперидиновые агонисты gpcr |
| CA2674348A1 (en) | 2007-01-04 | 2008-07-10 | Prosidion Limited | Piperidine gpcr agonists |
| AR064736A1 (es) | 2007-01-04 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Agonistas de gpcr |
| CL2008000018A1 (es) | 2007-01-04 | 2008-08-01 | Prosidion Ltd | Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci |
| GB0700122D0 (en) | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Prosidion Ltd | GPCR agonists |
| US20080182877A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-31 | Westheim Raymond J H | Rimonabant forms and methods of making the same |
| FR2911136B1 (fr) * | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(4-cyano-1h-pyrazol-3-yl)methylamine substitues leur preparation et leur application en therapeutique. |
| WO2008088900A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of rimonabant base and processes for preparation thereof |
| TW200848039A (en) * | 2007-02-09 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| GB0702862D0 (en) * | 2007-02-14 | 2007-03-28 | Univ Aberdeen | Therapeutic compounds |
| US20080221057A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-09-11 | Wyeth | Secreted protein ccdc80 regulates adipocyte differentiation |
| WO2008098374A1 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Affinium Pharmaceuticals, Inc. | Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors |
| US8431609B2 (en) * | 2007-02-19 | 2013-04-30 | Darmesh Mahendrabhai Shah | Process for preparation of pyrazole derivatives |
| WO2008101860A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Sandoz Ag | Novel process for the preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-n-(piperidin-1-yl)pyrazole-3-carboxamide |
| EP2145884B1 (en) | 2007-04-02 | 2014-08-06 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| US7705024B2 (en) * | 2007-04-12 | 2010-04-27 | National Health Research Institutes | Oxadiazole compounds |
| US20100197564A1 (en) * | 2007-04-19 | 2010-08-05 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| CN101314591B (zh) * | 2007-05-30 | 2010-09-29 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 吡唑类高选择性大麻受体-1拮抗剂和/或反向激动剂 |
| KR101560844B1 (ko) | 2007-06-04 | 2015-10-15 | 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 | 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물 |
| CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US8178526B2 (en) * | 2007-06-15 | 2012-05-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as ITPKb inhibitors |
| WO2009005671A2 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Schering Corporation | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| CA2692268A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Intervet International B.V. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| US8338623B2 (en) * | 2007-07-09 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| FR2919184A1 (fr) * | 2007-07-26 | 2009-01-30 | Sanofi Aventis Sa | L'acide 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4- methylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme medicament. |
| MX2010001242A (es) * | 2007-07-30 | 2010-07-02 | Alltranz Inc | Profarmacos de canabidiol, composiciones que comprenden profarmacos de canabidiol y metodos para utilizar los mismos. |
| US8133904B2 (en) * | 2007-09-07 | 2012-03-13 | Jenrin Discovery, Inc. | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
| WO2009063495A2 (en) * | 2007-09-20 | 2009-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Substituted indole and its derivatives as cannabinoid modulators |
| GB0720389D0 (en) | 2007-10-18 | 2008-11-12 | Prosidion Ltd | G-Protein Coupled Receptor Agonists |
| GB0720390D0 (en) | 2007-10-18 | 2007-11-28 | Prosidion Ltd | G-Protein coupled receptor agonists |
| WO2009064298A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders |
| JP5704925B2 (ja) | 2008-02-08 | 2015-04-22 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | オリゴマー−カンナビノイドコンジュゲート |
| US20090247619A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-10-01 | University Of Kentucky | Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use |
| WO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | 萬有製薬株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
| DE102008015032A1 (de) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Pyrazolamide und ihre Verwendung |
| DE102008015033A1 (de) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte (Pyrazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung |
| EP2103602A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-23 | AEterna Zentaris GmbH | Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof |
| JPWO2009119726A1 (ja) | 2008-03-28 | 2011-07-28 | Ｍｓｄ株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体 |
| EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| JPWO2009154132A1 (ja) | 2008-06-19 | 2011-12-01 | Ｍｓｄ株式会社 | スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体 |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| EP2151234A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-02-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion |
| CA2731358A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative |
| CA2731897C (en) * | 2008-08-06 | 2013-07-02 | Pfizer Limited | Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists |
| MX2011004258A (es) | 2008-10-22 | 2011-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos. |
| PE20110852A1 (es) | 2008-10-30 | 2011-11-25 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida |
| CN102271509A (zh) | 2008-10-31 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物 |
| TWI434686B (zh) * | 2008-11-03 | 2014-04-21 | Nat Health Research Institutes | 咪唑－４－酮及咪唑－４－硫酮化合物 |
| EP2358200A4 (en) | 2008-11-17 | 2012-05-16 | Merck Sharp & Dohme | BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| EP2379562A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
| DE102008062863A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte (Thiophenyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102008062878A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Furancarboxamide und ihre Verwendung |
| WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
| KR101070176B1 (ko) * | 2009-01-13 | 2011-10-05 | (주)에스에이치제약 | Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| WO2010093243A1 (en) | 2009-02-12 | 2010-08-19 | Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem | Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders |
| US10053444B2 (en) | 2009-02-19 | 2018-08-21 | University Of Connecticut | Cannabinergic nitrate esters and related analogs |
| WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| WO2011011508A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| DE102009036604A1 (de) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Substituierte Bis-Arylpyrazolamide mit terminaler primärer Amidfunktionalisierung und ihre Verwendung |
| WO2011044370A1 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes |
| ES2527179T3 (es) | 2009-11-02 | 2015-01-21 | Pfizer Inc. | Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol |
| CA2779088A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Mellitech | [1,5]-diazocin derivatives |
| US8648073B2 (en) * | 2009-12-30 | 2014-02-11 | Fochon Pharma, Inc. | Certain dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN108558740B (zh) | 2010-01-27 | 2021-10-19 | 艾尼纳制药公司 | S1p1受体调节剂及其盐的制备方法 |
| JP2013520502A (ja) | 2010-02-25 | 2013-06-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体 |
| WO2011137024A1 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US9365539B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| CA2798831A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Pfizer Inc. | Morpholine compounds as mineralocorticoid receptor antagonists |
| WO2011156246A1 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP2431035A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-21 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors |
| US8410107B2 (en) | 2010-10-15 | 2013-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-pyridin-3-yl or N-pyrazin-2-yl carboxamides |
| US8669254B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-03-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine carboxamides as HDL-cholesterol raising agents |
| BR122021002201A8 (pt) | 2011-02-25 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio, condição ou doença |
| CN102206182B (zh) * | 2011-04-11 | 2013-03-13 | 中国药科大学 | 盐酸利莫那班的合成方法 |
| CN102250006B (zh) * | 2011-05-12 | 2014-03-05 | 范如霖 | 3-吡唑羧酸酰胺类化合物、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用 |
| WO2012174362A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Research Triangle Institute | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor 1 antagonists |
| AR087701A1 (es) | 2011-08-31 | 2014-04-09 | Japan Tobacco Inc | Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1 |
| EP2757886A1 (de) | 2011-09-23 | 2014-07-30 | Bayer Intellectual Property GmbH | Verwendung 4-substituierter 1-phenyl-pyrazol-3-carbonsäurederivate als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| DE102011055815A1 (de) | 2011-11-29 | 2013-05-29 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
| WO2013079566A2 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Fungicidal n-bicycloalkyl and n-tricycloalkyl (thio)carboxamide derivatives |
| BR112014031635B1 (pt) | 2012-06-19 | 2022-01-11 | Debiopharm International Sa | Derivados de pró-fármaco de (e)-n-metil-n-( (3-metilbenzofuran-2-il) metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8- tetraidro- 1, 8- naftirindin-3-il) acrilamida |
| MX2015001500A (es) | 2012-08-02 | 2015-04-08 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos antidiabeticos triciclicos. |
| DE102012016908A1 (de) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung |
| US9750705B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-09-05 | The Regents Of The University Of California | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
| NZ739834A (en) | 2012-10-02 | 2018-11-30 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclic compounds as pesticides |
| JPWO2014069554A1 (ja) * | 2012-10-31 | 2016-09-08 | 東レ株式会社 | キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途 |
| CA2898482A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Linda L. Brockunier | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| WO2014174457A1 (en) | 2013-04-23 | 2014-10-30 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pyrazole carboxylic acid analogues as anti-mycobacterial drug candidates |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| KR20160094956A (ko) | 2013-11-05 | 2016-08-10 | 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 | 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물 |
| MX2016014890A (es) * | 2014-06-06 | 2017-05-01 | Res Triangle Inst | Agonistas del receptor de apelina (apj) y usos de los mismos. |
| DK3186242T3 (da) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere |
| CN106279029A (zh) * | 2015-05-21 | 2017-01-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 4-甲基-1h-二芳基吡唑衍生物及其作为药物的用途 |
| CN105061315B (zh) * | 2015-08-06 | 2017-10-24 | 大连理工大学 | 一类1,5‑二苯基吡唑‑3‑羧酸类化合物及其应用 |
| PE20190258A1 (es) * | 2015-12-09 | 2019-02-25 | Res Triangle Inst | Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos |
| CN108778286A (zh) | 2016-02-26 | 2018-11-09 | 德彪药业国际股份公司 | 用于治疗糖尿病足感染的药物 |
| WO2018071526A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Research Triangle Institute | Heterocyclic apelin receptor (apj) agonists and uses thereof |
| EP3526199B1 (en) | 2016-10-14 | 2022-04-13 | Tes Pharma S.r.l. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| US11111698B2 (en) | 2016-12-05 | 2021-09-07 | Endura Products, Llc | Multipoint lock |
| WO2018106518A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| JP2020507611A (ja) | 2017-02-16 | 2020-03-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法 |
| KR101877002B1 (ko) * | 2017-03-06 | 2018-07-12 | 서울대학교 산학협력단 | 피라졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 소양증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이를 검출하기 위한 스크리닝 방법 |
| TWI805699B (zh) | 2018-03-01 | 2023-06-21 | 日商日本煙草產業股份有限公司 | 甲基內醯胺環化合物及其用途 |
| WO2019194207A1 (ja) * | 2018-04-04 | 2019-10-10 | 日本たばこ産業株式会社 | ヘテロアリールで置換されたピラゾール化合物及びその医薬用途 |
| KR20210111248A (ko) | 2018-11-20 | 2021-09-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 |
| EP3924058A1 (en) | 2019-02-13 | 2021-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
| WO2021026047A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
| WO2021138540A1 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Berg Llc | Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer |
| CA3125847A1 (en) | 2020-07-27 | 2022-01-27 | Makscientific, Llc | Process for making biologically active compounds and intermediates thereof |
| MX2023001840A (es) | 2020-08-18 | 2023-03-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina. |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449350A (en) * | 1968-06-24 | 1969-06-10 | Ciba Geigy Corp | Certain pyrazole-3-carboxylic acid hydrazide derivatives |
| ES8203350A1 (es) * | 1979-11-16 | 1982-04-01 | Morishita Pharma | Procedimiento para la fabricacion de derivados del pirazol |
| US4826868A (en) * | 1986-05-29 | 1989-05-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use |
| US5164381A (en) * | 1986-05-29 | 1992-11-17 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 1,5-diaryl-3-substituted pyrazoles and method for synthesizing the same |
| US5051518A (en) * | 1987-05-29 | 1991-09-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides |
| AU611437B2 (en) * | 1987-05-29 | 1991-06-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-n-hydroxypropanamides and method for synthesizing the same |
| US4898880A (en) * | 1989-03-22 | 1990-02-06 | Sterling Drug Inc. | N-(heterocycle)alkyl)-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use |
| PH27357A (en) * | 1989-09-22 | 1993-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US5013837A (en) * | 1990-03-08 | 1991-05-07 | Sterling Drug Inc. | 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds |
| CA2036307C (en) * | 1990-03-08 | 2002-07-09 | Susan Jean Ward | 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1h-indole-containing antiglaucoma compositions and method |
| FR2665898B1 (fr) * | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5117054A (en) * | 1991-09-26 | 1992-05-26 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-hydroxy, N-methyl propanamides |
| IL105939A0 (en) * | 1992-06-11 | 1993-10-20 | Rhone Poulenc Agriculture | Herbicidal compounds and compositions |
| FR2692575B1 (fr) * | 1992-06-23 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
-
1992
- 1992-06-23 FR FR9207645A patent/FR2692575B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-06-16 CZ CZ19931172A patent/CZ289487B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-06-18 UA UA93002472A patent/UA27728C2/ru unknown
- 1993-06-18 MX MX9303664A patent/MX9303664A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 BR BR9302435A patent/BR9302435A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-06-22 IL IL10609993A patent/IL106099A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-22 TW TW082104910A patent/TW494096B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-06-22 NO NO932296A patent/NO302819B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-06-22 RU RU93049108/04A patent/RU2119917C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-22 FI FI932891A patent/FI113169B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-06-22 CA CA002098944A patent/CA2098944C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 SK SK654-93A patent/SK283399B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 ZA ZA934511A patent/ZA934511B/xx unknown
- 1993-06-23 NZ NZ247961A patent/NZ247961A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 ES ES93401614T patent/ES2101258T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 KR KR1019930011510A patent/KR100307050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 EP EP93401614A patent/EP0576357B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 AU AU41438/93A patent/AU664281B2/en not_active Ceased
- 1993-06-23 HU HU0002264A patent/HU222577B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 AT AT93401614T patent/ATE149489T1/de active
- 1993-06-23 HU HU9301851A patent/HU218797B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-23 MY MYPI93001216A patent/MY113022A/en unknown
- 1993-06-23 DE DE69308395T patent/DE69308395T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-23 DK DK93401614.8T patent/DK0576357T3/da active
- 1993-06-23 JP JP17604993A patent/JP3238801B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-29 US US08/348,881 patent/US5624941A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-25 IL IL12051797A patent/IL120517A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-02 BR BR1100409-6A patent/BR1100409A/pt active IP Right Grant
- 1997-05-23 GR GR970401185T patent/GR3023535T3/el unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8933083B2 (en) | 2003-01-14 | 2015-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| US8546429B2 (en) | 2003-07-11 | 2013-10-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
| US7812159B2 (en) | 2005-01-10 | 2010-10-12 | Arena Pharamaceuticals, Inc. | Processes for preparing aromatic ethers |
| US10894787B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-01-19 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US11007175B2 (en) | 2015-01-06 | 2021-05-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
| US11884626B2 (en) | 2015-06-22 | 2024-01-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2119917C1 (ru) | Производные пиразола, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения синтеза | |
| US6906080B1 (en) | Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP5674723B2 (ja) | 置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体 | |
| US6706750B1 (en) | Indole derivatives process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their medicinal application | |
| JP3825062B2 (ja) | 新規なピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、これらを製造するための方法及びこれらが存在する薬学的組成物 | |
| CZ20012697A3 (cs) | Deriváty pyrazolkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| TW318830B (ru) | ||
| NZ264661A (en) | 1-naphthyl-3-pyrazolecarboxamide derivatives and medicaments; intermediate 4-hydrazino-1-naphthylene(nitrile) and -acetic acid | |
| US5025033A (en) | Alkylene diamines | |
| EP2280941A1 (de) | (hetero-)aryl-cyclohexan-derivate | |
| NO328672B1 (no) | Substituerte 4-aminocykloheksanolderivater, legemiddel inneholdende minst en slik forbindelse, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmate for fremstilling derav | |
| NZ306478A (en) | Phenoxthylamine derivatives having high affinity for the 5-ht<sub>1a</sub> receptor, preparation thereof, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120623 |