HUT60492A - Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepta/b/-indole compounds - Google Patents
Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepta/b/-indole compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HUT60492A HUT60492A HU9200190A HU9200190A HUT60492A HU T60492 A HUT60492 A HU T60492A HU 9200190 A HU9200190 A HU 9200190A HU 9200190 A HU9200190 A HU 9200190A HU T60492 A HUT60492 A HU T60492A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- imidazol
- methyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya helyettesített tetrahidrokarbazolok és ciklohept R] indolok új N-imidazolil-származékai, ezek előállítási eljárása, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a vegyületek gyógyászati ágensként történő alkalmazása.
A találmány szerinti új, (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik képletében n értéke 1 vagy 2, p értéke 1, 2, 3 vagy 4,
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
B jelentése közvetlen kötés, egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen vagy telített 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
Q jelentése közvetlen kötés vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
R^ és Rg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, halogénatom vagy trihalogén-metil-csoport,
R^ és R^ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil csoport , • ·
- 3 jelentése -ORg általános képletű csoport vagy -N(Rg,Ry) általános képletű csoport, amelyekben
Rg és Ry mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartozik valamennyi lehetséges izomer, sztereoizomer és ezek keverékei, valamint az (I) általános képletű vegyületek metabolitjai és metabolikus prekurzorai vagy bioprekurzorai.
Amennyiben p értéke 1-nél nagyobb, valamennyi R^ helyettesítő azonos vagy különböző lehet.
Az R^ és a -Q-C(O)R^ helyettesitők a ciklohexilvagy cikloheptilrész szénatomjainak.bármelyikéhez kapcsolódhatnak .
Az alkilcsoportok, alkoxicsoportok, alkil-tio-csoportok és az alkil-szulfonil-csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok körébe tartozik például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport vagy a terc-butil-csoport, előnyösen a metilcsoport és az etilcsoport.
Egy 1-4 szénatomos alkoxicsoport például a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, • ·
- 4 butoxicsoport vagy a terc-butoxi-csoport, előnyösen a metoxicsoport vagy a propoxicsoport.
Egy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport például a metil-tio-csoport, etil-tio-csoport, propil-tio-csoport vagy a butil-tio-csoport, előnyösen a metil-tio-csoport vagy az etil-tio-csoport.
Az 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport előnyös képviselője a metil-szulfonil-csoport.
A halogénatom magában foglalja a brómatomot, klóratomot vagy a fluoratomot, előnyösen a brómatomot vagy a fluoratomot.
Egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport a -CHg-, -CH^-C]^- vagy -CH(CH^)-CH2~ képletű csoport, különösen a -CH2- vagy a -CH2-CH2- képletű csoport.
Trihalogén-metil-csoport például a triklór-metil-csoport vagy a trifluor-metil-csoport, előnyösen a trifluor-metil-csoport.
Egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen 1-4 szénatomos alkiléncsoport például a -CHg-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- vagy a -CH-CHképletü csoport, különösen a -CH2- vagy a -CHg-CHg- képletü csoport.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai szempontból elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen savakkal, igy salétromsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsawal és foszforsawal,
- 5 illetve szerves savakkal, igy ecetsavval, propionsawal, glikolsawal, tej savval, oxálsawal, mai ons avval, almasavval, maleinsawal, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval vagy szalicilsavval képzett savaddiciós sókat, valamint a szervetlen bázisokkal, igy az alkálifémbázisokkal, különösen a nátrium és a kálium.bázisaival, vagy az alkáliföldfém-bázisokkal, különösen a kalcium vagy a magnézium bázisaival, illetve a szerves bázisokkal, igy alkil-aminokkal, különösen trietil-aminnal, vagy bázikus, természetesen előforduló aminosavakkal, előnyösen argininnel képzett sókat.
Amint arra a fentiekben már utaltunk, a találmány oltalmi köre ugyancsak magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható bioprekurzorait (másnéven pro-drugjait), igy az olyan vegyületeket, amelyek képlete eltér ugyan a fenti (I) általános képlettől, de egy humán szervezetbe bejutva közvetlenül vagy közvetett úton in vivő átalakulnak egy (I) általános képletű vegyületté.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n és p mindegyikének értéke egymástól függetlenül vagy 2,
A jelentése -CHg- vagy -CF^-Cl^- képletű csoport, B jelentése közvetlen kötés vagy -CH2“ képletű csoport,
- 6 Q jelentése közvetlen kötés, -CHg- vagy -CHg-CHgképletü csoport,
R és Rg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,
R^ és R^ jelentése hidrogénatom,
R^ jelentése -ORg általános képletű csoport vagy -NHRg általános képletű csoport, amelyekben
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik.
A találmány szerinti vegyületek még előnyösebb képviselői azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n és p mindegyikének értéke egymástól függetlenül vagy 2,
A jelentése -CHg- képletű csoport,
B jelentése közvetlen kötés vagy -CHg- képletű csoport,
Q jelentése -CHg- képletű csoport,
Rg, R^ és R^ jelentése hidrogénatom,
R^ jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,
R^ jelentése -ORg általános képletű csoport vagy -NHRg általános képletű csoport, amelyekben • ·
- 7 Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös példái találhatók az alábbiakban:
1./ 6-fluor-9-( (4-(lH-imidazol^,.-l-il)-fenil)-metil) -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
2./ etil-6-fluor-9-( (4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetát;
3·/ 6-fluor-9-( (4-(lH-imidazol-l-il)-f enil)·? -metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetamid;
4./ 6,8-difluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
./ etil-6,8-difluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-1-il-acetát;
6. / 6-fluor-9-((3-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-
-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
7. / 6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-
-metil)-l ,2,3,4-tetrahidrokar'bazol-2-il-ecetsav;
8. / 6,8-difluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-
-metil)-l ,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il-ecetsav;
9. / 6-fluor-9-( (4-(lH-imidazol-l-il-metil)-fen.il)-
-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
10. / 6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il-metil)-fenil)-
-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il-ecetsav;
11. / 2-fluor-5-( (4-(lH-imidazol-l-il)-f en.il)-
-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol-6-ecetsav;
12. / 2-fluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-
-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]·· ·« ·· * · · · « ««···· • · · ♦ « ·
- 9 indol-7-ecetsav;
13. / etil-2-fluor-5-( (4-(ΙΗ-imidaz ol-l-il)-fen.il )-
-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-7-ac etát;
14. / 2,4-difluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-
-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-7-ecetsav;
15. / etil-2,4-difluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-
-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-7-acetát;
16. / 2,4-difluor-5-( (4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fen.il)-
-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-6-ecetsav;
17·/ 2-fluor-5-((3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol-7-evetsav;
18./ 2-fluor-5-( (4-(lH-imidazol-l-il-metil)-fen.il)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-7-ecetsav és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik.
·*·♦ ·♦
- 10 Az előbbi vegyületeknek az (I) általános képlet szerinti helyettesítőit és kapcsolódási helyüket az A. Táblázatban foglaljuk össze, az előbbi sorszámoknak megfelelően.
A találmány szerinti vegyületeket és sóikat a következő eljárással állíthatjuk elő:
a. / egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját — a képletben n és p értéke, valamint Q, R-^, R^ és jelentése a fentiekben megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben
A, E, Rg és Fű jelentése a fentiekben megadott, és
Y jelentése kilépőcsoport.—, reagáltatunk, vagy
b. / egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben p értéke, valamint A, B, R^, és jelentése a fentiekben megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben n értéke, valamint Q, és jelentése a fentiekben megadott — reagáltatunk, vagy
c. / egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját — a képletben n és p értéke, valamint A, B, Q, R^, Rg, és R^ * ·
Táblázat
| β ez | X | = | X | = | X | - | = | 1 | X |
| 4J | η | , | |||||||
| 1 | X | ω | X | X | ω | X | X | X | X |
| X | ο | ο | X | ο | ο | ο | ο | ο | ο |
| Λ | X | X | X | X | X | X | X | ||
| π | |||||||||
| C5 | X | X | X | X | X | ||||
| U. | JL. | ||||||||
| «σ | V | κΤ | |||||||
| Η | U- | u> | U. | y | U. | - | |||
| κ | OJ | Γ\ | . rxj | Ü. | (Ν | ΓΜ | ΓΜ | χ< | U, |
| ΓΜ | ΓΜ | Γ4 | |||||||
| C | - | - | - | - | τ—< | •Η | r—< | r~< | |
| φ | |||||||||
| γΗ | |||||||||
| ο | |||||||||
| (0 | Π) | 03 | ω | ’Ό | 03 | X) | φ | 03 | |
| ο* | |||||||||
| λ | \ | \ | !\ | •χ | λ | ||||
| X | 2Ζ | X | ~~ | *τ | *Τ | X | X | ||
| CX | υ | Ο | ο | υ | U | Ο | υ | Ο | Ο |
| Ö | |||||||||
| φ | |||||||||
| Φ Η | |||||||||
| 03 | |||||||||
| Η | <υ | <υ | <0 | 03 | 03 | CÜ | 03 | 03 | |
| U | U | U | k | fJ | k« | Μ | Μ | ||
| Φ φ | 03 | 03 | 03 | 03 | Φ | 03 | 03 | 03 | |
| Λ CH | α. | α | Q. | α | CL | Ε | α, | CL | 0, |
| A Cá | |||||||||
| ω | ω | ω | CQ | ω | ω | ω | |||
| κω | -φ | νω | |||||||
| ffl | -Ρ | -Ρ | -Ρ | -Ρ | -Ρ | •Ρ | Ρ | +3 | X |
| :ο | :ο | :θ | :ο | :θ | :ο | :ο | :ο | ο | |
| Λ | Λί | Λ | |||||||
| !Χ | !Χ | Λ | λ | Ί | χ | π | η | ||
| < | X | X | X | X | X | X | X | ||
| υ | υ | ο | υ | υ | υ | ο | υ | υ | |
| -τ=— | |||||||||
| ω | |||||||||
| Γ“Ι | |||||||||
| T? β ω | rs | η | 1.9 | φ | Γ | C0 | ω | ||
| > |
*•4« · 4 ··· » — · 9 9 · ·· « « V » · ·♦ * «««··· » ·· ··
Táblázat (folytatás)
| 0 | •r- | X | X | X | = | = | X | x | X |
| < a | ö | δ | δ | X ω o | ő | J-J ω o | δ | δ | δ |
| π a | X | X | X | X | X | = | X | X | |
| π a | - | r | X | X | X | x | X | X | X |
| H a | X CM | X ΓΜ | X CM | u- CM | X u CM | K XT XT CM | X CM | X CM | |
| c | - | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| Q helye | X | rű | X | X | X | rü | X | X | |
| ex | fS D | 5 δ | ü | Ü | ΰ | \ u | U | \ X u | Ά ü |
| B helye a fenilen | u H3 a | 05 U <3 CU | 05 L, r(X | ro Uj δ | Π3 u. tr. 0. | Π3 u 05 a | 03 U 0) £λ | 05 Φ E | 05 u 05 a |
| a | o | kötés | kötés | kötés 1 | kötés | kötés | kötés | kötés | X u |
| < | u | u | rx Ü | □ | •x ΰ | O | .1 O | tt υ | * ' X o |
| -P ω H £ rX tO (D > . | o | «—4 | ro | rj | h | iX | ω | «—< | ω |
jelentése a fentiekben megadott, és
Y jelentése kilépó'csoport — imidazollal vagy (1-4 szénatomos alkil)-imidazollal vagy ezek sójával reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk át, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület sójából a szabad vegyületet felszabadítjuk és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
A (III) vagy (VI) általános képletű vegyületekben az Y kilépó'csoport jelentése előnyösen halogénatom, így brómatom, klóratom, illetve mezilcsoport vagy tozilcsoport.
Egy (II) általános képletű vegyületnek egy (III) általános képletű vegyülettel végzett reakcióját egy erős bázis, igy nátrium-hidroxid, kálium-terc-butoxid, kálium-hidrid, etil-magnézium-bromid vagy kálium-hexametil-diszilazid alkalmazásával, egy megfelelő szerves oldószer, igy N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, tetrahidrofurán, toluol, etil-acetát, benzol vagy az előbbi oldószerek közül kettő keverékének a jelenlétében, körülbelül - 20 °C és körülbelül 50 °C hőmérsékleti határok között hajthatjuk végre.
Egy (IV) általános képletű vegyület és egy (V) általános képletű vegyület reakcióját a Fisher-féle indolszintézis (a jól ismert reakció leírása megtalálható például a következő helyen: Heterocyclic Compounds” 25, I., II. és III. rész, W. J. Houlihan, Interscience, John Wiley & Sons, New York, 1979) szokásos körülményei között valósíthatjuk meg, így egy szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, benzolban vagy toluolban, reflux-hőmérsékleten. A reakciót egy savkatalizátor, így kénsav vagy hidrogén-klorid jelenlétében végezhetjük.
Egy (VI) általános képletű vegyület reakcióját imidazollal vagy (1-4 szénatomos alkil)-imidazollal egy bázis, igy trietil-amin jelenlétében, előnyösen imidazolfelesleget alkalmazva valósíthatjuk meg.
Amennyiben egy (VI) általános képletű vegyületet egy írnidazolsóval vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-imidazol-sóval reagáltatunk, a só például egy kálium- vagy nátriumsó, és a reakció nem igényli semmilyen hozzáadátt bázikus szer j elenlétét.
A reakciót végezhetjük egy alkalmas szerves oldószer, igy etanol, metanol, dimetil-formamid, dimetil-acetamid jelenlétében, vagy oldószer nélkül, igy olvadékban, imidazol vagy (1-4 szénatomos alkil)-imidazol feleslegével, körülbelül 70 °C és körülbelül 170 °C közötti hőmérséklet- 15
-tartományban. Ha egy (VI) általános képletű vegyűletben B jelentése közvetlen kötés, a reakciót gyökös körülmények között hajthatjuk végre, katalizátor, igy CUgBrg vagy rézpor alkalmazásával.
Egy (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben átalakíthatunk egy másik (I) általános képletű vegyületté.
Ezeket a tetszőleges átalakításokat önmagukban ismert módszerekkel valósíthatjuk meg.
Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy észterezett karboxilcsoportot tartalmaz, savas vagy lúgos hidrolízissel, szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben a karboxilcsoport szabad, állapotban van.
Egy szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet' átalakíthatunk egy észterezett karboxilcsoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületté, például oly módon, hogy a megfelelő savhalogenidet, igy savkloridot, egy megfelelő 1-4 szénatomos alkil-alkohol feleslegével reagálta!juk, vagy a szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyület közvetlen észterezésével savas katalízis útján, igy száraz hidrogén-klorid, tionil-klorid (SOCl/ vagy bór-trifluorid-étérát jelenlétében.
Egy szabad vagy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben
-ΟΟΝ(β^,βγ) általános képletű csoport szerepel, ez utóbbiban Rg és Ήγ jelentése a fentiekben meghatározott. Ennek megfelelően egy észterezett karboxilcsoportot átalakíthatunk a megfelelő amiddé ammóniával végzett közvetlen reakció útján, vagy egy alkalmas aminnal megfelelő oldószerben, például éterben vagy benzolban, illetve oldószerként az amin feleslegét alkalmazva, szobahőmérséklet és a visszafolyatási hőmérséklet közötti tartományban.
Egy szabad karboxilcsoportot a megfelelő amiddá egy reaktív köztiterméken (amelyet izolálhatunk vagy közvetlenül tovább alakíthatunk) keresztül konvertálhatunk.
A reaktív köztitermékek lehetnek aktív észterek, igy nitro-fenil-észterek vagy N-hidroxi-szukcinimid-észter, savhalogenidek, előnyösen savkloridck, vegyes anhidridek, igy etoxi-karbonil-ahhidridek, illetve a reaktív köztiterméket in situ is előállíthatjuk a sav és diciklohexil-karbo-diimid vagy karbonil-diimidazol reakciójával. Az ismert — igy a peptidek szintézisében szokásosan alkalmazott — módon nyert reaktív intermediereket ammóniával vagy egy megfelelő aminnal reagáltatjuk egy alkalmas oldószerben vagy az amin feleslegében önmagában, körülbelül - 10 °C és körülbelül 50 CC közötti hőmérséklet
-tartományban.
Egy (I) általános képletű vegyület sóképzését, illetve egy só átalakítását egy szabad vegyületté, és egy izomerkeverék egyedi izomerekre történő szétválasztását hagyományos módszerekkel végezhetjük.
Például geometriai izomerek — igya cisz- és a transz-izomerek — keverékének az elválasztását végrehajthatjuk egy alkalmas oldószerből történő frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfiás úton, például oszlopkromatográfiával vagy nagynyomású folyadék-kromatográfiával .
Egy (II) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyület — a képletben jelentése és p értéke a fentiekben meghatározott — és egy (V) általános képletű vegyület — a képletben n értéke, illetve Q, és jelentése a fentiekben meghatározott — reakciójával állíthatunk elő, a fentiekben ismertetett Eisher-féle indolszintézis szokásos körülményeinek alkalmazásával .
Egy (III) általános képletű vegyületet egy (Vili) általános képletű vegyület — a képletben B és Y jelentése a fentiekben meghatározott, T jelentése közvetlen kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkiléncsoport, és R jelentése kis szénatomszámú, igy 1-4 szénatomos alkilcsoport — és imidazol, (1-4 szénatomos alkil)-imidazol vagy ezek sóinak reakciójával állíthatunk elő.
A reakciót bázis, igy trietil-amin jelenlétében, vagy az imidazol, illetve (1-2 szénatomos alkil)-imidazol feleslegének alkalmazásával, egy megfelelő szerves oldószerben, igy etanolban, metanolban, dimetil-formamidban, diniétil-acetamidban, vagy oldószer nélkül, így az imidazol vagy (1-2 szénatomos alkil)-imidazol feleslegével végzett fúzióval, körülbelül 70 °C és körülbelül 165 °C hőmérséklet-tartományon belül hajthatjuk végre.
Amennyiben szükséges, a fenti reakcióban alkalmazhatunk katalizátort is, igy OüBr-ot vagy rezet.
A szokásos és ismert módszerekkel nyerhető észtercsoportot tartalmazó imidazolgyürüt átalakíthatjuk egy (III) általános képletű vegyületté, például LiAlH^-del végzett redukcióval, majd az igy nyert alkohol halogénezése útján, amely utóbbi reakciót SOC^-dal, SOB^-dal vagy PCl^-dal végezhetjük.
Egy (III) általános képletű vegyületet — amelyben B jelentése közvetlen kötés és A jelentése -CH^- képletű csoport — úgy is előállíthatunk, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet — amelyben és Y jelentése a fentiekben megadott, R’ és R’’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy az oxigénatomokkal együttesen 1,3-dioxolángyürüt vagy 1,3-dioxángyürüt alkotnak — imidazollal, (1-4 szénatomos alkil)-imidazollal vagy előnyösen ezek nátriumsójával vagy káliumsójával reagáltatunk ÜUgBrg vagy rézpor jelenlétében, egy megfelelő szerves oldószer, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy dimetoxi-etán alkalmazásával, körülbelül 100 °C és 200 °C közötti hőmérséklet-tartományban. Az igy nyert helyettesített benzaldehid-ketált jól ismert módszerekkel alakíthatjuk át egy
-igClII) általános képlett! vegyületté, például az acetálcsoport savas körülmények között történő hidrolízisével, az aldehid NaBH^-del vagy LiAlH^-del végzett redukciójával és ezt követő, SOClg-dal vagy SOB^-dal végrehajtott halógénezéssel.
A (IV) általános képletű vegyületeket a fenil-hidrazin N-alkilezésének jól ismert módszereit követve kaphatjuk meg, alkilezőszerként (III) általános képletű vegyületeket alkalmazva.
Egy (VI) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű vegyület — a képletben n és- p értéke, valamint Q, , R^ és R^ jelentése a fentiekben meghatározott — és egy (X) általános képletű vegyület — a képletben E jelentése vagy a fentiekben meghatározott jelentésű Y csoport, vagy egy B-Y csoport kémiai prekurzora (a B-Y csoportban B és Y jelentése a fentiekben meghatározott)— reakciójával állíthatjuk elő, amelynek során egy olyan (VI) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben B jelentése közvetlen kötés, vagy a szakterületen jól ismert módszerekkel a kémiai prekurzor B-Y csoporttá történő átalakítása után egy olyan (VI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben B jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport.
Egy B-Y csoport kémiai prekurzora lehet például egy ketálcsoport vagy egy észtercsoport, amint az a szakterületen jól ismert.
A (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletű vegyü• ·
- 20 letek ismertek vagy a szerves kémia területén jól ismert eljárásokkal előállíthatok.
Amennyiben a találmány szerinti intermedier vegyületekben olyan csoportok vannak jelen, amelyek a fentiekben leirt reakciókat hátrányosan befolyásolnák, ezeket a csoportokat a reakciók végrehajtása előtt levédhetjük, illetve a reakció végén a védőcsoportokat eltávolíthatjuk, amint az például a peptidkémia területén jól ismert.
Farmakológia
A tromboxán (TXAg) az arachidonsav-metabolizmus egyik terméke, ami aggregálja a vérlemezeket, kiegészítve a vérlemezeknek más aggregálószerekkel szembeni válaszreakcióit .
A TXA2 továbbá összehúzza a vasculáris, hörgő és légcső simaizomsejteket, valamint a glomerulus mesangiális sejteket.
A fentiek miatt a TXA2 számos betegség esetén szerepet kap. Ilyen betegségek például a cardiovasculáris megbetegedések (szívizom infarktus és angina), cerebrovasculáris megbetegedések (szélütés, átmeneti ischaemiás roham és migrén), perifériás vasculáris megbetegedések (mikroangiopátiák), vese megbetegedések (glomerulosclerosis, lupus nephritis, diabetikus nephropátia), valamint a légzési megbetegedések (bronchus összehúzódás és asztma), és különösen az atherosclerosis.
A TXA£ oly módon fejti ki hatását a vérlemezekben és a simaizomsejtekben, hogy elfoglalja a receptor(oko)t, a TXA_2 receptor(oko)t. A TXAg hatásai gátolhatok egy TXAg receptor antagonista tulajdonságokkal rendelkező szerrel és/vagy egy olyan szerrel, ami gátolja a TXA^ szintézisében részt vevő enzimeket, különösen a TXA2~szintetázt, ami a TXAg képződését katalizálja prosztaglandin prosztaglandin H? cikusos peroxidokból, anélkül, hogy hatással lenne más prosztaglandinok szintézisére.
Az olyan szereknek, amelyek a TXAg antagonizálásával és/vagy a TXA^-szint etáz gátlásával inhibiálják a TXA2 hatását, várhatóan terápiás jelentősége van a fent említett megbetegedések és más, olyan patológiás állapotok kezelésében, amelyekben a TXA2 részt vesz.
Ezért a találmány szerinti vegyületek, amelyek rendelkeznek ilyen hatással, valószínűleg hatásosak egy olyan betegség kezelésében, amelyben a TXA£ szintézis fokozódása patogén hatást gyakorol, például a fent említett esetekben.
Módszerek
A találmány szerinti vegyületek egy reprezentatív csoportjának a hatását ismert vegyületekkel történő összehasonlítással határoztuk meg, egyrészt normál patkányok teljes vérében in vitro a Txl^ szintézis gátlását, más22 részt mosott humán vérlemezekben, a TxA2 antagonizmust kötő vizsgálatban mérve.
A TxB2 szintézis gátlása
A vért enyhe, éteres anesztézia alatt álló, normál Sprague Dawley patkányok (Charles River Italy) abdominális aortájából nyertük. A vért azonnal 0.5 ml-es részletekre osztottuk és az egyes részleteket a tesztvegyület vagy az összehasonlító vegyület adott koncentrációját tartalmazó üvegcsövekbe helyeztük.
A mintákat 1 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten hagytuk megalvadni, majd 10 percen át 3000 fordulat/perc értéken centrifugáltuk, és a szérumot összegyűjtve - 20 °C hőmérsékleten tároltuk a vizsgálatokig. A TxBg szinteket RIA módszerrel határoztuk meg, a korábban ismertetett eljárásokkal (Thromb. Rés. 17, 3/4, 317, 1980) összhangban, nagyérzékenységű antitestet alkalmazva.
A mosott, humán vérlemezekhez kötődő Ph]-SQ 29,548 cseré j e
Legalább 10 nap óta semmiféle gyógyszeres kezelésben nem részesült, mindkét nembeli, egészséges önként jelentkezőktől a vért 0.1 térfogatnyi, 28 pH indometacint tartalmazó sav-citrát-dextrózhoz vettük le. A vért 200 g-vel
- 23 ·«.·· · « · · ·· • · * · · « · • · <« · · · · • · · · · · · centrifugálva 20 percen keresztül vérlemezben dús plazmát (piatelet rich plasma, PRP) nyertünk, amelyet kétszer mostunk (1000 g 10 percen keresztül). A lemezeket ezután visszaoldottuk Tyrode-Hepes pufferbe (pH 7.4), a végkon—8 centrációt 5-10x10 sejt/ml értékre állítva be, majd 0-60 percen át 25 °C hőmérsékleten [3h]-SQ 29,548-cal (5 nM) inkubáljuk. A kicserélődési kísérletek során a konkurrens ligandumokat változó koncentrációkban (10 ^-104 M) adtunk hozzá, és inkubáltuk 30 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten. A nemspecifikus kötést 50 julű U46619 jelenlétében határoztuk meg, és az a [3h]-SQ 29,548 teljes kötésének körülbelül 5 %-a volt. Inkubációt követően minden csőbe 4 ml jéghideg TRIS-HC1 puffért (10 mM, pH 7.4) mértünk be, majd a reakcióelegyet egy Whatman GF/C üvegszürőlemezen átszivatva azonnal szűrtük, a lemezt kétszer mostuk jéghideg TRIS-HC1 pufferrel (4 ml), majd a radioaktivitást Packard béta-számlálóval mértük. A kötési adatokat IC^Q-ként fejeztük ki, az adatok analízisét a Ligand program alkalmazásával, számitógépes nemlineáris görbeillesztéssel végeztük.
Az 1. Táblázatban példaként az FCE 26643 és FCE 27041 belső kóddal jelölt, találmány szerinti vegyületeknek a kötési tesztben (mosott, humán vérlemezek) kapott eredményeit a BM 13505 és EM 13177 jelzésű referencia standard vegyületekkel (Naunyn-Schmideberg’s Arch. Pharma♦ ·«
- 24 col. 1986, 332 (Suppl.) Abst. 144 S. R. 36; Cardiovasc. Drug Rév. 1988, 6:20-34) nyert értékekkel hasonlítjuk össze. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az FCE 26643 és az FCE 27041 vegyületeknek nagyobb affinitása van a receptorhoz, mint a BM 13505 és a BM 13177 vegyületeknek.
1. Táblázat íh] -SQ 29,548 kötéscsere (mosott, humán vérlemez)
IC50 (M)
BM 13505
BM 13177
FCE 26643
FCE 27041
1.2 x 107
7.3 X 10-6
6.6 x 10 9
6.00 x 10 ~9
A 2. Táblázatban példaként az FCE 27041 belső kóddal jelölt, találmány szerinti vegyületnek a normál patkányokban, a TxBg szintézisében nyert eredményeket hasonlítjuk össze a referencia standard dazoxibennel és ASA •♦•J ·♦
- 25 val kapott értékekkel. A határértékeket zárójelben adjuk meg.
2. Táblázat
In vitro hatás a Txl^ szintézisre normál patkányokban
Az adatokat IC^0 (M) értékekként adjuk meg, a határértékeket p = 0.95-re.
| Vegyület | IC50 (M) | Határértékek |
| (teljes vér) | ||
| FCE 27041 | 1.98 χ 107 | (1.21-3-57 χ 10 |
| ASA | 3.1 x 10-5 | (2.6-3.8 x 10~5 |
| Fazoxiben | 1.2 x 10~6 | (0.7-1.9 x 10“6 |
A fenti 1. és 2. Táblázatban az FCE 26643 belső kód j elentése 6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
FCE 27041 jelentése 2-fluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]- 26 indol-7-ecetsav;
ASA jelentése acetil-szalicilsav.
Mivel a találmány szerinti vegyületek a vérlemezekben mind TxAg-szintetáz inhibitorok, mind PGH2/TxA2 antagonisták, a szakterület ismeretei alapján (például J. Clin. Invest. 80, 1435 (1987) és Adv. Prostaglandins, Thromboxanes, Leukotrienes Rés., Vol. 17 (1987) 49) ezek a vegyületek különöcen ·alkalmasuk az olyan betegállapotok kezelésére, amelyekben a TxA2 szintézis fokozódása gyakorol patogén hatást, igy például a korábbiakban említett esetekben.
Közelebbről a veseelégtelenség kezelésében a találmány szerinti vegyületeket egy angiotensin (érszükitő) konvertáló enzim-inhibitorral (ACEI) együttesen alkalmazhatjuk, akár elkülönített, akár közös beadással. A találmány szerinti vegyületeket ugyancsak felhasználhatjuk emlősökben a ciklosporin A által indukált nephrosis megelőzésére vagy kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket szintén alkalmazhatjuk thrombolitikus ágensekkel (például tPA, streptokináz, pro-urokináz) együttesen, abból a célból, hogy az utóbbiak mennyiségét csökkenteni lehessen a thrornbolitikus terápiában, valamint csökkenteni a visszazáródás és az esetleges vérzés előfordulását.
- 27 4444 44 44*· »4 4 4 · ·* • · 4 4«· · « ··«··· « ·· ··4 4
A találmány szerinti vegyületek további alkalmazása a percután transzluminális angioplastiát követő restenosisnak a megelőzése és/vagy kezelése.
A találmány szerinti vegyületek toxicitása elhanyagolható, igy a terápiában biztonságosan alkalmazhatók. Olyan egereket és patkányokat, amelyektől kilenc órával korábban megvontuk a táplálékot, orálisan kezeltünk a találmány szerinti vegyület növekvő dózisával, majd az állatokat elhelyeztük és normálisan tápláltuk. Nagy aktivitásuk következtében a vegyületek biztonságosan alkalmazhatók a gyógyászatban. A különféle klinikai szindrómák számára a terápiás tervet adaptálni kell a pathológia típusának megfelelően, figyelembe véve a szokásnak megfelelően a beadás módját, a beadandó vegyületet tartalmazó formát, valamint a kezelt alany korát, súlyát és állapotát. Általában az orális út alkalmazható valamennyi olyan állapot esetében, amelyek az ilyen vegyületeket igénylik. Az akut patológiás állapotok kezelésére előnyösebb az intravénás injekció vagy infúzió. A folyamatos kezelésre az orális vagy parenterális, például intramuszkuláris út az előnyös.
Az orális beadásra alkalmas dózisszint felnőtt emberek számára a találmány szerinti vegyületek, igy például 6-fluor-9-((4-(IH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav esetén körülbelül 50 mgtól körülbelül 500 mg-ig terjedő tartományban van dózisonként, napi egy-három alkalommal.
r r
- 28 *««* ··
Természetesen ezt a mennyiséget az optimális terápiás hatáshoz igazíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket és gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivó'anyagokat és higitóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények jellege természetesen függ a kívánt kezelési módtól.
A készítményeket hagyományos módon formálhatjuk a szokásos segédanyagokkal. Például a találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk vizes vágj’ olajos oldatok, illetve szuszpenziók, tabletták, pirulák, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formájában.
Ennek megfelelően az orális beadás céljára a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, pirulák vagy zselatinkapszulák, amelyek a hatóanyagot együtt tartalmazzák higitószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal; lubrikánsokkal, igy szilicium-dioxiddal, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietilén-glikolokkal. A készítmények ugyancsak tartalmazhatnak kötőanyagokat, igy keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragant, poli(vinil-pirrolidon)-t; szétesést elősegítő anyagokat, igy keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményitőglikolátokat; pezsgőkeverékeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; nedvesitőszereket, igy lecitint, poliszorbátot, lauril-szul f
- 29 fátokat; továbbá a gyógyszerformálási gyakorlatban általánosan használt nemtoxikus és farmakológiai szempontból hatástalan anyagokat. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonó vagy filmbevonó eljárásokkal. Az orális beadásra alkalmas folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek.
A szirupok vivőanyagként tartalmazhatnak például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mamittal és/vagy szorbittal. A szuszpenziók és az emulziók vivőanyagként például természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy poli(vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, igy propilénglikolokat és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciók vagy infúziók esetére az oldatok vivőanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen a készítmények steril vizes izotóniás sóoldat formájában lehetnek.
A kúpok a hatóanyaggal egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőaryagot, igy kakaóvajat, polietilénglikolt, poli(oxi-etilén) szorbitán zsirsavészter felüί
- 30 letaktiv anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak.
A következő példák korlátozó jelleg nélkül mutatják he a találmányt.
1. példa β-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav
6-Fluor-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav (740 mg) száraz dimetil-formamiddal (20 ml) készült oldatához 270 mg nátrium-hidridet (80 %) adunk. A reakciókeveréket 10 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd részletekben 685 mg l-(4-(klór-metil)-fenil)-lH-imidazol-hidrokloridot adunk hozzá.
A keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal mossuk, ecetsavval semlegesítjük, és a kapott csapadékot kiszűrjük. Szárítás után a cimvegyület 700 mg-ját kapjuk.
Olvadáspont: 142-143 °C.
NMR (DMSO-dg) ppm
1.80-2.10 (4H, m, CH2-CH2-CH)
2.35-2.9 (4H, m, CH2-COOH és CH2-C=C-N)
3.40 (1H, m, CH-CH2-COOH)
5.27 (1Η, d, CHHN)
5.40 (1H, d, CHHN)
6.80-7.30 (9H, m, benzol H és N-CH=CH-N)
8.21 (1H, s, N=CH-N).
Azonos módon a következő vegyületek állíthatók elő:
6,8-difluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-
-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav olvadáspont: 113-115 °C,
NMR (CDCip ppm
| 1.70- | -2.10 | (4H, m, CH2-CH2- | CH) | |
| 2.40- | 2.85 | (4H, m, CH2-COOH | és | ch2-c=c-n) |
| 3.40 | (1H, | m, CH-CH -COOK) | ||
| 5.40 | (1H, | d, CHHN) | ||
| 5.54 | (1H, | d, CHHN) | ||
| 6.50- | 7.30 | (8H, m, benzol H | és | N-CH=CH-N) |
| 7.90 | (1H, | s, N=CH-N); |
6-fluor-9-((3-(lH-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-1,2,3,4-tetra.hidrokarbazol-l-il-ecetsav olvadáspont: 225 °C;
6-fluor-9-((4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-
-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il-ecetsav;
6.8- difluor-9-((4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-f enil)-metil) -12,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il-ecetsav;
6-fluor-9-((4-(IH-imidazol-l-il-metil)-f enil)-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
β-fluor-9-((4-(ΙΗ-imidazol-l-il-metil)-f enil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il-ecetsav;
6-bróm-9-((4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav, olvadáspont: 238-240 cC;
6-klór-9-((4-(IH-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-1,2,3,4-tetr-ahidrokarbazol-l-il-ecetsav; és
6.8- diklór-9-((4-(IH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav.
A fenti reakcióban kiindulási anyagként alkalmazott 6-fluor—1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsavat a következők szerint állítjuk elő;
Izopropil-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetát (1.4 g), 1 N nátrium-hidroxid-oldat (20 ml) és metanol (20 ml) keverékét 4 órán kersztül visszafolyatás közben forraljuk.
Lehűtés után a reakciókeveréket vízbe öntjük, metilén-kloriddal mossuk, 1 N sósavoldattal megsavanyitjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, igy 1.1 g 6-fluor-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsavat kapunk.
Az előbbi reakcióban alkalmazott izopropil-6-fluor-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetátot az alábbiak szerint preparáljuk:
l-(4-Fluor-fenil)-hidrazin-hidroklorid (5 g), etil-2-ciklohexanon-acetát (5.6 g) és 2-propanol (100 ml) keverékét nitrogénatmoszféra alatt kilenc órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után a keveréket szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként metilén-klorid és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva, s igy 4 g izopropil-6-fluor-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetátot nyerünk.
Az alkalmazott l-(4-(klór-metil)-fenil)-lH-imidazol-hidrokloridot a következők szerint állítjuk elő:
4-(l-Imidazolil)-benzaldehid (2.5 g) metanollal (20 ml) készült oldatához nátrium-bór-hicLridet (NaBH^; 1.5 g) adunk.
Szobahőmérsékleten végzett 3 órás kevertetés után a keveréket vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extra- 34 háljuk.
A szerves fázist szárítjuk, és szárazra párolva 2.0 g 4-(l-imidazolil)-benzil-alkoholt kapunk. A 4-(l-imidazolil)-benzil-alkoholt előállíthatjuk az etil-4-(1-imidazolil)-benzoát litiwi-aluminium-hidriddel (LiAlH^) végzett redukciójával is.
Az előbbiek szerint nyert 4-(l-imidazolil)-benzil-alkoholt feloldjuk dietil-éterben, majd hidrogén-klorid-gázt átbuborékoltatva az oldaton a vegyületet hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk át.
Szűrést követően a só 2.4 g-ját kapjuk, amit elszuszpendálunk 30 ml benzolban, hozzáadunk 0.8 ml tionil-kloridot (SOClg) és 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. A keveréket szárazra pároljuk, dietil-éterrel felvesszük a maradékot, majd szűréssel 2.6 g l-(4-(klór-metil)-fenil)-lH-imidazol-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 176-178 °C.
A korábbiakban alkalmazott 4-(1-imidazolil)-benzaldehidet az alábbiak szerint állítjuk elő:
Reflux-hőmérsékleten benzolos etilénglikolt adunk 7·36 g p-bróm-benzaldehidhez, s igy a megfelelő acetátot kapjuk. Ennek az acetátnak 8.51 g-ját hozzáadjuk 5.12 g imidazol-nátrium-só 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához, majd 3·63 g rézport adunk hozzá, a keveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, hütjük és hozzáöntjük híg sósav és tört jég keverékéhez. A keveréket 1 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük, hütjük, metilén-kloriddal mossuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és az oldatot bepároljuk. így 2.5 g 4-(l-imidazolil)-benzaldehidet kapunk.
Az etil-4-(l-imidazolil)-benzoát jó hozammal állítható elő az etil-4-bróm-benzoát imidazollal végzett reakciójával, gyökös körülmények között, katalizátorként Cu(I)-bromidot (CuBr) alkalmazva.
2. példa
2-fluor-5-((-4-(IH-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indoí-7-ecetsav
2-Fluor-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol-7-ecetsav (122 mg) száraz dimetil-formamiddal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük és 102 mg 55 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket 0 °C-on 60 percen keresztül kevertetjük, majd ugyancsak 0 °C hőmérsékleten részletekben 160 mg l-(4-(klór-métái)-fenil)-lH-imidazol-hidrokloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal mossuk. A vizes oldatot híg sósavval semlege
- 36 sitjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot acetonnal mossuk és szárítjuk, s így s cimvegyület 116 mg-ját nyerjük.
Olvadáspont: 237 °C.
NMR (DMSO-dg) ppm
1.4- 2.1 (5H, m, CH2-CH2-CH)
2.2 (2H, m, CH2-COOH)
2.5- 3.05 (4H, m, CH2-C=C-CH2)
5.42 (2H, széles s, NCHg)
6.8-7.65 (9H, m, benzol H és N-CH=CH-N) 8.16 (1H, s, N=CH-N).
Azonos eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
2,4-difluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-7-ecetsav;
2-fluor-5-((3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-7-ecetsav;
2-fluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-6-ecetsav;
2,4-difluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)• · · ·
-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b] indol-6-ecetsav;
2-fluor-5-((4-(lH-imidaz ol-l-il-me til)-f enil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-7-ecetsav, és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik.
A 2-fluor-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [bjindol-7-ecetsav előállítását azonos eljárással végezzük, mint amit az 1.'példában a 6-fluor-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-itecetsav esetén ismertettünk.
3. példa etil-6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetát
Hidrogén-klorid abszolút etanolos oldatához (50 ml) 6-fluor-9-((4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsavat (0.5 g) adunk. A reakciókeveréket 60 °C hőmérsékleten 5 órán keresztül melegítjük, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk.
A maradékot- vízzel felvesszük, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, majd ecetsavat adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, és szárazra párolva a cimvegyület 0.4 g-ját kapjuk.
• · · ♦
- 38 NMR (CDCl^) ppm
1.22 (3H, t, COOCH2CH3)
1.7-2.00 (4H, m, CH2-CH2-CH)
2.30-2.9 (4H, m, CH2-C00H és CH2-C=C-N)
3.40 (1H, m, CH-CH2-C00H)
4.1 (2H, m, CH2CH3)
5.27 (1H, d, CHHN)
5.35 (1H, d, CHHN)
6.80-7.30 (9H, m, benzol H és N-CH=CH-N)
7.79 (1H, s, N=CH-N).
Analóg eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő:
etil-6,8-difluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-f enil) -metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetát;
etil-2-fluor-5-((4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[h]indol-7-acetát;
etil-2,4-difluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol-7-acetát.
és
4. példa
6-fluor-9-((4-(IH-imidaz ol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetamid
Dimetil-formamid (10 ml) és 6-fluor-9~( (4-(lH-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-1,2,3,4-t etrahidrokarbazol-l-itecetsav (1.0 g) szuszpenziójához tionil-kloridot (0.5 g) adunk, majd lehűtés után ammóniagázt vezetünk keresztül a reakciókeveréken 6 órán át. Az ammóniumsót kiszűrjük és étert adunk az oldathoz. Az igy nyert precipitátumot kiszűrjük és szárítjuk; igy a cimvegyület 0.8 g mennyiségét kapjuk.
5. példa
6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav
Nitrogénatmoszféra alatt l-((4-lH-imidazol-l-il)-benzil)-l-(4-fluor-fenil)-hidrazin-hidroklorid (1.7 g), etil-2-ciklohexanon-acetát (1 g) és 2-propanol (100 ml) keverékét 9 órán keresztül refluxáltatjuk. Lehűtés után a reakciókeveréket szárazra pároljuk. Az igy nyert maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként metilén-klorid/metanol 95:5 térfogatarányú elegyet alkalmazva.
- 40 így az etil-6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetát és az izopropil-6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetát keverékének
0.6 g-ját kapjuk.
Az etil- és izopropilészterek keverékét a következő összetételű elegyhez adjuk: metanol (30 ml), viz (30 ml) és kálium-hidroxid (0.5 g). Az igy nyert keveréket 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk.
Lehűtés után a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott vizes oldatot sósavoldattal semlegesítjük, majd ecetsawal megsavanyitjuk.
Az igy nyert szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A cimvegyületet 0.4 g mennyiségben kapjuk, amelynek az olvadáspontja 142-143 °C.
Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
6,8-difluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav, olvadáspont: 113-115 °C, és
6-fluor-9-((3-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav, olvadáspont: 225 °C.
·<·· «4 • · · ·» · * · •»4 · ·« « « • ··«··· • · · ·· ··
- 41 Az előbbiekben alkalmazott 1-((4-lH-imidazol-l-il)-benzil)-1-(4-fluor-fenil)-hidrazin-hidrokloridot az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
Nitrogénatmoszféra alatt 1-(4-fluor-fenil)-hidrazin-hidroklorid (3·3 g), l-(4-(klór-metil)-fenil)-IH-imidazol-hidroklorid (3-1 g), trietil-amin (6.6 ml) és toluol (200 ml) keverékét 13 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után a keveréket szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, eluensként metilén-klorid/metanol 100:5 térfogatarányú elegyet alkalmazva. így 2.0 g 1-((4-lH-imidazol-l-il)-benzil)-1-(4-fluor-fenil)-hidrazin-hidrokloridot kapunk.
MS: m/e 282 (M+), 158,157.
6. · példa
Az olyan tablettákat, amelyek darabonkénti tömege 150 mg és a hatóanyagot tablettánként 50 mg mennyiségben tartalmazzák, a következők szerint formálhatjuk.
ί
- 42 ««*· V#»<· • · 9 9 * ·· » · · ·· · · • «*·«»* * »9 9·· ·
Összetétel (10000 tabletta számára)
6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-met il)-1,2,3,4-tet rahidrokarbazol-l-il-ecetsav 500g laktóz 710g kukoricakeményitő 237·5 g tálkám por 37-5 g magnézium-sztearát 15g
A 6-fluor-9-((4-(IH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsavat, a laktózt és a kukoricakeményitó' felét összekeverjük. A keveréket átnyomjuk egy 0.5 mm nyílású szitán. Kukoricakeményitőt (18 mg) elszuszpendálunk meleg vízben (180 ml). Az igy kapott pasztát használjuk a por granulálásához. A granulákat szárítjuk és szétdörzsöljük egy 1.4 mm szitaméretü szitán, majd hozzáadjuk a keményítő maradék mennyiségét, a talkumot és a magnézium-sztearátot. Óvatosan keverjük, és 8 nrn-es átmérőjű sajtóiéval tablettákká alakítjuk.
Claims (8)
1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, azzal j el 1’ eme zve , hogy a képletben n értéke 1 vagy 2, p értéke 1, 2, 3 vagy 4,
A jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
B jelentése közvetlen kötés, egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen vagy telitett 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
Q jelentése közvetlen kötés vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
R^ és Rg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, halogénatom vagy trihalogén-metil-csoport,
R^ és R^ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R^ jelentése -ORg általános képletű csoport vagy -N(Rg,Ry) általános képletű csoport, amelyekben • ·
- 44 Rg és Ry mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport.
2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, azzal jellemezve, hogy a képletben n és p mindegyikének értéke egymástól függetlenül
1 vagy 2,
A jelentése -CE^- vagy képletű csoport,
B jelentése közvetlen kötés vagy -CHg- képletű csoport,
Q jelentése közvetlen kötés, -CE^- vagy -CHg-CHgképletü csoport,
Ry és R£ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,
R^ és R^ jelentése hidrogénatom,
R^ jelentése -ORg általános képletű csoport vagy -NHRg általános képletű csoport, amelyekben
Rg jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport.
• · · ·
3. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, azzal jellemezve, hogy a képletben n és p mindegyikének értéke egymástól függetlenül
1 vagy 2,
A jelentése -CH2- képletű csoport,
B jelentése közvetlen kötés vagy -CH2- képletű csoport,
Q jelentése -CH2~ képletű csoport,
Rp, és jelentése hidrogénatom, jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,
R^ jelentése -ORg általános képletű csoport vagy -NHRg általános képletű csoport, amelyekben
Rg jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport.
4. Egy, az alábbi csoportból választott vegyület:
6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
etil-6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetát;
6-fluor-9-((4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetamid;
6.8- difluor-9-((4-(ΙΗ-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
etil-6,8-difluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-l,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-acetát;
6-fluor-9-((3-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il-ecetsav;
6.8- difluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il-ecetsav;
6-fluor-9-((4-(lH-imidazol-l-il-metil)-f enil)-metil)-1,2,3,4-tetrah.idrokarbazol-l-il-ecetsav;
6-f luor-9-((4-(ΙΗ-imidazol-l-il-metil)-f enil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-2-il-ecetsav;
2-fluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-f enil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol-6-ecetsav;
• · · • · • · « · 4 · · • · · * · · · • · · · · · *
- 47 2-fluor-5-((4-(lH-imidázol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-7-ecetsav;
etil-2-fluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol-7-acetát;
2,4-difluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-
-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol-7-ecetsav;
6-bróm-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
etil-2,4-difluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-rnetil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept [b]indol-7—'clC Θ t cLt ;
2,4-difluor-5-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol-6-ecetsav;
2- f'luor-5-( (3~(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol-7-ecetsav;
2-fluor-5-((4-(IH-imidazol-l-il-metil)-f enil)-metil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrociklohept[b]indol7-ecetsav;
6-klór-9~((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)- 48 -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav;
6,8-diklór-9-((4-(lH-imidazol-l-il)-fenil)-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-l-il-ecetsav és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
5. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — a képletben n’és p értéke, valamint A, B, Q, R^, R2, R^, R^ és R^ jelentése az 1. igénypontban meghatározott — és sóik előállítására, azzal jelle- mezve , hogy
a. ) egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját — a képletben n és p értéke, valamint Q, R^, R^ és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott — egy (III) általános képletű vegyülettel — a képletben
A, B, R2 θθ jelentése az 1. igénypontban megadott,
Y jelentése kilépó'csoport — reagáitatunk, vagy
b. ) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben p értéke, valamint
A, B, R-p Rg és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott — egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben n értéke, valamint
Q, és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk, vagy
c.) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját — a képletben n és p értéke, valamint
A, B, Q, R-p Rg, R·^ és R^ jelentése az
1. igénypontban megadott,
Y jelentése kilépőcsoport — imidazollal, (1-4 szénatomos alkil)-imidazollal vagy ezek sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk át és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletü vegyület sóját a szabad vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomereinek keverékét szétválasztjuk az egyedi izomerekké.
6. Gyógyszerkészítmény, azzal jelle- mezve , hogy alkalmas vivőanyagot és/vagy higitószert ** ’ » 'tft • · · « 9 · • 9 · » · · · • » ♦ · ·«
- 50 és hatóanyagként egy, az 1. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza.
7. Egy, az 1. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának alkalmazása, azzal jellemezve , hogy a vegyületet vagy sóját olyan betegállapot kezelésében alkalmazzuk, amelyben a TXA2 szintézis fokozódása gyakorol patogén hatást.
8. Egy, az 1. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának alkalmazása, azzal jellemezve , hogy a vegyületet vagy sóját cardiovasculáris megbetegedés, cerebrovasculáris megbetegedés, perifériás vasculáris megbetegedés, vese megbetegedés, légzési megbetegedés vagy atherosclerosis kezelésében alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919101375A GB9101375D0 (en) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepht(b)indole |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200190D0 HU9200190D0 (en) | 1992-04-28 |
| HUT60492A true HUT60492A (en) | 1992-09-28 |
Family
ID=10688812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200190A HUT60492A (en) | 1991-01-22 | 1992-01-21 | Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepta/b/-indole compounds |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5238953A (hu) |
| EP (1) | EP0496237B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04321683A (hu) |
| KR (1) | KR920014806A (hu) |
| AT (1) | ATE134191T1 (hu) |
| AU (1) | AU641837B2 (hu) |
| CA (1) | CA2059741A1 (hu) |
| DE (1) | DE69208271D1 (hu) |
| FI (1) | FI920247A (hu) |
| GB (1) | GB9101375D0 (hu) |
| HU (1) | HUT60492A (hu) |
| IE (1) | IE920173A1 (hu) |
| IL (1) | IL100646A (hu) |
| MX (1) | MX9200178A (hu) |
| MY (1) | MY106807A (hu) |
| NZ (1) | NZ241317A (hu) |
| TW (1) | TW203610B (hu) |
| ZA (1) | ZA92428B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126004C1 (ru) * | 1993-06-14 | 1999-02-10 | Пфайзер, Инк. | Производные имидазола или их фармацевтически приемлемые соли |
| DE4435477A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
| US6177440B1 (en) | 1996-10-30 | 2001-01-23 | Eli Lilly And Company | Substituted tricyclics |
| US6713645B1 (en) * | 1996-10-30 | 2004-03-30 | Eli Lilly And Company | Substituted tricyclics |
| US6410583B1 (en) | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE486478A (hu) * | 1947-12-24 | |||
| GB1418703A (en) * | 1973-06-02 | 1975-12-24 | Pfizer Ltd | 3-alkyl-9-substituted-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
| CA1046519A (en) * | 1975-08-28 | 1979-01-16 | American Home Products Corporation | Trycyclic acetic acid derivatives |
| ZA825413B (en) * | 1981-08-26 | 1983-06-29 | Pfizer | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them |
| US4436746A (en) * | 1982-09-30 | 1984-03-13 | Ciba-Geigy Corporation | Thromboxane synthetase inhibitory N-substituted-2-(1-imidazolyl)indoles |
| ES2038653T3 (es) * | 1986-01-23 | 1993-08-01 | Merck Frosst Canada Inc. | Acidos 1-alcanoicos tetrahidrocarbazol. |
| US4808608A (en) * | 1986-01-23 | 1989-02-28 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use |
| US4940719A (en) * | 1986-03-27 | 1990-07-10 | Merck Frosst Canada, Inc. | Tetrahydrocarbazole esters, pharmaceutical compositions and use |
| CA1326030C (en) * | 1987-07-21 | 1994-01-11 | John W. Gillard | Cyclohept[b]indolealkanoic acids |
| DK185489A (da) * | 1988-04-22 | 1989-10-23 | Duphar Int Res | Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse |
| IL91542A0 (en) * | 1988-10-06 | 1990-04-29 | Erba Carlo Spa | N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5221678A (en) * | 1990-07-26 | 1993-06-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5187180A (en) * | 1990-07-26 | 1993-02-16 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
-
1991
- 1991-01-22 GB GB919101375A patent/GB9101375D0/en active Pending
-
1992
- 1992-01-13 EP EP92100414A patent/EP0496237B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-13 AT AT92100414T patent/ATE134191T1/de active
- 1992-01-13 DE DE69208271T patent/DE69208271D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-14 IL IL10064692A patent/IL100646A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 AU AU10207/92A patent/AU641837B2/en not_active Ceased
- 1992-01-16 NZ NZ241317A patent/NZ241317A/xx unknown
- 1992-01-16 MX MX9200178A patent/MX9200178A/es not_active Application Discontinuation
- 1992-01-16 TW TW081100277A patent/TW203610B/zh active
- 1992-01-20 KR KR1019920000731A patent/KR920014806A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-20 FI FI920247A patent/FI920247A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-01-21 IE IE017392A patent/IE920173A1/en unknown
- 1992-01-21 HU HU9200190A patent/HUT60492A/hu unknown
- 1992-01-21 CA CA002059741A patent/CA2059741A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-21 ZA ZA92428A patent/ZA92428B/xx unknown
- 1992-01-21 US US07/824,240 patent/US5238953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-21 MY MYPI92000086A patent/MY106807A/en unknown
- 1992-01-22 JP JP4009486A patent/JPH04321683A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU641837B2 (en) | 1993-09-30 |
| TW203610B (hu) | 1993-04-11 |
| IL100646A0 (en) | 1992-09-06 |
| KR920014806A (ko) | 1992-08-25 |
| ATE134191T1 (de) | 1996-02-15 |
| HU9200190D0 (en) | 1992-04-28 |
| NZ241317A (en) | 1993-08-26 |
| EP0496237A3 (en) | 1992-12-09 |
| ZA92428B (en) | 1992-10-28 |
| EP0496237B1 (en) | 1996-02-14 |
| AU1020792A (en) | 1992-07-30 |
| US5238953A (en) | 1993-08-24 |
| IL100646A (en) | 1995-11-27 |
| FI920247A (fi) | 1992-07-23 |
| MY106807A (en) | 1995-07-31 |
| DE69208271D1 (de) | 1996-03-28 |
| FI920247A0 (fi) | 1992-01-20 |
| EP0496237A2 (en) | 1992-07-29 |
| IE920173A1 (en) | 1992-07-29 |
| CA2059741A1 (en) | 1992-07-23 |
| MX9200178A (es) | 1992-07-01 |
| GB9101375D0 (en) | 1991-03-06 |
| JPH04321683A (ja) | 1992-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5124336A (en) | Azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists | |
| US4510149A (en) | N-Imidazolyl derivatives containing naphthalene or indene nucleus | |
| HU184727B (en) | Process for preparing 3-/1-imidazolyl-alkyl/-indole derivatives | |
| EP0117462A2 (en) | N-(2-4-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides | |
| AU647907B2 (en) | N-imidazolyl derivatives of substituted indole | |
| JP2599557B2 (ja) | ４−置換１，２，４−トリアゾール誘導体 | |
| US4568687A (en) | N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions | |
| IE54473B1 (en) | Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazines, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU189747B (en) | Process for producing 1-phenyl-2/1h,3h/-indolone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5330986A (en) | Indole-7-carboxamide derivatives | |
| US4568685A (en) | N-[(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)alkyl]-arylamides | |
| HUT60492A (en) | Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepta/b/-indole compounds | |
| HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH09501954A (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| US4432991A (en) | Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines | |
| US4562199A (en) | Imidazole derivatives, compositions and use | |
| EP0239306B1 (en) | Tetrahydrocarbazole esters | |
| US4810712A (en) | Bicyclic lactams, processes for their use, and formulations containing these compounds | |
| JP2681648B2 (ja) | 新規な２−アゾリル−１−シクロプロピルエタノール誘導体およびその塩 | |
| RU2083566C1 (ru) | N-имидазолильные производные замещенных алкоксииминотетрагидронафталинов или хроманов или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, проявляющая активность антагониста тромбоксана и ингибитора тромбоксансинтазы | |
| EP0489547B1 (en) | A process for the preparation of a 3-alkylated indole, intermediates, and a process for the preparation of a derivative thereof | |
| JPS6345667B2 (hu) | ||
| US4360680A (en) | Therapeutically active 3-amino-1-phenyl and substituted phenyl-2-pyrazolines | |
| KR940006532B1 (ko) | 치환된 피롤 안지오텐신 ⅱ 길항제 | |
| WO1996026204A1 (fr) | Derives de phenylamidinothiophene et agent antiphlogistique les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |