CS235050B2 - Způsob výroby naftalenových a bsnzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy - Google Patents
Způsob výroby naftalenových a bsnzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy Download PDFInfo
- Publication number
- CS235050B2 CS235050B2 CS839978A CS997883A CS235050B2 CS 235050 B2 CS235050 B2 CS 235050B2 CS 839978 A CS839978 A CS 839978A CS 997883 A CS997883 A CS 997883A CS 235050 B2 CS235050 B2 CS 235050B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- group
- carbon atoms
- methyl ester
- imidazolylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WQEXYPHMPPGJQP-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(1h-imidazol-2-ylmethyl)naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=C1CC1=NC=CN1 WQEXYPHMPPGJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XBTKJZFLHRRZQG-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(bromomethyl)naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(CBr)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 XBTKJZFLHRRZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEFBBGPZCXZWJG-UHFFFAOYSA-N 5-methylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(C)=CC=CC2=C1 VEFBBGPZCXZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOBHNFYXTLGEPL-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-imidazol-2-ylmethyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C=C1CC1=NC=CN1 ZOBHNFYXTLGEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKFHIYVTCLMNQP-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1C=C2C=CC=C(C2=CC1)CC=1NC=CN1 Chemical compound COC(=O)C=1C=C2C=CC=C(C2=CC1)CC=1NC=CN1 WKFHIYVTCLMNQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 abstract description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 abstract description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 108010064377 prostacyclin synthetase Proteins 0.000 abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 17
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 17
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 7
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 5
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PGBFYLVIMDQYMS-UHFFFAOYSA-N Methyl thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CS1 PGBFYLVIMDQYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTUNFVUXDOTVLC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene-5-carbothioic s-acid Chemical compound C1=C(C(S)=O)C=C2C(C)=CSC2=C1 KTUNFVUXDOTVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical group OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- LBTUZCDQQQGKPM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2SC=1CC1=NC=CN1 LBTUZCDQQQGKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKQTTAULNHFPM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-1-benzothiophene-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1SC(C)=C2 CTKQTTAULNHFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGASMUZTHGMHTL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(chloromethyl)-2-methyl-1-benzothiophene-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1SC(C)=C2CCl MGASMUZTHGMHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- WLCQARBDXMIIGF-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 3-methyl-1-benzothiophene-5-carbothioate Chemical compound CCOC(=S)C1=CC=C2SC=C(C)C2=C1 WLCQARBDXMIIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPFRTKUOLUIJQP-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(C)=C(CO)OC2=C1 WPFRTKUOLUIJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APSXOACQRGXISO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2SC(C)=CC2=C1 APSXOACQRGXISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZSPQKJJAOPCOY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylsulfanyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(SC)=CSC2=C1 MZSPQKJJAOPCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- HVOMSSZCIKNACU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(chloromethyl)-3-methyl-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2SC(CCl)=C(C)C2=C1 HVOMSSZCIKNACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- GREDNFQEBLIGAN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-3-methyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CC=1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC=1CC1=NC=CN1 GREDNFQEBLIGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKWCFLBRQJSMRR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3-chloro-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2SC(CBr)=C(Cl)C2=C1 KKWCFLBRQJSMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLLETHKVOAGHU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)-3-methyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC(CCl)=C(C)C2=C1 ROLLETHKVOAGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFVUEEDIFHALHE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC(CO)=C(C)C2=C1 YFVUEEDIFHALHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XODFEMPHQBKKSB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-2-methyl-1-benzothiophene-7-carboxylate Chemical compound CC=1SC=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2C=1CC1=NC=CN1 XODFEMPHQBKKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPMRGWHKXBNFGL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2SC=1CC1=NC=CN1 UPMRGWHKXBNFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSUDELIOELENPC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-methyl-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2SC(C)=C(Br)C2=C1 CSUDELIOELENPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJFAUPMHNAIROE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-2-methyl-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2SC(C)=C(Cl)C2=C1 ZJFAUPMHNAIROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- NDDWPXHFSHQVBR-UHFFFAOYSA-N o-ethyl 2-(chloromethyl)-3-methyl-1-benzothiophene-5-carbothioate Chemical compound CCOC(=S)C1=CC=C2SC(CCl)=C(C)C2=C1 NDDWPXHFSHQVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NGTAGLBKBNSCIM-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=C(CO)OC2=C1 NGTAGLBKBNSCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Cl IBSQPLPBRSHTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWDUDCDZGOLTTJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;silver Chemical class [Ag].C1=CNC=N1 IWDUDCDZGOLTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQYYJUOHKMDQM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1C2=C(SC=1C)C=CC(=C2)C(=O)O LLQYYJUOHKMDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRRCAZXXKMYEPY-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-3-methyl-1-benzothiophene-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=C(C(O)=O)C=C2C(C)=C1CC1=NC=CN1 NRRCAZXXKMYEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLZKSRBAQDZAIX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC(C)=CC2=C1 BLZKSRBAQDZAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETMKXQKHOGTJS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-benzothiophene-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2SC(C)=CC2=C1 IETMKXQKHOGTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYYZYZQDDICZEQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(Br)=CSC2=C1 PYYZYZQDDICZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSKHRJDKJUAHRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(bromomethyl)-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2SC(CBr)=C(Br)C2=C1 RSKHRJDKJUAHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRNYQEUDRKVWER-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methyl-1-benzothiophene-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(Br)=C(C)SC2=C1 WRNYQEUDRKVWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTFSSVWJVFAACX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-1-benzothiophene Chemical compound BrC1=CC=C2SC(C)=CC2=C1 UTFSSVWJVFAACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CWEAEMFVWKCPBN-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(OO)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O Chemical compound CCCCCC(OO)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O CWEAEMFVWKCPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010048620 Intracardiac thrombus Diseases 0.000 description 1
- BFVQTKQTUCQRPI-YYEZTRBPSA-N LPS with O-antigen Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O5)O)O4)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)O2)NC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)OC([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H]([C@@H](O)COC2[C@H]([C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]([C@@H](O)CO)O2)O)OC([C@H]1O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCCN)[C@@H]([C@@H](O)CO)OC([C@H]1O)O[C@H]1[C@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@]3(O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](OP(O)(=O)OCCN)C3)[C@@H](O)CO)C(O)=O)C2)[C@@H](O)CO)C(O)=O)C[C@](O[C@@H]1[C@@H](O)CO)(OC[C@H]1O[C@@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O2)O)[C@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@H]([C@@H]1OP(O)(O)=O)OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O BFVQTKQTUCQRPI-YYEZTRBPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 1
- 206010050661 Platelet aggregation inhibition Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 101001102892 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Adenylosuccinate synthetase Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007265 chloromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940124642 endogenous agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- STOCWLIRTFKOSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-3-methyl-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound CC=1C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2SC=1CC1=NC=CN1 STOCWLIRTFKOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DWYSWPXXZGVYRS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2SC(CBr)=CC2=C1 DWYSWPXXZGVYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGLQVDYRAWQRI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-2-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-1-benzothiophene-5-carboxylate Chemical compound ClC=1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2SC=1CC1=NC=CN1 XAGLQVDYRAWQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009861 stroke prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000003769 thromboxane A2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález popisuje způsob výroby určitých
naftalenů a benzo-kondemzovaných heteirocyklů,
jmenovitě benzothiofenů, benzofuranů
a indolů, které jsou substituovány karboxylovou
skupinou, nižší alkoxykarbonylovou
skupinou nebo karbamoylovou skupinou.
Tyto sloučeniny jsou schopny selektivně inhibovat
účinek enzymu thromboxan-synthetasy
bez výrazné inhlbice účinků enzymů
prostacyklin-synthetasy nebo cyklooxygenasy.
Zmíněné sloučeniny jsou tedy použitelné
jako terapeutické prostředky, například při
léčbě thrombosy, ischemické choroby srdeční,
mrtvice, přechodných záchvatů ischémie,
migrény, chorob periferních cév, cévních
komplikací cukrovky, zhoubných nádorů a
endotoxinového šoku.
Význam enzymu thromboxan-synthetasy
pří různých chorobách byl zjištěn a potvrzen
až v poslední době (viz například Lancet
z 21. března 1981, str. 643 a 644). Na
základě znalostí plynoucích z dosavadního
stavu techniky nebylo v žádném případě
možno očekávat, že nové sloučeniny podle
vynálezu budou působit jako inhibitory enzymu
thromboxan-synthetasy, jak o tom
svědčí údaje shrnuté do níže uvedené tabulky.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu představují tudíž významné
obohacení dosavadního stavu techniky.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu
způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
ve kterém
R1 je navázán na některý z uhlíkových
atomů kruhu B a znamená atom vodíku, atom
halogenu, alikylovou skupinu s 1 až 4
atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až
4 atomy uhlíku,
Y je navázán na kruh A a představuje
karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou
skupinu s 1 až 4 atoimy uhlíku v alkoxylové
části nebo karbamoylovou skupinu,
X představuje kyslík, síru, skupinu N-alk,
kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až
4 atomy uhlíku, nebo představuje skupinu
—CH = CH-— a imidazol-l-ylmethylový zbytek
je navázán na některý z uhlíkových a
Description
C8SKOSUOVEN9KA SOCIALISTICKÁ R ř U 8 L 1 R A (18) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 235050 fllj (M) *> OftAD PRO VYNAlHtY (22) Přihlášeno 25 08 82 (21) (PV 9978-83) (32) (31) (33) Právo přednosti od 26 08 81(8125976) Velká Británie (40) Zveřejněno 13 08 84 (45) Vydáno 15 02 87 (51) Int. Cl.5 C 07 D 209/14 C 07 D 233/60 C 07 D 307/81 C 07 D 333/58 * A OBJEVY (72)
Autor vynálezu CROSS PETER EDWARD, CANTERBURY, DICKINSON ROGER PETER,DOVER (Velká Británie) (73)
Majitel patentu PFIZER CORPORATION, COLON (Panama) s obchodním sídlemv BRUSELU (Belgie) (54) Způsob výroby naftalsnových a bsnzo-heterocyklických inhibitorůthromboxan-synthetasy
Vynález popisuje způsob výroby určitýchnaftalenů a benzo-kondenzovaných heteiro-cyklů, jmenovitě benzothiofenů, benzofura-nů a indolů, které jsou substituovány karbo-xylovou skupinou, nižší alkoxykarbonylovouskupinou nebo karbamoylovou skupinou.Tyto sloučeniny jsou schopny selektivně in-hibovat účinek enzymu thromboxan-synthe-tasy bez výrazné inhibice účinků enzymůiprostacyklin-synthetasy nebo cyklooxygena-sy.
Zmíněné sloučeniny jsou tedy použitelnéjako terapeutické prostředky, například přiléčbě thrombosy, ischemické choroby srdeč-ní, mrtvice, přechodných záchvatů ischémie,migrény, chorob periferních cév, cévníchkomplikací cukrovky, zhoubných nádorů aendotoxinového šoku. Význam enzymu thromboxan-synthetasypři různých chorobách byl zjištěn a potvr-zen až v poslední době (viz například Lan-cet z 21. března 1981, str. 643 a 644). Nazákladě znalostí plynoucích z dosavadníhostavu techniky nebylo v žádném případěmožno očekávat, že nové sloučeniny podlevynálezu budou působit jako inhibitory en-zymu thromboxan-synthetasy, jak o tomsvědčí údaje shrnuté do níže uvedené ta-bulky. Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu představují tudíž významnéobohacení dosavadního stavu techniky.
V souhlase s tím je předmětem vynálezuzpůsob výroby sloučenin obecného vzorce I R1
ve kterém R1 je navázán na některý z uhlíkovýchatomů kruhu B a znamená atom vodíku, a-tom halogenu, alikylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až4 atomy uhlíku, Y je navázán na kruh A a představujekarboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovouskupinu s 1 až 4 atoimy uhlíku v alkoxylovéčásti nebo karbamoylovou skupinu, X představuje kyslík, síru, skupinu N-alk, kde alk znamená alkylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, -nebo představuje skupinu —CH = CH—- a imidazol-l-ylmethylový zby- tek je navázán na některý z uhlíkových a- 235030 235050 4 o
«J tomů kruhu B, a jejich farmaceuticky upo-třebitelných solí.
Halogenem se míní fluor, chlor, hrom ne-bo jod. Výhodným halogenem je chlor nebobrom.
Alkylové skutpiny se 3 nebo 4 atomy uhlí-ku mohou mít přímý nebo rozvětvený řetě-zec.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou imidazol--1-yl-methylová skupina a zbytek ve význa-mu symbolu R1 navázány na některý z uhlí-kových atomů kruhu B. Pokud X znamenáseskupení —CH = CH—, mohou být tytozbytky nebo jen jeden z nich rovněž navá-zán na uhlíkový atom tohoto seskupení. V jedné z výhodných skupin sloučeninpodle vynálezu mají jednotlivé obecné sym-boly následující významy: a) X znamená síru, Y znamená methoxy-karbonylovou, ethoxykarbonylovou, karbo-xylovou nebo karbamoylovou skupinu navá-zanou v poloze 5, 6 nebo 7 kruhu A a R1znamená atom vodíku, methylovou skupinu,atom chloiru, atom bromu nebo methylthio-skupinu; b) X znamená kyslík, Y znamená karbo-xylovou nebo methoxykarbonylovou skupi-nu navázanou v poloze 5 nebo 6 kruhu A aR1 představuje methylovou skupinu, ethylo-vou skupinu, atom chloru nebo bromu; c) X znamená skupinu N(CH3), Y zname-ná karboxylovou nebo ethoxykarbonylovouskupinu navázanou v poloze 5 kruhu A aR1 představuje methylovou skupinu, nebo d) X znamená skupinu —CH = CH—, Yznamená karboxylovou skupinu a R1 před-stavuje atom vodíku nebo methylovou sku-pinu.
Ještě výhodněji pak
I . I zbytek vzorce je navázán v poloze 2, Y představuje karboxylovou skupinu na-vázanou v poloze 5 nebo 6 v případě, že Xznamená kyslík, síru nebo skupinu N-alk,a v poloze 6 nebo 7 v případě, že X zname-ná skupinu —CH = CH— a R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 a-tomy uhlíku, atom chloru nebo bromu a jenavázán v poloze 3 v případě, že X zname-ná kyslík, síru nebo skupinu N-alk, a v po-loze 1 v případě, že X znamená skupinu—CH = CH. Výhodnými alkylovými skupinami jsoumethylová a ethylová skupina, a výhodnoualkylithioskupinou je methylthioskupina.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vy-nálezu jsou látky vzorců_
V souladu s vynálezem je možno slouče-niny shora uvedeného obecného vzorce Ipřipravit postupem podle následujícího re-akčního schématu:
(imidazol další báze, organické rozpouš-tědlo nebo kovová sůl imidazolu) ve kterém Q znamená snadno odštěpitelnou skupinu,jako halogen, alkylsulfonyloxyskupinu s 1až 4 atomy uhlíku nebo arylsulfonyloxysku-pinu, kde arylem je fenyl, popřípadě substi-tuovaný jedním nebo dvěma substituenty vy-branými ze skupiny zahrnující alkylové sku-piny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinys 1 až 4 atomy uhlíku a atomy halogenů, azbývající obecné symboly mají shora uvede-ný význam. Výhodnými kovovými solemi imidazolujsou soli s alkalickými kovy a sůl stříbrná.Nejvýhodnější solí je sodná sůl, která sepřipravuje z imidazolu a natriumhydridu.
Symbol Q představuje s výhodou chlornebo brom. Výhodnou další bází je hydrogenuhličitansodný, v kterémžto případě je žádoucí použí-vat tuto bází až v desetinásobném nadbytkuoproiti imidazolu. Výhodnými rozpouštědly jsou dimethyl- formamid (při použití natriumhydridu) a 8 aceton (při použití hydrogenuhličitanu sod-ného). Reakce obvykle úplně proběhne přiteplotě místnosti, i když v některých přípa-dech je třeba k urychlení reakce reakčnísměs zahřívat, například do 100 °C nebo po-případě k varu pod zpětným chladičem.Shora uvedená reakce je obecně ukončenaza 12 hodin nebo méně. Produkt je možnoizolovat a vyčistit běžným způsobem. Některé ze sloučenin obecného vzorce Ije možno připravit z příslušných jiných slou-čenin obecného vzorce I. Tak například ky-seliny je možno připravit kyselou (napří-klad pomocí kyseliny chlorovodíkové) nebobazickou ( například pomocí hydroxidudraselného) hydrolýzou odpovídajících este-rů, prováděnou obvyklým způsobem. Po-dobně reakcí esterů s amoniakem vznikajíamidy, které lze rovněž připravit reakcí od-povídajících kyselin nejprve s karbonyl-di-imidazoleim nebo thionylchloridem, a pak samoniakem. Výchozí materiály používané při shorapopsané reakci jsou buď známé nebo je lzezískat běžným způsobem. Tyto přípravyjsou detailně uvedeny v příkladech prove-dení. Některé ilustrativní postupy jsou u-vedeny dále. Výchozí látky obecného vzorce
kde Y1 znamená brom nebo alkoxykarbonylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alko-xylové části a X představuje kyslík nebo síru, je možnopřipravit následujícím sledem reakcí:
CO^H i'! n-euLi/EWLi> hcho BH*/ THFn&lao
Sr
LčAlH^v Et£)nzho THF
CHgOH
i} n-BuLL(2 a-ki/J bH coz{R1*BrTj 9 např. 30aí/C§HsN' ÍGl=Ci;
PBi^íGL-BH
Et^N IQ^OSCLMq.} í. r ·
CfC^AlkAnol/H* I naho CH^ Br ΊίΙΊΖIpouza. ma.thyt."astar) &U Ozc
R' CH^OH SOCÍ/C^N (GL~
PBr* (a=flH na.boMe,SO Cl/Et,NP1 - 3
“ CH,6L (oso^Ma) •x 235050
Pokud Q znamená chlor, lze skupinu CH2C1 alternativně zavést chlormethylací:
a.lk q,C
a-tk O C í»
HCl
ZnCL· -Q> Ε*=°α]
Pokud CH2Q = CHzBr, je možno použít skupinu. Tento postup ilustruje následujícíbromaci výchozího methylderivátu. V tomto reakční schéma:případě s výhodou neznamená R1 alikylovou N-bromsukcininud
alk OC celí λ ‘ . azobisisobutyromtrilnebo benzoyíperoxiďR1 [x=O,S,-CW=CW-]
Určité intermediární 3-chlor-2-hydroxy-dující reakcí: methyílbenzo[b])thiofeny lze připravit násle-
-” Bř40UC-°H atJ..
Tato cyklizaoní reakce je popsána v J.Het. Chem., 8, 711 (1071) a J. Org. Chem.,41, 3399 (1976).
Ve shora uvedených reakčních schéma-tech mají jednotlivé symboly a zkratky ná-sledující významy:
Me = methyl
Et = ethyl
Bu = butyl
Ph = fenyl THF = tetrahydrofuram.
Zbývající obecné symboly pak mají shorauvedený význam.
Farmaceuticky upotřebitelné soli slouče-nin podle vynálezu je možno připravovatběžnými postupy, například reakcí roztokupříslušné sloučeniny v organickém rozpouš-tědle s roztokem vhodné kyseliny v orga-nickém rozpouštědle, za vzniku adičníchsolí s kyselinami, které je možno izolovatbuď vysrážením nebo odpařením reakčního-roztoku. V případě použití výchozí látky ty-pu esteru dochází při tomito použití kyselinyčasto k hyďrolýze tohoto esteru na volnoukyselinu (kromě vzniku soli).
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecnéhovzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitel-né soli selektivně inhibují působení enzymuthromboxan-synthetasy, aniž by výrazněovlivňovaly účinky enzymů prostacyklin--synthetaisy nebo cyklooxygenasy. Tyto slou-čeniny lze tedy používat k léčbě různýchklinických stavů charakterizovaných nerov-nováhou mezi prostacyklinem a thromboxa-nem A2. Z důvodů uvedených níže mohoutyto stavy zahrnovat thrombosu, ischemic-kou chorobu srdeční, mrtvici, přechodné zá-chvaty ischémie, migrénu, choroby perifer-ních cév, zhoubné nádory, cévní komplikacecukrovky a endotoxinový šok. Výzkumné práce potvrdily, že ve většině tkání je převládajícím produktem metabo- lismu arachidonové kyseliny některé ze 235050 dvou nestálých látek, a to thromboxan A2(TxAa) nebo prostacyklin (PGI2) (Proč. Nat.Acad. Sci. USA, 1975, 72, 2994, Nátuře, 1976,263, 663, Prostaglandins, 1976, 12, 897).
Ve většině případů jsou při této biosynte-tické cestě prostaglandiny E2, F2“ a D2 ved-lejšími produkty vznikajícími v menšíchmnožství. Objev thromboxanu A2 a prosta-cyklinu výrazně rozšířil naše znalosti ohled-ně cévní homeostasy. Tak například prosta-cyklin je účinným vasodilatačním činidlema inhibitorem shlukování krevních destiček,přičemž v tomto posledním ohledu je nej-účiinnější až dosud objevenou endogennílátkou.
Enzym prostacyklin-synthetasa se nacházív endotheliální vrstvě cév a může přeměňo-vat endoperoxidy uvolňované krevními des-tičkami přicházejícími do styku se stěnoucévy. Takto produkovaný prostacyklin jedůležitý pro prevenci ukládání krevníchdestiček na stěnách cév (Prostaglandins, 1976, 12, 685, Science, 1976, 17, Nátuře, 1978,273, 765).
Thromboxan A2 je syntetisován enzymemthromboxan-synthetasou nacházejícím senapříklad v krevních destičkách. Thrombo-xan A2 je velmi silným vasokonstrikčním či-nidlem a látkou napomáhající shlukováníkrevních destiček. V tomto ohledu je tedyjeho účinek v přímém protikladu k účinkuprostacyklinu. Pokud je z libovolného dů-vodu oslabena tvorba prostacyklinu cévami,pak endoperoxidy produkované destičkamipřicházejí do kontaktu se stěnou cévy ajsou přeměňovány na thromboxan, nejsouvšak účinně přeměňovány na prostacyklin(Lancet, 1977, 18, Prostaglandins, 1978, 13,3). Změna rovnováhy mezi prostacyklinema thromboxanem ve prospěch posledně zmí-něné látky může mít za následek shlukováníkrevních destiček, vasospasmus (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Car-diology, 1978, 41, 787) a zvýšenou náchyl-nost k atherothrombose [Lancet (i) 1977,1216], Je rovněž známo, že u experimentál-ní atherosklerosy je snížena tvorba prosta-cyklinu a zvýšena produkce thromboxanuA2 (Prostaglandins, 1977, 14, 1025 a 1035).
Thromboxan A2 byl tedy pokládán za lát-ku způsobující různé typy angíny pectoris,infarkt myokardu, náhlou srdeční smrt amrtvici (Thromb. Haemostasis, 1977, 38,132). Studie na králících prokázaly, že kzměnám v EKG, typickým pro tyto stavy,dochází v případě, že se čerstvě připravenýthromboxan A2 injikuje přímo do srdce po-kusného zvířete (Biochem. aspects of Pro-staglandins and Thromboxanes, Ed. N. Kha-rasch a J. Fried, Academie Press 1977, stra-na 189).
Tato technika se pokládá za representa-tivní a jedinečný zvířecí model pro případsrdečních záchvatů u pacientů trpících ko-ronárními chorobami a používá se ik demon-straci toho, že aplikace sloučeniny antago-nisující účinky thromboxanu A2 chrání krá- 10 líky před nepříznivými důsledky injekcethromboxanu A2,
Další oblastí, v níž se nerovnováha meziprostacyklinem a thromboxanem A2 pokládáza faktor přispívající k vzniku a horšímuprůběhu choroby, je migréna.
Migrénové bolesti hlavy jsou spojeny sezměnami v intra- a extracerebrálním průto-ku krve, konkrétně v snížení cerebrálnílmprůtoku krve ve fázi před bolestí hlavy snásledující dilatací v obou vaskulárních ob-lastech během bolestivé fáze. Před nástupem bolesti dochází k zvýšeníhladiny 5-hydroxytryptaminu v krvi, cožsvědčí o výskytu shlukování in vivo a o u-volňování aminu z destiček. Je známo, žekrevní destičky pacientů trpících migrénoumají vetší sklon k shlukování než krevnídestičky normálních jedinců (J. Clin. Pathol.,1971, 24, 250, J. Headache, 1977, 17, 101 j.Nyní se již obecně uznává, že abnormalitafunkce destiček není jen hlavním faktoremv pathogeneisi migrénových záchvatů, aleže je ve skutečnosti jejich primární příči-nou [Lancet (ij, 1978, 501], Léčivo, kteréselektivně modifikuje funkci destiček vesmyslu inhibice tvorby thromboxanu A2 bytedy mohlo představovat značný přínos vléčbě migrény.
Abnormality v chování krevních destičekbyly popsány u pacientů s cukrovkou [Me-tabolism. 1979, 28, 394, Lancet, 1978 (i)235]. Je známo, že diabetici jsou zvláště ná-g^chylní k mikrovasikulárním komplikacím,Batherosklerose a thrombose, přičemž za pří-•ř^činu takovéto angiopathie se považuje hy- perreaktivit-a destiček.
Destičky diabetiků produkují zvýšenámnožství thromboxanu B2 a malondialdehy-du (Symposium „Diabetes and Thrombosis— Implications for Therapy“, Leeds, VelkáBritánie, duben 1979). Bylo rovněž prokázá-no, že u krys s experimentální cukrovkou jesnížena cévní tvorba prostacyklinu a zvý-šena synthesa thromboxanu A2 z destiček(IV. International Pirostaglandin Conferen-ce, Washington, D. C., květen 1979). Má setedy zato, že nerovnováha mezi prostacyk-linem a thromboxanem A2 je odpovědná zamikrovaskulární komplikace cukrovky. In-hibitor thromboxan A2 — synthetasy by te-dy mohl být klinicky upotřebitelný při pre-venci těchto vaskulárních komplikací.
Aspirin a většina jiných nesteroidníchprotizánětlivě účinných léčiv inhibuje en-zym cyiklooxygemasu. Účinek tohoto působe-ní spočívá v potlačení produkce prostaglan-din Gz/Hz-endoperoxidů a tím ve snížení hla-diny jak prostacyklinu, tak thromboxanu A2.Aspirin a léčiva aspirinového typu byly kli-nicky hodnoceny co do účinnosti při pre-venci mrtvice a srdečních záchvatů (NewEngland and J. Med. 1978, 299, 53, B. M. J.,1978, 1188, Stroke, 1977, 8, 301). I když s těmito léčivy byly získány určité povzbudivé výsledky, byla by v těchto kli- 11 13 nických podmínkách cennější sloučenina,která by specificky inhibovala tvorbuthromboxanu Az, aniž by byla na závadubiosynthese prostacyklinu [Lancet (ii), 1978,780],
Schopnost primárních tumorů metasťázo-vat je základní příčinou neúspěchů při léč-bě zhoubných nádorů v humánní medicíně.Tvrdí se, že nietastatické nádorové buňkymohou měnit kritickou rovnováhu prosta-cyklin/thromboxan Az ve prospěch throm-bosy (Science, 1981, 212, 1270). V poslednídobě bylo prokázáno, že prostacyklin je ú-činným antimetastatickým činidlem vzhle-dem k svému účinku proti shlukování des-tiček. Tyto výsledky naznačují, že inhibitorthromboxan Az-synthetasy může působit invivo jako antimetastatické činidlo (J. Cell.Biol. 1980, 87, 64). Šok způsobený bakteriálními endotoxinysouvisí s thrombocytopenií, rozsetou intra-vaskulární koagulací, lysosomální labilisacía pulmonární a mesenterickou vasokons-trikcí. Mimoto byl zjištěn výrazný vzestuphladiny thiromboxanu v plasmě. Aplikaceimidazolového inhibitoru thromboxan As--synthetasy pokusným zvířatům před endo-toxinem má za následek pokles symptomůšoku a výrazné zvýšení poměru přežívají-cích zvířat [Prostaglandins and Medicine,4, 215 (1980), Circulation Res., 46, 854(1980)]. Účinek sloučenin obecného vzorce I naenzym thromboxan-synthetasu a >na enzymyprostacyklin-synthetasu a cyklooxygenasubyl zjišťován následujícími testy in vitro. 1. Cyklooxygenasa
Mikrosomy semenných váčků krysy (Bio-Chemistry, 1971, 10, 2372) se inkubují s ara-chidovovou kyselinou (100 ,«mol, 1 min. 22stupňů C) za vzniku prostaglandinu Hz aalikvotní podíly reakční směsi se vstřikujído proudu Krebsova roztoku s hydrogen-uhličitanem, jímž se promývá spirálně od-říznutý proužek aorty králíka (Nátuře, 1969,223, 29). Promývací roztok má teplotu 37stupňů C a obsahuje směs antagonistů (Ná-tuře, 1978, 218, 1135] a indomethacin (Brit.J. Pharmacol., 1972, 45, 451).
Schopnost testované sloučeniny inhibovatenzym se měří porovnáním zvýšení isome-trického napětí vyvolaného prostaglandinemHž v nepřítomnosti testované sloučeniny apo pětiminutové předchozí inkubaci enzymus testovanou látkou (Agents and Actions,1981, 11, 274). 2. Prostacyklin — synthetasa
Mikrosomy aorty vepře (Nátuře, 1976, 263, 663) se 30 sekund inkubují při teplotě 22 °C s prostaglandinem Ha vyprodukovaným jako v itestu 1., načež se reakce ukončí při- dáním 5 objemových dílů ethanolu. Produk- ce prostacyklinu (prostaglandinu Is) sezjišťuje měřením obsahu jeho stabilního de-gradačního produktu, jímž je 6-ketoprosta-glandin Fia, za použití specifické radiomu-nologické zkoušky.
Produkci prostaglandinu I2 je možno úpl-ně inhibovat předběžnou inkubací enzymuse selektivním inhibitorem prostaglandin I2--synthetasy, tj. 15-hydroperoxyarachidovo-vou kyselinou (Prostaglandins, 1976, 12,715). Testovaná sloučenina se 5 minut inku-buje s enzymem a pak se měří její schop-nost bránit produkci prostaglandinu I2 (6--ketoprostaglandinu Fi„). 3. Thromboxan A21 — synthetasa
Mikrosomy krevních destiček člověka,předem zpracované indomethacinem (Scien-ce, 1976, 193, 163) se 2 minuty inkubují přiteplotě Ó °C s prostaglandinem H2 vyprodu-kovaným jako v testu 1. a reakce se ukončípřidáním 5 objemových dílů ethanolu. Pro-dukce thromboxanu A2 se zjišťuje měřenímobsahu jeho stabilního metabolitu, jímž jethromboxan B2, za použití specifické radio-imunologlcké zkoušky.
Testovaná sloučenina se 5 minut inkubu-je s enzymem a pak se měří její schopnostinhibovat enzym thromboxan-synthetasu ja-ko snížení produkce thromboxanu A2 (throm-boxanu B2).
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecnéhovzorce I, testované tímto způsobem, jsouschopné selektivně inhibovat enzym throm-boxan-synthetasu.
Kromě shora uvedených testů byl popsántest in vitro k měření inhibice shlukováníkrevních destiček člověka, z něhož je mož-no usuzovat na klinickou antithrombotickouúčinnost [Lancet (ii), 1974, 1223, J. Exp.Med., 1967, 126, 171). Obě klinicky účinnáléčiva, aspirin a sulfinpyrazon, vykazují vtomto textu inhibiční účinnost in vitro protiřadě různých činidel způsobujících shluko-vání destiček.
Byla rovněž popsána řada testu in vivo napokusných zvířatech, sloužících k hodno-cení potenciálních antithrombotických lé-čiv.
Metoda, kterou popsali Patrono a spol.,je přizpůsobena pro studium vzniku throm-boxanu B2 ve vzorcích celé krve, odebíra-ných zvířatům před a po aplikaci léčiva.Vzorky krve se odeberou do skleněnýchzkumavek a nechají se při teplotě 37 °C sra-zit. Sérum se oddělí odstředěním a vzorkyse uchovávají při teplotě —40 °C až dozkoušky na thromboxan B2, při níž se de-proteinisované vzorky v příslušně zředě-ných ethanolických roztocích analyzují RIA.Tato technika se používá při pokusech stestovanými sloučeninami, sloužících k sta-novení jejich účinnosti při intravenosní apli-kaci anestetizovaným králíkům. 235030 13 14
Anestetizovaný králík
Samci novozélandských bílých králíků(2,6 až 5,6 kg) se anestetizují intravenos-ním podáním 30 mg/kg natrium-pentobarbi-tonu následovaným intraperitoneálním po-dáním 500 mg/kg urethanu. Po kanylaciprůdušnice se katetrizuje krční tepna proodběr krevních vzorků. Průchodnost ka-tetru se udržuje pomalou infusí (0,2 ml//mim) sterilního solného roztoku. 30 a 5minut před aplikací testované sloučeninynebo nosného prostředí [0,9% roztok (hmot-most/objem) chloridu sodného, 0,2 ml/kg]do okrajové ušní žíly se odeberou z krčnítepny kontrolní vzorky krve. K testu se používají tři skupiny králíků.První skupině se podá 0,03 mg/kg testovanésloučeniny a po 1 hodině pak 0,1 mg/kg.Druhé skupině se obdobně podá 0,3 mg/kgtestované sloučeniny a po 1 hodině 1 mg/kg.Třetí skupině se aplikuje pouze nosné pro-středí a po jedné hodině další dávka nosné-ho prostředí. Za 15 a 45 minut ipo každéaplikaci se odebírají vzorky krve zlkrční tep-ny. Při každém z těchto odběrů se odebere 1 ml krve do skleněné zkumavky neobsahu-jící antikoagulant, k stanovení thromboxanuBz. K tomuto účelu se krevní vzorky necha-jí srazit během dvouhodinové inkubace přiteplotě 37 °C (podle předběžných pokusůbylo zjištěno, že v tomto případě vzniká nej-více thromboxanu Bz) a sérum se oddělí od-středěním. Po deproteinisaci ethanolem azředění tris-pufrem (Isogel) se ve vzorcíchséra zjišťuje obsah thromboxanu B2 pomocíRIA.
Intravenosní injekce arachidonové kyse-liny králíky usmrtí, protože vyvolá shluko-vání destiček a plicní embolii. V tomto pří-padě opět obě klinicky účinná léčiva, aspi-rin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) a sul-flnpyrazon (Pharmacology, 1976, 14, 522)chrání králíka před smrtícím účinkem tétoinjekce. Bylo rovněž prokázáno, že sulfin-pyrazon brání shlukování destiček v mimo-tělní kličce abdominální aorty krysy in vi-vo (Thromb. Diathes. Haem. 1973, 30, 138). V následující tabulce jsou uvedeny vý-sledky testů inhibice produkce thromboxa-nu Bz.
Sloučenina Dávka Inhibice produkce thromboxanu Ba v %, na měřená v následující době po aplikaci mg/kgintra- venosně 2 min 15 min 30 min 45 min 75 min 00
CD cd i in
CD 1 CD σ)
CD 00
I LO CO
I CD CD
CO CO
CD CD CD ΙΩ i.o co
IO ICD I 1^ i co !
CD O CO CO
CD O CD CD t>. CO00
CD
CD
CD
CD
CM 05
235050 15
Popisované sloučeniny je možno aplikovatorálně ve formě tablet nebo kapslí obsahují-cích jednotkovou dávku účinné látky spo-lečně s pomocnými látkami, jako jsou kuku-řičný škrob, uhličitan vápenatý, monohydro-genfosforečnan vápenatý, alginová kyselina,laktosa, stearát horečnatý nebo mastek. Ty-to tablety se obvykle připravují tak, že sesměs shora uvedených složek granuluje az granulátu se pak vylisují tablety o žádanévelikosti. Kapsle se obecně připravují tak,že se směs shora uvedených složek granu-luje a granulátem se plní tvrdé želatinovékapsle o takové velikosti, aby se do nichvešla žádaná dávka.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž apli-kovat parenterálně, například intramusiku-lámími, intravenosními nebo subkutánnímíinjekcemi. K parenterálnímu podání se tytolátky s výhodou používají ve formě sterilní-ho vodného roztoku, který může obsahovatdalší rozpustné přísady sloužící napříkladk isotonisaci nebo k úpravě pH.
Sloučeniny podle vynálezu je možno vnéstdo destilované vody a pH roztoku upravitpomocí kyseliny, jako kyseliny citrónové,kyseliny mléčné nebo kyseliny chlorovodí-kové na hodnotu 3 až 6. K isotonisaci rozto-ku je pak možno přidat příslušné množstvídalších rozpustných přísad, jako dextrosynebo chloridu sodného. Výsledný roztok lzepak eterilisovat a plnit jím sterilní skleněnéampule o takové velikosti, že se do nichvejde žádaný objem roztoku. Sloučeniny po-dle vynálezu lze rovněž aplikovat infusí sho-ra popsaného parenterálního preparátu dožíly. Očekává se, že při orální aplikaci v hu-mánní medicíně se bude denní dávka slou-čeniny obecného vzorce I pro typického do-spělého pacienta (70 kg) pohybovat od 0,1do 20 mg/kg. V případě parenterálního po-dání bude denní dávka sloučeniny obecnéhovzorce I pro typického dospělého pacientačinit 0,01 až 0,5 mg/kg. Tablety nebo kapslebudou tedy obsahovat 5 až 150 mg účinnélátky a budou aplikovány orálně až třikrátdenně. Dávkovači jednotky k parenterální-mu podání budou obsahovat 0,5 až 35 mgúčinné látky. Jako typický preparát ve for-mě ampule je možno uvést ampuli o objemu10 ml, obsahující v 6 až 10 ml roztoku 5 mgúčinné látky.
Je pochopitelné, že v každém případě určínejvhodnější dávku pro toho, kterého pa-cienta ošetřující lékař, přičemž tato dávkase bude měnit v závislosti na věku pacienta,jeho hmotnosti a odezvě na podaný prepa-rát.
Shora uvedené dáviky představují pouzepříklady dávek pro průměrného pacienta,přičemž se pochopitelně mohou vyskytnoutindividuální případy, kdy bude nutno apli-kovat vyšší nebo nižší dávky. Přípravu nových sloučenin obecného vzor- ce X ilustrují následující příklady provede- te ní, jimiž se však rozsah vynálezu nijak ne-omezuje. Příklad 1
Ethylester 2-(l-imidazolylmethyl J-3-anethyl-benzo [b ] thiofen-5-karboxylové kyseliny (ij Ethylester 2-chlormethyl-3-methyl-benzo [ b ] thiofen-5-karboxylové kyseliny
Do směsi 5,50 g ethylesteru 3-methylben-zo [bJthiofein-5-karboxylové kyseliny, 1,25 gbezvodého chloridu zinečnatého a 1,50 gparaformaldehydu v 50 ml chloroformu sepo dobu 30 minut uvádí plynný chlorovodík.Výsledná směs se 8 hodin míchá, pak sechloroformový roztok oddekantuje od prys-kyřičnaté sraženiny, důkladně se promyjevodou a vysuší se síranem sodným. Poi odpa-ření rozpouštědla se získá surový ethylester2-chlormethyl-3-methylbenzo [ b ] thiof en-5--karboxylové kyseliny, který se přímo' po-užívá v následujícím reakčním stupni. (iij Ethylester 2-(l-imidazolylmethylJ-3--methylbenzo [ib J thiof en-5-karboxylovékyseliny
K roztoku 0,68 g imidazolu ve 30 ml su-chého Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchá-ní po částech přidá 0,5 g 50% disperze na-triuímhydridu v minerálním oleji, směs se30 minut míchá pří teplotě místnosti, pakse k ní přidá roztok 2,70 g ethylesteru 2--chlormethyl-3-methylbenzo [ b ] thiofen-5--karboxylové kyseliny v 5 ml suchého' N,N--dimethylformamidu, výsledná směs se 2hodiny míchá a pak se odpaří. Zbytek serozpustí v ethylacetátu, roztok se důkladněpromyje vodou a vysuší se síranem sodným.Olejovitý zbytek se po odpaření rozpouštědlachroimatografuje na silikagelu.
Elucí sloupce směsí chloroformu a petrol-etheru (teplota varu 40 až 60 °C) v poměru3 : 1 se vymyje nejprve určité množství ne-čistot a pak čistý produkt. Odpařením frak-cí obsahujících produkt se získá pevný ma-teriál, který po krystalizaci ze směsi ethyl-acetátu a petroletheru (teplota varu 60 až80 °CJ poskytne 1,40 g ethylesteru 2-(l-imi-dazolylmethyl j -3-methylbenzo [b ] thiof en-5--karboxylové kyseliny o teplotě tání 126 až127 °C. 235050 17
Analýza pro CX6H16N2O2S vypočteno: 63,97 0/0 C, 5,37 % H, 9,33 % N;nalezeno: 64,39 % C, 5,07 θ/ο H, 9,46 % N.Příklad 2
Hydr oehlorid 2- (1-imidazolylmethyl) -3--methylbenzo [ b ] thiof en-5-karboxylové kyse-liny
Směs 1,0 g ethylesteru 2-(l-imidazolyl-methyl ) -3-methylbenzo [ b ] thiof en-5-karbo-xylové kyseliny a 80 ml ΘΝ kyseliny chloro-vodíkové se 5 hodin zahřívá na parmí láznia pak se ochladí. Pevný materiál se odfiltru-je, vysuší se a krystaluje se ze směsi etha-nolu a etheru. Získá se 0,72 g hydrochloridu2- (1-imidazolylmethyl j -3-methylbenzo [ b ] -thiofen-5-karboxylové kyseliny o teplotě tá-ní 298 až 299 °C.
Analýza: pro C14H12N2O2S . HC1 vypočteno: 54,45 % C, 4,24 % H, 9,07 Ό/„ N;nalezeno: 54,61 % C, 4,19 % H, 9, 21 % N.Příklad 3
Methylester 2- (1-imidazolylmethyl) benzo-[ b ] thiof en-5-karboxylové kyseliny (i) 2-meithylbenzo [h ] thiof en-5-karboxylovákyselina
Konverzí 5-brom-2-methylbenzo [ b ] thio-fenu na Grignardovo činidlo a následujícíreakcí s oxidem uhličitým postupem podle
Xas
13 příkladu 3(i) inaší zveřejněné evropské při-hlášky vynálezu č. 0073663 se získá 2-me-thylbenzo[b]thiofen-5-karboxylová kyselinao teplotě tání 220 až 222 °C.
Analýza: pro CtoHuOaS vypočteno: 62,14 iO/o C, 4,19 % H; nalezeno: 62,06 % C, 4,07 % H. (ii) Methylester 2-methylbenzo[h] thiofen--5-karboxylové kyseliny
Roztok 17,4 g 2-methylbenzo[b]thiofen-5- -karboxylové kyseliny ve 250 ml methanoluse nasytí chlorovodíkem a pak se 30 minutzahřívá k varu pod zpětným chladičem. Pev-ný produkt, který vykrystaluje po ochlazeníreakční směsi, se odfiltruje a vysuší. Získáse 16,7 g methylesteru 2-methylbenzo[bj-thiofen-5-karboxylové kyseliny o teplotě tá-ní 97 až 98 °C.
Analýza: pro C11H10O2S vypočteno: 64,05 % C, 4,89 % H; nalezeno: 64,39 % C, 4,94 í% H. (iii) Methylester 2-brommethylbenzo[bj-thiofen-5-karboxylové kyseliny
Reakcí methylesteru 2-methylbenzo[bj-thiofen-5-karboxylové kyseliny s N-brom-sukcinimidem a azobisisobutyronitrilem vtetrachlormethanu postupem podle příkladu3(iii) shora citované zveřejněné evropsképřihlášky vynálezu se získá methylester 2--brommethylbenzo [ b ] thiof en-5-karboxylovékyseliny o teplotě tání 106 až 107 °C.Analýza: pro CnHgBrCkS •vypočteno: 46,33 % C, 3,18 % H; nalezeno: 45,89 % C, 3,11 % H. (iv) Methylester 2-(1-imidazolylmethyl )-benzo [b ] thiofen-5-karboxylové kyse-liny N-—i + o
N
Ns.HCO3
235050 19 20
Směs 1,71 g methylesteru 2-brommethyl-beuzo [ b] thiof en-5-karboxylové 'kyseliny,
4,08 g imidazolu a 0,55 g hydrogenuhličita-nu sodného v 50 ml acetonu se 3 hodiny za-hřívá ik varu pod zpětným chladičem a pakse odpaří. Zbytek se roztřepe mezi ethylace-tát a vodu, organická vrstva se promyje vo-dou, vysuší se síranem sodným a odpaří sena pevný zbytek, který se chromatografujena silikagelu. Elucí chloroformem se získánejprve malé množství výchozího materiálunásledované produktem. Z frakcí obsahují-cích žádaný produkt se po odpaření získá.pevná látka, která po krystalizaci ze směsiethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60až 80 °C) poskytne 0,81 g methylesteru 2-[l--imidazolylmethyl) benzo [ b ] thiof en-5-karbo-xylové kyseliny o teplotě tání 127 až 128 °C.Analýza: pro C14H12N2O2S vypočteno: 61,75 10/0 C, 4,44 % H, 10,29 % N;nalezeno: 61,49 % C, 4,52 % H, 10,40 % N.Příklad 4
Methylester 3-chlor-2- (1-imidazolylmethyl)-benzo[b ] thiofen-5-karboxylové kyseliny (ij Methylester 3-chlor-2-methylbenzo[bj-thiofen-5-karboxylové kyseliny K roztoku 5,15 g methylesteru 2-methyl-benzofb] thiof en-5-karboxylové kyseliny v50 ml chloroformu se za míchání přikape3,38 g sulfurylchloridu. Výsledný roztok se2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chla- dičem, pak se ochladí, promyje se vodou apo vysušení síranem sodným se odpaří. Zby-tek poskytne po krystalizaci ze směsi me-thanolu a vody 3,00 g methylesteru 3-chlor--2-methylbenzo[b]thiofen-5-karboxylové ky-seliny o teplotě tání 85 až 86 °C.
Analýza: pro C11H9CIO2S vypočteno: 54,09 % C, 3,77 % H; nalezeno: 55,06 '% C, 3,64 % H. (iij Methylester 2-brommethyl-3-chlor-benzo[ b ] thiofen-5-karboxylové kyse-liny
Reakcí methylesteru 3-chlor-2-methylben-zo[b] thiofen-5-karboxylové kyseliny s N--bromsukcinimidem a azobisisobutyronitri-lem v tetrachlormethanu postupem podlepříkladu 3 (iiij shora citované zveřejněníevropské přihlášky vynálezu se získá me-thylester 2-brommethyl-3-chlorbenzo [b ] -thiofen-5-karboxylové kyseliny tající při 144až 145 °C.
Analýza: pro CnHsBrClOzS vypočteno: 41,33 % C, 2,52 % H; nalezeno: 41,53 % C, 2,56 % H. (iiij. Methylester 3-chlor-2-( 1-imidazolyl-methyl J benzo [ b j thiof en-5-karboxy-lové kyseliny
CW
N4HCO3
Reakcí methylesteru 2-brommethyl-3-chlor-benzo[b]thiofen-5-karboxylové kyseliny simidazolem a hydrogenuhličitanem sodnýmpostupem podle příkladu 3 (iv) se získá me-thylester 3-chlor-2- (1-imidazolylmethyl j -benzo[b]thiofen-5-karboxylové kyseliny tají-cí po krystalizaci ze směsi ethylacetátu apetroletheru (teplota varu 60 až 80 °Cj při138 až 139 °C.
Analýza: pro C14H1ÍCIN2O2S vypočteno: ^4,81 % C, 5,61 U H, 9,15 % N;nalezeno: 54,74 % C, 3,38 % H, 9,39 % N. Příklad 5
Methylester 3-brom-2- (1-imidazolylmethyl) -benzo (b] thiofen-5-karboxylové kyseliny (ij Methylester 3-brom-2-methylbeinzo[bj-thiofen-5-karboxylové kyseliny K směsi 2,40 g methylesteru 2-methylben-zo[b]thiofen-5-karboxylové kyseliny a 2,40gramů hezvodého octanu sodného v 50 mlchloroformu se za míchání přikape 2,08 gbromu. Reakční směs se 2 hodiny míchá přiteplotě místnosti, pak se promyje vodou aroztokem hydrogenuhličitanu sodného, vy- 21
suší se síranem sodným a chloroform se od-paří. Peviný zbytek poskytne po krystalizaciz vodného methanolu 2,00 g methylesteru3-brom-2-methylbenzo[b] thiof en-5-karboxy-lové kyseliny o teplotě tání 84 až 85 °C.Analýza: pro CnHaBrOzS vypočteno: 46,33 % C, 3,19 % H; nalezeno: 46,22 '% C, 3,01 % H. (li ] Methylester 3-brom-2-brommethyl-benzojb] thiof en-5-karboxylové kyse-liny
Za použití postupu popsaného v příkladu 3(111) shora citované zveřejněné evropsképřihlášky vynálezu se reakcí methylesteru 22 3-brom-2-methylbenzo [ b ] thiof en-5-karboxy-lové kyseliny s N-bromsukcinimidem a azo-bisisobutyronitrilem v tetrachlormethanuzíská methylester 3-brom-2-brommethylben-zo[b]thlofen-5-karboxylové kyseliny tajícípo krystalizaci ze směsi ethylacetátu a pe-troletheru (teplota varu 60 až 80 °CJ při 173až 174 °C.
Analýza: pro CnHeBrzOzS vypočteno: 36,29 % C, 2,21 θ/ο H; nalezeno: 36,22 % C, 2,24 % H. (lil) Methylester 3-brom-2-(l-imidazolyl-methyl j benzo[b ] thiof en-5-karboxy-lové kyseliny
Reakcí methylesteru 3-brom-2-bromme-thylbenzojb]thiofen-5Jkarboxylové kyselinys imidazolem a hydrogenuhličitanem sod-ným postupem podle příkladu 3(iv) se získámethylester 3-brom-2- (1-imidazolylmethyl) -benzo(b]thiofen-5-karboxylové kyseliny ta-jící po krystalizaci ze směsi ethylacetátu apetroletheru (teplota varu 60 až 80 °Cj při146 až 147 °C.
Analýza: ipro CuHiiBrNzOzS vypočteno: 47,88 % C, 3,14 % H, 7,98 % N;nalezeno: 48,01 % C, 2,98 % H, 8,07 Ό/ο N.Příklad 6
Methylester 2- (1-imidazolylmethyl) -3-me-thylthiobenzopb]thiofen-5-karboxylové ky-seliny (i j 5-brom-3-methylthiobenzo [ b ] thiof en K roztoku 14,6 g 3,5-dibrombenzo[b]thio-fenu v 600 ml suchého etheru se za míchánípod suchým dusíkem při teplotě —70 °C při-kape 35 ml 1,55M roztoku ,n-butyllithia vhexanu. Reakční směs se 30 minut míchá přiteplotě —70 °C a pak se k ní za míchání bě-hem 5 minut ipřidá roztok 4,90 g dimethyl-sulfidu v 10 ml suchého etheru. Výslednásměs se 4 hodiny míchá při teplotě —70 °C,načež se nechá ohřát na teplotu místnosti, přidá se k ní 50 ml vody, organická vrstvase oddělí, promyje se vodou a vysuší se sí-ranem sodným. Olejovitý zbytek po odpa-ření etheru se chromatografuje na silikage-lu. Elucí petroletheru (teplota varu 40 až60 aC) se získá nejprve malé množství ne-čistot následované čistým produktem.
Frakce obsahující produkt se spojí, odpa-ří se a odparek se podrobí destilaci. Získáse 10,36 g 5-brom-3-methylthiobenzo[b]thio-fenu vroucího při 140 až 144 °C/80 Pa, o tep-lotě tání 56 až 57 °C.
Analýza: pro C9H7BrS2 vypočteno: 41,70 % C, 2,72 «/o H; nalezeno: 41,87 % C, 2,62 o/o H. (ii) 3-methylthiobe.nzo [ b ] thiof en-5-karbo-xylová kyselina K směsi 1,50 g hořčíku a 10 ml suchéhoetheru se za míchání takovou rychlostí, abyse udržel mírný var pod zpětným chladičem,přidá 2,60 g 5-brom-3-methylthiofb] thiof e-nu a 4,80 g methyljodidu v 50 ml suchéhoetheru. Reakční směs se 30 minut zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, pak se ochla-dí a vylije se do směsi drceného pevnéhooxidu uhličitého a etheru. Po odpaření vše-ho oxidu uhličitého se směs protřepe s 2Nkyselinou chlorovodíkovou, vrstvy se oddě- 235050 23 24 lí, etherická vrstva se několikrát extrahuje2N roztokem hydroxidu sodného a spojenéextrakty se okyselí kyselinou octovou. Pev-ný'produkt se odfiltruje, promyje se vodoua krystaluje se z vodného ethanolu. Získáse 1,24 g 3-methylthiobenzo [b]thiofen-5--karboxylové kyseliny o teplotě tání 205 až207 °C.
Analýza: ipro C10H8O2S2 vypočteno: 53,55 % C, 3,60 % H; nalezeno: 53,23 % C, 3,53 % H. (iii) Ethylester 3-methylthiobenzo [bjthio-fen-5-karboxylové kyseliny
Směs 5,62 g 3-methylthiobenzo [b] thiof e.n--5-karboxylové kyseliny a 2 ml oxychloridufosforečného ve 200 ml ethanolu se 18 hodinzahřívá k varu pod zpětným chladičem apak ise odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru,roztok se promyje roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného a vodou, vysuší se síranemsodným a rozpouštědlo se odpaří. Získanýpevný produkt poskytne po krystalizaci zethanolu 5,84 g ethylesteru 3-methylthioben-zo[b] thiof en-5-karboxylové kyseliny o tep-lotě tání 67 až 69 °C. nalezeno: 57,25 % C, 4,76 % H. (iv) Ethylester 2-chlormethyl-3-methyl-thiobenzo [b ] thiof en-5-karboxylovékyseliny
Do směsi 1,0 g ethylesteru 3-methylthio-benzo [b] thiof en-5-karboxylové kyseliny, 0,24 g iparaformaldehydu a 0,2 g bezvodéhochloridu zinečnatého ve 30 ml chloroformuse za míchání při teplotě 0 °C po dobu 2 ho-din uvádí chlorovodík. Výsledná směs se 18hodin míchá při teplotě místnosti, pak sepromyje vodou, organická vrstva se oddělí,vysuší se síranem sodným a odpaří se na 0-lejovitý zbytek, který se chromatografujena silikagelu.
Elucí toluenem se získá pevný produkt,který po krystalizaci z petroletheru (teplo-ta varu 60 až 80 °C) poskytne 0,42 g ethyl-esteru 2-chlor methyl-3-methylthiobenzo [ b ] -thiofen-5-karboxylové kyseliny o teplotě tá-ní 95 až 96 °C.
Analýza: pro C13H13CIO2S2 vypočteno: 51,90 % C, 4,35 % H; nalezeno: 51,95 % C, 4,31 «/o H.
N&HCO&
Za použití postupu popsaného iv příkladu3(iv) se reakcí ethylesteru 2-chlormethyl--3-methylthiobenzo f b 1 thiof en-5-karboxylovékyseliny s imidazolem a hydrogenuhličita-nem sodným získá ethylester 2-(l-imidazol-ylmethyl) -3-methylthiobenzo [ b ] thiofen-5--karboxylové kyseliny tající po krystalizacize směsi ethylacetátu a petroletheru (tep-lota varu 60 až 80 °C) při 105 až 107 °C.Analýza: pro C16H16N2O2S2 vypočteno: 57,80 % C, 4,85 % H, 8,43 % N;nalezeno: 57,73 % C, 4,82 ·0/θ r, 8,55 % N. Příklad 7
Methylester 3-methyl-2-(l-imidazolylme- thyl) benzof uran-5-karboxylové kyseliny (i j 2-hydroxymethyl-3-methylbenzof uran- -5-karboxylová kyselina K roztoku 12,90 ml 1,55M hexanového roz-toku n-butyllithia v 50 ml suchého etheruse v atmosféře suchého dusíku při teplotě0 °C za míchání přikape roztok 1,93 g 5--brom-2-hydroxymethyl-3-methylbenzof ura-nu (Annalen, 1112, 1973) v 50 ml suchéhoetheru. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě0 °C a pak se vylije do směsi drceného pev-ného oxidu uhličitého a etheru. Po odpaření 23 2 3 5 O 3 (1 26 všeho oxidu uhličitého se reakční směs pro-třepává s vodou, vodná vrstva se oddělí,promyje se etherem a okyselí se koncentro-vanou kyselinou chlorovodíkovou. Pevnýprodukt se odfiltruje, promyje se vodou apo vysušení se krystaluje ze směsi isopro-panolu a petroletheru (teplota varu 80 až100 °C). Získá se 0,50 g 2-hydroxymethyl-3--methylbenzofuran-5-karboxylové kyselinyo teplotě tání 220 až 222 °C.
Analýza: pro CuHjoOt vypočteno: 64,08 % C, 4,89 % H; nalezeno: 64,31 % C, 4,96 % H. (ii) Methylester 2-hydroxymethyl-3-me-thylbenzofuran-5-karboxylové kyseliny K roztoku 0,69 g 2-hydroxymethyl-3-me-thylbenzofuran-5-karboxylové kyseliny ve250 ml methanolu se přidá nadbytek ethe-rického roztoku diazomethanu. Reakční roz-tok se nechá 1,5 hodiny stát při teplotě 0 °Ca pak se nadbytek diazomethanu rozložípřikapáváním kyseliny octové až do odezně-ní pěnění. Výsledný roztok se odpaří, zby-tek se rozpustí v etheru, etherický roztok sepromyje hydrogenuhličitanem sodným, vy-suší se síranem sodným a odpaří se. V kvantitativním výtěžku se získá methyl- ester 2-hydroxymethyl-3-methylbenzofuran--5-karboxylové kyseliny tající po krystali-zaci ze směsi ethylacetátu a petroletheru při96 až 98 °C.
Analýza: pro C12H12O4 vypočteno: 65,44 % C, 5,49 % H; nalezeno: 65,28 % C, 5,49 % H. (iii) Methylester 2-chlormethyl-3-methyl-beuzofuran-5-karboxylové kyseliny K roztoku 0,20 g methylesteru 2-hydroxy-methyl-3-methylbenzofuran-5-karboxylovékyseliny a 2 kapek pyridinu v 5 ml chloro-formu se za míchání přikape 0,25 ml thio-nylchloridu. Výsledný roztok se 30 minutmíchá při teplotě místnosti, načež se po-stupně promyje vodou, roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, vysuší se síranem sod-ným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 0,18gramů surového methylesteru 2-chlorme-thyl-3-methylbenzofuran-5-karboxylové ky-seliny o teplotě tání 114 až 115 °C, který sepřímo používá v následujícím reakčnímstupni. (ivj Methylester 2-(l-imidazolylmethyl)-3--methylbenzofuran-5-karboxylové ky-seliny
Za použití postupu podle příkladu 3(ivjse reakcí methylesteru 2-chlormethyl-3-me-thylbenzofuran-5-karboxylové kyseliny s i-midazolem a hydrogenuhličitanem sodnýmzíská methylester 2-(l-imidazolylmethylj-3--methylbenzofuran-5-karboxylové kyseliny oteplotě tání 135 až 136 °C. Produkt nebyl dá-le charakterizován. Příklad 8
Methylester 3- (1-imidazolylmeth.yl) -2-me-thylbe,nzo[b] thiof en-7-karboxylové kyseliny (ij Methylester 2-methylbenzo[b]thiofem--7-karboxylové kyseliny
Roztok 5,1 g 2-methylbenzo[b] thiof en-7- -ikarboxylové kyseliny ve 100 ml methanolu se nasytí chlorovodíkem a pak se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Vý-sledný roztok se odpaří, odparek se rozpus-tí v etheru, etherický roztok se promyje roz-tokem uhličitanu sodného a vysuší se síra-nem sodným. Po odpaření etheru se získá4,7 g methylesteru 2-methylbenzo[b]thio-fen-7-karboxylové kyseliny o teplotě tání48 až 49 °G. (iij Methylester 3-chlormethyl-2-methyl-benzo [ b jthiof en-7-karboxylové kyse-liny
Do směsi 4,50 g methylesteru 2-methyl-benzo [ b ] thiof en-7-karboxylové kyseliny, 1,23 g paraformaldehydu a 1,03 g bezvodé- ho chloridu zinečnatého v 50 ml chlorofor- mu se za míchání po dobu 30 minut uvádí plynný chlorovodík. Reakční směs se 5 ho- din míchá při teplotě místnosti, paik se ne- 27 23S050 28 chá 18 hodin stát, několikrát se promyjevodou, organická vrstva se vysuší síranemsodným a odpaří se. Zbytek poskytne ipokrystalizaci ze směsi chloroformu a petrol-etheru (teplota varu 60 až 80 °C) 4,10 g me-thylesteru 3-chlormethyl-2-methylbenzo-[bjthiofen-7-karboxylové kyseliny o teplotětání 125 až 126 °C. (iii) Methylester 3-(1-imidazolylmethyl )--2-methylbenzo [ b ] thiof en-7-karboxy-lové kyseliny
číslo
Za použití postupu popsaného v příkladu1 (ii) se postupnou reakcí imidazolu s na-triumhydridem a methylesterem 3-chlorme-thyl-2-methylbenzo [ b ] thiof en-7-karboxylovékyseliny v Ν,Ν-dimethylformamidu získámethylester 3- (1-imidazolylmethyl) -2-me-thylbenzo [ b jthiof en-7-karboxylové kyselinyo teplotě tání 148 až 149 °C.
Analýza: pro C15H14N2O2S vypočteno: 62,91 % C, 4,93 % H, 9,79 % N;nalezeno: 62,60 % C, 4,90 % H, 9,72 % N. Příklady 9 až 14 V následující tabulce jsou uvedeny karbo-xylové kyseliny připravené hydrolýzou od-povídajících esterů hydroxidem draselnýmve vodném methanolu za varu pod zpětnýmchladičem, za použití postupu podle příkla-du 3(vj shora citované zveřejněné evropsképřihlášky vynálezu.
Teplota Analýza tání (°C) 10 11
Br
pro C13H10N2O2S0—282 vypočteno: 60,45 % C, 3,90 % H, 10,85 % N; nalezeno· 60,25 % C, 3,83 % H, 10,88 Ό/ο N. pro C13H9CIN21O2SΓ~— | 265—267 vypočteno: 53,33 % C, 3,10 % H, 9,51 % N; nalezeno: 52,96 % C, 3,05 % H, 9,55 % N. pro CisHeBrNzOzS252—253 vypočteno: 46,31 % C, 2,69 % H, 8,31 % N; nalezeno: 46,19 % C, 2,70 % H, 8,18 0/0 N. 12 13
14 ΗΟ£
pro C14H12N2O2S2256—258 vypočteno: 55,24 % C, 3,98 % H, 9,21 % N;nalezeno: 54,97 <0/0 C, 4,02 % H, 9,26 % N. pro* C14H12N2O2S292—293 vypočteno: 61,74 % C, 4,44 % H, 10,29 % N;nalezeno * 61,56 % C, 4,35 °/o H, 10,29 % N. pro C14H12N2O3237—239 vypočteno: 65,62 ’% C, 4,72 % H, 10,93 % N;nalezeno: 65,38 O/o c, 4,82 % H, 10,92 % N.
Claims (2)
1. Způsob výroby naftalenových a benzo--heterocyklických inhibitorů thromboxan--synthetasy obecného vzorce I L L=J (I) kde alk znamená alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, nebo představuje skupinu—CH=CH—a R1 je navázán na některý z uhlíkových a-tomů kruhu B a znamená atom vodíku, atomhalogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, přičemž 1-imidazolylmethylová sku-pina je navázána na některý z uhlíkovýchatomů kruhu B, a jejich farmaceuticky upo-třebitelných solí, vyznačující se tím, že sesloučenina obecného vzorce
ve kterém Y je navázán na kruh A a představuje kar- boxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo ikarbamoylovou skupinu, X představuje kyslík, síru, skupinu N-alk, ve kterém alk, R1 a X mají shora uvedený význam a Q představuje snadno odštěpitelnou sku- pinu, přičemž seskupení 31 235050 32 midazolu sůl s alkalickým kovem a jakobáze hydrogenuhličitan sodný.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující setím, že se získaný produkt podrobí hydro-lýze podle bodu 1, za vzniku sloučeninyvzorce O alk—O—C— HOlC
.ChL je navázáno* na některý z uhlíkových atomůkruhu A a seskupení — CH2Q je navázánona některý z uhlíkových atomů kruhu B, ne-chá reagovat buď s imidazolem v přítom-nosti báze, nebo s kovovou solí imidazolu,za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, vekterém Y znamená seskupení —COO—alk,kde alk má shora uvedený význam, načežse popřípadě získaný produkt kyselou neboalkalickou hydrolýzou převede na odpoví-dající sloučeninu obecného vzorce I, v němžY znamená karboxylovou skupinu, a/nebose získaný produkt reakcí s amoniakempřevede na odpovídající sloučeninu obecné-ho vzorce I, v němž Y znamená karbamoylo-vou skupinu, a/nebo se získaná sloučeninaobecného vzorce I převede na svoji farma-ceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se použije výchozí látky obecnéhovzorce uvedeného v bodu 1, v němž Q zna-mená chlor nebo brom, jako kovová sůl i-
HOOC S CH^N -^N
SCH, CHg· N hcbo HOOC
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS839978A CS235050B2 (cs) | 1981-08-26 | 1983-12-27 | Způsob výroby naftalenových a bsnzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8125976 | 1981-08-26 | ||
| CS826196A CS235023B2 (en) | 1981-08-26 | 1982-08-25 | Method of thromboxan-synthetase's naphtalene and benzocyclic inhibitors' production |
| CS839978A CS235050B2 (cs) | 1981-08-26 | 1983-12-27 | Způsob výroby naftalenových a bsnzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235050B2 true CS235050B2 (cs) | 1985-04-16 |
Family
ID=25746328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS839978A CS235050B2 (cs) | 1981-08-26 | 1983-12-27 | Způsob výroby naftalenových a bsnzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS235050B2 (cs) |
-
1983
- 1983-12-27 CS CS839978A patent/CS235050B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0073663B1 (en) | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0050957B1 (en) | Heterocyclic thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100343067B1 (ko) | 항종양제 및 항전이제로서 산소-치환된하이드록시쿠마라논 유도체 | |
| EP0054417B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4172082A (en) | Substituted thiophenes | |
| EP0035863B1 (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4339583A (en) | (Imidazolylmethyl)pyridine compounds as thromboxane synthetase inhibitors | |
| GB2101992A (en) | Indole derivatives | |
| GB2118552A (en) | Thromboxane synthetase inhibitors | |
| GB2065121A (en) | Isoquinoline Derivatives | |
| US4230714A (en) | Imidazole therapeutic agents | |
| EP0015155A1 (en) | Imidazole thromboxane synthetase inhibitors, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5841875A (ja) | インド−ルトロンボキサンシンセタ−ゼ抑制剤類、それらの製造法、およびそれらを含有する製薬的組成物 | |
| CS235050B2 (cs) | Způsob výroby naftalenových a bsnzo-heterocyklických inhibitorů thromboxan-synthetasy | |
| US4590203A (en) | Derivatives of thiophene-2-carboxylic acid and their pharmaceutically acceptable acid or base addition salts and use in treatment of conditions caused by thromboxane A2 | |
| GB2101115A (en) | Thromboxane synthetase inhibitors | |
| US4289768A (en) | Phenothiazine derivatives and a process for their preparation | |
| GB2102795A (en) | Indole derivatives | |
| US4212882A (en) | Substituted thiophenes |