FI77446C - Foerfarande foer framstaellning av psykoterapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-2(1h,3h)-indoloner. - Google Patents

Description

1 77446

Menetelmä psykoterapeuttisesta vaikuttavien 1-fenyyli-2(1H,3H)-indolonien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten l-fenyyli-2(1H,3H)-indolonien valmistamiseksi X /Bl x N N1 10 ^ΛΛ (I) -x1 15 jossa kaavassa ensimmäisessä vaihtoehdossa 2 11 A on vety tai metyyli ja B sekä C ovat molemmat itsenäisesti vety, -alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, toisessa vaihtoehdossa 2 11 20 A on vety tai metyyli ja B sekä C yhdessä typ- piatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat piperidiini-, pyrrolidiini-, morfoliini- tai imidatsoli- renkaan, ja kolmannessa vaihtoehdossa 2 1 : 25 A ja B yhdessä ovat 1,3-propyleeni, 1,4-butylee- ni tai 1,5-pentyleeni ja on vety, (C^-C2)-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, W on vety, (Ci”C2^ -alkyyli, -alkoksi, kloo ri tai fluori, 11 1 30 W , X ja Y ovat jokainen itsenäisesti vety, (C1-C2)-alkyyli, (C^-C2)alkoksi, (C^-C2)alkyylitio, bromi, kloori, fluori, trifluorimetyyli, hydroksi, formyyli, kar-boksiamidi, (C^-C2)alkyylikarboksiamidi, di(C^-C2)alkyyli-karboksiamidi, syaani, nitro, amino, (Cj-C^)alkyyliamino 35 tai di(C,-C~)alkyyliamino, 1 Δ 2 1 sillä ehdolla, että (i) kun A on vety tai metyyli, B ja C* ovat kukin toisistaan riippumatta vetyjä tai (C^-C2)al- • kyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmiä, ryhmä 77446 2

Af"1 ! Γ J—χχ 5 o on muu kuin 4-kloorifenyyli, ja (ii) kun A on vety tai metyyli, ja B1 ja C* ovat molemmat samoja ja ovat tällöin molemmat vetyjä tai (C^-C2)alkyyliryhmiä, ryhmä AA1 on muu kuin fenyyli tai 3-metoksifenyyli. Nämä yhdisteet ovat tehokkaita anksiolyyttisiä aineita.

15 Belgialaisessa patenttijulkaisussa 849 626 on ku vattu laaja ryhmä seuraavan kaavan mukaisia yhdisteitä ^ /CH3 20 CH3 (rS) m As I--(Rb) m 25 joissa m on 1, 2 tai 3 ja Ra ja Rb kumpikin on H, OH, alempi alkyyli, alempi alkoksi, F, Cl, Br, N02, NH2 tai C6H5CH2.

Näille yhdisteille ei ole sinänsä ilmoitettu mitään farmaseuttista käyttöä (ei myöskään anksiolyyttistä aktii-30 visuutta), vaan niiden on lähinnä osoitettu olevan kemiallisia välituotteita. Ainoat tämän luokan yhdisteet, jotka on eristetty ja tunnistettu, ovat ne yhdisteet, joissa Ra = H ja Rb = 3-metoksi ja Ra = Rb = H.

FI-patenttijulkaisussa 49 961 on kuvattu antidep-35 ressiivisen vaikutuksen omaavia samantyyppisiä yhdisteitä, joiden geometrinen rakenne poikkeaa esillä olevan keksin- 11 3 77446 nön mukaisista yhdisteistä. Koska esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä puolestaan on yllättävät ja arvokkaat anksiolyyttiset ominaisuudet, nämä kaksi yhdistetyyp-piä eivät ole terapeuttisilta ominaisuuksiltaan vertailu-5 kelpoisia keskenään.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden määritelmässä mainitussa ensimmäisessä vaihtoehdossa edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa A1, W, W* ja Y1 vety ja B1 ja C1 ovat metyylejä. Kaikkein edullisimmassa yhdisteissä tässä ala-10 luokassa X* on 3-kloori, 3-metoksi, 3-fluori, 3-metyyli tai 3-syaani. Toisessa tämän ensimmäisen vaihtoehdon edul- ..2 2 1 lisessa ryhmässä A , W ja W ovat vetyjä, Y on 4-metoksi ja B* ja C1 ovat metyylejä, edullisimmin X1 on kloori tai fluori. X^ on edullisesti kloori. Kaikkein edullisimpia 15 tosen vaihtoehdon mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa B1 ja yhdessä typen kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat joko pyrrolidiini- tai morfoliinirenkaan. Toisessa edullisessa ryhmässä X* on vety, edullisimmin B1 ja C* typen kanssa muodostavat imidatsolirenkaan.

2 20 Kolmannen vaihtoehdon mukaisissa yhdisteissä A ja B1 yhteisesti muodostavat 1,3-propyleenin, edullisemmin kun C* on metyyli ja on vety. Kaikkein edullisemmissa yhdisteissä tässä alaluokassa W ja Y^ on vety ja X^ 3-metoksi:, W on vety, X1 on vety tai 3-kloori ja Y1 on 4-me-25 toksi; tai W on 6-kloori ja X* ja Y^ ovat vetyjä. Toisessa edullisessa luokassa W, ja Y^ ovat vetyjä ja X^ on 3-kloori. Kaikkein edullisimmissa yhdisteissä tässä ala- 2 1 1 luokassa A ja B on 1,3-propyleeni ja C on bentsyyli 1 1 tai metyyli, tai A ja B ovat 1,4-butyleeni ja C on 30 metyyli.

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan patenttivaatimuksessa esitetyllä tavalla, käyttäen menetelmiä A - H, kuten alla on eritelty.

4 77446

Menetelmä A (menetelmävaihtoehto i) Dialkyyliasetaaliamidin reaktio l-fenyyli-2(1H,3H)-indolo-nin kanssa_______ 5 .-An.

*[ 0 + -> 2 11 jossa A ja B ja C ovat samat kuin edellä (paitsi että 11 1 20 B ja C ovat muita kuin vetyjä) ja R on (C^-C^)alkyyli.

Koska dimetyyliasetaaliamidi on valmiiksi saatavilla, tämä on yksi edullisista menetelmistä, kun B^ ja C* ovat metyylejä. Reaktio suoritetaan yleensä reaktion suhteen inertin liuottimen tai laimentimen läsnäollessa (ts.

25 liuottimen läsnäollessa, joka ei reagoi huomattavasti lähtöaineiden, reagenssien tai tuotteen kanssa alentaen halutun tuotteen saantoa). Kloroformi on edullinen liuotin. Lämpötila ei ole kriittinen, vaikka se on yleensä kohotettu (50-100°C) sen varmistamiseksi, että reaktionopeus on 30 kohtuullinen. Kloroformin palautusjäähdytyslämpötila on erityisen edullinen, kun viimeksimainittua käytetään liuottimena. Asetaaliamidia käytetään vähintään yksi ekvivalentti indoloniin nähden saannon maksimoimiseksi. Asetaalin lievän ylimäärän käyttö auttaa takaamaan indolonin täydel-35 lisen konversion kohtuullisen ajan kuluessa. Tuote eristetään yleensä haihduttamalla ja puhdistetaan valinnaisesti kromatografisesti ja/tai keteyttämällä.

Il 5 77446

Menetelmän A mukaista synteesiä varten tarvittavat lähtöindolonit ovat yleensä saatavissa syklisoimalla tarkoituksenmukaisesti substituoitu N-fenyyli-alfa-halogeeni-asetanilidi (katso menetelmä J), joka puolestaan on val-5 mistettu vastaavasti substituoidusta difenyyliamiinista alfa-halogeeniasetyloinnilla (katso menetelmä K), vastaavan isatiinin emäksisellä hydratsiinihydraattipelkistyk-sellä, joka puolestaan on valmistettu tarkoituksenmukaisesti substituoidusta difenyyliamiinista ja oksalyylikloridis-10 ta (katso valmistukset Ml ja M2), tai halogenoimalla/hydro-lysoimalla vastaavasti substituoitu 1-aryyli-indoloni (katso menetelmä L), joka puolestaan on valmistettu aryloimal-la indoli (katso menetelmä C).

Näihin ja muihin alla esitettyihin synteeseihin tar-15 vittavat aromaattiset halogenidit ovat saatavissa kaupallisesti tai käyttäen kirjallisuudessa esitettyjä menetelmiä, esimerkiksi m-jodietyylibentseeni, m-etyylianiliinin diatsotoitointi/kaliumjodidin käsittelyllä (Ann. 714:109, 1968), p-bromi-o-fluorianisoli bromaamalla o-fluorianisoli 20 (j. Prakt. Chem. 143:18-28, 1935), o-kloori-p-jodianisoli klooraamalla p-jodianisoli (J. Chem. Soc. 1931:1121-1123), alkyloimalla tarkoituksenmukaisesti substituoidut fenolit (katso valmistus E2 alla). Tarvittavat difenyyliamiinit ovat vastaavasti kaupallisesti saatavilla, käyttäen kir-25 jallisuudessa esitettyjä menetelmiä, ts. di-(4-metoksife- nyyli)amiini voidaan valmistaa parannetun Ullmanin menetelmän mukaisesti (J. Org. Chem. 26:2721, 1961) tai aryloimal-la/hydrolysoimalla asetanilidejä (katso menetelmä C ja valmistus C45) .

6 77446

Menetelmä B (menetelmävaihtoehto a) POCl^illa aktivoidun amidin reaktio 1-fanyyli-2(1H,3H)-indolonin kanssa_ .

5 rfs—| w oA<b; 10 A2 ^,Β1

Cfe jossa substituentit ovat samat kuin edellä.

Menetelmä B on olennaisesti sama kuin belgialai-: sessa patentissa 849 626 sivuilla 11 - 12 käytetty mene telmä 1-fenyyli-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2-(1H3H)-indolonin valmistamiseksi 1-fenyyli-indolonista ja dime-25 tyyliformamidista. Amidin, yleensä reaktion suhteen iner- tin laimentimen, kuten tolueenin läsnäollessa (sama kuin edellä), annetaan reagoida fosforioksikloridin kanssa lämpötilassa 0 - 30°C lyhyen aikaa (10 - 30 minuuttia). Yleensä olisi oltava vähintään yksi mooli amidia yhtä 30 moolia POCl^a kohti, yleensä käytetään amidin ylimäärää (aina 2,5 mooliin saakka). Tarkoituksenmukaisesti substituoi-tu l-fenyyli-2(1H,3H)-indoloni (yleensä noin 0,67 - 1 : : mooli/mooli POCl^ra) lisätään ja seosta lämmitetään lämpö- tilassa 50 - 100 C kunnes reaktio on olennaisesti päätty-35 nyt. Yleensä sopiva on 16 - 18 tunnin reaktioaika lämpö- ;·’ tilassa 65 - 70°C.

Il 7 77446

Vaihtoehtoisesti käytetään iminoeetteriä NH^tsta tai primäärisestä amiinista johdetun amidin aktivoituna muotona (menetelmävaihtoehto b). Iminoeetterin annetaan reagoida suoraan l-fenyyli-2(1H,3H)-indolonin kanssa reak-5 tion suhteen inertissä liuottimessa, yleensä kohotetussa lämpötilassa (75-125°C), katso esimerkki M1-M3. Iminoeet-terit valmistetaan standardimenetelmiä käyttäen, ts. hyvin tunnetulla tavalla antamalla trietyylioksoniumfluoroboraa-tin reagoida amidin kanssa.

10 Esillä oleviin synteeseihin tarvittavat amidit ovat kaupallisesti saatavissa tai ne valmistetaan antamalla sekundäärisen amiinin reagoida asetaatti- tai formaattieste-rin, etikka- tai muurahaishapon tai niiden aktivoidun muodon, kuten asetyylikloridin, etikkahappoanhydridin tai ase-15 tomuurahaishapporeagenssin kanssa, tai syklisoimalla sopivia omega-aminohappoja tai niiden johdannaisia. Tarvittavat l-fenyyli-2(1H,3H)-indolonit syntetisoidaan kuten edellä on esitetty.

Menetelmä C (menetelmävaihtoehto c) 20 3-substituoitujen (1H,3H)-indolonien arylointi_ A2 /B1 ,Al-(^>r1,1 ; w—Γ J + I l·-X1 Θ A2 ^B1

Cu2Br2 , J-N\cl

30 wxJC~L

& 8 77446 jossa substituentit ovat samat kuin edellä (paitsi että yleensä sekä B1 että C1 ovat molemmat muita kuin vetyjä), ja X on jodi tai bromi.

Menetelmän C ensimmäinen vaihe on yleensä lähtöai-5 neena käytetty indolonin konversio sen alkalimetallisuolak-si, mikä suoritetaan edullisesti käyttäen sellaisen rea-genssin kuten NaH:n mooliekvivalenttia, joka muodostaa halutun suolan irreversiibelisti. Suolan muodostus suoritetaan edullisesti liuottimessa, joka on inertti reaktion suhteen 10 (sama kuin edellä), kuiva dimetyyliformamidi soveltuu hyvin tähän tarkoitukseen. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta huoneenlämpötilat (ts. 15-30°C) ovat hyvin sopivia, välttäen kuumentamisesta tai jäähdyttämisestä koituvia kuluja. Suolan muodostus on nopea, ja käytettäessä NaH-reagenssia 15 sen katsotaan olevan täydellinen, kun vedyn muodostuminen loppuu. Lisätään aromaattista bormidia tai jodidia (yleensä vähintään yksi mooliekvivalentti, mutta valinnaisesti aina 2 mooliekvivalentin ylimäärä lähtöaineena käytetyn indolonin täydellisen konversion takaamiseksi) ja kupari-20 (I)bromidia (C^B^, yleensä määrässä yksi mooli/mooli in-dolonia) ja reaktioseosta kuumennetaan lämpötilaan (100-200°C) kunnes reaktio on olennaisesti täydellinen.

40 tunnin reaktioaika lämpötilassa 135-140°C on tyypillinen. Tuote erotetaan helposti pysäyttämällä reaktio jääl-25 lä ja vedellä, uuttamalla tuote veteen liukenemattomalla ! liuottimena ja haihduttamalla. Haluttaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa kromatografisesti ja/tai uudelleen kiteyttämällä.

Lähtöaineina käytetyt indolonit saadaan yksinker-30 täisistä 2(1H,3H)-indoloneista, jotka ovat sopivasti subs-tituoituja aromaattisessa renkaassa, antamalla niiden reagoida amidien tai amidiasetaalien kanssa menetelmien A ja B mukaisesti. Lähtöaineena käytettyjen halogenidien saatavuus on esitetty edellä.

Il 77446

Menetelmä D (menetelmävaihtoehto d) Esimuodostetun aromaattisen CJ-C2)alkoksin sisältävän yh- disteen dealkylointi_

Kaavan I mukaiset yhdistee, jotka sisältävät aro-5 maattisen hydroksyyliryhmän, valmistetaan edullisesti pilkkomalla vastaava (C^-C2> alkoksi johdannainen, kaikkein edullisimmin vastaava metoksijohdannainen. Erityisen selektiivinen reagenssi tätä tarkoitusta varten on booritri-bromidi, jota käytetään ylimääränä (esim. 3 moolia/mooli 10 substraattia) reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esim. metyleenikloridissa. Reagoivat aineet yhdistetään alhaisessa lämpötilassa (-50 - -100°C, edullisesti -78°C, joka on kuivan jääasetonihauteen lämpötila, ja reaktio-seoksen annetaan sitten lämmetä huoneenlämpötilaan (esim.

15 yli 2 tuntia 25°C:ssa), sitten reaktio tukahdutetaan veteen vähän aikaa sekoittaen (esim. 15 minuuttia 25°C:ssa). Tekemällä seos happamaksi, uuttamalla veteen sekoittumatto-malla liuottimena ja haihduttamalla saadaan tuote mukavasti eristetyksi. Haluttaessa tuote puhdistetaan edelleen 20 kromatografisesti ja/tai uudelleen kiteyttämällä.

Menetelmä E (menetelmävaihtoehto e) Esivalmistetun fenoliryhmän sisältävän yhdisteen alkylointi Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät (Ci-C2)alkoksiryhmän, valmistetaan vaihtoehtoisesti anta-25 maila alkyloivan aineen (esim. etyylijodidi, dimetyylisul-faatti) reagoida esivalmistetun kaavan I mukaisen fenoli-ryhmän sisältävän yhdisteen kanssa. Fenoli alkyloidaan : yleensä alkyloivan aineen ylimäärällä (takaa täydellisen reaktion kohtuullisessa ajassa) reaktion suhteen inertis-30 sä liuottimessa liukenemattoman emäksen, kuten ^CC^, ylimäärän läsnäollessa, joka sitoo alkyloinnissa muodostuneen hapon, lämpötilassa 50-100°C.

10 7 7446

Menetelmä F (menetelmävaihtoehto f) Aminofunktion korvaaminen aminoalkyylideenijohdannaisessa toisella aminofunktiolla_

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä -NB^'C1 5 on aminoryhmä (avoin tai syklinen ketju) valmistetaan edullisesti korvaamalla ensimmäinen aminoryhmä reaktiolla toisen aminoryhmän kanssa, jota on läsnä nelin- tai useamman-kertaisessa mooliylimäärässä. Reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten etanolissa, edulli-10 sesti huoneenlämpötilassa (15-30°C) kunnes reaktio on olennaisesti täydellinen (esim. 16 tuntia 25°C:ssa) ja tuote saadaan talteen yksinkertaisella tyhjötislauksella, valinnaisesti puhdistamalla kromatografisesti ja/tai uudelleen kiteyttämällä. Tämä menetelmä on edullinen tapa sellais-15 ten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät primäärisen aminoryhmän tai syklisen sekundäärisen aminoryhmän. Edulliset lähtöaineet ovat 3-(1-dimetyyliaminoalkyylidee-ni)johdannaisia, jotka ovat helposti saatavissa menetelmän A mukaisesti.

20 Menetelmä G (menetelmävaihtoehto g)

Hydroksyyliryhmän korvaaminen hydroksialkyylideeniryhmäs- sä amiiniryhmällä_

Edullinen tapa sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät imidatsolialkylideeniryhmän, on 25 antaa vastaavan hydroksialkyylideenijohdannaisen reagoida karbonyylidi-imidatsolin kanssa (1-1,1 mooliekvivalenttia) reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten bentseenis-sä tai tolueenissa, mukavasti huoneenlämpötilassa (15-30°C). Nämä tuotteet kiteytyvät yleensä suoraan esi-30 merkkiliuottimista (bentseeni tai tolueeni), mutta muuten ne saadaan talteen haihduttamalla ja valinnaisesti puhdistamalla kromatografisesti ja/tai uudelleen kiteyttämällä. Hydroksimetyleeni- ja 1-hydroksietyylideenilähtö-: aineet ovat helposti saatavissa tavanomaisella emäskata- 35 lysoidulla muurahaishapon tai etikkahapon esterin konden-saatiolla tarkoituksenmukaisesti substituoidun 1-fenyyli-2(1H,3H)-indolonin kanssa.

Il n 77446

Menetelmä H (menetelmävaihtoehto h) Alkoksiryhmän korvaaminen alkoksialkyylideeniryhmässä aminoryhmällä____

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa -NB C on 5 aminoryhmä, valmistetaan myös edullisesti korvaamalla (C^-C2)alkoksiryhmä 1-fenyyli-3-(1-alkoksialkyylideeni)- 2 (1H, 3H) indolonissa, joka on sopivasti substituoitu aromaattisissa renkaissa, käyttäen olosuhteita, jotka ovat muuten samat kuin menetelmässä F.

10 Tarvittavat 3-(1-alkoksialkyylideeni)lähtöaineet saadaan kondensoimalla ortoformaatti tai ortoasetaatti vastaavan 1-fenyyli-2(1H,3H)-indolonin kanssa, joka puolestaan valmistetaan edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti (katso valmistus M5).

15 Esillä olevan keksinnön mukaisten uusien yhdistei den kliininen hyöty hoidettaessa ylituskaisuutta liittyy niiden tehokkaaseen in vivo -vaikutukseen 3H-flunitratse-pamin (3H-FNP) sitoutumiseen. Tämä vaikutus mitattiin me-metelmällä Koe ja Weissman, J. Clin:Pharmacol. 21:397S, 20 1981. Viiden hiiren ryhmiin (Charles-Rivermusoshiiriä, sveitsiläinen CD-suku, 17-21 g) ruiskutettiin ihonalaisesti 320 mikromoolia/kg koeainetta tai väliainetta 1 tunti ennen suonensisäistä ruisketta, jossa on 200 mikroci/kg 3 3 H-FNP:tä. Kaksikymmentä minuuttia H-FNP-ruiskeen jälkeen 25 hiiret surmattiin katkaisemalla kaula ja aivot poistettiin ja syväjäädytettiin välittömästi. Aivot punnittiin nopeasti ja homogenisoitiin 40-kertaiseen tilavuuteen (paino/ tilavuus) jääkylmää 50 mM Tris HC1 7,7 puskuria käyttäen Brinkmann Polytronia. 1,0 ml:n kolminkertaiset näytteet 30 suodatettiin Whatmann GF/B -lasikuitusuodattimien läpi tyhjössä ja pestiin kahdella 5 ml:n annoksella jääkylmää 3 puskuria. Sitoutunut H-FNP mitattiin lisäämällä suodattimet lääkepulloihin, jotka sisälsivät 10 ml yhdistettä Aquasol 2 ja laskemalla radioaktiivisuus. Koeyhdisteellä 3 35 käsitellyn hiiren sitoutunut H-FNP laskettiin prosenttei na pelkällä väliaineella käsitellyn hiiren sitoutuneesta 3 12 77446 H-FNP:sta. Tässä testissä kaavan I raukaiset yhdisteet 3 osoittavat lisäystä H-FNP:n sitoutumisessa, esimerkiksi alkaen 126 %:sta 1-(3-kloorifenyyli)-3-(morfolinometylee-ni)-2-(1H,3H)-indolonille ja 1-(3-syaanifenyyli)-3-(1-me-5 tyyli-2-pyrrolidinylideeni)-2(1H,3H)-indolonille ja päätyen 250 %:iin kaikkein aktiivisimmille yhdisteille, kuten 1-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-3-(dimetyyliaminomety-leeni)-2(1H,3H)-indoloni ja 1-(3-fluori-4-metoksi)-3-(1-raetyyli-2-pyrrolidinyylideeni)-2(1H,3H)-indoloni.

10 Hoidettaessa ylituskaisuudesta kärsivää henkilöä esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan tavanomaisia erilaisia annosteluteitä käyttäen mukaanluettuna anto suun kautta ja ruoansulatuskanavan ulkopuolitse. Edullisesti yhdisteet annetaan suun kautta, yleensä yhtenä 15 tai useampana päiväannoksena noin 0,02 - 12 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti noin 0,05 - 5 mg/kg. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti näitä yhdisteitä annetaan yhtenä tai useampana päiväannoksena 0,01 - 6 mg/kg ruumiinpainoa. Kuitenkin hoitavan lääkärin harkinnan mukaan voidaan jon-20 kin verran vaihdella annostusta ilmoitettujen rajojen ulkopuolella riippuen hoidettavan potilaan tilasta ja käytetystä yhdisteestä.

Yhdiste annetaan yksin tai yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kantaja-aineisiin tai laimentimiin 25 yhtenä tai useampana annoksena, : Esillä olevaa keksintöä kuvataan seuraavissa esimer keissä. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteissa.

Il 13 77446

Menetelmä A Esimerkki A 1 1-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-3-(1-dimetyyliaminoetyli- deeni)-2(1H,3H)-indoloni_ 5 1-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-2(1H,3H)-indolonia (0,67 g, 2,45 mmoolia), dimetyyliasetamidin dimetyyliase-taalia (90 %, 0,45 ml, 2,7 mmoolia) ja 10 ml CHClg keitettiin palautusjäähdyttäen typen läsnäollessa 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä jäh-10 meäksi öljyksi, öljy pylväskromatografoitiin silikageelil- lä, epäpuhtaudet eluoitiin etyyliasetaatilla ja sitten tuote 2-4 %:lla metanolilla etyyliasetaatissa, alunperin se eristettiin öljynä (793 mg). Kiteytys eetteristä antoi puhdistetun otsikkotuotteen, 625 mg, sp. 138 - 141°. 15 Anal. Laskettu kaavalle C^gH^I^C^Cl C, 66,56, H, 5,59 N, 8,17 m/e 344/342 Löydetty C, 66,43, H, 5,34 N, 8,14 m/e 344/342 20 Esimerkki A 2 1-fenyyli-3-(1-dimetyyliaminoetylideeni)-6-kloori-2- (1H,3H)-indoloni_ ja 1-(3-kloorifenyyli)-3-(l-dimetyyliaminoetyylideeni-2 25 (1H,3H)-indoloni

Esimerkin Ai menetelmän mukaisesti 1-(3-kloorife-nyyli)-2(1H,3H)-indolonin ja 1-fenyyli-6-kloori-2(1H,3H)-indolonin seos (5,0 g, o,21 moolia) muunnettiin otsikko-tuotteiden öljymäiseksi raakaseokseksi. Kromatografia si-30 likageelillä käyttäen etyyliasetaattia erotti ja puhdisti otsikon isomeerit. Vähemmän polaarinen, nopeammin liikkuva tuote oli 3-kloorifenyyli-isomeeri, joka kiteytettiin eetteristä, 904 mg, sp. 113 - 116°.

Alan. laskettu kaavalle C^gH^I^OCl 35 C, 69,11, H, 5,48, N, 8,96 m/e 314/312 Löydetty C, 69,20, H, 5,52, N, 9,08 m/e 314/312 14 77446

Polaarisempi, hitaammin eluoituva tuote oli 6-kloori-iso-meeri, öljy, joka kiteytyi seisoessa ja jcka trituroitiin pentaanilla, 0,305 g, sp. 118 - 121°.

Anal, laskettu kaavalle C^gH^^OCl 5 C, 69,11, H, 5,48, N, 8,96 m/e 314/312 Löydetty C, 68,97, H, 5,47, N, 8,08 m/e 314/312

Esimerkki A 3 1-(3-kloorifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)- indoli______

Esimerkin Ai menetelmän mukaisesti, mutta korvaamalla dimetyyliasetamidin dimetyyliasetaali dimetyyliform-amidin dimetyyliasetaalilla, käyttäen ensin metyleenikloridia ja sitten 7,5-%:ista etyyliasetaattia metyleenikloridissa kromatografiässä ja uudelleenkiteyttä-15 mällä eetteri-pentaanista, 1-(3-kloorifenyyli)-2(lH,3H)- indoli (10 g, 0,041 moolia) muunnettiin otsikkotuotteeksi, 3,73 g, sp. 116 - 118°.

Anal, laskettu kaavalle C^H^g^OCl C,67,34, H, 5,06, N, 9,38 20 Löydetty: C, 67,99, H, 4,82, N, 9,25

Esimerkki A 4 1-(3-fluorifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)- indoloni_

Esimerkin Ai mukaisesti, mutta käyttäen 13:7 hek-25 saani: etyyliasetaattia ja sitten 3:7 heksaani:etyyliasetaattia eluenttina ja eetteri/pentaania uudelleen kiteyt-tämiseen 1-(3fluorifenyyli)-2(lH,3H)-indoloni (0,80 g, 3,5 mmoolia) muunnettiin otsikkotuotteeksi, 0,53 g, sp.

87 - 88,5°.

30 Anal, laskettu kaavalle c17H^5N2OF*0,1 H20 C, 71,86, H, 5,39, N, 9,86 m/e 282 Löydetty: C, 71,57, H, 5,10, N, 9,84 m/e 282

Esimerkki A 5 1-(4-metoksifenyyli)-3-(l-metyyli-2-pyrrolidinylidoeni)- 3 5 2 (1H, 3H) -indoloni__ 1-(4-metoksifenyyli)-2(1H,3H)-indolonia (49 g, 0,205 moolia), N-metyyli-2-pyrrolidonin dimetyyliasetaalia ii 15 77446 (noin 80 %, 53 g, 0,245 moolia, Ber. 97, s. 3081 - 7, 1964) ja 1 000 ml kloroformia keitettiin paluujäähdyttäen typen läsnäollessa 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä kiinteäksi. Kaksi uudel-5 leen kiteyttämistä etyyliasetaatista antoi tulokseksi puhdistetun otsikkotuotteen, 44,7 g, sp. 90 - 93°. Kolmekymmentä grammaa tätä ainetta kuivattiin lämpötilassa 80°C/ 15 mm Hg tyhjössä 20 tuntia ja tulokseksi saatiin 26,1 g otsikkoainetta, sp. 127 - 9°.

10 Anal, laskettu kaavalle C2oH20N2°2 C, 74,97, H, 6,29, N, 8,75 m/e 320 Löydetty: C, 74,99, H, 6,29, N, 8,59 m/e 320

Esimerkit A 6 - A 10

Menetelmää A (esimerkit A1-A5) käytettiin edelleen 15 seuraavien lisäyhdisteiden valmistamiseksi. Sarjassa on lueteltu: esimerkin numero, tuotteen nimi, lähtöaineiden nimet, kromatografiaeluentti, kiteytysliuotin/liuottimet, saanto, sp., C, H ja N mikroanalyysi (laskettu) löydetty.

A 6. 5-fluori-1-(4—fluorifenyyli)-3-(dimetyyliami-20 nometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 5-fluori-1-(4-fluorifenyy-li)-2(1H,3H)-indoloni/dimetyyliformamidin dimetyyliasetaa-li, ei kromatografiaa, eetteri/CH2Cl2, 63 %, 149 - 151, (66,76, (4,80) 4,50, (9,19) 9,12, 0,25 H20:lle.

A 7. 6-fluori-l-fenyyli-3-(dimetyyliaminometyleeni)-25 2(1H,3H)-indoloni, 6-fluori-l-fenyyli-2(1H,3H)-indoloni/ dimetyyliformamidin dimetyyliaset.aali, ei kromatograf iaa, etyyliasetaatti/heksaani, 76 %, 155 - 157,5°, (71,18) 71,10, (5,45) 5,49, (9,77) 10,12 0,25 H20:lle.

A 8. 6-kloori-l-fenyyli-3-(dimetyyliaminometyleeni)-30 2 (1H,3H)-indoloni, 6-kloori-l-fenyyli-2(1H,3H)-indoloni/ dimetyyliformamidin dimetyyliasetaali, etyyliasetaatti/ heksaani, bentseeni/pentaani, 18 %, 148 - 151°, (68,34) 68,69, (5,06) 5,22, (9,38) 9,71.

A 9. 1-(3-fluori-4-metoksifenyyli)-3-(1-dimetyyli-35 aminoetyylideeni)-2(1H,3H)-indoloni, 1-(3-fluori-4-metok- 16 77446 sifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni/dimetyyliasetamidin dimetyyli-asetaali, etyyliasetaatti, eetteri, 48 %, 187 - 189°, (69,92) 69,73, (5,87) 6,06, (8,59) 8,40.

A 10. 1-(4-irtetoksifenyyli)-3-(1-dimetyyliamino-5 etyylideeni)-2(1H,3H)-indoloni, 1-(4-metoksifenyyli)-2(1H,- 3H)-indoloni/dimetyyliasetamidin dimetyyliasetaali, etyyliasetaatti, eetteri, 66 %, 176 - 177,5°, (74,00) 73,81, (6,54) 6,43, (9,09) 8,79.

Valmistus A 11 10 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni 2-(1H,3H)-indoloni (oksindoli, 50 g, 0,376 moolia), dimetyyliformamidin dimetyyliasetaali (50 ml, 0,376 moolia) ja CHCl^ (300 ml) yhdistettiin ja keitettiin paluu-jäähdyttäen 6 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä 15 150 ml:ksi ja otsikkotuote saatiin suodattamalla, 59,5 g, sp. 192 - 197°. Toinen saanto saatiin emäliuoksesta, 6,9 g, sp. 193 - 196°. Katso Ber. 85:774 - 779 (1952) ja Chem. Pharn. Bull. 23:1436 - 1439 (1975).

Menetelmä! A mukaisia muita valmistuksia 20 (ei kromatografiaa tai uudelleen kiteyttämistä): A 12. 3-/Ϊ-(dimetyyliamino)etyylideeni/-2(1H,3H)-indoloni, oksindoli/dimetyyliasetamidin dimetyyliasetaali, 87 %, 204 - 207°.

A 13. 4-kloori-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H, 25 3H)-indoloni, 4-kloorioksindoli/dimetyyliformamidin dime tyyliasetaali, 82 %, 220 - 223°.

A 14. 6-kloori-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,-3H)-indoloni, 6-kloorioksindoli/dimetyyliformamidin dimetyyliasetaali, 100 %, 224 - 226°.

30 A 15. 7-kloori-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,- 3H)-indoloni, 7-kloorioksindoli/dimetyylidormamidin dimetyyliasetaali, 70 %, 230 - 232°.

A 16. 5-metoksi-3-(dimetyyliaminometyleeni-2(1H,-3H)-indoloni, 5-metoksioksindoli/dimetyyliformamidin di-35 metyyliasetaali, 66 %, 222 - 225°.

77446 17 A 17. 5-kloori-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H, 3H)-indoloni, 5-kloorioksindoli/dimetyyliformamidin dime-tyyliasetaali, 67 %, 204 - 206°.

Menetelmä B

5 Esimerkki B 1 1-(3-kloorifenyyli)-3-(l-bentsyyli-2-pyrrolidinyy- lideeni)-2(1H,3H)-indoloni_ N-bentsyyli-2-pyrrolidoni (1,58 ml, 9,85 mmoolia) yhdistettiin 2 ml:n kanssa tolueenia typen läsnäollessa 10 ja jäähdytettiin lämpötilaan 0 - S^POCl^ lisättiin (0,5 ml, 5,9 mmoolia) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Lisättiin tolueenia (3 ml) ja 1-(3-kloorifenyyli)-2(1H, 3H)-indolonia (1,2 g, 4,92 mmoolia) ja sekoitettu reaktio-seos lämmitettiin 25°:seen 30 minuuttia ja sitten lämpöti-15 laan 70 - 75° 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, lai mennettiin 100 ml:11a CH^Cl^, pestiin kyllästetyllä NaHCO^ :11a, H20:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä öljyksi (2,6 g), öljy kromatografoitiin silikagee-lillä (45 x 150 mm) käyttäen Ci^C^ eluenttina, tuloksek-20 si saatiin otsikkotuote, joka oli alunperin öljy, joka kiteytettiin eetteri/pentaanista, 1,04 g, sp. 72 - 75°.

Anal, laskettu kaavalle CocH_,N-OCl

Zo Z1 z C, 74,89, H, 5,28, N, 6,99 m/e 402/400 Löydetty: C, 74,75, H, 5,41, N, 6,94 m/e 402/400 25 Esimerkki B 2 1-(3-kloorifenyyli)-3-(l-metyyli-2-piperidylideeni)- 2(1H,3H)-indoloni_

Esimerkin B 1 menetelmän mukaisesti, mutta käyttäen 1:1 heksaani: etyyliasetaattia kromatografiän eluenttina ja 30 pentaania kiteyttämiseen, 1-(3-kloorifenyyli-2-(1H,3H)-indoloni (2,0 g, 8,2 mmoolia) ja N-metyyli-2-piperidoni (1,3 ml, 11,5 mmoolia) muunnettiin otsikkotuotteeksi, 180 mg, (6,5 %), sp. 162 - 165°.

Anal, laskettu kaavalle C20H19N2OC1 35 C, 70,90, H, 5,65, N, 8,27 m/e 340/338 Löydetty C, 70,79, H, 5,73, N, 8,05 m/e 340/338 18 77446

Esimerkki B 3 1-(3-kloorifenyyli)-3-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-2(1H,3H)-indoloni ja 5 6-kloori-l-fenyyli-3-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni) - 2(1H,3H)-indoloni_

Esimerkin B 1 menetelmän mukaisesti l-(3-kloori-fenyyli)-2(1h,3H)-indolonin ja 6-kloori-l-fenyyli-2(1H,-3H)-indolonin seos (1,36 g, 5,56 mmoolia) ja N-metyyli-10 2-pyrrolidoni(0,9 ml, 9,34 mmoolia)muunnettiin otsikko- tuotteiden raakaseokseksi, joka oli öljy. Isomeerit erotettiin, puhdistettiin ja eristettiin kiinteinä aineina silikageelikromatografiällä käyttäen samoja eluentteja.

3-kloorifenyyli-isomeeri liikkui nopeammin, saanto 0,72 g, 15 sp. 134 - 137°.

Anal, laskettu kaavalle C^H^t^OCl C, 70,25, H, 5,28, N, 8,63 m/e 326/324 Löydetty C, 70,03, H, 5,26, N, 8,69 m/e 326/324

Polaarisempi komponentti oli 6-kloori-isomeeri, 20 saanto 0,10 g, sp. 177 - 179°.

Anal, laskettu kaavalle C^gH^^OCl C, 70,25, H, 5,28, N, 8,63 m/e 326/324 Löydetty C, 70,44, H, 5,30, N, 8,26 m/e 326/324

Esimerkki B 4 25 1-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-3-(l-metyyli-2-pyrrolidi- nyylideeni) -2 (1H, 3H) -indoli____

Esimerkin B 1 menetelmän mukaisesti, paitsi, että etyyliasetaattia käytettiin eluenttina ja eetteriä tuotteen kiteyttämiseen, 1-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-2(1H, 30 3H)-indoloni(1,05 g, 3,84 moolia) ja N-metyyli-2-pyrroli- doni (0,62 ml, 6,42 mmoolia) muunnettiin otsikkotuottek-si, 0,58 g, sp. 126 - 127°.

Anal, laskettu kaavaille ^0^19^2^2^ C, 67,69, H, 5,40, N, 7,90 m/e 356/354 35 Löydetty: C, 67,47, H, 5,47, N, 7,90 m/e 356/354

II

77446 19

Esimerkki B 5 1-(3—fluori-4-metoksifenyyli)-3-(l-metyyli-2-pyrrolidi-nylideeni)-2(lH,3H)-indoloni

Esimerkin B 1 menetelmän mukaisesti lukuunottamat-5 ta etyyliasetaatin käyttöä eluenttina, 1-(3-fluori-4-me-toksifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni (2,0 g, 7,8 mmoolia) ja l-metyyli2-pyrrolidoni (1,5 ml, 15,6 mmoolia) muunnettiin otsikkotuotteeksi, 0,32 g, sp. 68 - 71°.

Anal, laskettu kaavalle C20H19N2°2F 10 C, 70,99, H, 5,66, N, 8,28 m/e 338 Löydetty: C, 70,86, H, 5,85, N, 8,13 m/e 338

Esimerkit B 6 - B 9

Menetelmää B (esimerkit B 1 - B 5) käytettiin edelleen seuraavien lisäyhdisteiden valmistamiseksi. Sarjassa 15 on lueteltu esimerkin numero, tuotteen nimi, lähtöaineet, kromatografiän eluentti, kiteytyksen liuotin/liuottimet, saanto, sp. C, H, ja N mikroanalyysit (laskettu) löydetty.

B 6. 1“(3-kloorifenyyli)-3-(N-fenyyli-N-metyyliamino-metyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 1-(3-kloorifenyyli)-2(1H, 20 3H)-indoloni/N-fenyyli-N-metyyliformamidi, 1:1 heksaani: etyyliasetaatti, eetteri/pentaani, 19 %, 127 - 129°, (73,22) 73,26, (4,75) 4,84, (7,77) 7,77.

B 7. 1-(3-kloorifenyyli)-3-(N-etyyli-2-pyrrolidi-nylideeni)-2(1H,3H)-indoloni, 1-(3-kloorifenyyli)-2(lH, 25 3H)-indoloni/N-etyyli-2-pyrrolidoni, kloroformi, etyyli- asetaatti/heksaani, 38 %, 105 - 107°, (70,90) 70,96, (5,65) 5,84, (8,27) 8,46.

B 8. 1- (3-kloorifenyyli)-3-(N- fenyyli-2-pyrrolidi-ny lideeni)-2(1H,3H)-indoloni, 1-(3-kloorifenyyli)-2(1H,-30 3H)-indoloni/N-fenyyli-2-pyrrolidoni, 1:1 etyyliasetaat- ti:heksaani, eetteri, 33 %, 128 - 130°, (74,51) 74,53, (4,95) 5,04, (7,24) 7,22.

B 9. 4-kloori-l-fenyyli-3-(N-metyyli-2-pyrroli-diny lideeni)-2(1H,3H)-indoloni, 4-kloori-l-fenyyli-2(lH, 35 3H)-indoloni/N-metyyli-2-pyrrolidoni, etyyliasetaatti, eetteri/heksaani, 20 %, 78 - 80°, (70,25) 69,89, (5,28) 5,56, (8,63) 8,52.

77446 20

Valmistus 10 3- (l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni) Γ2 (1H,3H) -indoloni N-metyyli-2-pyrrolidonia (3 ml) jäähdytettiin typ-pipatjassa jää-vesi hauteessa. Fosforioksikloridia (0,91 5 ml, 0,01 moolia) lisättiin pisaroittain. 15 minuutin sekoituksen jälkeen haude poistettiin ja 2(1H,3H)-indolo-nia (oksindoli, 1,3 g 0,01 moolia) 3 ml:ssa ylimääräistä N-metyyli-2-pyrrolidonia lisättiin pisaroittain. Lämpötila nousi 40°C:seen. Reaktioseosta lämmitettiin sitten läm-10 pötilassa 80°C 16 tuntia, jäähdytettiin, erotettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Vesikerros pestiin tuoreella etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9 6-N NaOHslla ja selvitettiin suodattamalla. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute haihdutettiin kuivaksi ja tulok-15 seksi saatua otsikkoainetta trituroitiin etyyliasetaatilla, 0,24 g, sp. 268 - 271°C. (dec).

Katso Ind. J. Chem. 12:940 - 942 (1974).

Menetelmän B mukaisia lisävalmistuksia: B 11. 6-kloori-3-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)-20 2-(1H,3H)-indoloni, 6-kloorioksindoli/l-metyyli-2-pyrroli- doni, ei kromatografiaa, ei uudelleenkiteyttämistä, 50 %, 227 - 229°.

B 12. 3-/Ϊ-(p-klooribentsyyli)-2-pyrrolidinyli- deeni7-2-(1H,3H)-indoloni, oksindoli/1-(p-klooribentsyy-25 li)-2-pyrrolidoni, ei kromatografiaa, metanoli/etyyliase- taatti, 46 %, 188 - 190°.

Menetelmä C

Esimerkki C 1 1-(3-metoksifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(lH,3H)- 30 indoloni__

Liekkikuivatussa pullossa typpipatjassa natrium-hydridi (50 % dispersio öljyssä, 0,96 g, 20 mmoolia) pestiin vapaaksi öljystä heksaanilla. Kuiva dimetyyliformami-.* di (DMF, 50 ml) ja 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)- 35 indoloni/Chem. Ber. 85:774 (1952), 3,77 g, 20 mmoolia/ lisättiin ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia (kunnes kaasuneritys loppui). Lisättiin m-jodianisolia (9,36 g, li 21 77446 40 mmoolia) 20 ml:ssa DMF:ää, jonka jälkeen lisättiin Cv^B^sta (5,74 g 20 mmoolia) . Reaktioseosta lämmitettiin lämpötilassa 120 - 130°C 40 tuntia, kaadettiin 300 g:an jäätä, sekoitettiin 300 ml:n kanssa eetteriä, suodatettiin 5 ja eetterikerros erotettiin, kuivattiin MgSO^:llä, suoda tettiin ja väkevöitiin öljyksi, öljy kromatografoitiin silikageelillä, käyttäen etyyliasetaattia eluenttina ja alunperin eristetty otsikkotuote oli öljy, joka kiteytettiin eetteristä, 2,46 g (42 %) , sp. 106 - 108,5°C (dec) 10 Alal. laskettu kaavalle C^8H18N2°2 C, 73,45, H, 6,16, N, 9,52 m/e 294 Löydetty C, 73,83, H, 5,95, N, 949 m/e 294

Esimerkki C 2 1- (3—fluori-4-metoksifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)- 15 2(1H,3H)-indoloni_

Esimerkin C 1 menetelmän mukaisesti, ilman kromatog-rafiaa, mutta suoraan kiteyttäen raakatuote eetteri/pentaa-nista, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2-(1H,3H)-indoloni (3,77 g, 20 mmoolia) ja 4-bromi-2-fluorianisoli (4,10 g, 20 20 mmoolia) NaH:n (0,96 g:aa 50 %:sta öljydispersiota, 20 mmoolia) ja Ch^Br^n (5,74 g, 20 mmoolia) kanssa muunnettiin otsikkotuotteeksi, 0,79 g, sp. 113 - 114°.

Anal, laskettu kaavalle C^8H17^202F

C, 69,21, H, 5,49, N, 8,97 m/e 312 25 Löydetty C, 69,06, H, 5,55, N, 8,95 m/e 312

Esimerkki C 3 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)- 2(1H,3H)-indoloni_ Käyttäen samoja reagenttimääriä ja menetelmää kuin 30 esimerkissä C2, mutta korvaten anisoli m-trifluorimetyyli-fenyylibromidilla (7,9· ml, 50 mmoolia), valmistettiin otsikkotuote, 1,43 g, sp. 103 - 106°.

Anal, laskettu C^gH^^OF^:Ile C, 65,05, H, 4,55, N, 8,43 m/e 332 35 Löydetty C, 64,97, H, 4,53, N, 8,65 m/e 332 11 77446

Esimerkki C 4 1-(3-metyylifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H, 3H) -indoloni____ Käyttäen samoja reagenttimääriä ja menetelmää kuin 5 esimerkissä C 1, mutta korvaten jodianisoli m-joditolu-eenilla (5,1 ml, 40 mmoolia), valmistettiin otsikkotuote. Kiteytys suoritettiin eetteri/pentaanista, 2,1 g, sp.

105 - 108°.

Anal, laskettu kaavalle ci8H18N2° 10 C, 77,67, H, 6,52, N, 10,07 m/e 278 Löydetty C, 77,38, H, 6,46, N, 10,06 m/e 278

Esimerkki C 5 1-(3-syaanifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)- indoloni_________ 15 Käyttäen esimerkin C 1 reagenttimääriä, korvaamalla 3-bromibentsonitriilillä (7,3 g, 40 mmoolia) m-jodianisoli, käyttäen 1:1 heksaani:etyyliasetaatti eluenttina kromatog-rafiassa ja antamalla tuotteen kiteytyä seistessä, valmistettiin otsikkotuote muutoin esimerkin C 1 menetelmän mu-20 kaisesti, 1,3 g, sp. 140 - 143°.

Anal.laskettu kaavalle c^g^l5^3^ C, 74,72, H, 5,23, N, 14,52 m/e 289 Löydetty C, 74,32, H, 5,30, N, 14,43 m/e 289

Esimerkki C 6 25 1-(3-metyylifenyyli)-3-(1-dimetyyliaminoetylideeni)- 2 (1H, 3H) -indoloni___ Käyttäen 18 tunnin reaktioaikaa kiehumapisteessä ja kiteyttämällä tuote heksaanista kromatografiän jälkeen, 3-(1-dimetyyliaminoetyylideeni)-2(1H,3H)-indoloni (4,06 g, 30 20 mmoolia) muunnettiin esillä olevaksi otsikkotuotteeksi, 0,45 g, sp. 96 - 99°.

Anal, laskettu kaavalle c^9H20N2O

C, 78,05, H, 6,90, N, 9,58, O, 5,47 m/e 2,92 Löydetty C, 77,85, H, 6,89, N, 9,57, O, 5,69 m/e 2,92 77446 23

Esimerkki C 7 1- (3-metoksifenyyli)-3-(l-metyyli-2-pyrrolidinylideeni)- 2 (1H, 3H) -indoloni ___

Typpipatjassa lisättiin 3-(l-metyyli-2-pyrrolidi-5 nyylideeni-2(1H,3H)-indolonia (1,0 g, 5 mmoolia) annoksittain NaH-lietteeseen (50 % öljydispersio, 265 mg, 5,5 mmoolia), joka oli lietetty 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 25°: ssa.C^B^ (1,43 g, 5 mmoolia) ja sitten m-bromianisoli (1,9 ml, 15 mmoolia) 10 lisättiin. Seosta kuumennettiin 130°:ssa 3,5 päivää, jäähdytettiin, kaadettiin jäähän ja etyyliasetaattiin, tehtiin emäksiseksi NH^OHrlla ja suodatettiin piimään läpi. Vesi-kerros erotettiin suodoksesta ja uutettiin tuoreella etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedel-15 lä, kuivattiin MgSO^sllä, käsiteltiin aktiivihiilellä, haihdutettiin kuivaksi ja jäännöstä hangattiin eetterillä ja suodatettiin ja tulokseksi saatiin lähtöaine (110 mg). Eetterisuodos haihdutettiin öljyksi ja kromatografoitiin 75 ml:lla silikageeliä eluoimalla CHCl^illa. Puhtaan tuot-20 teen jakeet yhdistettiin, haihdutettiin öljyksi ja kiteytettiin CHCl^/eetteristä, 320 mg, sp. 127 - 129°.

Anal, laskettu kaavalle C20H20°2N2 C, 74,98, H, 6,29, N, 8,74 m/e 320 Löydetty C, 74,87, H, 6,28, N, 8,69 m/e 320 25 Esimerkit C 8 C 42

Menetelmää C (esimerkit C 1- C 7) käytettiin edelleen seuraavien lisäyhdisteiden valmistamiseksi. Luetteloituna ovat:esimerkki, tuotteen nimi, lähtöaineiden nimet, kromatografiaeluentti, kiteytysliuotin/liuottimet, saanto, 30 sp.,C,H ja N mikroanalyysit (laskettu) löydetty.

C 8. 1-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-3-(dimetyyli-aminometyleeni)-2(1H,3h)-indoloni, 3-(dimetyyliaminomety-leeni)-2(1H,3H)-indoloni/2-kloori-4-jodianisoli, etyyli-asetaatti/heksaani, bentseeni/pentaani, 38 %, 148 - 151°, 35 (65,75) 66,15, (5,21) 5,26, (8,52) 8,47.

24 7 7 4 4 6 C 9. 1-(3-etyylifenyyli)-3-(dimetyyliaminomety- leeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/3-etyylifenyylijodidi, etyyliasetaatti, eetteri/pentaani, 34 %, 112 - 114°, (78,05) 77,75, (6,90) 5 6,88, (9,58) 9,53.

C 10. 1-(3-kloori-4-metoksi-5-metyylifenyyli)-3- dimetyyliaminometyleeni)-2-(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni) -2-(1H,3H)-indoloni/2-kloori-4-bromi-6-me-tyylianisoli, 1:1 etyyliasetaatti:heksaani, eetteri/pen-10 taani, 33 %, 147 - 150°, (66,56) 66,48, (5,59) 5,48, (8,17) 7,91.

C 11. 1-(2-metyylifenyyli)-3-(dimetyyliaminomety- leeni) -2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2-(1H,3H)-indoloni/2-joditolueeni, etyyliasetaatti, heksaa-15 ni, sitten eetteri, 10 %, 105 - 107°, (77,67) 77,27, (6,52) 6,44, (10,07) 10,06.

C 12. 1-(4-metoksifenyyli)-3-(dimetyyliaminomety leeni) -2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/4-bromianisoli, ei kromatografiaa, eet-20 teri/pentaani, 20 %, 136 - 138°, (73,45) 73,49, (6,16) 6,20, (9,52) 9,69.

C 13. 1-(2-kloori-5-trifluorimetyylifenyyli)-3- (dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni) -2-(1H,3H)-indoloni/2-kloori-5-trifluori-25 metyylifenyylijodidi, 1:1 etyyliasetaatti :heksaani, etyyli-asetaatti/heksaani, 14 %, 165 - 167°, (58,94) 58,91, (3,58) 3,94, (7,64) 7,57.

C 14. 1-(3,5-dikloorifenyyli)-3(dimetyyliaminome tyleeni) -2-(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-30 2(1H,3H)-indoloni/3,5-dikloorifenyylijodidi, etyyliase taatti, ei kiteytystä, 72 %, 147 - 149,5°, (61,27) 61,02, (4,23) 4,15, (8,41) 8,47.

C 15. 5-kloori-l-(3-kloorifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni) -2 (1H, 3H) -indoloni, 5-kloori-3-(dimetyyli-35 aminometyleeni)-2(lH,3H)-indoloni/3-kloorifenyylibromidi, kloroformi, ei uudelleenkiteytystä, 24 %, 165 - 168°, (61,28) 61,34, (4,24) 4,26, (8,40) 8,32.

77446 25 C 16. 1-(2-nitrofenyyli)-3-(dimetyyliaminometylee- ni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/p-brominitrobentseeni, ei kromatografiaa, eetteri, 29 %, 213 - 215°, (66,01) 66,04, (4,89) 4,91, (13,59) 13,63.

5 C 17. 1-(3-bromifenyyli)-3-(dimetyyliaminomety- leeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/m-di-bromibentseeni, ei kromatografiaa, eetteri, 24 %, 118 - 121°, (59,49) 59,56, (4,41) 4,16, (8,16) 8,06.

10 C 18. 1-(2-kloorifenyyli)-3-(dimetyyliaminometylee ni) -2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/o-kloorijodibentseeni, ei kromatografiaa, eetteri/ pentaani, 12 %, 169 - 171°, (68,34) 67,95, (5,06) 5,30, (9,38) 9,45.

15 C 19. 1-(2,5-dikloorifenyyli)-3-(dimetyyliaminome tyleeni) -2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/2,5-dikloorijodibentseeni, etyyliasetaatti, eetteri, 19 %, 161 - 163°, (61,27) 61,13, (4,23) 4,28, (8,41) 8,40.

20 C 20. 1-(3,4-dikloorifenyyli)-3-(dimetyyliaminome tyleeni) -2 (1H,3H)-indoloni/3,4-dikloorijodibentseeni., ei kromatografiaa, eetteri, 28 %, 149 - 151°, (61,27) 61,10 (4,23) 4,21, (8,41) 8,33.

C 21. 1-(3-nitrofenyyli)-3-(dimetyyliaminometylee- 25 ni)-2(1H,3H)-indoloni, 2(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/m-jodinitrobentseeni, ei kromatografiaa, etyyli-asetaatti/heksaani, 51 %, 113 - 116°, (66,01) 65,90, (4,89) 4,92, (13,59) 13,53.

C 22. 1- (4-nitrofenyyli)-3-(dimetyyliaminometylee- 30 ni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/p-brominitrobentseeni, ei kromatografiaa, etyyli-asetaatti/heksaani, 6 %, 189 - 192°, (64,14) 63,84 (5,07) 4,88, (13,20) 13,18 0,5 Hailia.

C 23. 1-(3-formyylifenyyli)-3-(dimetyyliaminomety- 35 leeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)- 77446 26 2(1H,3H)-indoloni/3-jodibentsaldehydi, etyyliasetaatti, eetteri, 18 %, 120 - 122°, (73,95) 73,76, (5,52) 5,66, (9,59) 9,89.

C. 24. 1-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(dimetyyliamino-5 metyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/3,4-dimetoksifenyylibromidi, ei kromato-grafiaa, eetteri, 6 %, 164-167°, (70,35) 70,02, (6,22) 6,06 (8,64) 8,69.

C 25. 5-metoksi-l-(3-kloorifenyyli)-3-(dimetyyli-10 aminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 5-metoksi-3-(dimetyyliaminometyleeni) -2 (1H,3H)-indoloni/m-kloorijodibentseeni, kloroformi, metanoli/eetteri, 9 %, 128 - 130°, (65,75) 65,27, (5,21) 5,19, (8,52) 8,53.

C 26. 1-(3-dimetyylikarbamöyylifenyyli)-3-(dimetyy-15 liaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/m-jodi-N,N-dimetyyli- bentsamidi, 1:1 etyyliasetaatti:heksaani, tolueeni/pentaani, 24 %, 180,5 - 183°, (70,67) 70,95 (6,38) 6,18, (12,36) 12,35, 0,25 H20:lla.

C 27. 4-kloori-l-(3-kloorifenyyli)-3-(dimetyyliami-20 nometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 4-kloori-3-(dimetyyliaminometyleeni) -2(1H,3H)-indoloni/m-kloorijodibentseeni, kloroformi, kloroformi/eetteri, 5 %, 169 - 170°, (61,28) 60,99, (4,23) 4,13, (8,40) 8,40.

C 28. 1-(4-dimetyyliaminofenyyli)-3-(dimetyyliami-25 nometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometylee-ni)-2(1H,3H)-indoloni/p-bromi-N,N-dimetyylianiliini, etyyliasetaatti, etyyliasetaatti, 32 %, 192 - 195°, (74,24) 73,92, (6,89) 6,84, (13,67) 13,99.

C 29. 1-(4-metyylifenyyli)-3-(dimetyyliaminomety-30 leeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)- 2 (1H,3H)-indoloni/p-bromitolueeni, etyyliasetaatti, bent-seeni/pentaani, 23 %, 135 - 137°, (77,67) 77,44, (6,52) 6,54, (10,07) 10,29.

C30. 1-(4-metyylitiofenyyli)-3-(dimetyyliaminome- 35 tyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)- 2-(1H,3H)-indoloni/p-metyylitiofenyylibromidi, etyyliase-taatti/pentaani, 32 %, 144 - 147°, (69,64) 69,45, (5,84) 5,88, (9,03) 8,85.

II

77446 27 C 31. 6-kloori-l-(3-kloorifenyyli)-3-(dimetyyli-aminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 6-kloori-3-(dimetyyli-aminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni/m-kloorijodibentseeni, etyyliasetaatti, sykloheksaani, 2 %, 128 - 130°, (61,28) 5 61,07, (4,23) 4,25, (8,40) 8,37.

C 32. 7-kloori-l-(3-kloorifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni) -2(1H,3H)-indoloni, 7-kloori-3-(dimetyyliaminometyleeni) -2 (1H,3H)-indoloni/m-kloorijodibentseeni, etyyliasetaatti, metanoli/eetteri, 31 %, 172 - 175°, (61,28) 10 61,31, (4,23) 4,31, (8,40) 8,32.

C 33. 1-(3-metyyli-4-metoksifenyyli)-3-(dimetyyli- aminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminomety-leeni)-2-(1H,3H9-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2 (1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-15 indoloni/p-bromi-o-metyylianisoli, etyyliasetaatti, bent- seeni/pentaani, 18 %, 172 - 174°, (74,00) 74,09, (6,54) 6,61, (9,09) 9,08.

C 34. 1-(3-bifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(lH,3H)-20 indoloni/3-bromibifenyyli, etyyliasetaatti, eetteri, 34 %, 131 - 133°, (81,15) 81,55, (5,92) 5,93, (8,23) 8,10.

C 35. 1- (5-kloori-2-metoksifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni) -2(1H,3H)-indoloni, 3-(dimetyyliaminometyleeni) -2 (1H,3H)-indoloni/p-kloori-o-bromianisoli, etyyli-25 asetaatti, eetteri/bentseeni, 27 %, 161 - 163°, (65,75) 65,39, (5,21) 5,09, (8,52) 8,39.

C 36. 1-(3-isopropyyli-4-metoksifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni) -2 (lH, 3H) -indoloni , 3-(dimetyyliaminometyleeni) -2-(1H,3H)-indoloni/p-bromi-o-isopropyylianiso-30 li, etyyliasetaatti, eetteri/pentaani, 7 %, 133 - 136°, (74,97) 74,82, (7,19) 7,23, (8,33) 8,10.

C 37. l-(3-syanofenyyli)-3-(l-metyyli-2-pyrroli-dinyylideeni)-2(lH,3H)-indoloni, 3-(l-metyyli-2-pyrroli-dinyylideeni)-2-(1H,3H)-indoloni/m-bromibentsonitriili, 35 CHC13, eetteri/CHCl3, 16 %, 172 - 174°, (76,17) 75,86, (5,43) 5,19, (13,32) 13,43.

77446 28 C 38. 1-(3-dimetyylikarbamoyylifenyyli)-3-(1-metyy- li-2-pyrrolidinylideeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(1-metyyli- 2-pyrrolidinylideeni)-2(1H,3H)-indoloni/m-jodi-N,N-dime-tyylianiliini, CHCl^, eetteri/CHCl^, 17 %/ 170 - 172°, 5 (72,20) 72,22, (6,47) 6,38, (11,48) 11,38 0,25 Hailia.

C 39. 6-kloori-l-(3-kloorifenyyli)-3-(1-metyyli- 2-pyrrolidinylideeni)-2-(1H,3H)-indoloni, 6-kloori-3-(1-metyyli-2-pyrr°lidinylideeni)-2(1H,3H)-indoloni/m-kloori-jodibentseeni, CHCl^, eetteri/sykloheksaani, 43 %, 103 -10 106°, (63,52) 63,54, (4,49) 4,57, (7,80) 7,86.

C 40. 1-(4-kloorifenyyli)-3-(l-metyyli-2-pyrroli- dinylideeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(1-metyyli-2-pyrrolidi-nylideeni)-2(1H,3H)-indoloni/p-kloorijodibentseeni, etyyliasetaatti, ei kiteytystä, 48 %, 174 - 176°, (70,25) 69,93, 15 (5,28) 5,24, (8,63) 8,52.

C 41. 1-(3-kloorifenyyli)-3-^1-p-klooribentsyyli)- 2-pyrrolidinylideeni7~2(1H,3H)-indoloni, 3-^1-(p-kloori-bentsyyli)-2-pyrrolidinylideeni/-2(1H,3H)-indoloni, 3-/1-(p-klooribentsyyli)-2-pyrrolidinylideeni/-2(1H,3H)-20 indoloni/m-kloorijodibentseeni, 1:1 etyyliasetaatti: hek- saani, eetteri, 29 %, 115 - 117°, (67,57) 67,67, (4,76) 4,73, (6,30) 6,35 0,5 H20:lle.

C 42. 1-(4-metoksifenyyli)-3-(l-metyyli-2-pyrroli- dinylideeni)-2(1H,3H)-indoloni, 3-(l-metyyli-2-pyrrolidi-25 nylideeni)-2-(1H,3H)-indoloni/p-bromianisoli, etyyliasetaatti, eetteri, 8,7 %, 130 - 132°, (74,97) 74,87, (6,29) 6,32, (8,75) 8,73.

Valmistus C 43 1-(3—fluori-4-metoksifenyyli)indoli 30 Indoli (60 g, 0,51 mmoolia), o-fluori-p-bromiani- soli (112,2 g, 0,547 moolia), K2C03 (76 g, 0,55 mmoolia) ja Cu2Br2 (14 g) yhdistettiin 600 ml:ssa N-metyylipyrroli-donia ja kuumennettiin lämpötilassa 185 - 200° 48 tuntia, sekoittaen typen läsnäollessa. Reaktioseos jäähdytettiin, 35 kaadettiin jäähän ja veteen ja uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin

II

29 7 7 4 4 6 vedellä, sitten suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja väkevöitiin öljyksi (148 g). Annos öljyä (25 g) kromatografoltiin silikageelillä (7,5 x 18 cm) eluoimalla 1:9 CHC^:heksaanilla, tulokseksi saa-5 tiin öljymäinen otsikkotuote, joka kiteytyi, kun se oli seisonut yön yli tyhjössä, 7,2 g sp. 65 - 67°C.

Anal, laskettu ci5Hi2N0F:lie C, 74,67, H, 5,02, N, 5,81 m/e 241 Löydetty: C, 75,27, H, 5,22, N, 6,10 m/e 241 10 Valmistus C 44 1-(3-kloori-3-metoksifenyyli)indoli

Indolia (14 g, 0,120 moolia), o-kloori-p-jodiani-solia (34 g, 0,127 moolia), F^CO^ia (0,18 g, 0,13 moolia) ja Cu2Br2:a (1,0 g) kuumennettiin 200 ml:ssa N-metyyli-15 pyrrolidonia 200°:ssa 24 tuntia. Raakatuote eristettiin öljynä (27,8 g) samoin kuin edellisessä valmistuksessa, ti-s-lattiin (11,0 g, kp. 169 - 196°/0,3 mm) ja lopuksi kroma-tografoitiin silikageelillä 1:1 CHC^:etyyliasetaatti elu-anttina, tulokseksi saatiin puhdistettu otsikkotuote nopeam-20 niin liikkuvana komponenttina viskoosina öljynä, 5,23 g, pnmr/CDCl3/delta/TMS: 3,9 (s), 6,6 (d), 6,8-7,7 (m), m/e 259/257.

Hitaammin liikkuva komponentti oli demetyloitu otsikkotuote, 5,0 g, viskoosi öljy, m/e 245/243.

25 Valmistus C 45

Di-(4-fluorifenyyli) amiini

Seosta, jossa oli p-fluoriasetanilidia (76,5 g, 0,5 moolia), 4-bromifluoribentseeniä (262,5 g, 1,5 moolia), K2C03:a (76 g, 0,55 moolia), Ch^B^ia (157,8 g, 0,55 moo-30 lia) ja N-metyylipyrrolidonia (600 ml) kuumennettiin lämpötilassa 175 - 180°. Alhaalla kiehuvan materiaalin kondensoiduttua pois seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 7 päivää. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 60° ja kaadettiin seokseen, jossa oli 2 litraa Η20, 600 ml etyleenidiamiinia ja 35 1,2 litraa tolueenia, suodatettiin ja tolueenifaasi ero tettiin, jälkipestiin 2 x 600 ml:11a H20:ta, käsiteltiin 30 77446 aktiivihiilellä, kuivattiin MgSO^:llä ja väkevöitiin öljyiseksi kiinteäksi aineeksi tyhjössä. Viimeksi mainittu laitettiin 1,5 litraan 10 %:sta KOH etanolissa/keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä öl-5 jyksi. öljy jaettiin 750 ml:n H20 ja 750 ml:n eetteriä välillä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, jälkipestiin 2 x 200 ml:llä H20:ta, käsiteltiin aktiivihiilellä, kuivattiin MgSO^:llä, uudelleen väkevöitiin öljyksi (60,3 g) ja tislattiin, tulokseksi saatiin pudistettu otsikkotuote 41,6 g, 10 kp. 158 - 160°/2 mm.

Valmistus C 46 1-(4-metoksifenyyli)indoli

Valmistuksen C 43 menetelmän mukaisesti p-bromianisoli (140 g, 0,75 moolia), indoli (60 g, 0,51 moolia), K2C03 15 (75 g, 0,54 moolia) ja Cu2Br2 (28 g 0,1 moolia) muunnet tiin otsikkotuotteeksi, puhdistettiin tislaamalla kromato-grafian sijasta, 67,7 g, kp. 150 - 160°/0,4 - 0,5 mm, tuote kiteytyi jääkaapissa, sp. 52 - 54°C.

Menetelmä D

20 Esimerkki D 1 1-(3-hydroksifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)- indoli____

Typpipatjassa jäähdytettiin esimerkin C 1 otsik-kotuotteen (0,468 g, 1,59 mmoolia) liuosta 5 ml:ssa CH2~ 25 Cl-2 lämpötilaan -78°. Lisättiin booritribromidia (0,45 ml, 4,77 moolia). 20 minuutin sekoituksen jälkeen -78 :ssa reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 2 tuntia, laimennettiin 25 ml:11a vettä ja sitten 20 ml :11a CH Cl-, sekoitettiin 15 minuuttia ja pH sää- 2 ^ 30 dettiin arvoon 6-7 kyllästetyllä NaHCO^Ha. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin 2 x 25 ml:11a CH2C12· Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgSO^:llä ja väkevöitiin kiinteiksi tyhjössä, 0,402 g. Uudelleen kiteyttäminen CH2~ C^/heksaanista antoi puhdistetun otsikkotuotteen, 0,320 g, 35 sp. 200 - 203°.

Il 31 77446

Anal, laskettu kaavalle: ci7NigN2^2 X 1//4 H2° C, 71,69, H, 5,84, 9,84 Löydetty C, 71,77, H, 5,72, 9,78

Esimerkki E

5 Esimerkki E 1 1-(3-etoksifenyyli)-3-(dimetyyliaminometyleeni)-2 (1H,3H)- indoloni_

Esimerkin D 1 otsikkotuotetta (0,28 g, 1,0 moolia) 2 ml:ssa asetonia sekoitettiin typpipatjassa Na2CO^:n 10 (0,21 g, 2 mmoolia) kanssa 1 tunti. Etyylijodidia (2,28 ml) ja 0,5 g Na2CC>3 lisättiin sitten. Seosta keitettiin paluujäähdyttäen 11 tuntia, jäähdytettiin, suolat poistettiin suodattamalla ja suodoksesta poistettiin liuotin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä (15 cm 15 x 3,5 cm), eluoimalla 1:1 etyyliasetaatti:heksaanilla. Tulokseksi saatu öljy kiteytettiin tolueeni/pentaanista ja puhdistetun otsikkotuotteen saanto oli 51,5 mg, 17 %, sp.

99 - 102°.

Anal, laskettu kaavalle: C^9H20N2°2 20 C, 74,00, H, 6,54, N, 9,09 Löydetty C, 73,88, H, 6,54, N, 8,92

Esimerkki E 2 4-bromi-2-kloori-6-metyylianisoli 4-bromi-2-kloori-6-metyylifenoli(50 g, 0,225 moolia) 25 ja (31,8 g, 0,23 moolia) yhdistettiin asetonissa (300 ml). Dimetyylisulfaattia (32 ml, 0,34 moolia) lisättiin pisaroittain ja seosta sekoitettiin 22 tuntia huoneen lämpötilassa, suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi tyhjössä, öljy kerättiin 250 ml:aan eetteriä, pestiin 2 x 30 2N NaOH:lla, 1 x kyllästetyllä NaHCO^Ha, 2 x suolavedellä, kuivattiin MgSO^:llä, uudelleen väkevöitiin öljyksi ja tislattiin, tulokseksi saatiin puhdistettu otsikkotuote, 42,9 g, kp. 122 - 124°/0,9 mm, pnmr/CDCl3/delta/TMS:2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,3 (q, 2H).

77446 32

Menetelmä F Esimerkki F 1 1-(3-kloorifenyyli)-3-(pyrrolidinometyleeni)-2(1H,3H)- indoloni___ 5 Pyrrolidiiniä (0,42 ml, 5,0 mmoolia) lisättiin esi merkin A 3 mukaisen otsikkotuotteen (0,3 g, 1,0 mmoolia) liuokseen 10 ml:ssa etanolia. Seosta sekoitettiin 3 tuntia ja sitten annettiin seistä 16 tuntia 25°:ssa. Reak-tioseos haihdutettiin kuivaksi tyhjössä. Jäännöstä hangat-10 tiin eetterillä ja suodatettiin pesten pentaanilla, tulokseksi saatiin puhdistettu otsikkotuote, 0,253 g, sp. 108 -112°.

Anal, laskettu kaavalle: C^gH^7N2OCl C, 70,25, H, 5,28, N, 8,63 m/e 326/324 15 Löydetty: C, 70,50, H, 5,36, N, 8,80 m/e 326/324

Esimerkki F 2 1-(3-kloorifenyyli)-3-(morfolinometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni Esimerkin A 3 otsikkotuote (0,3 g, 1,0 moolia), morfoliini (0,45 ml, 5 mmoolia) ja etanoli (10 ml) yhdis-20 tettiin ja sekoitettiin . 18 tuntia 25°:ssa. Lisättiin taas morfoliinia (2 ml) ja seosta keitettiin paluujäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä öljyksi, kro-matografoitiin silikageelillä (4,5 cm x 18 cm) eluoimalla etyyliasetaatilla, alunperin öljynä eristetty otsikkotuote 25 kiteytyi, kun se seisoi eetteri/pentaanin alla, 0,27 g, sp. 130 - 132,5°.

Anal, laskettu kaavalle: C^gH^^C^Cl C, 66,96, H, 5,03, N, 8,22 m/e 342/340 Löydetty: C, 66,62, H, 5,07, N, 8,32 m/e 342/340 30 Esimerkki F 3 1- (3-kloorifenyyli)-3-(aminometyleeni)-2(1H,3H)-indoloni Esimerkin A 3 otsikkotuotetta (0,3 g, 1 mmooli) sekoitettiin 10 ml:n kanssa etanolia 3 minuuttia ja seokseen johdettiin NH-^a 1 tunnin ajan 25°:ssa, sekoitettiin seu-35 raavat 16 tuntia ja väkevöitiin öljyksi, joka kiteytyi seistessään tyhjössä. Pentaanitriturointi antoi puhdistetun otsikkotuotteen, 0,25 g, sp. 141 - 143°.

Il 77446 33

Anal, laskettu kaavalle: C^H^^OCl x 1/4 I^O

C, 65,46, H, 4,21, N, 10,18 m/e 272/270 Löydetty C, 65,22, H, 4,40, N, 10,29 m/e 272/270

Esimerkit F 4 - F 10 5 Menetelmää F (esimerkit F1 - F 3) käytettiin edel leen seuraavien lisäyhdisteiden valmistamiseksi, jolloin on lueteltu järjestyksessä: esimerkin numero, tuotenimi, lähtöaineet, kromatografiän eluentti, kiteytysliuotin/liuottimet, saanto, sp. , C, H ja N mikroanalyysit (laskettu) löydetty.

10 F 4. 1(3-kloorifenyyli)-3-(bentsyyliaminometyleeni)- 2(lH,3H)-indoloni, esimerkin A 3 otsikkotuote/bentsyyli-amiini, ei kromatografiaa, etanoli, 90 %, 97 - 99°, (73,32) 73,65, (4,75) 4,94, (7,77) 7,98.

F 5. 1-(3-kloorifenyyli)-3-(metyyliaminometyleeni)- 15 2 (1H,3H)-indoloni, esimerkin A 3/metyyliamiini, ei kroma- tografiaa, etanoli, 73 %, 151 - 153°, (67,49) 67,75, (4,60) 4,77, (9,84) 9,82.

F 6. l-(3-kloorifenyyli)-3-/TN-metyyli-N-bentsyyli-amino)-metyleeni7~2(1H,3H)-indoloni, esimerkin A 3 otsikko-20 tuote/N-metyylibentsyyliamiini, etyyliasetaatti/heksaani, etyyliasetaatti/heksaani, 3 %, 118 - 120°, (71,96) 71,70 , (5,25) 5,22, (7,30) 7,26 0,5 H20:lla.

F 7. 6-kloori-l-fenyyli-3-(aminoetyylideeni)-2(1H,-3H)-indoloni, esimerkin A 2 ensimmäinen otsikkotuote/ammo-25 niakki, ei kromatografiaa, etanoli, 29 %, 170 - 172,5°, (67,49) 67,21, (4,60) 4,62, (9,84) 9,77.

F 8. 6-kloori-l-fenyyli-3-pyrrolidinoetyylideeni-2(1H,3H)-indoloni, esimerkin A2 ensimmäinen otsikkotuote/ pyrrolidiini, etyyliasetaatti, eetteri/pentaani, 28 %, 30 128 - 131°, 870,89) 70,75, (5,65) 5,65, (8,27) 8,32.

F 9. 1-(3-kloorifenyyli)-3-(piperidinometyleeni)- 2(1H,3H)-indoloni, esimerkin A 3 otsikkotuote/piperidiini, etyyliasetaatti/heksaani, 62 %, 153 - 155°, (70,89) 70,49, (5,65) 5,72, (8,27) 8,32.

34 7 7 4 4 6 F 10. 1-(3-kloorifenyyli)-3-(1-aminoetylideeni) - 2 (1H,3H)-indoloni, esimerkin A2 toinen otsikkotuote) NH^, ei kromatografiaa, etanoli, 70 %, 200 - 202°C, (67,49) 67,37, (4,60) 4,67, (9,84) 9,95.

5 Menetelmä G

Esimerkki G 1 l-fenyyli-3-/l-(1-imidatsolyyli)metyleeni/-2(1H,3H)-indolini 1-fenyyli-3-(hydroksimetyleeni)-2(1H,3H)-indoloni (1,0 g, 4,2 mmoolia) suspendoitiin 25 ml:aan bentseeniä 10 ja lisättiin karbonyylidi-imidatsolia (0,75 g, 4,6 mmoolia). Seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja otsikkotuote kerättiin suodattamalla, 0,39 g, sp. 158 - 161°. Anal, laskettu kaavalle: C^8H13N3° X H2° C, 72,96, H, 4,76, N, 14,18 m/e 287 15 Löydetty: C, 72,81, H, 4,71, N, 14,22 m/e 287

Esimerkki G 2 1-(3-kloorifenyyli)-3-/Ϊ-(1-imidatsolyyli)-metyleeni/- 2 (1H,3H)-indoloni_

Esimerkin G 1 menetelmän mukaisesti, korvaamalla 20 bentseeni tolueenilla, 1-(3-kloorifenyyli)-3-(hydroksimetyleeni) -2 (1H, 3H) -indoloni muunnettiin esillä olevaksi ot-sikkotuotteeksi 11 %:n saannolla, sp. 164 - 166°.

Anal, laskettu kaavalle: C^gH^ClN^O

C, 67,19, H, 3,76, N, 13,16 25 Löydetty: C, 67,12, H, 4,04, N, 13,21

Menetelmä H Esimerkki H 1 1-(3-kloorifenyyli)-3-(dietyyliaminometyleeni)-2(1H,3H)- indoloni_ 30 1-(3-kloorifenyyli)-3-(etoksimetyleeni)-2(1H,3H)- indoloni (0,15 g, 0,5 mmoolia), dietyyliamiini (5 ml, 48 mmoolia) ja etanoli (30 ml) yhdistettiin ja sekoitettiin 24 tuntia lämpötilassa 25°. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä öljyksi, öljy kerättiin etyyliasetaatilla, pestiin 35 vedellä ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin MgSO^:llä ja haihdutettiin, tulokseksi saatiin otsikkotuote, joka kiteytyi jäähdytettäessä ja trituroitaessa eetteri/pentaa-

II

77446 35 nilla, 96 mg, sp. 74 - 75,5°.

Anal, laskettu kaavalle: CigH19N2OCl C, 69,92, H, 5,86, N, 8,57 m/e 328/326 Löydetty: C, 69,70, H, 5,85, N, 8,63 m/e 328/326

5 Menetelmä J

Valmistus J I

1- (3-kloorifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni, 4-kloori-l-fenyyli- 2- (1H,3H)-indoloni ja 6-kloori-l-fenyyli-2(1H,3H)-indoloni N-(3-kloorifenyyli)-alfa-klooriasetanilidia (63,1 g) 10 ja alumiinikloridia (70,2 g) kuumennettiin 15 minuuttia lämpötilassa 180 - 200°, jäähdytettiin 80°:seen, kaadettiin seokseen 500 g jäätä/250 ml väk. HCl ja uutettiin 3 x 500 ml: 11a CI^C^· Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 2 x kyllästetyllä NaHCO^slla ja sitten 2 x suolaliuoksella, 15 kuivattiin MgS04:llä, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin tyhjössä kiinteäksi aineeksi (54,2 g). Kiintoaine kromatografoitiin silikageelillä (7,5 x 30 cm) käyttäen eluenttina 19:1 heksaani: etyyliasetaattia. Nopeammin liikkuvat jakeet (8 - 11) antoivat 4-kloori-l-fenyyli-isomee-20 rin, 2,6 g, sp. 87 - 90°. Keskijakeet (13 - 14) antoivat 1-(3-kloorifenyyli)-isomeerin, 22,1 g, sp. 110 - 112,5°. Jakeet (15 - 18) sisälsivät 1-(3-kloorifenyylin) ja 6-kloori-l-f enyyli-isomeerin seoksen, 19,7 g, ne palautettiin uudelleen käsiteltäviksi tai käytettiin edelleen esim. esi-25 merkissä A 2. Hitain jae (19 - 21) antoi puhtaan 6-kloori- l-f enyyli-isomeerin, 3,6 g, sp. 116 - 118,5°.

Valmistus J 2 1- (3-fluorifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni ja 6-fluori-l-fenyy- li-2 (1H, 3H) -»Indoloni_ 30 N-(3-fluorifenyyli)-alfa-klooriasetanilidin (5,3 g, 0,02 moolia) ja AlCl^sn (5,6 g, 0,042 moolia) seosta lämmitettiin avoimessa dekantterilasissa (sisälämpötila 180 -190°) kunnes kaasun kehittyminen loppui. 10 minuutin lisä-kuumentamisen jälkeen tässä lämpötilassa, reaktioseos käsi-35 teltiin jäähiutaleilla, tulokseksi saatiin ruskea tahna, joka sitten uutettiin eetterillä. Sekoitetut tuotteet 36 7 7 4 4 6 eristettiin öljynä orgaanisesta liuottimesta edellisen esimerkin mukaisesti (4,7 g), kromatografoitiin 250 g:lla silikageeliä käyttäen eluenttina 5:1 heksaani:etyyliasetaatilla keräten 40 ml:n jakeita. Jakeet 90 - 130 antoivat 5 1-(3-fluorifenyyli)-isomeerin, 1,3 g, sp. 94 - 96°. Kes- kijakeet antoivat isomeerien seoksia ja jakeet 170 - 190 antoivat 6-fluori-l-fenyyli-isomeerin, 0,41 g, sp. 63 - 67°:

Menetelmä K Valmistus K 1 10 N-(3-kloorifenyyli)-alfa -klooriasetanilidi N-(3-kloorifenyyli)aniliinia (25,1 g, 0,123 moolia) ja klooriasetyylikloridia (19,6 ml, 0,246 moolia) keitettiin paluujäähdyttäen tolueenissa (100 ml) 4 tuntia, sitten tolueenija ylimäärä happokloridia poistettiin tyhjössä, 15 tulokseksi saatiin öljy, joka kiteytyi raaputettaessa.

Uudelleen kiteyttäminen etanoli/I^O:sta antoi puhdistetun otsikkotuotteen, 32,6 g, sp. 94 - 96.5°.

Valmistus K 2 N-(3-fluorifenyyli)-alfa-klooriasetanilidi 20 N-(3-fluorifenyyli)anilidia (7,02 g, 0,0375 moolia) ja klooriasetyylikloridia (3,3 ml, 0,0412 moolia) keitettiin paluujäähdyttäen bentseenissä (50 ml) 3 tuntia, sitten haihdutettiin tyhjössä kiinteäksi ja hangattiin eetterillä ja pentaanilla, tulokseksi saatiin puhdistettu otsik-25 kotuote, 8,69 g, 115 - 117°.

Menetelmä L Valmistus L 1 1-(3-fluori-4-metoksifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni 1-(3-fluori-4-metoksifenyyli)indoli (7,0 g, 0,029 30 moolia), N-kloorisukkiini-imidi (98 %, 4,14 g, 0,0304 moolia) ja (2u0 ml) yhdistettiin ja sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 25°C, saatu liuos haihdutettiin tyhjössä puolikiinteäksi. Jälkimmäinen laimennettiin 120 ml: 11a CH^CC^I^ta ja lämmitettiin 70°:seen. Lisättiin 35 H^PO^ää (85 %, 31,3 ml) yhtenä annoksena, seosta keitettiin paluujäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin, tehtiin

II

3 7 77446 emäksiseksi kyllästetyllä Na2C03:lla ja uutettiin 4 x 100 ml etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgSO^illä ja haihdutettiin tyhjössä kiinteiksi (7,9 g). Kromatografia silikageelillä (7,5 x 15 cm) käyt-5 täen eluenttina Cl^C^sa yhden litran jakeina antoi, haihdutettaessa yhdistetyt jakeet 4-13, puhdistetun otsikko-tuotteen, 3,8 g, sp. 133 - 136°.

Valmistus L 2 1-(3-kloori-4-metoksifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni 10 Käyttäen 3:2 heksaani:etyyliasetaattia eluenttina kromatografiässä, edellisen valmistuksen menetelmää käytettiin 1-(3-kloori-4-metoksifenyyli)indolin (0,93 g) muuntamiseksi otsikkotuotteeksi, 0,71 g, sp. 165, - 167°.

Valmistus L 3 15 1-(4-metoksifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni Jättäen väliin viimeisen kromatografiän, mutta hankaamalla raakatuotetta kolme kertaa eetterillä, 1—(4— metoksifenyyli)indoli (18,1 g 81 mmoolia) muunnettiin otsikkotuotteeksi, 12,0 g, sp. 115 - 117°, pnmr/CDCl^/TMS/ 20 delta: 3,65 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6 - 7,4 (m, 8H).

Sekalaisia menetelmiä Esimerkki M 1 1-(3—fluori-4-metoksifenyyli)-3-(2-pyrrolidinylideeni)- 2 (1H,3H)-indoloni_ 25 Valmisteen L 1 otsikkotuote (1,0 g, 3,9 mmoolia) ja 2-etoksi-l-pyrroliini (1,3 g 11,7 mmoolia, Chem, Pharm. Bull. 17, s. 2230 - 2239, 1969) yhdistettiin 10 ml:ssa to-lueenia ja keitettiin paluujäähdyttäen 20 tuntia. Lisättiin 2-etoksi-l-pyrroliinia (2 ml) ja keittoa jatkettiin 30 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jääve- dellä ja etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kyllästetyllä NaCHC>3:lla, t^C^lla ja suolavedellä, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin tyhjössä raa'aksi kiinteäksi, otsikkotuotteeksi, 1,5 g. Raaka tuote kromatog-35 rafoitiin silikageelillä, 4,5 x 18,0 cm kolonnissa käyttäen eluenttina etyyliasetaattia ja monitoroimalla tlc:llä.

38 7 7 4 4 6

Myöhemmät jakeet, Rf 0,1 (1:1 etyyliasetaatti: heksaani) yhdistettiin, haihdutettiin kiinteäksi ja uudelleen kiteytettiin etyyliasetaatista ja tulokseksi saatiin puhdistettu otsikkotuote, 0,472 g, sp. 169 - 171°.

5 Anal, laskettu kaavalle c^9Hi7N2°2F

C, 70,35, H, 5,28, N, 8,64 Löydetty: C, 70,31, H, 5,52, N, 8,56

Toinen saanto saatiin emäliuoksesta, 0,097 g, sp.

168 - 170°.

10 Esimerkin M 1 mukaista menetelmää käytettiin edel leen seuraavien lisäyhdisteiden valmistamiseksi. Luetteloituina järjestyksessä ovat esimerkkinumero> tuotteen nimi, lähtöaineet, kromatografiän eluentti, kiteytyksen liuotin/ liuottimet, saanto, sp., C, H ja N mikroanalyysit (lasket-15 tu) löydetty.

M 2. 1-fenyyli-3-(2-perhydroatsepinyylideeni)-2(1H,3H)-indoloni, l-fenyyli-2(1H,3H)-indoloni/3,4,5,6-tetrahydro-7-metoksi (2H) atsepiini, ei kromatografiaa, bentseeni/pentaani, 46 %, 144 - 146°, (78,91) 78,59, (6,62) 20 6,60, (9,21) 9,15.

M 3. 1-(3-kloorifenyyli)-3-(2-perhydroatsepinyyli-deeni)-2(1H,3H)-indoloni ja 6-kloori-l-(3-kloorifenyyli- 3-(2-perhydroatsepinyylideeni)-2(1H,3H)-indoloni, l-(3-kloorifenyyli)-2(1H,3H)-indolonin ja 6-kloori-l-fenyyli-25 2(1H,3H)-indolonin/3,4,5,6-tetrahydro-7-metoksi (2H) atse- piinin seos, etyyli asetaatti/heksaani, ei uudelleen kiteytystä, 44 % ja 9 %, 144 - 146° ja 158 - 161°, (70,89) 71,20 ja 70,76, (5,65) 5,60 ja 5,56, (8,27) 8,30 ja 8,10, vastaavasti.

30 Valmistus m 4 1-(4-fluorifenyyli)-5-fluori-isatiini

Oksalyylikloridi (9,62 ml, 0,11 moolia) liuotettiin : 45 ml:aan CH2C12. Lisättiin di-(4-fluorifenyyli)-amiinin (19,7 g, 0,096 moolia) liuos 145 ml:ssa CH2Cl2:ta 15 mi-35 nuutin aikana, lämpötila nousi 23°C:sta 28°Cteen. Yhden tunnin sekoituksen jälkeen lisättiin AlCl^ (40,8 g) annok- 77446 39 sittain 15 minuutin aikana, lämpötila nousi 20°:sta 30°: seen ja pidettiin alle 30°:een jäähdyttämällä. 10 minuutin sekoituksen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 250 ml etyyliasetaattia ja 500 ml:aa jäätä ja vettä (lämpö-5 tila nousi 30°:seen). Vesifaasi pestiin 2 x 250 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, jälki-pestiin 1 x 400 ml:11a vettä, kuivattiin MgSO^:llä, haihdutettiin kiinteäksi ja hangattiin 100 ml:11a 1:1 eetteri: heksaania otsikkotuotteen saamiseksi, 19,9 g, sp. 180 -10 190°, tie Rf 0,55 (1:1 eetteri: heksaani).

Valmistus H_5 5-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni

Edellisen valmistuKseen (4,8 g), KOH (85 %, 3 g), hydratsiinihydraatin (64 %, 50 ml) ja dietyleeniglykolin 15 seosta sekoitettiin ja kuumennettiin hitaasti 125°C:seen (lämpötilassa 60° todettiin eksoterminen reaktio). 16 tunnin sekoituksen jälkeen 125°:ssa seosta kuumennettiin lämpötilassa 140° 1 tunti, sitten jäähdytettiin 50°:seen, kaadettiin 300 ml:aan vettä, hapotettiin väk. HCl:llä ja 20 uutettiin 2 x Ci^C^iHa. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS0^:llä ja haihdutettiin tyhjössä tahnaksi. Tahna kerättiin eetterillä, pieni määrä 3-hydratsoni-väli-tuotetta kerättiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, tulokseksi saatiin otsikkotuote, joka uudelleen kiteytet-25 tiin isopropanolista, 2.79 g, sp. 135 - 140°, tie Rf 0,5 (1:1 eetteri:heksaani), m/e 245.

Valmiste M 6 1-(3-kloorifenyyli)-3-(etoksimetyleeni)-2(1H,3H)-indoloni 1-(3-kloorifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni (2,4 g, 30 0,01 moolia) ja trietyyliortoformaatti (8,3 ml, 0,05 moo lia) yhdistettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 150+ 10° 18 tuntia. Lisättiin ylimääräinen 20 ml ortoformaattia ja lämmitystä jatkettiin kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 25°:seen, laimennettiin eetterillä, pestiin ve-35 dellä ja suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, väkevöi-tiin tyhjössä öljyiseksi kiinteäksi aineeksi ja hangat- 77446 40 tiin pentaanilla, tulokseksi saatiin kiinteää ainetta (4,2 g). Kiinteä aine kromatografoitiin silikageelillä (7,5 x 15 cm) käyttäen eluenttina 4:1 heksaani:etyyliasetaattia, puhdistetun otsikkotuotteen saanto 0,5 g, sp.

5 132 - 134°, m/e 310/299.

Valmistus, M 7 l-fenyyli-3-(hydroksimetyleeni)-2(1H,3H)-indoloni

Kalium-t-butoksidia (1,63 g, 14,5 mmoolia) ja 5 ml absoluuttista etanolia kuumennettiin 80°:seen. 1-fenyyli-10 2(1H,3H)-indolonia (2,09 g, 10 mmoolia) lisättiin, sitten etyyliformaattia (1,09 ml, 13,5 mmoolia). Seosta kuumennettiin 5 minuuttia, jäähdytettiin 25°:seen ja melkein kiinteä massa laimennettiin 50 ml:11a I^O:ta ja murskatulla jäällä, hapotettiin pH-arvoon 3 3N HCl:llä ja 15 otsikkotuote kerättiin suodattamalla, 2,2 g, sp. 192 - 195°, m/e 237. cf. J. Prakt. Chem. 135:345 - 360 (1932), J. Med. Chem. 8:637 (1965).

Valmistus M 8 1-(3-kloorifenyyli)-3-(hydroksimetyleeni)-2(1H,3H)-indoloni 20 Edellisen esimerkin menetelmän mukaisesti, l-(3- kloorifenyyli)-2(1H,3H)-indoloni (1,22 g, 5 mmoolia) muunnettiin otsikkotuotteeksi 1,21 g, sp. 175 - 178°, m/e 273/271.

Claims (10)

1. 77446 41 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten l-fenyyli-2(1H,3H)-indolonien valmistami-5 seksi -CXX ^ &=; ...... Y 15 jossa kaavassa ensimmäisessä vaihtoehdossa 2 11 A on vety tai metyyli ja B sekä C ovat molemmat itsenäisesti vety, (C^-C2)-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, toisessa vaihtoehdossa 2 11 A on vety tai metyyli ja B sekä C yhdessä typ- 20 piatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat piperidiini-, pyrrolidiini-, morfoliini- tai imidatsoli- renkaan, ja kolmannessa vaihtoehdossa 2 1 A ja B yhdessä ovat 1,3-propyleeni, 1,4-butylee-25 ni tai 1,5-pentyleeni ja C1 on vety, (C1-C2)-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli, W on vety, (C^-C2)-alkyyli, (C^-C2)-alkoksi, kloori tai fluori, W^, ja Y ovat jokainen itsenäisesti vety, 30 (C^-C2)-alkyyli, (C^-C2)alkoksi, (C^-C2)alkyylitio, bromi, kloori, fluori, trifluorimetyyli, hydroksi, formyyli, kar-boksiamidi, (C^-C2)alkyylikarboksiamidi, di(C^-C2)alkyyli-karboksiamidi, syaani, nitro, amino, (C^-C4)alkyyliamino tai di(C,-C.Jalkyyliamino, 1 ^ 2 1 35 sillä ehdolla, että (i) kun A on vety tai metyyli, B ja ovat kukin toisistaan riippumatta vetyjä tai (C^-C2)alkyyli-, fenyyli- tai bentsyyliryhmiä, ryhmä ---x 77446 42 5 2 on muu kuin 4-kloorifenyyli, ja (ii) kun A on vety tai 1 1 metyyli, ja B ja C ovat molemmat samoja ja ovat tällöin molemmat vetyjä tai (C^-C2)alkyyliryhmiä, ryhmä - " on muu kuin fenyyli tai 3-raetoksifenyyli, tunnettu 15 siitä, että a) kaavan (II) mukaisen amidin, A2 \c B1 20 \ 1 c 2 1 1 jossa A , B ja C ovat samat kuin edellä ja joka on aktivoitu reaktiolla POCl^n kanssa lämpötilassa 0-30°C, annetaan reagoida, valinnaisesti reaktioinertin laimentimen läsnäollessa, 25 kaavan (III) mukaisen indolonin kanssa, w-f I I —(III) 30 -χ1 111 jossa W, W , X ja Y ovat samat kuin edellä, 35 b) kun C on vety, kaavan (IV) mukaisen iminoeetterin, 43 77446 31 — (IV)
2. 1 X ΈΓΟ 5 1 2 1 jossa R on -C2)alkyyli ja A sekä B ovat samat kuin edellä, annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa reaktioinertissä liuottimessa lämpötilassa 75-125°C kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa on 10 vety, c) kaavan (V) mukaisen anionisen yhdisteen, » ^ΛΛο ^ -,v) θ 2 1 1 jossa W, A , B ja C ovat samat kuin edellä, annetaan reagoida seuraavan kaavan mukaisen fenyylihalogenidin kanssa, 20 ός·' 25 jossa X on jodi tai bromi ja W^, ja Y^" ovat samat kuin edellä, Cu2Br2:n läsnäollessa, reaktioinertissä liuottimessa, 30 d) kun X^, Y^ tai on hydroksi, kaavan (I) mukai nen yhdiste, jossa X1, Y1 tai W1 on (C^-Cgialkoksi, deal-kyloidaan BBR^lla reaktioinertissä liuottimessa lämpötilassa -100 - 25°C kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X1, Y1 tai on hydroksi, 35 e) kun X^, Y1 tai W1 on alkoksi, kaavan (I) mukai nen yhdiste, jossa yksi ryhmistä W^, X^" tai Y^" on hydroksi, alkyloidaan (C^-C2)alkyloivalla aineella reaktioinertissä 77446 44 liuottimessa lämpötilassa 50-100°C ylimäärän liukenematonta emästä läsnäollessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa ainakin yksi ryhmistä W^, tai Y^ on (C1-C2)alkoksi, 5 f) kun kaavan (I) mukainen yhdiste on ensimmäisen tai toisen vaihtoehdon mukainen, ensimmäinen aminoryhmä (avoin tai suljettu ketju) korvataan antamalla sen reagoida seuraavan kaavan mukaisen amiinin ylimäärän kanssa, . B1 1° H-N C1 jossa B^· ja ovat samat kuin ensimmäisessä tai toisessa vaihtoehdossa, reaktioinertissä liuottimessa ensimmäisen 15 tai toisen vaihtoehdon mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, g) kun B ja C yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat imidatsolirenkaan, karbo-nyylidi-imidatsolin annetaan reagoida seuraavan kaavan mukaisen hydroksialkylideeniyhdisteen kanssa
3. 20 A1 W_f— |j : ' 6?i: 111 30 jossa A , W, W , X ja Y ovat samat kuin edellä, reaktioinertissä liuottimessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa B^ ja yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat imidatsolirenkaan, h) kun kaavan (I) mukainen yhdiste on ensimmäisen 35 tai toisen vaihtoehdon mukainen, amiinin, jolla on kohdassa (f) annettu kaava, annetaan reagoida seuraavan kaavan 45 77446 mukaisen alkoksialkylideeniyhdisteen kanssa, . V W —1^1 Γ*0*'' OR1 (¾1 iO jossa A^, R1, W, W1, X1 ja Y1 ovat samat kuin edellä, reaktioinertissä liuottimessa, tai i) kun kaavan (I) mukainen yhdiste on ensimmäisen tai toisen vaihtoehdon mukainen ja sekä B1 että C1 ovat muita kuin vetyjä, seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen an-15 netaan reagoida A^ OR1 n<T n
4. 20 C kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa reaktioinertissä liuottimessa lämpötilassa 50-100°C kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on ensimmäisen tai toisen vaihtoehdon mukainen ja jossa B1 ja C ovat muita kuin 25 vety. 46 77446 Förfarande för framställning av terapeutiskt använ-bara l-fenyl-2(1H,3H)-indoloner med formeln (I)
5. 5 A2 w—r y J c ___(I) 10 --x1 i vilken formel i första alternativet 2 11
6. 15 A är väte eller metyl och B samt C är bäda själv- ständigt väte, (C^-C2)-alkyl, fenyl eller bensyl, i andra alternativet 2 11 A är väte eller metyl och B samt C tillsammans med kväveatomen vid vilken de har bundits bildar en pipe- 20 ridin-, pyrrolidin-, morfolin- eller imidazolring, och i tredje alternativet 2 1 A och B tillsammans är 1,3-propylen, 1,4-butylen eller 1,5-pentylen och är väte, (0^-02)-alkyl, fenyl eller bensyl,
7. 25 W är väte, (C^-^)-alkyl, (Cj-Cj)-alkoxi, klor eller fluor, W*, X1 och Y* är var och en en självständigt väte, <Cl"C2)-alkyl, (C^-C2)-alkoxi, (C^-C2)alkyltio, brom, klor, fluor, trifluormetyl, hydroxi, formyl, karboxiamid, 30 (0^^-02) alkylkarboxiamid, di (C1~C2) alkylkarboxiamid, cyan, nitro, amino, (C^-C^)alkylamino eller di(C^-C2)alkylamino, förutsatt, att (i) dä A2 är väte eller metyl, är och vardera oberoende av varandra väte eller (C^-C2)alkyl-, fenyl- eller bensylgrupper, gruppen II 47 7 7 4 4 6 L 3—χ1 2 5 är annan än 4-klorfenyl, och (ii) dä A är väte eller me-tyl och B^- och C* bäda är samma och är härvid bäda väte eller alkylgrupper, är gruppen &£ annan än fenyl eller 3-metoxifenyl, känneteck-n a t därav, att a) en amid med formeln (II)
8. 15 A2 1 /B 0^^/ —di) 2 1 1 väri A , B och C är samma som ovan och som aktiverats 20 genom omsättningen med POCl^ vid en temperatur av 0 - 30°C, omsätts, valfritt i närvaro av ett raktionsinert utspäd-ningsmedel, med en indolon med formeln (III) Tn 03 ........ 30 väri W, VP, X1 och YA är samma som ovan, b) dä C1 är väte, omsätts en iminoeter med formeln (IV) A2 p1
9. 35 N —,IV) 48 7744 6 1 2 1 väri R är (0^-02)alkyl och A och B är samma som ovan, med en förening med formeln (III) i ett reaktionsinert lösningsmedel vid en temperatur av 75 - 125°C för bildan- de av en förening med formeln (I), där C1 är väte, 5 c) en anjonisk förening med formeln (V) I ”'<v)
10. 10. C1 Θ 2 1 1 väri W, A , B och C är samma som ovan, omsatts med en fenylhalogenid med följande formeln iV:· Y1 II 1 20 väri X är jod eller brom och W , X och Y ar samma som ovan, i närvaro av Ci^B^/ i ett reaktionsinert lösningsmedel , d) dä X1, Y* eller är hydroxi, dealkyleras en förening med formeln (I), där x\ Y1 eller är (ci”C2)- 25 alkoxi, med BBr^ i ett raktionsinert lösningsmedel vid en temperatur av -100 - 25°C för bildande av en förening med formeln (I), där X1, Y1 eller W1 är hydroxi, e) det X*, Y^ eller är alkoxi, alkyleras en för- 11 1 ening med formeln (I), där en av grupperna W , X och Y 30 är hydroxi, med ett (C1"C2)alkyleringsmedel i ett reaktionsinert lösningsmedel vid en temperatur av 50 - 100°C i närvaro av ett överskott av en olöslig bas för bildande av en förening med formeln (I), där ätminstone en av grupperna W1, X1 eller Y* är (C^-Cj)alkoxi, 77446 49 f) dä föreningen med formeln (I) är en förening enligt första eller andra alternativet, ersätts den första aminogruppen (en öppen eller sluten kedja) genom omsättning med ett överskott av en amin med följande formeln, 5 H-N<^ väri B^ och är samma som i första eller andra alterna-tivet, i ett reaktionsinert lösningsmedel för bildande av 10 en förening enligt första eller andra alternativet, g) dä B* och C* tillsammans med kväveatomen vid vilken de har bundits bildar en imidazolring, omsätts kar-bonyldiimidazolen med en hydroxialkylidenförening med följande formeln 2 15 1 ^ C^OH w — fΓ 20 2 11 1 van A , W, W , X och Y är samma som ovan, i ett reak- 25 tionsinert lösningsmedel för bildande av en förening med formeln (I), där B1 och C1 tillsammans med kväveatomen vid vilken de har bundits bildar en imidazolring, h) dci föreningen med formeln (I) är en förening enligt första eller andra alternativet, omsätts en amin 30 som har den i punkt f) angivna formeln, med en alkoxial-kylidenförening med följande formeln