WO2006013962A1

WO2006013962A1 - 抗血小板薬およびその製造方法

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Publication number: WO2006013962A1
Application number: PCT/JP2005/014405
Authority: WO
Inventors: Koji Sato; Syouko Yoshida; Tsutomu Yagi; Kenji Sakuratani
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-08-06
Filing date: 2005-08-05
Publication date: 2006-02-09
Also published as: AU2005268058A1; IL180988A0; EP1775293A1; NO20070986L; EP1775293A4; CA2574626A1; US20090137600A1; MX2007001566A; KR20070046099A; RU2007108297A; JPWO2006013962A1; CN101072769A

Abstract

　血小板凝集抑制作用を有し、物性、経口吸収性に優れた化合物の提供。　次式（Ｉｂ）【化１】で表される化合物及びその製造法。

Description

明細書

抗血小板薬およびその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、血小板凝集抑制薬として有用なピラゾール誘導体とその製造方法に関する。

背景技術

[0002] 血小板は、血管損傷時に凝集して止血血栓を形成して出血を防止する重要な役割を担っているが、その一方で、血管内の血管内皮が損傷された部位、狭窄した部位等には、凝集して血栓や塞栓を誘発する。これら血栓や塞栓が原因となって、心筋梗塞、狭心症、虚血性脳血管障害、末梢血管障害等の虚血性疾患が引き起こされる。従って、虚血性疾患の予防や治療には、血小板凝集抑制薬が用いられている。中でも、低用量のアスピリンは、古くから血小板凝集抑制薬として使用されてきており、その効果は 10万人の患者に投与された複数の臨床試験結果をメタアナリシスした APT (Antiplatelet Trialists ' Collaboration)で証明されて!/、る（非特許文献 1参照)。

し力しながら、アスピリンには、胃腸等の出血、いわゆるアスピリン潰瘍を引き起こすという副作用が知られており、その副作用は投与量に依存することなぐ 100人に 1人の割合で起きて、る (非特許文献 2参照)。

[0003] アスピリンの血小板凝集抑制作用は、シクロォキシゲナーゼ（Cyclooxygenase)の抑制作用に基づくことが知られている。シクロォキシゲナーゼには、シクロォキシゲナーゼ 1 (COX— 1)とシクロォキシゲナーゼ 2 (COX— 2)があるが、アスピリンは低用量で COX— 1を選択的、非可逆的に阻害して血小板の凝集を抑制する力 CO X— 1を阻害することがアスピリン潰瘍を引き起こす原因ともなつている (非特許文献 3 および 4参照)。

[0004] 以上のように、アスピリンは血小板凝集抑制薬として有用であるが、その作用機序である COX— 1阻害作用に基づく胃腸障害を副作用として伴うことから、 COX— 1阻害作用のない血小板凝集抑制薬が求められている。 [0005] また、非ステロイド性抗炎症薬は、 COX— 2を選択的に阻害して抗炎症作用を示すことが知られている。ある種の選択的な COX— 2阻害薬については、心血管に対する副作用や血栓症を引き起こすことが報告されている (非特許文献 5〜7)。

[0006] 一方、これまでに抗血栓作用を有するピラゾール誘導体としては、化合物 (A) (特許文献 1および非特許文献 8参照)および化合物 (B) (特許文献 2参照）が知られている。し力しながら、これらの化合物のコラーゲン誘発血小板凝集抑制作用は、 COX の阻害作用と比較して強いものではないことから、アスピリンと同様の副作用が生じる危険性があることが懸念される。

[0007] [化 1]

[0008] 特許文献 1 :特許第 2586713号明細書

特許文献 2：国際公開 97Z29774号パンフレット

非特許文献 1 : BMJ, 308卷， 81— 106頁， 1994年

非特許文献 2 : BMJ, 321卷， 1183— 1187頁， 2000年

非特許文献 3 : Neurology, 57卷， Suppl. 2, S5— S7頁， 2001年

非特許文献 4: Drugs Today, 35卷， 251— 265頁， 1999年

非特許文献 5 :N. Eng. J. Med. 343卷， 1520— 1528頁， 2000年

非特許文献 6 :JAMA 286^, 954- 959, 2001年

非特許文献 7 : Arthritis Rheum. 43卷， 1891— 1896, 2000年

非特許文献 8 : Chem. Pharm. Bull. , 45卷， 987— 995頁， 1997年

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明は、強力に血小板凝集を阻害し、物性、安全性、経口吸収性等に優れたィ匕合物およびその製造方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは、このような血小板凝集抑制薬を求めて鋭意研究した結果、ある特定の塩で塩ィ匕したピラゾール誘導体力 COX- 1および COX— 2を阻害することなく強力に血小板凝集を阻害し、さらに高い経口吸収性、良好な安定性、といった医薬品として極めて優れた性質を有することを見出し、本発明を完成した。

[0011] すなわち、本発明は、式 (la)

[0012] [化 2]

[0013] で表される、 [1— (6—メトキシピリダジン一 3—ィル） - 5- (ピリジン一 2—ィル） 1 H ピラゾール 3 ィル] (4ーメチルビペラジン 1 ィル)メタノン（以下、化合物（1 a)とする。）の塩酸塩 (以下、化合物（lb)とする。）、およびその L—酒石酸塩 (以下、化合物（lc)とする。 )を提供するものである。

本発明はまた、上記化合物の製造方法を提供するものである。

本発明はまた、上記化合物と製薬的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。

本発明はまた、上記化合物を有効成分として含有する虚血性疾患を予防および Z または治療するための医薬を提供するものである。

本発明はまた、上記の化合物を有効量投与することを特徴とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療方法を提供するものである。

本発明は更に、上記の化合物の、医薬を製造するための使用を提供するものである。

発明の効果 [0014] 本発明の化合物（lb)および化合物（lc)は、 COX— 1および COX— 2を阻害することなく強力に血小板凝集を抑制し、血栓形成を阻害する作用を有し、さらに結晶安定性が高ぐ経口吸収性も良好である。従って、心筋梗塞、狭心症 (慢性安定狭心症、不安定狭心症等)、虚血性脳血管障害 (一過性脳虚血発作 (TIA)、脳梗塞等)、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターペンション (冠動脈バイパス術 (CAGB)、経皮経管冠動脈形成術 (PTCA)、ステント留置等)後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症 '腎症、心人工弁置換時閉塞など、血栓 ·塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療に有用である。また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓'塞栓の予防および Zまたは治療に有用である。更に、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷感等の阻血性症状の改善に有用である。

図面の簡単な説明

[0015] [図 1]化合物（lb)無水物の X線回折（図 1A)および熱分析 (TGZDTA) (図 1B)の解析結果を示す。

[図 2]化合物（）2水和物の：^線回折（図2八)ぉょび熱分析0^70丁八）（図28) の解析結果を示す。

[図 3]化合物（lc)無水物の X線回折（図 3A)および熱分析 (TGZDTA) (図 3B)の解析結果を示す。

[図 4]化合物（la) (図 4A)、化合物（lb) (図 4B)およびィ匕合物（lc) (図 4C)の吸脱湿挙動を示す。

[図 5]化合物（lb)経口投与 1時間後のモルモット PRPにおけるコラーゲン誘発血小板凝集を示す。

発明を実施するための最良の形態

[0016] 本発明の化合物（la)、（lb)および（lc) (それぞれ、式 (Ia)、（lb)および (lc)で表される。）は、下記の製造工程により製造することができる。

[0017] [化 3] (製造工程)

[0018] 本製造工程について、以下にさらに詳細に述べる。

ァセチルビリジン (AP)とシユウ酸ジメチルエステル（DMO)をナトリウムアルコキシド (ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド)存在下に、アルコール (メタノールまたはエタノール)溶液中で処理することにより、 2, 4ージォキソー4ー（2—ピリジ-ル）ブタン酸メチルエステル（MDP)を得ることができる。反応温度は、— 10〜100°Cが好ましい。 APおよび DMOは、市販のものを用いてもよいし、有機化学の通常の知識に基づ、て製造したものを用いてもょ、。

[0019] 次いで、 MDPをメタノール中、室温で 3—クロ口一 6—ヒドラジノピリダジン（CHP)を 1等量添加した後、適当量の塩酸を加えて加熱還流することにより、 1一（6—クロロー 3—ピリダジ -ル）—5— (2—ピリジ-ル）— 1H—ピラゾールー 3—カルボン酸メチルエステル (CMP)を製造できる。 3—クロ口一 6—ヒドラジノピリダジンは、巿販のもの、またはジクロロピリダジンにヒドラジンを反応させる方法もしくはその方法に準じた方法で製造したものを用いてもょ、。

[0020] また、 MDPをメタノール中、室温で CHPを 1等量等添加した後、適当量の酸をカロえて加熱還流し、次いで反応液を 40°C〜60°C程度に冷却し、さらに、ナトリウムメトキシドと塩基を順次添加することにより、式 (Π)で表される、 1ー（6—メトキシー 3—ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジ-ル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸（MCP)に導くこともできる。添加する酸として、塩酸、メタンスルホン酸などを例示できる。好ましくは塩酸を用いることができる。塩基としては、水酸ィ匕ナトリウムを用いることができる。 CMP等の製造中間体を精製することなく MDPから MCPを製造することができるので、高収率で MCPを得ることができる。

[0021] CMPは、ナトリウムメトキシドと塩基を順次添加することにより、 1工程かつ高収率で、 MCPに導くことができる。塩基としては、水酸ィ匕ナトリウムを用いることができる。反応温度は、— 20〜100°Cが好ましぐ特に— 5〜50°Cが好ましい。この時、反応液に塩酸を加えることにより MCPを晶析することが出来る。この反応はメタノール中で行うのが好ましい。

[0022] 次に MCPと N—メチルビペラジンを縮合反応することにより、本発明の化合物（la) あるいは（lb)を得ることが出来る。

本縮合反応には、ペプチド合成法として一般的に用いられる方法を適用すればよい。ペプチド合成法としては、例えば、アジド法、酸クロリド法、酸無水物法、 DCC (ジシクロへキシルカルボジイミド）法、活性エステル法、カルボ-ルジイミダゾール法、 D CCZHOBT(l ヒドロキシベンゾトリァゾール）法、水溶性カルボジイミドを使用する方法、ジェチルシァノホスフェートを使用する方法等を挙げることができ、それらの方法は、 M. Bodanszky, Y. S. Klausnerおよび M. A. Ondetti著，， Peptide Synt hesis (A Wiley― interscience publication, New York, 1976年リ、 G. R. P ettit著，， Synthetic Peptides (Elsevier Scientific Publication Company , New York, 1976年）、日本化学会編"第 4版実験化学講座 22卷，有機合成 IV" (丸善株式会社、 1992年)等に記載されている。添加剤としては 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール · 1水和物が好ましぐ縮合剤としては 1—ェチル—3— (3 ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロへキシルカルボジイミドが好ましぐ添加剤と 1— ェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミドの組み合せ、又は添加剤とジシクロへキシルカルボジイミドの組み合せが好ましい。例えば、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物と 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドの組み合せ、又は 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物とジシクロへキシルカルポジイミドの組み合せが好ましい。この縮合反応に用いる溶媒としては、各種溶媒を使用することが出来、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 N, N ジメチルホルムアミド、ピリジン、クロ口ホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ァセトニトリル、水等またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール · 1水和物と 1 ェチル 3—（ 3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドの組み合せの場合は、含水エタノールが好ましい。また、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物とジシクロへキシルカルボジイミドの組み合せの場合は、ァセトニトリルが特に好ましい。反応温度は、 20〜50°Cが好ましぐ—10〜30°Cがより好ましい。 N—メチルビペラジンは、市販の化合物を用いてもよぐまた文献に記載の方法もしくはそれらの方法に準じた方法によって製造したものを用いればよい。

[0023] この縮合反応時に濃塩酸を共存させることにより、化合物（lb)を結晶として得ることができる。この反応では化合物（la)を精製することなく化合物（lb)を製造出来るので、高収率でィ匕合物（lb)を得ることができる。

[0024] 化合物（lb)は化合物（la)を塩酸で処理することによつても得ることが出来る力その場合、塩ィ匕に適した化合物（la)の結晶を得る必要がある。塩ィ匕に適したィ匕合物（ la)を得るためには、へキサン等医薬品の製造に用いることが推奨されて！、な！/、有機溶媒を用いてスラリー処理を行う必要がある。

[0025] へキサンは、 ICHのガイドラインにてクラス 2 (医薬品中の残留を規制すべき溶媒）に分類されており、濃度限界値 290ppmという極めて厳しい濃度制限が課せられている。一方、本発明の方法によれば、エタノールやイソプロパノールといったクラス 3 ( 毒性が低ぐヒトの健康に及ぼすリスクも低い溶媒。 5000ppmまで許容範囲として認められている。）に分類される溶媒を用いるのみで製造することができる。したがって、クラス 2の溶媒を用いない方法でも製造できる化合物（lb)は、医薬品として利用価値の高、ィ匕合物であると考えられる。

[0026] また、本発明の化合物（lb)は、優れた吸脱湿挙動を示すと共に、水、日本薬局方第 1液 CFP1液)および日本薬局方第 2液 CFP2液)すべてに対し良好な溶解性を示した。さらに、本発明の化合物（lb)は、ヒトおよびモルモットの血小板凝集を強力に抑制した。また、良好な経口吸収性を示し、塩化鉄誘発血栓モデルにおいて血栓形成を強力に抑制した。さらに、安全'性に関しても問題は認められなかった。

[0027] 化合物（la)は化合物（lb)を水酸ィ匕ナトリウムで処理することによつても製造することができる。したがって、化合物（lb)は化合物（la)を取得するための中間体としても有用である。

[0028] 化合物（lc)は、化合物（la)をエタノールに溶解し、 L 酒石酸と反応させることにより製造することが出来る。

[0029] 本発明の化合物（lc)は、結晶多型がなぐ優れた吸脱湿挙動を示すと共に、水、 J PI液および JP2液すべてに対し良好な溶解性を示し、湿度に関係なく結晶形の変化は認められな力つた。さらに、湿熱、乾熱および光照射に対しても非常に安定であつた。以上のように、本発明の化合物（lc)は、物性的な観点から、医薬品として非常に高ヽ資質を有する化合物である。

[0030] 本発明は、さらに、式 (ΙΠ)

[0031] [化 4]

[0032] で表される化合物（CMP)とナトリウムメトキシドとを、メタノール中で反応させ、次！、で水酸化ナトリウムで処理することを特徴とする、式 (II)

[0033] [化 5]

[0034] で表される化合物（MCP)を高収率で製造する方法に関する。

[0035] 本方法により、 1 （6—メトキシー3 ピリダジ -ル）ー5—（2 ピリジル）ピラゾール

3—力ルボン酸メチルエステル (MMP)を精製することなぐ 1工程かつ高収率で C MPから MCPを製造することができる。 MCPをナトリウムメトキシド一メタノール溶液で処置し、 MMPを単離し、次に MMPを塩基で処置して MCPを得る場合、 CMPから MCPへの収率は十分なものではなかった。本発明の方法によれば、 97%という極めて高収率で MCPへ導くことが可能である。

[0036] 本発明は、さらに、式 (Π)

[0037] [化 6]

[0038] で表される化合物の製造方法であって、式 (IV)

[0039] [化 7]

[0040] で表される化合物をメタノール中、濃塩酸またはメタンスルホン酸存在下、 3—クロ口 —6—ヒドラジノピリダジンと反応させ、次いでナトリウムメトキシドを添加し、さらに水酸化ナトリウムで処理することを特徴とする製造方法に関する。

本方法により、 CMP等の製造中間体を精製することなく DMPから MCPを製造することができるので、高収率で MCPを得ることができる。

[0041] さらに本発明は、次式 (Ic)

[0042] [化 8]

( I c)

[0043] で表される化合物（lc)の製造方法であって、式 (II)

[0044] [化 9]

[0045] で表される MCPを、ァセトニトリル中、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール · 1水和物および 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド存在下、 Ν—メチルビペラジンと反応させることにより、式 (la)

[0046] [化 10]

[0047] で表される化合物を得、さらにこれを L 酒石酸と反応させることを特徴とする方法を提供するものである。

[0048] さらに本発明は、次式 (lb)

[0049] [化 11]

[0050] で表される化合物の製造方法であって、式 (II)

[0051] [化 12]

[0052] で表される化合物をァセトニトリル又は含水エタノール中、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール' 1水和物および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド、又は 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール' 1水和物およびジシクロへキシルカルボジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。

[0053] さらに本発明は、次式 (lb)

[0054] [化 13]

[0055] で表される化合物の製造方法であって、式 (III)

[0056] [化 14]

[0057] で表される化合物をメタノール中、ナトリウムメトキシドと反応させ、次に水酸ィ匕ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[0058] [化 15]

[0059] で表される化合物を得、さらにこれをァセトニトリル又は含水エタノール中、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル )カルボジイミド、又は 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール · 1水和物およびジシクロへキシルカルポジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。

[0060] さらに、本発明は、次式 (lb)

[0061] [化 16]

[0062] で表される化合物の製造方法であって、式 (IV)

[0063] [化 17]

[0064] で表される化合物をメタノール中、濃塩酸存在下、 3—クロロー 6—ヒドラジノピリダジンと反応させることにより、式 (III)

[0065] [化 18]

[0066] で表される化合物を得、さらにこれをメタノール中、ナトリウムメトキシドと反応させ、次に水酸ィ匕ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[0067] [化 19]

[0068] で表される化合物を得、さらにこれをァセトニトリル又は含水エタノール中、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル )カルボジイミド、又は 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール · 1水和物およびジシクロへキシルカルポジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。

[0069] さらに、本発明は、次式 (lb)

[0070] [化 20]

[0071] で表される化合物の製造方法であって、ァセチルビリジンとシユウ酸ジメチルエステルをナトリウムメトキシド存在下に、メタノールで処理することにより、式 (IV)

[0072] [化 21]

[0073] で表される化合物を得、これをメタノール中、濃塩酸存在下、 3—クロ口ノビリダジンと反応させることにより、式 (III)

[0074] [化 22]

[0075] で表される化合物を得、これをメタノール中、ナトリウムメトキシドと反応させ、次に水酸化ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[0076] [化 23]

[0077] で表される化合物を得、さらにこれをァセトニトリル又は含水エタノール中、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル )カルボジイミド、又は 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール · 1水和物およびジシクロへキシルカルポジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。

[0078] さらに、本発明は、次式 (lb)

[0079] [化 24]

[0080] で表される化合物の製造方法であって、式 (IV)

[0081] [化 25]

[0082] で表される化合物をメタノール中、メタンスルホン酸又は濃塩酸存在下、 3—クロロー 6—ヒドラジノピリダジンと反応させ、次いでナトリウムメトキシドを添加し、さらに水酸化ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[0083] [化 26]

[0084] で表される化合物を得、さらにこれをァセトニトリル又は含水エタノール中、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル )カルボジイミド、又は 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール · 1水和物およびジシクロへキシルカルポジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次いで濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。

[0085] さらに、本発明は、次式 (lb)

[0086] [化 27]

[0087] で表される化合物の製造方法であって、ァセチルビリジンとシユウ酸ジメチルエステルをナトリウムメトキシド存在下に、メタノール中で処理することにより、式 (IV)

[0088] [化 28]

[0089] で表される化合物を得、これをメタノール中、メタンスルホン酸又は濃塩酸存在下、 3 —クロ口一 6—ヒドラジノピリダジンと反応させ、次いでナトリウムメトキシドを添加し、さらに水酸化ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[0090] [化 29]

[0091] で表される化合物を得、さらにこれをァセトニトリル又は含水エタノール中、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル )カルボジイミド、又は 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール · 1水和物およびジシクロへキシルカルポジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法を提供するものである。

[0092] MCPから直接ィ匕合物（lc)を合成すること、あるいは、化合物（la)を単離することなくィ匕合物（lb)力も化合物（lc)を取得することはできな力つた。本方法は、製造することが極めて困難である化合物（lc)を取得することを可能とする方法である。

[0093] 本発明の化合物（la)、（lb)および（lc)は、いずれもコラーゲン誘発血小板凝集を強力に阻害した。さらに、化合物（la)および（lb)は、 ex vivoにおいても強力にコラーゲン凝集を阻害し、良好な経口吸収性を示した。また、化合物（lb)は、高シァストレス誘発の血栓症モデルでも血栓形成を強く阻害した。従って、本発明の化合物（lb)は、ヒトを含む哺乳類において、心筋梗塞、狭心症 (慢性安定狭心症、不安定狭心症等)、虚血性脳血管障害 (一過性脳虚血発作 (TIA)、脳梗塞等)、末梢血管障害、人工血管置換後閉塞、冠動脈インターペンション (冠動脈バイパス術 (CAG B)、経皮経管冠動脈形成術 (PTCA)、ステント留置等)後の血栓性閉塞、糖尿病網膜症 '腎症、心人工弁置換時閉塞など、血栓 ·塞栓を原因とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療剤として有用である。また、血管手術、血液体外循環等に伴う血栓 '塞栓の予防および zまたは治療剤として有用である。更に、慢性動脈閉塞症に伴う、潰瘍、疼痛、冷感などの阻血性症状の改善にも有用である。

[0094] 本発明の化合物（la)、（lb)または（lc)を医薬として使用する場合、投与量は患者の年齢、性別、症状等により異なるが、成人 1人当たりの 1日量は、 0. lmg〜： Lgが好ましぐ特に 0. 5mg〜500mgが好ましい。この場合、 1日量を数回に分けて投与することも可能であり、必要な場合には上記の 1日量を超えて投与することも可能である。

[0095] 本発明の化合物（la)、（lb)または（lc)を有効成分とする医薬は、必要に応じた投与法および剤形により使用可能であり、その製剤は通常用いられている各種製剤の調製法にて必要に応じて薬学的に許容される担体を配合して、投与法に合致した剤形を選択すればよぐ投与法および剤形は特に限定されるものではない。

経口用製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤等の固形製剤の他に、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤等の液体製剤を挙げることができる。

注射剤としては、化合物（la)、（lb)または（lc)を溶解して容器に充填してもよぐまたそれを凍結乾燥等によって固形として要時調製の製剤としてもよい。

これらの製剤を調製する場合には、製剤学上許容される添加物、例えば、結合剤、崩壊剤、溶解促進剤、滑沢剤、充填剤、賦形剤等を必要に応じて選択して用いることがでさる。

実施例

[0096] 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

「実施例 1Ί「1一（6—メトキシピリダジン一 3—ィル）ー5—（ピリジンー2—ィル）一 1H ーピラゾール一 3—ィル Ί (4—メチルビペラジン一 ί—ィル)メタノン · ί塩酸塩 (化合物 b) )の^^

実施例 1— 1) 2. 4—ジォキソー 4一（2—ピリジニル）ブタン酸メチルエステル（M DPI 10L四頸フラスコにメタノール（5. 3L)を入れ、ナトリウムメトキシド (402g)を溶解した。続いてジメチルシユウ酸（878g)、ァセチルピリジン（600g、 556mL)を添加し、滴下ロートを 200mLのメタノールで洗浄した。反応懸濁液を室温で 16. 5時間攪拌した。反応液をステンレス缶に移し、ここに 11. 1Lの水を添力卩し氷冷した。次いで、 5 N塩酸（10L)を添加し、 pHを 3. 0へ調整した。氷冷下 2. 5時間攪拌した後、結晶を濾過した。得られた結晶を、 300mLの水で 1回、 10Lのイソプロパノールで 2回洗浄した。結晶を減圧乾燥し、標題ィ匕合物（904g、 88%)を得た。

mp86— 87。。； NMR(CDCl ) δ 3. 95 (s, 3H)、 7. 52 (br, 1H) , 7. 64 (b

3

r, 1H) , 7. 91 (br, 1H) , 8. 17 (br, 1H) 8. 73 (br, 1H) .

[0097] 実施例 1— 2) 1—（6 クロロー 3 ピリダジニル） 5—（2 ピリジニル） 1H ピラゾールー 3—力ルボン酸メチルエステル（CMP)

20L四頸フラスコにメタノール（6. 0L)、 3 クロ口一 6 ヒドラジノピリダジン（CHP , 425g)、実施例 1— 1)で得た MDP (600g)を入れ、 2時間加熱還流した。濃塩酸 1 20mLをカ卩え、 11時間還流した後、反応液を室温に冷却し 2. 0Lの水を添カ卩した。次いで、 5N水酸化ナトリウム溶液を 360mL添カ卩して pHを 8. 5へ調整した。さらに水 (10. 0L)を加えた後、室温にて 1時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、 1. 2Lの水で洗浄した。得られた結晶を 1. 2Lの 67%含水メタノール溶液でスラリー処理し濾過した。濾別した結晶を減圧乾燥して、標題化合物 (CMP, 665g, 73%)を得た。 mpl64- 165°C ; ¹H NMR(CDCl ) δ 4. 00 (s, 3H) , 7. 25 (s, 1H) , 7. 27

3

(dd, J=4. 9, 7. 7Hz, 1H) , 7. 64 (d, J = 7. 8Hz, 1H) , 7. 70 (d, J= 9. 0Hz, 1H) , 7. 79 (dd, J = 7. 7, 7. 8Hz, 1H) , 8. 09 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 8. 40 (d, J =4. 9, 1H) .

[0098] 実施例 1— 3) 1—（6 メトキシー 3 ピリダジニル） 5—（2 ピリジニル） 1H— ピラゾール 3—カルボン酸 (MCP)

20L四頸フラスコにてナトリウムメトキシド（171g)を 7. 5Lのメタノールに溶解した。ここに実施例 1— 2)で得た CMP (500g)を添加し、 40°Cで 1. 5時間攪拌した。次いで 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（250mL)を添加し、 40°Cで 1時間攪拌した後、反応液の温度を室温まで下げた。反応液に 7. 5Lの水、活性炭（250g)を添加し 30分間攪拌した。活性炭を濾過し、濾液に 5N塩酸（550mL)を添加し pHを 3.3に調整した。反応液を室温で終夜攪拌した後析出した結晶を濾取し、冷水（1. OL)およびメタノール（750mL)で結晶を洗浄した。得られた結晶は減圧乾燥して、標題化合物）（M CP, 455g, 97%)を得た。

mp227-8°C(decomp. );^JH NMR(DMSO-d6) δ 4.04 (s, 3H), 7.34 ( dd, J=4.7, 7.6Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.49(d, J = 9.3Hz, 1H), 7.81 (d , J = 7.8Hz, 1H), 7.89(dd, J = 7.6, 7.8Hz, 1H), 7.99(d, J = 9.3Hz, 1 H), 8.35(d, J=4.7Hz, 1H), 13.2(br, 1H) .

実施例 1—4) 「1— (6 メトキシピリダジン一 3 ィル）ー5 （ピリジンー2 ィル） 1H ピラゾールー 3—ィル Ί (4ーメチルビペラジン ί ィル)メタノン ·ί塩酸塩 (化 ^(lb))

5Lの四頸フラスコに 95%エタノール（1. OL)を入れ、実施例 1 3)で得た MCP(2 60g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール ·1水和物（HOBt'H O, 201g)、N—メチル

2

—ピペラジン（175g)、 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (水溶性カルポジイミド: WsCI, 252g)を添加し、室温で 1.5時間攪拌した。反応液に濃塩酸（182mL)を滴下した後エタノール（1.3L)を添カ卩し、 50°Cで 1時間攪拌した。反応液の温度をゆっくりと室温に戻し（7°CZ時間）、さらに 2時間氷冷した。その後、結晶を濾取し、 600mLのエタノールで結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥して、粗製の標題ィ匕合物（344g, 95%)を得た。 3Lの三頸フラスコにて、上記粗製標題ィ匕合物（340g)を 70%エタノール（112mL)に添加し、 60°Cに加熱して溶解後グラスフィルターで濾過した。フラスコを 70%エタノール（68mL)およびェタノール（500mL)で洗浄し、洗浄液を濾液に加えた。 10L四頸フラスコに濾液を移し、エタノールを 3.4Lカ卩え、これを 60°Cに加熱し 2時間攪拌した。その後ゆっくりと 50°C まで冷却して 1.5時間攪拌し、結晶を徐々に析出させた。さらにゆっくりと氷温まで降温したのち結晶を濾取した。得られた結晶を 700mLのエタノールで洗浄した後減圧乾燥して、標題ィ匕合物（303g, 89%)を得た。

mp227-228°C(decomp. ) ;^JH NMR(d Ο) δ 2.95 (s, 3Η) , 3.2— 3.6(b

2

r,〜4H), 4.09(s, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.47(d, J = 9.4Hz, 1H), 7.48— 7. 5 l(m, 1H), 7.69(d, J = 7.8Hz, 1H), 7.91(d, J = 9.4Hz, 1H), 7.97 (dd , J = 7.8, 7.4Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.1Hz, 1H) .

[0100] 「実施例 2Ί 1— (6—メトキシピリダジン— 3—ィル）—5— (ピリジン— 2—ィル）—1H ピラゾールー 3—ィル Ί (4 メチルビペラジン 1 ィル）メタノン（化合物（ la) )の

(方法 1)

1L四頸フラスコにァセトニトリル（350mL)を入れ、実施例 1— 3)で得た MCP (35 . Og), HOBt-H 0(37. lg)、 N—メチルーピペラジン（23.6g)、WsCI(30.9g)を

2

添加し、室温で 16時間攪拌した。反応液にトリェチルァミン（58mL)を添加し減圧濃縮した後、水（200mL)を添カ卩し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水 250mLを力卩ぇ結晶を析出させた。結晶の析出した懸濁液をクロ口ホルム（220mL)で 3回抽出し、炭酸水素ナトリウム水 220mL、蒸留水 220mLで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後 45gまで濃縮し、へキサンを 450mL添加してスラリー処理を行った。その後、結晶を濾取し、得られた結晶を減圧乾燥して、標題ィ匕合物 (41.7g, 93%)を得た。

mp 139 - 140°C (decomp . ) NMR(CDCl) δ 2.33 (s, 3H), 2.45 (m

3

, 2H), 2.51 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4. ll(s, 3H), 7.10 ( s, 1H), 7. 13(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.22(dd, J=4.8, 7.5Hz, 1H), 7.58 (d , J = 7.8Hz, 1H), 7.74(dd, J = 7.5, 7.8Hz, 1H), 7.79(d, J = 9.1Hz, 1 H), 8.41(d, J=4.8Hz, 1H).

[0101] (方法 2)

1L三頸フラスコに実施例 1—4)で得た化合物（lb) 126.7gを入れ、水（640mL) を添カ卩し、 50°Cにて攪拌しながら 5NNaOH水溶液（64mL)を滴下した。滴下修了後、反応液を 2°Cまで冷却した。析出した結晶の懸濁した反応液を濾過し、得られた結晶を水（200mL)で洗浄した後、減圧乾燥して化合物（la) (95.9g;83%)を得た。

[0102] 「実施例 3Ί 「1 （6—メトキシピリダジン— 3—ィル）ー5—（ピリジンー2—ィル） 1

Η ゾール 3—ィル 114—メチルビペラジン一 1 ィル）メタノン '1L—酒石酸 50mL二頸フラスコに 80%イソプロパノール (10mL)、実施例 2で得た化合物（la) (2.5g)、L—酒石酸（1. Og)を入れ 60°Cに加熱し溶解した。イソプロパノール（5m L)、続いてイソプロパノール (lOmL)を添カ卩し結晶を析出させた。その後ゆっくりと室温まで冷却した後、氷冷し、結晶を濾取した。得られた結晶は減圧乾燥して、標題ィ匕合物 (3.3g, 96%)を得た。

mpl80- 181°C (decomp. ); NMR(DO) δ 2.99 (s, 3H), 3.1— 3.9(

2

m,〜8H), 4.08 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.46(d, J = 9.4Hz , 1H), 7.47-7.5 l(m, 1H), 7.68(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90(d, J = 9.4H z, 1H), 7.97(dd, J = 7.6, 8.0Hz, 1H), 8.42(d, J=4.9Hz, 1H) .

[0103] なお、実施例 1〜3の NMRスペクトルにおいて、 a)は、 TMSを標準とし、 b)は TPS

((3 トリメチルシリル）一 2, 2, 3, 3— d4 プロピオン酸ナトリウム）を標準としていることを意味する。

[0104] 「実施例 4Ί 「1 （6 メトキシピリダジン一 3 ィル）ー5 （ピリジンー2—ィル） 1 H ピラゾールー 3—ィル Ί (4ーメチルビペラジン ί ィル)メタノン · 1 酴塩 (化合 • (ib)) ¾7k )の

MCPを N, N ジメチルホルムアミドに溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 1 一（3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩、およびトリェチルァミン存在下、 N—メチルビペラジンと反応させた。反応液に水と酢酸ェチルを加えて分液し、さらに水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（la)を得た。得られたィ匕合物（la) 99 .98mgを、 10⁰/₀含水エタノーノレ（0.8ml)【こ溶解し、 0.022mLの濃塩酸をカロえ 70 °Cに加温、溶解した。室温に戻した後 2日間静置し結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、風乾し、化合物（lb)無水物の結晶を 63.4mg(58%)得た。元素分析：理論値（C H NO -HC1);C, 54.87;H, 5.33;N, 23.57; CI, 8.52.実測値;

19 21 7 2

C, 54.63;H, 5.33;N23.50; CI, 8.64.

本結晶について、常法に従い粉末 X線回折、熱分析 (TGZDTA)を実施した。結果を図 1 Aおよび図 IBに示す。

[0105] 「実施例 5Ί 「1 （6 メトキシピリダジン— 3 ィル）ー5 （ピリジンー2—ィル） 1 H ピラゾールー 3—ィル Ί (4ーメチルビペラジン 1 ィル)メタノン · 1塩酸塩（化合物（lb) )2水禾 D物の結晶

実施例 1 4)で得られた化合物（lb)の無水物（200. Omg)をシャーレにとり、飽和硝酸カリウム水溶液 (93% RH)を共存させたデシケーター中に室温で 7日間保存し、吸湿させた結晶を得た（216. lmg)₀

元素分析：理論値（C H N O -HC1-2H O)； C, 50. 50;H, 5. 80;N, 21. 70;

19 21 7 2 2

CI, 7. 85.実測値； C, 50. 42;H, 5. 74 ;N, 21. 44; CI, 7. 83.

本結晶の粉末 X線回折および TGZDTAを常法に従って測定した。結果を図 2A および図 2Bに示す。

[0106] 「実施例 6Ί 「1 （6 メトキシピリダジン一 3 ィル）ー5 （ピリジンー2—ィル） 1 H ピラゾール 3—ィル Ί (4 メチルビペラジン 1 ィル）メタノン '1L 酒石酸 ( ·Πο)) ¾7Κ·の

実施例 2で得られた、化合物（la) 3. Ogを、 5%含水エタノール（30ml)に溶解し、 1. 24gの L—酒石酸をカ卩ぇ 50°Cに加温、溶解した。室温に戻し、 15時間スターラーにて攪拌した。析出した結晶を濾取、風乾し、化合物（lc)の結晶 4. 0g(96%)を得た。

元素分析：理論値（C H N O 'C H O ) ;C, 52. 17;H, 5. 14;N, 18. 52.実測

19 21 7 2 4 6 6

値； C, 51. 91;H, 4. 95;N, 18. 56.

本結晶について、粉末 X線回折、熱分析 (TGZDTA)を常法に従って測定した。結果を図 3Aおよび図 3Bに示す。

[0107] 「実施例 7Ί 1—（6 メトキシー 3 ピリダジニル）ー5—（2 ピリジニル） 1H ビラゾール 3—カルボン酸（MCP)

CHP(3. 5g)のメタノール溶液（100ml)に MDP (5. Og)および濃塩酸（lml)をカロえ、 14時間加熱還流した。反応液を 50°Cに冷却後、そのままの温度にて 28%ナトリゥムメトキシドのメタノール溶液（12. Oml)をカ卩え、 1時間攪拌した。次いで、反応液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15. Oml)をカ卩え、 50°Cにて 1時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応液に水 (45ml)、活性炭（250mg)を添加し、室温にて 1時間攪拌した。活性炭を濾去後、濾液に 5N塩酸 (8. Oml)を添加し、 pH3. 0程度に調整し、室温にて 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（5. 7 3g)を得た。各種スペクトルデータは、実施例 1— 3)と完全に一致した。

[0108] 「実施例 81 1—（6 メトキシ 3 ピリダジニル） 5—（2 ピリジニル） 1H ビラゾール 3—カルボン酸（MCP)

CHP (3. 5g)のメタノール溶液（100ml)に MDP (5. Og)およびメタンスルホン酸（ 0. 78ml)をカ卩え、 14時間加熱還流した。反応液を 50°Cに冷却後、そのままの温度にて 28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（12. Oml)をカ卩え、 1時間攪拌した。次いで、反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液（15. Oml)をカ卩え、 50°Cにて 1時間攪拌した後、室温まで冷却した.反応液に水 (45ml)、活性炭（250mg)を添加し、室温にて 1時間攪拌した。活性炭を濾去後、濾液に 5N塩酸 (8. Oml)を添加し、 pH3. 0 程度に調整し、室温にて 1時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（5. 57g)を得た。各種スペクトルデータは，実施例 1— 3)と完全に一致した。

[0109] [実施例 9] [1ー（6—メトキシピリダジンー3—ィル）ー5—（ピリジンー2—ィル）ー1 H ピラゾールー 3 ィル] (4ーメチルビペラジン 1 ィル)メタノン · 1塩酸（化合物 (lb) )

MCP (5. Og)をァセトニトリル（50ml)に懸濁し， 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物（HOBt'H O, 3. 4g)、 N—メチル—ピペラジン（3. 7ml)、ジシクロへキシ

2

ルカルポジイミド (DCC, 5. 2g)を加え、 40°Cにて 3時間攪拌した。反応液に水を加え、そのままの温度にて 1時間攪拌した。室温まで冷却し、析出した結晶を濾別後、得られた濾液を減圧濃縮した。残渣をエタノール（50ml)に溶解し、濃塩酸（2. 8ml )を加え、室温にて 1時間攪拌した。得られた結晶を濾取後、減圧乾燥し、標題化合物（6. 3g)を得た。各種スペクトルデータは、実施例 1—4)と完全に一致した。

[0110] [試験例 1]吸脱湿挙動の検討

上記実施例で得た、化合物（la)、（lb)および（lc)について、常法にしたがって吸脱湿性を評価した。すなわち、結晶約 20mgをマイクロバランス（自動水蒸気吸着装置）に付し、相対湿度範囲 10〜90%での経時的重量を計測することにより水分の吸脱着量を測定した。

その結果、化合物（la)、（lb)および（lc)、いずれの化合物も 40〜60%RHにおいて ± 1%以内の重量変化しか示さなかった（図 4A、図 4B、図 4C)。

[0111] [試験例 2]結晶安定性の検討

上記実施例で得た化合物（la)、 (lb) , (lc)ならびに化合物（la)の各種塩ィ匕合物を 25°C、相対湿度、 0、 52%または 93%で 3日間保存し、重量および結晶形変化を検討した。結果を表 1に示す。フマル酸塩は低湿度で、化合物（la)およびクェン酸は高湿度で、結晶形の変化が観察された。なお、化合物（la)の各種塩化合物は、実施例 3の方法に準じて製造した。化合物（lc)は、重量変化が僅かで結晶形の変ィ匕もなぐ安定性が極めて高いことがわ力つた。

[0112] [表 1]

D O :変化無し、 2 ) X ：変化有り

[0113] [試験例 3]血小板凝集抑制作用

血液凝固阻止剤として 1Z 10容量の 3. 13%クェン酸ナトリウムを用いて、ヒトあるいは麻酔下モルモットから静脈血を採取し、 180gで 10分間遠心して多血小板血漿（ PRP)を分離した。上層の PRPを分取後、下層をさらに 1600gで 10分間遠心して上層の乏血小板血漿 (PPP)を分取した。 PRP200 /Z Lに化合物（1)あるいは比較例 1 〜3の溶液 1 μ Lをカ卩えて 37°Cで 2分間静置後、コラーゲン 2 Lを添カ卩して血小板凝集を誘起した。血小板凝集率は PAM— 12C (SSRエンジニアリング)を用いて測定した。 PPPの光透過率を 100%凝集値とし、それぞれの化合物の各濃度存在下における血小板の凝集率を求め、各化合物の IC 値を算出した。結果を表 2に示す。

50

[0114] [試験例 4]シクロォキシゲナーゼ— 1 (COX—1)およびシクロォキシゲナーゼ— 2 (C OX— 2)阻害作用

Cayman Chemical Companyの COX阻害薬スクリーニングアツセィキット（カタログ番号 560101, 560121)を用いて、各化合物の COX— 1および COX— 2阻害活性を測定した。

測定前に反応緩衝液、ヘム、ァラキドン酸、 SnCl、 EIA緩衝液、洗浄緩衝液、プロ

2

スタグランジン（PG)スクリーニング EIA標準液、 PGスクリーニングアセチルコリンエステラーゼ (AchE)、トレーサー（発色酵素 HRPコンジュゲート）、 PGスクリーニング EI A抗血清を用意した。

(1) COX— 1または COX— 2による PGF αの産生

2

各濃度の実施例化合物および COX— 1または COX— 2を含む反応液を 37°Cで 1 0分間静置後、ァラキドン酸 10 /z Lを加えて 37°Cで 2分間静置した。反応後に 1N— 塩酸 50 μ Lを加えて反応を停止した後、 SnCl溶液 100 μ Lをカ卩えて 5分間室温で

2

静置した。

(2) ELISAによる PGF αの定量

2

マウス抗ゥサギ IgGでコーティングした 96ゥエルプレートの各ゥエルに抗血清（ゥサギ抗 PGF α抗体）50 /z Lをカ卩えた後、上記の PGF α産生反応液を 2000倍に希釈

2 2

した溶液 50 レ AchEトレーサー 50 Lを順次カ卩えて室温で 18時間静置した。洗浄緩衝液で各ゥエルを 5回洗浄して過剰の AchEトレーサーを除去後、エルマン (E11 man)試薬 200 Lを添カ卩した。 60分間暗室に静置した後、 405nmで吸光度を測定した。

[0115] (3)阻害活性の算出

PGスクリーニング EIA標準液を用いて標準曲線を作成し、上記の吸光度から PGF αの産生量を求めた。阻害率の算出においては、実施例化合物を含まない反応液

2

を用いて得た PGF αの産生量を 100%として、実施例化合物各濃度における阻害

2

率を算出し、 IC を求めた。結果を表 2に示す。

50

[0116] [表 2]

ND:Not Determined

[0117] 化合物（la)およびィ匕合物（lb)は低濃度で、ヒトおよびモルモットの血小板凝集を阻害した。一方、 COX—1および COX—2に対しては、血小板凝集を抑制する 100 倍の濃度の IC を示した。

50

[0118] [試験例 5] 経口吸収性の検討

絶食した体重 290— 360gのモルモット〖こ、化合物（la)に換算して 2mgZmLの濃度になるように 0. 5%メチルセルロース（MC)に懸濁したィ匕合物（lb)を、 10mg/kg の用量で経口投与した。対照群には溶媒である 0. 5%MCのみを 5mLZkg投与した。投与 1時間後、モルモットをケタミンとキシラジン麻酔後開腹し、腹大動脈より 1Z 10容量の 3. 13%クェン酸ナトリウムを用いて採血した。得られた血液から、試験例 3 と同様の方法で PRPを調製しコラーゲン誘発血小板凝集を測定した。ただし、血小板凝集の惹起には終濃度で 0. 8 μ g〜2. 5 μ gのコラーゲンを用いた。

結果を図 5に示す。化合物（lb)を lOmgZkgの用量で経口投与されたモルモットの血中では、コラーゲン刺激で誘発される血小板凝集が強力に抑制された。化合物 (lb)は良好に吸収され薬効を示すことがわ力つた。

Claims

請求の範囲

次式 (lb)

で表される化合物。

[2] [1— (6—メトキシピリダジン一 3—ィル） 5— (ピリジン一 2—ィル） 1H ピラゾールー 3 ィル] (4 メチルビペラジン 1 ィル)メタノン · 1塩酸。

[3] 無水物である、請求項 1または 2に記載の化合物。

[4] 2水和物である、請求項 1または 2に記載の化合物。

[5] 次式 (Ic)

[化 2]

で表される化合物。

[6] [1— (6—メトキシピリダジン一 3—ィル） 5— (ピリジン一 2—ィル） 1H ピラゾールー 3 ィル] (4 メチルビペラジン 1 ィル)メタノン ' 1L—酒石酸。

[7] 無水物である、請求項 5または 6に記載の化合物。

[8] 次式 (lb)

[化 3]

で表される化合物の製造方法であって、式 (II)

[化 4]

で表される化合物を含水エタノール中、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール · 1水和物および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド存在下、 N—メチルピぺラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法。

次式 (lb)

[化 5]

で表される化合物の製造方法であって、式 (III)

[化 6]

で表される化合物をメタノール中、ナトリウムメトキシドと反応させ、次に水酸ィ匕ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[化 7]

で表される化合物を得、さらにこれを含水エタノール中、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール' 1水和物および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法。

次式 (lb)

[化 8]

で表される化合物をメタノール中、濃塩酸存在下、 3—クロ口ンと反応させることにより、式 (III)

[化 10]

で表される化合物を得、さらにこれをメタノール中、ナトリウムメトキシドと反応させ、次に水酸ィ匕ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[化 11]

で表される化合物を得、さらにこれを含水エタノール中、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール · 1水和物および 1 ェチル 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法。

次式 (lb)

[化 12]

で表される化合物の製造方法であって、ァセチルビリジンとシユウ酸ジメチルエステルをナトリウムメトキシド存在下に、メタノール中で処理すること〖こより、式 (IV) [化 13]

で表される化合物を得、これをメタノール中、濃塩酸存在下、 3—クロロー 6—ヒドラジノビリダジンと反応させることにより、式 (III)

[化 14]

で表される化合物を得、これをメタノール中、ナトリウムメトキシドと反応させ、次に水酸化ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[化 15]

次式 (lb)

[化 16]

で表される化合物の製造方法であって、式 (IV)

[化 17]

で表される化合物をメタノール中、メタンスルホン酸又は濃塩酸存在下、 3—クロロー 6—ヒドラジノピリダジンと反応させ、次いでナトリウムメトキシドを添加し、さらに水酸化ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[化 18]

次式 (lb)

[化 19]

で表される化合物の製造方法であって、ァセチルビリジンとシユウ酸ジメチルエステルをナトリウムメトキシド存在下に、メタノール中で処理することにより、式 (IV)

[化 20]

で表される化合物を得、さらにこれをメタノール中、メタンスルホン酸又は濃塩酸存在下、 ₃ クロ口— 6—ヒドラジノピリダジンと反応させ、次いでナトリウムメトキシドを添カロし、さらに水酸ィ匕ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[化 21]

次式 (lb)

[化 22]

で表される化合物の製造方法であって、式 (II)

[化 23]

で表される化合物をァセトニトリル中、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物およびジシクロへキシルカルボジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法。

次式 (lb)

[化 24]

で表される化合物の製造方法であって、式 (III)

[化 25]

[化 26]

で表される化合物を得、さらにこれをァセトニトリル中、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物およびジシクロへキシルカルボジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させ、次に濃塩酸で処理することを特徴とする製造方法。

次式 (lb)

[化 27]

で表される化合物の製造方法であって、式 (IV)

[化 28]

で表される化合物をメタノール中、濃塩酸存在下、 3—クロロー 6—ヒドラジノピリダジンと反応させることにより、式 (III)

[化 29]

[化 30]

次式 (lb)

[化 31]

[化 32]

[化 33]

[化 34]

次式 (lb)

[化 35]

で表される化合物の製造方法であって、式 (IV) [化 36]

[化 37]

次式 (lb)

[化 38]

で表される化合物を得、次いでこれをメタノール中、メタンスルホン酸又は濃塩酸存在下、 3—クロ口一 6—ヒドラジノピリダジンと反応させ、次いでナトリウムメトキシドを添加し、さらに水酸ィ匕ナトリウムで処理することにより、式 (II)

[化 40]

次式 (Ic)

[化 41]

で表される化合物の製造方法であって、式 (II)

[化 42]

で表される化合物をァセトニトリル中、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール' 1水和物およぴ 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド存在下、 N—メチルビペラジンと反応させることにより、式 (la)

[化 43]

で表される化合物を得、さらにこれを L 酒石酸と反応させることを特徴とする製造方法。

次式 (II)

[化 44]

で表される化合物を製造する方法であって、

次式 (III)

[化 45]

で表される化合物とナトリウムメトキシドとを、メタノール中で反応させ、次に水酸化ナトリウムで処理することを特徴とする製造方法。

[22] 次式 (II)

[化 46]

で表される化合物の製造方法であって、式 (IV)

[化 47]

で表される化合物をメタノール中、メタンスルホン酸存在下、 3—クロロー 6—ヒドラジノピリダジンと反応させ、次いでナトリウムメトキシドを添加し、さらに水酸ィ匕ナトリウムで処理することを特徴とする製造方法。

次式 (II)

[化 48]

で表される化合物の製造方法であって、式 (IV)

[化 49]

で表される化合物をメタノール中、濃塩酸存在下、 3—クロロー 6—ヒドラジノピリダジンと反応させ、次いでナトリウムメトキシドを添加し、さらに水酸化ナトリウムで処理することを特徴とする製造方法。

[24] 請求項 1から 7のいずれか 1項に記載の化合物と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。

[25] 請求項 24に記載の医薬組成物を含有する医薬。

[26] 請求項 1から 7の、ずれか 1項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。

[27] 虚血性疾患の予防および Zまたは治療に用いる請求項 25または 26に記載の医薬

[28] 請求項 1から 7の、ずれか 1項に記載の化合物を有効量投与することを特徴とする虚血性疾患の予防および Zまたは治療方法。

[29] 請求項 1から 7のいずれ力 1項に記載の化合物の、医薬を製造するための使用。