DD213211A5 - Verfahren zur herstellung psychotherapeutisch wirksamer 1-phenyl-2(1h,3h)-indolone - Google Patents

Abstract

Bestimmte substituierte 1-Phenyl-3-(aminoalkyliden)-2(1H, 3H)-indolone sind aeusserst starke gabaergische Mittel, wertvoll bei der Behandlung von unter Schizophrenie leidenden Einzelpersonen oder zum Umkehren der Nebenwirkungen eines zuvor oder gleichzeitig verabreichten neuroleptischen Mittels, oder bei der Behandlung von Epilepsie. Eine breitere Klasse substituierter 1-Phenyl-3-(aminoalkyliden)-2(1H, 3H)-indolone, zusammen mit 1-Phenyl-3(2-pyrrolidinyliden)-2(1H ,3H)indolonen, und Homologe hiervon, sind wertvoll bei der Behandlung von Angstzustaenden.

Description

Verfahren zur Herstellung psychotherapeutisch wirksamer 1-Phenyl-2(1H,3H)-indolone

Anwendungsgebiet der Erfindung

Bestimmte neue 1-Phenyl-S-Zaminoalkyliden- oder Di(niederalkyl) aminoalkyliden_7-2 (1H, 3H)-indolone, speziell substituiert am Phenyl durch wenigstens eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Chlor-, Fluor- oder Trifluormethy!gruppe, sind starke gabaergische Mittel, wertvoll bei der Behandlung von Schizophrenie per se sowie beim Umkehren oder Vermeiden von Nebenwirkungen oral-fazialer Dyskinesie (tardive Dyskinesie), wie sie gewöhnlich bei schizophrenen Personen unter laufender oder zurückliegender Behandlung mit einem Ne'uroleptikum zu sehen ist. Die Erfindung umfaßt diese neuen gabaergischen Mittel zusammen mit pharmazeutischen Mitteln hiervon und deren Verwendung bei der Behandlung von Schizophrenie oder beim Umkehren der Nebenwirkungen eines zuvor oder gleichzeitig verabreichten neuroleptischen Mittels. Die meisten dieser Verbindungen haben auch wertvolle anxiolytische Aktivität, wie nachfolgend im einzel-

nen ausgeführt.

Umfassender deckt die Erfindung verschiedene substituierte 1-Phenyl-S-Zairtinoalkyliden-, Niederalkylaminoalkyliden- und

Di(niederalkyl)aminoalkyliden/-2(1H,3H)-indolone (von denen einige bekannte Verbindungen sind), neue 1-Pheny1-3-(piperidino-, -pyrrolidino-, -morpholino- oder -imidazolo-alkyliden)-2(1H,3H)-indolone und neue 1-Phenyl-3-(2-pyrrolidinyliden-, -2-piperidinyliden- oder -2-Perhydroazepinyliden-, gegebenenfalls substituiert am Stickstoff durch Niederalkyl, Phenyl oder Benzyl) -

2(1H,3H)-indolone. Diese drei Klassen von Verbindungen sind anxiolytische Mittel, wertvoll bei der Behandlung von überängstlichen Personen. Die Erfindung ist somit auch auf die obigen beiden neuen Klassen von Verbindungen und pharmazeutische Mittel hiervon und auf die Verwendung aller dreier Klassen von Verbindungen bei der Behandlung von Angstzuständen überängstlicher Personen gerichtet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die BE-PS 849 626 offenbart breit Verbindungen der Formel

mit m = 1 , 2 oder 3 und R^a und R jeweils H, OH, Niederalkyl,j-Niederalkoxy, F, Cl, Br,

NH₃ oder

Von diesen Verbindungen ist nicht offenbart, daß sie pharmazeutische Brauchbarkeit als solche haben, sondern sie sind stattdessen als chemische Zwischenstufen angegeben. Die einzige Verbindung dieser Klasse, die isoliert und charakterisiert wurde,

62 931

ist die Verbindung für E =R""-H* Letztere Verbindung besitzt wie zumindest zwei Dutzend anderer Verbindungen dieser Klasse keine MPA (3—Mercaptopro.pionsäure)—induzierte krampfhemmende Wirkung ("gabaergisehe" Wirkung), Doch unter den vielen Tausenden möglicher Verbindungen, die durch die Belgische Patentschrift definiert sind, haben wir überraschenderweise gefunden, daß einige wenige^ durch die folgende Formel (I) definierte gabaergisehe Wirkung besitzen und so bei der Behandlung schizophrener Personen brauchbar sind«

Ziel der E rf induing

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen sind wertvoll bei der Behandlung der Schizophrenie

Darlegung des Wesens derErfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verfügung zu stellen.

Die Erfindung ist befaßt mit der Herstellung von Verbindungen der Formel

worin A Wasserstoff oder Methyl, R Wasserstoff oder (C₁-C₂ X Wasserstoff, (C₁-C₂)AIlCyI, ₁₂

(C₁-C₂)AIkVItIIiO, Chlor_? Fluor oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, (C₁-C₂)AIlCyI, (C₁-C₂)AIkOXyOdBr

(C₁-C )Alkylthio ist und Z und Z jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl

62 931 18

sind, mit den Maßgaben, daß

wenigstens einer der Substituenten X, Yj Z und Z eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und

wenigstens einer der Substituenten X und Y eine andere

Bedeutung als (C₁-C₂)AIkOXy hat.

Auf der Grundlage ihrer ausgezeichneten gabaergischen Aktivität sowie der leichten Herstellbarkeit ist für eine Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel (I) Z und Z Wasserstoff, wobei X Chlor und Y Wasserstoff sind. Die am meisten bevorzugten Verbindungen in dieser Unterklasse haben als A Wasserstoff, wobei R Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist, oder A und R sind beide Methyl. Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen der For-

1 mel (I) hat nicht nur Z und Z als Wasserstoff, sondern auch A und Y als Wasserstoff. Die am meisten bevorzugten Verbindungen in dieser Unterklasse haben X als (C₁-C₂) Alkyl, Trif luormethyl, Methoxy oder Fluor. Eine dritte Unterklasse bevorzugter Verbin-

1 düngen haben auch Z und Z als Wasserstoff, R als Methyl und Y als Methoxy. Bevorzugte Verbindungen in dieser Unterklasse haben X als Chlor mit A als Wasserstoff oder Methyl oder X als Fluor mit A als Wasserstoff. In den beiden zusätzlichen,am meisten bevorzugten Verbindungen hat eine A und Z als Wasserstoff, R und Z als Methyl ,..X als Chlor und Y als Methoxy und die andere hat A, X, Y und Z als Wasserstoff und R und Z als Methyl.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Mittel, geeignet zur Behandlung einer unter Schizophrenie leidenden Person, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge umfassen, die die Schizophrenie lindert oder die Nebenwirkungen eines gleichzeitig oder zuvor verabreichten neuroleptischen Mittels bei der Behandlung der Schizophrenie umkehrt, sowie ein Verfahren zur Behandlung einer unter Schizophrenie leidenden Person, umfassend die Verabreichung einer Verwendung der Formel (I) in einer zur Linderung der Schizophrenie oder Umkehrung der Nebenwirkungen eines gleichzeitig oder zuvor bei der Behandlung der Schizophrenie verwendeten neuroleptischen Mittels ausreichenden Menge an die Person.

Die Erfindung umfaßt auch Verbindungen der Formel

worin bei einer ersten Alternative

A Wasserstoff oder Methyl ist und

B und C zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie si-:¹ hängen, einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin-

oder Imidazol-Ring bilden,

oder in einer zweiten Alternative

A und B zusammen 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen sind und C Wasserstoff, (C₁-C₂)Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist,

W Wasserstoff, (CpC^Alkyl, (C₁-C₃)AIkOXy, Chlor oder Fluor ist und

111 . W , X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₂)-

Alkyl, (C₁-C₂)AIkOXy, (C.j-C₂)Alkylthio, Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Formyl, Carboxamido, (C₁-C₂)Alkylcarboxamido, Di(C₁-C₂)alkylcarboxamido, Cyano, Nitro, Amino, (Cj-C-iAlkylamino oder Di (C.-Chalky lamino sind.

Aufgrund ihrer ausgezeichneten anxiolytischen Aktivität sowie ihrer leichten Herstellung haben bevorzugte Verbindungen der Formel (II), worin A , B und C in der ersten Alternative sind, 1 1 1

A , W, W und Y als Wasserstoff. Eine erste bevorzugtere Grup-

1 pe hat X als Chlor. Die am meisten bevorzugten Verbindungen in dieser Unterklasse sind solche, bei denen B und C zusammengenommen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, entweder einen

Pyrrolidin- oder einen Morpholinring bilden. Eine zweite be-

1 vorzugtere Gruppe hat X als Wasserstoff, am meisten bevorzugt solche, worin B und C zusammengenommen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, einen Imidazolring bilden.

Unter Bezugnahme auf Verbindungen der Formel (II), worin A , B und C in der zweiten Alternative sind, hat eine bevorzugte

Klasse von Verbindungen A und B zusammen als 1,3-Propylen, bevorzugter mit C als Methyl und W als Wasserstoff. Die am meisten bevorzugten Verbindungen in dieser Unterklasse haben W und Y als Wasserstoff und χ als 3-Methoxy; W als Wasserstoff,

1 1

X als Wasserstoff oder 3-Chlor und Y als 4-Methoxy; oder W

als 6-Chlor und X und Y als Wasserstoff. Eine zweite bevorzugte Klasse hat W, W¹ und Y¹ als Wasserstoff mit X¹ als 3-Chlor. Die am meisten bevorzugten Verbindungen in dieser Unterklasse

haben A und B als 1,3-Propylen und C als Benzyl oder Methyl;

oder A und B als 1,4-Butylen und C als Methyl.

Schließlich umfaßt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Angstzuständen in einer überängstlichen Person, bei dem die Person mit einer anxiolytischen Menge einer Verbin^ dung der Formel

(III)

behandelt wird, worin

in einer ersten Alternative 2

A Wasserstoff oder Methyl ist und

jeweils unabhänig vonein Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind;

B und C jeweils unabhänig voneinander Wasserstoff,

in einer zweiten Alternative

2 A Wasserstoff oder Methyl ist und 1 1

B und C zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Piperidin-,Pyrrolidin-, Morpholin- oder Imidazolring bilden;

in einer dritten Alterantive

2 1

A und B zusammen 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen sind und C Wasserstoff, (C₁-C-)Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist;

W Wasserstoff, (C₁-C₃)AIkVl, (C--C₃)Alkoxy, Chlor oder Fluor ist und

W¹, X¹ und Y¹ jeweils unabhängig Wasserstoff, (Cj-C₂)-Alkyl, (C₁-C₃)AIkOXy, , (Cj-C^Alkylthio, Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Formyl, Carboxamido, (C₁-C₂)Alkylcarboxamido, Di (C,-Chalkylcarboxamido, Cyano, Nitro, Amino, (C.-C₂)Alkylamino oder Di(C-C₂)alkylamino sind,

2 1

mit der Maßgabe, daß, wenn A Wasserstoff oder Methyl ist, B und C jeweils unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₀)Alkyl, Phenyl

11

oder Benzyl sind und irgend einer der Substituenten W , X und

1 11

Y 4-Chlor ist, wenigstens einer der Substituenten W , X und

Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.

Wenn die Verbindungen der Formel (III) in der ersten Alternative sind, fallen die meisten der Verbindungen der Formel (I) unter diesen Umfang. In der ersten Alternative hat eine erste Gruppe von Verbindungen, bevorzugt für anxiolytische Verwendung, A², W, W¹ und Y¹ als Wasserstoff und B¹ und C¹ als Methyl. Die am meisten bevorzugten Verbindungen in dieser Unterklasse haben X als 3-Chlor, 3-Methoxy, 3-Fluor, 3-Methyl oder 3-Cyano. Eine zweite bevorzugte Gruppe innerhalb dieser ersten Alternative

2 2 1 1

hat A , W und W als Wasserstoff, Y als 4-Methoxy und B und

C als Methyl, am meisten bevorzugt X als Chlor oder Fluor.

Verbindungen der Formel (III) in der zweiten und dritten Alternative entsprechen voll Verbindungen der Formel (II) , wie oben definiert, so daß die bevorzugte Verwendung dieser Verbindungen voll den bevorzugten Verbindungen, wie oben im einzelnen angegeben, entspricht.

Erfindungsgemäße Verbindungen werden leicht nach einer Anzahl von Methoden von A bis H, wie nachfolgend im einzelnen angegeben, hergestellt.

Methode A - Umsetzen eines Amid-dialkylacetals mit einem 1-Phenyl-2 (1H, 3H)-indolon

A \

Hier sind A und R wie zuvor definiert (ausgenommen, daß allgemein R eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat), R ist (C-,-C«)Alkyl, und aromatische Ringe sind gemäß den Formeln (I), (II) und (III) geeignet substituiert.

Aufgrund der leichten Zugänglichkeit der erforderlichen Amiddimethylacetale ist dies eine der bevorzugten Methoden, wenn R Methyl ist. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels oder Verdünners (d.h. eines Lösungsmittels, das mit den Ausgangsmaterialien, Rea-

gentien oder dem Produkt nicht in Wechselwirkung tritt, um die Ausbeute des gewünschten Produkts wesentlich zu senken). Chloroform ist das bevorzugte Lösungsmittel. Die Temperatur ist unkritisch, wenngleich sie gewöhnlich erhöht ist (50 bis 100°C), um sicherzustellen, daß die Umsetzung in vernünftiger Geschwindigkeit abläuft. Die Rückflußtemperatur von Chloroform ist besonders passend, wenn letzteres als Lösungsmittel verwendet wird. Wenigstens ein Äquivalent des Amidacetals wird verwendet, um die Ausbeute, bezogen auf das Indolon, maximal zu halten. Die Verwendung eines geringen Überschusses des Acetals fördert die vollständige Umsetzung des IndoIons in vernünftiger Zeit. Das Produkt wird im allgemeinen durch Eindampfen isoliert und wird gegebenenfalls durch Chromatographie und/oder Kristallisation gereinigt.

Die für die Synthesen gemäß Methode A erforderlichen Ausgangs-Indolone sind im allgemeinen durch Cyclysieren eines geeignet substituierten N-Phenyl- oL -halogenacetanilids zugänglich (spätere Methode J), das wiederum durch ei-Halogenäcetylierung des geeignet substituierten Diphenylamins (spätere Methode K) hergestellt wird, durch basische Hydrazinhydrat-Reduktion des entsprechenden Isatins, das wiederum aus dem geeignet substituierten Diphenylamin und Oxalylchlorid hergestellt wird (siehe spätere Herstellung M1 und M2), oder durch Halogenierung/Hydrolyse geeignet substituierter 1-Arylindole (spätere Methode L), die wiederum durch Arylieren von Indol (spätere Methode C) hergestellt werden.

Die für diese und andere unten beschriebene Synthesen erforderlichen aromatischen Halogenide sind im Handel oder nach Literaturmethoden erhältlich, z.B. m-Jodethylbenzol durch Diazotierung/KJ-Behandlung von m-Ethylanilin (Ann. 714:109, 1968)? p-Brom-o-fluoranisol durch Bromieren von o-Fluoranisol (J. Prakt. Chem. 143: 18-28, 1935); o-Chlor-p-jodanisol durch Chlorieren von p-Jodanisol (J. Chem. Soc. 1931:1121-1123); Alkylieren geeignet substituierter Phenole (siehe die spätere Herstellung E2).

Erforderliche Diphenylamine sind ebenso im Handel, nach Literaturmethoden, z.B. Di-(4-methoxyphenyl) amin durch eine verbesserte Ullmann-Reaktion (J. Org. Chem. 26:2721, 1961) oder durch Arylieren/Hydrolyse von Acetaniliden (siehe Methode C, spätere Herstellung C45) erhältlich.

Methode B - Umsetzung eines Amids, aktiviert durch POCl₃, mit einem 1-Phenyl-2(iH,3H)-indolon

POCl.

.B*

2 1 1 worin A , B und .C wie zuvor definiert sind und aromatische Ringe geeignet substituiert sind gemäß den Formeln (I), (II) und (III) .

Die Arbeitsweise der Methode B ist im wesentlichen die in BE-PS 849 626 auf den Seiten 11-12 für die Herstellung von 1-Phenyl-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon aus dem 1-Phenylindolon und Dimethylformamid angewandte. Das Amid wird, gewöhnlich in Gegenwart eines reaktionsinerten Verdünnungsmittels (wie oben definiert), wie Toluol, mit Phosphoroxychlorid bei 0-30 C für kurze Zeit (10-30 min) umgesetzt. Allgemein sollte wenigstens 1 Mol Amid pro Mol POCl₃ vorhanden sein, gewöhnlich ein Überschuß (bis zu 2,5 Mol) des Amids. Das geeignet substituierte 1-Phenyl-2(1H,3H)-indolon (gewöhnlich etwa 0,67 bis 1 Mol/Mol POCl₃) wird zugesetzt und die Reaktion auf 50 bis 100⁰C erwärmt, bis die Umsetzung im wesentlichen voll-

ständig ist. Bei 65-70 C ist eine Reaktionszeit von 16-18 h im allgemeinen geeignet.

Alternativ wird ein Iminoether als aktivierte Form eines von NH^ oder einem primären Amin abgeleiteten Amids eingesetzt. Der Iminoether wird direkt mit dem 1-Phenyl-2(1H,3H)-indolon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, im allgemeinen bei erhöhter Temperatur (75-125°C) umgesetzt, vgl. das spätere Beispiel M1-M3. Die Iminoether werden nach Standardmethoden hergestellt, z.B. nach der gut bekannten Reaktion von Triethyloxoniumfluoborat mit dem Amid.

Die für diese Synthesen erforderlichen Amide sind im Handel oder durch Umsetzung eines sekundären Amins mit Acetat- oder Formiatester, Essig- oder Ameisensäure oder einer aktivierten Form hiervon, wie Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Acetoameisensäure, oder durch Cyclisieren geeigneter co-Aminosäuren oder ihrer Derivate erhältlich. Die erforderlichen 1-Phenyl~2-(1H,3H)-indolone werden synthetisiert, wie oben beschrieben.

Methode C - Arylierung von 3-subst.-(1H,3H)-IndoIonen

2 11 worin A , B und C wie oben definiert sind (ausgenommen, daß

11

allgemein sowohl B als auch C eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben), X Jod oder Brom ist und aromatische Ringe geeignet substituiert sind gemäß den Formeln (I), (II) und (III).

Die erste Stufe der Arbeitsweise der Methode C ist im allgemeinen die Umwandlung des Ausgangs-Indolons in sein Alkalimetallsalz, vorzugsweise mit einem Moläquivalent eines Reagens, wie NaH, das irreversibel das erforderliche Salz bildet. Die Salzbildung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das reaktionsinert ist, wie oben definiert; trockenes Dimethylformamid eignet sich für diesen Zweck gut. Die Temperatur ist unkritisch, aber Raumtemperaturen (z.B. 15 bis 30 C) eignen sich gewöhnlich gut, was die Kosten für ein Erwärmen oder Kühlen vermeidet. Die Salzbildung ist rasch und wird mit NaH als Reagens als vollständig angesehen, wenn die Wasserstoffentwicklung aufhört. Das aromatische Bromid oder Jodid (gewöhnlich zumindest ein Moläquivalent, aber gegebenenfalls mit bis zu 2 Moläquivalenten Überschuß, um vollständige Umwandlung des Ausgangs-Indolons sicherzustellen) und Kupfer(I)bromid (Cu_Br₂, gewöhnlich im wesentlicheni Mol/Mol Indolon) werden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird auf erhöhte Temperaturen (100-200°C) gebracht, bis die Umsetzung im wesentlichen beendet ist. Eine Reaktionszeit von 40 h bei 135 bis 140 C ist typisch. Das Produkt wird leicht durch Abschrecken des Reaktionsgemischs mit Eis und Wasser, Extrahieren des Produkts in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel und Eindampfen isoliert. Wenn gewünscht, wird das Produkt durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren weiter gereinigt.

Die Ausgangs-Indolone sind aus einfachen 2(1H,3H)-IndoIonen, am aromatischen Ring geeignet substituiert, durch Umsetzung mit Amiden oder Amidacetalen nach den Methoden A und B zugänglich. Die Verfügbarkeit der Ausgangs-Halogenide ist oben beschrieben.

Methode D - Dealkylierung einer vorgebildeten Verbindung mit aromatischer (C₁-C₀)Alkoxvgruppe

Verbindungen der Formel (III) mit einer aromatischen Hydroxygruppe werden vorzugsweise durch Spalten der entsprechenden (C..-C-) Alköxyderivate hergestellt, am bevorzugtesten aus dem entsprechenden Methoxyderivat. Ein für diesen Zweck besonders selektives Reagens ist Bortribromid, das im Überschuß (z.B. 3 Mol/Mol Substrat) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, verwendet wird. Die Reagentien werden gewöhnlich bei tiefer Temperatur (-50 bis -100 C, bequemerweise bei -78°C, der Temperatur eines Trockeneis/Aceton-Bades) zusammengebracht und können sich dann auf Raumtemperatur (z.B. über 2 h bei 25°C) erwärmen, dann wird in Wasser unter kurzem Rühren (z.B. 15 min bei 25 C) abgeschreckt. Ansäuern, Extrahieren in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel und Einengen stellt eine bequeme Isolierung des Produkts dar. Wenn gewünscht, wird das Produkt durch Chromatographieren und/oder Umkristallisieren weiter gereinigt.

Methode E - Alkylieren einer vorgebildeten Verbindung mit einer phenolischen Gruppe '

Verbindungen der Formel (III) mit einer (C₁-C-)Alkoxygruppe werden alternativ durch Umsetzen eines Alkylierungsmittels (z.B. Ethyljodid. Dimethylsulfat) mit einer vorgebildeten Verbindung der Formel (III) mit einer phenolischen Gruppe hergestellt. Das Phenol wird im allgemeinen mit einem Überschuß an AlkyIierungsmitte1 (was vollständige Umsetzung in vernünftiger Zeit gewährleistet) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Überschusses einer unlöslichen Base, wie K-CO , die die bei der Alkylierung gebildete Säure aufnimmt, bei 50 bis 100°C alkyliert.

Methode F - Ersatz der Aminofunktion in einem Aminoalkyliden-Derivat durch eine see.-Aminofunktion

1 1 Verbindungen der Formel (III), worin die Gruppe -NB C eine Aminogruppe ist (offenkettig oder cyclisch), werden bequemerweise durch Ersatz einer ersten Aminogruppe durch Reaktion mit dem sekundären Amin, das in vier- oder höher-molarem Überschuß vorliegt, hergestellt. Die Reaktion erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethanol, bequemerweise bei Raumtemperatur (15 bis 30°C), bis die Reaktion«praktisch vollständig ist (z.B. 16 h bei 25°C), und Produkte werden durch einfaches Einiengen im Vakuum, gegebenenfalls mit Reinigen durch Chromatographie und/oder Umkristallisieren, gewonnen. Diese Methode ist ein bevorzugter Weg zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) mit einer primären Amino- oder cyclischen sekundären Aminofunktion. Die bevorzugten Vorstufen sind 3-(1-Dimethylaminoalkyliden)-Derivate, die nach der Methode A leicht zugänglich sind.

Methode G - Ersatz der Hydroxyfunktion in einer Hydroxyalkyliden-Gruppe durch eine Aminofunktion

Der bevorzugte Weg zu Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) mit einer Imidazolalkyliden-Gruppe besteht in der Umsetzung des entsprechenden Hydroxyalkyliden-Derivats mit Carbonyldiimidazol (1-1,1 Moläquivalente) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bequemerweise bei Raumtemperatur (15-3O°C). Solche Produkte kristallisieren im allgemeinen direkt aus den beispielhaft genannten Lösungsmitteln (Benzol oder Toluol), werden aber sonst durch Einengen, gegebenenfalls unter Reinigen durch Chromatographie und/oder Umkristallisieren, gewonnen.

Die erforderlichen Hydroxymethylen- und I-Hydroxyethyliden-Aus·* gangsmaterialien sind durch basenkatalysierte Standardkondensation von Formiat- oder Acetatester mit dem geeignet substituier-

ten 1-Phenyl--2 (1H, 3H)-indolon leicht zugänglich.-

Methode H - Ersatz der Alkoxyfunktion in einer Alkoxyalkyli- ·' den-Gruppe durch eine Aminof unkt ion

1 1 Verbindungen der-Formel (III), worin die Gruppe -NB C eine Aminogruppe ist, werden auch bequem durch Ersatz einer (C--C₂)Alkoxyfunktion in einem 1-Phenyl-3-(1-alkoxyalkyliden)-2-(1H,3H)-indolon, an aromatischen Ringen geeignet substituiert, unter Anwendung von sonst denen der Methode F analogen Bedingungen in herkömmlicher Weise hergestellt.

Die erforderlichen 3-(1-Alkoxyalkyliden)-Vorstufen werden durch Kondensation von Orthoformiat oder Orthoacetat mit dem geeigneten 1-Phenyl-2(1H,3H)-indolon (siehe Herstellung M5 unten), das wiederum nach oben beschriebenen Methoden zugänglich ist, erhalten.

Die klinische Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen bei der Behandlung von unter Schizophrenie leidenden Personen spiegelt sich in ihrer starken gabaergischen Aktivität. Die gabaergische Aktivität bezieht sich auf die y-Aminobuttersäure-ähnliche Aktivität dieser Verbindungen bei der Hemmung von durch 3-Mercaptopropionsäure in einem Tiermodell induzierten Krämpfen wieder (siehe z.B. Roberts und Taberner, Brit. J. Pharmacol. 61:476P, 1977; Adcock und Taberner, Biochem. Pharmacol. 27:246; 1978). Versuchsobjekte bei diesem Test waren männliche Charles-River-Mäuse, Schweizer CD-Stamm, 17-21 g, 18 h vor dem Test nüchtern gehalten. Die Verbindungen wurden subkutan oder oral in einem Träger, bestehend aus 5 % Ethanol, 5 % Emulphor 620 und 90 % Salzlösung, verabreicht, ein Träger, der alleine als Kontrollbehandlung diente. Verbindungen wurden an einem 0,5 χ log- -Dosis-Continuum getestet, wenn aktiv, um Daten zur Bestimmung eines ED,-_O-Wertes zu erlangen. Lösungskonzentrationen wurden bei verschiedenen Dosen variiert, um ein konstantes Injektionsvolumen von 10 ml/kg zu schaffen. Die in Gruppen unterteilten Mäuse wurden mit Testverbindungen und 1 h

später mit 3-Mercaptopropionsäure (MPA), 32 mg/kg, intraperitoneal behandelt, worauf sie kontinuierlich 10 min beobachtet wurden. Bei unbehandelten Mäusen verursacht diese MPA-Herausforderung klonische Krämpfe innerhalb 4 min der Behandlung. Schutz gegen MPA-Krämpfe in einer gegebenen Maus wurde als eingetreten angesehen, wenn keine Krämpfe während lOminütiger Testdauer auftraten. Bei diesem Test zeigten Verbindungen der Formel (I) starke Aktivität. Beispielsweise lagen subkutane ED₅ -Werte im Bereich von 6,6 mg/kg für 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon bis etwa 56 mg/kg für die sonst entsprechenden 1-(4-Methylphenyl)~ und 1-(4-Methylthiophenyl)-Analoga. 1-Phenyl-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon und eine extensive Anzahl analoger Verbindungen zeigten bei diesem Test keine Aktivität, selbst bei 100 mg/kg. Nur einige sehr wenige Verbindungen der Formel (IX) zeigen solche Aktivität, z.B. 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolon, dessen N-Methylanalogon und insbesondere 1-(4-Methoxyphenyl)-3-d-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolon, das subkutan eine ED₅ von 3,2 - 5,6 mg/ kg und oral von 18-32 mg/kg zeigte.

Die klinische Brauchbarkeit neuer und bekannter Verbindungen gemäß der Erfindung (Formeln (II) und (III)) bei der Behandlung von Überängstlichkeit spiegelt sich in ihrer starken in vivo-Wirkung auf die 3H-Flunitrazepam (3H-FNP)-Bindung. Diese Wirkung wurde nach der Methode von Koe und Weissman, J. elin... Pharmacol. 21:397S, 1981, gemessen. Gruppen von fünf Mäusen des oben beschriebenen Typs erhalten subkutan 320 pMol/kg der Testverbindung oder Träger 1 h vor einer intravenösen Injektion von 200 pCi/kg H-FNP injiziert. 20 min nach der H-FNP-Injektion wurden die Mäuse durch Cervicaldislokation geopfert und die Gehirne entnommen und sofort eingefroren. Jedes Gehirn wurde rasch gewogen und in 40 Volumina (Gew./Vol.) eiskaltem 50 mmol. Tris HCl-Puffer von pH 7,7 mit einem Brinkmann-Polytron homogenisiert. 1,0 ml-Dreifachproben wurden durch Whatman GF/B-Glasfaserfilter unter Vakuum filtriert und mit zwei 5 ml-

Mengen eiskalten Puffers gewaschen. Das gebundene H-PH¹³ wurde durch Einbringen der Filter in Ampullen mit 10 ml Aquasol-2 und Zählen der Radioaktivität geinessen. Gebundenes "H-FNP für wirkstoffbehandelte Mäuse wurde als Prozentsatz an gebundenem HsOTPVffrferägi^llfk^iilleJtefMäuse berechnet. Bei diesen Test

Hsei-geH—V-er-ban.äu-ngen-.der-.Eo.rine.l, (II) odei (Hi ) e^!r Verstärkung

3 der H-FNP-Bindung, z.B. im Bereich von 126 % für 1-(3-Chlor~

phenyl)-3-(morpholinomethylen)-2 (1H, 3H) ~iiic?o.lo"i v.itd 1 -(3-Cyanophenyl)-3'-(1 -methyl-2-pyrrol.Ldi'nyIi den)-2 (IrI, 3H) -indolon bis über 250 % für die aktivsten Verbindungen, wie 1-(3-Chlor-. 4-methoxyphenyl)-3~ (dimethyl aminoinethylen) ~2 (1H, JR* -i'.Tidolon und 1-(3 Fluor-4-methoxy)-3-(1-raefchyl-2-pyrro]iaJfiyli.äenJ-2 (ΙΗ,3Η)--. indolon.

Bei der Behandlung einer unter Schizophrenie leidenden Person (Linderung der Schizophrenie als solcher oder Ua'Kehruog oder Hemmung der tardiven Dyskinesie-Nabenwirkungen eines früher "oder gleichzeitig verabreichterf^äid^tflL'e^fcischiyi^^i'tit^l^ oder bei der Behandlung einer unter überängstlichkeit leidenden Person werden djfe" "err^ndtings^ge'iriiäBÄ WrJSiriÖurfeferffiä&h fedn'er Reihe herkömmliche!:" H^Wjfafeeic'hüTi^öw'fegfe, MaAnter^-brML --ünä· -jSaaienteral, verabreicht- Vorzugsweise werden die Verbindungen oral verabreicht, im allgemeinen in einzelnen oder mehrfachen Tegesdosen von etwa 0,02 bis 12 mg/kg Körpergewicht der eu behandelnden '"""""PursoEl''V⁵Or^ugiswe^sW^ iw^rtn-'^äMöiitsrale'

Verabreichung gewünscht ist, werden diese Verbindungen in einzelnen oder mehrfachen TageSdosen von 0^.01 bis 6 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Person gegeben. Doch je nach Ein-

känri ^^i

in der Dosierung außerhalb der angegebenen Bereiche möglich

3 ύ'-ϊ&Λΐϊτ^ΐϊοΗ. aim &;i: (1^H ti.Q ,_i: ρ''f ΐ _t ? i «olo&jii-f ιιε _f ΚΠ ΐ VerbiBdoangcf.wipd5· a^ieine,., ©d,e^_:;. ^p^

"e^i^Xage^rn^^der^^Verd^nnun^smi^ ygrabr eicht,

tische Träger umfassen inerte Verdünnungsmittel oder Füllstoffe,

sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel. Die durch Kombinieren der neuen Verbindungen der Formel (I) oder ihrer Salze und pharmazeutisch annehmbarer Träger hergestellten pharmazeutischen Mittel sind leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen zu verabreichen, wie als Tabletten, Pulver, Kapseln, Rauten, Sirup und dergleichen. Diese pharmazeutischen Mittel können, wenn gewünscht, zusätzliche Bestandteile, wie Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Exzipientien und dergleichen, enthalten. So werden für orale Verabreichung Tabletten mit verschiedenen Exzipientien, wie Natriumeitrat, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazienhärz, verwendet. Außerdem sind häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke brauchbar. Feste Zusammensetzungen ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien dafür umfassen Lactose oder Milchzucker und hochmolekulare Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere für orale Verabreichung gewünscht werden, kann der essentielle aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, färbenden Materialien oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin oder Kombinationen hiervon kombiniert werden.

Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Produkte oral in Einheitsdosisform verabreicht, d.h. als einzelne körperlich-diskrete Dosierungseinheit mit einer geeigneten Menge der aktiven Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner. Beispiele für solche Einheitsdosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln mit etwa 1 bis 500 mg des aktiven Bestandteils, einer Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) mit etwa 10 bis 90 % des Gesamtgewichts der Dosierungseinheit.

Für parenteraie.Verabreichung werden Lösungen oder Suspensionen der Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) in sterilen wässrigen Lösungen, z.B., wässrigem Propylenglykol, Natriumchlorid-, Dextrose- oder Natriumbicarbonatlösungen verwendet. Solche Dosierungsformen werden, wenn gewünscht, geeignet gepuffert. Die Herstellung geeigneter steriler flüssiger Medien für parenteraie Verabreichung ist dem Fachmann gut bekannt.

Es wurde bemerkt, daß wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 1-(4~Methoxyphenyl)-3-(i-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolön, auch wertvolle antidepressive Aktivität besitzt, wie durch Tests beim antidepressiven Tiermodell nach Porsolt et al., European J. Pharmacol. 47, S. 379-391 (1978) gezeigt. Ferner wird bemerkt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die die obige gabaergische Aktivität besitzen, auch bei der Behandlung von Epilepsie wertvoll sind^ d.h. beim Verhindern der mit dieser Krankheit verbundenen epileptischen Anfälle. Bei der Behandlung von Depression oder bei der Behandlung von Epilepsie werden erfindungsgemäße Verbindungen mit der antidepressiven bzw. gabaergischen Aktivität in der gleichen Weise und im Dosierungsbereich zusammengestellt und klinisch verabreicht, wie oben für die Behandlung von Schizophrenie oder Überängstlichkeit offenbart. Auf der Grundlage ihrer ausgezeichneten gabaergischen Aktivität sowie der leichten Herstellbarkeit entsprechen bevorzugte Verbindungen für die Behandlung von Epilepsie den bei der Behandlung von Schizophrenie bevorzugten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Methode A

Beispiel Al

1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-(1-dimethylaminoethyliden)-2-(1H,3H)-indolon ",

1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-2(1H,3H)-indolon (0,67 g, 2,45 mMol), Dimethylacetamid-dimethylacetal (90 %, 0,45 ml, 2,7 mMol) und 10 ml CHCl₃ wurden 3 h unter Stickstoff rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum zu •einem viskosen öl eingeengt. Das öl wurde an Kieselgel säulenchromatographiert, wobei Verunreinigungen mit Ethylacetat und dann Produkt mit 2-4 % Methanol in Ethylacetat, zunächst als öl (793 mg) isoliert, eluiert wurden. Kristallisieren aus Ether ergab gereinigtes Titelprodukt, 625 mg, Schmp. 138-141°.

Analyse für C₁₉H₁₉N₂O₂Cl:

ber.: C 66,56 H 5,59 N 8,17; m/e 344/342 gef.: C 66,43 H 5,34 N 8,14; m/e 344/342

Beispiel A2

1-Pheny1-3-(1-dimethylaminoethyliden)-6-chlor-2(1H,3H)-indolon

und 1-(3-Chlorphenyl)-3-(1-dimethylamino-ethyliden-2 (1H,3H)-indolon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels AV wurde ein Gemisch von 1-(3-Chlorphenyl)-2(1H,3H)-indolon und 1-Phenyl-6-chlor-2-(1H,3H)-indolon (5,0 g, 0,21 Mol) in ein Rohgemisch der Titelprodukte als öl umgewandelt. Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat trennte und reinigte die Tite3 isomeren. Das weniger polare, schneller wandernde Produkt war

das 3-Chlorphenyl-lsoinere, kristallisiert aus Ether, 904 mg, Schmp. 113-116°.

Analyse für C.gH N OCls

ber.: C 69,11 H 5,48 N 8,96? m/e 314/312 gef.: C 69,20 H 5,52 N 9,08? m/e 314/312

Das polarere, langsamer eluierte Produkt war das 6-Chlor-Isomere, ein öl, das beim Stehen kristallisierte und mit Pentan verrieben wurde, 0,305 g, Schmp. 118-121°.

Analyse für C₁₈H₁₇N₂OCIs

ber.: C 69,11 H 5,48 N 8,96; m/e 314/312 gef.: C 68,97 H 5,47 N 8_fO8? m/e 314/312

Beispiel A3

1-(3-Chlorpheny1)-3-(dimethylamino-methylen)-2(1H,3H)-indolon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels A1, aber unter Ersatz eines Äquivalents Dime thy If ormamid-dimethylacetal für das Dirnethylacetamid-dimethylacetal, zunächst unter Verwendung von Methylenchlorid und dann 7,5 % Ethylacetat in Methylenchlorid bei der Chromatographie und unter Umkristallisieren aus Ether/Pentan wurde 1-(3-Chlorphenyl)-2(1H,3H)-indolon (10 g, 0,041 Mol) in Titelprodukt, 3,73 g, Schmp. 116-118°, umgewandelt.

Analyse für C₁₇H₁₅N₂OCIs

ber.: C 68,34 H 5,06 N 9,38 gef.: C 6 7,99 H 4,82 N 9,25

Beispiel A4

1-(3-Fluorphenyl)-3-(diraethylamino-methylen)-2(1H,3H)-indolon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels A1, aber mit 13:7 Hexan/ Ethylacetat und dann 3:7 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel und Ether/Pentan zum Kristallisieren, wurde 1-(3-Fluorphenyl)-2 (1H,3H)-indolon (0,80 g, 3,5 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, 0,53 g, Schmp. 87-88,5°.

Analyse für C₁₇H₁₅N₂OF-CIH₂O:

ber.: C 71,86 H 5,39 N 9,86; m/e 282 gef.i C 71,57 H 5,10 N 9,84; m/e 282

Beispiel A5

1-(4-Methoxyphenyl)-3-(i-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolon

1-(4-Methoxyphenyl)-2(1H,3H)-indolon (49 g, 0,205 Mol), N-Methyl-2-pyrrolidon-dimethylacetal (ca. 80 %, 53 g, 0,245 Mol, Ber. 9]_, S. 3081-7, 1964) und 1000 ml Chloroform wurden unter Stickstoff 1,5 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum zu Feststoffen eingeengt. Zweimaliges Umkristallisieren aus Ethylacetat lieferte gereinigtes Titelprodukt, 44,7 g, Schmp. 9O-93°C. 30 g dieses Materials wurden 20 h bei 8O°C/2O mbar (15 mm Hg) getrocknet, um 26,1 g Titelprodukt, Schmp. 127-129°C, zu ergeben.

Analyse für ^C2o^H2O^N2°2^:

ber.: C 74,97 H 6,29 N 8,75; m/e 320 gef.: C 74,99 H 6,29 N 8,59; m/e 320

Beispiele A6--A1Q

Die Methode A (Beispiele Α1-Ά5) wurde weiter zur Herstellung folgender zusätzlicher Verbindungen angewandt. In der Reihenfolge aufgeführt sind; Beispiel Nr»; Bezeichnung des Produkts; Bezeichnung der Ausgangsmaterialien; Elutionsmittel für die Chromatographie; Lösungsmittel für das Kristallisieren; Ausbeute; Schmp.; C, H und N-Mikroanalyse (berechnet) gefunden.

A6 . 5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2- (-1H,3H)-indolon; 5-Fl-uor-1 -(4-f luorphenyl) ~2 (1H , 3H) -indolon/Dimethylformamid-dimethylacetal; keine Chromatographie; Efher/CH₂C1₂; 63%; 149-151; (66,98) 66,76, (4,80) 4,50, (9,19) 9,12 für 0,25 H₂O.

A7. 6-Fluor-1-phenyl-3-(dimethylaminomethylen-2 (1H,3H)-indolon; 6-Fluor-1~phenyl-2(1H,3H)-indolon/Dimethylformamid-dimethylacetal; keine Chromatographie; Ethylacetat/Hexan; 76%; 155-157,5°; (71,18) 71,10,' (5,45) 5,49, (9,77) 10,12 für 0,25 H₂O.

A8. 6-Chlor-1-phenyl-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon; 6-Chlor-1-phenyl-2(1H,3H)-indolon/Dimethylformamid-äimethylacetal; Ethylacetat/Hexan; Benzol/Pen^J (68,34) 68,69, ..(5,06) 5,22, (9,38) 9,71

ylacetal; Ethylacetat/Hexan; Benzol/Pentan; 18%, 148-I51°;

A9. 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(1-dimethylaminoethyliden)-2(1H,3H)-indolon; 1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2(1H,3H)- indolon/Dimethylacetamid-dimethylacetalϊ Ethylacetat; Ether

8,40.

Ether; 48%; 187-189°; (69,92) 69,73, (5,87) 6,06, (8,59)

AIO. 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(1-dimethylaminoethyliden-2(1H,3H) indolon; 1-(4-Methoxyphenyl)-2(1H,3H)-indolon/Dimethylace tamid-dime thy lacetal; E thy lace tat; Ether; 66%; 17 6-177,5°; (74,00) 73,81; (6,54) 6,43; (9,09) 8,79.

Herstellung A11

3- (Dimethylaminomethylen)-2(IH,3H)-indolon

2- (1H,3H)-Indolon (Oxindol, 50 g/ 0,376 Mol), Dimethylformamid-dimethylacetal (50 ml, 0,376 Mol) und CHCl-j (300 ml) wurden zusammengebracht und 6 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf 150 ml eingeengt und Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen, 59,5 g, Schmp. 192-197°. Eine zweite Ausbeute wurde aus Mutterlauge erhalten, 6,9 g, Schmp. 193· 196°. S. Ber. 85:' 1436-1439 (1975) .

196°. S. Ber. 85:774-779 (1952) und Chem. Pharm. Bull. 23:

Weitere Herstellungen nach Methode A (keine Chromatographie oder Umkristallisation):

A12. 3-/1-(Dimethylamine)ethyliden7-2(1H,3H)-indolon; Oxindol/ Dimethylacetamid-dimethylacetal; 87 %; 204-207°.

A13. 4-Chlor-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon; 4-Chioroxindol/Dimethylformamid-dimethylacetal; 82%; 220-

A14. e-Chlor-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon; 6-Chloroxindol/Dimethylformamid-dimethylacetal; 100 %; 224-226°.

A15. 7-Chlor-3-(dimethylaminomethylen)-2(TH;3H)-indolon; 7-Chloroxindol/Dimethylformamid-dimethylacetal; 70 %; 230-232°.

A1 6. 5-Methoxy-3-(dimethylaminomethylen-2(IH,3H)-indolon; 5-Methoxyoxindol/Dimethylformamid-dimethylacetal; 66%; 222-225°.

A17. 5-Chlor-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon; 5-Ch 1< 2O6^C

Chloroxindol/Dimethylformamid-dimethylacetal; 67%; 204- -O

Methode B Beispiel Bi

1-(3-Chlorphenyl)-3-(1-benzyl-2-pyrrolidinyliden)~2(1H,3H)-indolon

N-Benzyl-2-pyrrolidon (1,58 ml, 9,85 mMol) wurde mit 2 ml Toluol unter N2 zusammengebracht und auf 0-5 gekühlt. POCl₃ (0,5 ml, 5,9 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 30 min gerührt. Toluol (3ml) und 1-(3-Chlorphenyl)-2(1H,3H)-indolon (1,2 g, 4,92 mMol) wurden zugesetzt und das gerührte Reaktionsgemisch 30 min auf 25° und dann 18 h auf 70-75° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit 100 ml CH₂Cl₃ verdünnt, mit gesättigter NaHCOo, H₂O und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem öl (2,6 g) eingeengt. Das Öl wurde an Kieselgel (45 χ 150 mm) unter Verwendung von CH-Cl₂ als Elutionsmittei chromatographiert, was Titelprodukt ergab, zunächst als öl, das aus Ether/Pentan kristallisiert wurde, 1,04 g (53%), Schmp. 72-75°.

Analyse für C₂₅H₂₁N₂OCl:

ber.: C 74,89 H 5,28 N 6,99; m/e 402/400 gef.: C 74,75 H 5,41 N 6,94; m/e 402/400

Beispiel B2

1-(3-Chlorphenyl)-3-(i-methyl-2-piperidyliden)-2(1H,3H)-indolon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels B1, aber unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittei für die Chromatographie und Pentan zum Kristallisieren wurden 1™(3-Chlorphenyl-2-(1H,3H)-indolon (2,0 g, 8,2 mMol) und N-Methyl-2-piperidon (1,3 ml, 11,5 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, 180 mg (6,5%),

Schmp. 162-165

Analyse	für
ber.:
gef. :
Beispiel	B3

C 70,90 H 5,65 N 8,27,° m/e 340/338 C 70,79 H 5,73 N 8,05? m/e 340/338

1-(3-Chlorphenyl)-3-(T-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H) indolon

und

6-Chlor-1-phenyl-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolon ·· $·

Nach der Arbeitsweise des Beispiels B1 wurden ein Gemisch aus 1-(3-Chlorpheny1)-2(1H,3H)-indolon,und 6-Chlor-1-phenyl-2-(1H,3H)-indolon (1,36 g, 5,56 mMol) und N-Methyl-2-pyrrolidon (0,9 ml, 9,34 mMol) in ein Rohgemisch der Titelprodukte als Öl umgewandelt. Die Isomeren wurden getrennt, gereinigt und als feste Produkte durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung des gleichen Elutionsmittels isoliert. Das 3-Chlorphenyl-Isomere war das rascher wandernde, Ausbeute 0,72 g, Schmp. 134-137°. ·

Analyse für

ber.: C 70,25 H 5,28 N 8,63; m/e 326/324 gef.: C 70,03 H 5,26 N 8,69; m/e 326/324

Der polarere Bestandteil war das 6-Chlor-Isomere, Ausbeute 0,10 g, Schmp. 177-179°.

Analyse für

ber.: C 70,25 H 5,28 N 8,63; m/e 326/324 gef.: C 70,44 H 5,30 N 8,26; m/e 326/324

Beispiel B4

1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-3-(i-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels B1, ausgenommen,daß Ethylacetat als Elutionsmittel und Ether zum Kristallisieren des Produkts verwendet wurden, wurden 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)~ 2(1H,3H)-indolon (1,05 g, 3,84 Mol) und N-Methyl-2-pyrrolidon (0,62 ml, 6,42 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, 0,58 g, Schmp. 126-127,5°. ;

Analyse für C₂-H_1gN₂O₂Cl:

ber.: C 67,69 H 5,40 N 7,90; m/e 356/354

gef.: C 67,47 H 5,47 N 7,90; m/e 356/354

Beispiel B5

1- (3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels B5, ausgenommen die Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel, wurden 1- (3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2(1H,3H)-indolon (2,0g, 7,8 mMol) und 1-Methyl-2-pyrrolidon (1,5 ml, 15,6 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, 0,32 g, Schmp. 68-71°.

Analyse für ^C2n^H19^N2°2^F:

ber.: C 70,99 H 5,66 N 8,28; m/e 338 gef.: C 70,86 H 5,85 N 8,13,» m/e 338

Beispiele B6-B9

Methode B (Beispiele B1-B5) wurde weiter zur Herstellung folgender zusätzlicher Verbindungen angewandt. Nacheinander aufgeführt sind Beispiel Nummer? Bezeichnung des Produkts; Ausgangsmaterialien; Elutionsmittel für die Chromatographie, Lösungsmittel für das Kristallisieren; Ausbeute; Schmp_o; C, H und N-Mikroanalysen (berechnet) gefunden.

B6 . 1- (Chlorphenyl) -3- (N-phenyl-N-methylaitiino-ntethylen) -2-(iH,3H)-indolon; 1 -(3-Chlorphenyl-2(1H,3H)-indolon/N-Phenyl-N-methylformamid; 1:1 Hexan/Ethylacetat; Ether/Pentan; 19 %| 127-129°; (73,22) 73,26, (4,75) 4,84, (7,77) 7,77.

B7. 1-(3-Chlorphenyl)-3-(N-ethyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H) -indolon; 1-(3-Chlorphenyl)-2(1H,3H)-indolon/N-Ethyl-2-pyrrolidon; Chloroform; Ethylacetat/Hexan; 38 %; 105-107°; (70,90) 70,96, (5,65) 5,84, (8,27) 8,46.

B8. 1-(3~Chlorphenyl)-3-(N-phenyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H) -indolon; 1-(3-Chlorphenyl)-2-(1H,3H)-indolon/N~Phenyl-2-pyrrolidon; 1:1 Ethylacetat/Hexan; Ether; 33 %, 128-130°; (74,51) 74,53, (4,95) 5,04, (7,24) 7,22.

B9. 4-Chlor-1 -phenyl-3- (N-methyl-^-pyrrolidinyliden) -2 (1H, 3H) -indolon; 4-Chlor-1-phenyl-2(1H,3H)-indolon/N-Methyl-2-pyrrolidon; Ethylacetat; Ether/Hexan; 20 %, 78-80°; (70,25) 69,89 (5,28) 5,56, (8,63) 8,52.

Herstellung B10

3-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolon

Unter Stickstoff wurde N-Methyl-2-pyrrolidon (3 ml) in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Phosphoroxychlorid (0,91 ml, 0,01 Mol) wurde zugetropft. Nach 15 min Rühren wurde das Bad entfernt und 2(1H,3H)-Indolon (Oxindol, 1,3 g, 0,01 Mol) in 3 ml zusätzlichem N-Methyl-2-pyrrolidon (3 ml) zugetropft. Die Temperatur stieg auf 40°C. Das Reaktionsgemisch wurde dann 16h auf 80° erwärmt, gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit frischem -Ethylacetat gewaschen, mit 6n NaOH auf pH 9 basisch gemacht und durch Filtrieren geklärt. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingeengt und das anfallende Titelprodukt mit Ethylacetat verrieben, 0,24 g, Schmp. 268-271⁰C (Zers.). S. Ind. J. Chem. 12:940-942 (1974).

Zusätzliche Herstellungen nach Methode B:

BI1. 6-Chlor-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolon; 6-Chloroxindol/1-Methyl-2-pyrrolidon; keine Chromatographie; kein Umkristallisieren; 50 %; 227-229°.

B12. 3-/1-(p-Chlorbenzyl)-2-pyrrolidinyliden7~2(1H,3H)-indolon; Oxindol/1-(p-Chlorbenzyl)-2-pyrrolidon; keine Chromatographie; Methanol/Ethylacetat; 46 %;" 188-190°.

Methode C

Beispiel C1

1-(3-Methoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2(IH,3H)-indolon

In einem ausgeflammten Kolben unter Stickstoff wurde Natriumhydrid (50%ige Dispersion in öl, 0,96 g, 20 mMol) mit Hexan ölfrei gewaschen. Trockenes Dimethylformamid (DMF, 50 ml) und 3-

(Dimethylaminomethylen) -2 (·1Η, 3H)-indolon (Chem. Ber. 85s7.74 (1952); 3,77 g, 20 niMol) wurden zugesetzt und das Gemisch min gerührt (bis die Gasentwicklung aufhörte). m-Jodanisol (9,36 g, 40 roMol) in 20 ml DMF wurde zugesetzt, dann Cu₃Br₂ (5,74 g, 20 mMol). Das Reaktionsgemisch wurde 40 h auf 120-130° erwärmt, auf 300 g Eis gegossen, mit 300 ml Ether gerührt, filtriert und die Etherschicht abgetrennt, über MgSO* getrocknet, filtriert und zu einem öl eingeengt. Das Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, und das Titelprodukt zunächst als Öl isoliert, aus Ether kristallisiert (2,46 g (42%), Schmp. 106-108,5° (Zers.).

Analyse für C₁₀H₁₀N₀O₀: ι ο ι ο ζ 2.

ber.s C 73,45 H 6,16 N 9,52; m/e 294 gef.: C 73,83 H 5,95 N 9,4 9; m/e 294

Beispiel C2 .

1 - (3-Fluor-4™methoxyphenyl) -3- (dimethylamino^-methylen) -2-

(iH,3H)~indolon

Nach der Arbeitsweise des Beispiels C1, ohne Chromatographie, aber direkt das Rohprodukt aus Ether/Pentan kristallisierend wurden 3-(-Dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon (3,77 g, 20 mMol) und 4-Brom-2-fluoranisol (4,10 g, 20 mMol) mit NaH (0,96 g einer 50%igen Dispersion in öl, 20 mMol) und Cu₀Br₃ (5,74 g, 20 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, 0,79 g, Schmp. 113-114°.

Analyse für C₁₈H₁₇N₃O₂F:

ber.: C 69,21 H 5,49 N 8,97; m/e 312 gef.: C 69,06 H 5,55 N 8,95; m/e 312

Beispiel C3 ,

1- (3-Trifluormethy!phenyl) ~3~ {dimethylarninoroethylen) -2-(1Ή, 3H)-indolon

Unter Verwendung der gleichen Reagensmengen und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels C2, aber unter Ersatz des Anisols durch m-Trifluormethylphenylbrornid (7,9 ml, 50 rnMol) wurde das Titelprodukt hergestellt, 1,43 g, Schmp„ 103-106°.

Analyse für C₁₀H₁₁-N₀OF₀: ^J 1 ο 1 b λ 3

ber.: C 65,05 H 4,55 N 8,43; m/e 332 gef.: C 64,97 H 4,53 N 8,65; m/e 332

Beispiel C4

1-(3-Methy!phenyl)-3-(dimethylamino-methylen)-2(1H,3H)-indolon

Unter Verwendung der gleichen Reagensmengen und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels C1, aber unter Ersatz des Jodanisols durch m-Jodtoluol (5,1 ml, 40 mMol) wurde das Titelprodukt hergestellt. Kristallisieren aus Ether/Pentan ergab 2,1 g, Schmp. 105-108°.

Analyse für C₁₃H₁₈N₂O:

ber.: C 77,67 H 6,52 N 10,07; m/e 278 gef.: C 77,38 H 6,46 N1O,O6; m/e 278

Beispiel C5

1-(3-Cyanophenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon

Unter Verwendung der Reagensmengen des Beispiels C1, unter Ersatz des m-Jodanisols durch 3-Brombenzonitril (7,3 g, 40 mMol), unter Verwendung von 1:1 Hexan/Ethylacetat als Elu-

tionsmittel bei der Chromatographie und unter Stehenlassen des Produkts zum Kristallisieren wurde Titelprodukt im übrigen nach der Arbeitsweise des Beispiels C1 hergestellt, 1,3 g, Schmp. 140-143°.

Analyse für

„N-.0;

ber.i C 74,72 H 5,23 N 14,52; m/e 289 gef.: C 74,32 H 5,30 N 14,43; m/e 289

Beispiel C6

1-(3-Methy!phenyl)-3-(1-dimethylaminoethyliden)-2(1H,3H)-indolön

Mit einer Reaktionszeit von 18h bei Rückfluß und unter Kristal lisieren des Produkts aus Hexan nach Chromatographie wurde 3-(1-Dimethylaminoethyliden)-2(1H,3H)-indolon (4,06 g, 20 mMol) in das Titelprodukt umgewandelt, 0,45 g, Schmp. 96-99°.

C 78,05 H 6,90 N 9,58 0 5,47; m/e 292 C 77,85 H 6,89 N 9,57 0 5,69; m/e 292

Analyse	für
ber. :
gef. :
Beispiel	C7

1-(3Hfethoxyphenyl)-3-(1-methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(iH,3H)-indolon ' -

Unter N₃ wurde 3-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)-indolon (1,0 g, 5 mMol) portionsweise zu einer Aufschlämmung von NaH (50 %ige öldispersion, 265 mg, 5,5.mMol), aufgeschlämmt in 50 ml Dimethylformamid, gegeben und das Gemisch 2 h bei 25° gerührt. Cu₃Br₂ (1,43 g, 5 mMol) und dann m-Bromanisol (1,9 ml, 15 mMol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 3,5 Tage auf 130° erwärmt, gekühlt, auf Eis und Ethylacetat gegossen, mit NH₄OH

basisch gemacht und über ein Diatomeenerdepolster filtriert. Die wässrige Schicht wurde vom Filtrat abgetrennt und mit frischem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H-O rückgewaschen, über MgSO₄ getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Ether verrieben und filtriert, um Ausgangsmaterial (110 mg) zu geben. Das Etherfiltrat wurde zu einem Öl eingeengt und an 75 ml Kieselgel unter Eluieren CHCl₃ chromatographiert. Reinproduktfraktionen wurden vereinigt, zu einem öl eingeengt und aus CHC1₃/Ether kristallisiert, 320 mg, Schmp. 127-129° (Zers.).

Analyse für C₂₀H₂₀O₂N₂:

ber.: C 74,98 H 6,29 N 8,74; m/e 320 gef.: C 74,87 H 6,28 N 8,69; m/e 320

Beispiele C8-C42

Methode C (Beispiele C1-C7) wurde weiter zur Herstellung folgender zusätzlicher Verbindungen angewandt. Aufgeführt in der Reihenfolge sind: Beispiel Nummer; Bezeichnung des Pro-, dukts; Bezeichnung der .Ausgangsmaterialien; Elutionsmittel für die Chromatographie; Lösungsmittel für die Kristallisation,· Ausbeute; Schmp.; C, H und N-Mikroanalysen (berechnet) gefunden.

C8. 1-(3-Chlor -4-methoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen )-2(IH,3H)ihdolon .; 3-(Dimethylaininomethylen )-2(lH,3H)-indolon /2-chior -4-jod-anisol ; Ethyl-acetat / Hexan ; Benzol /Pentan .; 38%; 148-15ί^β; (65,75) 66,15, (5,21) 5_r26, (8,52) 8,47.

C9. !-»(3-Ethylphenyl) -3-(dintethylaminomethylen ) 2(lH,3H)-indolon „; 3- (D.imethylaminometh-ylen )~2(1H,3H)-indolon J3-Ethylphenyl-j.odid ; Ethyl-acetat .;· Ether/ Pentan.; 34%; 112-114°; '(78,05) 77,75, (6,90) 6,88, (9,58) 9,53.

'CIO., l~(3"»Chlor .~4~methoxy-5-methylphenyl)-3~' (dixnethylaminomethylen 5-2(IH,3H)-indolon. ; 3-(Di-

! ! P lllll PlIIlIl — Il>11— iTi-r-m-mTI-Tfl""! ΙΙΤ'-ΓΤιΤ--^ ΙΙΒΙΙΙ—Βι^ΙΙΒΜΙΙΒΙΒ III!!!! I MHM^Hi »I gMlWIBIlll lllliM — Hill!»!!!!»!!— m MIiIMIIWIM » HMlIIH MBit—ί-|» IB

methylaminomethylen-} *"2(IH, 3H) indolon /2-chlor ^-A-brom.-6-methylanisol' ? lsi Ethyl-acefcat. :Hexam ? Bther/Pentan ; 33%; 147-150°; (.66,56) . 66,48, (5,59) 5,48,· (8,17) 7_r91.

CIl. 1-(2~Methylphenyl)-3-(dimethylaminomethylen )-2(IH,3H)-indolon ,; 3-(Dimethylaminoraethylen )-2(IH,3H) indolon /2~J.od-toluol .; Ethyl-acetat ,; Eexan:., dann. Ether; 10%? 105-107°; (77,67) 77,23, (6,52) 6,44, (10,07) 10,06.

C12. 1~(4~Methoxyphenyl)-3-- (dimethylaminomethylen )- ji 3-( Dimethylaminomethylen .)-2(lH,3H)-

.indolon'V4—Brom'-anisol ; nicht chromatographiert;Ether/ Pentan ,; 20%; 136-138°; (73,45) 73,49, (6,16) 6,20, '(9,52) 9,^;69.

C13. 1"(2-Chlor -5-trifluor-methylpheny.l)-3-(dimethylaminomethylen. )-2 (IH", 3H)-indolon ; 3- (Dimethylaminomethylen .) -2 (IH, 3H) -indolon· /2-Chlor —5-trifluorrmethylphenyl-j.odid ; ; 1:1 Ethyl-acetat :Hexan .; Bthyl-acetat /Hexan '; 14%; 165-167°; (58,94) 58,91, (3,85) 3,94, (7₉64) 7,57.

C14. l-(3, S-Dichlor-iphenyD-S- (dimethylaminomethylen ) -2(IH,3H)-indolon ,; 3-(Qiraethylamino- methylen )-2 (lH_f 3H)-indolon ;/3, 5-Dichlor-phenyl-j.odid ,; E.thyl-acetat _;; nicht umkristallisiert. 72%; 147-149,5°; (61_S27) 61,02, (4,23) 4,15, (8,41) 8,57.

CIS. 5-Chlor -1-(3-chlor-phenyl)-3-(dimethylaminomethylen ..)-2 (IH, 3H)-indolon..; 5-chlor -3-(dimethy 1-aminomethylen )~2(1H,3H)-indolon /3-Chlor-phenylbromid 1 Chloroform; nicht umkristallisiert; 24%; 165-168°; (.61,28) 61,34, (4,24) 4,26, (8,40) 8,32.

C16. 1-(2-Nitrophenyl)-3-(dimethylaminomethylen ) ~2-(IH,3H)-indolon ? 3-(Dimethylaminomethylen )-2(IH,3H)-indolon /p-Brom-nitrobenzöl. ; nicht chromatographiert; Ether; 29%; 213-215°; (66,01) 66,04, (4,89) 4,91, (13,59) 13,63.

C17. 1-(3-BromrphenYl)-3-(dimethylaminomethylen )- · 2- (IH, 3H-) -indolon ; 3-(.Dimethylaminomethylen· ) -2 (IH, 3H) indolon /m—Dibrombenzol; nicht chromatographiert; Ether; 24%; 118-121«; (59,49) 59,56, (4,41) 4,16, (8,16) 8.06. '

Cl8. 1-(2-Chlor-phenyl) —3-(dimethylaminomethylen )-2 (IH, 3H)-indolon ; 3-(Dimethyiaminomethylen ;)~2 (lH^Hrindolonyo-Chlor'-j.odbenzol.. ; nicht chromatographiert; Ether/Pentan ; 12%"; 169-171°; (68,34) 67,95, (5,06) 5,30, (9,38) 9,45.

C19. 1-(2,5-Dichlor-phenyl·)-3-(dimethylamino methylen· )~2 (IH,3H)-indolon ; 3-(Dimethylaminomethylen )-2(IH,3H)-indolon /2,5-Dichlor-jodbenzol . .; Ethyl-acetat ; Ether; 19%; 161-163°; (61,27). 61,13, (4₉23) 4₉28, (8,41) 8,40.

C20. 1- (3,4-Dichlor-rphenyl) -3- (dimethylaminomethy len j) -2 (IH, 3H)-indolon ; 3-(Dimethylaminomethylen ) -2 (IH, 3H) -indolon.../3, 4-Dichlor -jodbenzol, nicht chromatographiert; Ether; 28%; 149-151°; (61,27) 61,10, (4_f23) 4,21, (8,41) 8,33.

C21. l-(3-Nitrophenyl)-3-(dimethylaminomethylen,) 2(lH,-3H)-indolon.i; 3- ( Dimethylaminomethylen )-2 (IH, 3H)-indolon /m-.Jodnitrobenzol; nicht chromatographiert·; Ethylacetat/Eexan ; 51%; 113-116°; (66,01) 65,90, (4,89) 4,92, (13,59) 13,53.

C22. 1- C_4^Hitrophenyl) -3

2(ΐΗ,3Η)~χηαο1οη \-, 3- ( Dime thy laminome thy len·.) -2 (IH₁, 3H) indolon L/p-Brom-nitrobenzol ; nicht chroraatographiert; Ethyl-acetat. ./Hexan··.; 6%; 189-192°; "(64,14)- 63,84, (5,07) 4₉88, (13,20) 13,18 mit 0,5 H₃O.

' 1-(3-Formy!phenyl)-3-(diinethylaminomethylen )-2 (1.H,."3H)-indolon ; 3-(Dimethylaminomethylen )-2(IH,3H)-indolon /3-Jod-benzaldehyd r, Ethyl-acetat ; Ether; 18%; 120-122°; (73,95) 73,76, (5,52) 5,66, (9,59) 9,89.

C24. 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen ) -2 (IH, 3H) -indolon ; 3-(Diinethylaminomethylen )-2 (IH, 3H)-indolon /3, 4-Dimethoxyphenyl-bromid ..; nicht chromatographiert _; Ether; 6%; 164-167°; (70,35) 70_r02, (6_r22) 6,0-6, (8,64) 8,69.-

C25. 5-Methoxy~l-(3-chlor-phenyl)-3-(dimethylaminomethylen ) -2 (IH,3H)-indolon ;'5-Methpxy-3-(dimethylaminomethylen ) -2 (IH, 3H) -indolon /m-Chlor-ij.od-benzol ; Chloroform; M.ethanol/Ether; 9%; 128-130°; (65,75) 65,27, (5₉21) 5,19, (8,52) 8,53.

C26. l-(3~Dimethylcarbamoylphenyl) -3-(dime"thylaminomethylen )-2(IH,3H)-indolon^; 3-(Dimethylaminomethylen. ) 2 (IH, 3H) -indolon /m-Jod -Ν,Ν-dimethylbenzamid ·:; 1:1 Ethyl-acetat· i:H.exan··.; Toluol /Bentan· ; 24%; 180,5-183°; 67) 70,95, (6,38) 6,18, (12,36). 12,35 mit 0,25

C27. 4-Chlor —1-(3-chlor-phenyl)-3-(dimethylamino^· methylen_).-2 (IH, 3H) -indolon·.; 4-chlor -3-(dimethylaminomethylen )-2 (IH, 3H)-indolon /m-Chlor-j'od-benzol .; Chloroform; Chloroform/Ether; 5%; 169-170°; (61,28) 60_s99, (4_S23) 4,13, (8,40) 8,40.

C28. 1- C4-"Dimethylaiainophenyl) -3

methylen ,) -2 (IH, 3H) -»indolon ; 3»(Diiraethylami.Qomethylen ) 2 (IH,3H)-indolon /p-Brora -N,N-dimethy!anilin " ? •Ethyl-acetat ; Ethyl-acetat ,· 32%; 192-195°; (74,24) 73,92,-(6,89) 6,84, "(13,67) 13,99. .

C29. l-(4-Methylphenyl) -3- (dimethylaminomethylen:,) 2(lH)3H)-indolon .; 3-( Dimethylaminomethylen )-2(IH,3H)-indolon /p-Brom-toluol ; Ethyl-acetat .? Benzol /Pentan ; 23%; 135-137°; '(77,67) 77,44, (6,52) 6,54, (10,07) 10,29..

C30. 1-(4-Methylthiophenyl)-3-(dimethylaminomethylen. .)-2(IH,3H)-indolon ; 3-(Dimethylaminomethylen' )-2-(lH,3H)-indolon ./p-Methyl thiophenyl-bromid ·; Ethylacetat ; Ethyl-acetat /pentan.; 32%; 144-147°; (69,64) 69,45, (5,84) 5,88, (9,03) 8,85.

C31. 6-Chlor -1- (3-chlor-pheny_l)j-.3^_(diinethylamino_- methylen )-2(IH,3H)-indolon ; 6-Öhlor -3-(dimethylaminomethylen )-2(IH,3H)-indolon /m-chlor-jod-henzql ; Ethyl-acetat ; Cyclohexan ; 2%; 128-130°; (61_S28) 61_r07, (4,23) 4,25, (8,40) 8,37.

C32. 7-Chlor -1-(3-chlor-phenyl)-3-(dimethylaminomethylen ..) -2 (IH, 3H) -indolon ; 7-chlor -3- (dimethylaminomethylen )-2(IH,3H)-indolon /m-chlor-jod-benzol .; Ethyl-acetat ; M.ethanol/Ether; 31%; 172-175°; (61,28) 61,31, (4,23) 4,31, (8,40) 8,32,

^c33· l-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen )-2(IH,3H)-indolon ; 3-(Dimethylaminomethylen )-2 (IH, 3H)~indolon. /p_-Brom· -o-methy!anisol ; Ethyl-acetat.; Benzol /Pentan ; 18%; 172-174°; (74.00) 74.09, (6.54) 6.61, (9.09) 9.08.

C34«, l~('3"-Biphenyl)'-3-(dimethylaumin.omethylen )-2-'

ϋ^3ΗΪ_^1ηαο1οη..,? 3» {Dime thylaminoise thy len ) -2 (IH, 3H) indolo» /3-Brom-biphenyl; Ethyl -ac eta t ι Ether j 34%; 131~133^e; (81_r15) 81,55, (5,92) .-5,93, (8,23) 8,10.

C3S» l~(5~Chlor "-2-methoxyphenyl) -3- (dimethylamina~ methylen ) -2(IH, 3H)rindolon ? 3-( Diraethylamino- methylen )-2(IH,3H)-indolon /p-Chlor ~o-brom~anisol ? Ethyl-acetat ·; Ether/Benzol ; 27%; 161-163^ej (65_?75) 65,39, (5.-21) 5^09, (8,52) 8,39.

C36. 1-(3-Isopropyl-4-methoxyphenyl·)-3°· (dimethylaminomethylen )-2(IH,3H) -indolon ; 3~(Diraethylaminomethylen: )»2(iH^SH)-indolon /p-Brorn ~o~isopropylanisol ? Ethyl-acetat ? Ether/pentan ·.; 7%? 133-136°; (74,97) 74,82, (7,19) 7,23, (8,33) 8,10.

C37. I-(3-Cyanophenyl)-3-(l~methyl~2^pYrrolidinyliden )-2(IH, 3Ή)-indolon ; 3-(l-Methyl-2-pyrrolidinyii-· den )-2(IH,3H)-indolon /m-Brom^benzonitril; ; CHCl₃; Ether/CHC1₃; 16%; 172-174°; (76,17) 75,86, (5,43) 5,19, (13,32) 13,43. ' . ,

' ' ' '

C38« l°-(3-Dimethylcarbamoylphenyl) -3.-(l-methyl-»2-

pyrrolidinyliden .)'--2(lH, 3H) indolon ; 3-(l-kethyl-2-pyrrolidinyliden )-2(IH,3H)-indolonVm-Jod -N,N~dimethylanilin· ;' CHCl₃; Ether/CHC1₃; 17%; 170-172°; (72,20) 72'₉22, (6,47) 6,38, (11,48) 11,38 mit. 0,25 H₂O.

C39. 6-Chlor -1° (3-chlor-phenyl):-3- (!-methyl-2-1 pyrrolidinyliden ) -2 (IH, 3H)-indolon:.; 6-Chlor' -3-(l-methyl-2~pyrrolidinyliden )-2(IH,.3H)-indolon /m-Chlor-jod^-benz ol ; CHCl₃; Ether/Cyclohexan ; 43%; 103-106"; -(63,52) 63,54, (4,49) 4,57, (7,80) 7,86.

C40. 1-(4-Chlor-phenyl)-3-(l-methyl-2-pyr'rolidinyliden )-2 (IH, 3H) -indolon· · ; 3-(l^Methyl-2-pyrrplidiayli-. den>)-2(IH,3H)-indolon-Vp-Chlor-jod-benzol _;Ethyl- acetat ; nicht umkristallisiert ..; 48%; Ί74-176·>- (70,25) 69_f93; (5,28) 5,24, (8_f63) 8_r52.

C41. 1-(3-ChIOr-phenyl) -3-[l~(p-chlor-ben^yl)--2-

: ' ''' . . .7 '· , '

pyrrolidinyliden ]~2(lH_f3H)-indolon'; '3-[l«(p-Chlor-benzyl)-2-pyrrolidinyliden J-2 (lH,3H)~indalon / m-Chlorr-jod-benzpl ; 1:1 Ethyl-acetat .:H@xarii ; Ether? , 29%; 115-117°; (67,57) 67,67, (4,76) 4_r73, (S₈30) 6,35 für 0,5 H₂O.

€42. l-(4-Methoxyphenyl)-3-(l-methyl-2-pyrroli-· dinyliden )-2(IH,3H)°indolon ; 3-(1-Methyl-2-pyrrolidinyliden ) -2 (IH, 3H)-indolonC/p-3rom-anisol ..; Ethyl-acetat _;; Ether; 8.7%; 130-132«; (74,97) 74,87, (6,29) 6,32, (8,75) 8,73.

Herstellung C43

1- (3-Fliuor-4-methoxyphenyl) indol

Indol (60 g, 0,51 MoI), o-Fluor-p-brornanisol (112,2 g, 0,547 MoI), K₂CO₃ (76 g, 0,55 Mol) und Cu₃Br₃ (14 g) wurden in 600 ml N-Methylpyrrolidon zusammengebracht und 48 h auf 185-200° unter Rühren unter N₂ erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Eis und Wasser gegossen und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit

H₃O, darin mit. Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet , mit Aktivkohle behandelt und zu einem öl (148 g) eingeengt. Ein Teil des Öls (25 g) wurde an Kieselgel (7,5x18 eis) unter EIut ion mit 1:9 CB^Cl^/Hexan chroma tographiert,. was Titelprodukt als öl ergab, das beim Stehen im Vakuum über Nacht kristallisierte, 7> 2g, Schmp. 65-67°.

Analyse für C₁₅ ^Hi2^N^'^{F: Ί}

ber.: C 74,67 H 5,02 N 5,81; m/e 241 gef.5 C 75,27 H 5,22 N 6,10;⁵m/e 241

K^ . ': ' :' ' . ' ^; ' ' _: ' ' :.' '. ', '

Herstellung C44 1-(3-Chlor-4-rmethoxyphenyl) indol

Indol· (14 g, 0,120 Mol), o-Chlor-p-jodanisol (34g, 0,127 Mol)^ K₂CO₃ (18 g, 0,13 Mol) und Cu₃Br₃ (1,0 g) wurden in 200 ml N-Methy!pyrrolidon 24 h auf 200° erwärmt. Rohproduict wurde als öl (27,6 g) wie bei der vorhergehenden Herstellung isoliert, dann destilliert (11,Og, Sdp. 169-196°/O,4 mbair bzw. 0_?3 mm) und schließlich an Kieselgel mit Is1 CH₃Cl₂/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, was gereinigtes Titelprodukt als schneller wandernde Komponente in Form eines viskosen Öls ergab, 5,23 g, PNMR/CDC1₃/ <T/TMS: 3,9 (s), 6,6 (d), 6,8-7,7 (m); m/e 259/257. ; γ

Die langsamer wandernde Komponente war demethyliertes Titelprodukt, 5,0 g, viskoses öl, m/e 245/243. \

Herstellung C45

Di-(4-fluorphenyl)amin

Ein Gemisch aus p-Fluoracetanilid (76,5 g, 0,5 Mol), 4~Bromfluorbenzol (262,5 g, 1,5 MoI)^K₃CO₃ (76 g, 0,55 Mol), Cu₃Br₂

157,8 g, 0,55 Mol) und N-Methy!pyrrolidon (600 ml) wurde auf 175-180° erwärmt. Nachdem das tiefsiedende' Material abkondensieren konnte, wurde das Gemisch 7 Tage auf Rückfluß erwärmt. Es wurde auf 60° gekühlt und in einem Gemisch von 2 1 H₃O, 600 ml Ethylendiamin und 1,2 1 Toluol abgeschreckt, filtriert und die Toluolschicht abgetrennt, mit 2x600 ml H₃O rückgewasehen, mit Aktivkohle behandelt, über MgSQ^ getrocknet und im Vakuum zu öligen Feststoffen eingeengt. Letztere wurden in 1,5

1Ö%iger ethanolischer KOH aufgenommen, 18 h rückflußgekocht und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das öl wurde zwischen ml Η,Ο und 750 ml Ether verteilt. Die Wasserschicht wurde mit 2x200 ml· Ether gewaschen. Die organische Schichten wurden vereinigt, mit 2x200 ml H₃O rückgewaschen, mit Aktivkohle behandelt, über MgSO. getrocknet, erneut zu einem öl (60,3 g) eingeengt und destilliert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben, 41,6 g, Sdp. 158-16O°/2,6 mbar bzw. 2 mm.

Herstellung C46

1-(4-Methoxyphenyl)indol

Nach der Methode der Herstellung C43 wurden p-Bromanisol (140 g, 0,75 Mol), Indol (60 g, 0,51 MOl), K₂CO₃ (75 g, 0,54 Mol) und Cu₂Br₃ (28 g, 0,1 Mol) in Titelprodukt umgewandelt, destillativ statt chromatographisch gereinigt, 67,7 g, Sdp. 150-160°/ 0,5-0,7 mbar bzw. 0,4-0,5 mm, kristallisierte beim Aufbewahren im Kühlschrank, Schmp. 52-54°C.

Methode D

Beispiel D1

1-(3-Hydroxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2(1H,3H)-indolon

Unter Stickstoff wurde eine Lösung des Titelprodukts des Beispiels C1 (0,468 g, 1,59 loMol) in 5 ml CH₃Cl₂ auf -78° gekühlt. Bortribromid (0,45 ml, 4,77 mMol) wurde zugesetzt. Nach 20 min

Rühren bei -78° konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wurde 2 h gerührt/mit 25 KiI Wasser und 20 ml CH₂Cl₂ verdünnt, 15 rain gerührt und der pH mit gesättigter Na-HCO₃ auf 6-7 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2x25 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die drei organischen Schich-'.*..-ten wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zu Feststoffen eingeengt, 0,402 g. Umkristallisieren aus CH₃Cl₂/ Hexan ergab gereinigtes Titelprodukt, 0,320, Schmp. 200-203°.

Analyse für C-^H gN₂O₂-1/4H₂O: ·.,'.. _,

^ ber.: C 71,69 H 5,84; 9,84 .gef.;:, C 71,77 H 5,72; 9,78

Methode E

Beispiel El ι

1-(3-Ethoxyphenyl)-3-(dimethylaminomethylen)-2(1Ή/3Η)-Indolon

Titelprodukt des Beispiels D1 (0,28 g, 1,0 mMol) in 2 ml Aceton wurde unter N₂ mit Na₃CO₃ (0,21 g, 2 mMol) Th gerührt. Ethyljodid (2,28 ml) und 0,5 g Na₃CO₃ wurden dann zugesetzt. Das Gemisch wurde 11 h rückflußgekocht, gekühlt, Salze abfiltriert und das Filtrat im Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel (15 cm χ 3,5 cm) unter Elu-r tion mit 1:1 Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Das anfallende öl wurde aus Toluol/Pentan kristallisiert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben, 51,5 mg, 17 %, Schmp. 99-102°.

Analyse für ^ci9^H ₂o^N2°2^:

ber. :	C	74	,00	H	6,	54	N	9	,09
gef.:	C	73	,88	H	6,	54	N	8	,92

Beispiel Ε2 ^!' '

4~Broxn'~2-chlor--6-rnethyianisol ,

4-Brom~2-chlor-6-methylphenol (50 g, 0,225 Mo) und K₃CO₃ (31,8 9* Ο»23 Mol) wurden in Aceton (300 ml) zusammengebracht. Dimethylsulfat (32 ml, p,34 Mol) wurde zugetropft und das Gemisch 22 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Va-¹ kuum zu einem öl eingeengt. Das öl wurde in 250 ml Ether aufgenommen, mit 2x2n NaOH, 1x gesättigter NaHCO₃,. 2x Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, erneut zu einem öl eingeengt und destilliert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben, 42,9 g, Sdp. 122-124°/1,2 mbar bzw. 0,9 mm, PNMR/CDClg/cT/TMSs 2,3 (s, 3H), 3,8 (sV 3H), 7·,'3 (q, 2H). ,

Methode F ' ! '., · . .. '' ' ' .

Beispiel FI , ' _: ' ._: v^: ' -. 1-(3~Chlorphenyl)-3-(pyrrolidinomethylen)-2(1H/3H)-indolon

Pyrrolidin (0,42 ml, 5,OmMoI) wuxöe zu einer Lösung des Titelprodukts des Beispiels A3 (0,3 g, 1,0 itiMol) in IQ ml Ethanol gegeben. Das Gemisch wurde drei Stunden gerührt und konnte dann 16 h bei 25° stehen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und mit Pentan-Waschflüssigkeit filtriert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben, 0,253 g, Schmp. 108-112 .

Analyse für C _QH₁₇N₂OC1:

ber.: C 70,25 H 5,28 N 8,63; xn/e 326/324 gef.: C 70,50 H 5,36 N 8,80; m/e 326/324

Beispiel F2

T- (3-Chlorphenyl) -3- (morpholinoinethylen) -2 (1H, 3H) -indolon

Titelprödukt des Beispiels A3 (0,3 g, 1/0 mMol)., Morpholin (0,45 ml, 5 mMol) und Ethanol (10 ml) wurden vereinigt und 18 h bei 25° gerührt. Weiteres Morpholin (2 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 4 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem öl eingeengt, an Kieselgel (4,5cmx18 cm) chromätographiert, wobei mit Ethylacetat eluiert wurde,, zunächst unter Isolieren gereinigten Titelprodukts als öl, das beim Stehen unter Ether/Pentan kristallisierte, 0,27 g, Schmp.

Analyse für C₁₉H₁₇N₂O₂Cl:

ber.: C 66,96 H 5,03 N 8,22; m/e 342/340 gef.: C 66,62 H 5,07 N 8,32; m/e 342/340

Beispiel F3 1-(3-Chlorphenyl)-3-(aininoinethylen)-2(1H,3H)-inaolon

Titelprodukt des Beispiels A3 (0,3 g, 1 mMol) wurde mit 10 ml Ethanol 3 min gerührt und dann das Gemisch mit NH- Th bei 25° perfundiert, weitere 16 h gerührt und zu einem öl eingeengt, das beim Stehen im Vakuum kristallisierte. Verreiben mit Pentan lieferte gereinigtes Titelprodukt, 0,25 g, Schmp. 141-143

Analyse für

-1/4H₂O:

ber.: C 65,46 H 4,21 N 10,18; m/e 272/270 gef.: C 65,22 H 4,40 N 10,29; m/e 272/270

Beispiele F4-F10

Methode F (Beispiele F1-F3) wurde weiter zur Herstellung folgender zusätzlicher Verbindungen angewandt. Aufgeführt in der Reihenfolge sind Beispiel Nummer; Produktbeseichnung; Ausgangsmaterialien ; Elutionsmittel für die Chromatographie; Lösungsmittel für das Kristallisieren; Ausbeute; Schinp·*;- C, H und N-Mikroanalysen (berechnet) gefunden«

P⁴ · 1 - (3-Chlorphenyl) -3~ (benzylaminomethylen) -2 (1H ,.3H) -indolon; Titelprodukt des Beispiels A3/Benzylamin;'keine Chromatö™ graphie; Ethanol; 90 %; 97-99°; (73,32) 73,65, (4,75) 4,94, '(7,77) 7,98.

^F5· 1 - (3-Chlorphenyl) -3-- (methylaininomethylen) -2 (1H, 3H) --indolon; Titelprodukt des Beispiels A3/Methylamin; keine Chromatographie; Ethanol; 73 %; 151,5-153°; (67,49)67,75, (4,60) 4,77, (9,84) 9,82. _: ;

F6. 1- (3-Chlorphenyl) ~3~/"(N-methyl-N--benzylamino)-methylen/-2(1H,3H)-JHdOlQn; Titelprodukt des Beispiels A3/N-Methy1-benzylamin; Ethylacetat/Hexan; Ethylacetat/Hexan; 3 %; 118-120°; (71,96) 71,70, (5,25) 5,22, (7,30)7,26 mit 0,5 H₂O.

F7. e-Chlor-i-phenyl-S-(aminoethyliden)~2(1H,3H)-indolon; erstes Titelprodukt von Beispiel A2/Ammoniak; keine Chromatographie; Ethanol; 29%; 170-172,5°; (67,49) 67,21, (4,60) 4,62, (9,84)

F8.6-Chlor-1-phenyl-3-pyrrolidinoethyliden-2(1H_?3H)"indolon; erstes Titelprodukt des Beispiels A2/Pyrrolidin; Ethylacetat; Ether/Pentan; 28 %; 128-131°; <7O,89) 70,75/ (5,65)5,65(8,27)

F9. 1-(3-Chlorphenyl)~3-(piperidinomethylen)-2(1H,3H)-indolon; Titelprodukt des Beispiels A3/Piperidin; Ethylacetat/Hexan; Ethylacetat/Hexan; 62%; 153-155°; (70,89) 7O,49, (5,65) 5,72, (8,27) 8,32.

F10. 1-(3-Chlorphenyl)-3-(1-aminoethyliden)-2(1H,3H)-indolon; zweites Titelprodukt des Beispiels A2/ NH₃; keine Chromatographie; Ethanol; 70 %; 200-202°; (67,49) 67,37, (4,60) 4,67, (9,84) 9,95.

Methode G . ;', ,' '^: _: ' ·'·· . ν' ·· ^: ·

1-Phenyl-3-/i-(1-imidazolyl)methylen7-2(1H_/3H)-indolon

Zu 1-Phenyl-3-(hydroxymethylen)-2(iH,3H)-indolön (1,0 g, 4,2 mMol), suspendiert in 25 ml Benzol, wurde Carbonyldiimidazol (0,75 g, 4,6 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen, -Ό;*39'g,i Schmp.. 158-161°. '

Analyse für C₁₈H₁₃N₃O-1/2H₂O:

ber.s C 72,96 H 4,76 N 14,18; m/e 287 gef.: C 72> 81 H 4,71 N 14,22; m/e 287

Beispiel G2 ' ^: [ '- ; .: '' ' "' ' ' " ' ' ' ' ;';

1-(3-Chlorphenyl)-3-/1-(1-imidazolyl)-methylen7-2(1H,3H)-indolon _^ · ·.,' =;- ^: :' : _:. - ' '

Nach der Arbeitsweise des Beispiels GI unter Ersatz des Benzols durch Toluol wurde 1~(3-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethylen)^2-(1H,3H)-indolon in das Titelprodukt in 11 % Ausbeute umgewandelt, Schmp. 164-166°.

Analyse für

ber.s C 67,19 H 3,76 N 13,06

gef.: C 67,12 H 4,04 N 13,21

Methode H

Beispiel H1

1 - (3-Chlorphenyl) -3- (diethylaminomethylen) -2(1H,_3H) -indolon

1-(3-Chlorphenyl)-3-(ethoxymethylen)-2(1H,3H)-indolon (0,15 g, 0,5 mMol), Diethylamin (5 ml, 48 mMol) und Ethanol (30 ml) wurden zusammengebracht und 24 h bei 25 gerührt» Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das öl wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit H„0 und dann mit Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und zum Titelprodukt eingeengt, das beim Kühlen und Verreiben mit Ether/Pentan kristallisierte, 96mg, Schmp. 74-75,5°.

Analyse für

be-r.: C 69,92 H 5,86 N 8,57,· m/e 328/326 gef.: C 69,70 H 5,85 N 8,63; m/e 328/326

Methode J Herstellung Ji

1-(3-Chlorphenyl)-2(1H,3H)-indolon; 4-Chlor-1-phenyl-2(1H,3H)-indolon und 6-Chlor~1-phenyl-2(1H,3H)-indolon

N-(3-Chlorphenyl)-öf-chloracetanilid (63,1 g) und Aluminiumchlorid (70,2 g) wurden 15 min auf 180-200° erwärmt, auf 80° gekühlt, über 500 g Eis /250 ml konz. HCl gegossen und mit 3x500 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wur-

den zweimal mit gesättigter NaHCO₃ und dann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum zu Feststoffen (54,2 g) eingeengt. Die Feststoffe wurden an Kieselgel (7,5x30 cm) mit 19s 1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittei chromatographiert. Schneller wandernde Fraktionen (8-11) lieferten das 4-Chlor-i-phenyl-isomere, ,2,6 g, Schmp. 87-90°. Mittelfraktionen (13-14) ergaben das 1-(3-Chlorphenyl)-Isomere, 22,1 g, Schmp. 110-112,5°. Fraktionen (15-18) enthielten ein Gemisch von 1-(3-Chlorphenyl)-und 6-Chlor-1-phenyl-Isomerem, 19,7 g, wurden zur Wiederaufarbeitung aufbewahrt oder bei der Weiterverarbeitung, z.B. in Beispiel A2

'; ' ^:; : . ' .. . · : verwendet. Die am langsamsten wandernden Fraktionen (19—21) ergäben reines 6-Chlor-i-phenyl-Isomeres, 3,6 g, Schmp. 116-118,5

Herstellung J2

1 *- (3-Fluorphenyl) -2 (1H, 3H) -indolon und 6-Fluor-r1-phenyl^2(iH,3H)-indolon

Ein Gemisch aus N-(3-fluorphenyl)-o(-chloracetanilid (5,3 g, 0,02 Mol) und AlCl₃ (5,6 g, 0,042 Mol) wurde in einem offenen Becherglas (Innentemperatur 180-190°) erhitzt, bis Gasentwicklung aufhörte. Nach 10 min weiterem Erwärmen bei dieser Temperatür wurde das Reaktionsgemisch mit Eisstückchen behandelt, was ein braunes Harz lieferte, und dann mit Ether extrahiert. Das Produktgemisch wurde dann als öl aus dem organischen Extrakt nach dem vorhergehenden Beispiel (4,7 g) isoliert, an25Og Kieselgel mit 5:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittei chromatographiert, wobei 40 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. Die Fraktionen 90-130 ergaben das 1-(3-Fluorphenyl)-Isomere, 1,3 g, Schmp. 94-96°. Die Mittelfraktionen ergaben ein Isomerengemisch und die Fraktionen 170-190 das 6-Fluor-i-phenyl-Isomere, 0,41 g, Schmp. 63-67°.

MethodeK

Herstellung K1 '

N- (3-Chlorphenyl) -o^-chloracetanilid

N- (3-Chlorphenyl)anilin (25,1 g, 0,123 Mol) und Chloracetylchlorid (19,6 ml, 0,246 Mol) wurden in Toluol (100 ml) 4 h rückflußgekocht, dann von Toluol und überschüssigem Säurechlorid im Vakuum befreit, um ein öl zu ergeben^ das beim Kratzen kristallisierte. Umkristallisieren aus Ethanol/H-O ergab gereinigtes Titelprodukt, 32,6 g, Schmp. 94-96,5°.

Herstellung K2

N- (3-Fluorphenyl) - oT-chloracetanilid

N-(3-Fluorphenyl)anilin (7,02 g, 0,0375 Mol) und Chloracetylchlorid (3_y3 ml, 0,0412 Mol) wurden in Benzol (50 ml) 3h rückflußgekocht, dann im Vakuum zu Feststoffen eingeengt und die Feststoffe mit Pentan und Ether verrieben, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben, 8,69 g, Schmp. 115-117°.

Methode L

Herstellung Li

1-(3-Fluor-«4-methoxyphenyl)-2(1H/3H)-indolon

1~(3-Fluor-4-methoxyphenyl)indol (7,0 g, 0,029 Mol), N-Chlorsuccinimid (98%, 4,14 g, 0,0304 Mol) und CH₂Cl₃ (200 ml) wurden zusammengebracht und 2 h bei 25°C gerührt, was zu einer Lösung führte, die im Vakuum zu einem halbfesten Material eingeengt wurde. Letzteres wurde mit 120 ml CHgCO₃H verdünnt und auf 70° erwärmt. H₃PO₄ (85 %, 31,3 ml) wurde in einer Menge züge-

setzt, das Gemisch eine Stunde rückflußgekocht, gekühlt, mit ; gesättigter Na^CO., basisch gemacht und mit 4x100 ml Ethylacetat

extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über ' ' MgSO^ getrocknet und im Vakuum zu Feststoffen (7,9 g) eingeengt. Chromatographie an Kieselgel (7,5x15cm) unter Elutiön mit CH-Cl, in 1 1-Fraktionen lieferte beim Einengen der vereihig- > ten Fraktionen 4 - 13 gereinigtes Titelprodukt,?3>8 g, Schmp. '- 133-136°. " ; · . " :^: .. ' .. - .'": :-^ · ' ' '

Herstellung L2

1-(3-Chlor-4^methoxyphenyl)-2(1H,3H)-indolon

Unter Verwendung von 3:2 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel bei der Chromatographie wurde die Arbeitsweise der vorhergehenden Herstellung für die Umwandlung von 1-(3-Chlor-4-methoxyphenyDindol (0,93 g) in das Titelprodukt, 0,71 g, Schmp. 165-167°, angewandt.

Herstellung L3 ;

1-(4-Methoxyphenyl)-2(1H,3H)-indolon

^ _} Ohne die abschließende Chromatographie, aber unter dreimaligem Verreiben des Rohprodukts mit Ether wurde 1-(4-Methoxyphenyl)- ! indol (18,1 g, 81 mMol) in Titelprodukt umgewandelt, 12,0 g, Schmp. 115-117°C, PNMRZCDCI₃ZTMs/<f : 3,65 (s,- 2H), 3,8 (s, 3H),

: 1 6,6-7,4 (m, 8H).

Verschiedene Methoden Beispiel M1

1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(2-pyrrolidinyliden)-2(1H,3H)- ' '. : : ^; indolon ' ·' .

Titelprodukt der Herstellung L1 (1,0 g, 3,9 mMol) und 2-Ethoxy-

1-pyrrolin (1,3 g, 11,7 mMol, Chem. Pharm. Bull. JT7, S. 2230™ 2239, 1969) wurden in 10 ml Toluol zusammengebracht und 20 h rückflußgekocht., Weiteres 2-Ethoxy-1-pyrrolin (2 ml) . wurde zugesetzt und es wurde weitere zwei Stunden rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Eiswasser und Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter NaHCO₃, H₂O und Salzlösung gewaschen,\ über MgSO. getrocknet und im Vakuum zu rohem Titelprodukt, Feststoffe, 1,5 g, eingeengt. Rohprodukt wurde an Kieselgel, 4,5x18,0 cm-Säule, mit Ethylacetat als¹ Elutionsmittel unter-dünnschichtchromatographischer Überwachung chromatographiert» Spätere Fraktionen, Rf 0,1 (1:1 Ethylacetat/Hexan) wurden vereinigt, zu Feststoffen eingeengt und aus Ethylacetat umkristallisiert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben, 0,472 g, Schmp.. 169-171⁰C.

Analyse für C₁₉H₁₇N₃O₂F:

ber.5 C 70,35 H 5,28 N 8,64 gef.: C 70,31 H 5,52 N 8,56

Eine zweite Ausbeute, 0,097 g, Schmp. 168-17O⁰C, wurde aus Mutterlauge erhalten. ,

Die Methode des Beispiels M1 wurde weiter zur Herstellung der folgenden zusätzlichen Verbindungen angewandt. In der Reihenfolge aufgeführt sind Beispiel Nummer? Produktbezeichnung; Ausgangsmaterialien; Elutionsmittel für die Chromatographie; Lösungsmittel für das Kristallisieren; Ausbeute; Schmp. ; C, H und N-Mikroanalysen (berechnet) gefunden.

M2. i-Phenyl-3-(2-perhydroazepinyliden)~2(1H_?3H)-indolon; 1-Phenyl-2(1H,3H)~indolon/3,4,5,6»Tetrahydro-7~methoxy(2H)-

ff. ,

azepin; keine Chromatographie; Benzol/Pentan; 46%; 144— 146°; (78,91) 78_f59, (6,62) 6,60, (9,21) 9,15.

M3. 1-(3-Chlorphenyl)-3-(2-perhydroazepinyliden)-2(1H,3H)-indolon und 6-Chlor-i- (3-chlorphenyl~-3- (2-perhydroazepinylideh)-2(TH,3H)-indolon; Gemisch von 1-(3-Chlorphenyl·)-2(iH,3H)-indolon und 6-Chlor-1-phenyl-2(1H/3H)-indolon/ 3,4,5,6-Tetrahydro-7-methoxy(2H)azepin; Ethylacetat/Hexan; keine Rekristallisation; 44 %bzw. 9%; 144-146° bzw. 158-161°; (70,89) 71,20 bzw.7O,76; (5,65) 5,60 bzw.5,56; (8,27) 8,30 bzw. 8,10.

Herstellung M4

1~ (4-Fluorphenyl)-5-fluorisatin

Oxalylchlorid (9,62 ml, 0,11 Mol) wurde in 45 ml CH₂Cl2 gelöst. Eine Lösung von Di-(4-fluorphenyl)amin (19,7 g, 0,096 Mol) in 145 ml CH₃Cl₂ wurde über 15 min zugesetzt; die Temperatur stieg von 23 auf 28°. Nach einstündigem Rühren wurde AlCl₃ (40,8 g) portionsweise über 15 min zugesetzt; die Temperatur stieg von 20 auf 30° und wurde durch Kühlen unter 30° gehalten. Nach 10 min Rühren wurde das Reaktionsgemisch zu 250 ml Ethylacetat und 500 ml Eis und Wasser gegeben (die Temperatur stieg auf 30°C). Die wässrige Schicht wurde mit 2x250 ml Ethylacetat gewaschen. Die organischenSchichten wurden vereinigt, mit 1x400 ml H^O rückgewaschen, über MgSO^ getrocknet, zu Feststoffen eingeengt und mit 100 ml 1:1 Ether/Hexan verrieben, um Titelprodukt zu gewinnen, 19,9 g, Schmp. 180-190°, DC Rf 0,55 (1 :-1 Ether/Hexan) .

Herstellung M5 5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-2(1H,3H)-indolon

Ein Gemisch aus Titelprodukt der vorhergehenden Herstellung (4,8 g), KOH (85 %, 3 g), Hydrazinhydrat (64 %, 50 ml) und Diethylenglykol wurde gerührt und langsam auf 125° erwärmt (exotherme Reaktion war beim Erwärmen auf 60° festzustellen). Nach 16 h Rühren bei 125° wurde das Gemisch 1 h auf 140° erwärmt, dann auf

50° gekühlt, in 300 ml H₂O gegossen, mit konz„ HCl angesäuert und 2x mit CE^Clj extrahiert. Die organischen Extrakte wurden gereinigt, über MgSO. getrocknet und im Vakuum zn einem Harz eingeengt. Das Harz wurde in Ether aufgenommen, eine kleine Menge des 3-Hydrazon-Zwischenprodukts durch Filtrieren gewonnen und das Filtrat zum Titelprodukt eingeengt, umkristallisiert aus Isopropanol, 2„79 g, Schmp. 135-140°, DC Rf 0,5 (1;1 Ether/Hexan), m/e 245.

Herstellung M6 1-(3-Chlorphenyl)-3-(ethoxymethylen)-2(1H,3H)-indolon

1-(3-Chlorphenyl)-2(1H,3H)-indolon (2,4 g, 0,01 Mol) und Triethylorthoformiat ( 8,3 ml, 0,05 Mol) wurden vereinigt und 18 h auf 15O±16° erwärmt. Weitere 20 ml Orthoformiat wurden zugesetzt und weitere zwei Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25° gekühlt, mit Ether verdünnt, mit H-O und dann mit Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, im Vakuum zu öligen Feststoffen eingeengt und mit Pentan verrieben, um Feststoffe (4,2 g) zu ergeben. Die Feststoffe wurden an Kieselgel (7,5x15 cm) mit 4:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert, um gereinigtes Titelprodukt zu ergeben, 0,5 g, Schmp. 132-134°, m/e 310/299.

Herstellung M7

1-Phenyl-3-(hydroxymethylen)-2(1H,3H)-indolon

Kalium~t-butylat (1,63 g, 14,5 mMol) und 5 ml absolutes Ethanol wurden auf 80° erwärmt. 1-Phenyl-2(1H,3H)-indolon (2,09 g, 10 mMol) wurden zugesetzt, dann Ethylformiat (1,09 ml, 13,5 mMol). Das Gemisch wurde 5 min erwärmt, auf 25° gekühlt und die nahezu feste Masse mit 50 ml H-O und gebrochenem Eis verdünnt, mit 3n HCl auf pH 3 angesäuert und Titelprodukt durch Filtrieren gewonnen, 2,2 g, Schmp. 192-195°, m/e 237. S. J. Prakt. Chem.

135:345-360 (1932); J. Med. Chem. 8s637(1965).

Herstellung M8

1 -(3-Chlorphenyl)-3- (hydroxymethylen) -2 (IH, 3H) -^indolon

Nach der Methode des vorhergehenden Beispiels wurde 1-(3-Chlorphenyl)-2(1H,3H)-indolon (1,-22 g, 5 mMol) in Titelprodukt, 1,21 g, Schmp. 175-178°C, m/e 273/271, umgewandelt.

Claims (10)

1. P.C. (PhRe) 6485

   Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel.

   worin in einer ersten Alternative

   2 11

   A Wasserstoff oder Methyl ist und B und C jeweils unabhängig Wasserstoff, (C,-C₂)Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind,

   in einer zweiten Alternative

   2 11

   A Wasserstoff oder Methyl ist und B und C zusammen

   mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Piperidin-, Pyrrolidin-, Morpholin- oder Iraidazolring bilden,

   in einer dritten Alternative

   A und B zusammen 1,3-Propylen, 1,4-Butyl.en oder 1,5-Pentylen sind und C Wasserstoff,(C₁-C₂)Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist,

   W Wasserstoff, (C^-C^Alkyl, (C₁-C₂)AIkOXy, Chlor oder Fluor ist,

   111
   W , X und Y jeweils unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₂)-Alkyl, (C₁-C₂)AIkOXy, (Cj-CjJAlkylthio, Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Formyl, Carboxamido, (C₁-C2)Alkylcarboxamido, Di- (C.-C2)^alkylcarboxamido, Cyano, Nitro, Amino, (C₁-C₂)Alkylamino oder Di(Cj-C₂)-alkylamino sind,

   mit den Maßgaben, daß (i) wenn A Wasserstoff oder Methyl

   1 1
   ist, B und C jeweils unabhängig Wasserstoff, (C₁-C₂)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl sind und irgend einer der Reste W , X und Y 4-Chlor ist, wenigstens einer der Reste

   11 1
   W , X und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat;

   2 1

   und (ii) wenn A Wasserstoff oder Methyl ist und B und C die gleiche Bedeutung haben und beide Wasserstoff oder (C₁-C₉)Alkyl sind, wenigstens einer der Reste W ,

   1 1
   X und Y eine andere Bed«

   kennzeichnet dadurch, daß

   1 Ί
   X und Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ge-

   a) eine Amid der Formel

   «2

   2 11

   worin A , B und C wie oben definiert sind, das durch Umsetzen mit POCl₃ bei 0~30°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines reaktionsinerten Verdünnungsmittels, aktiviert worden ist, mit einem Indolon der Formel

   111
   worin W, W , X und Y wie oben definiert sind, umgesetzt wird,

   b) wenn C Wasserstoff ist, ein Iminoether der Formel

   — UV)

   1 2 1

   worin R (C."C-)Alkyl und A und B wie oben definiert sind, mit einer Verbindung, der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 75-125°C zu einer Verbindung der Formel (I), worin C Wasserstoff ist, umgesetzt wird,

   c) eine anionische Verbindung der Formel

   B¹

   2 11

   worin W, A , B und C wie oben definiert sind, mit einem

   Pheny!halogenid der Formel

   worin X Jod oder Brom ist und W¹, X¹ und Y¹ wie oben definiert sind, in Gegenwart von Cu₃Br₂ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt wird,

   11 1

   d) wenn X , Y oder W Hydroxy ist, eine Verbindung der

   11 1
   Formel (I), worin X , Y oder W (C₁-C₀)AIkOXy ist, durch Einwirkung von BBr₃ in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei

   -100 bis 25°C zu einer Verbindung der Formel (I), worin X , Y

   1
   oder W Hydroxy ist, dealkyliert wird,

   11 1

   e) wenn X , Y oder W Alkoxy ist, eine Verbindung der For-

   11 1 mel (I), worin eine der Gruppen W , X oder Y Hydroxy ist, durch Einwirkung eines (C -C₉)Alkylierungsmittels in einem re™ aktionsinerten Lösungsmittel bei 50-100 C in Gegenwart eines Überschusses einer unlöslichen Base zu einer Verbindung der

   1 1 1 Formel (I), worin wenigstens eine der Gruppen W ,¹X oder Y

   ist, alkyliert wird,

   • f) wenn die Verbindung der Formel (I) in der ersten oder zweiten Alternative ist, eine erste Aminogruppe (offenkettig oder cyclisch) durch Umsetzung mit einem Überschuß eines Amins der Formel

   B¹

   H-N

   1 1
   worin B und C wie oben in der ersten und zweiten Alternative definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (I) in der ersten oder zweiten Alternative ersetzt wird,

   g) wenn B* und C zusammen mit dem Stickstoffatom," an dem sie hängen,, einen Imidazolring bilden, Carbonyldiimidazol mit einem Hydroxyalkyliden der Formel

   2 111

   worin A , W, W , X und Y wie oben definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer Vebindung der Formel (I),

   11

   worin B und C zusammen mit dem Stickstoffatom^ an dem sie hängen, zn einem Imidazolring umgesetzt wird,

   h) wenn die Verbindung der Formel (I) in der ersten oder zweiten Alternative ist, ein Amin der Formel

   H-N

   wie im obigen Abschnitt f) definiert, mit einer Alkoxyalkyliden-Verbindung der Formel

   2 1111

   worin A , R , W, W , X und Y wie oben definiert sind, in

   einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt wird, oder

   i) wenn die Verbindung der Formel (I) in der ersten oder

   1 1 zweiten Alternative ist und sowohl B als auch C eine andere

   Bedeutung als Wasserstoff haben, eine Verbindung der Formel

   mit einer Verbindung der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei 50-100⁰C zu einer Verbindung der Formel

   1 1 (I) in der ersten oder zweiten Alternative, worin B und C

   eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (I) in der ersten Alternative ist»
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß 11

   B und C die gleiche Bedeutung haben und Wasserstoff oder

   (Cj-C₂)Alkyl sind, W Wasserstoff ist, wenigstens eine der Gruppen W^, X^ und Y eine andere Bedeutung als 3-(C₁-C₉)AIkOXy oder 4-(C₁-C₂)AIkOXy hat.
4. 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß W¹ und X¹ Wasserstoff sind und X¹ 3-Chlor ist.
5. 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß A , B¹ und C¹ Methyl sind.
6. 6. Verfahren nach Punkt 1 in der zweiten Alternative»
7. 7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß

   V't

   A¹, W, W¹ und Y¹ Wasserstoff sind, X¹ 3-Chlor ist und B¹ und C zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen^ einen Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden.
8. 8. Verfahren nach Punkt 1 in der dritten Alternative.
9. 9. Verfahren nach Punkt 8, gekennzeichnet dadurch, daß

   2 1 1

   A und B zusammen 1,3-Propylen sind und C Methyl ist.
10. 10. Verfahren nach Punkt 9, gekennzeichnet dadurch, daß W, W¹ und X¹ Wasserstoff sind und Y¹ 4-Methoxy ist.