NO310508B1

NO310508B1 - Pyrazol-derivater, anvendelse derav, fremgangsmåter for fremstilling derav, og farmasöytiske preparater inneholdendenevnte derivater

Info

Publication number: NO310508B1
Application number: NO19982330A
Authority: NO
Inventors: Francis Barth; Christian Congy; Serge Martinez; Murielle Rinaldi
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1995-11-23
Filing date: 1998-05-22
Publication date: 2001-07-16
Also published as: DE69613860D1; ES2161382T3; WO1997019063A1; NO982330D0; MX9803891A; EP0876350B1; AU7698596A; GR3036830T3; DE69613860T2; PT876350E; US6028084A; ATE203015T1; FR2741621A1; FR2741621B1; CA2238430A1; NO982330L; JP2000500479A; BR9611618A; DK0876350T3; CA2238430C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrazol-derivater, anvendelse derav, fremgangsmåter for fremstilling derav og farmasøytiske preparater inneholdende nevnte derivater.

En rekke pyrazol-derivater er beskrevet i litteraturen; mer spesielt

angår EP-A-268 554 og DE-A-3 910 248 pyrazoler med herbicide egenskaper, EP-A-430 186 og JP-A-3 031 840 angår forbindelser nyttige for fotografi og EP-A-418 845 angår pyrazoler med anti-inflammatorisk, analgetisk og antitrombotisk aktivitet.

Patent-søknadene EP-A-576 357 og EP-A-658 546 beskriver pyrazol-derivater som har affinitet for cannabinoid-reseptorer. Mer spesielt angår patent-søknad EP-A-656 354 N-piperidino-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboksamid eller SR 141 716 og dets farmasøytisk godtagbare salter, som har meget god affinitet for sentrale cannabinoid-reseptorer.

Nye pyrazol-3-karboksamid-derivater er nå funnet som har meget god affinitet for de sentrale cannabinoid-reseptorene og er nyttige på de terapeutiske områdene hvor cannabis er involvert.

Disse forbindelser kan også anvendes som farmakologisk verktøy, for dyr eller mennesker, for å detektere og merke de sentrale cannabinoid-reseptorer.

A<9->THC er den vesentlige aktive bestanddel ekstrahert fra Cannabis sativa (Tuner, 1985; i Marijuana, 84. Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).

Virkningene av cannabinoider skyldes interaksjon med høy-affinitet spesifikke reseptorer til stede i sentralnervesystemet (Devan et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34. 605 - 613) og i det perifere nervesystemet (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784 - 791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736 - 742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61 - 65).

Karakterisering av reseptorene i sentralnervesystemet er gjort mulig ved utviklingen av syntetiske ligander for cannabinoid-reseptorer, så som agonistene WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352 -1363) eller CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046 -1051).

I henhold til ett av dens aspekter, angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formelen

hvor:

- Ri er fluor, hydroksyl, (CrC5)alkoksy, (CrC5)alkyltio, hydroksy(CrC5)alkoksy, cyano eller CrC5)alkylsulfonyl; - R2og R3sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en piperidinring; - R4, R5, R6, R7, R8og Rg er hver uavhengig hydrogen eller halogen;

og dens salter og solvater.

Halogen skal bety klor, fluor, brom eller jod, fortrinnsvis klor.

Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter så som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, metansulfonat, metylsulfat, maleat, oksalat, fumarat, naftalen-2-sulfonat, glykonat, glukonat, citrat, isetionat og paratoluensulfonat.

Fortrinnsvis angår foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formelen

hvor Rip er fluor, metoksy eller metyltio og deres salter og deres solvater.

I henhold til et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ovenfor, deres salter og deres solvater; og denne fremgangsmåten, betegnet fremgangsmåte 1, er kjennetegnet ved at:

a) en bromert ester med formelen

hvor Pm, R5, R6, R7, Rs og Rg er som definert ovenfor og R er (Ci-C4)alkyl, blir behandlet med en forbindelse med formelen R'iA (III), hvor R'1er R: som definert for (I) eller en forløper for Ri og A er hydrogen eller et kation;

b1) i den resulterende ester, blir R^ eventuelt omdannet til Ri;

b2) esteren oppnådd i trinn a) eller trinn b1), med formelen

blir forsåpet; c) den resulterende syre med formelen eller et funksjonelt derivat av denne syren, blir behandlet med et hydrazin med formelen H2N-NR2R3(VI), hvor R2og R3er som definert for (I); d1) i den resulterende forbindelse blir R'1eventuelt omdannet til Ri; og d2) forbindelsen oppnådd i trinn c) eller trinn d1), med formelen

blir eventuelt omdannet til et av dens salter eller solvater.

Forløper for Ri skal bety en gruppe som kan omdannes til Ri i et påfølgende trinn. Denne omdannelsen kan utføres på esteren med formel (IV) oppnådd i trinn a) eller på forbindelsen med formel (I') oppnådd i trinn c).

En variant av fremgangsmåten, betegnet fremgangsmåte 2, omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 hvor Ri = Riaog er en gruppe valgt fra fluor, (Ci-C5)alkoksy, (C-i-CsJalkyltio, hydroksy(Ci-Cs)alkoksy og cyano; kjennetegnet ved at

a) en bromert ester med formelen

hvor R4, R5, R6, R7, R8, R9og R er som definert i krav 3, blir behandlet med et

alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd;

b) den resulterende syre med formelen

eller et funksjonelt derivat av denne syre, blir behandlet med et hydrazin med formelen H2N-NR2R3(VI), hvor R2og R3er som definert for (I) i krav 1; c) den resulterende forbindelse med formelen

blir behandlet med en forbindelse med formelen Hal-B, hvor Hal er halogen og B er

en mesyl-, tosyl- eller trifluormetansulfonyl-rest;

d) den resulterende forbindelse med formelen

blir behandlet med en forbindelse med formelen RiaA (XI), hvor Riaer som definert

ovenfor og A er hydrogen eller et kation; og

e) den resulterende forbindelse med formelen

blir eventuelt omdannet til et av dens salter eller solvater.

De bromerte estere med formel (II) er beskrevet i europeisk patentsøknad EP-A-658 546. De blir fremstilt ved omsetning av N-bromsuccinimid med en forbindelse med formelen i et oppløsningsmiddel så som karbontetraklorid, i nærvær av benzoylperoksyd.

Fremstilling av forbindelsene med formel (VII) er også beskrevet i patent-søknad EP-A-658 546.

Hydrazinene H2N-NR2R3er kjente eller blir fremstilt ved kjente metoder.

For eksempel kan de oppnås ved metoden beskrevet i Chem. Ber., 1986, 119, 1413-1423, som består i å redusere et nitroso-derivat med formelen OIM-NR2R3 (VIII), hvor R2og R3er som definert ovenfor for (I), med et hydrid så som litium-aluminumhydrid. Nitroso-derivatet (VIII) blir oppnådd ved omsetning av en forbindelse med formelen HNR2R3(IX), hvor R2og R3er som definert ovenfor for (I), med natriumnitritt i vandig løsning, i nærvær av en syre så som eddiksyre.

1- aminopiperidin er kommersielt tilgjengelig.

2- amino-2-azabicyklo[2,2,2]okt-5-en blir fremstilt i henhold til Chem. Ber., 1986,119, 1413-1423.

2-amino-2-azaadamantan blir fremstilt fra 2-azaadamantan via nitroso-derivatet. 2-azaadamantan blir fremstilt i henhold til J. Org. Chem., 1981, 46, 4953.

I definisjonen av A, skal kation bety et alkalimetall- eller jordalkalimetall-kation eller en kvaternær ammoniumgruppe så som tetraetylammonium.

Som funksjonelt derivat av syren (V) er det mulig å anvende syrekloridet, anhydridet, et blandet anhydrid, en C1-C4alkylester, hvor alkylgruppen er lineær eller forgrenet, en aktivert ester, for eksempel p-nitrofenylesteren eller den frie syre passende aktivert, for eksempel med N,N-dicykloheksylkarbodiimid, benzotriazol-N-oksotris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (BOP) eller siliciumtetraklorid (Synth. Commun., 1986, 16, 1261).

I trinn c) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan således pyrazol-3-karboksylsyrekloridet, oppnådd ved omsetning av tionylklorid med syren med formel (V), omsettes med et hydrazin H2N-NR2R3(VI) i et oppløsningsmiddel så som diklormetan, under en inert atmosfære, ved en temperatur mellom 0°C og

romtemperatur, i nærvær av en base så som trietylamin.

Én variant av fremgangsmåten i trinn c) består i fremstilling av et blandet anhydrid av syren med formel (V) ved omsetning av etylklorformiat med syren med formel (V), i nærvær av en base så som trietylamin og omsetning av det blandede anhydrid med hydrazin i et oppløsningsmiddel så som diklormetan, under en inert atmosfære, ved romtemperatur, i nærvær av en base så som trietylamin.

For å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Ri = OH, er den anvendte reaktant R'iA (III) et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i hvilket tilfelle syren med formel (V) blir oppnådd direkte.

For å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Ri er (Ci-Csjalkoksy, er den anvendte reaktant med formel (III) eller (XI), en C1-C5alkohol i nærvær av en ikke-nukleofil base så som et metallhydrid, som natrium- eller kalium-hydrid. Avhengig av betydningene til Ri og R, blir en blanding av estere oppnådd i trinn a) av fremgangsmåte 1 og blir forsåpet i trinn b2), hvilket gir syren med formel (V).

For å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor R-i er (Ci-C5)alkyltio, er den anvendte reaktant med formel (III) eller (XI), en C1-C5tioalkohol i nærvær av en ikke-nukleofil base så som et metallhydrid som natrium- eller kalium-hydrid.

Hvis det er hensiktsmessig kan esteren med formel (IV) oppnådd i trinn a) eller forbindelsen med formel (XII) oppnådd i trinn h) hvor henholdsvis R'1eller R1aer (Ci-CsJalkyltio, omdannes ved omsetning med et oksydasjonsmiddel så som hydrogenperoksyd eller mefaklorperbenzoesyre, hvilket gir en forbindelse med henholdsvis formel (IV) eller formel (I) hvor Ri er (CrC5)alkylsulfonyl eller (C1-C5)alkylsulfinyl.

For å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Ri er cyano, kan den anvendte reaktant med formel (III) eller (XI) være et metallcyanid så som natrium-cyanid eller et kvaternært ammoniumcyanid, for eksempel tetraetylammoniumcyanid; i det sistnevnte tilfellet blir den nukleofile substitusjonsreaksjon i trinn a) eller trinn h) utført i nærvær av faseoverføringskatalysator.

For å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor Ri er fluor, kan den anvendte reaktant med formel (III) eller (XI) være et fluorerings middel; fluoreringsmidler som kan nevnes er et kvaternært ammoniumfluorid så som tetrabutylammoniumfluorid; et metallfluorid, for eksempel kaliumfluorid, anvendt i nærvær av en svak base så som kaliumkarbonat og et kompleksdannende middel så som Kryptofix<®>; eller et fluorhydrogensyre-kompleks, for eksempel et (HF)n-tertiært aminkompleks, hvor n = 1, 2 eller 3, så som (HF)3-N(C2H5)3- En forbindelse med formel (I) hvor Ri = F blir fortrinnsvis fremstilt ved fluorering av en forbindelse med formel (I) hvor Ri = OH: det er mulig enten å utføre direkte fluorering, for eksempel med dietylaminosulfid-trifluorid, eller, i henhold til fremgangsmåte 2, å fremstille en forbindelse med formel (X) som et mellomprodukt og deretter fluorere dette med et middel så som et av fluoreringsmidlene beskrevet ovenfor.

Mer spesielt blir en forbindelse med formel (I) hvor Ri = F fortrinnsvis fremstilt ved metode 1 fra en ester med formel (II) ved anvendelse av kaliumfluorid (R'iA = KF) som forbindelsen med formel (III), i nærvær av et kompleksdannende middel som Kryptofix<®>.

Spesielt blir en forbindelse med formel (I) hvor Ri er fluor og R4, R5, R6, R7, Rs og/eller Rg er fluormetyl fremstilt ved anvendelse av, som utgangsmateriale, en forbindelse med formel (II) hvor R4, R5, R6, R7, Rs og/eller Rg er brommetyl. Fluorering utført ved en av metodene beskrevet ovenfor gjør det mulig å omdanne R4, R5, R6, R7, Rs og/eller Rg til fluormetyl. Utgangsforbindelsen (II) blir fremstilt ved omsetning av N-bromsuccinimid med en forbindelse med formel (VII) hvor R4, R5, R6, R7, Rs og/eller Rg er metyl.

Forbindelsen med formel (I) oppnådd ved metoden ifølge oppfinnelsen blir isolert, i form av den frie base eller et salt eller solvat, ved konvensjonelle teknikker.

Forbindelsen med formel (I) kan isoleres i form av et av dens salter, for eksempel hydrokloridet eller oksalatet; i dette tilfellet kan den frie base fremstilles ved nøytralisering av nevnte salt med en mineralsk eller organisk base så som natrium- eller ammoniumhydroksyd, trietylamin eller et alkalimetallkarbonat eller - bikarbonat, så som natrium- eller kalium-karbonat eller -bikarbonat og omdannes til et annet salt så som metansulfonatet, fumaratet eller naftalen-2-sulfonatet.

Hvis forbindelsen (I) blir oppnådd i form av den frie base, utføres saltdannelse ved behandling med den valgte syre i et organisk oppløsningsmiddel. Behandling av den frie basen, oppløst for eksempel i en eter så som dietyleter eller i aceton, med en oppløsning av syren i samme oppløsningsmiddel gir det tilsvarende salt, som blir isolert ved konvensjonelle teknikker.

Forbindelsene med formel (I) har meget god in vitro affinitet for de sentrale cannabinoid-reseptorer under forsøksbetingelsene beskrevet av Devan et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34. 605 - 613.

Mer spesielt er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som sådanne eller i form av ett av deres farmasøytisk godtagbare salter, kraftige og selektive sentrale cannabinoid-reseptor-antagonister med Ki mellom 1 og 100 nM. De er mellom 100 og 1000 ganger mer aktive på sentrale reseptorer enn på perifere reseptorer, de er aktive via oral administrering og passerer gjennom blod-hjerne-barrieren.

Den gode gjennomtrengningen til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse til sentralnervesystemet er demonstrert ved ex vivo bindingsforsøk med [<3>H]-CP 55940 under betingelsene beskrevet av M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1995, 56, 1941 -1947.

Videre er deres antagonistiske natur demonstrert ved resultatene oppnådd med adenylyl-cyclase-hemningsmodellen, og vas deferens-sammentrekningsmodellen med mus, som beskrevet av M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Letters, 1994, 350, 240 - 244.

På grunn av deres bemerkelsesverdige egenskaper, spesielt deres høye affinitet, deres selektivitet for sentrale reseptorer og deres evne til å trenge gjennom blod-hjerne-barrieren, kan forbindelsene (I), som sådanne eller eventuelt i form av farmasøytisk godtagbare salter eller i form av solvater, anvendes som den aktive bestanddel i medikamenter for å bekjempe sykdommer i sentralnervesystemet hos pattedyr.

Toksisiteten til forbindelsene (I) er kompatibel med anvendelse av dem som psykotropiske medikamenter, spesielt for behandling av thymiske lidelser, angst-lidelser, humorale lidelser, oppkast, hukommelseslidelser, kognitive lidelser, nevropatier, migrene, stress, sykdommer av psykosomatisk opprinnelse, epilepsi, dyskinesi eller Parkinson's sykdom.

Forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen kan også anvendes som medikamenter for behandling av appetitt-lidelser, spesielt som anorexigener og for behandling av schizofreni, delirium-lidelser, psykotiske lidelser generelt og lidelser forbundet med anvendelse av psykotiske stoffer. Videre kan forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen anvendes som medikamenter for anticancer-kjemoterapi.

Forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen, som sådanne eller i radiomerket form, kan også anvendes som farmakologisk verktøy, på mennesker eller dyr, for å detektere og merke sentrale cannabinoid-reseptorer. Spesielt kan forbindelsene med formel (I) hvor Pm er et radioaktivt fluoratom, så som<18>F, anvendes ved positron-emisjonstomografi-undersøkelser for å visualisere in vivo lokalisering og tetthet av sentrale cannabinoid-reseptorer og studere farmakokinetikken og biodistribusjonen til sentrale cannabinoid-reseptor-agonister eller -antagonister.

Videre kan forbindelsene med formel (I) inneholdende en OH-gruppe, så som de som omfatter en gruppe Ri = OH eller Ri = hydroksyfCrCsJalkoksy, anvendes som mellomprodukter for fremstilling av irreversible ligander omfattende foto-aktiverbare grupper eller elektrofile grupper, for eksempel azido, isotiocyanato, halogenacetamido, en Michael akseptor eller en aldol-ester. Disse irreversible ligander kan anvendes for å isolere, rense og karakterisere cannabinoid-reseptorer og identifisere deres aktive sete.

Forbindelsene med formel (I) inneholdende en OH-gruppe, så som de som omfatter en gruppe Ri = OH eller Ri = hydroksy(Ci-C5)alkoksy, kan også anvendes som mellomprodukter for fremstilling av sentrale cannabinoid-reseptor-ligander inneholdende en gruppe som kan detekteres ved immunokjemiske metoder, for eksempel en biotinyl-gruppe. Disse ligander kan anvendes for å detektere, karakterisere og rense sentrale cannabinoid-reseptorer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir generelt administrert i doseenheter.

Nevnte doseenheter blir fortrinnsvis formulert i farmasøytiske preparater hvor den aktive bestanddel blir blandet med et farmasøytisk tilsetningsmiddel. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 med formel (I), hvor Ri er hydroksyl eller hydroksy(Ci-C5)alkoksy for fremstilling av ligander som gjør det mulig å isolere, rense og karakterisere cannabinoid-reseptorer.

I henhold til et annet aspekt angår således foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater inneholdende, som aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge ett av kravene 1 eller 2.

Forbindelsene med formel (I) ovenfor og deres farmasøytisk godtagbare salter kan anvendes i daglige doser på 0,01 til 100 mg pr. kg kroppsvekt av pattedyret som skal behandles, fortrinnsvis i daglige doser på 0,1 til 50 mg/kg. For mennesker kan dosen fortrinnsvis variere fra 0,5 til 4000 mg pr. dag, mer spesielt fra 2,5 til 1000 mg, avhengig av alderen til pasienten som skal behandles eller typen behandling: profylaktisk eller kurativ.

Med de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse for oral, sublingval, subkutan, intramuskulær, intravenøs, topisk, transdermal, lokal eller rektal administrering, kan den aktive bestanddel administreres til dyr og mennesker i enhetsdoseformer for administrering, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere. Passende enhetsformer for administrering omfatter orale former så som tabletter, gelatin-kapsler, pulvere, granuler og løsninger eller suspensjoner som skal tas oralt, sublingvale og buckale former for administrering, aerosoler, implantater, topiske former for administrering, subkutane, intramuskulære, intravenøse, intranasale eller intraokulære former for administrering og rektale former for administrering.

I de farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, blir den aktive bestanddel generelt formulert i doseenheter inneholdende fra 0,5 til 1000 mg, fordelaktig fra 1 til 500 mg og fortrinnsvis fra 2 til 200 mg av nevnte aktive bestanddel pr. doseenhet for daglige administreringer.

Når et fast preparat blir fremstilt i form av tabletter kan et fuktemiddel så som natrium-laurylsulfat tilsettes til den mikroniserte eller ikke-mikroniserte aktive bestanddel og det hele blandes med en farmasøytisk bærer, så som silika, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talkum eller lignende. Tabletten kan være belagt med sukrose, en rekke polymerer eller andre passende substanser, eller de kan være behandlet slik at de får en vedvarende eller forsinket aktivitet og slik at de frigjør en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel kontinuerlig.

Et preparat i form av gelatinkapsler blir oppnådd ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel, så som en glykol- eller glycerol-ester og innføre den resulterende blandingen i myke eller harde gelatin-kapsler.

Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsmiddel som fortrinnsvis er kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptika, et smaksgivende middel og en passende farve.

Vann-dispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler eller fuktemidler eller med suspenderingsmidler så som polyvinylpyrrolidon, så vel som med søtningsmidler eller smakskorrigerende midler.

Rektal administrering blir utført ved anvendelse av suppositorier, som blir fremstilt med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, for eksempel kakaosmør eller polyetylenglykoler.

Parenteral administrering blir utført ved anvendelse av vandige suspensjoner, isotoniske saltvannsløsninger eller injiserbare, sterile løsninger inneholdende farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller solubiliseringsmidler, for eksempel propylenglykol eller polyetylenglykol.

For å fremstille en vandig løsning for intravenøs injeksjon er det således mulig å anvende et medoppløsningsmiddel - en alkohol så som etanol eller en glykol så som polyetylenglykol eller propylenglykol - og et hydrofilt overflateaktivt middel så som Tween<®>80. For å fremstille en oljeaktig løsning for intramuskulær injeksjon, kan den aktive bestanddel solubiliseres med et triglycerid eller en glycerolester.

Lokal administrering kan utføres ved anvendelse av geler, salver eller kremer.

Transdermal administrering kan utføres ved anvendelse av plastere i multilaminær form eller reservoirer hvor den aktive bestanddel er i alkoholisk løsning.

Den aktive bestanddel kan også formuleres som mikrokapsler eller mikrokuler, eventuelt med én eller flere bærere eller additiver.

Den aktive bestanddel kan også presenteres i form av et kompleks med et cyklodekstrin, for eksempel a-, p- eller y-cyklodekstrin, 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin eller metyl-p-cyklodekstrin.

For former med forsinket frigjøring som er nyttige ved kronisk behandling, er det mulig å anvende implantater. Disse kan fremstilles i form av en oljeaktig suspensjon eller i form av en suspensjon av mikrokuler i et isotonisk medium.

Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen.

Smelte- eller dekomponerings-punktene til produktene, sm.p., er målt i et kapillærrør med et Tottoli-apparat.

NMR-spektra blir kjørt ved 200 MHz i DMSO.

De følgende forkortelser blir anvendt i fremstillingene og i eksemplene:

TH F: tetrahydrofuran

CCI4: karbontetraklorid

Eter: dietyleter

(iPr)20: isoeter: diisopropyleter

EtOH: etanol

AcOEt: etylacetat

MeOH: metanol

DCM: diklormetan

NaOH: natriumhydroksyd

NaHCOa: natriumhydrogenkarbonat

NH4CI: ammoniumklorid

NaH: natriumhydrid

MgS04: magnesiumsulfat

KOH: kaliumhydroksyd

Kryptofix<®>: 4,7,13,16,21,24-heksaoksa-1,10-diazabicyklo[8,8,8]heksakosan AcOH: eddiksyre

HCI: saltsyre

H2SO4: svovelsyre

NaCI: natriumklorid

BOP: benzotriazol-N-oksotris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat

RT: romtemperatur

Sm.p.: smeltepunkt

TFA: trifluoreddiksyre

De følgende forkortelser blir anvendt ved tolkningen av NMR-spektrene:

s: singlett

bs: bred singlett

d: dublett

dd: dublett av dubletter

t: triplett

q: kvadruplett

m: multiple eller uløste signaler

MELLOMPRODUKT 1

Metyl-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-brommetylpyrazol-

3-karboksylat

A) Metyl-5-(4-klorfenyl)-1 -(2,4-diklorfenyl)-4-metylpyrazol-3-

karboksylat

19,54 g 5-(4-klorfenyl)-1 -(2,4-diklorfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboksylsyre oppløses i 350 ml MeOH, 0,97 g paratoluensulfonsyre blir tilsatt og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 18 timer. Etter avdampning av oppløsningsmidlet blir residuet tatt opp med AcOEt og vasket med mettet NaH0O3-løsning og deretter med mettet NaCI-løsning. Det blir tørret over MgS04, uoppløselig materiale blir filtrert fra

og filtratet blir deretter konsentrert til tørrhet, hvilket gir 18,53 g av den forventede forbindelse, sm.p. = 133°C.

B) Metyl-5-(4-klorfenyl)-1 -(2,4-diklorfenyl)-4-brommetylpyrazol-3-

karboksylat

4,05 g N-bromsuccinimid og 20 mg benzoylperoksyd blir satt til en oppløsning av 9 g av forbindelsen fra foregående trinn i 110 ml CCI4og blandingen blir tilbakeløpskokt i 19 timer. Løsningen blir filtrert og filtratet blir deretter vasket med

vann og med mettet NaCI-løsning og deretter tørret over MgS04. Etter avdampning av oppløsningsmidlet blir det oppnådde skum tatt opp med (iPr)20 ved RT og tørret under vakuum. Det oppnådde hvite, faste stoff blir omkrystallisert fra (iPr)20, hvilket gir 5,96 g av den forventede forbindelse, sm.p. = 145°C.

MELLOMPRODUKT 2

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-hydroksymetylpyrazol-3-

karboksylsyre

2 g av forbindelsen fra MELLOMPRODUKT 1 blir plassert i 30 ml THF, 30 ml 5% NaOH blir tilsatt og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 17 timer. Etter avkjøling blir reaksjonsmediet hellet i 200 ml 5% HCI ved 0°C, ekstrahert med DCM, vasket med mettet NaCI-løsning og deretter tørret over MgS04hvilket gir 1,79 g av det forventede produkt (amorft, fast stoff).

MELLOMPRODUKT 3

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-((2-hydroksyetoksy)metyl)-pyrazol-3-karboksylsyre

A) 2-hydroksyetyl 5-(4-klorfenyl)-1 -(2,4-diklorfenyl)-4-((2-hydroksy-etoksy)metyl)pyrazol-3-karboksylat 2 g av forbindelsen fra MELLOMPRODUKT 1 blir plassert i 80 ml THF og 1,2 ml etylenglykol og 201 mg NaH blir tilsatt i 2 porsjoner ved 0°C under nitrogen. Blandingen får oppvarmes til RT og blir deretter tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter avdampning av oppløsningsmidlet blir residuet tatt opp med mettet NH4CI-løsning, ekstrahert med AcOEt, vasket med vann og tørret over MgS04. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av MeOH/DCM (1/99 til 2/98; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 640 mg av det forventede produkt.

B) 5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-((2-hydroksyetoksy)metyl)-pyrazol-3-karboksylsyre

670 mg av forbindelsen oppnådd i forrige trinn blir plassert i 20 ml MeOH, 0,19 g kaliumhydroksyd i 18 ml vann blir deretter tilsatt og blandingen blir tilbakeløpskokt i 5 timer. Etter at reaksjonsmediet har kommet tilbake til RT blir 100 ml 5% HCI tilsatt. Den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 420 mg av den forventede forbindelse, sm.p. = 182°C.

MELLOMPRODUKT 4

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-(metyltiometyl)pyrazol-

3-karboksylsyre

A) Metyl-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-(metyltiometyl)-

pyrazol-3-karboksylat

1,09 g av forbindelsen fra MELLOMPRODUKT 1 blir plassert i 15 ml THF og 0,19 g natriummetyltiolat blir tilsatt. Etter omrøring i 6 dager ved RT blir blandingen fortynnet med 50 ml vann og deretter ekstrahert med AcOEt og vasket med mettet NaCI-løsning, hvilket gir 0,90 g av den forventede forbindelse (amorft, fast stoff).

B) 5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-(metyltiometyl)pyrazol-

3-karboksylsyre

Forbindelsen fra forrige trinn (0,90 g) blir plassert i 15 ml MeOH, 0,29 g kaliumhydroksyd i 10 ml vann blir tilsatt og blandingen blir tilbakeløpskokt i 3 timer. Reaksjonsmediet blir hellet i 100 ml is-vann og surgjort til pH 2 ved tilsetning av 5% HCI. Det oppnådde hvite, faste stoff blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 0,78 g av det forventede produkt (amorft, fast stoff).

MELLOMPRODUKT 4 bis

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-(metyltiometyl)pyrazol-3-karboksylsyreklorid

0,78 g av syren fra MELLOMPRODUKT 4 blir plassert i 15 ml toluen, 0,49 ml tionylklorid blir tilsatt og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 3 timer. Oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, residuet blir tatt opp med 30 ml toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet igjen under vakuum (to ganger), hvilket gir 1 g av det forventede produkt.

MELLOMPRODUKT 5

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-metoksymetylpyrazol-3-

karboksylsyre

En løsning inneholdende 1 g av forbindelsen fra MELLOMPRODUKT 1 i 30 ml MeOH og 0,14 g natriummetylat blir fremstilt og tilbakeløpskokt i 18 timer. 0,24 g kaliumhydroksyd i 5 ml vann blir tilsatt og blandingen blir tilbakeløpskokt i ytterligere 2 timer. Den blir konsentrert under vakuum, fortynnet med 20 ml vann og surgjort til pH 2 ved tilsetning av 10% HCI. Det dannede hvite, faste stoff blir filtrert fra og vasket med vann, hvilket gir 0,82 g av det forventede produkt, sm.p. = 95°C.

MELLOMPRODUKT 5 bis

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-metoksymetylpyrazol-3-karboksylsyreklorid

Syren fra MELLOMPRODUKT 5 (0,82 g) blir plassert i 30 ml toluen, 0,54 ml tionylklorid blir tilsatt og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 2 timer. Den blir inndampet til tørrhet, residuet blir tatt opp med 20 ml toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet til tørrhet igjen (to ganger). Det oppnådde hvite skum blir anvendt direkte i det påfølgende trinn for å fremstille en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

MELLOMPRODUKT 6

ferf-butyl 5-(4-klorfenyl)-1 -(2,4-diklorfenyl)-4-brommetyl-pyrazol-3-karboksylat

A) fert-butyl 5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-metylpyrazol-3-

karboksylat

En oppløsning av 5 g 5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboksylsyre i 35 ml dioksan blir innført i en 250 ml autoklav og deretter avkjølt til

-10°C. 2 ml konsentrert H2S04og 70 ml 2-metylpropen, avkjølt til -10°C, blir deretter tilsatt og autoklaven blir lukket, får oppvarmes til RT og blir deretter oppvarmet ved 40°C i 18 timer, med kraftig omrøring. Etter avkjøling til RT blir reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med DCM, den organiske fasen blir vasket med vann, med 5% Na2C03-løsning og med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04, og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en toluen/AcOEt-blanding (fra 90/10 til 80/20; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 3,15 g av det forventede

produkt, sm.p. = 112°C.

B) ferf-butyl 5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-brommetylpyrazol-

3-karboksylat

1,94 g N-bromsuccinimid og 10 mg benzoylperoksyd blir satt til en oppløsning av 4,28 g av forbindelsen oppnådd i forrige trinn i 86 ml CCI4og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 16 timer. Etter avkjøling til RT blir uoppløselig materiale filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum, hvilket gir 2,48 g av det forventede produkt, sm.p. = 139°C.

MELLOMPRODUKT 7

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-cyanometylpyrazol-3-

karboksylsyre

A) fert-butyl 5-(4-klorfenyl)-1 -(2,4-diklorfenyl)-4-cyanometylpyrazol-

3-karboksylat

0,229 g tetraetylammoniumcyanid blir satt til en oppløsning av 0,6 g av forbindelsen oppnådd i MELLOMPRODUKT 6 i 20 ml DCM og reaksjonsblandingen blir tilbakeløpskokt i 5 timer. Den blir vasket med vann, med mettet Na2C03-løsning og med mettet NaCI-løsning, den organiske fasen blir tørret over MgS04og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en AcOEt/toluen-blanding (5/95; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,55 g av det forventede produkt, sm.p. = 168°C.

B) 5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-cyanometylpyrazol-3-

karboksylsyre

En blanding av 0,55 g av forbindelsen oppnådd i forrige trinn og 3 ml TFA blir omrørt i 30 minutter ved RT. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir ekstrahert med DCM, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,341 g av det forventede produkt.

MELLOMPRODUKT 7 bis

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-cyanometylpyrazol-3-karboksylsyreklorid

0,91 ml tionylklorid blir satt dråpevis til en blanding av 0,91 g av forbindelsen

oppnådd i MELLOMPRODUKT 7 og 20 ml toluen og den resulterende blanding blir deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 1,1 g av det forventede produkt.

MELLOMPRODUKT 8

Etyl-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-brommetylpyrazol-

3-karboksylat

4,8 g N-bromsuccinimid og 20 mg benzoylperoksyd blir satt til en oppløsning av 10,73 g etyl 5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboksylat i 200 ml CCI4 og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 16 timer. Det uoppløselige materiale blir filtrert fra og filtratet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir ekstrahert med DCM, den organiske fasen blir vasket med vann og tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 14,13 g av det forventede produkt.

MELLOMPRODUKT 9

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-pyrazol-3-karboksylsyre

A) Etyl-5-(4-klorfenyl)-1 -(2,4-diklorfenyl)-4-(metyltiometyl)-

pyrazol-3-karboksylat

En oppløsning av 3 g av forbindelsen oppnådd i MELLOMPRODUKT 8 og 0,68 g natriummetyltiolat i 40 ml THF blir tilbakeløpskokt i 5 dager. Den blir hydrolysert ved tilsetning av 50 ml vann, THF blir konsentrert under vakuum, den gjenværende vandige fase blir ekstrahert med DCM, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 2,51 g av det forventede produkt.

B) Etyl 5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-pyrazol-3-karboksylat

En oppløsning av 1,96 g m-klorperbenzoesyre i en konsentrasjon på 50% i 25 ml DCM blir satt dråpevis til en oppløsning av 2,51 g av forbindelsen oppnådd i forrige trinn i 25 ml DCM og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 16 timer. Den blir ekstrahert med DCM, den organiske fasen blir vasket med vann, med 5% Na2C03-løsning og med mettet NaCI-løsning og tørret over Na2S04og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en toluen/AcOEt-blanding (80/20; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,68 g av det forventede produkt.

C) 5-(4-klofrenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)pyrazol-3-

karboksylsyre

En oppløsning av 0,25 g KOH i 20 ml vann blir satt til en oppløsning av 0,65 g av forbindelsen oppnådd i forrige trinn i 20 ml MeOH og reaksjonsblandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Den blir hellet i 50 ml 10% HCI-løsning avkjølt til 0°C og den dannede fellingen blir filtrert fra, vasket med vann og tørret under vakuum, hvilket gir 0,68 g av det forventede produkt.

MELLOMPRODUKT 9 bis

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklofrenyl)-4-(metylsulfonylmetyl)-pyrazol-3-karboksylsyreklorid

0,5 g tionylklorid blir satt til en oppløsning av 0,53 g av forbindelsen oppnådd i MELLOMPRODUKT 9 i 3 ml toluen, og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med 5 ml toluen og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,53 g av det forventede produkt.

MELLOMPRODUKT 10

5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-fluormetylpyrazol-3-karboksylsyre

A) Metyl-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-fluormetylpyrazol-3-karboksylat

0,51 g Kryptofix<®>og 0,79 g tørr kaliumfluorid blir satt suksessivt til en oppløsning av 0,65 g av forbindelsen oppnådd i MELLOMPRODUKT 1 i 50 ml tørr acetonitril og blandingen blir deretter tilbakeløpskokt i 1 time. Den blir konsentrert under vakuum, residuet blir tatt opp med 30 ml vann og ekstrahert med 30 ml AcOEt, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,57 g av det forventede produkt i form av et hvitt, fast stoff, sm.p. = 114°C.

B) 5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-fluormetylpyrazol-3-karboksylsyre

10 ml 30% NaOH-løsning blir tilsatt ved RT til en oppløsning av 0,49 g av forbindelsen oppnådd i forrige trinn i 50 ml MeOH og reaksjonsblandingen blir omrørt i 10 minutter ved RT. Den blir hellet i 60 ml 2,5% H2S04-løsning og ekstrahert med DCM, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,45 g av det forventede produkt i form av et hvitt, fast stoff, sm.p. = 60 - 80°C.

EKSEMPEL 1

N-(piperidin-1-yl)-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-metylpyrazol-3-karboksamid

1,75 g av forbindelsen fra MELLOMPRODUKT 2 blir plassert i 30 ml DCM og 1,53 ml trietylamin, 0,50 ml 1-aminopiperidin og deretter, ved 0°C blir 2,33 g BOP tilsatt suksessivt. Blandingen blir omrørt ved 0°C i 10 minutter og deretter ved RT i 3 og en halv time. Reaksjonsmediet blir hellet i 100 ml is-vann, ekstrahert med DCM, vasket med vann og med mettet NaCI-løsning og deretter tørret over MgS04. Det oppnådde residuet blir kromatografert på fin silika ved anvendelse av AcOEt/toluen (20/80 til 40/60; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 800 mg av den forventede forbindelse, sm.p. = 118°C.

NMR

1,1 til 1,7 ppm:m:6H

2,7 ppm : t: 4H

4.4 ppm : d : 2H

5,15 ppm : t: 1H

7,1 til 7,45 ppm : AA'-BB' system : 4H

7.5 ppm: dd : 1H

7,7 ppm : m : 2H

9,35 ppm : s : 1H

EKSEMPEL 2

N-(piperidin-1 -yl)-5-(4-klorfenyl)-1 -(2,4-diklorfenyl)-4-((2-hydroksyetoksy)metyl)pyrazol-3-karboksamid

0,33 ml trietylamin, 0,11 ml 1-aminopiperidin og deretter, ved 0°C, 0,50 g BOP blir satt suksessivt til en oppløsning av 420 mg av forbindelsen fra MELLOMPRODUKT 3 i 20 ml DCM. Blandingen blir omrørt i 10 minutter ved 0°C og deretter i 3 timer ved RT. Den blir tatt opp med 120 ml is-vann, ekstrahert med DCM

og vasket med vann og deretter med mettet NaCI-løsning. Etter tørring over MgS04, blir residuet kromatografert på fin silika ved anvendelse av AcOEt/toluen (20/80 til 40/60; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 210 mg av den forventede forbindelse, sm.p. = 194°C.

NMR

1,2 til 1,7 ppm:m:6H

2,75 ppm : t: 4H

3,45 ppm : m : 4H

4,4 til 4,7 ppm : m : 3H

7.2 til 7,5 ppm : AA'-BB' system : 4H

7.6 ppm : dd : 1H

7.7 til 7,8 ppm : m : 2H

9,35 ppm : s : 1H

EKSEMPEL 3

N-(piperidin-1-yl)-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-fluor-metylpyrazol-3-karboksamid

En oppløsning av 600 mg av forbindelsen fra EKSEMPEL 1 i 24 ml DCM blir satt dråpevis til en oppløsning av 0,19 ml dietylaminosulfid-trifluorid i 24 ml DCM ved -78°C under nitrogen. Blandingen får oppvarmes langsomt til 0°C og blir deretter omrørt i én time ved 0°C. Reaksjonsblandingen blir hellet i mettet NaHCC«3-løsning og deretter ekstrahert med DCM, vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04. Residuet blir kromatografert på fin silika ved anvendelse av AcOEt/toluen (5/95 til 40/60; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 250 mg av det forventede produkt, sm.p. = 184°C.

NMR

1.3 til 1,8 ppm : m : 6H

2,85 ppm : t: 4H

5.6 ppm : d : 2H

7,3 til 7,6 ppm : AA-BB' system : 4H

7.7 ppm: dd: 1H

7,85 ppm:d: 1H

7,95 ppm : d : 1H

9,25 ppm : s : 1H

Denne forbindelsen kan også fremstilles ved den følgende fremgangsmåte beskrevet nedenfor.

0,036 ml tionylklorid blir ved RT satt til en oppløsning av 0,065 g av forbindelsen oppnådd i MELLOMPRODUKT 10 i 3 ml toluen og reaksjonsblandingen blir deretter plassert i et oljebad ved 70°C og oppvarmet gradvis til 120°C. Etter 5 minutter blir nitrogen boblet støtvis inn i reaksjonsblandingen og oppvarmning blir fortsatt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til RT og konsentrert under vakuum. Residuet blir oppløst i 5 ml DCM og denne løsningen blir satt til en oppløsning av 0,021 ml 1-aminopiperidin og 0,054 ml trietylamin i 5 ml DCM, avkjølt til 0°C. Etter omrøring i 30 minutter ved RT blir reaksjonsblandingen hellet i 2,5% H2S04-løsning og ekstrahert med DCM, den organiske fasen blir vasket med mettet NaCI-løsning og tørret over MgS04og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir 0,07 g av det forventede produkt.

EKSEMPEL 4

N-(piperidin-1-yl)-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-(metyl-tiometyl)pyrazol-3-karboksamid 1 g av forbindelsen fra MELLOMPRODUKT 4 bis blir plassert i 15 ml DCM og en oppløsning av 0,23 ml 1-aminopiperidin og 0,29 ml trietylamin i 15 ml DCM blir tilsatt dråpevis. Etter omrøring i 16 timer ved RT blir blandingen hellet i 100 ml is-vann. Den resulterende blanding blir ekstrahert med DCM og vasket med vann og deretter med mettet NaCI-løsning. Det oppnådde produktet krystalliserer fra en (iPr)20/DCM blanding, hvilket gir 0,67 g av det forventede produkt, sm.p. = 183°C.

NMR

1,1 til 1,7 ppm:m:6H

1,8 ppm : s : 3H

2.7 ppm : t: 4H

3.8 ppm : s : 2H

7,1 til 7,4 ppm : AA'-BB' system : 4H

7,5 ppm : d : 1H

7,65 ppm : s : 1H

7,7ppm:d:1H

9,15 ppm : s : 1H

EKSEMPEL 5

N-(piperidin-1-yl)-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-metoksy-metylpyrazol-3-karboksamid hydroklorid

Produktet oppnådd i MELLOMPRODUKT 5 bis blir plassert i 10 ml DCM og satt dråpevis til en oppløsning av 0,24 ml 1-aminopiperidin og 0,33 ml trietylamin i 10 ml DCM, avkjølt til 0°C. Blandingen blir omrørt i 16 timer ved RT og blir deretter ekstrahert med DCM og vasket med vann og deretter med mettet NaCI-løsning. Saltet blir fremstilt ved å oppløse det oppnådde produktet i eter og tilsette en mettet løsning av saltsyre i eter. Det oppnådde faste stoffet blir filtrert fra og deretter omkrystallisert fra en MeOH/Et20-blanding, hvilket gir 0,16 g av det forventede produkt, sm.p. = 198°C.

NMR

1,3 til 1,9 ppm : s : 6H

3,25 ppm : t: 4H

3,2 ppm : s : 3H

4,45 ppm : s : 2H

5,9 ppm : bs : 1H

7,2 til 7,5 ppm : AA'-BB' system : 4H

7.6 ppm : dd : 1H

7.7 til 7,9 ppm : m : 2H

10,85 ppm : bs : 1H

EKSEMPEL 6

N-(piperidin-1 -yl)-5-(4-klorfenyl)-1 -(2,4-diklorfenyl)-4-cyano-metylpyrazol-3-karboksamid

En blanding av 1,1 g av forbindelsen oppnådd i MELLOMPRODUKT 7 bis, 0,3 ml 1-aminopiperidin og 0,39 ml trietylamin i 15 ml DCM blir omrørt i 3 timer ved RT. Oppløsningsmidlet blir konsentrert under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en toluen/AcOEt-blanding (95/5; volum/volum, deretter 90/10; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,066 g av det forventede produkt etter krystallisering fra isoeter, sm.p. = 123°C.

NMR

1,2 til 1,8 ppm:m:6H

2,8 ppm : t: 4H

4.05 ppm : s : 2H

7,2 til 7,5 ppm : AA'-BB' system : 4H

7.6 ppm : dd : 1H

7.8 ppm : d : 1H

7,85 ppm:d: 1H

9,45 ppm : s : 1H

EKSEMPEL 7

N-(piperidin-1-yl)-5-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-4-(metyl-sulfonylmetyl)pyrazol-3-karboksamid

En oppløsning av 0,14 g 1-aminopiperidin og 1,3 ml trietylamin i 10 ml DCM blir avkjølt til 0°C, en oppløsning av 0,53 g av forbindelsen oppnådd i MELLOMPRODUKT 9 bis blir tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen blir omrørt i 3 timer ved RT. Den blir vasket med vann og med mettet NaCI-løsning, den organiske fasen blir tørret over MgS04 og oppløsningsmidlet blir avdampet under vakuum. Residuet blir kromatografert på silika ved anvendelse av en toluen/AcOEt-blanding (70/30; volum/volum) som elueringsmiddel, hvilket gir 0,38 g av det forventede produkt, sm.p. = 171 °C.

NMR

1,2 til 1,8 ppm : m : 6H

2,85 ppm : t: 4H

2.9 ppm : s : 3H

4.7 ppm : s : 2H

7,4 til 7,6 ppm : AA'-BB' system : 4H

7,65 ppm: dd: 1H

7,85 ppm:d: 1H

7,9 ppm : d : 1H

9,45 ppm : s : 1H

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedformelen

hvor: - Ri er fluor, hydroksyl, (CrCsJalkoksy, (Ci-C5)alkyltio, hydroksy(CrC5)alkoksy, cyano eller Ci-Csjalkylsulfonyl; - R2og R3sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, danner en piperidinring; - R4, R5, R6, R7, Rs og Rg er hver uavhengig hydrogen eller halogen; og dens salter og solvater.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedformelen

hvor R-ip er fluor, metoksy eller metyltio og dens salter og solvater.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, dens salter og solvater,karakterisert vedat: a) en bromert ester med formelen

hvor R4, R5, R6) R7, Rs og R9er som definert for (I) i krav 1 og R er (Ci-C4)alkyl, blir behandlet med en forbindelse med formelen R'iA (III), hvor R'1er Ri som definert for (I) i krav 1 eller en forløper for Ri og A er hydrogen eller et kation; b1) i den resulterende ester blir R'-\ eventuelt omdannet til Ri; b2) esteren oppnådd i trinn a) eller trinn b1), med formelen

blir forsåpet; c) den resulterende syre med formelen

eller et funksjonelt derivat av denne syren, blir behandlet med et hydrazin med formelen H2N-NR2R3(VI), hvor R2og R3er som definert for (I) i krav 1; d1) i den resulterende forbindelse blir RS eventuelt omdannet til Ri; og d2) forbindelsen oppnådd i trinn c) eller trinn d1), med formelen blir eventuelt omdannet til et av dens salter eller solvater.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 hvor Ri = Riaog er en gruppe valgt fra fluor, (C-i-CsJalkoksy, (Ci-C5)alkyltio, hydroksy(CrC5)alkoksy og cyano;karakterisert vedat a) en bromert ester med formelen

hvor R4, R5, R6, R7, Rs, R9og R er som definert i krav 3, blir behandlet med et alkalimetall- eller jordalkaiimetall-hydroksyd; b) den resulterende syre med formelen

blir behandlet med en forbindelse med formelen Hal-B, hvor Hal er halogen og B er en mesyl-, tosyl- eller trifluormetansulfonyl-rest; d) den resulterende forbindelse med formelen

blir behandlet med en forbindelse med formelen R1aA (XI), hvor Riaer som definert ovenfor og A er hydrogen eller et kation; og e) den resulterende forbindelse med formelen

blir eventuelt omdannet til et av dens salter eller solvater.

5. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det, som den aktive bestanddel, inneholder en forbindelse ifølge et av kravene 1 eller 2.

6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5 i form av en doseenhet,karakterisert vedat den aktive bestanddel er blandet med minst ett farmasøytisk tilsetningsmiddel.

7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6,karakterisert vedat det inneholder 0,5 til 1000 mg aktiv bestanddel.

8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7,karakterisert vedat det inneholder 2 til 200 mg aktiv bestanddel.

9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 med formel (I) hvor Ri er hydroksyl eller hydroksy(Ci-C5)alkoksy for fremstilling av ligander som gjør det mulig å isolere, rense og karakterisere cannabinoid-reseptorer.