JPS5976058A - １−フエニル−２（１ｈ，３ｈ）−インドロン、精神治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フェニル基上に、少くとも１つのアルキル、アルコキシ
、アルキルチオ、クロル、フルオル又ハ（８） トリフルオロメチルで特異的に置換された特定の、新規
、１−フェニル−３−〔アミノアルキリデン又はジ低級
アルキル）−アミノアルキリデン〕−２Ｃ１１１，ＢＨ
）−インドロンは、効力ある抗ケイレンｌｉｌＪ（ｇａ
ｂａｅｒｇｉｃ　ａｇｅｎｔ　）であり、それ自体が精
神分裂症の治療に有益であるばかりでなく、神経弛緩剤
で過去又は現在治療を行った精神分裂症患者に一般に見
られる副作用の、ロー顔面運動障害（晩発性運動障害）
の転換又は回避に有益である。本発明は抗ケイレン剤、
その薬剤組成物及び精神分裂症の治療におけるその使用
あるいは、以前に又は同時に投与した神経弛緩剤の副作
用を転換するための、その使用を特徴としている。これ
らの化合物の、はとんどは、父、以下に詳細を示す如く
有益な不安漠故性を有する。

更に、総括的には、本発明は、種々に置換した１−フェ
ニル−８−〔アミノアルキリテン−１低級アルキルアミ
ノアルキリデン−及びジ（低級アルキル）−アミノアル
キリデン］　−２（１４，８Ｈ）−インドロン（これら
のいくつかは既知化合（９） 物である）、新規１−フェニル−３−（ピペリジノ−、
ピロリジノ−、モルホリノ−又はイミダゾロ−アルキリ
デン）−２（ＩＩｌ、３Ｈ）インドロン及び１−フェニ
ル−８−（２−ピロリジニリテン、２−ピ被すジニリデ
ン、又は２−パーヒドロアゼビニリデン、場合により、
それら窒素原子は、低級アルキル、フェニル又はベンジ
ルで置換されている）−２ＣＩＨ，８Ｈ）−インドロン
を特徴とする。これら８種の化合物は不安漠散剤であり
、不安過多患者の治療に有益である。本発明は上記の２
種の新規化合物及びその薬剤組成物に関連しており、不
安過多患者の治療に、３種全ての化合物の使用に関連し
ている。

ベルギー特許８４９，６２６中には、式：（式中のｍは
１．２又は３、Ｂ（Ｌ及びＢｂは各々／１ｎ＞ ＨＸＯＨ，低級アルキル、低級アルコキシ、ＦｌＣｌｌ
　％　Ｅ　ｒ　−Ｎｏｔ　、Ｎ＆又はＣａＨｓ　Ｃ＆　
）の化合物が総括的に記載されている。

これらの化合物は、それ自体医薬としての利用性を記載
してなく、むしろ化学的中間体として記載されている。

単離され特徴づけられたこの種の化合物は、Ｒ（Ｌ＝Ｒ
ｂ＝Ｈの化合物のみである。他の２ダースの他の化合物
と同様、この化合物はケイレン阻害活性（抗ケイレン活
性）を誘発するＭＰＡＣ８−メルカプトプロピオン酸）
を有していない。しかし、ベルギー特許で明らかにされ
た、数千の可能な化合物中、以下の式ＣＩ）に示す如く
、少数の化合物が抗ケイレン活性を示し、精神分裂症患
者の治療に有益である事を発見した。

本発明は次式の化合物と一部、関連している。

式中、Ａは水素又はメチル； Ｒは水素又は（Ｃ，−Ｃｔ　）アルキル；Ｘは水素、（
Ｃ８−Ｃ２）アルキル；（ｃｌ−Ｃ２）アルコキシ：　
（Ｃ＋　　Ｃ２）アルキルチオ；クロル、フルオル又ハ
トリフルオロメチル； Ｙは水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（ｃ＋０２）’フ
ルコキシ又はＣＣ，−Ｃ，）アルキルチオ；及びＺ及び
Ｚｌは各々独立して水素又はメチル；ＸＸＹ、Ｚ及びＺ
ｌの少くとも１つは水素以外のものであり、 Ｘ及びＹの少くとも１つはＣＣ＋　　Ｃｔ）アルコキシ
以外のものである。

これらの良好な抗ケイレン活性のみならず、その製造の
容易さに基すけば、式（１）の好適な化合物の第１の群
は、Ｚ及びＺＩが水素でＸがクロル、Ｙが水素である化
合物であり、この群で、最も良好な化合物はＡが水素、
Ｒが水素、メチル又はエチルあるいはＡとＲが両者共メ
チルの化合物である。式（１）の好適な化合物の第２の
群はＺ及びｚｒが水素であるげ力）ってなく、ＡとＹが
水素の化合物である。この群で最も良好な化合物はＸが
（Ｃ１Ｃｔ）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ
又はフルオルの化合物である。好適な化合物の第８の群
は、ＺとＺｌが水素、Ｒがメチル、Ｙがメトキシの化合
物、である。この群で最も良好な化合物はＸがクロル、
Ａが水素又はメチル：あるいはＸがフルオルＡが水素の
化合物である。更に最も良好な化合物の他の２種として
、第１は、ＡとＺｌが水素、ＲとＺがメチル、Ｘがクロ
ル、Ｙがメトキシの化合物であり、第２はＡ、ＸＸＹ、
Ｚが水素、Ｒと２１がメチルの化合物である。

本発明は父、精神分裂症患者の治療に適当な、薬剤組成
物も特許請求の範囲に包含しており、この薬剤組成物は
精神分裂症の軽減又は精神分裂症の治療に同時又は以前
に投与した神経弛緩剤の副作用を転換する事が出来る量
の式（Ｉ）の化合物及び医薬として適当な医薬用担体と
を特徴としている。

又、本発明は精神分裂症の治療に同時又は以前に投与し
た神経弛緩剤の副作用を転換し、精神分裂症を軽減する
事の出来る量の式（１）の化合物を精神（１３） 分裂症患者に投与する事を特徴とした精神分裂症治療法
をも包含する。

本発明は次式の化合物を特許請求の範囲に包含する。

Ｙ。

式中の、 第１の組合せとして、 Ａ１は水素又はメチル； ＢとＣは窒素原子と共に互いに結合してピ４リジン、ピ
ロリジン、モルホリン又はイミダゾール環を形成する： 第２の組合せとして、 ＡＩ及びＢは共に、１，８−プロピレン、１．４−ブチ
レン、１，５−″２ンチレン、Ｃは水素、（Ｃ，−Ｃ，
ｔ）アルキル、フェニル又は（１４） ベンジルである； Ｗは水素、Ｃｃ＋　　に’２）アルキル、（ＣＩ−ｃ’
ｔ）アルコキシ、クロル、フルオル； ＷＩ、、￥１及びＹｌは各々独立して、水素、（Ｃ１−
Ｃ２）アルキル、（ｃｔ−ｃｔ）アルコキシ、（Ｃ１−
Ｃ，）フルキルチオ、フロム、クロル、フルオル、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキサミ
ド、（Ｃ１−Ｃ１）アルキルカルボキサミド、ジＣｃ＋
　　Ｃ２）−アルキルカルボアミド、シアノ、ニトロ、
アミノ、（ＣＩ−Ｃ２）アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−
Ｃ２）アルキルアミノである。

これらの良好な不安製散性のみならず、その製造の容易
さに基づくと、Ａ’、Ｅ、Ｃが上述の第１の組合せの条
件である良好な式（Ｉｆ）の化合物はＡ１、Ｗ、　ＷＩ
及びＹｌが水素の化合物であり、良好な化合物の第１の
群はＸｌがクロルの化合物であり、この群の最も良好な
化合物は、Ｂ及びＣが窒素原子と互いに結合してピロリ
ジン又はモルホリン環を形成した化合物である。第２の
良好な群は、Ｘ’が水素の化合物であり、最も良好な化
合物はＢ及びＣが窒素原子と互いに結合してイミターゾ
ール環を形成した化合物である。

Ａ’、Ｂ及びＣが、上述の第２の組合せの条件である式
（ＩＩ）の化合物に関し、第１の良好な化合物の群は、
ＡＩ　とＢが共に１，３−プロピレンである化合物であ
りＣがメチルＷ１が水素の化合物が、より良好である。

この群の最も良好なものは、ＷとＹｌが水素、Ｘｌが３
−メトキシ；Ｗが水素、Ｘｌが水素又は３−クロル、Ｙ
が４−メトキシ；又はＷが６−クロル、ＸｌとＹｌが水
素の化合物である。第２の良好な化合物の群は、Ｗ、　
ＷＩ及びＹｌが水素Ｘ１が３−クロルの化合物であり、
この群の最も良好なものは、ＡＩ　とＢが１，３−プロ
ピレン、Ｃがベンジル、又はメチル；ＡＩ　とＢが１．
４−ブチレン、Ｃがメチルの化合物である。

最後に、本発明は不安製散性を有する量の次式の化合物
で不安過多患者を治療する事を特徴とする不安過多患者
の不安を治療する方法も、本発明の範囲に包含する。

式中、 第１の組合せとして、 Ａ２は水素又はメチル、 Ｂｔ及びＣＩは各々独立して水素、（Ｃ，−Ｃｔ）アル
キル、フェニル、又はベンジル； 第２の組合せとして、 Ａ２は水素又はメチル、 ＢＩ　とＣＩは窒素原子と互いに結合して、ピペリジン
、ピロリジン、モルホリン又はイミダゾール環を形成す
る； 第３の組合せとして Ａ２とＢＩは共に、１．３−プロピレン、１゜４−ブチ
レン、１ｊ５−−（ブチレン、Ｃ１は水素、（ＣＩ−〇
、）アルキル、フェニル又ハべ（１７） ンジルであり； Ｗｌ、　、￥ＩＸＹ＋は、各々独立して水素、（Ｃ１−
Ｃｔ）アルキル、ＣＣ１Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１Ｃり
アルキルチオ、ブロム、クロル、フルオル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシホルミル、カルボキサミド、（Ｃ
ｔ　　Ｃｓ）アルキルカルボキサミド、ジ（Ｃｔ−Ｃｔ
）アルキルカルボキサミド、シアノ、ニトロ、アミノ、
（Ｃ１−〇、）アルキルアミノ、ジ（Ｃｓ　　Ｃ２）ア
ルキルアミノ；ただし Ａ２が水素又はメチル、Ｂ１１及びＣＩが各々独立して
水素、（ｃｔ−Ｃｔ）アルキル、フェニル又はベンジル
であり、ＶＶ’、Ｘ’、Ｙ’の１つ４−クロルの場合、
Ｗｌ、Ｘｌ及びｙｔの少くとも１つは水素以外である。

式（２）の化合物が、上述の第１の組合せの条件にある
場合、式（１）の化合物のほとんどは、その態様内に入
る事は明白である。上述の第１の組合せにおいて、不安
漠散に用いるのに良好な第１の化合物群はＡ２、Ｗ、Ｗ
’、Ｙ’が水素、Ｂ”ＸＣ’　がメチ（１日） ルの化合物であり、この群で最も良好な化合物は、Ｘ’
ｆｆ１８−クロル、８−メトキシ、３−フルオル、３−
メチル、８−シアンの化合物である。上述の第１の選択
における良好な化合物の第２の群は、Ａ２、Ｗ、　Ｗ”
が水素、Ｙｌが４−メトキシ、Ｂ１とＣ１がメチルの化
合物であり、この群で最も良好なものはＸｌがクロル又
はフルオルの化合物である。

上述の第２及び第３の組合せにおける式（２）の化合物
は上述の如く式（ＩＩ）の化合物に対応しているので、
これらの化合物の使用も、良好な化合物に対応する。

本発明の化合物は以下に示す如く、方法Ａ　−Ｈにより
容易に製造される。

方法Ａ−アミドジアルキルアセタールの１−７エ二ルー
２　（ＩＨ，８Ｈ）インドロンとの式中のＡ及びＲは、
前述で定義したとおりである。

（一般には、Ｒは水素以外である）。ＲＩは（Ｃ＋Ｃｓ
）アルキル、芳香族環は式（１）、（ＩＩ）及び（ＩＩ
Ｉ）に従い、適当に置換される。

必要とするアミドジメチルアセタールは、容易に入手出
来るので、Ｒがメチルの場合、これは、良好な方法の１
つである。反応は反応不活性溶媒又は希釈剤（すなわち
、出発物質、試薬、又は生成物と反応せず、目的とする
生成物の収率を下げない溶媒）の存在下、で行う。クロ
ロホルムは良好な溶媒である。反応温度は限定されない
が、一般には、反応が、はど良い速度で起きるように、
加熱する（５０−１００℃）。クロロホルムを用いる場
合クロロホルムの還流温度が特に都合が良い。少くとも
１桶量のアミドアセタールを用いインドロンに基ずく収
率を最高にする。わずかに過剰のアセタールを用いると
、適度な時間内でインドロンとの反応が完了するのを促
進する。生成物は一般に留去して単離し場合によりクロ
マトグラフィー及び／又は再結晶で精製する。

方法Ａに従い合成に必要な出発物質のインドロンは・、
一般には適当な位置に置換したＮ−フェニル−アルファ
ーハロアセトアニリド（方法Ｊ〕の環化により得られる
。これは適当に置換した。ジフェニルアミンのアルファ
ーハ゛ロアセチル化（方法Ｋ）、対応するイサチンの塩
基性ヒドラジンヒトラード還元により得られる。又、適
当に置換したジフェニルアミンとオキザリルクロリドと
の反応（製造例Ｍ１、Ｍ２）、適当に置換した１−アリ
ールインドールのハロゲン化／加水分解（方法Ｌ）、あ
るいはインドールのアリール化によって（２１） も得られる（方法Ｃ）。

これら及び下に述べる他の合成に必要な芳香族−・ライ
ドは、市販で入手出来るし、文献の方法で得られる。例
えば、ｍ−エチル−アニリンのジアゾ化／Ｋｌ処理によ
り扉−ヨウドエチルベンゼン（Ａｎｎ。

７１４：１０９（１９６８））：ｏ−フルオロアニソー
ルのブロム化によるｐ−プロモー０−フルオロアニソー
ル（Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｍ、、　１４８　；　１８
−２８　。

１９８５）；ｐ−ヨウドアニソールのクロル化によるＯ
−クロロ−Ｐ−ヨウドアニソール（Ｊ、Ｃ，Ｓ。

１９８１：１１２１−１１２８）；適当に置換されたフ
ェノールのアルキル化（製造例Ｅ２）。必要とするジフ
ェニルアミンは、同様に市販で入手出来るし、文献の方
法で得られる。例えばウレマ〆Ｕ　ｌ　１ｒｒｕｘｎ）
法によるジー（４−メトキシフェニル）アミン（Ｊ。

０ｒｃｔ、Ｃｈｅｍ、２６　：　２７２１’、　１９’
６１　）　：アセトアニリドのアリル化／加水分解（方
法Ｃ１製造例Ｃ４５）。

方法Ｂ　−ＰＯＣ（！、で活性化したアミドと１−フエ
ニ式中の１２　、Ｂｌ　、ＣＩ　　は前述で定義したも
のであり、芳香族環は式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（［ｒＤ
に従って適当に置換されている。

方法Ｂにおける方法は、本質的には、ベルギー特許８４
９，６２６．１１−１２ページにおける１−フェニルイ
ンドロンとジメチルホルムアミドから１−フェニル−３
−（ジメチルアミノメチレン）　−２（ＬＨ，３＃）−
インドロンの製造に用いたものである。

トルエンの如き反応不活性溶媒（上述）の存在下アミド
を、オキシ塩化リンと、０−ａＯ℃で短時間（１０−８
０分間）反応せしめる。一般には１当量のＰＯＣｅｓに
対し少くとも１当量のアミドが必要であるが一般的に、
過剰のアミドを用いる（２．５当量まで）。適当に置換
した１−フェニル−２（ＩＨ。

３Ｈ）〜インドロン（一般に、０．６７〜１当量／ｐｏ
ｃ、ｅｓの当量）を加え、反応が実質的に終了する寸で
５０〜１００℃に加熱する。６５−７０℃、１６〜１８
時間が一般に好適である。

一方、ＮＨ３又は−級アミンから得られるアミドの活性
型としてイミノエーテルが用いられる。イミノエーテル
を直接、１−フェニル−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロン
と、反応不活性溶媒中反応せしめる。

一般には、カロ熱する（７５−１２５℃）：実施例Ｍ１
−Ｍ３参照。イミノエーテルは、常法により製造する。

例えばトリエチロキソニウムフルオロボレートとアミド
の反応により製造する。

当製造に必要なアミドは市販で入手出来るし、二級アミ
ンとアセテート又はホルメートエステル、酢酸又は蟻酸
あるいは、酢酸クロリド、無水酢酸、アセト蟻酸の如き
、それらの活性形との反応により得られる。又は適当と
するオメガ−アミノ酸又はその誘導体の環化によっても
得られる。１−フェニル−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロ
ンは以下の如く製造する。

方法Ｃ−ロー置換−（１４，８Ｈ）−インドロンの式中
のＡ２、Ｂ１、ＣＩ　　は上述で定義したものである。

（一般にはＢｌ　　とＣ１の両者が水素以外のものを除
く）。Ｘはヨウド又はブロム、芳香族環は式（１）、（
Ｉｆ）及び（２）に従い適当に置換されている。

方法Ｃにおける第１工程は、一般に、出発物質のインド
ロンを、そのアルカリ金属塩に変換するもの（２５） であり、当量のＮａＨの如き、不可逆的に、必要な塩を
形成する試薬で行うのが良好である。塩形成は、上述の
如く、反応不活性な溶媒を用いて行うのが好適であり乾
燥ジメチルホルｌ、アミドが、この目的には良好である
。反応温度は限定しないが、加熱や冷却の費用をさける
ため室温（１５〜３０℃）が望ましい。塩形成は速度が
速く、ＮａＨを用いると、水素ガスの発生が終了した時
点で反応の完了を知る事が出来る。芳香族プロミド又は
ヨウシト（一般に出発物質のインドロンの変換が完了す
るのを確実にするため少くとも１当量、場合により２当
電まで用いる）及び臭化第一銅（Ｃｉｂ２Ｂｒ、　、一
般に１当量／インドロンの当量）を加え、混合物を、反
応が実質的に完了するまで加熱する。（１００〜２００
℃）。典形的には、１８５〜１４０℃で４０時間反応せ
しめる。

生成物は反応を氷水で中止し、水に不溶の溶媒で佃出し
、留去して、容易に単離する。必要なら、生成物を更に
クロマトグラフィー及び／又は再結晶によりｎ製する。

出発物質のインドロンは、芳香環に適当に置換しく９ｇ
’＋ た２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロンを、方法Ａ及びＢに従
い、アミド又はアミドアセタールと反応せしめて得る。

出発物質のハライドの入手は上述のとおりである。

方法り一芳香性（Ｃｔ　　（ｌｌ’２）アルコキシを含
む前形成芳香族ヒドロキシ基を有する式（２）の化合物
は、対応するＣｃ、−ｃ、）アルコキシ誘導体の分解に
より得られる。この場合対応するメトキシ誘導体が好適
である。この目的に特に選択的な試薬は、ボロントリプ
ロミドであり、メチレンクロライドの如き、反応不活性
溶媒中過剰（例えば８当量／基質のモル）用いる。この
試薬は、一般に低温（−５０〜１００’Ｃ、ドライアイ
ス−アセトン浴中の温度−７８℃が好適）で混合し、室
温に壕で加温する。（例えば２５℃で２時間以上）。次
に撹拌下水中に注ぎ入れて反応を中止する（例えば２５
℃で１５分間）。酸性化、水に不溶の溶媒で抽出、留去
により生成物を都合よく単離する。必要なら、クロマト
グラフィー及び／又は再結晶により精製する。

方法Ｅ−フェノール基を有する前形成化合物のアル（Ｃ
’１−Ｃｔ）アルコキシ基を有する式（１１０の化合物
はフェノール基を有する式（ＩＩＤの前形成化合物を、
アルキル化剤（例えばヨウ化エチル、ジメチル硫酸）の
反応により製する事も出来る。フェノールは一般に反応
不活性溶媒中、過剰の、Ｋ、Ｃｏ、の如き不溶性塩基の
存在下（アルキル化により生成する酸を捕捉する）、過
剰のアルキル化剤で５０〜１００℃にてアルキル化する
。（過剰のアルキル化剤を用いるのは適度の時間で反応
が完了するのを確実にするため）。

方法Ｆ−アミノアルキリデン誘導体中のアミノ基と第２
のアミノ基との置換 −ＮＢ’Ｃ’基がアミン基である（環状又は鎖状）式（
Ｉ［Ｄの化合物は第１のアミノ基を４当量以上過剰の第
２のアミンと反応せしめて置換し、都合よく製造する事
が出来る。反応はエタノールの如き、反応不活性溶媒中
、室温（１５〜３０℃）で反応が実質的に完了する１で
行う（例えば２５℃で１６時間）。寒空上留去し、場合
によりクロマトグラフィー及び／又は再結晶して精製し
、生成物を得る。当方法は、−級アミノ基又は環状二級
アミノ基を有する式（Ｉ）、（１１）及び（ｌ［Ｄの化
合物の製造に好適な方法である。良好な前駆体は、８−
（１−ジメチルアミノアルキリデン）誘導体であり方法
Ａで容易に得られる。

方法Ｇ−ヒドロキシアルキリデン基におけるヒドロイミ
ダゾールアルキリデン基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）又
は（２）の化合物への良好な工程は、対応するヒドロキ
シアルキリデン誘導体をカルボニルジイミダゾール（１
〜１．１当量）ト、ベンゼン、又はトルエンの如き、反
応不活性溶媒中、室温（１５〜８０℃）にて反応せしめ
るものである。このような生成物は一般に上に示した溶
媒（ベンゼン又はトルエン）から直接結晶化するが、そ
の他の場合、留去して取り出し、場合により、クロマト
グラフィー及び／又は再結晶して精製する。

必要とするヒドロキシメチレン及び１−ヒドロキシエチ
リデン誘導体は、ホルメート又はアセテートエステルと
、適当に置換した１−フェニル−２（ＩＨ。

（２９） ８Ｈ）−インドロンを塩基触媒縮合により得られる。

方法Ｈ−アルコキシアルキリデン基中のアルコキシ−Ｎ
Ｂ’Ｃ’基がアミノ基である式（ＩＩＤの化合物は芳香
環が適当に置換された１−フェニル−３−（］−アルコ
キシアルキリデン）−２（ＩＨ，３Ｈ）−インドロン中
の（Ｃｔ　　Ｃｔ）アルコキシ基を、方法Ｆと同様の反
応条件下で置換して都合よく製造出来る。

必要とする８−（１−アルコキシアルキリデン）前駆体
は、オルトホルメート又はオルトアセテートを対応する
１−フェニル−２（１４，ＬＨ）〜インドロン（製造例
Ｍ５）と上述の如く縮合して得られる。

精神分裂症の患者の治療における本発明の新規化合物の
臨床利用性は、その抗ケイレン活性で表わされる。抗ケ
イレン活性は、動物モデルにおける８−メルカプトプロ
ピオン酸誘発のケイレンを阻害する場合の、これらの化
合物のガンマ−アミノ酪酸様活性を意味する。（例えば
Ｒｏｂｅｒｔ及び７’ａｂｅｒｎｅｒ。

Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、６　１　：４７６
　　Ｐ　、　　１９’１７　　；（３０） Ａｄｃｏｃｋ及びＴａｂｅｒｎｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｒｎ
−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　。

２７　：　２４６．１９７８参照）。当検定における動
物はＣｈｒｙｌｅｓ−Ｒｉｖｅｒ、オス、マウス、３ｗ
１ｓｓ　ＣＤ株、１７−２１．９であり、検定前１８時
間絶食させる。化合物を５％エタノール、５％エマルホ
ア６２．９０％生理食塩水から成る賦形薬中にて皮下又
は経口にて投与する。基準として上述賦形薬のみを投与
する。化合物はもし活性ならＥＤ、、値を決定するデー
タを得るため、０．５Ｘｌｏｇ１ｏ投与連続量で検定す
る。

溶液濃度は１０α／ｋｇの一定注射投与量となるよう、
異る投与量で変化させる。群別したマウスを検定化合物
で処理し、１時間後、３−メルカプトプロピオン酸（Ｍ
ＰＡ）を３２η／に９、腹腔内投与する。その後、連続
して１０分間観察する。未処樅マウスは、このＭＰＡ投
与により４分以内で間代性ケイレンを起こす。化合物投
与マウスのＭＰＡ、に対する防御は、検定時間１０分間
で、ケイレンを起さなければ防御されているものと言わ
れている。当検定において、式（Ｉ）の化合物が活性を
示した。例えば、皮下注ＥＤｎハ１−　（８−フルオロ
−４−メトキシフェニル）−３−（ジメチル−アミノメ
チレン）−２（１４，８Ｈ）−インドロンで６．６１ｎ
ｇ／　ｌｃ９、その他、対応する１−（４−メチルフェ
ニル）及び１−（４−メチルチオフェニル）同族体で５
６ｍ９７に９であった。１−フェニル−３−（ジメチル
アミノメチレン）−２（１ｉｆ、８１１）−インドロン
及び多くの同族体は、当検定において、たとえ、１００
■／に９でも活性がＩよかった。式（１）の、わずか少
数の化合物が活性を示した。

ｆｌｌ、ｔ［］、　−（］８−フルオロー４−メトキシ
フェニル−８−（２−ピロリジニリデン）−２（１４，
８Ｈ）−インドロン；そのＮ−メチル同族体；特に、１
−（４−メトキシフェニル）−８−（１−メチル−２−
ピロリジニリデン）−２−（ＩＨ，ａＨ）インドロンで
は、ＥＤｓｏは、皮下性で３．２７−５．６１！１５７
／ｌＧ９、経口投与で１８〜８２ｍ９７に９であった。

本発明の新規及び既知化合物（式（ＩＩ）及びωｌ））
の不安過多症の治療における臨床利用性は、８Ｈ−フル
ニトラｌゼパムＣ３Ｈ−ＦＮＰ）結合における徂ｚｆｆ
＆（心亘見）効果で表わされる。この効果はＫｏｅ及び
Ｗｅ　ｉ　ｓ　５ｒｎａｎの方法、Ｊ、Ｃ１ｉ　ｎ、Ｐ
ｈａｒｍａｃ　ｏ　ｌ　。

２１　＋３９７．Ｓ’、１９８１、で測定する。

上述のマウス５匹の群に３２０マイクロモル／に９の検
定化合物賦形薬を、２００マイクロＣｉ　１ｋｇの’　
Ｉｆ　−Ｐ　Ｎ　Ｐの静脈性投与１時間前に皮下投与す
る。

３Ｈ−ＦＮＰ投与２０分後、頚部９断してマウスを殺し
脳を取り出して直ちに冷凍する。首脳を速やかに重量測
定し、４０倍量（Ｗ／Ｖ　’）の氷冷５０ミリモルＴｒ
ｉｓ　ＨＣｌ２ＸｐＨ７，７緩衝液中でプリンクマンポ
リトロン（Ｂｒ１ｎｋｒｎａｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）を
用いてホモゲナイズする。ｌ、　Ｑ　＋ｎｌずつ３種の
試料をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）　ＧＦ／Ｂ　グラ
スファイバーフィルターを真空濾過して通過させる。５
αずつ２回、水冷緩衝［’洗浄し、ｉｏｙのアクアゾー
ルｃＡｑｕａｓｏｌ　）−２を含むバイアル中にＦＷを
入れ放射活性を測定する。化合物処理したマウスの結合
３Ｈ−ＦＮＰを、賦形薬処理マウスの結合３Ｈ−ＰＮＰ
に対する百分率として計算する。当検定において、式（
Ｉｔ）、（ＩＩＤの化合物は”ＩＩ−ＰＮＰ結合の増加
を示した。例えば、１−（８１０ロフエニル）−８−（
モルホリノメチレン）−２（ＩＨ，８Ｈ’）−インドロ
ン及び１−（３（３３） 一シアノフェニル）−８−（１−メチル−２−ピロリジ
ニリデン）−２（１４，８Ｈ）−インドロンに対して１
２６％から１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）
−８−（ジメチルアミノメチレン）−２（１＃、３Ｈ）
−インドロン及び１−（３−フルオロ−４−メトキシ）
−３−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）−２（１
１１，３Ｈ）−インドロンの如き最も活性の強い化合物
に対して２５０％以上の範囲であった。

精神分裂症の患者の治療において、（−ｆ：れ自体、精
神分裂症の軽減、又は神経弛緩剤を以前に又は同時に投
与した場合の晩発性運動障害副作用の転換又は阻害）又
は、不安過多症の患者の治療において、本発明の化合物
は、経口又は非経口投与等、種々の投与経路で投与する
。化合物は、一般には、治療すべき患者体重１■あたり
、約０．０２〜１２ηを経口的に一回又は１日数回に分
けて投与する。約（１，０５〜５ｍ９７に９が良好であ
る。非経口投与が必要な場合、これらの化合物を治療す
べき患者の体重稽あたり０．０１〜６ｒｖを１日１回又
は数回に分けて投与する。

ｒＩｔＡ） しかしながら、医師の載量で、患者の症状、用いた化合
物に依存して、上述の範囲を越えて変量出来る。

化合物は、単−又は、医薬として適当な担体又は希釈剤
と併用して１回又は数回に分けて投与する。

適当な薬剤担体は、不活性希釈剤、賦形薬、無菌水溶液
及び種々の有機溶媒である。式（１）の新規化合物又は
その塩を医薬として適当な担体を混合して形成した薬剤
組成物は、例えば錠剤、散剤、カプセル、ローゼンジ、
シロップ、等の種々の形で容易に投与される。もし必要
なら、これらの薬剤組成物は、香料、結合剤、賦形剤の
如き成分を含有せしめる事が出来る。経口投与のために
、クエン酸ナトリウムの如き、種々の賦形剤、デンプン
、アルギン酸、複合珪ＩＩｌ！２塩、の如き崩壊剤、ポ
リビニルピロリドン、白糖、ゼラチン、アラビアゴムの
如き結合剤を含む錠剤を用いる。更に、ステアリン酸マ
グネシウム、ナトリウムラウリルスルフェート、タルク
の如き潤滑剤は打錠の目的に有益である。類似型の固形
組成物は軟又は硬ゼラチンカプセル中の充てん剤として
用いる事が出来る。良好な物質は、乳糖及び高分子量ポ
リエチレングリコールである。水性蟹濁剤又はエリキシ
ル剤が経口投与に必要な場合、活性成分を、甘味料、香
料、着色料、又は染料、及び、もし必要１ｘら乳化剤、
懸濁剤と、例えば水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、その混合物の如き希釈剤と共に混合す
る事が出来る。

本発明の化合物は経口的に、単位投与形すなわち、活性
成分の適当とする量を医薬として適当な担体又は希釈剤
と共に含有する、肉体的に個々の投与単位として投与す
る。このような単位投与形は、例えば、注性ｈｌｊ分、
すなわち、投与単位の全玉量における、約ｌＯ係〜９０
％の式（１）、（Ｉｔ）父は（ＩＩＤの化合物を約１〜
５００１＃含有する錠剤又はカプセルである。

非経口投与には、無菌水溶液中の式（Ｉ）、（■）、（
２）の化合物の溶液又は懸濁液、例えば、プロピレング
リコール、塩化ナトリウム、デキストロース、炭酸水素
ナトリウムの水溶液を用いる。これら投与形は、必要な
ら緩衝化する。非経口投与のための、適当な無菌液体媒
体の製造は当業者間で良く知られている。

本発明の少くとも１つの化合物、すなわち、１−（４−
メトキシ−フェニル）−８−（１−メチル−２−ピロリ
ジニリデン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロンは、又、
Ｐｏｒｓｏｌｔ等による抗抑うつ剤動物モデルにおける
検定で示された如＜　（Ｅｒｙｏｐｅａｎ　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　４７　、　ｐｐ、　８７９−８
９１　（１９８１））有益な抗抑うつ活性を有する事は
明らかである。更に、本発明の化合物は上述の抗ケイレ
ン活性を有しており、てんかんの治療すなわち、病気に
関連した、てんかん発作の予防に有益である。抑うつ病
の治療又はてんかんの治療に抗抑うつ剤、抗ケイレン剤
としての活性を有する本発明の化合物は、精神分裂症、
不安過多症の治療で上述の如く、臨床的に投与方法、投
与量の範囲と同様に剤形化し投与できる。その良好な抗
ケイレン活性のみならず、製造法の容易さに基すき、て
んかんの治療に良好化合物は、精神分裂症の治療に良好
な化合物に対応している。

本発明は次の実施例で例示する。しかし、本発明が、こ
れら実施例の詳細に限定するものではない事を理解され
たい。全ての温度はセラ氏である。

方法Ａ （３７） 実施例Ａ１ １−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１
−ジメチルアミノエチリデン）−２（ＩＨ，８Ｈ）１−
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−（ＩＨ，
８Ｈ）−インド０７（０，６７ｇ、２．４５ミリモル）
、ジメチルアセトアミトンメチルアセタール（９０％、
０．４５１ｉｌｌ、２．７ミリモル）及び１０酎のＣＨ
Ｃｌ５　の混合物を窒素気流下、３時間還流する。反応
混合物を冷却し、真空上留去して粘性油状物を得る。油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す
る。酢酸エチルで不純物を流出し、酢酸エチル中２〜４
チメタノール混液で生成物を流出せしめる。生成物を、
最初、油状物として得る（　７８９り）。エーテルで結
晶化し表記の純生成物を得る。６２５ｙｉｙ、　ｍ、ｐ
、１８８〜１４１　℃。

元素分析：　Ｃ＋ｏＨｎＮｔＣｈＣ１として：計算値：
Ｃ，６６５６；Ｈ，５，５９：Ｎ、８．１７：ｒｎ／ｅ
８４４／８４２ 実測値：　Ｃ，６６，４８；Ｈ，５，８４；＃、８．１
４；ｎＬ／ｅ（３日） ８４４／８４２ 実施例Ａ２ １−フェニル−８−（１−ジメチルアミノエチリデン）
−６−クロロ−２（１４，８Ｈ）−インドロン及び１−
（３−クロロフェニル）−８−（１−ジメチルアミノエ
チリデン）−２（ｘＨ，ａＨ）−インド実施例Ａ１の方
法に従い１−（３−クロロフェニル）−２（ＬＨ，８Ｈ
）−インドロン及び１−フェニル−６−クロロ−２（Ｉ
Ｈ，８Ｈ）−インドロンの混合物（５，０、！ｉｌ、０
．２１モル）を表記生成物の粗混合物に、油状物として
変換する。シリカゲルによるクロマトグラフィーで、酢
酸エチルを用いて分離精製し、表記の異性体をそれぞれ
得る。極性が低く、流出の速い生成物は３−クロロフェ
ニル異性体でエーテルで結晶化する。９０４ｍｇ、ｒｎ
、ｐ、１１８〜１１６℃。

元素分析：　Ｃ＋ｓｌｌ＋ｑＮ２０Ｃβとして：計算値
：Ｃ，６９，１１；Ｈ２５，４８；Ｎ、８．９６：ｍ／
ｇ８１４／８１２ 実測値：　Ｃ，６９，２０；Ｈ，５，５２；＃、　９．
０８　：ｒｎ／ｅ８１４／３１２ 極性の高い、流出の遅い生成物は、６−クロル異性体で
、油状物は放置すると結晶化し、ぜンタンで粉砕する。

０．３０５．！ｌｉ’、ｎ＋、、ｐ、１１　ｇ−１２１
℃。

元素分析’　Ｃ＋ａＨ７７ＮｔＯＣ１’！として：計算
値：　Ｃ，６！１１１　：Ｊｌ、　５．４８　：Ｎ、　
８．９６　：ｍ／ｅ８１４／８１２ 実測値’　Ｃ＋　６８．９７　ｖ　Ｈ＋　５−４７　：
　Ｎ　＋　ｓ、０８　：　ｍ／　ｅ３１４／８１２ 実施例Ａ３ １−（８−１０ロフエニル）　−８−（ジメチルアミノ
メチレン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン実施例Ａ１
の方法に従い、Ａ１で用いたジメチルアセトアミドジメ
チルアセクールの代りに当量のジメチルホルムアミトン
メチルアセタールを用い、クロマトグラフィーにおいて
、初めに、メチレンクロライド、次にメチレンクロライ
ド中７．５％酢酸エチル混液を流出液として用いエーテ
ル−ぜンタンで再結晶して、１−（３−クロロフェニル
）−２（ＩＨ１３Ｈ）−インドロンを表記生成物に変換
する。３．７３９Ｘｍ、ｐ、１１６〜１１８℃。

元素分析：　Ｃ１７Ｈ１ｓＮ２０Ｃβとして：計算値：
Ｃ，６Ｌ９４；Ｈ，５，０６：Ｎ、９．１８実測値：Ｃ
，６’１９９：ｌ−ｌＡ３２；Ｎ、９．２５実施例Ａ４ １−（８−フルオロフェニル）−８−（ジメチルアミノ
メチレン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン実施例ＡＩ
の方法に従い、流出液を１８ニアヘキサン：酢酸エチル
、次に３ニアヘキサン：酢酸エチルを用い、エーテル／
−Ｊ！ンタンで再結晶して、１−（３−フルオロフェニ
ル）−２（１４，ａＨ）−インドロン（０，８０ｇ、８
．５ミリモル）を表記生成物に変換する。０．５８ｇ、
扉４１．８７〜８８．５°ｃ。

元素分析：　、Ｃ１７Ｈ１ＪｋＯＦ−０，１ＨｔＯ（！
：して：計算値：　Ｃ、７１，８６；Ｈ，５，３９；＃
、　９．８６　：　ｒｎ／ｅ８２ 実測値：Ｃ，’１１．５’ｌ：Ｈ，５，ＩＯ；Ｎ、９．
８４；ｎＬ、／ｇ８２ 実施例Ａ５ （４１） ■−（４−メトキシフェニル）　−８−（’１−メチル
ー２＝ビロリジニリデン）−２（Ｌ＃、８＃）−インド
ロン１−（４−メトキシフェニル）−２（ＩＨ，８Ｈ）
−インドロン（４９，！９．０．２０５モル）、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドンジメチルアセタール（約８０％、
５Ｒ’Ｊ、０．２４５モル、Ｂｅｒ　、９７　、　ｐｐ
ＪＯ８１−７，１９６４）及び１０００　ｍＡのクロロ
ホルムの混合物を１．５時間窒素気流下で１！流する。

反応混合物を冷却し、真空上留去して固形物を得る。酢
酸エチルで２回再結晶して表記の線生成！吻を得る。

４４．７９、ｍ、ｐ、’　９　（１〜９３℃。本゛吻質
３０グラムを２０時間、８０℃で１５　ｍｍ　／　Ｉｉ
ｙにて乾燥し２６．１　ｇの８記生成物を得る。ｍ、ｐ
、１２７〜１２９℃。

元素分析：Ｃ９ｏＨ２ｏＮ２０２として計算値：　Ｃ、
’７４．９’ｌ　：／ｉ、　６．２９　：Ｎ、　８．７
５　：ｍ／ｅ２０ 央１１１ｊ直：　Ｃ，７４，９９：Ｉ−１，６，２９：
Ｎ、　８．５９　：ｒｎ／ｅ２０ 実施例Ａ６〜／１１０ 以下の化合物を製造するため、方法Ａ（実施例（Ａ９１ Ａｌ−４５）を用いる。以下に示す如く、順々に、実施
例番号；生成物基：出発物質名：クロマトグラフィー流
出液；再結晶溶媒；収率；　ｍ、ｐ、’、　ＣＭ及びＮ
元素分析（計算値）、実測値を表す。

ノドロン；５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル
）−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロン／ジメチルホルムア
ミドジメチルアセタール；クロマトグラフィーにて精製
せず；エーテル／　ＣＨ，Ｃ１ｌ、　：　６８チ；１４
９〜１５１℃：　０．２５１ｂＯとして（６６，９８）
６６．７６、（４，８０）　４．５０、（９，１９）　
９．１２゜６−フルオロ−１−フェニル−２（ＬＨ，８
Ｈ）−インドロン／ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール；クロマトグラフィーにて精製せず；酢酸エチル
／ヘキサン；７６チ、１５５〜１５７５℃；０，２５Ｈ
，Ｏとして（７１，１８）？１．１０、（５，４５）５
．４９、（９，７７）１０．１２゜Ａ８．６−クロロ−
１−フェニル−３−（ジメチルアミノメチレン）−２Ｃ
ＩＨ，ａｉｌ　　−インドローン；６−クロロ−１−フ
ェニル−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロン／ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール；酢酸エチル／ヘキザン；
ベンゼン／被ンタン；１８チ；１４８〜１５１℃；（６
８Ｊ４）６８．６９、（５，０６）５．２２、（９，８
８）、９．７１゜オロー４−メトキシフェニル）−２（
ＩＨ，８Ｈ）−インドロン／ジメチルアセトアミドジメ
チルアセタール；酢酸エチル；エーテル；　４　ｓ　％
　：１８７〜１８９℃；（６９，９２）６９．７８、（
５，８７）６．０６、（８，５９）　８，４０゜ −インドロン：１−（４−メトキシフェニル）−２（Ｉ
Ｈ，８Ｈ）−インドロン／ジメチルアセトアミドジメチ
ルアセタール；酢酸エチル；エーテル；６６％；１７６
〜１’ｌＴ、５℃、（７４，００）？　８，８１　；　
（６，５４）　６．４８　：　（９，０９）　８．７９
゜製造例Ａｌ１ ３−（ジメチルアミノメチレン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−
インドロン ２−　（ＩＨ，８Ｈ）−インドロン（オキシインドール
、５０ｇ、０．８７６モル）、ジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール（５０１ｄ、０．８７６モル）、ＣＨ
Ｃｌ！ｓ　　（８００σ）を混合し、６時間還流する。

反応混合物を真空上濃縮し、１５０１ｍにする。表記生
成物を濾過して取る。５９．５１　％ｍ、ｐ、１９２〜
１９７℃。母液から更に６．９ｇの表記生成物を得る。

ｒｎ、１．１９８〜１９６℃。Ｂｅｒ。

８５ニア７４〜７７９（１９５２）及びＣｈｅｍ−。

Ｐｈａｒｒｎ、ＢｕｌＬ、２Ｂ　：　１４８６〜１４８
９（１９７５）参照。

方法Ａによる他の製造例（クロマトグラフィー又は再結
晶せず）。

ドール／ジメチルアセトアミドジメチルアセター（４５
） ル；８２％　　２０４〜２０７℃。

オキシインドール／ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール；８２チ、２２０〜２２３℃。

コロオキシインドール／ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール；１００％；２２４〜２２６℃。

コロオキシインドール／ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール；７０％：２８０〜２３２℃。

クロロオキシインドール／ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール；６６チ；２２２〜２２５℃。

ロロオキシインドール／ジメチルホルムアミドジ／Ｌｇ
Ｘ メチルアセタール；６７チ；２０４〜２０６℃。

方法Ｂ 実施例Ｂ１ １−（８−クロロフェニル）−８−（１−ベンジル−２
−ピロリジニリデン）−２（１４，３Ｈ）−インドロン ２Ｍのトルエン中に、Ｎ−ベンジル−２−ピロリドン（
１，５８Ｍ、９．８５ミリモル）を、窒素気流下、０〜
５℃に冷却して混合する。ｐｏｃｌｌｓ（０，５１ｄ、
　５．９ミリモル）を加え、混合物を３０分間撹拌する
。トルエン（３ｒｒＬｌ）及び１−（８−クロロフェニ
ル−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロン（１，２ｇ、４．９
２ミリモル）を加え、撹拌反応混合物を３０分間かけて
２５℃に加温し、更に１８時間７０〜７５℃にて加熱撹
拌する。混合物を冷却し、１００ｄのＣＨｔ　Ｃｊ？ｔ
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯｓ　、ＨｚＯ、食塩水で順々
に洗浄し乾燥して真空下濃縮し油状物を得る。（２，６
ｇ）。油状物をシリカゲルカラム（４５Ｘ１５０ｍｍ）
を用い、Ｃｆｈ　Ｃ（１２を流出液として用いてクロマ
トグラフィ（４７） −を行い、表記生成物を得る。初めは油状物で、こレヲ
エーテル／々ンタンにて結晶化する。１．０４ｙ（５３
％）、ｍ、ｐ、’Ｉ　２〜７５℃元素分析：　Ｃ，５Ｈ
，、Ｎ、ＯＣＩ！として計算値：　Ｃ、７４，８９：Ｈ
，５，２８：Ｎ、　６．９９　：ｍ／ｅ４０２／４００ 実測（Ｊ：Ｃ，７４，７５：Ｈ，５，４１：＃、６．９
４；ｒｒＬ／ｅ４０２／４００ 実施例Ｂ２ １−（３−クロ占フェニル）−８−（１−メチル−２−
ビ４リジリデン　−２（ＬＨ，３Ｅ）−インドロン実施
例Ｂ１の方法に従い、１：１ヘキサン：酢酸エチルをク
ロマトグラフィーの流出液として用い、結晶化にインタ
ンを用いて、１−（８−クロロフェニル−２（ＩＨ，８
Ｈ）−インドロン（２，（１，８，２ミリモル）及びＮ
−メチル−２−ビイリドン（１，３σ、１１．５ミリモ
ル）を反応せしめて表記生成物を得る。１８０Ｉｎｆ；
）　（６，５％）、ｍ、ｚ＋、１６２〜１６５℃。

元素分析：　ＣｖＨ＋ｏＮｔＯＣｌとして（４８） 計算値：　Ｃ，７０，９０：Ｈ，５，６５；Ｎ、　８．
２７　：ｒｎ／ｅ８４０／８８８ 実測値：　Ｃ、７０，７９：Ｈ，５，７８；＃、　８．
０５　：ｍ、／ｅ８４０／８８８ 実施例Ｂ５ １−（８−クロロフェニル）−８−（１−メチル−２−
ピロリジニリデン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロン及
び６−クロロ−１−フェニル−８−（１−メチル−２−
ピロリジニリデン）−２（１−″′口１ 実施例Ｂ１の方法に従い、１−（８−クロロフェニル）
−２（ＬＨ，８Ｈ）−インドロン及び６−クロロ−１−
フェニル−２（ＩＨ１８Ｈ）−インドロンの混合物（１
，８６ｇ、５．５６ミリモル）及びＮ−メチル−２−ピ
ロリドン（０，９ゴ、９．８４ミリモル）を反応せしめ
て、表記生成物の混合物を油状物として得る。異性体は
、シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｂ１と同溶媒
にて流出せしめ、分離、精製し、固形生成物として単離
する。

３−クロロフェニル異性体は、流出が速い。収量０．７
２　ｆｉ、ｒｎ、ｐ、１８４〜１３７℃。

元素分析：　Ｃ＋　ｏ　ＨｒｒＮｔＯＣｅとして：計算
値：　Ｃ，７０，２５：Ｈ，５，２８；＃、　８．６８
　：ｍ、／ｅ８２６／８２４ 実測値：　Ｃ，７０，０８：Ｈ，５，２６；Ｊ／、　８
．６９　：ｒｌＬ／ｅ８２６／８２４ 更に極性の高い成分は、６−クロロ異性体である。

収量ＱＩＯｇ、ｒｎ、ｐ、１７７〜１７９℃。

元素分析：Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ、ＯＣＲとして計算値：　Ｃ
，７０，２５；Ｈ，５，２８；Ｎ、　８．６８　：ｒｎ
／ｅ８２６／８２４ 実測値：　Ｃ，？０．４４　：Ｈ，５，８０：Ｎ、　８
．２６　”ｒｒＬ／ｅ８２６／８２４ 実施例Ｂ４ １−（８−クロロ−４−メトキシフェニル）−３−（１
−メチル−２−ピリジニリデン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−
インドロン 実施例Ｂ１の方法に従い、流出液として酢酸エチルを用
い、生成物の結晶化にエーテルを用いて、１−（３−ク
ロロ−４−メトキシフェニル）−２−（１４，ＢＨ）−
インドロン（１，０５、！ｉ＋　、８．８４ミリモル）
及びＮ−メチル−２−ピロリドン（０，６２ｍｌ、　６
．４２ミリモル）を反応せしめて表記生成物を得る。０
．５８ｇ、ｍ、ｐ、１２６〜１２７．５℃。

元素分析：　Ｃ２ＯＨ，。Ｎ２０２Ｃ１！として：計算
値：　Ｃ，６７，６９；Ｈ，５，４０；＃、　７．９０
　：ｍ／ｅ３５６／８５４ 実測値：Ｃ，６７，４７：Ｈ，５４７：＃、７．９０；
ｍ／ｇ３５６／３５４ １−（８−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（
１−メチル−２−ピロリジニリデン）−２（１＃、８Ｈ
）−インドロン 実施例Ｂ１の方法に従い、流出液として酢酸エチルを用
い、１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２
（ＩＨ，３Ｈ）−インドロン（２，０，９，７，８ミリ
モル）及び１−メチル−２−ピロリドン（１，５ｍＪ、
　　１５．６ミリモル）を反応せしめ、表記生成物を得
る。０．３２　ｇ、ｍ、ｐ、６８〜７１℃。

元素分析：　Ｃ’２０ＨＩＯＮ２０２Ｆとして：計算値
：　Ｃ，７０，９９：Ｈ，５，６６；＃、　８．２８　
：ｒｎ／ｅ３８ ′実ｄ１１１イｒＦｉ、　’　　Ｃ，７０，８６：　Ｈ
，５，８５；　Ｎ　、　８．１８　：　ｍ／　ｅ３８ 実施例Ｂ６〜Ｂ９ 以下に示す化合物を製造するため、方法Ｂ（実施例８１
〜Ｂ５）を用いる。以下に示す如く順々に、実施例番号
；生成御名：出発物質：クロマトグラフィー流出液：再
結晶溶媒；収率：　ｍ、ｐ、　：Ｃ，Ｈ，Ｎ、元素分析
値（計算値）実測値を表す。

−２（１，Ｈ，８Ｈ）−インドロン／Ｎ−フェニル−Ｎ
−メチルホルムアミド：１：１ヘキサン：酢酸エチル；
エーテル／−８ンタン；１９チ；１２７〜１２９℃；（
７３，２２）７８．２６、（４，７５）４．８４、（７
，７７）　７．７７゜ Ｂ７．１−（３−クロロフェニル）　−８−（＃−エチ
ルー２−ピロリジニリデン）−２−（１４゜８１１）（
ンドロン；１−（８−クロロフェニル）−２（１４，８
Ｈ）−インドロン／Ｎ−エチル−２−ピロリドン；クロ
ロホルム：酢酸エチル／ヘキサン；３８チ、１０５〜１
０７℃；　（７０，９０）７０．９６、（５，６５）　
５．８４、（８，２７）　８．４６゜８１１’）４ンド
ロン；１−（８−クロロフェニル）−２（ＩＨ，８Ｈ）
−インドロン／Ｎ−７エニルー２−ピロリドン；１：１
酢酸エチル：ヘキサン：エーテル；３３％；１２８〜１
３０℃；（７４，５１）７４．５８、（４，９５）　５
．０４、（７，２４）　７．２２゜Ｈ，３Ｈ）−インド
ロン／Ｎ−メチル−２−ピロリドン；酢酸エチル；エー
テル／ヘキサン；２０襲；７８〜８０℃；　（７０，２
５）　６９．８９、（５，２８）　５．５６、（８，６
８）　８．５２゜（５３） 製侍例Ｂ１゜ ９−（１−メチル−２−（ビロリジニリデン）２ＣＩＨ
，８Ｈ）−インドロン Ｎ−メチルー２−ピロリドンＣＢ’ｎｔ）’ｊ；：氷浴
中で窒素気流下冷却する。オキシ塩化リン（０，９１’
ＩＩＡ、０．０１モル）を滴下する。１５分間撹拌後、
水浴を除キ３ｒｎ！！のＮ−メチル−２−ピロリドン中
に溶かした２（１４，３Ｈ）インドロン（オキシインド
ール、１．３ｇ、０．０１モル）の溶液を滴下する。反
応温度を４０１０に加温する。反応混合物を８０℃で１
６時間加ＰＡする。これを冷却し酢酸エチルと水に分配
する。水層を酢酸エチルで洗浄し、６　Ｎ　ＮａＯＨで
ｐｌｉ　９にする。これを沖過して透明にし、Ｆ液を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を留去し、酢酸エチルで粉
砕して表記生成物を得る。＋３．２４　！Ｊ、ｒｎ、ｐ
、２６８〜２７１℃（分解）。

Ｉｎｄ、、Ｊ、Ｃｈｅｒｎ、１２　：９４０−９４２　
（１９７４）参照。

方法Ｂによる他の製造例。

Ｂ１１、６−クロロ−３−（１−メチル−２−ピ／ＥＪ
　　１ ロリジニリデン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン；６
−クロロオキシインドール／１−メチル−２−ピロリド
ン；クロマトグラフィー及び再結晶せず；５０％；２２
７〜２２９℃。

ドロン：オキシインドール／１−（ｆｉ−クロロベンジ
ル）−２−ピロリドン；クロマトグラフィーで精製せず
；メタノール／酢酸エチル：４６％；１８８〜１９０℃
。

方法Ｃ 実施例Ｃ１ １−（３−メトキシフェニル）−８−（ジメチルアミノ
メチレン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロ窒素気流下、
炎で乾燥したフラスコ中、水素化ナトリウム（油中５０
％懸濁物、０．９６ｇ、２０ミリモル）を入れ、ヘキサ
ンで洗浄して油を除く。

乾燥ジメチルホルムアミドｃＤＭＦ、５０ｄ）及び３−
（ジメチルアミノメチレン）　−２（ＩＨ，３Ｈ）−イ
ンドロン［Ｃｈｅｒｎ、Ｂａｒ、８５　ニア７４（１９
５２）：８．７７９．２０　ミ１モル〕を加える。混合
物を３０分間撹拌する（ガスの発生が終る１で行う）。

２０＋１のＤＭＦに溶かした竺−ヨウドアニソール（９
，８６、！ｌｉ’、４（）ミリモル）を加え、次にＣ１
１，Ｂγ２（５，７４ｇ、２　＋ｌ　６１１モル）を加
える。混合物を４０時間１２０〜１３０°に加熱する。

３００ｇの氷上に注ぎあけ３００Ｍのエーテルと撹拌す
る。

これを涙過し、エーテル層を分離する。Ｍｇ５Ｏ。

で乾燥し濾過して油状物を得る。シリカゲルによるクロ
マトグラフィーで酢酸エチルを溶出液として用い精製し
、表記生成物を油状物として得る。

エーテルで結晶化し、２．４６ｇ（４２％）を得る。

ｒｎ、ｐ、１０６〜１０８．５　”Ｃ（分解）。

元素分析：　Ｃ，８Ｈ，８Ｎ２０２として：計量、−（
［：　Ｃ，７８，４５：Ｈ，６，１６：＃、９．５２：
ｒｒＬ／ｇ９４ 実測１直’　Ｃ＋　７８．８８　；　Ｈ＋　５．９５　
；　Ｎ　＋　９．４９　；　ｍ／　ｅ９４ 実施例 １−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−８−（
ジメチルアミノメチレン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−　ンド
ロン 実施例Ｃ１の方法に従い、クロマトグラフィーで精製せ
ず、粗生成物をエーテル／−！ンタンで直接結晶化する
方法により、３−（ジメチルアミノメチレン）−２（Ｌ
Ｈ２３Ｈ）−インドロン（８，７７ｇ、２０ミリモル）
及び４−ブロモ−２−フルオロアニソール（４，１０ｇ
、２０ミリモル）を、ＮａＨ（油中５０％懸濁物０．９
６ｇ、２０ミリモル）及びＣｕ２Ｂｒ２（５，７４ｇ、
２０ミリモル）と反応せしめて表記生成物を得る。０．
７９ｇ、ｒｎ、ｐ、１１８〜１１４　”Ｃ。

元素分析：　Ｃ１ａＨ１フＮ２０Ｊとして；計算値：Ｃ
，６９，２１：Ｈ，５，４９：Ｎ、８．９７：ｍ／ｅ１
２ 実狙１１直：　Ｃ，６９，０６；Ｈ，５，５５：Ｎ、　
８．９５　：ｒｎ／ｅ１２ 実施例Ｃ３ １−（８−トＩ＋フルオロメチルフェニル）−８−（５
７） （ジメチルアミノメチレン）−２（１４，８＃）−イン
ドロン 実施例Ｃ２の方法における同じ試薬を当量用い、Ｃ２で
用いたアニソールの代りに竺−トリフルオロメチルフェ
ニルブロマイド（７，９ｄ、　　５０６１１モル）奈用
いて反応せしめ、表記生成物を・型造する。１．４３ｇ
、ｍ、ｐ、１　（１８〜１０６℃。

元素分析：　Ｃ，ａＭＪ’１ＡＯＦｓとして：計算値：
Ｃ，６５，０５：Ｈ，４，５５：Ｎ、８．４８：ｍ／ｅ
３２ 実測値：　Ｃ，６４，９７：　Ｈ、４，５８；　Ｎ　、
　８．６５　：　ｒｎ／　ｅ８２ 実施例Ｃ４ １−１−メチルフェニル）−３−（ジメチルアミノメチ
レン）−２（ＬＨ，８Ｈ）−インドロン実施例Ｃ１の方
法に分ける同試薬を当量用い、Ｃ１で用いたヨウドアニ
ソールの代りに恐−ヨウドトルエン（５，１１Ｍ、４０
ミリモル）を用いて反応せしめ、表記生成物を２＋２！
造する。エーテル／−！′ンタンで結晶化し２．１ｇを
得る。ｒｎ、ｐ、１０５〜／ＲＱＸ １０８℃。

元素分析’　Ｃ３ＢＨ１８Ｎ２０として：計算値：Ｃ，
Ｔ’７．６’７：Ｈ，６，５２：Ｎ、１０．０７：ｍ／
ｇ７８ 実測イＡ：Ｃ，ＴＴ、８８：Ｈ，６，４（３：Ｎ、　１
０．０６：ｍ／ｅ７８ −Ｉ例Ｃ３ ｌ−（８−シアノフェニル）−８−（ジメチルアミノメ
チレン　−２（ＩＨ，５Ｒ）−インドロン実施例Ｃ１の
方法に従い、Ｃ１で用いた同じ試薬を当量用い、ユーヨ
ウドアニソールの代りに、３−ブロモベンゾニトリル（
７，３ｇ、４０ミリモル）を用い、更に、クロマトグラ
フィーの流出液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用
い、放置して結晶化し、実施例Ｃ１の方法に従って反応
せしめて、表記生成物を得る。１．８　ｇ：　ｍ、ｐ、
１４０〜１４３℃。

元素分析：　Ｃｌ８Ｈ＋ｓ＃ａ　Ｏとして：計算（ｆ［
：Ｃ７４，７２：Ｈ，５，２３：＃、１４．５２；ｎＬ
／ｇ８９ 実測値：　Ｃ，７４，８２：ｌＩ、　５．８０　；＃、
　１４．４８　：ｍ／ｅ２８！Ｊ 央ズｑ＠ｃ６ １−（３−メチルフェニル）−３−（１−ジメチルアミ
ノエチリデン）−２ＣＩＪｉ、８１１）−インドロン １８時間還流して反応せしめ、クロマトグラフィーを行
った後に、ヘキサンで生成物を結晶化する方法を用い、
８−（１−ジメチルアミノメチレン７　）　−２（ＩＨ
，８Ｈ）　−（７ト０７（４，０６Ｆ、２０ミ１モル）
を表記生成物に変換する。

０．４５　ｇ、ｒａ、ｐ、９６〜９９″元素分析：　Ｃ
１ｏＨ２ＯＮ２０　： 計算匝：Ｃ，７Ｂ、υ５　：ｆ−１，６，９０：Ｎ、　
９．５８　：０、５．４７　：ｒｙ＋、／ｅ２９２ 実測埴：（、’、？７．８５；Ｈ，６，８９；＃、９．
５７；０、５．６９　；ｒｎ／ｇ２９２ 実施例Ｃ７ １−（３−メトキシフェニル）−８−（１−メチル−２
−ビロリジニリデン＞　−２（１ｇ、　３Ｈ）−インド
ロン Ｎ２気流下、５０ｄのジメチルホルムアミド中に入れた
ＮａＨ（油中５０％Ｐｆｌｌ　４３物、２６５■、５．
５ミリモル）のスラリーに、８−（１−メチル−２−ピ
ロリジニリデン）−２，（ＩＨ，３Ｈ）インドロン（１
，０ｇ、５ミリモル）を少しずつ加え、２５℃で２時間
撹拌する。ＣｌｂＪ３ｒ２（１，４８、！ｉ’　１５ミ
リモル）を加え、次にニーブロモアニソール（１，９ａ
、　　１５８１１モル）を加える。混合物を３．５日間
１３０℃に加熱し、冷却して、氷及び酢酸エチル中に注
ぎ入れる。Ｑ４０Ｈで塩基性にし、ケイソウ土中を通過
せしめて濾過する。水層をＦ液から分離して、新たに酢
酸エチルで抽出する。

合併した有機層を水洗しＭ（ＩＳＯ，で乾燥する。活性
炭で処理後、留去し残すをエーテルで粉砕し戸。

過して出発物質を得る（１１０ダ）。次にエーテルＰｉ
を留去し油状物を得、これを７５ｍ／のシリカゲルで、
ＣＨＣＩＪｓ　で流出せしめてクロマトグラフィーを行
う。生成物の両分を合併し留去して油状物を得る。Ｃｌ
１Ｃｅｓ／エーテルで結晶化し３２０（６１） ｒｎｑを得る。ｍ、ｐ、１２７〜１２９（分解）。

元素分析：　Ｃｔｏ　Ｈ’＝ｎ　Ｏ２Ｎ２として：計算
１ｒＭ　：　Ｃ，７４，９８：　Ｈ，６，２９：　Ａ’
　、８．７４　；　ｒｎ／　ｅ２０ 実測値：　Ｃ、’１４ＥＴ　＋Ｈ，６，２８：Ｎ＋　８
．６９　：　ｒｎ／ｅ２０ 実施例Ｃ８〜Ｃ４２ 以下に示す化合物を製造するため方法ＣＣＮ施例Ｃｌ−
Ｃ７）を用いる。以下に示す６１１　＜　、順々に、実
施例番号；生成物基；出発物質；クロマトグラフィー流
出液；再結晶溶媒：収率；　ｒｎ、ｐ、：Ｃ，Ｈ，Ｎ元
素分析値（計算値）実測値を表わす。

レン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン／２−クロロ−
４−ヨウドアニソール：酢酸エチル／ヘキサン；ベンゼ
ン／ペンタン；３８％；１４８〜１５１℃：　（６５，
７５）　６６．１５、（５，２１）５．２６、（８，５
２）　８．４７゜ （６２） Ｃ９，１−（３−エチルフェニル）−８−（ジメドロン
；ａ−（ジメチルアミノメチレン）　−２（ＩＨ，８１
１）−インドロン／３−エチルフェニルヨウシト；酢酸
エチル；エーテル／４ンタン；３４チ；１１２〜１１４
℃；（７８，０５）７７．７５、（６，９０）　６．８
８、（９，５８）　９．５　Ｂ。

メチルアミノメチレン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロ
ン／２−クロロ−４−ブロモ−６−メチルアニソール；
１：１酢酸エチル：ヘキサン；エーテル／−２ンタン；
３３チ；１４７〜１５０℃；（６６−５６）　６６．４
８、（５，５９）　５．４８、（８，１７）　？、９１
゜ ンドロン；ａ−（ジメチルアミノメチレン）−２（ＩＨ
２３Ｈ）−インドロン／２−ヨウドトルエン：酢酸エチ
ル：ヘキサン、次にエーテル；１０チ；】０５〜１０７
℃；（７７，６７）７７．２８、（６，５２）６．４４
、（１０，０７）１０．０６゜−インドロン；３−（ジ
メチルアミノメチレン）−２（１４，８Ｈ）−インドロ
ン７４−ブロモアニソール；クロマトグラフィーで精製
せず；エーテル／ｄンタン；２０チ；１３６〜１８８℃
；（７３，４５）７３，４９、（６，１６）６．２０、
（９，５２）　９．６９゜ ルアミノメチレン）−２（１４，３Ｂ）−インドロン／
２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルヨウシト
；１：１酢酸エチル／ヘキサン；酢酸エチル／ヘキサン
；１４チ；１６５〜１６７℃；（５８，９４）　５８．
９１、（８，８５）　３，９４、（７，６４）７，５７
゜ ＣＩ４．　１−（８，５−ジクロロフェニル）−３−イ
ンドロン；８−（ジメチルアミノメチレン）−２（１４
，８Ｈ）−インドロン／８，５−ジクロロフェニルヨウ
シト；酢酸エチル；再結晶せず；７２％；１４７〜１４
９．５℃；（６１，２７）６１．０２、（４，２８）　
４．１５、（’　８．４１　）　ｓ、５７゜ルアミノメ
チレン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン／８１０ロフ
エニルプロミド；クロロホルム、再結晶せず：２４チ；
１６５〜１６８℃；（６１，２８）　６１．８４、（４
，２４）　４．２６、（８，４０）　８，８２゜ ンドロン；ａ−（ジメチルアミノメチレン）−２（１４
，８Ｈ）−インドロン／ｐ−ブロモニトロベンゼン；ク
ロマトグラフィーを行わす；エーゾ（６５） ル；２９％：２１３〜２１５℃；（６６，０１）６６、
０４、（４，８９）４．９１、（１３，５９）１８．６
８゜ ンドロン：　８−　（’ジメチルアミノメチレン）−２
（１４，８Ｈ）−インドロン／ｒｎ−ジブロモベンゼン
；クロマトグラフィーを行わす；エーテル；２４％；１
１８〜１２１℃：　（５９，４９）５９．５６、（４，
４１）　４．１６、（８，１６）　８．０６゜ンドロン
；８−（ジメチルアミノメチレン）−２（ＩＨ，５Ｈ）
−インドロン／旦−クロローヨウドベンゼン；１２％；
１６９〜１７１℃；（６８゜３４）６７．９５、（５，
０６）　５．８０．　（９，８８）Ｌ４５゜−インドロ
ン：ａ−（ジメチルアミノメチレン）−２（１４，８Ｂ
）−インドロン／２，５−ジクｔ６６） ロロヨウドベンゼン；酢酸エチル；エーテル；１９チ：
１６１〜１６３℃；（６１，２７）６１．１８、（４，
２８）　４．２８　；　（８，４１）　８．４０゜−イ
ンドロン；３−（ジメチルアミノメチレン）−２（ＩＨ
，８Ｈ）−インドロン／３，４−ジクロロヨウドベンゼ
ン；クロマトグラフィー行ワす；エーテル；２８％；１
６１〜１６３℃；（６１２７）６１．１０、（４，２Ｂ
　）４．２１　（８，４１）　ｓ、ａ　ａ。

ンドロン：８−（ジメチルアミノメチレン−２（ＩＨ，
８Ｈ）−インドロン／ｒｎ−ヨウドニトロベンゼン；ク
ロマトグラフィー行わす；クロマトグラフィー行わず：
酢酸エチル／ヘキサン；５１％；１１３〜１１６℃；　
（６６，０１）６５．９０、（４，８９）４．９２、（
１８，５９）１８．５８゜ドロン；３−（ジメチルアミ
ノメチレン）　−２（ＩＩｆ、８Ｈ）−インドロン／ｐ
−ブロモニトロベンゼン；クロマトグラフィー行わす；
酢酸エチル／ヘキサン；６％；１８９〜１９２’Ｃ；（
６４，１４）６　Ｂ、８４、（５，ｌＪ　？　）　４．
８８、（１８，２ｔＪ　）１８．１８（＋＋、５１１ｚ
ｏとして）。

ンドロン；３−（ジメチルアミノメチレン）−２（ＬＨ
，８Ｈ）−インドロン／３−ヨウドベンズアルデヒド：
酢酸エチル；エーテル：１８％；１２０〜１２２℃；　
（７８，９５）　７　Ｂ、７６、（５，５２）５．６６
、（９，５９）９．８９゜ −２（１４，８Ｈ）−インドロン／３，４−ジメトキシ
フェニルプロミド；クロマトグラフィー行わす：エーテ
ル：６％：１６４〜１６７℃；（７０，８５）７０．０
２；（６，２２）６．０６；（８，６４）８．６９゜ メチルアミノメチレン）−２（１４，３Ｈ）−インドロ
ン／ｍ−クロロヨウドベンゼン；クロロホルム：メタノ
ール／エーテル；９％；１２８〜１３０℃；（６５，７
５）６５．２７、（５，２１）５．１９、（８，５２）
８．５８゜ レン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン／！！−ヨウド
ーＮ、Ｎ−ジメチルベンズアミド；１：１酢酸エチル；
ヘキサン：トルエン／インタン；２４チ；　１８０．５
〜１８３℃；　（７０，６７）７０．９５、（６，８８
）　６．１８、（１２，８６）　１２．８５（０，２５
＆Ｏとして）。

（６９） ８Ｈ）−インドロン；４−クロロ−３−（ジメチルアミ
ノメチレン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロン／　ｍ　
−クロロヨウドベンゼン；クロロホルム；クロロホルム
／エーテル；５チ；１６９〜１７０Ｇ：（６１，２８）
６０．９９、（４，２８）　４．１　Ｂ、（８，４０）
　８．４０゜ ン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン／ｐ−プロモーＮ
、Ｎ−ジメチルアニリン：酢酸エチル；酢酸エチル：３
２％；１９２〜１９５°Ｃ；（７４，２４）７８．９２
、（６，８９）６．８４、（１３，６７）１８．９９゜ ンドロン；３−（ジメチルアミノメチレン）−２（ＩＨ
，８Ｈ）−インドロン／ｐ−ブロモトルエン；酢酸エチ
ル；ベンゼン／Ａ！ンタン：２３％；１３５〜１３７℃
；（７″１６７）７７．４４；（７０） （６，５２）６，５４、（１０，０７）１０．２９゜−
インドロン；８−（ジメチルアミノメチレン）−２（Ｌ
Ｈ，３Ｈ）−インドロン／兄−メチルチオフェニルプロ
ミド；酢酸エチル；酢酸エチル／ペンタン；３２チ；１
４４〜１４７℃；（６９，６４）６９．４５、（５，８
４）５．８８、（９，０８）　８，８５゜ルアミノメチ
レン）−２（ＩＨ，３Ｈ）〜インドロン／ｍ−クロロヨ
ウドベンゼン；酢酸エチル；シクロヘキザン；２％；１
２８〜１３０℃；（６１，２８）　６１．０　？、（４
，２８）　４．２５、（８，４０）　８．８７゜ アミノメチレン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン／ｍ
−クロロヨウドベンゼン；酢酸エチル；メタノール／エ
ーテル；３１％；１７２〜１７５℃；（６１，２８）　
６１．８１、（４，２８）　４．８１、（８，４’０　
）　８．３２　。

Ｈ、３１１）−インドロン：　３−　（ジメチルアミノ
メチレン）−２（ＩＨ，８ｔｌ）−インドロン／ｐ−ブ
ロモ−Ｑ−メチルアニソール；酢酸エチル；ベンゼン／
ぜンタン；１８％　１７２〜１７４℃（７４，００）７
４．０９、（６，５４）６．６１、（９，０９）　９．
０　ｓ。

ロン；３−（ジメチルアミノメチレン）−２（ＩＨ，８
１１）−インドロン７３−ブロモビフェニル；酢酸エチ
ル；エーテル；３４％；１３１〜１３３’Ｃ：　（８１
，１５）　８　Ｌ　５５、（５，９２）　５．９８、（
８，２Ｂ　）　８．１００ Ｃ３５，’１−（５−クロロ−２−メトキシフヱニル）
−Ｓ−Ｃジメチルアミノメチレン）−２（ＬＨ，８Ｈ）
−インドロン；３−（ジメチルアミノメチレン）−２（
１４，５Ｈ）−インドロン／ｐ−クロロ−Ｑ−ブロモア
ニソール；酢酸エチル；エーテル／ベンゼン；２７％；
１６１〜１６８℃；（６５，７５）　６５．３９、（５
，２１）５．０９、（８，５２）８．３９゜ アミノメチレン）−２（ＬＨ，８Ｈ）−インドロ７　／
　ｐ　−フロモーＯ−イソプロピルアニソール：酢酸エ
チル；エーテル／−２ンタン；７％；１３３〜１３６℃
；（７４，９７）７４，８２、（７，１９）７．２３、
（８，８８）　８．１０゜ ８　ＩＩ　）−インドロン；８−（１−メチル−２−ピ
ロリジニリデン）−２（ｉＨ，８Ｈ）−インドロン／ｍ
、−ブロモベンゾニトリル；　ＣＨＣｌ！ｓ　；　ニー
（７３） チル／　Ｃｌ１ＣＩＢ　：　　１６％；１７２〜１７４
℃；（７６，１７）　７５．８６、（５，４８）５，１
９、（１１３２）１８．４　ｇ。

ルー２−ピロ１１ジニリデン）−２（ＩＨ，３Ｈ）−イ
ンドロン／ｍ−ヨウドーＮ、Ｎ−ジメチルアニリ７　：
　ＣＨ（Ａ’、：　−ｃ−−ｒル／　Ｃ１−Ｉｃｅｓ　
：　１７　’Ｉｙ　：１７０〜１７２°Ｃ；（７２，２
０）７２，２２、（６，４７）　６．３８、（１１，４
８）１１．３８（０，２５Ｈ６Ｏとして）。

−（１−メチル−２−ビロリジニリデン）　−２（ＩＩ
Ｉ；　８Ｈ）−（ンドロン／恐−クロロヨウドベンゼン
；　ｃＨｃｅｓ　；エーテル／シクロヘキサン：４３％
：１０３〜１０６℃；（６８，５２）６３．５４、＜　
４．４９　）　４．５７、（７，８０）　７．８６゜ｒ
ＮＡ　） Ｃ４０，１−（４−クロロフェニル）−８−（１０リジ
ニリデン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン／Ｉ−クロ
ローヨウンベンゼン；酢酸エチル；再結晶せず；４８％
；１７４〜１７６℃；（７０，２５）　６９．９８、（
５，２８）　５．２４、（８，６８）　８．５２゜ −（１−クロロベンジル）−２−ピロリジニリテン］−
２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロン／恐−クロロヨウドベン
ゼン；１：１酢酸エチル：ヘキサン：エーテル；２９％
；１１５〜１１７℃；（６７，５７）６Ｔ、６Ｔ、（４
，７６）４．７Ｂ、（６，８０）６．８５（０，５Ｈ２
Ｏとして）。

ロリジニリデン）−２ＣＬＢ、８Ｈ）−インドロン／ｐ
−ブロモアニソール：酢酸エチル；エーテル：８．７％
；１８０〜１３２℃；（７４，９７）７４．８７、（６
，２９）　６．３２、（８，７５−）　８．７８゜製造
例Ｃ４Ｂ ｌ−（８−フルオロ−４−メトキシフェニル）インドー
ル ６ＵＯｉｌｌＶのＮ−メチルピロリドン中でインドール
（６０ｇ、０．５１モル）、旦−フルオロ−ｐ−ブロモ
アニソール（１１２，２ｇ、０．５４７モル）、Ｋ２Ｃ
ｏ、Ｃ’１６Ｆ！、０５５モル）、Ｃｕ＝Ｂｒ２Ｃ１４
ｇ）を混合し、窒素ガス下、４８時間１８５〜２００℃
で７１０熱還流する。反応混合物を冷却し、氷水中に注
ぎ入れる。酢酸エチルで数回抽出し、合併してＨ，Ｏ，
食塩水、でそれぞれ洗浄しＡ／ｇＳＱ４で乾燥する。こ
れを活性炭処理し濃縮して油状物を得る（１４８ｇ）。

油状物の一部（２５ｇ）をシリカゲルカラム（７，５ｘ
　１８ｃｒｎ）を用い、１：９　ＣＨ，Ｃ１２：　ヘキ
サンで流出してクロマトグラフィーを行い、表記生成物
を油状物として得る。これを真空下１晩放置して結晶化
する。７．２ｇ、ｍ、ｐ、６５〜６７℃。

元素分析：Ｃ１８払、ＮＯＦとして 計算値：　Ｃ、？４．６７　：Ｉｉ、　５．０２　；＃
、　５．８１　：ｍ、／ｅ４−１ 実測値：　Ｃ，７５，２７１Ｈ，５，２２；＃、　６．
１０　：ｒｎ／ｅ４１ 製造例Ｃ４４ ｌ−（８−クロロ−４−メトキシフェニル）イン２００
ａのＮ−メチルピロリドン中、インドーヨウドアニソー
ル（８４，９，０，１２７−Ｅル）、ＫｖＣＯｓＣ１８
１１，０，１８モル）　Ｃｕ＊ＢｒｔＣ１，ＯＪｉ’）
の混合物を２４時間２００’Ｃに加熱する。粗生成物を
前述の製造例の如く油状物として得（２７，８ｇ）、こ
れを蒸留する。（１１，Ｏｇ、ｂ、ｐ、ｌ　６９〜１９
６’１０．８龍）。最後に、シリカゲルで、１：　Ｉ　
ＣＨｔＣｌ！２　：　　酢酸エチルを流出してクロマト
グラフィーを行い、流出の速い成分として、表記生（７
７） 酸物を粘性油状物として得る。５，２３９　：　ｐｎｒ
ｎｒ／ＣＤＣｌ、／テルタ／　Ｔ　Ａ／　Ｓ　：　３．
９　（８）、６．６　（カ、６．８〜７．７（ｒｎ）；
ｒｒＬ／ｇ２５９／２５７゜流出の遅い成分は表記生成
物の脱メチル体である。５．０ｐ、粘性油状物；ｎＬ／
ｇ２４５／２４８゜ｐ−フルオロアセトアニリド（７６
，５ｇ、０．５モル）、４−ブロモフルオロベンゼン（
２６２，５、ｌｉｔ、　　１．５モル）、Ｋ、Ｃｏ３Ｃ
７６、！ｉｌ、　０．５５　モル＞、ＣｕｔＢｒｅ　（
１５７，８ｇ、０．５５モル）、Ｎ−メチルピロリドン
（６００α）の混合物を１７５〜１８０℃に加熱する。

低沸点物を留去した後、混合物を７日間加熱還流する。

混合物を６０℃に冷却し、２リツトルの九〇　、　６０
０　ｔｍのエチレンジアミン及び１．２リツトルのトル
エンの混合物中に注ぎ入れる。濾過してトルエン層を分
離する。２Ｘ　６０　ＱｍのＨ，Ｏで洗浄し、活性炭処
理する。

Ｍ（７８０，で乾燥後、ｇＱ）濃縮して油性固形物を得
る。これを１．５リツトルの１０チエタノール性（７日
） ＫＯＨ中に入れ１８時間還流する。真空上濃縮して油状
物を得る。７５０−のＨ，Ｏ及び７５０ａのエーテル中
で分配し水層を２Ｘ２００＋ｄのエーテルで抽出する。

有機層を合併し、２Ｘ２００−のＨｔ　Ｏで洗浄し、活
性炭処理した後ＡＩ　（７Ｓ　Ｏ４で乾燥する。再び濃
縮して油状物を得（６０，３ｇ）、蒸留して表記生成物
を得る。４１．６　ｇ、ｂ、ｐ、１５８〜ｂ 製造例０４Ｂの方法に従い、ｐ−プロモアニンール（１
４０ｇ、０．７５モル）、インドール（６０１１０，５
１モル）、ＫｚＣＯｓ　（７５ｊｊ、０．５４−Ｅル）
、Ｃｕ２Ｂｒ２　（２８ｊｉ、（１，１モル）を用いて
反応せしめ、クロマトグラフィーを行わず、蒸留により
純表記生成物を得る。６　’１．’Ｉ　ｇ、ｂ、９．１
５０〜１６０’Ｃ１０，４〜０．５ｍｍ、冷蔵庫中に放
置すると結晶化する。ｒｎｐ５２〜５４℃。

方法り 実施例Ｄ１ １−（８−ヒドロキシフェニル）−８−（ジメチルアミ
ノメチレン）−２（ＬＨ，８Ｈ）−インドロン 窒素気流下、５彪のＣんＣｅ２に溶かした実施例Ｃ１の
表記生成物（０，４６８ｇ、１．５９ミリモル）の溶液
を一７８℃に冷却する。三臭化ホウ素（０，４５ｒｎｔ
、　４．７７ミリモル）を加える。−７８℃で２０分撹
拌後、混合物を室温に寸で加温し、２時間撹拌する。水
２５Ｍ、ＣＨ，ＣＩ！、　２５酩で希釈し、１５分面撹
拌後、飽和＃　ａｌｆｃ　ＯｓでｐＨ６〜７にする。水
層を分離し、２　Ｘ　２５ｍのＣＨ２Ｃｅｔで抽出する
。有機層を合併し、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥する。

これをｌ？Ｔ＃縮すると固形物が得られる。ｏ、４０２
９ｏＣＨ２Ｃｌ、　／ヘキサンで再結晶し純表記生成物
を得る。０．８２０　ｆｌｏｒｒＬ、ｐ、２　（１０〜
２０８℃。

元素分析：　Ｃ＋ｙＨ１ｓＮｔＱｔ・ｙ４＆Ｏとして計
算値：Ｃ，７１，６９：Ｈ，５，８４；Ｎ、９．８４実
測（［：Ｃ，’ＩＬＴ７：Ｈ，５，’１２：Ｎ、９．７
８１−（エトキシフェニル）−８−（ジメチルアミノメ
チレン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロン２ａのアセト
ンに溶かした実施例Ｄ１の表記生成物（０，２８，！ｉ
＋、１．０　ミリモル）の溶液をＮａ２ＣＯｙ＋（０，
２１ｇ、２ミリモル）とＮ２下、１時間撹拌する。混合
物を１１時間還流し冷却する。濾過して塩を除きろ液を
真空下留去する。残すを、シリカゲルカラム（１５ｃＩ
ｎｘ８．５備）Ｋて、に１、酢酸エチル：ヘキサンで流
出せしめて、クロマトグラフィーを行う。得られた油状
物をトルエン／ぜンタンで結晶化し、純表記生成物を得
る。５１．５■、１７チ、ｍ、７．９９〜１０２℃。

元素分析＝Ｃｌ９Ｈ蝉ＶｔＯ２として 計算値：　Ｃ，７４，００：Ｈ，６，５４；＃、　９．
０９笑測値：　Ｃ，？８．８８　：Ｈ，６，５４；＃、
　８．９２４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェノ
ール（５０ｇ、ｏ、　２２５　モル）　及ＵＫｔＣＯｓ
ＣＢ　１．８ｇ１０．２８モル）をアセトン（８００１
１Ｊ）と混合（８１） する。ジメチル硫酸（８２＋＋１Ａ、　０．８４モル）
を滴７ＪＤし、室温で２２時間撹拌する。濾過し、真空
上濃縮して油状物を得る。油状物を２５０ｄのエーテル
に溶かし、２　Ｎ　、　ＮａＯＨで２回、飽和ＮａＨＣ
Ｏｓで１回、食塩水で２回洗浄してＭｇ　：Ｅ　Ｏ４で
乾燥する。これを留去して油状物を得、蒸留して表記生
成物を得る。４２．９ｇ、ｂ、ｐ、１２２〜１２４℃１
０．９朋、ｐｎｒｒｂｒ／ＣＤＣｌ！＊／デルタ／Ｔｕ
ｇ　：　２．８（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、７
．８　（ｑ　、　２Ｈ）方法Ｆ 実施例Ｆ１ １−（３−１０ロフエニル）−８−Ｃピロリジノメチレ
ン　−２ＣＩＢ、８Ｈ−インドロンＩＱｍｌのエタノー
ルに溶かした実施例Ａ８の表記生成物（０，８Ｌ　　１
．０６１１モル）の溶液にピロリジン（０，４２１１７
，５，０ミリモル）を加える。混合物を８時間撹拌し、
２５℃で１６時間放置する。

反応混合物を真空下留去し、残すをエーテルで粉砕する
。濾過しインタンで洗浄して表記生成物を得る。０．２
５３ｇ、−ｐ、　１０８〜１１２℃。

ｒ８２） 元素分析’　Ｃ＋ｏＨｎＭＯＣＩ！として、計算値：　
Ｃ，７０，２５；Ｈ，５，２８：Ｎ、　８．６８　：ｒ
ｎ／ｅ８２６／８２４ 実測値：　Ｃ，？０．５０　：Ｈ，５，８６：Ｎ、　８
．８０　’ｒｒｂ／ｅ３２６／３２４ 実施例Ｆ２ １−ＣＢ　−クロロフェニル）−３−（モルホリノメチ
レン）−２−（１４，８Ｈ）−インドロン実施例Ａ３の
表記化合物（０，８ｇ、１．０６１１モル）、モルホリ
ン（０，４５ｍｇ、　５ミリモル）及びエタノール（１
０ｄ）を混合し２５℃で１８時間撹拌する。更にモルホ
リン（２酎）を加え、混合物を４時間還流する。反応混
合物を真空上留去し、油状物を得る。油状物をシリカゲ
ルカラム（４，５砿×１８ｃｍ）を用い、酢酸エチルで
流出してクロマトグラフィーを行い、初めに流出して単
離した表記生成物は油状物であり、これをエーテル／イ
ンタン中で放置し結晶化する。０．２７　ｇ、ｒｎ、ｐ
。

１３０〜１８２．５℃。

元素分析：　Ｃ１ｏＨ１７Ｎ２０ｔＣｌとして、計算値
：　Ｃ，６６，９６：Ｈ，５，０３：Ｎ、　８．２２　
：ｒｎ／ｅ８４２／８４０ 実測値：Ｃ，６６，６２：Ｈ，５，０７：Ｎ、８．８２
：ｍ／ｅ８４２／９４．０ ｌ−（８−クロロフェニル）−３−（アミノメチレン）
−２（１４８Ｈ−インドロン　　　−実楕例Ａ３の表記
生成物（０，８ｇ、１ミリモル）を１０ｍｇのエタノー
ル中３分間撹拌する。混合物を２５℃で１時間ＮＨｓで
充満させ、四に１６時間撹拌する。こね、を濃縮して油
状物を得る。真空上放置して結晶化させ、ペンタンで粉
砕して粋表記生成物を得る。０．２５　ｇ、ｍ、ｐ、１
４１〜１４３℃元素分析：　Ｃ１５ＨｎＮ２０Ｃβ・ｙ
４Ｈ２０として、計算値：Ｃ，６５，４６：Ｈ，４２１
：Ｎ、１０．１８：ｍ／ｅ２７２／２７０ 実測値：Ｃ，６５，２２：Ｈ，４，４０；Ｎ、１０．２
９：ｍ／ｅ２７２／２７０ 実施例Ｆ４〜Ｆ１０ 以下に示す化合物を製造するため、方法Ｆ（実施例り、
−Ｆａ）を用いる。以下に示す如く、順々に、実施例番
号；生成御名；出発物質：クロマトグラフイー流出液；
再結晶溶媒；収率：ｍ、ｐ、：Ｃ。

１−１．Ｎ元素分析値（計算値）実測値。

ドロン；実施例Ａ３の表記生成物／ベンジルアミン；ク
ロマトグラフィー行わす；エタノール；９０チ；９７〜
９９℃；　（７８，３２）　７３．６５、（４，７５）
　４．９４、（７，７７）　７．９８゜尺乙；実施例Ａ
３の表記生成物／メチルアミン；クロマトグラフィー行
わす；エタノール；７Ｈ％；１５１．５〜１５３℃；（
６７，４９）６７．７５、（４，６０，）　４．乙７、
（９，８４）　９，８２゜（４Ｈ，８＃）−インドロン
：実施例Ａ３の表記生成物／Ｎ−メチル−ベンジルアミ
ン；酢酸エチ（８５） ル／ヘキサン；酢酸エチル／ヘキサン；３％：１１８〜
１２０℃；（７１，９６）？１．７０、（５，２５）５
．２２、（７，８０）７．２６（０５＃２０として）。

実施例Ａ２の最初の表記生成物／アンモニア：クロマト
グラフィー行わす；エタノール；２９％；１７０〜１７
２．５℃；　（６７，４９）　６　？、２１、（４，６
０）４．６２、（９，８４）９．７７゜実施例Ａ２の最
初の表記生成物／ピロリジン：酢酸エチル；エーテル／
被ンタン；２８％；１２８〜１３１℃；（７Ｑ８９）？
０．７５、（５，６’５）５４６５、（８，２７）　８
．３２゜ 巳乙；実施例Ａ８の表記生成物／ピｏ　１１ジン；酢酸
エチル／ヘキサン；酢酸エチル／ヘキサン：（８６） ６２％；１５３〜１５５℃；　（７０，８９）７０．４
９、（５，６５）　５．７２、＜　８．２７　）　８．
８２８ドロン；実施例Ａ２の第２番目の表記生成物／Ｎ
Ｈｘ　；クロマトグラフィー行わす；エタノール；７０
％；２００−２０２℃；　Ｃ６Ｔ、４９）６Ｔ、８７、
（４，６０）　４．６７、＜　９．８４　）　９．９５
゜方法Ｇ 実施例Ｇ１ ■−フェニルー８−〔１−（１−イミダゾリル〕メチレ
ン］−２（ＩＨ，８Ｈ−インドロン２５ａのベンゼンＫ
ＩＩ［Ｉ−Ｊせた１−フェニル−３−（ヒドロキシメチ
レン）−２（１４，８Ｈ）−インドロン（１，Ｏｆｌ、
４．２ミリモル）の懸濁液に、カルボニルジイミダゾー
ル（０，７５ｇ、４．６ミリモル）を加える。混合物を
室温で１６時間撹拌し、濾過して表記生成物を得る。０
．８９ｇ、ｒｎ、ｐ、１５８〜１６１℃。

元素分析’　Ｃ１５Ｍ５ＮｓＯ−イＨ２０として計算値
：　Ｃ、７２，９６；＃、　４．７６　：Ｎ、　１４．
１８　：ｒｎ／ｅ８７ 実ｊｌｊｌ　ｆ直：　Ｃ，７２，８１：Ｈ，４，７１：
Ｎ、１４．２２　：ｒｎ／ｅ８７ 実施例Ｇ２ １−（３−クロロフェニル）−８−［１−（１−イミダ
ゾリル）メチレン３−２ＣＩＢ、’３１１）−インドロ
ン　　　　　　　　　　　　　　　一実施例Ｇ１の方法
に従い、Ｇ１で用いたベンゼンノ代りにトルエンを用い
、１−（８−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチ
レン）−２（ＩＨ，８Ｈ）インドロンを反応せしめて表
記生成物を１１％収率で得る。ｒｎ、ｐ、１６４〜１６
６℃元素分析：　Ｃ，ａＨ＋　ｔ　Ｃ１；１Ｎｓｏとし
て計算値：（１’、６７．１９；Ｂ、３．７６；＃、１
３．０６実測値：Ｃ，６’１．１２：Ｈ，４，０４；Ｎ
、１８．２１方法Ｈ 実施例Ｈ１ １−（８−クロロフェニル）　−８−（シｘ、ｆルアミ
ノメチレン）−２（ＩＨ，８Ｈインドロン１−（８−ク
ロロフェニル）−８−（エトキシメチレン）−２（１４
，８Ｈ）−インドロン（０，１５Ｌ　Ｏ，５ミリモル）
、ジエチルアミン（５１Ｍ、４８ミリモル）、エタ／−
＃（８ＱｒｒＬｌ）を混合し２５℃で２４時間撹拌する
。反応混合物を真空下濃縮して油状物を得る。油状物を
酢酸エチルに溶かしＨ２Ｏ及び食塩−水で洗浄する。こ
れをＡ／　ｑ　Ｓ　Ｇ４で乾燥し、留去して表記生成物
を得る。これは、冷却すると結晶化し、エーテル／−（
ンタンで粉砕して９６Ｉｖを得る。ｍ、、ｐ、’Ｉ　４
〜７５．５℃元素分析：　Ｃ１ｏＨ１ｏＮｔＯＣ１ｌ　
トして計算ＩＩ　：　Ｃ、６ａ９２　；Ｈ，５，８６；
Ｎ、　８．５７　”、ｍ／ｅ８２８／８２６ 実測値：Ｃ，６９，７０；Ｈ，５，８５：＃、８．６８
；ｒｒＬ／ｇ３２８／３２６ 方法Ｊ 製造例Ｊ１ １−（３−クロロフェニル）−２（１４，８Ｈ）−（７
）”ロン；４−クロロ−１−フェニル−２（ＬＨ，８Ｈ
）−インドロン及び６−クロロ−１−フ（８９） エニルー２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロンＮ−（３−１０
ロフエニル）−フルファー１０ロアセトアニリド（６８
，１ｇ）及び塩化アルミニウム（７Ｇ２．９）を１８０
〜２（）０℃で１５分間加熱する。８０℃に冷却し、５
００ｇの氷／２５０Ｍの濃ＨＣｅ中に注ぎ入れる。８Ｘ
５００１ＭのＣＨｚ　Ｃｅ　ｔで抽出し抽出数を合併し
て飽和ＮａＨＣＯ３で２回、食塩水で２回洗浄する。Ｍ
Ｏ８ｏ、で乾燥後活性炭処理しＸ？Ｔ留去して固形物を
得る（５４．２ｇ）。固形物をシリカゲルカラム（７，
５Ｘ８０ｃｍ）を用い、１９：１、ヘキサン：酢酸エチ
ルで流出してクロマトグラフィーを行う。より速く流出
する両分（８−１１）には、４−クロロ−１−フェニル
異性体を含む。２．６９　Ｘｍ、ｐ、８７〜９０℃。中
間の両分（１８−１４）から１−（３−クロロフェニル
）異性体が得られる。２２．１ｇ、ｒｒＬｐ、１１０〜
１１２．５℃。１−（８−クロロフェニル）及び６−ｙ
ロー−１−フェニル異性体１９．７ｇを含む両分（１５
−１８）は再度クロマトグラフィーを行うために保存す
るか又は、次の工程、０ｎｓ 例えば実施例Ａ２に用いる。最も遅い流出画分からは、
６−クロロ−１−フェニル異性体が得られる。３．６ｇ
、ｍ、ｐ、１１６〜１１８．５℃。

Ｕ−１１，７名 １−（３−フルオロフェニル）　−２（ＩＩＩ、　８Ｈ
）−インドロン；及び６−フルオロ−１−フェニル−２
１４８Ｈ−インドロン Ｎ−ＣＢ−フルオロフェニル）−アルファクロロアセト
アニリド（５，３Ｌ０．０２モル）及びＡｅＣＩ！、Ｃ
５，６、！９．０．０４２モル）の混合物ヲヒーカー中
で、ガス発生が終る１で加熱する（内部温度１８０〜１
９０℃）。この温度で更に１０分間加熱した後、混合物
を氷片で処理すると、褐色ゴム状物が得られる。これを
エーテルで抽出し、実施例Ｊ１の方法に従って処理し、
混合生成物を油状物として得る。シリカゲル２５０ｇを
用い、５：１、ヘキサン酢酸エチルで流出せしめてクロ
マトグラフィーを行い、４０ｒＩＬｌずつ分画する。画
分９０−１８０から１−（３−フルオロフェニル）異性
体が得られる。１．８　ｇ、ｒｎ、ｐ、９４〜９６℃０
中間画分から異性体混合物、画分１７０〜１９０から６
−フルオロ−１−フェニル異性体が得られる。Ｕ、４１
ｇ、ｍ、ｐ、６８〜６７℃。

方法に 製造例ＫＩ Ｎ−ＣＢ−クロロフェニル）−フルファークロロアセト
アニリド Ｎ−（３−クロロフェニル）アニリン（２５，１、＠、
０．１２３モル）及びクロロアセチルクロライド（１９
，６１１１Ａ、０．２４６モル）をトルエン（１０〇−
）中で４時間還流する。トルエンと過剰の酸クロライド
を育生下留去し油状物を得る。これは、器壁をこすって
結晶化する。エタノール／水で再結晶し純、表記生成物
を得る。８２．６　、！ｉ’、ｍ、’ｌ）。

９４〜９６．５℃。

製造例に２ Ｎ−ＣＢ−フルオロフェニル）−アルファークロロアセ
トアニリド Ｎ−ＣＢ−フルオロフェニル）アニリン（’７．０２、
！ｉ’、　０．０８７５モｙ）及ヒクロロアセチルクロ
ラィド（８，８Ｍ、　０．（１４１２モル）をベンゼン
（５０酩）中で３時間還流する。真空下留去し、固形物
を得、被ンタン及びエーテルで粉砕して、純、表記生成
物を得る。８．６９　ｇ　、ｙｘ、ｐ、１１５〜１１７
℃。

方法り 製造例Ｌ１ １−（８−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２（Ｉ
Ｈ，８Ｈ）−インドロン １−（８−フルオロ−４−メトキシフェニル）−インド
ールＣ７，０ｇ、０．０２９モル）、Ｎ−クロロスクシ
ンイミド（９８％、４．１４ｇ、０．０８０４モル）及
びＣＩｈＣ１ｈ　（２００１８１）を混合し２時間２５
℃で撹拌して得られた溶液を４褒下留去して半固形物を
得る。これを１２０ＭのＣＨ３ＣＯ０Ｈで希釈し、７０
℃に加熱する。ＨｓＰ（ｈ　（８０％、８１．８ｍ１Ｖ
）を一度に加え１時間還流する。今後飽和ＮαｚｃＯｓ
で塩基性にし、４ｘｌＱＱｍ／の酢酸エチルで抽出する
。有機層を合併し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。真空下留去
して固形物を得る。（７，１）。

（９３） シリカゲルカラム（７，５×１５ｃｍ）を用い、ＣＨ２
０ｅ２で流出せしめてクロマトグラフィーを行う。１リ
ツトル流出せしめ、画分４−１３を合併して留去すると
、純表記生成物が得られる。８．８ｆｌＸｍ、ｐ。

１８８〜１３６℃。

製造例Ｌ２ １−（８−クロロ−４−メトキシフェニル）−２ＣＩＨ
８Ｈ−インドロン 製造例Ｌ１の方法に従い１−（８−クロロ−４−メトキ
シフェニル）−インドール（０，９８ｇ）を反応せしめ
、クロマトグラフィーの流出液として３：２、ヘキサン
：酢酸エチルを用い、表記生成物を単離する。０．７１
　ｇ、ｍ、ｐ、１６５〜１６７℃。

製造例Ｌ８ １−（４−メトキシフェニル）−２（ｉＨ，８Ｈ）−ン
１０ン　　　　　　　　　　　　　　　−１−（４−メ
トキシフェニル）インドール（１８，１９，８１ミリモ
ル）を反応せしめ、前述の製造例１のクロマトグラフィ
ーを行わず、ニー（９４） チルで３回粗生成物を粉砕し、表記生成物を得る。

１２．０　ｇ、　ｍ、、ｐ、１１５〜１１７℃、ｐｎｒ
ｎｒ　／　ＣＤＣ，／？ｓ／Ｔｕｇ／デルタ：８．６５
（ｓ、２Ｈ）、３．８（８，８Ｈ）、６．６−７．４　
（ｒｎ　、　８Ｈ）。

１−（８−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（
２−ビロリジニリデン）−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロ
ン 製造例Ｌ１の表記生成物（１，０ｇ、８．９６１モル）
及び２−エトキシ−１−ピロリン（１，３，！ｉ！、１
１．７ミリモル、Ｃｈｅｒｎ、Ｐｈａｒｒｎ、Ｂｕｌｌ
、１７　、　ｐｐ２２８０−２２８９．１９６９）をｌ
Ｑｍのトルエン中で混合し、２０時間還流する。更に、
２−エトキシ−１−ピロリン（２ｄ）を加え２時間還流
する。反応混合物を冷却し、氷水及び酢酸エチルで希釈
する。有機層を分離し、飽和食塩水、１１２０、食塩水
で洗浄後、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥する。裏−？Ｔ留去し、粗
表記生成物を得る。固形物１．５ｇ。

粗生成物をシリカゲルカラム（４，５ｘ　１８．Ｏｃｍ
　）を用い酢酸エチルで流出し、ｔｌ！ｃでチェックし
ながらクロマトグラフィーを行う。７ｉ！ｆＯ，１（１
：１酢酸エチル：ヘキサン）を有する遅く流出する両分
を合併し、留去して固形物を得る。酢酸エチルで再結晶
し、純、表記生成物を得る。０．４７２ｆｌ、　ｍ、ｐ
、１６９〜１７１℃。

元素分析：Ｃ１゜ＨｓｔＮｔＯ２Ｆとして計算値：Ｃ，
７０，８５：Ｈ，５，２８；Ｎ、８．６４実測値：Ｃ，
７０，３１；Ｈ，５，５２：＃、８．５６母液中から更
に同生成物を得る。Ｕ、０９７９、ｒｒＬ、ｐ、１６８
〜１７０℃。

以下に示す化合物を製造するため、実施例Ｍ１の方法を
用いる。以下の如く、順々に、実施例番号；生成物基；
出発物質：クロマトグラフィー流出液；再結晶溶媒；収
率；　ｍ、ｐ、；　Ｃ＋Ｈ，Ｎ元素分析値（計算値）実
測値を表わす。

１−フェニル−２ＣＩＨ，８ｌ−１）−インドロン／８
．４，５．６−チトラヒドロー７−メトキシ（２Ｈ）ア
ゼピン；クロマトグラフィー行わす；ベンゼン／インタ
ン；４６チ；１４４〜１４６°Ｃ；（７８，９１）７８
．５９、（６，６２）　６．６０゜（９，２１）　９．
１５゜ ロロフェニル）−２（１４，８Ｈ）−インドロン及び６
−クロロ−１−フェニル−２（ＩＨ，８Ｈ）−インドロ
ン／３，４，５．６−チトラヒドロー７−メトキシー（
２Ｈ）−アゼピンの混合物；酢酸エチル／ヘキサン；再
結晶せず；４４％及び９％：１４４〜１４６℃及び１５
８〜１６１℃；（７（１８９）　７１．２０及び７０．
７６、（５，６５）５．６０及びδ５６、（８，２７）
８ＪＯ及び８．１００製造例Ｍ４ １−（４−フルオロフェニル）−５−フルオロイサチン （９７） ４５ｒｎＩＶのＣＨ２Ｃｅ２にオキザリルクロライド（
９，６２酎、０．１１モル）を溶かす。１４５酩のＣＨ
，Ｃ１３２ニ溶かしたジー（４−フルオロフェニル）−
アミン（１９，’ｌ、［Ｊ、０９６モル）の溶液を１５
分間以上かけて加える。温度は２３℃から２８℃に上昇
する。１時間撹拌後、ＡｌｌＣｅ３Ｃ４０，８ｇ　）を
１５分間以上かけて少しずつ加える。反応温度は２０℃
から３０℃に上昇する。これを冷却して８０℃以下に保
つ。１０分間撹拌後、反応混合物を２５０　ｍｌの酢酸
エチル及び５００ａの氷水中に注ぎ入れる。（温度が８
０℃に上昇する）。水層を２Ｘ２５０ｍＡの酢酸エチル
で抽出する。有機層を合併し、１ｘ４ＱＱｄの水で洗浄
する。Ｍｇ５Ｃｈで乾燥後留去して、固形物を得る。１
００ｄの１：１、エーテル：ヘキサンで粉砕し、表記生
成物を得る。１９．９ｇ１．、ｐ、１８０〜１９０℃、
ｔｌｃ　、Ｒｆ　　Ｏ０５５（１：　１　、エーテル：
ヘキサン）。

ｌ二遥二ｍ１Ｍ５ ５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２（Ｉ
Ｈ，８Ｈ）−インドロン （ＱＲＩ 製造例Ｍ４の表記生成物（４，８！ｉ）　、ＫＯＨ（８
５％、３，１、ヒドラジンヒトラード（６４％、５Ｑｍ
Ｊ）、ジエチレングリコールの混合物を撹拌し、ゆっく
り１２５℃に加熱する。（発熱反応は６０℃に加熱する
間に起きる）。１２５℃で１６時間撹拌後、混合物を１
４０℃で１時間加熱する。次に５０℃に冷却し、ａｏｏ
ｍｔのＨ，Ｏ中に注ぎ入れる。濃Ｈ（Ａで酸性にし、Ｃ
ＨｔＣｐ、で２回抽出する。抽出液を合併し、ＭｇＳＯ
４で乾燥する。

真空上留去してゴム状物質を得る。これをエーテルに溶
かし、濾過して、少量の中間体、３−ヒドラゾン体を取
る。ろ液を留去し、インプロパツールで再結晶し、表記
生成物を得る。２．’１９ｇ、ｒｎ、ｐ、１８５〜１４
０℃；　ｔＲｃＯ，５（１：　１、エーテル：ヘキサン
）；ｙ＋ｚ／ｅ２４５゜製造例Ｍ６ １−（８−クロロフェニル）−８−（エトキシメレン　
−２１４８Ｈ−ンドロン １−（３−クロロフェニル）−２（ＩＨ，８Ｈ）−イン
ドロン（２，４ｇ、０．０１モル）及びトリエチルオル
トホルメート（８，８ｒａ、　　０．０５モル）を混合
し、１８時間１５０±１０℃に加熱する。更に２０１Ｍ
のオルトホルメートを加え、２時間加熱を続ける。反応
混合物を２５℃に冷却し、エーテルで希釈する。Ｈ２Ｏ
及び食塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、真空上濃
縮して油状固形物を得る。

（４，２ｇ）。固形物をシリカゲルカラム（７，５Ｘ１
５ｃｒｎ）を用い、４：１、ヘキサン：酢酸エチルを流
出液として用いてクロマトグラフィーを行い、純、表記
生成物を得る。０．５　、！ｉ’　、ｒｎ、ｐ、１８２
〜１３４℃；ｍ、ｐ、８１０／２９９゜ 製造例Ｍ７ １−フェニル−８−（ヒドロキシメチレン）−２（ＩＨ
，８Ｈ）−インドロン カリウムｔ−ブトキサイド（１，６８ｇ、１４．５ミリ
モル）、５ＷＬｌの無水エタノールを混合し、８０℃に
加熱する。１−フェニル−２−（ＩＨ。

８Ｈ）−インドロン（２，０９、！９．１０ミリモル）
を刀口工、次にエチルホルメート（１，０９ｍｉ、１８
．５、？　１１モル）を加える。混合物を５分間加熱し
、２５℃に冷却する。はぼ固形化した固まりを、５０酊
の氷水中に注ぎ入れ、ｓ’ｙｎｃｅでｐＨ８にする。濾
過して表記生成物を得る。２．２　ｊｊ　、ｒｎ、ｐ。

１９２〜１９５℃、ｒｒＬ／　ｅ　２８７ｏＪ、Ｐｒａ
ｋｔ。

Ｃｈｅｍ、１８５：３４５−８６０（１９８２）；Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　８　：　６７３　（１９６５）
。

製造例Ｍ８ １−（８−クロロフェニル）−８−（ヒドロキシメチレ
ン　−２１Ｈ，８Ｈ）−インドロン製造例Ｍ７の方法に
従い、１−（８−クロロフェニル）−２（ＩＨ，８Ｈ）
−インドロン（１，２２Ｆ、５ミｌ］モル）を反応せし
めて表記生成物を得る。１．２１ｇ、ｒｎｐ　１７５〜
１７８℃。ｒｎ／ｅ２７８／２７１゜ 特許出願人　　ファイザー・インコーホレーテッド（外
４名） （１０１） 第１頁の続き ２０９１００　　　　　　　　　７１３２−４　Ｃ２１
１１００）　　　　　　　　　７１３８−４Ｃ（Ｃ０７
Ｄ　４０３１０４ ２０７１００　　　　　　　　　７２４２−４Ｃ２０９
１００）　　　　　　　　　７１３２−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ
　４０３１０４ ２０９１００　　　　　　　　　７１３２−４　Ｃ２２
３１００）　　　　　　　　　７１６９−４Ｃ（Ｃ０７
Ｄ　４０３１０６ ２０９１００　　　　　　　　　７１３２−４　Ｃ２３
３１００）　　　　　　　　　７１３３−４ＣＯ発　明
　者　レインハード・サラニスアメリカ合衆国コネチカ
ット州 ０６３５５ミステイツク・リバー・ ロード（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １０式 （式中のＡは、水素又はメチル； Ｒは水素又はＣＣ＋　　Ｃｔ）アルキル；Ｘは水素、Ｃ
   Ｃ，−Ｃ２）アルキル、（Ｃｔ　　Ｃｔ）アルコキシ、
   （ＣＩ　　（１’ｔ）アルキルチオ、クロル、フルオル
   、又はトリフルオロメチル； Ｙは、水素、（ＣＩ　　Ｃ２）アルキル、ＣＣ＋　　Ｃ
   ｔ）アルコキシ、又は（ＣＩ−Ｃ’２）アルキルチオ：
   及びＺ及びＺｌは各々独立して水素又はメチル：（１） 上述のＸ、ＹＸＺ及びＺｌの少くとも１つは水素以外の
   ものであり、Ｘ及びＹのうち少くとも１つは、（ＣＩ−
   Ｃ２）アルコキシ以外のものである）を有する化合物。 ２、　　Ｚ及びＺｌが水素である特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ８、　　Ｘがクロル、Ｙが水素である特許請求の範囲第
   ２項の化合物。 ４、　　Ａ及びＲの両者がメチルである特許請求の範囲
   第８項の化合物。 ５、精神分裂症を軽減せしめるかあるいは精神分裂症の
   治療に同時に又は以前に使用した神経弛緩剤の副作用を
   消滅せしめる量の下記式の化合物及び医薬として適当な
   担体からなる精神分裂症治療用組成物。 （式−中のＡは、水素又はメチル： Ｒは水素又はＣＣ，−Ｃ，）アルキル；Ｘは水素、（Ｃ
   ｔ　　６２）　フルキル、（Ｃ１に’２）　フルコキシ
   、（Ｃ１−ｃ、）アルキルチオ、クロル、フルオル、又
   はトリフルオロメチル； Ｙは、水素、（Ｃｓ　　Ｃｘ）アルキル、（（１’ｔ　
   　Ｃ２）アルコキシ、又は（Ｃｔ　　Ｃ２）アルキルチ
   オ；及びＺ及びＺｌは各々独立して水素又はメチル；上
   述のＸＸＹＸＺ及びＺｌの少くとも１つは水素以外のも
   のであり、Ｘ及びＹのうち、少くとも１つけ、（Ｃｔ　
   　Ｃｘ）アルコキシ以外のものである）６、てんかん発
   作予防量の下記式の化合物及び医薬用担体からなる、て
   んかん発作治療用組成物。 （式中のＡは、水素又はメチル； （３） Ｒは水素又は（ｃ、−Ｃ２）アルキル；Ｘは水素、（Ｃ
   ｔ　　Ｃｔ　）　７　ルキシ、（Ｃｔ　　Ｃｔ）　フル
   コキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルチオ、クロル、フルオ
   ル、又はトリフルオロメチル； Ｙは、水素、（Ｃｔ　　Ｃｔ）　ｌルキシ、（ｃｌＣｚ
   ）アルコキシ、又はＣＣ＋　　Ｃｔ）アルキルチオ；及
   びＺ及び２＋は各々独立して水素又はメチル；上述のＸ
   ＸＹ、Ｚ及びＺｌの少くとも１つは水素以外のものであ
   り、Ｘ及びＹのうち、少くとも１つは、（Ｃｔ　　Ｃ２
   ）アルコキシ以外のものである）７、式 （式中第１の組合せとして、 Ａ１　は水素又はメチル；Ｂ及びＣは、それらが付加し
   ている窒素原子といっしょになって（４） 一ビイリジン、ピロリジン、モルホリン又はイミダゾー
   ル環を形成する；あるいは 第２の組合せとして、 Ａ１及びＢは共に１，３−プロピレン、１゜４−ブチレ
   ン又は１．５−−＜ブチレン；Ｃハ水素、（Ｃｔ　　Ｃ
   ２）アルキル、フェニル又はベンジルであり； Ｗは水素、（Ｃｔ　　Ｃｔ）　’７１Ｌキル、（ｃｌ　
   　Ｃ’りアルコキシ、クロル、フルオル； ＷＩＸ、￥１及びＹＩは各々独立して水素、（Ｃ０−〇
   、）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ｃｌ−Ｃ
   ，）アルキルチオ、フロム、クロル、フルオル、トリフ
   ルオロメチル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキサミド
   、ＣＣ１−Ｃ，）アルキルカルボキサミド、ジ（Ｃ１Ｃ
   ｘ）アルキルカルボキサミド、シアン、ニトロ、アミノ
   、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ又はジ（Ｃｔ　　Ｃｔ
   ）アルキルアミノである） の化合物。 ８、ＡＩＸＢ及びＣが第１の組合せに示すものであ（５
   ） る特許請求の範囲第７項の化合物。 ９、　　Ａ’ＸＢ及びＣが第２の組合せに示すものであ
   る特許請求の範囲第７項の化合物。 ＩＤ、Ａ”及びＢが共に１．３−プロピレン、Ｃがメチ
   ル、Ｗｌ、Ｗ及びＸＩが水素、Ｙｌが４−メトキシであ
   る特許請求の範囲第９項の化合物。 】１．精神分裂症を軽減せしめるかあるいは精神分裂症
   の治療に同時に又は以前に使用した神経弛緩剤の副作用
   を消滅せしめる量の、特許請求の範囲第１０項の化合物
   及び医薬用担体からなる精神分裂症治療用組成物。 ２、抑うつ病を軽減するのに十分な量の特許請求の範囲
   第１０項の化合物及び医薬用担体からなる抑うつ病治療
   用組成物。 邦、てんかん発作を予防する量の特許請求の範囲第１０
   項の化合物及び医薬用担体からなる、てんかん発作治療
   用組成物。 延不安換散性を示す量の式： （６） （式中、第１の組合せとして、 Ａ２は水素又はメチル、ＢＩ及びＣ１は各々独立して水
   素、（ＣＩ　　Ｃｔ）アルキル、フェニル又はベンジル
   ； 第２の組合せとして、 Ａ２は水素又はメチル、Ｂ１及びＣ１はそれらが結合し
   ている窒素原子といっしょになって、ピペリジン、ピロ
   リジン、モルホリン又はイミダゾール環を形成し： 第８の組合せとして、 Ａ２及びＢＩは共に１，３−プロピレン、１．４−ブチ
   レン又は、１　、５−ｄブチレン及びＣ１は水素、（Ｃ
   １−（：’２）アルキル、フェニル、又はベンジルであ
   り； （７） Ｗは水素、Ｃｃ、−Ｃ２）アルキル、（ＣＩ　　Ｃ２）
   アルコキシ、クロル捷たはフルオル； ＷＩ　Ｘ、￥　１及びＹＩは各々独立して水素、（Ｃ１
   −Ｃｔ）アルキル、（ｃ＋’−Ｃｔ）アルコキシ、（Ｃ
   Ｉ　　Ｃ２）アルキルチオ、ブロム、クロル、フルオル
   、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボ
   キサミド、（ＣＩ−Ｃ２）アルキルカルボキサミド、ジ
   （ＣＩ　　Ｃｔ）アルキルカルボキサミド、シアノ、ニ
   トロ、アミノ、（Ｃ１−０２）アルキルアミノ又はジ（
   Ｃ，−Ｃ２）アルキルアミノであり；ただしＡ２が水素
   又はメチル、ＢＩ及びＣ１が各々独立して、水素（Ｃ，
   −Ｃｚ　）アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｗ
   ’ＸＸ’　及びＹｌのいずれか１つが４−クロルである
   場合、Ｗｌ、ＸＩ及びＹＩの少くとも１つは、水素以外
   のものである）の化合物及び医薬用担体からｒ、（ろ不
   安過多の患者の不安漠散用組成物。