HU194867B - Process for production of tromboxane-syntetase inhibitors - Google Patents

Process for production of tromboxane-syntetase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU194867B
HU194867B HU822745A HU274582A HU194867B HU 194867 B HU194867 B HU 194867B HU 822745 A HU822745 A HU 822745A HU 274582 A HU274582 A HU 274582A HU 194867 B HU194867 B HU 194867B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
methyl
carboxylic acid
compound
Prior art date
Application number
HU822745A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter E Cross
Roger P Dickinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU194867B publication Critical patent/HU194867B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás naftalinszármazókok, és benzolgyürüvelanellált heterociklusszármazékok,mintbenzo tiofének,benzo-furánok és indolok előállítására, amelyeket karboxil , kis szénatomszámú alkoxi karbonilvagy karbamoilcsoport szubsztituált E vegyületek szelektíven gátolják a tromboxán szintetáz enzimet, anélkül, hogy a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklooxigenáz enzim működését jelentősen bénítanák. A vegyületek gyógyásza ti hatóanyagokként használhatók például trombózis, ischómiás (helyi vértelenség okozta) szívbaj, hüdés, átmeneti ischémiás roham, migrén, perifériás érrendszeri megbetegedés, diabétesz érrendszeri szövődményei, rák és endotoxin okozta sokk kezelésére.
A találmány szerint (t) általános képletű ve gyületek ahol
R , amely a „B gyűrű egyik szénatomjához kötődik, hidrogén , halogénatomot, 1-4 szón atomos alkil vagy (1 4 szénatomos) -alkiHiocsoportot jeleni;
Y, amely az „A gyűrűhöz kötődik, karboxil , (1 4 szénatomos)-alkoxi~karbonil - vagy karbamoil csoportot jelent;
X jelentése oxigén , kénalom, imino-, N (1 4 szénatomos) alkilcsoport vagy viniléncsoport; és
R, amely a „ET gyűrű valamely szénatomjá hoz kötődik, (a) képletű 1 -imidazolil -metil-cso portot vagy (b) képletű (3 -pirídil) -Z - csoportot jelent, ahol
Z jelentése metilen , vinilén -7 metilén-oxi-, karbonil vagy tiocsoport — és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő.
A „halogónatom fluor- klór-, bróm- vagy jódatomol jelent, előnyösen klór -vagy brómatomot
A 3 vagy 1 szénatomos alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Mint említették, RésR1 a „B” gyűrű egyik szénatomjához kötődik. Ha X vinilóncsoportot jelent, akkor ebben az esetben R és/vagy R1 a viniléncsoport egyik szénatomjához kapcsolódhat, például a C(H ’ )- C(R) —általános képletű csoport formájában
Egy előnyben részesített vegyületcsoporfnál (a) X kénalomol
R 1 imidazolil metil , 3-piridil oxi metil3 pirídil metil , 3 pirídil tio 2-j3 pirídil) vinil vagy nikotinoilcsoportot;
Y az „A” gyűrű 5 , 6 vagy 7 helyzetében kapcsolódó metoxi karbonil-, etoxi-karbonil karboxil- vagy karbamoilcsoportot,
R1 hidrogénatomot, metilcsoportot, klór-, brómatomot vagy metil-tio-csoportot jelent;
(b) X oxigénatomot;
R 3 pirídil metil vagy 1-imidazolil-metil—csoportot,
Y az „A gyűrű 5 vagy 6- helyzetében kapcsolódó karboxil vagy metoxi-karbohil-csoportot,
R1 melil , etil csoportot, klór- vagy brómatomot jelent;
(c) X Iminocsoportot;
R 1-imidazolH-metil-csoportot;
Y az „A” gyűrű 5-helyzetében kapcsolódó karboxil- vagy etoxi-karbonil-csoportot; ós
R1 metilcsoportot jelent;
(d) X N-metilcsoportot;
R ’-imidazolil-metil-csoportot,
Y az „A” gyűrű 5-helyzetében kapcsolódó karboxil- vagy etoxl- karbonil -csoportot; és
R1 metilcsoportot jeleni;
(e) X viniléncsoportot;
R 1-imidazolil-metil- vagy 3-piridil-metil -csoportot;
Y karboxilcsoportot; és
R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.
Még előnyösebben
X oxigén-, kénatomot, N-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy viniléncsoportot.
R a 2-helyzetben kötődő (a) képletű 1-imidazolil-metil-csoportot vagy (b) képletű 3-piri dil-metíl-csoportot;
Y karboxilcsoportot jelent, amely az 5- vagy
6-helyzetben kötődik, ha X jelentése oxigén -, kónatom vagy N-(1-4 szónatomosj-alkilcsoporlot, és a 6- vagy 7-helyzetben kapcsolódik, ha X jelentése viniléncsoport; és
R' 1-4 szénatomos alkil- (1 4 széna to mos)-alkil-tio-csoportot, klór-vagy brómatomot jelent és a 3-helyzetben kötődik, ha X je lentése oxigén -, kénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és az 1-helyzetben kötődik, ha X viniléncsoportot jelent
Előnyben részesített alkilcsoport a metil és etilcsoport, és az előnyben részesített alkil tio - csoport metil-tio-csoportnak felel meg.
A leginkább előnyben részesített vegyüle tok a (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) képle fjek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a ko vetkezőképpen állítjuk elő:
a) Az (I) általános képletű imidazolil-metilésztereket, melyekben X oxigén-, kénatomot, N-( 1 -4 szónatomos)-alkil-~ vagy viniléncsoportcl jelent, az 1 reakcióvázlat szerinl állítjuk elő, ahol $.könnyen lehasadó csoportot, mint halogenatomot, (1-4 szénatomos)-alkil-szulfonil-oxr· vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent, moly utóbbiban az arilcsoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szónatomos alkoxicsoportial vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent
Az imidazol előnyös fémsói alkálifém és ezüstsók. Legelőnyösebb a nátriumsó, melyet imidazolból és nátrium-hidridből állítunk elő ö előnyösen klór- vagy brómatom.
Az előnyös járulékos bázis nátrium-hidro gén-karbonát (ebben az esetben ajánlatos az imidazolt még 10-szeres feleslegben Is alkalmazni).
Előnyös oldószer a dimetil-formamid (DMP) (nátrium-hidrid használatakor) és az aceton (náthum-hidrogén karbonát használatakor) Jellemzően a reakció szobahőmérsékleten vég bemegy, bár egyes esetekben melegítést
-2194867 például 100 C-ig — és esetenként visszafolyatást célszerű alkalmazni a reakció meggyorsítása céljából, amely általában 12 óra alatt vagy ennél rövidebb idő alatt végbemegy. A termék szokványos módszerekkel izolálható ós tisztítható.
A fenti eljárás akkor is alkalmazható, ha szubsztituensként az (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport helyett cianocsoport szerepel; ilyenkor a cianocsoport szokványos módon karboxil- vagy karbamoilcsoporttá alakítható át.
(b) Azokat a vegyületeket, melyekben Y karboxil vagy karbamoilcsoportot jelent, a megfelelő nitrilek hidrolízise útján állítjuk elő, a
2. reakcióvázlat szerint.
A nitrileket általában a megfelelő bromid-származókból állítjuk elő róz-cianid/DMF reagenssel kezelve visszafolyatási hőmérsékleten, például a 3., 4. vagy az 5. reakcióvázlat szerint.
Egyes, találmány szerinti vegyületek más, találmány szerinti vegyületekből állíthatók elő, például a savak a megfelelő észterek savas (például sósav) vagy lúgos (például nátrium-hidroxid) hidrolízisével állíthatók elő ismert módon.
(e) Azokat a vegyületeket, melyekben X jelentése iminocsoport, általában a megfelelő -N-(1-4 szénatomos) alkalonoilvegyületek (előnyösen -N-acetiivegyületek) vagy-N-benzoilvegyülelek hidrolízisével állíthatók elő, például kálium-hidroxid (vizes metanol vagy ammónia) etanol elegyet használva.
Például a 2-/1 imidazolil-metil-indolok előállításához (X=iminocsoport) a 6 reakcióvázlatban bemutatott reakciósor alkalmazható.
A kálium-hidroxid általában úgyaz-N-acetil- mint az ósztercsoportokat hidrolizálja. Ammónia/etanol általában csak az - N-acetilcsoportot hidrolizálja
E reakció olyan vegyületek használatakor is alkalmazható, melyekben az (1-4 szénatomos)- alkoxi-karbonil-csoportot brómatom vagy cianocsoport helyettesíti. Ha azokat a vegyületeket, melyekben R brómatomot jelent, róz-cianiddal kezeljük, a megfelelő nitrilekhez jutunk; a clano-funkció hidrolízissel szokványos módon karbamoil- vagy karboxilcsoporttá alakítható át
A vegyületeket, melyekben X- N-( 1-4 szónatomos)-alkilcsoportot jelent, legkényelmesebben olyan észterek alkilezósével állítjuk elő ismert módszerekkel, melyekben X jelentése iminocsoport, például a 7. reakcióvázlat szerint.
Jellemző alkilezőszerek az alkii-halogenidek ós a dialkíl-szulfátok.
A reakció akkor is végrehajtható, ha az (1 -4 szénatomos).alkoxi-karbonil- csoportot brómatom vagy cianocsoport helyettesíti az említettek szerint
Egy jellemző eljárásnál az indol-ósztert DMF-ban nátrium-hidriddel keverjük szobahőmérsékleten körülbelül 30 percig, majd dimetil- tormamidban oldott dimetil szulfátot adunk hozzá és a kapott keveréket szobahőmérsék4 leteken24 óráig keverjük. A termék ezután szokásos módon izolálható és tisztítható.
3-(1-imidazolil-metil)-szubsztituált vegyületek a 8. reakcióvázlat szerint állíthatók elő
Az első művelet a Mannich-reakció. Szokásos módon hajtható végre, és brómatomot vagy clanocsoportot tartalmazó kiindulási anyagokat használhatunk, majd a brómatomot cianocsoporttá alakítjuk át és a clanocsoportot'szokásos módszerekkel karboxilcsoporttá hidrolizáljuk.
Bizonyos Imidazolil-metil-naftalin-származókok bróm-tetralon-vegyületekből állíthatók elő a 9. reakcióvázlat szerint
Ha tritil-trifluor-acetátot használunk triflu or-ecetsavban, szubsztrátumkónt a karbinol-prekurzort is alkalmazhatjuk.
A brómatomot cianocsoporttá, majd az utóbbit karbamotl- karboxi- vagy (1-4 szénatomos) -alkoxi-karbonii-csoporttá alakítjuk át szokványos módon.
(c) Apirídil-oxi-metil-vegyületeketa 10 re akcíóvázlat szerint állítjuk elő, melyben Q az (1) pontban megadott jelentésű; X jelentése oxigén-, kénatom, ~N-(1-4 szénatomos)-alkilvagy viniléncsoport. Előnyös alkálifémsó a nátriumsó, amely a hidroxi-piridinböl és nátrium-hidridből állítható elő. Jellemzően a reakció alkalmas oldószerben (például DMF) szobahőmérsékleten 6 óra vagy ennél rövidebb idő alatt ezajlik, de egyes esetekben melegítésre lehet •iZükség egészen 100 C-íg, ós a terméket most is szokásos eljárásokkal izolálhatjuk és tisztít hatjuk.
A fenti reakcióakkor is végrehajtható, hogy ha az (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-cso portot brómatom vagy cianocsoport helyettesi t, mint az (f) pontban említettük.
(d) Az (I) általános képletű vinil-észterek Wittig-reakcióval állíthatók elő a 11. reakcióvázlat szerint.
A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékleten néhány óráig keverjük, bár egyes esetekben melegítésre is szükség lehet, egészen 100 “C-ig; az előnyös bázis/oldószer kombináció nátrium- hidrid/dimetoxi-etán, ós a termék itt is szokásos módszerekkel izolálható és tisztítható A reak ció többnyire 24 óra vagy ennél rövidebb idő alatt végbemegy.
A kiindulási anyagokban az (1 4 szénato mosj-alkoxi-karbonil-csoportot brómatom vagy cianocsoport helyettesítheti.
A foszfortartalmú kiindulási anyagok szoká scs módon állíthatók elő, például a megfelelő klór-metil-származékot trietil-foszfittál visszafo yatás közben mintegy 3 óráig reagáltatva.
Egyes 3-piridil-metil-, piridil-tio-és 3-p iridilkarbonil- (nikotinon) analógok előállít ísa
E vegyületeket általában piridil- ketonon keresztül állítjuk elő például a 12. reakcióvázlat szerint.
Úgy is eljárhatunk, hogy a réz cianiddal be vezetett cianofunkciót karbamoilcsoporttá ala kítjuk át.
-3194867
Egyes esetekben közvetlen metallációt hajthatunk végre a 2 helyzetben szubsztituálatlan vegyületen például a 13. reakcióvázlat szerint.
Néhány 3-szubsztituált izomer hasonló módon állítható elő a 14. reakcióvázlat szerint.
Sok esetben piridil-ketonokat Friedel-Crafts féle acilezóssel állítunk elő nikotinon— -kloridot használva a 15. reakcióvázlat szerint.
Ha R1 jelentése bróm-, klóratom, a halogénatom olyan köztitermék közvetlen halogénezésével vezethető be, ahol R1 jelentése hidrogénatom, a 16 reakcióvázlat szerint.
Sajátos rendszerekhez, például 2-szubsztítuált benzo furánok előállításához speciális módszerek állnak rendelkezésre, a 17. reakcióvázlat szerint
2- Nikotinoíl indolok N-benzolszulfonilcso porttal védett indol metallációján keresztül állíthatók elő (J. Org Chem. 38, 3324 (1973) és J.Org. Chem. 46, 3857 (1981)), a 18. reakció vázlat szerint.
Tere-Butil lítium/letrahidrofurán helyett előnyben részesítjük az LDA/THF használatát, ha R1 jelentése bróm vagy jódatom.
3- Nikotinoil ketonok indol-Grignard köztitermékeken keresztül állíthatók elő, a 19 reakcióváziat szerint
Úgy is eljárhatunk, hogy a piridil-metil-csoportot közvetlenül a Grignard-köztiterméken át vezetjük be, a 20 reakcióvázlat szerint.
Egyes naftalinszármazékok bróm-tetralonokból állíthatók elő, például a 21. reakcióvázlat szerint.
Ha tritil trifluor-acetátot használunk tri-fluor ecetsavban, szubsztrátumként a karbinol-prekurzor is használható
Hasonló reakció hajtható végre 2-tetralonokból kiindulva is, például a 22. reakcióvázlat szerint
Vegyületek, melyekben Z karbonilcsoportot jelent, alkalmas bróm-szubsztituált nikotinoil-ketonból állíthatók elő, a 23. reakcióvázlat szerint
Vegyületek, melyekben Z kénatomot jelent, a fentiek szerint előállított alkalmas lítiumszármazékból preparálhatok például a 24 reakcióvázlat szerint
Úgy is eljárhatunk, hogy a halogénatomot (például bróm , jódatom) a piridin-3-tiolból származó anionnal helyettesítjük a 25. reakcióvázlat szerint.
Azokat a vegyületeket, melyekben R1 klór , brómalomot jelent, gyakran közvetlen halogénezéssel állítjuk elő olyan analógokból, melyekben R hidrogénatomot jelent, például a 26. reakcióvázlat szerint.
Az előző reakciókban használt kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatok. Az ilyen eljárásokat részletesen ismertetjük a következő példákban. Néhány jellemző eljárás a következő:
(II) általános képletű kiindulási anyagok, ahol
Y jelentése brómatom, karboxil-, (1-4 szénatomos) alkoxi karbonil-csoport és
X jelentése oxigén , kénatom, a 27 reakció4 vázlat szerint állíthatók elő.
Ha Q klóratomot jelent, a klór-metil-csoport klórmetilezéssel is bevezethető, a 28. reakcióvázlat szerint.
Ha CH2Q jelentése brónv-metil-csoport, a metilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot brómozhatjuk. Ebben az esetben R1 előnyösen nem jelent alkilcsoportot (29. reakcióvázlat).
Egyes 3-klór-2-hidroxi-metil-benzo[bjtlofén-származékok a 30. reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
A gyűrűzárási reakciót a J. Hét. Chem. 8, 711 (1071) és a J. Org. Chem. 41., 3399 (1976) közleményekben írják le.
Azokat a köztitermókeket, melyekben R1 halogénatomot jelent, különösen bróm vagy klóratomot, alkalmas kiindulási anyagok közvetlen halogénezósóvel állítjuk elő, például a
31. reakcióvázlat szerint.
Azon (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagait, melyekben R1 alkil tio csoportot jelent, gyakran egy lítiumvegyületbŐI és egy Alk-S-S-Alk általános képietü diszulfidból állítjuk elő, a 32. reakcióvázlat szerint.
Úgy is eljárhatunk, hogy halogénatomot (bróm, jódatom) tiol-anionnal helyettesítünk, a 33. reakcióvázlat szerint.
Gyógyászatilag elfogadható sókat szokvá nyos módszerekkel állítunk elő, például a ve gyület szerves oldatát alkalmas sav szerves ol datával reagáltatva és a sav-addiciós sót vagy kicsapás, vagy az oldat bepárlása útján izolál juk. Észter-kiindulási anyagok esetében a használt sav a sókópzésen kívül gyakran a szabad savvá való hidrolízist is elősegíti.
A fenti eljárások kiindulási anyagai ismert vegyületek, vagy az irodalomból ismert eljárá sokkal előállíthatok.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű ve gyületek szelektíven gátolják a tromboxán-szintetáz enzim működését anélkül, hogy a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklooxigenáz enzimeket jelentősen befolyásolnák így e vegyületek számos olyan klinikai eset kezelésére használhatók , melyeket a prosztaciklin/tromboxán A2 egyensúly felborulása jellemez Az alább, ismertetett okok alapján ilyen esetek közé sorolható a trombózis, ischómiás szívbaj, hűdés, átmeneti ischémiás roham, migrén, perifériás érrendszeri betegség, rák, diabétesszel társuló érrendszeri szövődmények és endotoxin-okozta sokk.
Kutatások eredményeképpen megállapították, hogy a legtöbb szövetben az arachidonsav- metabolizmus főterméke két instabil anyag egyike, tromboxán A2 (TXA2) vagy prosztaciklin (PGI2) (Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 72, 2994 (1975), Natúré 263, 603 (1976); Prostaglandins 12,897 (1976), A legtöbb esetben a PGE2, PGF2a és a PGD2 prosztaglandin viszonylag jelentéktelen melléktermék e bioszintetikus folyamatban. A tromboxán A2 ós a prosztaciklin felfede zése nagy mértékben hozzájárult az érrend szerrel kapcsolatos homeosztázis megértéséhez; így például a prosztaciklin hatásos értágí
-4194867 tó és gátolja a vérlemezke-aggregáclót, és az utóbbi vonatkozásban az eddig felfedezett leghatásosabb endogén anyagnak tekinthető. A prosztaciklin-szintetáz enzim az érrendszer endotél-rétegében lokalizálódik és az érfallal érintkező vérlemezkékből felszabaduló endoperoxidokból képződik. Az így létrejött prosztaciklin fontos szerepet tölt be a vórlemezkóknek az ét falra történő lerakódásának meggátlásában (Prostaglandins 12, 685 (1976); Science 17 (1976); Natúré 273, 765 (1978)).
A tromboxán A2-t a tromboxán-szintetáz enzim szintetizálja, amely például a vérlemezkékben lokalizálódik. A tromboxán A2 hatásos érösszehúzó és aggregációt előmozdító anyag, és mint ilyen, a prosztaciklinnel pontosan ellentétes hatású. Ha valamilyen okból az érrendszer prosztaciklin-termelése gátolt, akkor a vérlemezkék által képezett endoperoxidok az érfallal érintkezésbe jutva tromboxánná alakulnak át, de nem alakulnak át jelentős mértékben prosztaciklinné (Láncét 18 (1977); Prostaglandins 13, 3(1978)). Ha a prosztaciklin/tromboxán egyensúly az utóbbi anyag javára tolódik el, úgy vérlemezke-összetapadás, érgörcs (Láncét 479 (1977); Science 1135 (1976), Amer. J. Cardiology 41,787 (1978)) ós trombózisra való fokozott hajlam alakulhat ki (Láncét (i) 1216 (1977)). Az is ismeretes, hogy kísérletes ateroszklerózisban a prosztaciklin-képződés gátolt ós a tromboxán A2-képződés fokozódik (Prostaglandins 14, 1025 és 1035 (1977)). így a tromboxán A2 kiváltó ágensként hat anginák, szívizom-infarktus, hirtelen szívhalál és hűdés esetében (Thromb Haemostasis 38,132 (1977)). Nyulakon végzett kísérletek szerint a fenti be tegsógekre jellemző elektrokardiogramm-változások jönnek léire, ha frissen preparált íromboxán A2-t fecskendeznek be közvetlenül az állat szívébe (Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N Kharasch and J. Fried, Academic Press 1977, 189. oldal). E technikával a szívkoszorúér-megbetegedésben szenvedők szívrohamai állatokban egyedülállóan modellezhetők és segítségével kimutatták, hogy a tromboxán A2 hatását ellentétesen befolyásoló vegyületek alkalmazása nyúlnál kivédi a tromboxán A2“injekció káros következményeit
A PGU/TxAz egyensúly felborulását közrejátszó tényezőnek tartják a migrén kialakulásában.
A migrénes fejfájás az agyon belüli és az agyon kívüli vórátáramlásban bekövetkező változásokkal áll kapcsolatban. A fejfájás előtt különösen az agyi vérellátás csökken, amit a fejfájási fázis során mindkét érrendszer területén órtágulat követ.
A fejfájás kialakulása előtt a vérben emelkedik az 5-hidroxi-triptamin szintje, ami in vivő aggregáció előfordulására és az aminnak a vérlemezke-készletekböl való felszabadulására utal Ismeretes, hogy migrénes betegek vérlemezkói hajlamosabbak az összetapadásra, mint az egészséges egyénekéi (J Clin Pathol.
24, 250 (1971); J. Headache 17, 101 (1977)) Ezenfelül jelenleg feltételezik, hogy a migrénes roham kóroktanában a vérlemezke-funkció rendellenessége nemcsak fontos tényező, hanem valójában főok (Láncét (í), 501 (1978)). így az olyan hatóanyag, amely a vérlemezkefunkció szelektív módosítása útján gátolja a tromboxán A2 képződését, jelentős segítség lehet a migrén gyógyászatában.
A vórlemezke-müködés rendellenességeit megfigyelték cukorbajban szenvedő betegeknél (Metabolism 28, 394 (1979), Láncét (i), 235 ( ;978)). Ismeretes, hogy cukorbetegek különösen hajlamosak a hajszálerekkel kapcsolatos szövődményekre, arterioszklerózisra ós trombózisra, és feltételezik, hogy az ilyen érbántalom oka a vérlemezkék túlzott reaktivitása A diabetikusok vérlemezkói fokozott mennyiségű TxB2-t és malondialdehidet képeznek („Diabetes and Thrombosis-lmplications tor Therapy” szimpózium, Egyesült Királyság, 1979. április). Azt is kimutatták, hogy kísérletes diabéteszben szenvedő patkányoknál gyengül az érbeli prosztaciklin-termelés és megnövekszik a vérlemezkék TxA2-szintézise (IV. International Prostaglandin Conference, Washington, 1979. május). így a prosztaciklin TxA2 egyensúly fel borulását tártják felelősnek a cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményeiért. Egy TxA2-inhibitor ezért klinikailag hasznosítható szer lehetne az ilyen érrendszerben szövődmények megelőzésében.
Az aszpirin és a legtöbb egyéb nem-szteroid gyulladásgátló szer gátolja a ciklooxigenáz enzimet. Az utóbbi hatása a PGG2/H2 endoperoxidok képződésének leállítása és ezzel a prosztaciklin- ós a tromboxán A2 szint csökkentése. Az aszpirin és az aszpirin jellegű hatóanyagokat klinikailag alkalmasaknak találták hűdés és szívroham megelőzésére (New England J. Med. 299, 53 (1978); Brit Med J 1188 (1978); Stroke 8, 301 (1977)).
Bár ezekkel a szerekkel bizonyos biztató eredményeket kaptak, az ilyen klinikai körülmények között értékesebb lenne egy olyan vegyület, amely specifikusan gátolja a tromboxán A2-kópződést, de nem károsítja a prosztaciklin-bioszintézist (Láncét (ii), 780 (1978)).
Primer daganatok metasztatizáló képessé ge a legfőbb oka az emberi rákok gyógyíthatatlanságának. Feltételezik, hogy a metasztati záló daganatsejtek meg tudják változtatni a kri tikus PGI2/TXA2 egyensúlyt a trombózis képződésének a javára (Science 212, 1270 (1981)). Újabban kimutatták, hogy a prosztaciklin hatásos áttétképződóst gátló hatású anyag vórlemezke-aggregációt gátló hatásánál fogva.
Ez az eredmény azt mutatja, hogy a TxA2-szintetáz inhibitorok áttétképződést gátló anyagokként működhetnek in vivő (J Cell Bioi
87,64 (1980)). A baktérium-endotoxinok okoz ta sokk trombocitopéniával (a vérlemezkék számának megkevesbedése), szétszórt éren belüli véralvadással, a lizoszómák instabilitásá val és a tüdő és a bélfodor érszűkületével tár
-5194867 sül. Ezenfelül kimutatták, hogy a plazma tromboxán-szintje jelentősen nő. Imidazol TxA2-szintetáz inhitiitorok alkalmazása az endotoxin-kezelés előtt kísérleti állatoknál csökkenti a sokk tüneteit és jelentősen növeli a túlélési rátát (Prostaglandins and Medicine 4,215 (1980); Circulation Rés 46, 854 (1980).
Az (l) általános képletű vegyületek hatását a tromboxán-szintetáz, a prosztaciklin-szintetáz és a ciklooxigenáz enzimre a következő in vitro enzimvizsgálatokkal határozzuk meg:
1. Ciklooxigenáz
Kos-ondóhólyagból izolált mikroszómákat (Biochemistry 10,2372 (1971)) arachidonsavval inkubálva (100 mik romól, 1 perc, 22 °C) PGH2-t állítunk elő, és a reakciókeverók alikvotjait 37 “C-on Krebs-bikarbonát puffer áramába [amely anlagonisták (Natúré 218, 1135 (1968)), és indomelacin (Brit. J. Pharmacol. 45, 451 (1972)) keverékét tartalmazza] fecskendeztük. E folyadókáramot csavarvonal alakúra vágott nyúlaorta-csíkra bocsátjuk rá (Natúré 223, 29 (1969)). Egy vegyület enzimgátló képességét úgy határozzuk meg, hogy megmérjük a PGH2-okozta izometrikus tenzió fokozódását a vizsgálandó vegyület távollétében, majd az enzimet a vizsgálandó vegyülettel 5 percig előinkubálva, és a kapott értékeket összevetjük (Agents and Actions 1 1, 274 (1981)).
Prosziaciklin (PCI 2) szintetáz
Sertés-aorta mikroszómákat (Natúré 263, 663 (1976)) a fenti 1. pont szerint nyert PGH2vel inkubálunk (30 másodperc, 22 ’C) és a reakciót 5 térfogat etanollal leállítjuk. A PGD-képződést stabil bomlástermékének, a 6keto—PGFia nak a mérése úlján határozzuk meg specifikus rádió immunreakció alkalmazásával. A PGI? képződés teljesen meggátolható, ha az enzimei a szelektív PGI2 szintetáz inhibitorral, 15 hidroperoxi-arachidonsavval előinkubáljuk (Prostaglandins 12, 715 (1976). A vizsgálandó vegyületet az enzimmel 5 percig előinkubáljuk ós mérjük a PGI2 (6-ketoPGFia) képződést gátló képességét.
3. Tromboxán A2 (TxA2)-szintetáz
Emberi vérlemezke-mikroszómákkal előkezelt indometacint (Science 193, 163 (1976)) PGH2 vei (az 1 pont szerint előállítva) inkubálunk (2 perc, 0 C) és a reakciói 5 térfogat etanollal leállítjuk A TxA2 képződést stabil TxB2 metabolitjának képződését mérve határozzuk meg specifikus radioimmunreakció segítségével.
A vizsgálandó vegyületet az enzimmel 5 percig előinkubáljuk ós a tromboxán-szintetázt gátló képességéi a TxA2 (TxB2) képződés csökkenésének a mérése útján határozzuk meg.
Az ilyen módon tesztelt (I) általános képletű vegyületekröl kimutattuk, hogy képesek a tromboxán szintetáz enzim szelektív gátlására.
A fentieken kívül leírtak egy in vitro próbát is az emberi vérlemezke-aggregácíó-gátlás mérésére és ennek alapján előre megjósolható a klinikai trombózisellenes hatékonyság (Lan cet (ii) 1223(1974), J Exp Med. 126, 171 (1967))
A klinikailag hatásos aszpirin ós szulfinpirazon in vitro egyaránt gátló hatást fejt ki e próbában különféle aggregáló anyagokkal szemben.
Állatokon végzett számos in vivő próbát is leírtak a trombózisellenes szerek értékelésére.
Patrono és munkatársai módszerét alkalmaztuk a TxB2 képződésének a vizsgálatára, melynek során a szerrel való kezelés előtt és után a teljes vérből mintát veszünk az állatok’ tói. Röviden a próbát úgy hajtjuk végre, hogy a vérmintákat üvegcsövekben gyűjtjük és 37 C-on megalvadni hagyjuk. A szérumot centrifugálással választjuk el ós a mintákat -40 C-on tároljuk a TxB2 meghatározásáig, amikor is az etanollal fehérjementesített mintákat megfelelő hígítás után radioimmunreakcióval (RIA) elemezzük. E technikát használjuk a vizsgálandó vegyületekkel narkotizált nyulakon végzett kísérletekben az intravénás hatékonyság megállapítása céljából:
Narkotizált nyulak
Hím „New Zealand” fehér nyulakat (2,6-5,6 kg) nátrium-pentabarbitonnal (30 mg per kg iv.), majd uretánnal (500 mg per kg lp.) narkotizálunk. A légcső kanülálása után egy nyaki verőérbe katért vezetünk be vérminták gyűjtése céljából. A katétert nyílt állapotban tartjuk steril fiziológiás sóoldat lassú infúziójával (0,2 ml per perc). Kontroll nyaki verőérmintákat 30 és 5 perccel a vizsgálandó vegyület vagy a hordo zó (0,9%-os konyhasóoldat, 0,2 ml per kg) alkalmazása előtt veszünk egy széli fülvénából. Három csoport nyulat használunk. Az első cső port 0,03 mg/kg, majd 1 óra múlva újabb 0,1 mg/kg vizsgálandó vegyületet kap. Hasonlóan a második csoport 0,3 mg/kg, majd 1 óra múlva 1 mg/kg vizsgálandó vegyületet kap. A harmadik csoport hordozót kap, amit 1 óra múlva további hordozó-injekció követ. A nyaki verőérből mindegyik dózis beadása után 15 és 45 perc múlva vérmintákat veszünk. Mindegyik időpontban 1 ml-es vérmintákat üvegkémcsőbe mérünk be véralvadásgátló anyag nélkül a TxB2 meghatározásához. Az utóbbi vizsgálathoz a vérmintát megalvadni hagyjuk 2 óráig 37 °C-on inkubálva (előkísérletek alapján így mérhető a legnagyobb TxB2- képződés) és a szérumot centrifugálással elválasztjuk. A szórummintákból a TxB2 mérést radioimmunreakcióval (RIA) határozzuk meg etanollal való fe~ hórjementesítós és Isogel trisz-pufferrel való hígítás után.
Arachidonsav intravénás injekciója vérlemezke-összetapadást és tüdőembóliát okozva nyúlnál halált okoz. A klinikailag hatásos aszpi rin (Agents and Actions 7, 481 (1977)) és szül finpirazon (Pharmacológy 14, 522 (1976)) meg védi a nyulat az injekció halálos hatásától. A szulfinpirazonról azt is kimutatták, hogy pat kánynál ín vivő gátolja a vérlemezke-aggregációt a testből kivezetett hasi aorta-kacsban (Thromb. Diathes. Haem. 30, 138 (1973)).
E vegyületek orálisan alkalmazhatók a ve gyület egységdózisát kötőanyagokkal, mint ku koricakeményítővel, kalcium-karbonáttal, di
-61 1 kalcium foszfáttal, alginsavval, laktózzal, magnézium sztearáltal, „Primogel” lel (vódjegyzett név) vagy talkummal együtt tartalmazó tabletták vagy kapszulák alakjában. A tablettákat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az alkotórészeket együtt megőröljük ós a kapott keveréket a kívánt méretű tablettákká sajtoljuk. A kapszulákat szokásosan úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket együtt megöröljük és kívánt dózist tartalmazó, megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.
A vegyületek parenterálisan is alkalmazhatók, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekciók formájában. Parenterális alkalmazáshoz legelőnyösebben olyan steril vizes oldat alakjában használjuk őket, amely egyéb oldott anyagokat, mint ozmózisnyomást és pH-1 szabályozó szereket tartalmazhat. A vegyületeket desztillált vízben oldhatjuk ós a pH-t savval, mint citrom-, tej- vagy sósavval 3-6-ra állítjuk be. Az oldatot dextrózzal vagy konyhasóoldattal izotóniássá tesszük. A kapott oldatot ezután sterilizálhatjuk és a megfelelő térfogatú csíramentes üvegfiolákba tölthetjük. A találmány szerinti vegyületeket a fentebb leírt parenterális készítmények vénás infúziójaként is alkalmazhatjuk
Embernek orálisan alkalmazva a találmány szerinti vegyületek napi dózisszintje általában 0,1-20 mg/kg, átlagos felnőtt beteget alapul véve (70 kg) Parenterális alkalmazásnál az (I) általános képletű vegyületek napi dózisszintje szokásosan 0,01 0,5 mg/kg, átlagos felnőtt beteg esetében. így a tabletták vagy kapszulák mintegy 5 150 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, melyeket naponta 1-3 alkalommal orálisan adagolunk Parenterális alkalmazáshoz a dózisegységek szokásosan 0,5-35 mg hatóanyagot tartalmaznak. Jellemzően egy 10 ml-es ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz 6-10 ml oldatban.
Természetesen minden esetben a kezelőorvosnak kell megállapítania az egyén számára legalkalmasabb dózist, ami függ a kortól, súlytól ésa beteg reagálásától
A fenti dózisok átlagos betegekre érvényes példák; természetesen lehetnek egyedi esetek, melyek magasabb vagy alacsonyabb dózistartományt igényelnek
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását a következő példákon mutatjuk be A hőmérsékleteketCelsius-fokokban adjuk meg
7. példa
2-(1 -Imidazőlil metil)-3-metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav- etil-észter (i) 2-Klór-metil-3-metil-benzo[bjtiotén-5karbonsav-eti!-észter
Hidrogén-klorid gázt vezetünk át 30 percig
3-metil-benzo[b]tiofón-5 karbonsav-etil-ószter (5,50 g), vízmentes cink-klorid (1,25 g), paraformaldehid (1,50 g) és kloroform (50 ml) keverékén. A keveréket 8 óráig keverjük, majd a kloroformos oldatot dekantáljuk, a gumiszerü maradékról, vízzel alaposan kimossuk és szá rítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószert lepárolva nyers 2-klór-metil-3- metll-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-etil-észtert kapunk, melyet a kö vetkező műveletben közvetlenül felhaszná lünk.
(ii) 2-( 7 -lmidazolil-metil)-3-metil ben zo-[b Jtiofén -5 -karbonsa v-etil-észter
34. reakcióvázlat
Nátrium-hidridet (0,5 g 50%-os diszperzió ásványolajban) adunk részletekben vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) (30 ml) oldott imidazolhoz (0,68 g) és a keveréket szobahő mérsékleten 30 percig keverjük. Vízmentes DMF-ban (5 ml) oldott 2-klór-metil-3-metil-benzo[b]tiofón-5-karbonsav-etil-ósztert (2,70 g) adunk hozzá, a keveréket 2 óráig ke verjük, majd bepároljuk A maradékot etil ace tatban oldjuk, az oldatot vízzel jól kimossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószert lepárol va olajat kapunk, melyet szilikagélen kromatog rafálunk. Kloroform/petrolóter (3:1) eleggyel (a petroiéter forráspontja 40-60 °C) először kevés szennyezés, majd a tiszta termék eluálódik. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva szí lárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát/petrol éter (petroiéter forráspontja 60-80 “C) elegyből átkristályosítva 2-(1-imidazolil-metil)-3-me til-benzo[b]-tiofón-5-karbonsav-etil-észtert (1,40 g) kapunk; olvadáspont 126-127 °C.
Elemzés Ci6Hi6N2O2S-re:
CHN számított 63,97 5,37 9,33 talált 64,39 5,37 9,46
2. példa
2-(1 -lmidazolil-metil)-3-metil benzojbjtio fón-5-karbonsav-hidroklorid
35-reakcióvázlat
2-(1-lmidazolil-metil)-3- metil benzojb] ti ofén-5-karbonsav-etil-észter (1,0 g) és 6n só savoldat (80 ml) elegyet gőzfürdőn 5 óráig me legítjük, majd lehűtjük. A szilárd anyagot le szűrve, megszárítva ós etanol/éter elegyből át kristályosítva 2-(1-imidazolil-metil)-3 metil -benzo-[b]-tiofón-5-karbonsav hidrokloridot (0,72 g) kapunk; olvadáspont 298-299 “C
Elemzés Ci4Hi2N2O2S.HCI-re.
CHN talált 54,61 4,19 9,21 számított · 54,45 4,24 9,07
3. példa
3—(3—Piridil-oxi-metil)-benzo[b]tiofén 6 -karbonsav (i) 3-Metil-benzo[bjtiofén-6-karbonsav
6-Bróm-3-metil-benzo[b]tiofónt (16,8 g) és metil-jodidot (23,8 g) adunk cseppenként, keverés közben vízmentes éter (150 ml) és magnézium (11,06 g) keverékéhez olyan ütemben, hogy gyenge visszafolyatást tartsunk fenn A hozzáadás befejezése után a keveréket visz szafolyatás és keverés közben 30 percig forraljuk, majd lehűtjük és darabos, szilárd szén-dioxid és éter keverékére öntjük. Az összes széndioxid elpárolgása után 2n sósavoldatot adunk hozzá és a keveréket összerázzuk. Az éteres réteget elválasztjuk és a vizes réteget éterrel
-7194867 extraháljuk Az éteres oldatokat egyesítjük, szárítjuk (nátrium szulfát) és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát bél kristályosítva 3-metil-benzo-[b]tiofén~6-karbonsavat (7,71 g) kapunk; olvadáspont 230-232 °C.
Elemzés CioHöOzS-re:
C H talált 62,49 4,20 számított 62,14 4,19 (ii) 3-Metil benzo[b]tiofén-6-karbon sav metil-észter
3-Metil benzo[b]tiofén-6-karbonsav (3,65 g) metanollal (100 ml) készült oldatát hídrogén-kloridgázzal telítjük és az oldatot visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk, majd bepároljuk A maradékot éterben oldjuk és az oldatot vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószert lepárolva 3 metil-benzo[b]tiofén-6-karbonsav-metil-észterl (3,70 g) kapunk, amely elég tiszta a továbbreagáltatáshoz. A petroléterből (forráspont 40-60 °C) átkristályosított minta olvadáspontja 46-47 C.
(iii) 3 Bróm metil-benzo[bjtiofén-6 -karbonsav- metil- ész tér .
3-Metil benzo[b,tiofón-6-karbonsav-metil-észter (1,03 g), N bróm szukcinimid (0,89 g), azo-bisz (izobutironitril) (0,2 g) ós szén-tetraklórid (25 ml) keverékét visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, majd lehűtjük. A keveréket néhány milliliter kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) ós bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil acetát /petroléter elegyből (a petroléter forráspontja 60-80 C) kristályosítva 3 bróm-metil-benzo[bjtiofén-6-karbonsav-metil-észtert (0,80 g) kapunk; olvadáspont 108-110 C.
Elemzés Ct iHyBrOzS-re'.
C H talált 46,60 3,09 számított 46,33 3,18 (iv) 3 /3 Piridil oxi-metil hbenzo[b]tiofén-6-karbonsav metil-észter
36. reakcióvázlat
Nátrium hidridet (0,12 g 50% os diszperzió ásványolajban) adunk száraz DMF-ban (5 ml) oldott 3-hidroxi piridinhez (0,24 g) ós a keveréket 30 percig keverjük Kevés DMF-ben oldott 3-bróm-metil benzojbjtiof én-karbonsav metil-ósztert (0,71 g) adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd vízbe öntjük A keveréket többször etilacetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlása után gumiszerű szilárd anyag marad vissza, melyet szilikagélen kromatografálunk. Kloroformmal először kevés szennyezést, majd a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 3-3(pi ridil — oxi-metil benzo[b]tiofén-6-karbonsavmetil —észtert (0,27 g) kapunk, melyet közvetlenül használunk fel a következő műveletben.
(v) A fenti észter (0,27 g), kálium-hidroxid (0,15 g), metanol (5 ml) és víz (2,5 ml) keverékét visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, majd 8 bepároljuk. A maradékot kevés vízben oldjuk és ecetsavval éppen megsavanyítjuk A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 248-250 C-on olvadó 3-(3-piridil-oxi metil)-benzo[b]tiofén-6-karbonsavat (0,22 g) kapunk.
Elemzés CisHnNOgS-re:
C Η N talált 63,06 3,87 4,68 számított 63,14 3,89 4,91
4. példa
2-(1-lmidazolil-metil)-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-metil-észter
I) 2-Metil-benzo[bJtiofén-5-karbonsav
5-Bróm-2-metil-benzo[b]tiofént Grignard-reagenssel átalakítva, majd a 3(i) példa szerint szén dioxiddal reagáltatva 2-metil-benzo[bjti ofén-5-karbonsavat kapunk; olvadáspont 220-222 C.
Elemzés CioHeOsS-re:
C H talált 62,06 4,07 számított 62,14 4,19 ii) 2-Metil-benzolbltiofén-5 -karbons'av-metíl-észter
2-Metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav (17,4 g) metanollal (250 ml) készült oldatát hidrogénklorid-gázzal telítjük, majd visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. A hűtéskor kikristályosodott szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. 97-98 -on olvadó 2-metil-benzo[bjtio' fén-5-karbonsav-metil-észtert (16,7 g) kapunk.
Elemzés Ci ι Η10O2S- re:
C H talált 64,39 4,94 számított 64,05 4,89 iii) 2 -Bróm -benzo[b jtiofén-5~k árbon sav-metil-észter
2-Metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsa v-metil-észtert a 3(iii) példa szerint szón-tetraklorid bán N-bróm-szukcinimiddel és azo-bisz (izobutironitril)- lel kezelve 2-bróm-metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 106-107 “C.
Elemzés Ci 1 HgBrC^S-re C H talált 45,89 3,11 számított 46,33 3,18 i v) 2-(1 -Imidazoiil-metil i-benzo[b Jtiofén~5-karbon$av-metil-észter
37. reakcióváziat
2-Bróm-metil-benzo[b]tiofén-5 -karbonsav -metil-észter (1,71 g), imidazol (4,08 g) és nátrium-hidrogén-karbonát (0,55 g) keverékét acetonban (50 ml) visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot összerázzuk etil-acetáttal és vízzel. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. A képződött szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal először kevés kiindulási anyagot, majd a terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet etilacetát/petroléter elegyből (a petroléter forrás
-8194867 pontja 60-8Q ’C) kristályosítva 127-128 °C olvadáspontéi 2- (1 - imidazolil-metil)-benzojbjtiofón-5-karbonsav-metil-észterhez jutunk (0,81 g).
Elemzés Ci4Hi2N2O2S-re:
CHN talált 61,49 4,52 10,40 számított 61,75 4,44 10,29
5. példa
3-Klór-2-(1 -imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-metil-észter
i) 3-Klór-2-metil-benzo[b}tiofén~5-karbonsav -metil-észter
Diszulfuril-(di)kloridot (3,38 g) adunk cseppenkónt, keverés közben kloroformban (50 ml) oldott 2- metil -benzojbjtiotón-5-karbonsav-metil-észterhez (5,15 g). A kapott oldatot visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) ós bepároljuk A maradókot metanol/víz elegyéből kristályosítva 3,00 g 3-klór-2 metil-berr zojbjtiofén-5- karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 85-86 C.
Elemzés Ci iHsCIO2S-re:
C H talált 55,06 3,64 számított 54,09 3,77 ii) 2 Bróm metil-3-klór-benzolb]tiofén-5-karbonsav metii-észter
3-Klór-2-metil benzo[b]tiofón-5- karbonsav -metil észtert a 3(iii) példa szerint N-bróm-szukcin- Imiddel ós azo-bisz(izobutironitril)-lel kezelve szén-tetrakloridban 2-bróm-metil-3-klór-benzo[b)tiofén 5-karbonsav-metil-észtert kapunk, olvadáspont 144-145 ’C.
Elemzés Ci iHaBrCIOgS-re:
C H talált 41,53 2,56 számított 41,33 2,52 iii) 3-Klór-2-( l-imidazolil-metil )-benzo[b]tiofén-5 karbonsav-metil-észter 38. reakcióvázlat
2-Bróm metil-3-klór-benzo[b]tiofén-5~ karbonsav-metil-ósztert a 4(iv) példa szerint imidazollal és nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve 3-klór 2-(1-imidazolil-metil)-benzojbjtiofón 5 karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 138-139 ’C (etil-acetát/petrolóter elegyből átkristályosítva, a petroléter forráspontja 60 80 ’C).
Elemzés CuHi iCIN2C>2S-re:
CHN 54,74 3,38 9,39
54,81 3,61 9,13 talált számított
6. példa
3-Bróm -2-(1-imidazolil-metil)-benzofbjtio fón-5-karbonsav-metii-észter
i) 3~Bróm-2-metil-benzolb]tiofén-5 karbonsav -metii-észter
Cseppenként, keverés közben brómot (2,08 g) adunk 2-metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-metil-észter (2,40 g), vízmentes nátrium—acetát (2,40 g) és kloroform (50 ml) keverékéhez. A keveréket 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, nátrium hidrogén16 karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk (nátri um-szulfát). A kloroformot lepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet metanol/víz elegyből kristályosítva 3-bróm-2-metíl~benzo[b]tiofén -5-karbonsav-metil-észtert (2,00 g) állítunk elő; olvadáspont 84-85 ’C.
Elemzés Ci iH9BrO2S-re:
C H talált 46,22 3,01 számított 36,33 3,18 ii) 3-Bróm-2-bróm -metil-benzo/b ]tiofén-5 -karbonsa v-metil-észter
3-Bróm-2-metil-benzo[b]tiofén- 5-karbonsav-metil-észtert a 3(iii) példa szerint szón-tetraklorldban N-bróm-szukcinimiddel és azo-t>isz(izobutironitril)-lel kezelve 3-bróm-2-bróm-metil-benzofb]tiofón-5-karbonsav-metil-ósztert kapunk; olvadáspont 173-174 °C (etil-acetát/petrolóter elegyből kristályosítva; a petroléter forráspontja 60-80 ’C)
Elemzés Ci iHeB^C^S-re:
C H talált 36,22 2,24 számított 36,29 2,21 iii) 3-Bróm-2-( I -imidazolil-metil) benzc/b]tiofén-5-kar bonsav-met il-észter
39. reakcióvázlat
3-Bróm-2~bróm-metil-benzo[b]tiofón 5 -karbonsav-metil -észtert a 4(iv) példa szerint imidazollal és nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve 3-bróm-2-(1 -imidazolil-metil)-ben zoib]tiofén-5 -karbonsav -metil-észtert kapunk; olvadáspont 146 -147 °C (etil-acetát/petroléterből; a petroléter forráspontja 60-80 “C)~
Elemzés CtjHi iBrN2C>2S-re:
CHN talált 48,01 2,98 8,07 számított 47,88 3,14 7,98
7. példa
2-(1-lmidazolit-metil)-3-metil-tio~ben zo[b]tiofén-5-karbonsav-metil-észter
i) 5 -Bróm-3-metil-tio -benzofb/tiofén n—Butil·-lítium hexános oldatot (35 ml 1,55M oldat) cseppenként, keverés közben, -70 C -or, száraz nitrogéngáz alatt vízmentes éterben (600 ml) oldott 3,5-dibróm-benzo[b]tiofénhez (14,6 g) adjuk. A keveréket -70 “C on 30 per cig keverjük, majd keverés közben 10 ml víz mentes éterben oldott dimetil-diszulfidot (4,90 g) adunk hozzá 5 perc alatt. A kapott ke verőket -70 C-on 4 óráig keverjük, majd szó bahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Vizet (50 ml) adunk hozzá és a szerves réteget elvá lasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium -szulfát). Az éter lepárlása után visszamaradt olajat szilíkagélen kromatografáljuk. Petroléter rel (forráspont 40-60 ’C) először kevés szennyezést, majd a terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradókot desztillálva 5-bróm-3-metil tiobenzofbjtiofént (10,36 g) kapunk; forráspont 140 144 ’C, (80 Pa), olvadáspont 56-57 C.
Elemzés CgH7BrS2-re:
C H talált 41,87 2,62
-9194867 számi lőtt 41,70 2,72 ii) 3-Metit- tio[bjtiofén~5-karbonsav 5-Bróm -3—nqptil - tio[b]tiofónt (2,60 g) és metil-jodidot (4,80 g^·vízmentes éterben (50 ml) magnézium (1,50' g) és vízmentes éter (10 ml) kevert oldatához adjuk olyan ütemben, hogy enyhe visszafolyatás! tartsunk fenn. A keveréket visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, majd lehűtjük és darabos szénsavhó és éter keverékére öntjük. Az összes szén-dioxid elpárol gása után a keveréket 2n sósav-oldattal öszszerázzuk és a rétegeket szétválasztjuk. Az óteres réteget néhányszor 2n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk és az egyesített kivonatokat ecetsavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk, 205-207 C-on olvadó 3-metil-tio-benzojbjtiofén-5~karbonsavat (1,24 g) kapunk.
Elemzés CioHtí02S2-re:
C H talált 53,23 3,53 számított 53,55 3,60 iii) 3-Metil-tio benzo[b]tioíén-5- karbonsav-etil-észter
3-Metil tio-benzo[b]tiofén-5 karbonsav (5,62 g). foszforil-(tri)klorid (2 ml) és etanol (200 ml) keverékét visszafolyatás közben 18 óráig forraljuk, majd bepároljuk A maradékot éterben oldjuk és az oldatot nátrium hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium szulfát) Az oldószer lepárlása után visszamaradt szilárd anyagot etanolból kristályosítva 3-metil-tio-benzo[bjtíofón-5-karbonsav-etil észtert (5,84 g) kapunk; olvadáspont 67~69 C
Elemzés CuHuOzSz-re:
C H talált 57,25 4,76 számított 57,11 4,79 \v}2-Kiér-met H 3 -metí/-tio-benzo(bjtiofén 5 karbonsav-etil-észter órán át hidrogén-klorid-gázt vezetünk át keverés közben, 0 “C-on 3-metil tio-benzojbjtiofón- 5 -karbonsav-etil-észter (1,0 g), paraformaldehid (0,24 g) és vízmentes cink-klorid (0,2 g) kloroformmal (30 ml) készült oldatán. A keveréket szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. A toluollal eluált szilárd anyagot petrol — éterből (forráspont 60-80 C) kristályosítva 2—klór metil-3-metil-tio-benzo[b]tiofén-5karbonsav-etil-észtert (0,42 g) kapunk, olvadáspont 95 -96 C.
Elemzés Ci3Hi3CIO2S2-re:
C H talált 51,95 4,31 számított 51,90 4,35
v) 2- (1 -Imidazolil -metil) -3- metil-tio-benzo[b]tiofén-5-karbonsav -etil -észter
40. reakcióvázlat
2-Klór metil 3 metil tio-benzo[b]tiofón-5-karbonsav etil észtert a 4(iv) példa sze 10 rint imidazollal és nátrium-hidrogén-karbonát tál kezelve 2-(1-imidazolil· metil)-3-metil-tio-benzo[b]tiotén-5-karbonsav-etil-ósztert ka púnk; olvadáspont 105-107 “C (etil-acetát/petrol-éter elegyből, a petroléter forráspontja 60-80 ’C).
Elemzés Ci6Hi6N2O2S2-re:
C Η N talált 57,73 4,82 8,55 számított 57,80 4,85 8,43
8. példa
2-( 1-Imidazolil-metil)~3-metil-benzojbjtiofón-6-karbonsav
i) 6-Bróm-2-nidroxi'-metil-3-metil-benzo[b)tiofén n-Butil-lítium hexános oldatot (13,2 ml
1,55 M oldat) cseppenként, keverés közben, 0 °C-on, száraz nitrogéngáz alatt 2,6-dibróm-3-metil-benzo[b]tiofén (6,60 g) vízmentes éterrel (150 ml) készült oldatához adjuk és a keveréket 0 ’C-on 30 percig keverjük. Utána részletekben paraformaldehidet (0,71 g) adunk hozzá és a keveréket 0 °C-on 3 óráig keverjük. Víz hozzáadása után a rétegeket szétválasztjuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) ós bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal először kevés szennyezést, majd a terméket elu áljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva és a visszamaradt szilárd anyagot etilacetát/petrolóter elegyből (a petroléter forráspontja 60-80 ’C) kristályosítva 6-bróm-2 híd roxi-metíl~3-metil-benzo[b]tiofónt (3,20 g) ka púnk; olvadáspont 95-96 ‘C.
Elemzés CioHgBrOS-re:
C H talált 46,97 3,49 számított 46,70 3,53 ii) 6-Bróm~2-klór-metil-3-metil~ben zofb/tíofén
Tionil-kloridot (2,0 ml) adunk cseppenként, keverés közben 6-bróm-2-hidroxi-metil-3-metil-benzo[b]tiofón (3,60 g) és piridin (3 csepp) kloroformmal (80 ml) készült oldatához Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd vízzel, nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát).
Az oldószert lepárolva mennyiségi kitermelés sel állítunk elő 6-bróm-2-klór-metil-benzojbjtiofént. A petroléterből kristályosított min ta (petroléter forráspontja 40-60 ’C) olvadás pontja 92-93 ’C.
Elemzés CioHeBrCIS-re:
C H talált 43,51 3,00 számított 43,58 2,92 iii) 6-Bróm-2-(l—imidazolil~metil) 3-metil -benzolb jtiofén
6-Bróm-2-klór-metil-3-metil~benzo|L>ltio fent a 4(iv) példa szerint imidazollal ós nátriumhidrogén-karbonáttal kezelve 6-bróm 2-(1-imidazolil-metil)-3-metíl-benzo[b]tiofónt ka púnk; olvadáspont 138-139 ’C (etil-acetát/pet roléterből; a petroléter forráspontja 60-80 C)
Elemzés C13H1 iBrlsfeS-re:
-10194867
C Η N talált 50,49 3,57 9,19 számított 50,82 3,61 9,12 iv) 2-( 1 -lmidazolil-metil)-3-metil-benzo[b]tiofén-6-karbonitrii
6-Bróm-2-( 1 -imidazolil- metil)-3-metil-benzo[b]tiofón (1,01 g) ós róz-cianid (1,80 g) keverékét Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) (20 ml) visszafolyatás közben 22 óráig forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel,mossuk, tömény vizes ammóniaoldat (100 ml) és etil-acetát (150 ml) keverékében szuszpendáljuk és a keveréket a szilárd anyag feloldódásáig keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) ós bepároljuk. A maradékot etil-acetát/petroléter (a petroléter forráspontja 60-80 “C) elegyből kristályosítva 2-(1 -imidazolil-metil)-3 metil-benzo[b]tiofén-6-karbonitrilt (0,58 g) kapunk; olvadáspont 154-155 ’C.
Elemzés CuHi i^S-re:
C Η N talált 66,04 4,50 16,61 számított 66,37 4,38 16,59
v) 2-(1 - Imidazolil-metil)-3-metii-benzo[bjtiofén- 6-karbonsav
41. reakcióvázlat
2-(1 -Imidazolil metil)-3-metil-benzo[bjtiofón-6-karbonitril (0,40 g), nátrium-hidroxid (0,20 g), etanol (2 ml) ós víz (20 ml) keverékéi visszafolyatás közben 24 óráig forraljuk. Az oldatot bepároljuk ós a maradékot vízben oldjuk, majd az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük ós tisztítás céljából híg nátrium hidroxid-oldatban újra oldjuk, leszűr jük és a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 254-255 “C-on olvadó 2-(1-imidazolil-metil)-3-metil-benzo[b]tiofén-6-karbonsa~ vat (0,35 g) kapunk.
Elemzés C1 _iH 12N2O2S- re;
talált számított
C Η N 61,37 4,60 10,19
61,74 4,44 10,29
9. példa
3-Metil-2- (3- piridil—metil)—benzojbjtiofón6-karbonsav
i) 6 -Bróm-3 -metil - benzo [b Jtieri -2-ii - pirid -3-ii-keton n-Butil-lítium hexános oldatot (15,3 ml 1,55M oldat) adunk keverés közben, -70 °C-on száraz nitrogéngáz alatt 2,6-dibróm 3-metil-benzo[b]tiofén (7,65 g) vízmentes éterrel (150 ml) készült oldatához. A keveréket 30 percig -70 “C-on keverjük, majd cseppenként, 5 perc alatt vízmentes éterben (50 ml) oldott 3 -ciano-piridint (2,60 g) adunk hozzá A keveréket -70 “C-on 3 óráig, majd szobahőmérsékleten további 2 óráig keverjük. Keverés közben tömény sósavoldatot (40 ml) adunk hozzá és a rétegeket szétválasztjuk. Az éteres réteget tömény sósavoldattal (20 ml) extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük és a közbenső ketiminsó teljes oldódásáig melegítjük. Az oldatot lehűtjük és nátrium-hidroxid oldattal meglúgositjuk. A ke10 talált verőket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és szá rítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószert lepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk, kloroform/petroléter (2:1) eleggyel eluálva (a petroléter forráspontja 4060 °C). A kapott szilárd anyagot etil-acetát/pet rolóter elegyből (a petroléter forráspontja 4030 ’) kristályosítva 6-bróm-3-metil-benzo[b]tien-2-il—pirid-3-il-ketont (4,70 g) kapunk; olvadáspont 110-111 °C.
Elemzés CisHieBrNOS-re:
C H N talált 53,93 3,17 4,29 számított 54,22 3,03 4,22 ii) 6-Bróm-3-metil- 3-(3-piridil-metil)-benzo[b]tiofén
6-Bróm-3-metil-benzo[b]tien-2-il-pirid-3-il-keton (4,30 g), hidrazin-hidrát (2,60 g) és etilén—glikol (30 ml) keverékét visszafolyatás Közben 2 óráig forraljuk, majd lehűtjük. Káliumhidroxidot (2,80 g) adunk hozzá és a hőmérsékletet fokozatosan visszafolyásig emeljük. Visszafolyatás közben további 3 óráig forraljuk a keveréket, majd lehűtjük és vízbe öntjük A keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk ós szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot szilikagélen kro matografáljuk. Kloroform/petroléter (3:1) eleggyel (a petroléter forráspontja 40-60 C) eluálva 6-bróm- 3-metil-2 -(3-píridil -metil) benzo[b]tiofént (3,20 g) kapunk. A petrolóterből (forráspont 40-60 “C) kristályosított minta olvadáspontja 69-70 “C.
Elemzés Ci5H12Br2NS-re:
C H
56,65 3,86
N
4,48 számított 56,61 3,80 4,40 i i i ) 3~Metil-2-(3-piridil-metil) ben zo[b ]tiofén-6 -karboni trii
6-Bróm-3-metil-2—(3-piridil metil) ben zo[bjtiofént DMF-ben a 8(iv) példa szerint réz -cianiddal kezelve 3—metil-2-(3-piridil metil)
- benzo[b]tlofén-6~karbonitrilt kapunk; olva dáspont 115-116 “C (etil-acetát/petroléter elegyből — ahol a petroléter forráspontja 40 -60 °C — kristályosítva).
Elemzés CieHiíNzS-re:
C Η N talált 72,66 4,60 10,80 számított 72,69 4,58 10,60 i v ) 3-Mútil-2~(3-piridil-metil)-benzo[bJtiotén-6 -karbonsav
42. reakcióvázlat
3-metil-2 -(3-piridil- metil)- benzofbjtiofén-karbonitrilt a 8(v) példa szerint hidrolizálva 3-metil-2-(3-piridil-metil)-benzofbjtiofón-6-karbonsavat kapunk; olvadáspont 248 -249 ’C.
Elemzés C)6H|3NO2S-re.
C H 68,12 4,65 talált számított
67,82 4,62
N
4,96
4,94
-1121
10. példa
3-Melil 2 (3 piridil -metil)- benzojbjtiofón-5-karbonsav
i) 2,5-Dibróm 3 metií-benzo[b]tiofén Bróm (3,20 g) kloroformmal (10 ml) készült oldatát cseppenként, keverés közben kloroformban (40 ml) oldott 5-bróm 3-metil-benzo[b]tiofónhez (4,54 g) adjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 1/2 óráig keverjük. Ezután híg nátrium hidroxid oldattal mossuk, majd vizes mosás után szárítjuk (nátrium-hidroxid). Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot petroléterből (forráspont 80-100 C) kristályosítva 2,5 dibróm-3-metil-benzojbjtiofént (5,45 g) kapunk; olvadáspont 118-122 “C.
Elemzés C&HöBr2S-re:
C H talált 35,53 1,91 számított 35,32 1,98 ii) 5 Bróm-3-metil-benzo[b]tien-2-if-pirid-3 il keton
2,5 Dibróm-3-metil-benzojbjtiofént egymás után n bulíHítiummal és 3-ciano-piridinnel kezelve a 9(i) példa szerint 5-bróm-3~me~ til benzojbjtien 2 il pirid—3-il-ketont kapunk, melyet hidrokloridsó alakjában jellemzünk; olvadáspont 193-195 C.
Elemzés CiöH|(,BrNOS.HCI re:
C Η N talált 48,50 3,00 3,94 számított 48,86 3,01 3,80 iii) 5 Bróm 3 metil-2~(3-piridil~metil)-benzo[b]tiofén
A 9(ii) példa szerint etilénglikolban oldott 5-bróm-3-metil benzojbjtien-2—il—pirid— -3~il ketont egymás után hidrazin hidráttal és káliumhidroxiddal kezelve 5-bróm -3-metil 2-(3 piridil metil) benzojbjtiofént kapunk, melyet hidrokloridsó alakjában azonosítunk; olvadáspont 201 203 C
Elemzés Cií>Hi2BrNS HCI re:
C Η N talált 50,89 3,46 4,23 számított 50,79 3,69 3,95 ív) 3-Metil -2-(3-piridil~metil)-benzo{b]tiofén~5 karbonitri!
A 8(iv) példa szerint 5 -bróm 3-metil-2-(3-piridil—metil) benzojbjtiofént DMF benréz-cianiddal kezelve 3-metil-2-(3-piridil-melil) -benzojbjtiofén-5 karbonitrilt kapunk, olvadáspont 149-152 C (etil acetát/petroléter elegyből; a petroléter forráspontja 60 80 ”C).
Elemzés C16H12N2S re:
C Η N talált 72,56 4,52 10,61 számított 72,69 4,58 10,60 v ) 3-Metil-2~(3-piridil meti!) benzoléi tio lén -5- k arbonsa v
43. reakcióvázlat
3-Metil-2-(3-piridil-metil) benzojbjtiofén-5-karbonitrilt a 8(v) példa szerint hidrolizálva 3-metil 2-(3-piridil-metil)-benzo[bjtiofén 5karbonsavat kapunk; olvadáspont 230 232 C.
Elemzés CisHi jNO2S-re:
I2
C Η N talált . 67,69 4,62 4,90 számított 67,82 4,62 4,94
11. példa
2-(3-Piridil-metil)-benzo[b]tlofén-5-karbonsav
i) 5-Bróm -benzolé]tien -2-H-pirid-3-H-keton n-Butil-lítium hexános oldatát (25,8 ml 1,55M oldat) cseppenként, keverés közben -20 C-on, nitrogóngáz alatt vízmentes éterben (120 ml) oldott 3 bróm-benzojbjtiofónhez ad juk. A képződött lítiumvegyületet -70 C-ona 9(i) példa szerint 3-ciano-piridinnel (4,50 g) kezelve 5-bróm~benzo[bjtien-2-il-pirid 3 il -ketont (4,73 g) kapunk; olvadáspont 147 -148 °C (etil-acetát/petroléter elegyből, a pet rolóter forráspontja 60-80 °C).
Elemzés CuHgBrNOS re:
C Η N talált 53,07 2,55 4,49 számított 52,84 2,53 4,40 i ) 5-8róm-2-(3-píridH-metit)-ben zo[b]tio1én
A 9(ii) példa szerint etilénglikolban oldott 5 bróm benzo[bjtien-2 il-pirid-3-il-ketont egymás után hidrazin-hidráttal és kálium-hidrcxiddal kezelve 5bróm-2~(3-piridil-metil)benzojbjtiofónt kapunk; olvadáspont 102-103 ’C (etil—acetát/petroléterből, a petroléter forráspontja 60-80 “C).
Elemzés CuHioBrNS re:
C Η N talált 55,61 3,25 4,75 számított 55,27 3,31 4,60 iii) 2-(3-Piridil-metH)-benzo[b]tiofén -5karbonilril
5-Bróm-2-(3-piridil-metil)-benzo-[b]-tiofént DMF-bán a 8(iv) példa szerint réz-cianiddal kezelve 2-(3 -piridil-metil) -benzojbjtiofén —5—karbonitrilt kapunk; olvadáspont 59 62 “C
Elemzés Ci5HioN2S-re:
C Η N.
talált 71,54 3,99 10,65 számított 71,97 4,03 11,19 iv) 2-(3-Piridil-metil)-benzolb}tiotén-karbonsav
44. reakcióvázlat (3 - Piridil-metil)-benzo[b]tiofén-5- karbo nitrilt a 8(v) példa eljárása szerint hidrolizálva 2-(3-piridil-metil)benzo[bjtiofén-5-karbonsa vat kapunk; olvadáspont 246-249 C (etanol ból:.
Elemzés Ci4HioN02S-re:
C H N talált 66,84 4,24 5,13 számított 66,89 4,12 5,20
12. példa
Metil 2 (3 piridil tio) benzo[bjtiofén-5 -karbonsav
i) 5 Bróm 3-metil-2-(3-plridil-tio)-benzo[bjtiofén n Butil lítium hexános oldatát (10,3 ml1.55M oldat) cseppenként, keverés közben, °C-on, nitrogóngáz alatt vízmentes éterben
-12194867 (175 ml) oldott 2,5 dibróm-3~ metil-benzo[b]tiofénhez (a 10(i) példa terméke] adjuk. A keveréket 0 “C-on 30 percig keverjük, majd lehűtjük -70 “C-ra. Keverés közben 3 perc alatt vízmentes éterben (25 ml) oldott 3,3’-dipirídil-diszulfidot (3,50 g) adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keveréket keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután fölös mennyiségű vizet adunk hozzá és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget néhányszor éterrel extraháljuk és az egyesített szerves réteget és kivonatokat vízzel mossuk, majd szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlása után visszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk. Toluollal először szennyezést, majd a terméket eluáljuk A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 5 bróm-3-melil-2-(3-plridil-tio)-benzo[b]tiofónt (1,80 g) kapunk, amely elóg tiszta a továbbreagáltatáshoz. A petroléterből (forráspont 40- 60 °C) kristályosított minta olvadáspontja 86-87 C.
Elemzés CuHioBrNS2-re:
C Η N talált 49,96 2,92 4,03 számított 50,01 3,00 4,17 ii) 3-Metit 2~{3-piridU-tio)-benzo[b]tiofón-5-karbont tri!
5-Bróm-3-metil~2-(3~piridil-tio)-benzo[b]tiofónt DMF bán a 8(iv) példa eljárása sze rint róz-cianiddal kezelve 3- metif-2-(3-piridil-tio)benzo|b]tiofón-5-karbonitrilt kapunk, olvadáspont 125 128 C (metanol/víz elegyből).
Elemzés Ci5HioN2S2-re:
C Η N talált 63,72 3,71 9,64 számítolt 63,80 3,57 9,92 iii) 3- Metil- 2~(3 pirid/l- t/oí- benzofbltiofen -5 -karbonsav reakcióvázlat
3- Metil -3-(2- piridil -tio) * benzo[b]tiofén-5 -karbonitrilt a 8(v) példában leírt eljárással hidrolizálva 3 metil 2-(3-piridil-tio)-benzo[b]tiofón-5-karbonsavat kapunk; olvadáspont 220-222 “C.
Elemzés C15H1 iNOíSg-re:
C Η N talált 59,94 3,83 4,80 számított 59,78 3,68 4,65
3. példa
3-Metil -2 (3-piridil-metil)~benzo[b]tiofén5 k'arboxamid
46. reakcióvázlat
Hidrogén peroxidot (1,6 ml 30% os w/v oldat) adunk keverés közben etanolban (3,5 ml) oldott 3-metil-2-(3-piridil-metil)-benzo[b]tiofón-5-karbonitrilhez (a 12(ii) példa terméke)) (0,30 g), majd a keverékhez 6n nátrium-hidroxid-oldatot (1,6 ml) adunk. 50-55 C-on 2 óráig keverjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és etanol/víz elegyből kristályosítjuk. 194 195 “C olvadáspontú 3-metil-2-(3-piridil-metiI)-benzo[b]tiofén 5 karboxamidot kapunk.
Elemzés CieHuNaOS-re.
C Η N talált 67,91 5,04 9,66 számított 68,06 5,00 9,92
14. példa
3-Metil-2~(3-piridil-metil)-benzo furán 5 -karbonsav
i) 5-Bróm-3-metil-benzo-furán-2~il-pirid-3-il-keton-hidroklorid
3-Bróm-acetil-piridin-hidrobromid (1,50 g) és finoman elporított vízmentes kálium-karbonát (2,20 g) keverékét keverés közben vízmentes acetonban (50 ml) oldott 5-bróm-2-hidroxi-acetofenonhoz (1,10 g) adjuk 5 C-on. A keveréket 5 “C-on 30 percig keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 24 óráig folytatjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és acetonnal mos suk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk és a maradékot néhányszor éterrel extraháljuk. Az egyesített óteres kivonatokat leszűrjük és fölöslegben óteres hidrogén kloridot adunk hozzá. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. A kapott 5-bróm--3-metil~benzo-furán-2 il-pirid-3—il keton-hidroklorid (1,07 g) olvadáspontja 193 I97 ’C.
Elemzés Ci6HioBrN02.HCI-re.
C Η N talált 50,99 3,09 4,22 számított 51,09 3,15 3,97 ii) 5-Bróm-3-meti 1-2-(3-piridil-metil/- benzo-(urán
5-Bróm-3-metil benzo-furán 2 il-pirid 3 -il-keton szabad bázis (2,67 g) és hidrazin-hid rát (1,80 g) keverékét etilénglikolban (30 ml)
120 “C-on 2 172 óráig melegítjük. A keveréket lehűtjük, kálium-hidroxidot (1,80 g) adunk hoz zá, a hőmérsékletet újra 120 “C ig emeljük és a keveréket ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Vízzel való hígítás és óteres extrakció után olajat kapunk, melyet szilikagélen kroma tografálunk. Kloroformmal eluálva szilárdanya got kapunk, melyet petroléterből (forráspont 8C-100“C) kristályosítunk. Az előállított 5 -tróm-3-metil-2-(3-piridil-metil)-benzo furán (2,00 g) olvadáspontja 57-58 “C.
Elemzés CisH^BrNO-ra:
C Η N talált 59,81 4,01 4,74 számított 59,62 4,00 4,64
m) 3-Meti!-2-( 3-piridil-met it) benzo to rár-5 -kar bőm tri!
5-Bróm 3-metil-2-(3-piridil metil) benzo -furánt a 8(iv) példa eljárása szerint réz cianid dal kezelve 3-metil-2 (3-piridil metil) benzo -furán-5 karbonitrilt kapunk, melyet a követ kező műveletben közvetlenül felhasználunk.
Pontos tömegmérés: talált: 248.0960 számított: 248.09489
v) 3 Metil-2-(3-piridil metil) benzofurán-5-katbonsav
47. reakcióvázlat
3-Metil 2 (3 piridil metil) benzo furán 5 -kai bonitrilt a 8(v) példa eljárása szerint hidro lizálva 3 metil 2 (3 piridil metil) benzo fu
I3
-13194867 rán-3-karbonsavat kapunk; olvadáspont 219—221 ’C.
Elemzés Ci 6H13NO3 ra. Η N
C
talált 71,61 4,65 5,14
számított 71,90 4,90 5,24
7 5. példa 3-Metil 2 ( 1 imidazolil- metil)-benzo-furán
—5 -karbonsav metil-észter
\}2-Hidroxi metil 3-metil~benzo~1urán~ -5-karbonsav
5~Bróm-2 hidroxi-metil-3 -metil-benzo ~ -furán (Annáién 1112,1973) (1,93 g) vízmentes éterrel (50 ml) készült oldatát cseppenként, keverés közben, 0 C on, száraz nitrogéngáz alatt vízmentes éterben (50 ml) oldott n-butil—lítiumhoz (12,90 ml 1.55M hexános oldat) adjuk. A keveréket 0 C on 2 óráig keverjük, majd darabos szénsavhó és éter keverékére öntjük. Az összes szén dioxid elpárolgása után a keveréket vízzel összerázzuk. A vizes réteget elválasztjuk, éterrel mossuk ós tömény sósavoldattal megsavanyitjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk ós izopropanol/petroléter elegyből (a petroléter forráspontja 80 100 C) kristályosítva 2 hidroxi-metil-4metil benzo (urán 5-karbonsavat (0,50 g) kapunk; olvadáspont 220-222 C.
Elemzés Ci iHu/M-re:
C H talált 64,31 4,96 számított 64,08 4,89 ii) 2- Hidroxi metil- 3- metil- benzo -fu rán-5-karbonsav metil-észter
Hidroxi metil-3-metil-benzo furán-5- karbonsavat (0,69 g) metanolban (250 ml) oldunk és az oldatot fölös mennyiségű éteres diazo-metán-oldattal kezeljük. Az oldatot 0 C-on 1 1/2 óráig állni hagyjuk, majd a diazo-metán fölöslegét ecetsav hozzácsepegtetóse útján elbontjuk (áz ecetsavat a pezsgés megszűnéséig adagoljuk) Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk Az oldatot nátrium-hidrogén karbonát oldattal mossuk, szárítjuk (nátrium szulfát) és bepároljuk. Mennyiségi kitermeléssel állítunk elő 2- hidroxi-metil 3 metil-benzo furán 5 karbonsav-metil-ósztert; olvadás pont 96 98 C (etil acetát/petroléter elegyből).
Elemzés C12H, 2O4 -re:
C H talált 65,28 5,49 számított 65,44 5,49 iii) 2 Klór met H-3 -metil berrzo-furán-5- karbonsav metil-észter
Tionil kloridot (0,25 ml) adunk cseppenként, keverés közben 2-hidroxi-metil 3-metil-benzo-furán-5-karbonsav-metil-észter(0,20 g) és piridin (2 csepp) kloroformmal (5 ml) készült oldatához Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd egymás után vízzel, nátrium-hidrogén karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk (nátrium szulfát). Az oldószert lepárolva nyers 2 klór metil-3-metil benzo-furán-5 karbonsav metil észtert (0,18 g) kapunk (olvadáspont 114 115 C), melyet közvetlenül 14 alkalmazunk a következő műveletben.
ív) 2-(1-lmidazolii-metil)-3-metil benzo-furán-5-karbonsav-metil-észter
48. reakcióvázlat
2- Klór-metil-3~metil-benzo-furán-5-karbonsav-metil-észtert imidazollat és nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve a 4(iv) példa eljárása szerint 2-(1-imidazolil-metil)-3-metil-benzo-furán-5-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 135-136 ’C. A termék további jellemzését nem végeztük el.
16. példa
3- Klór-2-(1-imiazolil-metil)-benzo-furán 5-karbonsav
i) 3-Klór-2-metil-benzo~furán-5-karbo ni tri I
2- Metil-benzo-furán-5-karbonitrll (J. Hét. Chem. 4, 441, 1967) (1,52 g) és szulfuril-klorid (1,49 g) kloroformmal (25 ml) készült oldatát visszafolyatás közben 9 óráig forraljuk, majd lehűtjük. Az oldatot egymás után vízzel, híg nát rium—hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlása után visszamaradt szilárd anyagot metanolból kétszer átkristályosítva 3-klór~2-metil benzo-furán-5-karbonitrilt (0,45 g) kapunk; ol vadáspont 131,5-133,5 C.
Elemzés CioHöCINO-ra:
C Η N talált 62,82 3,17 7,34 számított 62,68 3,16 7,31 ii) 2-Bróm-metil-3-klór-benzo-furán 5 -karbonitrll
3- Klór-2-metil- benzo-furán-5-karbonitrilt szén-tetrakloridban a 3(iii) példa eljárása sze rint N-bróm-stukcinimiddel és azo-bísz(izobu tironitril)-lel kezelve 2-bróm-metil 3-klór -benzo-furán-5-karbonitrilt kapunk; olvadás pont 124-127 C (etil-acetát/petroléterből; a petroléter forráspontja 80-100 °C).
Elemzés CioHsBrCINO-ra:
C Η N talált 44,71 1,94 5,49 számított 44,40 1,86 5,18 iii) 3-K!ór~( 1 -Imidazolil-metiD-benzo - furán -karbonitrit
2- Bróm-metil-3-klór benzo furán 5-kar bonitrilt a 4(iv) példa eljárása szerint imidazol !al ós nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve
3—klór-2-(1~imidazolil-metil)-benzo -furán 5karbonitrilt kapunk; olvadáspont 231 233 C (etil-acetát/petroléterből, a petroléter forrás pontja 60-80 ’C).
Elemzés Ci3HaClN3O-ra:
C H N talált 60,65 3,11 16,42 számított 60,59 3,13 16,31 iv) 3-K!ór-2-(l-imidazolil-metil) -ben zo-furán-5 -karbonsav
49. reakcióvázlat
3- Klór-2-(1-imidazolil-metil)-benzo furán -5-karbonitrit (0,35 g) tömény kónsavval (5 ml) és vízzel (5 ml) készült oldatát visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd lehűtjük. Az ol datot 5 ml vízzel hígítjuk és 5n nátrium hidr
-14194867 oxid-oldattal éppen meglúgosítjuk Az álláskor kikristályosodott szilárd anyagot leszűrve, vízzel mosva és megszárítva 3 klór-2 ( 1-imidazolil-metil) - benzo-furán-5- karbonsavat (0,20 g) kapunk; olvadáspont 248-250 C. 5
Elemzés CijHyCINyOsra:
C Η N talált 56,27 3,35 10,24 számított 56,43 3,28 10,13 / 7. példa 10
3Bróm-2-{ 1 imidazolil-metil)-benzo- furán-5-karbonsav
i) Cseppenként, keverés közben brómot (3,20 g) adunk 2~metil-benzo-furán-5-karbonitril (3,04 g) és vízmentes nátrium-acetát 15 (2,0 g) ecetsavval (30 ml) készült oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd vízbe öntjük (körülbelül 200 ml). A keveréket néhányszor kloroformmal extraháljuk és az egyesített kivonatokat egymás után víz- 20 zel, híg nátrium hidroxid- oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk (nátrium-szulfát) Az oldószert lepárolva gumiszerű szilárd anyag marad vissza, melyet néhány milliliter metanollal eldörzsölünk ós leszűrünk. A szilárd anyagot kevés 25 metanollal mosva és megszárítva 3 bróm-3- metil-benzo-furán-5-karbonitrilt (3,44 g) kapunk, olvadáspontja 163-165 “C, amely izopropanol/ petroléter elegyből (a petroléter forráspontja 60-80 C) kristályosítva 164-166 “C-ra 30 emelkedik
Elemzés CioHeBrNO-ra.
C Η N talált 50,98 2,62 6,09 számított 50,87 2,56 5,93 35 ii) 3- Bróm- 2- bróm-metil-benzo-furán-5-karbonitril
3-Bróm 2 metil benzofurán-5-karbonitrilt szén-tetrakloridban a 3(iii) példa eljárása szerint N-bróm szukcinimiddel és azo-bisz(izobu- 40 tironitril)-lel kezelve- 3-bróm-2-bróm- metil benzo furán 5 karbonitrilt kapunk, olvadáspont 129 131 ’C (etil-acetát/petroléter elegyből, a petroléter forráspontja 80 100 C.
Elemzés CioHt,Br2NO-ra; 45
C Η N talált 38,31 1,57 4,60 számított 38,13 1,60 4,45 iii) 3-Bróm-2-(l-imidazolil metil)-benzo-furán 5-karbonitril 50
Bróm-2-bróm metil-benzo-furán-5- karbonitrilt a 4(iv) példa eljárásaszerint imidazollal ós nátirium-hidrogón-karbonáttal kezelve 3-bróm 2 (1-imidazolil-metil)-benzofurán-5-karbonitrilt kapunk; olvadáspont 119- 55
-122 ’C'(etil-acetát/petroléter elegyből, a petroléter forráspontja 80-100 ’C).
Elemzés CisHsBrNaO-ra;
C Η N talált 51,59 2,69 14,09 60 számított 51,68 2,67 13,91 iv) 3-Bróm-2 -(1-imidazolil-melil)-ben~ zo furán-5 karbonsav
50. reakcióvazlat
3-Bróm-2-(imidazolil metil) benzo furán- 65
-5—karbonitrilt a 16(iv) példa eljárása szerint kénsav/víz (1:1) eleggyel kezelve 3-bróm 2-1-imidazolil-metil)-benzo-furán-5-karbon savat kapunk; olvadáspont 249-251 Ό
Elemzés Ci3HigBrN2O3-ra:
C Η N talált 48,58 2,80 8,72 számított 48,62 2,83 8,72
18. példa
3-(l-lmidazolilmetil)-2-metil-benzo|b]tio fén-7-karbonsav-metíl-észter
i) 2-Metil-benzo[b]tiofén-7-karbonsav
2-Metil-benzo[b]tiofén-karbonsav (5,1 g) metanolos (100 ml) oldatát hidrogén- klorid— gázzal telítjük, majd visszafolyatás közben 18 óráig forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. Az óteres oldatot nátrium—karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az étert lepárolva 2-metil-benzo[b]tiofón-7-karbonsav-metil észtert (4,7 g) kapunk; olvadáspont 48-49 C.
ii) 3-Klór-metíl-2-metil-benzo[b]tiofén- 7-karbonsav—metil-észter percig hidrogén-klorid gázt vezetünk át keverés közben 2-metil benzojbjtiofón 7 -karbonsav-metil-észter (4,50 g), paraformal dehid (1,23 g), vízmentes cink klorid (1,03 g) és kloroform (50 ml) keverékén. A keverékei szó bahőmórsókleten 5 óráig keverjük, majd 18 órá ig állni hagyjuk. A keveréket ezután néhányszor vízzel mossuk, a szerves réteget szárítjuk (nát rium-szulfát) és bepároljuk. A maradékot kló roform/petrolóter elegyből (a petroléter forrás pontja 60-80 °C) kristályosítva 3-klór-metil 2metil-benzo[b]tiofén-7-karbonsav-metil ész tért (4,10 g) kapunk; olvadáspont 125-126 C iii) 3-(1~Jmidazolil-metil)-2-metil ben zo/bjtiofén-7-karbonsav-metil észter
51. reakcióvázlat
Az 1 (ii) példa eljárása szerint imidazolt DMF-ban egymás után nátrium- hidriddel és 3 klór- metil -2-metil -benzo[b]tiofén-7-karbonsav metil-észterrel kezelve 3-(1-imidazolil—metil) -2-metil -benzo[b]tiofén-7-karbonsav-metil észtert kapunk; olvadáspont 148-149 ’C.
Elemzés Ci5Hi8N2C>2S-re:
C Η N talált 62,60 4,90 9,72 számított 62,91 4,93 9,79
19. példa
2~(3-Piridil-oxi-metil)-3-metil benzo/bj iiofén~5-karbonsav-etil-észter
52. reakcióvázlat
A 3(iv) példa eljárása szerint 3 hidroxi-piri dint DMF bán egymás után nátrium hidriddel és 2-klór-metil-3-metil- benzojbjtiofón 5- karbonsav-etil-észterrel (az 1(i) példa terméke) kezelve 2—(3-piridil—oxi—metil)-3 metil benzofbjtiofón -5-karbonsav-etil-észtert kapunk; olvadáspont 107-108 °C (etil-acetát/petroléter elegyből, a petroléter forráspontja 60-80 ’C).
Elemzés CisHiyNOsS-re:
C Η N talált . 66,01 5,22 4,35 számított 66,03 5,24 4,28
-1529
20. példa
E-2-[2-(3 Piridil) viníl] -3-metil-benzo[b jtiofén -5 -kar bonsav-éti l-észter
53. reakcióvázlat
2-Klór-metil 3 metil-benzo[b]tiofén-5-karbonsav-etil-észter (előállítva az 1 (i) példában leírt módon) (2,69 g) ós trietil-toszfit (3,0 ml) keverékét visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk, majd a fölös trietil-foszfitot ledesztilláljuk. A maradékot száraz 1,2-dimetoxi-etánban (70 ml) oldjuk és nátrium-hidridet (0,53 g 50%-os diszperzió ásványolajban) adunk hozzá részletekben, keverés közben. A keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd pi ridin 3 karbox aldehidet (1,07 g) adunk hozzá. A keveréket 5 óráig keverjük, 18 óráig állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal először ásványolajat, majd kevés szennyezést, végül a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva szilárd anyag képződik, melyet éterből kristályosítva E2 - [2-(3-piridil-viníl]-3-metil benzo[b]tiofén-5 — karbonsav-etil-ósztert (1,0 g) kapunk; olvadáspont 123-124 “C.
Elemzés C ι yH ι /NC>2S-re.
C Η N talált 70,43 5,29 4,16 számított 70,56 5,30 4,33
21. példa
-(3-Piridil oxi-metil)-2-metil-benZolb] ti ötén-7 -k arbonsa v-metil-észter
54. reakcióvázlat
A 3(iv) példa eljárása szerint 3-hidroxi-piridint DMF bán egymás után nátrium hidriddel és 3 klór-metil-2-metil~benzo[b]tiofén 7-karbon sav metil észterrel (a 18(ii)pólda terméke) kezelve 3 (3-piridil-oxi-metil)-3 -metil-benzojbjtiofón karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont 134 -135 C. A termék további jellemzését nem végeztük el.
22. példa
2-( 1 lmidazo/il-meti/)-3-rnetil-indol-5-karbonsav
i) 1-Acetil -2,3-dimetil-indol-5-karbonsav-etit-észter
Keverés közben, részletekben 2,3-dimetilindol 5-karbonsav etil-észter (3,50 g) vízmentes DMF-da! (25 ml) készült oldatához nátrium-hidridet (0,8 g 50%-os diszperzió ásványolajban) adunk, a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd lehűtjük 0 C -ra. Vízmentes DMF bán (2,5 ml) oldott acetil-klori dót (1,27 g) csepegtetünk hozzá keverés közben 2 perc alatt A keveréket szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd vízbe öntjük. A keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháijuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium szulfát). Az oldószer lepárlása után kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk Kloroformmal először ásványolajai, majd a terméket eluáljuk A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet etil acetát/petroléter elegyből (a petroléter forráspontja 60 80 C) kristályosítva 1 acetil16
-2,3-dimetil-indol-5-karbonsav-etil-észtert (1,22 g) állítunk elő; olvadáspont 98-101 C
Elemzés Ci5Hi7NO3-ra:
C Η N talált 70,05 6,68 5,43 számított 69,48 6,61 5,40 ii) 1 -Acetil-2-bróm-metit-3-metH-in dol-5-karbonsav-etil -észter
Cseppenként, keverés közben, 1 perc alatt brómot (0,40 g) adunk 1-acetil-2,3-dimetil indol-5-karbonsav-etil-ószter(0,65 g) ecetsavas (1,3 ml) oldatához. Néhány perc múlva szilárd anyag válik ki. A keveréket körülbelül 5 ml éterrel hígítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 125-130 ’C-on olvadó 1 -acetil-2-bróm-metil-3-metil- indol-5-karbonsav-etil-észtert (0,38 g) kapunk; olvadáspont 125-130 °C. A termék instabil ós közvetlenül használjuk a következő műveletben.
iii) 1 -Acetil-2-(1 -imidazolil metil)-3-metil-indol-5-karbonsav-etíl-észter
1-Acetil-2-bróm-metil-3-metil-indol -5-karbonsav-etil-észter (5,74 g), imidazol (11,56 g), nátrium-hidrogén-karbonát (2,9 g) és aceton keverékét 18 óráig keverjük, majd be pároljuk. A maradékot összerázzuk vízzel és etil-acetáttal. Az etil-acetátos réteget elválaszt juk, vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium szulfát). Az oldószert lepároljuk és a maradékot szí likagólen kromatografáljuk. Kloroformmal elő szőr némi szennyezést, majd a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 1~acetil-2-(1-imidazolil-metil)-3 metil-indol-5-karbonsav-etil-észtert (4,80 g) kapunk, melyet további jellemzés nélkül használunk fel.
ív) 2-( 1 -Imidazolil-metil) -3 -metil -in dol-5-karbonsav
55. reakcióvázlat
-Acetil-2-(1-imidazolil-metil)-3-metil in dol-5-karbonsav-etil-észter (0,143 g), kálium-hidroxid (0,15 g), metanol (2 ml) és víz (2 ml) keverékét visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és ecetsavval éppen megsavanyítjuk. Gumiszerű, szilárd anyag képződik, melyet leszűrünk és híg kálium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot leszűrjük és a szürletet ecetsavval éppen megsavanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk ós szárítjuk. 268-269 C olvadáspontú 2-(1 -imidazolil-metil)-3-metil 'indol-5-karbonsavat (0,077 g) kapunk
Elemzés ¢14+3+02-^:
C Η N talált 66,00 5,18 16,57 számított 65,87 5,13 16.46
23. példa
2-( 1~-lmidazolil-metil)-3-metil-indot-5 -karbonsav-etil-észter
56. reakcióvázlat
-Acetil -2-( 1 -imidazolil- metil)-3-metil-in dol-5-karbonsav-etil-észtert (4,0 g) (előállítva a 22(iii) példában leírtak szerint) 10%-os etano los ammóniaoldatban oldunk és az oldatot 18 óráig állni hagyjuk, majd bepároljuk A maradó
-16194867
3Ι kot etil-acetátból kristályosítva 2-(1-imidazolil-metil)-3-metil indol 5-karbonsav-etil-észtert (2,3 g) kapunk; olvadáspont 201 202 “C
Elemzés Ci6HnN3O2-re:
C H N talált 67,70 6,04 15,03 számított 67,82 6,05 14,83
24. példa
1,3-Dimet il-2-(I -imidazolil-metil)-indol5-karbonsav-etil-észter 1
57. reakcióvázlat
2-(1-imidazolil-metil)-3-metil-indol-5-karbonsav-etil-észter (0,57 g) vízmentes DMF-dal készült oldatához részletekben, keverés közben nátrium-hidridet (0,11 g 50%-os diszperzió -| ásványolajban) adunk és a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük A keverékhez cseppenként vízmentes DMF-ben (2,5 ml) oldott dimetil-szulfátot (0,26 g) adunk és a keve32 réket szobahőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk Kloroformmal először ásványolajat és szennyezést, majd a tiszta terméket eluáljuk A terméket tartalmazó frakciók bepárlása után kapott szilárd anyagot etil-acetát/pet roléter elegyből (a petroléter forráspontja 6080 “C) kristályosítva 1,3-dimetik2-(1—Imidazolil-metil)- indol-5-karbonsav-etil-észtert állítunk elő; olvadáspont 109-110 “C (0,40 g).
Elemzés Ci /Hi9N3C>2-re:
C Η N talált 68,72 6,31 14,00 számított 68,66 6,44 14,13
25-34. példa
Az I. táblázatban karbonsavakat sorolunk fel, melyeket a megfelelő észterek hidrolízise útján állítottunk elő a 3(v) példában leírt eljárás segítségével.
1. táblázat
Példa Szerkezet Olvadáspont 'C Elemzés
25 (12) képletű vegyület 280-282 C:3HioN202S. talált számított C 60.26 60.45 H 3.83 3.90 N 10.88 10.85
26 (3) képletű vegyület 265-267 C13H9CIN2O2S C H N
talált 52.96 3.05 9.55
számított 53.33 3.10 9,51
27 (13) képletű vegyület 252-253 Ci3H9BrN2O2S: C H N
talált 46.19 2.70 8.18
számított 46.31 2 69 8.31
28 (8) képletű vegyület 256-258 C14H12N2O2S2: C H N
talált 54.97 4.02 9,26
számított 55.24 3.98 9.21
29 (14) képletű vegyület 292-293 C14H12N2O2S; C H N
talált 61.56 4.35 10,29
számított 61.74 4.44 10,29
30 (15) képletű vegyület 220-221(a> C16H13NO3S: C H N
talált 63.80 4.41 4,43
számított 64,19 4.38 4,68
31 (16) képletű vegyület 338 (bomlás) C17H13NO2S; C H N
talált 68.90 4,42 4,72
számított 69.13 4,44 4.74
32 (17) képletű vegyület 298-299 C16H13NO3S: C H N
talált 63.36 4.67 4,41
számított 64.19 4.38 4.68
33 (9) képletű vegyület 237-239 Ci 4H12N2O3; c H N
talalt 6538 4.82 10.92
számított 65 62 4.72 10.93
34 (10) képletű vegyület 277-278fb' C15H15N3O2: C H N
talált 66.74 5.72 15.61
számított 66 90 5.61 15.61
(a) Átkristályosítva etanolból (b) Átkristályosítva metanolból
I7
-17194867
35. példa
1-Metil 2 (3 piridil metil)-naftalin -7-karborisav
i) 7 Bróm 2 (3 pirid/l-metílón)-l-tetra Ion
Bróm 1 letralon (11,25 g), piperidin (6 ml), piridin 3 karboxaldehid (5,35 g) és ecet sav (5 ml) keverékét gőzfürdőn 6 óráig mele gítjük, majd 18 óráig állni hagyjuk Az illékony anyagot lepároljuk és a maradékot etil-acetát bán oldjuk Az oldatot néhányszor híg sósavol dattal extraháljuk és az egyesített kivonatokat híg nátrium hidroxid oldattal éppen meglúgo sítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mos suk és metanolból kristályosítjuk 124-125 C on olvadó 7 bróm 2-(3 -piridil-metilén) -1 tetralont (12,8 g) kapunk.
Elemzés Ci6Hi2BrNO-ra:
C Η N talált 60,87 3,86 4,46 számított 61,16 3,85 4,46 ii) 7-Bróm 2 (3 piridil -metil ')-7- leiraton
5% palládíum/szén katalizátort (0,50 g) tar talmazó etanolban (150 ml) 7-bróm -2—(3-ptri dil-metilén) 1 tetralont (13,9 g) oldunk és azol datot 25 C on 3,92 105Pa nyomáson az elmé leti mennyiségű hidrogéngáz felvételéig hidro génezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrte tét bepároljuk. A maradékot desztillálva 200 -240 C/133,3 Pa forráspontú olajat kapunk (12,0g), amely mintegy 40% brómmentes anya got tartalmaz. A terméket nagynyomású folya dék-kromatográfiával (HPLC) tisztítjuk szilika géloszlopot és hexán/etil acetát (45:55) eluenst használva. Először a brómmentes terméket elu áljuk, majd a tiszta 7-bróm-2-(3-piridil-metil) — 1 -tetralont; olvadáspont 63-67 C.
iii) 7-Bróm-1 -hidroxi-1-metil-2 (3-piri dil-metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin
Cseppenként, keverés közben, 5 perc alatt metil-magnézium bromidot (15 ml 3 molos été rés oldat) adunk vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldott 7-bróm-2-(3-piridil metii)-l-tet ralonhoz (3,20 g). A keveréket keverés és visszafolyatás közben 10 óráig forraljuk, majd lehűtjük. Fölöslegben vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a keveréket néhány szór éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres ki vonatokat szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepá roljuk. A maradékot szilikagélen kromatografál juk. Izomer-keverék formájában kloroformmal
7-bróm-1 -hidroxi · 1-metil-2-(3-piridil metil) -1,2,3,4-tetrahidronaftalint (2,87 g) eluálunk, melyet a következő műveletben közvetlenül felhasználunk.
iv) 7~Bróm~1-meHI-2-(3 piridil-metil)naftalín
7-Bróm-1-hidroxi- 1-metil 2 (3 piridil -metil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint (2,87 g) han gyasavban oldunk, az oldatot 25 °C-on 6 óráig állni hagyjuk, majd 35 C-on bepároljuk A ma radékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot nátri um—hidrogén-karbonáttal, vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlá sa után kapott olajat szilikagélen kromatogra 18 faljuk. Kloroformmal eluálva a dehidratalt tér méket kapjuk olaj formájában (2,11 g).
Az olaj (2,00 g) és kén (0,35 g) keverékét 200 C-on 2 óráig melegítjük, majd lehűtjük A maradókot felvesszük néhány ml etil acetátban és a keveréket leszűrjük. A szűrletet bepárol juk és a maradékot szilikagélen kromatografál juk. Kloroformmal először kevés szennyezést, majd a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tar talmazó frakciók bepárlása után kapott szilárd anyagot petroléterből (forráspont 80 100 C) kristályosítva 7-bróm-1 -metil 2 (3 piridil -metiiy-naftalint (1,42 g) állítunk elő; olvadás pont 101-104 C.
Elemzés CizHuBrN-re:
C Η N talált 65,52 4,60 4,42 számított 65,40 4,52 4,49
v) 1-Metil 2-(3-piridil-metil) naftalin -7-karbonitril
-Bróm -1- metil·- 2- (3 - pir idil - metil) nafta lint a 8(iv) példa eljárása szerint réz-cianiddal kezelve 1 - metil-2-(3-piridil metil) naftalin 7 —karbonitrilt kapunk; olvadáspont 110-112 C (petroléterből, forráspontja 80-100 C).
Elemzés Ci 8H14N2 re:
C Η N talált 84,05 5,56 10,93 számított 83,69 5,46 10,84 vi) 7 Metit-2-(3-piridil-metil) naftalin -7-karbonsav
58. reakcióvazlat
1-Metil-2 (3 piridil metil) naftalin-7-kar bonitrilt a 8(v) példában leírt eljárással hidroli zálva 1-metil -2-(3- piridil-metil) -naftalin -7 -karbonsavat állítunk elő, olvadáspont 210-211 C.
Elemzés CigHibNC^-re:
C Η N talált 77,95 5,47 5,38 számított 77,96 5,45 5,05
36. példa
3-Klór-2-(1 imidazolil-metil) benzojbjtiofón-6-karbonsav
i) 6-Bróm-3-klór-benzolbjliofén-2-kar~ bonsav-k lórid ρ-Bróm-fahéjsav (49,95 g), tionil-klorid (79,80 ml), piridin (1,77 ml) és klór-benzol (220 ml) keverékét visszafolyatás közben 72 óráig forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk ós a maradékot petroléterrel eldörzsöljük A szilárd anyagot leszűrve és toluol/petroléter elegyből kristályosítva 6 bróm-3- klór -benzo[b]tiofén-2~karbonsav -kloridot (26,6 g) kapunk; olvadáspont 126-127 C.
Elemzés CgHaBrCbOS re:
C H talált 35,00 1,15 számított 34,87 0,98 ii) 6 Bróm 3 klór 2 hidroxi-metil-ben zolbltiofén
Vízmentes etei ben (50 ml) és vízmentes tetrahidrofuránban (50 ml) oldott 6 bróm-3-klór- benzojbjtiofén 2 karbonsav-kloridot (6,20 g) cseppenként, keverés közben, 0 C on, nitro-18194867 génatmoszférában· lítium- alumínium-hidrid (0,58 g) és vízmentes éter (250 ml) szuszpenziójához adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd visszafolyatás közben 2 1/2 óráig forraljuk, végül lehűtjük és 18 óráig állni hagyjuk Lehűlés után a lítium alumínium-hidrid fölöslegét elbontjuk víz (1,0 ml), 5n nátrium hidroxid-oldat (1,0 ml) és víz (2,0 ml) óvatos hozzáadása útján, intenzív keverés közben^ A keveréket leszűrjük és a szűrletet bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk Kloroformmal először kevés szennyezést, majd a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot kloroformból kristályosítva 6-bróm-3-klór-2-hidroxi-metil-benzojbjtiofént (2,22 g) kapunk; olvadáspont 117 118 C
Elemzés CgHeBrClOS re:
C H talált 39,03 2,18 számított 38,94 2,19 iii) 6--Bróm-3-klór-2-klór-metil ben zofb Jtiofén
Bróm 3 klór-2 hidroxi metil ben zojbjtiofént a 8(ii) példa eljárása szerint tionil -kloriddal és piridinnel kezelve 6-brom 3 —klór-2—klór metil-benzojbjtiofént kapunk, ol vadáspont 95 96 ’C (petroléterből, forráspont 40-60 ’C).
Elemzés CgHöBrC^S-re:
C H talált 36,12 1,66 számított 36,52 1,70 iv) 6-Bróm-3-k/ór~2~(1 -imidazolil me tU)-benzolb Jtiofén
6-Bróm-3-klór-2-klór-metil-benzo[bJtio fént a 4(iv) példa eljárása szerint imidazol lal ós nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve 6-bróm-3-klór-2-(1-imidazolil-metii)-ben zojbjtiofént kapunk; olvadáspont 123-124 ’C (etil-acetát/petroléter elegyből).
Elemzés Ci2H8BrCINS-re.
C Η N talált 43,99 2,46 8,55 számított 44,18 2,47 8,72
v) 3-K!ór-2-(1 -imidazolil-metil) benzo[b]tiofén-6-karbonitril
6-Bróm-3-klór-2- (1- imidazolil-metil)-ben zojbjtiofént a 8(iv) példa eljárása szerint réz-ci aniddal kezelve 3-klór-2-(1 imidazolil-metil)-benzo[b]tiofén-6- karbonitrilt kapunk; olva dáspont 158-159 C.
Elemzés Ci3HsCIN3S-rő:
C Η N talált 56,63 2,97 15,03 számított 57,04 2,95 15,35 vi) 3K!ór 2-(1-imidazolil metil) ben zo[b]tiofén- 6 -karbonsav
59. reakcióvázlat
3—Klór—2—(1 imidazolil metil)-benzojbjtio fén-6-karbonitrilt a 1 ©(iv) példa eljárása szerint hidrolizálva 3-klór 2-(l-imidazolil-metil) ben zo[b]tiofón-6-karbonsavat kapunk; olvadás pont 256-257 C
Elemzés Ci 3H9CIN2O2S re:
C Η N talált 53,24 3,15 .9,70 számított 53,33 3,10 9,57
37. példa
2-(3-Piridil~metil)-benzo-furán 5 karbon sav
i) 5-Bróm- benzo-turán-2-i! pirid 3 // -keton
5-Bróm-szalicilaldehid (17,7 g), 3 bróm -acetil—piridin hidrobromid (25,3 g) és vízmen tes kálium-karbonát (60,8 g) keverékét 2 bu tanonban (200 ml) visszafolyatás és keverés közben 5 óráig forraljuk. A keveréket leszűrjük és a szilárd anyagot 2-butanonnal mossuk Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat bepá rolva és a maradékot metanolból kristályosítva 5-bróm-benzo furán- 2—il—piricf—3—il-ketont j19,2 g) kapunk; olvadáspont 144-145 ’C.
Elemzés CuHeBrNC+re:
C Η N talált 55,56 2,79 4,72 számított 55,65 2,67 4,63 ii) 5 Bróm 3 (3 pirídíl metil) benzo fu rán
Bróm benzo furán-2- il pirid 3 il ke tont a 14(ii) példa eljárása szerint redukálva 5— bróm—2—(3—píridi! metil) benzo-furánt kapunk; olvadáspont 72-74 C (petroléterből, forráspont 60-80 ’C).
Elemzés CuHioBrNO-ra:
C Η N talált 58,01 3,51 5,09 számított 58,35 3,50 4,86 iii) 2-(3- Pirid II-metil l-benzo- furán- 5 -karbonitril
5-Bróm-2-(3-piridil-metil)-benzo-furánt a θβν) példa eljárása szerint réz-cianiddal kezelve 2-(3-piridil-metil)~benzo-furán-5 karbonitrilt kapunk; olvadáspont 59-61 ’C.
Elemzés Ci5HioN20-ra:
talált számított iv) 2 (3 -karbonsav
C Η N 76,44 4,27 12,38
76,90 4,28 11,96
Piridll-metil) benzo-furán-5
60. reakcióvázlat
2-(3 Piridil metil) benzo furán-5 karbonit rilt a 8(v) példa eljárása szerint hidrolizálva 2- (3-piridil metil)-benzo-furán-5-karbonsavat kapunk; olvadáspont 197-198 C.
Elemzés C15H1 iNC>3-ra:
talált számított
38. példa 5 -Karboxi il keton
C Η N
71,31 4,51 5,58
71,13 4,38 5,52 metil-benzojbjtien 2 il-pirid
i) 5-Ciano 3 metil benzojbjtien-2-il-pirid 3—il ketont (a 9(i) példa terméke)) a ©(iv) példa eljárása szerint réz cianiddal kezelve 5-ciano-3 metil benzojbjtien 2 il pirid 3 il ketcnl kapunk; olvadáspont 138 139’C (etil
-19194867
-acetát/petroléter elegyből, a petroléter forrás pontja 60 80 C)
Elemzés C16H10N2OS re:
C Η N talált 69,08 3,70 9,87 számított 69,04 3,62 10,07 ii) 5 -Karboxi 3 metil benzojbjtien 2 il pirid 3 il keton
61. reakcióvazlat
Ciano 3 metil benzo[b]tien 2 il pirid 3 -il-ketont a 16(iv) példa eljárásával hidrolizál va 5-karboxi 3 metil benzofbjtien 2 il pirid
3-il-ketont kapunk, olvadáspont 264 265 C.
Elemzés Ct 6H, 1NO3S re:
C H N talált 64,00 3,81 4,60 számított 64,63 3,73 4,71
39. példa
Etil—2 (1 imidazolil metil) benzo furán -5-karbonsav
i) 5-Bróm 3 etil-benzo-furán-2-karbo ~ nitril
Bróm 2 hidroxi propiofenon (13,74 g), klór acetonitril (4 62 ml) és vízmentes kálium karbonát (49,8 g) keverékét vízmentes DMFban (140 ml) visszafolyatás és keverés köz ben 1 óráig forraljuk. Az oldószert lepároljuk es a maradékot összerázzuk vízzel és éterrel A 'rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget né hányszor éterrel extraháljuk. Az egyesített szer vés réteget és kivonatokat vízzel jól kimossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepár lása után kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroform/petroléter (3:1) eleggyel 5-bróm-3-etil-benzo~furán~2~kar bonitrilt (8,90 g) kapunk; olvadáspont 68-69 C (metanol/víz elegyéből átkristályosítva).
Elemzés Ci tHsBrNO ra:
C Η N talált 53,14 3,24 5,71 számított 52,83 3,22 5,60 ii) 5 -Bróm -3-etil- benzo-furán -2-kar bonsav
5-Bróm-3-etil-benzo-furán-2-karbonitril (2,00 g), kálium-hidroxid (1,00 g), víz (10 ml) és etanol (0,5 ml) keverékét visszafolyatás közben 48 óráig forraljuk, majd az oldószert lepároljukA'maradékot vízben oldjuk és az oldatot leszűrjük, majd 2n sósavoldattal megsavanyítjuk A szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 5-Bróm-3-etil-benzo furán 2-karbonsavat (2,01 g) kapunk; olvadáspont 240-242 “C (metanol/víz elegyből átkristályosítva).
Elemzés Ci 1 HyBrOs -ra:
C H talált 49,27 3,51 számított 49,10 3,37 iii) 5 Bróm -3-étit -2-hidroxi metil ben zo-furán
5-Bróm 3-etil benzo-furán 2 karbonsa vat (1,91 g) vízmentes tetrahidrofuránban (70 ml) oldunk és 0 “C-on száraz nitrogóngáz -atmoszféra alatt, cseppenként borán tetrahid rofurán komplexet (25 ml 1M oldat) adunk hoz 20 zá. Az oldatot 0 “C-on 1 óráig keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 24 óráig folytatjuk. A fölös borán-komplex elvonása cél jából folyamatosan metanolt adunk az oldathozmajd bepároljuk. A maradókot éterben oldjuk és az oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk (nátrium-szulfát). Az éter lepárlása után visszamaradt szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát/petroléter elegyből kristályosítva 5-bróm-3-etíl 2-hidroxi-metil-benzo-furánt (1,05 g) állítunk elő; olvadáspónt 93-94 “C
Elemzés Ci 1Hf iBrC>2 re:
C H talált 51,71 4,36 számított 51,79 4,35 iv) 5-Bróm-2-klór-meiil-3-etil-benzo -furán
5-Bróm -3-etil—2 -hidroxi-metil-benzo-fu ránt a 8(ii) példa eljárása szerint tionil-kloriddai és piridinnel kezelve 5-bróm-2-klór-metil 3 -etil-benzo furánt kapunk; olvadáspont 58 60 “C.
Elemzés Ci (HioBrCIO-ra:
C H talált 48,41 3,89 számított 48,30 3,68
v) 5-Bróm-3-éti 1-2 (7-imidazolil me til)-benzo- furán
5-Bróm-3 etil-2-hidroxi-metil benzo fu ránt a 4(iv) példa eljárása szerint imidazollal és nátrium-hidrogén karbonáttal kezelve 5 -bróm -3-etil—2—(1 -imidazolil-metil)-benzo-fu ránt kapunk; olvadáspont 140-141 ‘C.
Elemzés CuHiaBrN^O-ra:
C H N
-alán 55,10 4,29 9,18 számított 55,12 4,45 9,29 vi) 3-Etil—2 (1- imidazolil-metil) -benzo -furán-5~karbonitril ~Bróm-3--etil -2 -(1 - imidazolil - metil)-benzo~furánt a 8(iv) példa eljárása szerint réz-cianiddal kezelve 3-etil-2-( 1-imidazolil-metil) - benzo-furán-5~karbonitrilt kapunk; olvadáspont 88-89 C
Elemzés Cj^HiaNsO-ra:
C Η N talált 70,99 5,28 16,46 számított 71,70 5,21 16,72 vii) 3-Etil -2-( 1-imidazolil-metil Ebenzo-furán 5 karbonsav
62. reakciovázlat
3—Etil 2-(1 imidázolit-metilj-benzo-furán-5 karbonitrilt a 8(v) példa eljárása szerint hidroiizálva 3—etil—2-{ 1-imidazolil -metil)-benzo-furán 5 karbonsavat kapunk olvadáspont 2(5-217 C.
Elemzés C15H14N2O3 ra:
C Η N talált 66,06 5,29 10,31 számított 66,66 5,22 10,36 példa (1 Imidazolil metil) naftalin 6 karbon sav
-20194867
i) 2-Bróm rnetil-natlalin 6 k ar bonsavrnetiPészter
2-Metil-naftalin 6 karbonsav metil észtert a 3(iii) példa eljárása szerint N- bróm szukcinimiddel és azo visz(izobutironitril) lel szén-tetrakloridban kezelve 2-bróm metil naftalin-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, olvadáspont 103 106 ’C.
Elemzés C13H1 i8rC>2-re:
C H talált 55,45 4,02 számított 55,93 3,97
- ii)2 (i-lmtdazolll metii)-nattalin-6 kar bonsav-meii! észter
Imidazolt egymás után nátrium-hidriddel és 2-bróm metil-naftalín-6-karbonsav metil- észterrel kezelve DMF-ban az 1(ii) példa eljárása szerint 2(1-imidazolil-metil)-naftalin-6-karbonsav metil észtert kapunk; olvadáspont 148 149 C
Elemzés CieHuN2O2-re:
C Η N talált 71,79 5,31 10,50 számított 72,16 5,30 10,52 iii) 2~{1 Imidazolil metil) naftalin 6 karbonsav
63. reakcióvázlat
2-(1-Imidazolil- metil)-naftalin-6-karbonsav-metil-észtert a 3(v) példa eljárása szerint hidrolizálva 2-(1 -imidazolil-metil)-naftalin 6 -karbonsavat kapunk; olvadáspont 275 278 C
Elemzés CisHi2N2C>2-re:
C Η N talált 71,36 4,84 10,84 számított 71,41 4,79 11,10
41. példa
2~(1-lmidazolil metil)-1~metil-naftalin-7-karbonsav
i) 7 Bróm- 2-dimeiil amino- meti!- 1-tet ralon
7-Bróm- 1-tetralon (4,50 g), dimetil-amin -hidrokiorid (2,50 g), paraformaldehíd (1,0 g), etanol (6 ml) és tömény sósavoldat (4 csepp) keverékét visszafolyatás közben 2 óráig forral juk, majd lehűtjük. A keveréket néhány ml ace tonnái hígítjuk, a szilárd anyagot leszűrjük, ke vés acetonnal mossuk ós megszárítjuk 169 171 “C olvadáspontú 7-bróm-2- dimetil-ami no-metil- 1-tetralin-hidrokloridot kapunk amely elég tiszta a továbbreagáltatáshoz.
A metanol/etil acetátból kristályosított min ta olvadáspontja 176-178 'C
Elemzés CisHieBrNO.HCI-re:
C H N talált 48,99 5,26 4,72 számított 49,00 5,38 4,40
A hidrokloridot a szabad bázissá alakítjuk át oly módon, hogy kevés vízben oldjuk és kis fölöslegben telített vizes nátrium hidrogén karbonát-oldatot adunk hozzá Éterrel extrahál va a szabad bázist állítjuk elő olaj alakjában ii) 7 Bróm-2-t 1 imidazolil metil) 1 tét ralon
Bróm 2-dimetil~amino metil 1 tetralon szabad bázist (6,0 g) és imidazolt (2,5 g) xilol bán (30 ml) oldunk, az oldatot visszafolyatós közben 11/2 óráig forraljuk, majd bepároljuk A maradékot éterben oldjuk és az oldatot víz zel ós híg sósavoldattal mossuk. A savas kivo natot híg nátrium-hidroxid-oldattal éppen meglúgosítjuk. A keveréket kloroformmal ext raháljuk és az egyesített kloroformos kivonató kát vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium· szulfát) Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anya got etil-acetátból kristályosítva 7- bróm-2-(l-ímidazolil-metil)-1 - tetralont kapunk; olvadás pont 129-131 ’C.
Elemzés CuHoBrNgO-ra
C H N talált 54,86 4,30 9,34 számított 55,10 4,29 9,18 iii) 7-Bróm~1-bidroxi-1-metil 2(1 imidazolH-metil)-t,2,3,4 tetrahidronattalin
7-Bróm-2-(1 imidazolil metil) 1 tetralont a 35(iii) példa eljárása szerint metil magnézi um-bromiddal kezelve 7 bróm 1 hidroxi-1-metif-2-(1 -imidazolil-metil)-1.2,3,4-tetrahid ronaftalint kapunk izomer keverék alakjában melyet a következő műveletben közvetlenül felhasználunk ív) 7-Bróm 2 11 -imidazolil-metil)~1~
- metil -naftalin
7-Bróm-1 -hidroxi-1 -metil-2-( 1— imidazolil- metil) 1,2,3,4-tetrahidronaftalint (1,96 g) és trifenil metanolt (2,37 g) trifluor ecetsavban .30 ml) oldunk ós az oldatot visszafolyatás köz ben 4 napig forraljuk. További 2,37 g trifenil— -metanolt adunk hozzá és az oldatot v issza folyatás közben még 5 napig forraljuk Az oldatot bepároljuk és a maradókot híg nátrium-hidr oxid-oldattal meglúgosítjuk. A keveréket néhányszor etil-acetáttal extraháljuk, az egyesi tett kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk (nátrium-szulfát). Az oldószer lepárlása után kapott (Hajat szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal először trifenil metánt ós kevés Irifeníl-metanolt, majd a tiszta terméket eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 7bróm 2 (1 imidazolil metil) 1 metil naftalint (l ,38 g) kapunk Az etil acetát/petroléter elegy tői (a petroléter forráspontja 60 80 °C) kris
tályosított minta olvadáspontja 112 113 C
Elemzés Ci bHisBrlsb re
C H N
talált 59,82 4,32 9,10
számított 59,82 4,35 9,30
v) 2-( l-irntdazoh! meti!)-1-metii-natta In 7-karbonitril
Bróm 2 (1 imidazolil-metil) 1 metilnaftalint a 8(iv) példa eljárása szerint réz cianiddal kezelve 2 (1 imidazolil-metil) 1 metilnaftalin 7 karbonitrilt kapunk, olvadáspontja
141 143 C A termék elég tiszta a továbbrea gáltatáshoz vi) 2 (1 Imidazolil metil) I metíPnat iáén 7 karbonsav
64. reakciövázlat (1 Imidazolil metil) 1 metil naftalin 721
-21194867
-karbonitrilt a 8(v, példa eljárása szerint hidro lizálva 2-(1- imidazolil metil) 1 metil naftalin -7-karbonsavat kapunk; olvadáspont >300 C
Elemzés Ci 6+4N2O2 re:
C Η N lalált 71,77 5,27 10,44 számított 72,17 5,30 10,52

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 Eljárás az (I) altalános képletű vegyületek a képletben
    R'. amely a „B gyűrű egyik szénatomjához kötődik, hidrogén , halogónatomot, 1-4 szén atomos alkil vagy (1-4 szénatomos)-alkil-tio-csoportot jelent,
    Y, amely az „A” gyűrűhöz kötődik, karboxil - (1 4 szénatomos) alkoxi-karbonil-vagy karbamoilcsoportot jelent;
    X jelentése oxigén-, kénatom, imino ,-N(1-4 szénatomos) alkil csoport vagy vinílóncsoport; és
    R, amely a „B gyűrű valamely szénatomjá hoz kötődik, (a) képletű 1 imidazolil metil-csoportot vagy (b) általános képletű (3 piridil)-Z -csoportot jelent, mely utóbbiban
    Z jelentése metilén-, vinilén .metilén oxi karbonil vagy tiocsoport és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, az zal jellemezve, hogy
    a) olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IA) általános képletű vegyüle (ek előállítására, amelyek képletében R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, Y jelentése (1-4) szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, X oxigén- vagy kénatomot, N-(1 -4 szénatomos) -alkil-csoportot vagy viniléncsoportot jelent, és az 1-imidazoíil-metil csoport a „B” gyűrű egyik szénatomjához kapcsolódik, valamely (ll) álta lános képletű vegyületet —ahol R1 és X jelentése a fenti, Q könnyen lehasadó csoportot jelent és az (1-4 szénatomos)~alkoxi-karbonil -csoport, illetve a -CH2Q általános képletű cső port az „A”, illetve a „B” gyűrűhöz kötődik — já rulékos bázis jelenlétében imidazollal vagy pe dig az imidazol fémsójával reagáltatunk, és az így kapott olyan (IA) általános képletű vegyüle tét, amely képletében Y (1—4 szénatomos) al koxi karbonil-csoportot jelent, kívánt esetben olyan (IA) általános képletű vegyület elöal lítására, ahol a képletben Y karboxilcsoportot jelent, hidrolizáljuk, vagy
    b) olyan, az (I) általános képletű veyyulelek körébe tartozó (IB) általános képletű vegyüle tek előállítására, amelyek képletében R R' és X a tárgyi körben megadott jelentésű, Y jelen tése karbamoil—vagy karboxilcsoport vala mely (1) általános képletű vegyületet ahol R R1 és X jelentése a fenti és a cianocsoport vagy az „A” gyűrűhöz kapcsolódik hídrolizálunk vagy
    c) olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (ID) általános képletű vegyüle tek előállítására, amelyek képletében R1 a tar gyi körben megadott jelentésű, Y jelentese (1 22
    -4 szónatomos)-alkoxi karbonil csoport, X jelentése oxigén- kénatom, N-( 1 4 szénatomos)-alkil- vagy viniléncsoport; és a 3 piridil oxi-metil-csoport a „B” gyűrű egyik szénatomjához kötődik, egy (II) általános képletű vegyüle tét — ahol a képletben R1 és X jelentése a fenti, Q könnyen lehasadó csoportot jelent, és az (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, illetve a -CH2Q általános képletű csoport az „A”, illetve a „B gyűrű egyik szénatomjához kapcsolódik - a (19) képletű vegyület fémsójával reagáltatunk, ós kívánt esetben a kapott, olyan (ID) általános képletű vegyületet, mely képletében Y (1 4 szénatomos) alkoxi-karbonil csoportot jelent, hidrolízissel olyan (ID) általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol a képletben Y karboxilcsoportot jelent, vagy
    d) olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IE) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és R1 jelentése a tárgyi körben megadod, Y jelentése (1-4 szónatomos)-alkoxi-karbonil csoport, X jelentése oxigén-, kónatom, N-(1 4 szénato mos)-alkil - vagy viniléncsoport és a (3-piridil) vinil-csoport a „B” gyűrű egyik szénatomjához kapcsolódik, egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol a képletben X és R jelentése a fenti és az (1 -4 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, illetve a -CH2P(O)(OC2H5)2 képletű csoport az „A”, illetve a „B” gyűrű egyik szénatomjához kötődik — egy (20) képletű aldehid dél reagáltatunk és a kívánt esetben a kapott, olyan (IE) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Y (1-4 szé.natomos)-alkoxi-karbo nil-csoportot jelent, olyan (IE) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben Y kar boxilcsoportot jelent, hidrolizáljuk, vagy
    e) olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IF) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R1 és R a tárgyi körben megadott jelentésű, Y jelentése (1 4 szénatomos) alk'óxi-karbonil-csoport, egy (V) általános képletű vegyületet - ahqi a képletben R, R1 és Y jelentése a fenti és R2 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot vagy benzoilcsoporlot jelent - hídrolizálunk; ós kívánt esetben az olyan (IF) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben Y jelentése karboxlcsoport, a kapott (IF) általános képletű vegyült tét hidrolizáljuk, és kívánt esetben olyan, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IC) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R és R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, Y jelentése pedig (1 -4 szénatomos)-alkoxi karbonil-csoport, valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R és R1 jelen tése a fenti és Y (1 -4 szénatomos) alkoxi- kar be nil-csoportot jelent — alkilezünk, majd a kapett vegyületet kívánt esetben olyan (IC) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben az Y jelentése karboxilcsoport, hidrolizáljuk, és/vagy kívánt esetben az a)-e) eljárások bármelyikével kapott terméket önmagában ismert mó-22194867 dón gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont a) eljárása, azzal jelle mezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindu 5 lóanyagot alkalmazunk, ahol Q jelentése klór vagy brómatom, és R1 és X a megadott jelen tósű, az imidazol fémsójakónt alkálifómsót, és járulékos bázisként nátrium-hidrogén karbonátot használunk. 10
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, az (IA) általános képletű vegyületek körébe tartozó (2), (3), (8) vagy (9) képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületeket alkal- 15 mázzuk, és a reakció után kapott terméket híd rolizáljuk.
  4. 4. Az 1. igénypont b) eljárása, azzal jel le mezve, hogy a hidrolízist nátrium hidroxid vagy kénsav alkalmazásával hajtjuk végre.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, az (IB) ál talános képletű vegyületek körébe eső (7), (5), (4) vagy (6) képletű vegyületek előállítására, az zal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesi tett (1) általános képletű kiindulóanyagot alkal mázzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jel lemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület alkilezóséhez alkilezőszerként (1-4 szénato mos)-alkil-halogenidet vagy di(l 4 szénato mos)-alkil-szulfátot használunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás az (IC) álta lános képletű vegyületek körébe tartozó (10) képletű vegyület előállítására, azzal jellemez ve, hogy a megfelelően helyettesített (III) általá nos képletű vegyületet alkalmazzuk kiinduló anyagként, ós a kapott (18) képletű megfelelő savat hidrolizáljuk.
  8. 8. Az 1. igénypont c) eljárása, azzal jelle mezve, hogy olyan (ll) általános képletű kiindu lóanyagot alkalmazunk, amelyben Q jelentése
    20 klór- vagy brómatom, és R és X a megadott jelentésű, és fémsóként alkálifémsót haszná lünk.
HU822745A 1981-08-26 1982-08-25 Process for production of tromboxane-syntetase inhibitors HU194867B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8125976 1981-08-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194867B true HU194867B (en) 1988-03-28

Family

ID=10524165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822745A HU194867B (en) 1981-08-26 1982-08-25 Process for production of tromboxane-syntetase inhibitors

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4496572A (hu)
EP (1) EP0073663B1 (hu)
JP (1) JPS5852272A (hu)
KR (1) KR870000902B1 (hu)
AT (1) ATE20467T1 (hu)
AU (1) AU532848B2 (hu)
CA (1) CA1178964A (hu)
CS (1) CS235023B2 (hu)
DD (2) DD215546A5 (hu)
DE (1) DE3271771D1 (hu)
DK (1) DK378682A (hu)
ES (2) ES8307749A1 (hu)
FI (1) FI822943L (hu)
GR (1) GR76864B (hu)
HU (1) HU194867B (hu)
IE (1) IE53739B1 (hu)
IL (1) IL66620A0 (hu)
NO (1) NO160002C (hu)
NZ (1) NZ201690A (hu)
PL (2) PL137940B1 (hu)
PT (1) PT75462B (hu)
SU (2) SU1217256A3 (hu)
YU (2) YU191482A (hu)
ZA (1) ZA825413B (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4511573A (en) * 1983-05-17 1985-04-16 Ciba-Geigy Corporation 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
US4663347A (en) * 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4822803A (en) * 1983-10-31 1989-04-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4933351A (en) * 1983-10-31 1990-06-12 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
CA1250586A (en) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US5087638A (en) * 1984-06-20 1992-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran derivatives
JPS6132198A (ja) * 1984-07-25 1986-02-14 セコム株式会社 モ−ド切替装置
US4609733A (en) * 1984-12-27 1986-09-02 Ciba-Geigy Corporation 3-keto-substituted-N-pyridylindoles
JPS61183586A (ja) * 1985-02-07 1986-08-16 三菱電機株式会社 通行制御装置
DE3508903A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylmethylnaphtylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3508905A1 (de) * 1985-03-13 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue imidazolylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4731364A (en) * 1985-08-12 1988-03-15 Schering Corporation Dihydrobenzo(B)thiophenes and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
JPS6267082A (ja) * 1985-09-20 1987-03-26 Sankyo Co Ltd チアナフテン類
US4847272A (en) * 1986-01-28 1989-07-11 Sankyo Company Limited Thianaphthene derivatives
US4808581A (en) * 1986-03-17 1989-02-28 Glaxo Group Limited Imidazolyl- indolylpropanones as 5-HT3 receptor antagonists
IT1216256B (it) * 1986-08-13 1990-02-22 Menarini Sas (benzofuran-2-il) imidazoli, con attivita' farmacologica,loro sali e procedimenti di fabbricazione relativi.
GB8623819D0 (en) * 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4766127A (en) * 1987-02-10 1988-08-23 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(3-pyridylmethyl)naphthalene-6-carboxylic acid as a thromboxane synthetase inhibitor
GB8726505D0 (en) * 1987-11-12 1987-12-16 Ici Plc Naphtho(2 1-b)furan derivatives
JPS63290877A (ja) * 1988-04-15 1988-11-28 Sankyo Co Ltd チアナフテン誘導体
JPH0262332U (hu) * 1988-10-31 1990-05-09
CA2030557A1 (en) * 1989-03-31 1990-10-01 Hiroshi Matsui Imidazole derivatives, methods for their production and pharmaceutical use thereof
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (hu) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag
GB9101375D0 (en) * 1991-01-22 1991-03-06 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepht(b)indole
GB9108811D0 (en) * 1991-04-24 1991-06-12 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted indole
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
US5538973A (en) * 1992-03-27 1996-07-23 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
AU658729B2 (en) * 1992-03-27 1995-04-27 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-indole derivatives
GB9317764D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
GB9319100D0 (en) * 1993-09-15 1993-11-03 Pfizer Ltd 3-(3-pyridinyl)h-indoles
DE19532311A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Basf Ag Benzoylderivate
US6559157B2 (en) 1997-10-02 2003-05-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalene compounds
NZ501822A (en) * 1997-10-02 2001-12-21 Yukijirushi Nyugyo Kabushiki K Therapeutic agents for male and female sex hormone dependent diseases
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
DE69814012T2 (de) * 1997-12-19 2004-04-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis Hypoglykàmische imidazoline derivate
TWI240723B (en) 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
KR20040022238A (ko) 2001-08-09 2004-03-11 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
JP2005526831A (ja) * 2002-04-09 2005-09-08 アステックス テクノロジー リミテッド 医薬化合物
US20040009976A1 (en) * 2002-04-30 2004-01-15 Kumiko Takeuchi Hypoglycemic imidazoline compounds
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
DK1718608T3 (da) 2004-02-20 2013-10-14 Boehringer Ingelheim Int Virale polymeraseinhibitorer
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
AU2007217529A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Trigen Limited Heterocyclic compounds and their use in the treatment of cardiovascular disease
RU2456281C2 (ru) * 2006-11-16 2012-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение
US20120058105A1 (en) 2008-06-27 2012-03-08 Martin Kean Chong Ng Method of treatment of vascular complications
TW201128812A (en) 2009-12-01 2011-08-16 Lg Innotek Co Ltd Light emitting device
WO2011123674A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
US20170216252A1 (en) * 2014-07-11 2017-08-03 Simon Fraser University Anti-bacterial pyruvate kinase modulator compounds, compositions, uses and methods
WO2017157332A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11872210B2 (en) 2017-01-30 2024-01-16 Western New England University Thiol isomerases inhibitors and use thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1333471A (en) * 1971-01-27 1973-10-10 Labaz Imidazoline derivatives and process for preparing the same
GB1436771A (en) * 1973-02-16 1976-05-26 Labaz Indole derivatives and process for preparing the same
FR2272081A1 (en) * 1974-05-22 1975-12-19 Labaz Anti-inflammatory indolylpyridylketones prepn. - from 2-alkyl (or aryl) indole and pyridine carboxylic acid chlorides
ES456283A1 (es) * 1977-02-25 1978-04-01 Made Labor Sa Un procedimiento para la obetencion de 2,5-dimetil-benzo (b)tieno (2,3-f) morfano.
DE2862340D1 (en) * 1978-02-01 1983-11-24 Wellcome Found Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
EP0003901B1 (en) * 1978-02-24 1981-08-05 Pfizer Limited 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them
GB2028317B (en) * 1978-08-15 1982-11-10 Pfizer Ltd 2-(imidazol-1-ylmethyl)-pyridine and -quinoline thromboxane synthetase inhibitors
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
GB2045244B (en) * 1979-03-07 1983-01-26 Pfizer Ltd 3-1-(imidazolylalkyl) indoles
GR75101B (hu) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
CS235023B2 (en) 1985-04-16
PL137940B1 (en) 1986-08-30
SU1217256A3 (ru) 1986-03-07
NO822882L (no) 1983-02-28
NO160002C (no) 1989-03-01
ZA825413B (en) 1983-06-29
PL244112A1 (en) 1984-06-18
PT75462B (en) 1985-11-28
US4590200A (en) 1986-05-20
KR870000902B1 (ko) 1987-05-04
ES515195A0 (es) 1983-08-16
CA1178964A (en) 1984-12-04
NZ201690A (en) 1985-08-16
ES522383A0 (es) 1985-06-01
IL66620A0 (en) 1982-12-31
PL238048A1 (en) 1984-02-13
PT75462A (en) 1982-09-01
AU532848B2 (en) 1983-10-13
US4496572A (en) 1985-01-29
DK378682A (da) 1983-03-25
JPS611067B2 (hu) 1986-01-13
ES8307749A1 (es) 1983-08-16
EP0073663B1 (en) 1986-06-18
DD206378A5 (de) 1984-01-25
AU8759982A (en) 1983-03-24
ATE20467T1 (de) 1986-07-15
FI822943L (fi) 1983-02-27
DE3271771D1 (en) 1986-07-24
EP0073663A2 (en) 1983-03-09
ES8505659A1 (es) 1985-06-01
JPS5852272A (ja) 1983-03-28
NO160002B (no) 1988-11-21
SU1194278A3 (ru) 1985-11-23
GR76864B (hu) 1984-09-04
IE53739B1 (en) 1989-02-01
YU180184A (en) 1985-04-30
EP0073663A3 (en) 1983-04-13
YU191482A (en) 1985-03-20
KR840001164A (ko) 1984-03-28
FI822943A0 (fi) 1982-08-24
PL138849B1 (en) 1986-11-29
IE822052L (en) 1983-02-26
DD215546A5 (de) 1984-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194867B (en) Process for production of tromboxane-syntetase inhibitors
US4551468A (en) Heterocyclic thromboxane synthetase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
RU2284323C9 (ru) Фенилэтенил- или фенилэтинилпроизводные в качестве антагонистов глутаматного рецептора
US4363912A (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors
NO152217B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(1-imidazolylalkyl)indoler
EP0035863B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0069513B1 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0029742A1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
NO841958L (no) Nye indolforbindelser
US4230714A (en) Imidazole therapeutic agents
NO168035B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive omega-((hetero)alkyl)benz(cd)indol-2-aminer.
GB2118552A (en) Thromboxane synthetase inhibitors
NO161801B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(pyridyl- og imidazolyl)indoler.
CS235050B2 (cs) Způsob výroby naftalenových a bsnzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee