NO800131L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater

Info

Publication number
NO800131L
NO800131L NO800131A NO800131A NO800131L NO 800131 L NO800131 L NO 800131L NO 800131 A NO800131 A NO 800131A NO 800131 A NO800131 A NO 800131A NO 800131 L NO800131 L NO 800131L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imidazolylmethyl
lower alkyl
hydrogen
formula
stated
Prior art date
Application number
NO800131A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Edward Cross
Roger Peter Dickinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO800131L publication Critical patent/NO800131L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

N-benzy1-imidazoler med formelen:. hvor R er hydrogen, C-^- C^ laverealkyl, C-^-C^ laverealkoksy eller halogen, Y er (CH0/ ) n, hvor n er et heltall fra 1 til 4, eller en gruppe med formelen. Z er COR, CONHR, CON(R4) CN eller tetrazoiyl,. hvor R 2 er hydrogen eller C^-C^ laverealkyl, Rer hydrogen, C--Claverealkyl eller C_Claverealkanoy 1, hver R4 er C^-C^ lavere alkyl eller to grupper R4 sammen med n:trogenatomet til hvilket de er bundet danner en. pyrrolidino- eller piperidinogruppe,. og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav og bioprekursorer for disse, er i stand til selektivt å inhibere virkningen av tromboksansyntetaseenzymet uten i vesentlig grad å inhibere virkningen av prostacyklinsyntetasen eller cyklooksygenaseenzymene og er således anvendelige ved behandlingen av isjiashjertesykdom, slag, forbigående isjias-angrcp, trombose, migrene og de vaskulære komplikasjoner ved sukkersyke.

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører visse imidazolderivater og spesielt en rekke N-benzyl-imidazoler som i fenylringen substi-tueres med sure og polare grupper. Slike forbindelser er i' stand til selektivt å inhibere virkningen av tromboksan-synte-taséenzymet uten vesentlig å inhibere virkningen av prostacyklin-syntetasen eller cyklo-oksygenaseenzymene. Forbindelsene kan således være anvendelige f.eks. ved behandlingen av trombose, isjiasaktige hjertesykdommer, slag, forbigående isjias-angrep, migrene og de vaskulære komplikasjoner ved diabetes.
Ifølge.oppfinnelsen fremskaffes forbindelser med.den generelle formel:
hvor R"*" er hydrogen, C^-C^lavere alkyl, C-^-C^lavere alkoksy eller halogen, Y er (CH2)n'hvor n er et heltall,fra 1 til 4, eller en gruppe med formelen ; Z er CO-R<2>, CONHR3, CON(R<4>)9, CN eller tetrazoiyl, R 2 er hydrogen eller C-.-C. lavere alkyl, ;R.. er hydrogen, C-^-C^ lavere alkyl eller C2~C^lavere alkanoyl, idet hver R 4 er C^-C4lavere alkyl eller to grupper R<4>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en pyrrolidino- eller piperidinogruppe, og de farmasøytisk aksepterbare- syreaddisjonssalt.er derav, og bioprekursorer derav. ;Oppfinnelsen fremskaffer også en metode for å. inhibere virkningen av tromboksansyntetaseenzymet i et dyr, inklusive et menneske,.uten vesentlig å inhibere virkningen av prostacy klinsyntetasen eller cyklo-oksygenaseenzymene, som består i å administrere til dyret en effektiv mengde av en forbindelse med formelen (I), eller et farmsøytisk aksepterbart salt der-. av, eller en farmasøytisk sammensetning omfattende en slik forbindelse eller salt sammen med et farmasøytisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer. ;Oppfinnelsen fremskaffer dessuten en forbindelse med formelen (I), eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav, eller far-masøytisk sammensetning bestående av en slik forbindelse eller salt sammen med et farmasøytisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer, for anvendelse ved behandling av et dyr, inklusive et menneske, for å inhibere virkningen av tromboksansyntetaseenzymet uten vesentlig å inhibere virkningen av prostacyklin-syntetasen eller cyklo-oksygenaseenzymene. ;Oppfinnelsen omfatter-også en farmasøytisk sammensetning.bestående av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptarbart salt derav,sammen med et farmasøytisk aksepterbart fortynningsmiddel eller bærer. ;Oppfinnelsen omfatter også farmasøytisk aksepterbare bioprekursorer av forbindelser med formelen (I). I forbindelse med nærværende beskrivelse betyr uttrykket' "farmasøytisk aksepter-bar bioprekursor" for en forbindelse med formel (I) en forbindelse med en strukturell . formel forskjellig fra forbindelsene med formel (I), men som ikke desto mindre, etter administrering til et dyr eller menneske, omdannes i pasientens legeme til en forbindelse med formelen (I). ;Farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter. av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er salter med syrer som inneholder farmasøytisk aksepterbare anioner, f.eks. hydroklorid-- , hy-drobromid- , sulfat- eller bisulfat-, fosfat-eller syrefosfat-, acetat-, maleat-, furmarat-, laktat-, tartrat-, citrat-, glu-konat-, succinat- og p-toluensulfonatsalter. ;I nærværende beskrivelse indikerer "halogen" fluor, klor, brom eller jod. Alkyl- og alkoksygrupper med 3 eller flere karbonatomer og alkanoylgrupper med 4 karbonatomer kan være rett-kjedet eller forgrenet. ;Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de i hvilke R er hydrogen eller metyl, og Z er en gruppe CO^H eller CONH.-,. I en foretrukken gruppe av forbindelser er Y én C^-C^alkylen-kjede, spesielt en metylengruppe. I en ytterligere foretrukken forbindelsesgruppe er Y en benzylgruppe, spesielt en 4-sub-stituert benzylgruppe. ;Spesielt foretrukne forbindelser omfatter: 2- (1-imidazolylmetyl)-4-metyl-fenoksyeddiksyre 4-[2-(l-imidazolylmetyl)-4-metyl-f enoksy ] butyramid 4- [2-.(l-imidazolylmetyl) -4-metyl-fenoksymetyl] benzosyre 4-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre ;4-(1-imidazolylmetyl)fenoksyacetamid og ;3- (1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre.;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på en rekke forskjellige måter. Ved en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med formel (I) fremstilles fra et fenol med formelen: ; hvor R^" er som foran angitt,;ved først å omsette med et alkalimetallhydrid og deretter omsette med et halogenid med formelen: ; ; hvor Y og Z er som tidligere, angitt, og Hal betyr klor, brom eller jod. ;Omsetningen kan hensiktsmessig utføres ved tilsetning av én ekvivalent av alkalimetalhydridet, f. eks. natriumhydrid til en oppløsning av fenolen(II).i et tørt, inert organisk oppløs-ningsmiddel, f.eks.' N,N-dimetylformamid. Hydridet anvendes . hensiktsmessig i form av en dispersjon i en mineralolje. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur og deri begynnende reaksjon fullføres generelt i løpet av 1 eller 2 timer. Hvis reaksjonen er langsom, kan reaksjonsblandingen imidlertid opp-varmes, f.eks. ved 100°C i et ytterligere tidsrom på 30 -'60" minutter for å sikre at alt natriumhydrid er omsatt og utvik-ling av hydrogen har opphørt. ;Oppløsningen avkjøles og halogenidet (III) tilsettes, for-trinnsvis i en mengde på 1 ekvivalent eller et svakt (f.eks.' 10%) overskudd. Reaksjonen kan fortsette inntil fullstendig ved rom-, temperatur, men det er noen ganger fordelaktig å oppvarme reak- . • s jonsblandingen,. f.eks. ved 100°C, for å akselerere reaksjonen. Den tid som medgår for at reaksjonen i det vesentlige er full-' ført vil naturligvis avhenge av de'nøyaktige anvendte betingelser og temperatur og av reaktanteries natur. ;Det er imidlertid funnet at selv med de minst reaktive forbindelser er en periode på 9 timer ved 100°C generelt tilstrek-kelig for å sikre at reaksjonen er" i det vesentlige fullført. Reaksjonsproduktet opparbeides på vanlig måte, f.eks. ved fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum eller.ved å helle reaksjonsblandingen r vann for å bunnfelle produktet. Det. rå produkt renses ved oppløsningsmidde.lekstraksjon og vaskriing og kan ytterligere renses, hvis ønsket, ved krystallisasjon eller kromatografi.. ;Naturligvis kan visse av gruppene Z erholdes ved kjemiske om-dannelsesreaksjoner og disse muligheter vil være velkjente for fagmannen på området.. Således kan f. eks. forbindelsene med formel (I) , hvor Z er en karboksylgruppe, erholdes via hyd.ro- ;2 ;■ lyse av de tilsvarende estere, hvor Z er en gruppe CC^R og;r<2>er en lavere alkylgruppe. Alternativt gir behandling, av estfene med ammoniakk amidene, hvor Z er CONH2. Amidene kan alternativt fremstilles via hydrolyse av forbindelsen med formel (I), hvor Z er en cyanogruppe under anvendelse av konsentrert saltsyre eller, i tilfelle av aromatiske- nitriller, 'alkalihydrogenperoksyd. Syrehydrolyse av nitrillene kan også anvendes for å gi de tilsvarende syrer, hvor Z er en karbok- ;sylgruppe. Syrene kan ytterligere omdannes til en rekke deri-vater ved konvensjonelle metoder, således gir dannelse av syrekloridet f.eks. ved omsetning méd trionylklorid fulgt av reaksjon med ammoniakk' eller et C-.-C- lavere alkylamin forbindelser hvor Z er CONHR og R er hydrogen eller lavere ålkyl, resp., eller alternativt, omsetning av syrekloridet med et di-lavere alkylamin eller med pyrrolidin eller piperidin. gir for-4 bindelser hvor Z er CON (R ■) 2 • ;Dessuten kan syren omsettes med N,N-karbonyldiimidazolbg adduktet. omsettes med et lavere alkylamin'eller -amid for å gi N-substituerte amidoprodukter. ;Forbindelser hvor ,Z er tetrazolyl fremstillas fra cyanoderiva-tet ved omsetning med natriumazid og ammoniumklorid. Alle disse reaksjoner er helt vanlige og betingelsene for deres utførelse vil være velkjente for fagmannen på området.- ;Utgangsmaterialene med formel (II) er generelt kjente forbindelser som kan erholdes ved.konvensjonell 'teknikk. Således kan de' fremstilles fra et fenol med formelen: ; hvor R er som tidligere angitt, og Q er en avgående gruppe, f.eks. en' dimetylaminogruppe eller et halogenatom, ;ved omsetning med imidazol eller, i tilfelle av meta-hydroksy-benzylimidazolene, ved omsetning med natriumsaltet fremstilt ved omsetning av imidazol med natriumhydrid.., ;Forbindelsene med formel (I) er blitt funnet å selektivt inhibere virkningen av tromboksansyntetaseenzymet uten vesentlig å påvirke virkningen av prostacyklinsyntetasen eller cyklo-oksygenaseenzymene. ;Således er forbindelsene verdifulle ved behandlingen av en rekke kliniske tilstander som erkarakterisert veden ubalanse. av prostacyklin/tromboksan A2 . Av nedenfor angitte grunner kan disse tilstander omfatte trombose, is j ias-h j ertesyksom,, slag, forbigående isjasangrep;migrene og de vaskulære komplikasjoner ved diabetes. ;Forskningsarbeide har fastslått at i de fleste vev er hovedpro-duktet for den arakidonske syremetabolisme et av to.ustabile substanser, tromboksan A2 (TxA2) eller prostacyklin (PGI^)'. ;(Proe.Nat.Acad.Sei. U.S.A., 1975, 12, 2994, Natur, 1976, 263, 663, Plostaglandins, 1976 , 12,. 897) . I de fleste tilfeller er_ prostaglandinene PGE2, PGF., og PGD2forholdsvis mindre bipro-dukter i denne bio-syntetiske retning. Oppdagelsen av tromboksan A2og prostacyklin har i vesentlig grad forbedret for-ståelsen av. vaskulær homeostasis, f.eks. er prostacyklin en kraftig virkende vasodilator og inhibitor av plateaggregering, og i sistnevnte henseende er den mest potente endogene substans som er oppdaget inntil nå. Prostacyklinsyntetaseenzymet anbringes i det endotelialé lag av vaskulaturen og mates med endoperoksyder frigjort av blodplater som 'kommer i kontakt med karveggen. Det slik fremstilte prostacyklin er viktig for å forhindre plateavleiring på. karvegger. (Prostaglandins, 19.76, 12 , 685, Science, 1976 , 17, Nature, 1978, 273 , 765). ;Tromboksan A2syntetiseres av tromboksansyntetaseenzymet som f .eks. er lokalisert i blodplater. Tromboksan A2er en kraftig virkende vasokonstriktor og pro-aggregatorisk substanse. Som sådan er dens virkninger i direkte motsetning til de for prostacyklin. Hvis av en eller annen grunn prostacyklindannelse av vaskulaturen svekkes, så omdannes de endoperoksyder'som er fremstilt av plater som kommer i kontakt med karveggen til tromboksan, men omdannes ikke effektivt til prostacyklin (Lan--cet, 1977, 18 , Prostaglandins, 1978, 1_3, 3). Forandring av prostacyklin/t r omboksanbalansen som begunstiger sistnevnte substans kunne resultere i plateaggregasjon, vasospasm (Lancet, 1977, 479, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, ;. 41, 787) og en øket mottagelighet for atherotrombose (Lancet (i) 1977, 1216). Det er også kjent at ved eksperimentiell atherosclerose undertrykkes prostacyklingenerering og ;tromboksan A2produksjon økes (Prostaglandins, 1977, 14, 1025;og 1035). Således er tromboksan A2blitt implisert som det til grunn liggende middel i angina variant, myokardial infarkt,, plutselig hjertedød og slag (Thromb. Haemostasis, 1977, 38, 132) . Studier, av kaniner har vist at ECG forandringer som var : typiske for disse betingelser ble fremskaffet.når nylig fremstilt tromboksan A2 ble injisert direkte inn i dyrets hjerte. ;(Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors,;N. Kharasch og J. Fried, Academic Press 1977, side 189). Denne teknikk betraktes å representere en enestående dyremodel på hjerteangrep hos koronare pasienter og er blitt anvendt for å vise at administrering av en forbindelse som antas å antagonisere virkningene av tromboksan A2beskytter kaninene mot de uheldi-ge konsekvenser av tromboksan A2injeksjon. ;Et annet område hvor en PGI0/TxA2 ubalanse betraktes som en medvirkende faktor er på migrene-området. ;Migrenehodepine forbindes med forandringer i den indre og ytre cerebrale blodstrøm, spesielt en for-hodepinereduksjon av cerebral blodstrøm fulgt.av utvidning i begge vaskulære områder under hodepinefasen. ;Før utviklingen av hodepinen heves blodnivåene for 5-hydroksy-tryptamin, og dette antyder, tilstedeværelsen av in vivo aggre-gering og frigjørelse av aminet fra.platelagrene. Det er kjent at blodplater hos migrenepasienter er mere tilbøyelige til å aggregere enn de hos normale individer (J. Clin. Pathol., ;1971, 24, 250, J. Headache, 1977, 17, 101). Dessuten er det.;hå blitt postulert at ikke bare er en abnormalitet av pla.te-funksjonen en hovedfaktor ved patogenese av migreneangrep, ;men den er faktisk hovedårsaken (Lancet (i), 1978, 501).. Således kunne en droge som selektivt modifiserer platefunksjonen å inhibere tromboksan A2dannelsen være av betraktelig nytte i migreneterapien. ;Abnormaliter i plateoppførsel er blitt rapport hos pasienter med diabetes mellitus (Metabolism, 1979 , 2_8, 394, Lancet, ;1978 (i) 235). Sukkersykepasienter er kjent for å' være' spe- ;sielt mottagelige for mikrovaskulære komplikasjoner, atero-sclerose og trombose og plate-hyperreaktivitet er blitt fore-slått som årsaken til slik angiopati. Diabetiske plater frem-stiller økete mengder av TxB2og malondialdehyd (Symposium "Diabetes and Thrombosis - Implications for Therapy", Leeds U.K., April 1979). Det' er også blitt vist at i rotter med eksperimentiell sukkersyke svekkes den vaskulære prostacyklin-produksjon og TxA2syntesen fra platene heves (IV Internatio-nal Prostaglandin Conference, Washington, D.C. May 1979). ;Således betraktes ubalansen mellom prostacyklin og TxA2som å være ansvarlig for de mikrovaskulære komplikasjoner ved sukkersyke. En TxA2-syntetaseinhibitor kunne derfor finne klinisk • anvendelse ved å forhindre- disse vaskulære komplikasjoner. ;Aspirin og de fleste andre ikke-steroidale anti-inflammatoriske droger inhiberer cyklo-oksygenaseenzymet. Virkningen av dette er å holde, produksjonen av PGG2/H2endoperoksydene nede og ved'dette å redusere både prostacyklin- og trpmboksan A2 nivåene. Aspirin og aspirin-lignende droger er blitt vurdert klinisk for å forhindre slag og hjerteangrep (New England and J. Med. 1978, 291'53'B.M.J., 1978, 1188, Stroke, 1977, 8; 301). ;Skjønt noen oppmuntrende resultater er blitt erholdt med disse droger ville en forbindelse som spesielt inhiberer tromboksan A2dannelse og som etterlater biosyntesen for.svekket prosta--cyklin være mere verdifull under disse kliniske betingelser (Lancet,. (ii), 1978, 780). ;Virkningen av forbindelsene med formel (I) på tromboksansyntetaseenzymet, og prostacyklinsyntetasen og cyklo-oksygenaseenzymene er blitt målt ved de følgende in vitro enzymforsøk: 1. Cyklo- oksygenase Værsedledermikrosomer (Biochemistry, 1971, 10, 2372) inkuberes med arachidonsyre (100 jara: 1 min.: 22°) for å gi PGH2 og alikvote deler -av reaksjonsblandingen injisert inn i en strøm av "Krebs"-bikarbonat ved 37°C (inneholdende en blanding av anta- gonister (Nature, 1978, 218, 1135) og indomethacin (Brit. J. Pharraacol., 1972 , 4_5, 451) som strømmer forbi et spiralkuttet kan: aortastykke (Nature, 1969, 223, 29). Evnen for en forbindelse til å inhibere enzymet måledes ved å sammenligne økningene i isometr.isk spenning fremstilt av PGH2i fravær av prøvefor-bihdelsen og følgende pre-inkubering av enzymet med prøvefor-bindelsen i 5 minutter. ;2. Prostacyklin ( PGI^) Syntetase;Syineaortamikrosomer (Nature, 1976 , 263, 663) inkuberes' (30 sek.: 22°C) med PGH2fremstilt som under 1) og alikyote deler bio-prøves som i 1. PGI2fremstilling fastsettes indirekte ved måling av reduksjon i PGH2~indusert spenning (PGI2som sådant kontrakterer ikke aorta'en). Denne reduksjon-kan forhindres fullstendig ved pre-inkubering av enzymet med den.selektive ;PGI2syntetaseinhibitor, 15-hydroperoksy-arachidonsyre (Prostaglandins, 1976 , " 12, 715). Prøveforbindelsen pre-inkuberes deretter med enzymet i 5 minutter, og dets evne til å forhindre reduksjonen i spenning måles. ;3. Tromboksan A2 ( TxÅ2) Syntetase ;.Indomethacin for-behandlete menneskelige platemikrosomer (Science 1976 , 19 3, 163) inkuberes (2 min.: 0°C) medPGH2;(fremstilt som under 1) og alikvote deler av reaksjonsblandingen strømmer over to kaninaortaspiraler som er adskilt av en forsinkelsesrør (2 min.). Sistnevnte er nødvendig for å tillate den selektive forfall av detmere ustabile trombok- ;san A2(Proe. Nat. Acad. Sei., 1975, _7_2 / 2994), hvilket mulig-gjør den separate måling av øket isometrisk spenning på grunn av TxA2'et som er dannet og det gjenværende PGH2. Prøvefor-bindelsen pre-inkuberes med enzymet i 5 minutter, og dets evne til å inhibere tromboksansyntetaseenzymet måles som dets reduksjon av TxA2 komponenten for den isometriske spenning. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er prøvet på denne måte;har vist seg å være i stand til selektivt å inhibere tromboksansyntetaseenzymet. Resultatene av disse prøver vises i den ;nedenstående tabell, som angir den molare konsentrasjon for hver forbindelse som forårsaket en 50%'s forandring i.virkningen av det relevante enzym på"isometrisk spenning, dvs. forårsaket en 50%'s inhibering av dette enzyms virkning. ; Resultatene angitt i tabellen viser at alle de prøvete forbindelser forårsaket en 50%'s inhibering av tromboksansyntetaseenzymet ved en molar konsentrasjon på 1,0 x 10 -5 eller mindre, og — 8 flere forårsaket 50%'s inhibering ved konsentrasjoner på 10 eller mindre. ;Av forbindelsene prøvet med hensyn til inhibering av cyklo-oksygenaseenzymet, forårsaket ingen 50%'s inhibering ved en molar konsentrasjon på 10 eller mindre, idet deres evne til å inhibere dette enzym er minst 2.100 ganger mindre enn- deres evne til å inhibere tromboksansyntetaseenzymet. ;Av forbindelsene prøvet med hensyn til inhibering av prostacyklinsyntetaseenzymet, forårsaket ingen 50's inhibering ved en molar konsentrasjon mindre enn 2.000 ganger større enn den ved hvilken de forårsaket 50%'s inhibering av tromboksansyntetaseenzymet, dvs. de var alle minst 2.000 ganger mere potente ' som inhibitorer av tromboksansyntetasen enn av prostacyklinsyntetasen. ;Det forventes at alle forbindelser ifølge oppfinnelsen, når . prøvet på. denne måte, vil gi resultater innen området for de som allerede er testet. ;X tillegg til hva som er nevnt foran er et.in vitro forsøk.for måling av inhiberingen av menneskelig blodplateaggregering blitt beskrevet og dette kan være predikativt for anti-trombotiske virkningsfullhet klinisk (Lancet (ii), 1974, 1223, J. ;Exp. Med., 1967, 126 , 171). Begge klinisk effektive midler, aspirin og sulfinpyrazon,viser inhibitorisk aktivitet in vitro overfor en rekke aggregeringsmidler ved denne prøve. ;Et antall in vivo forsøk.på dyr er også blitt beskrevet for ■ vurdering av potensielle anti-trombotiske droger. ;Intravenøs injeksjon av arakidohsyre forårsaker død av kaniner idet den forårsaker platesammenklumping og embolisering i lun-gene. Igjen, både det klinisk effektive aspirin (Agents and Actions, 1977, 1, 481) og sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, ;14, 522) beskytter kaninen fra den dødelige virkning av injek-sjonen. Sulfinpyrazon er også blitt påvist a forhindre aggregeringen av ringen av plater i en sløyfe av underlivsaorta1 en hos rotter ;som ligger uten for kroppen in vivo (Thromb. Diathes. Haem.,;1973, 30, 138). ;Forbindelsene kan.administreres oralt i form av tabletter el-;ler kapsler som inneholder en enhetsdose av forbindelsen sammen med slike éksipienter som maisstivelse, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat, alginsyre, laktose, magriesiumstearat, "Primo-gel", eller talkum. Tablettene fremstilles.typisk ved granu-lering av bestanddelene sammen og sammenpresse den resulte- ;rende blanding til tabletter av den ønskete størrelse. -. Kapsler fremstilles typisk ved samgranulering av bestanddelene og ved å fylle dem i hårdgelatinkapsler -av egnet størrelse slik at de- kan inneholde bestanddelene. ;■ Forbindelsene kan også administreres parentéralt, f.eks. ved intramuskulær, intravenøs eller subkutan injeksjon. For parenteral administrasjon kan de best anvendes i form av en steril, vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløste produkter ;slik som tonikum og pH justerende midler. Forbindelsene kan tilsettes til destillert vann, og pH justeres til 3-6 ved anvendelse av en syre, slik som sitrorisyre,'melkesyre eller saltsyre. Tilstrekkelige oppløste produkter, slik som dekstrose eller salt/kan tilsettes for.å gjøre oppløsningen isotonisk. Den resulterende oppløsning kan deretter steriliseres og fylles i sterile glass-medisinflaske av egnet størrelse, slik at de inneholder det ønskete volum oppløsning. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres ved innførslen av en parenteral formulering som beskrevet foran i en åre. ;For oral administrering til menneskelige pasienter forventes det at det daglige dosenivå for en forbindelse ifølge oppfinnelsen vil være fra 0,1 til 20 mg/kg pr. dag for en typisk, voksen pasient (70 kg). For parenteral administrering forventes det at det daglige dosenivå for en 'forbindelse med formel (I) vil være fra .0,01 - 0,5 mg/kg pr. dag for en typisk voksen pasient. Således kan tabletter eller kapsler generelt 'forventes å inneholde fra 5 til 150 mg av den aktive forbindelse for oral administrering opp til 3' ganger daglig.. Dose-.enheter for parenteral administrasjon kan forventes å inneholde fra 0,5 - 35 mg av den aktive forbindelse. En typisk medisinflaske kan være en 10 ml<1>s flaske som inneholder 5 mg-av den aktive forbindelse i 6-10 ml oppløsning. ;Det skal naturligvis fdrståes at legen under alle omstendig-heter vil bestemme den aktuelle dose som vil være mest egnet for den enkelte, og den vil variere med alder, vekt og mottagelighet for pasienten. De forannevnte doser er eksempler på gjennomsnittspasienten,. men det kan naturligvis forekomme individuelle tilfeller-, hvor høyere eller lavere doseområder er en fordel. ;Fremstillingen av de nye forbindelser ifølge.oppfinnelsen illu-streres av de følgende eksempler. ;EKSEMPEL 1;(A) 1-( 2- hydroksy- 5- metyl) benzylimidazol;En oppløsning av 2-dimetylaminoetyl--4-metylfenol (4,95 g) og ;imidazol (2,04 g) i xylen (30 ml) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 3 timer og fikk deretter avkjøle seg. Det faste stoff ble filtrert fra og krystallisert fra étylacetat og iga 1- (2-hydroksy.-5-metyl)benzylimidazol (4,36 g) . smp. 166-167°C Funnet: C, 70,19, H, 6,50, N, 14,94. CnHi2N2° bere<?net: C, 70,19, II, 6,4 3, N, 14,89. ;(B) 2-( 1- imidazolylmetyl)- 4- metyl- fenoksyeddiksyreetylester (2-hydroksy-5-metyl)benzylimidazol (5,64 g) ble oppløst i tørt ;N,N-dimetylformamid (50 ml) og natriumhydrid (1,50 g,. 50%'s dispersjon i mineralolje) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble etylbromacetat (5,04 g) tilsatt i løpet av 10 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og fikk henstå over natten før den helles i vann. Den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform (2 x 150 ml),, og de forenete kloroformekstråkter ble vasket godt med vann og tørket. (Na2S0^). 0'ppløsningsmi'dlet ble inndampet. og blandingen ble revet med petrol (kp. 60-80°C) og ga et faststoff (5,3 g) som ble krystallisert to ganger fra etylacetat/- petrol (kp. 60-80°C) og ga .2-(1-imidazolylmetyl)-4-metyl-fenoksyeddiksyreetylester, smp. 86-88°C. Funnet: C, 65,36, H, 6,63, N, 10,15. Ci5Hi3N2°3 bere9net: . C' 65,67, H, 6,61, ;N, 10,21 %. ;EKSEMPEL 2 ;2- ( 1- imidazolylmetyl)- 4- metyl- fenoksyeddiksyre- hydroklorid-hemihydrat ;En blanding av 2-(1-imidazolylmetyl)-4-metyl-fenoksyeddiksyreetylester (1,0,g) og 10 ml 2,5N natriumhydroksydoppløsning ble rørt ved romtemperatur' over natten. Oppløsningen ble surgjort med fortynnet saltsyre cg inndampet. Resten ble ekstrahert med kokende etanol (2 x 50 ml), og ekstraktene ble inndampet og ga '. et faststoff som ble krystallisert fra etanol/eter og ga 2-(l-imidazolylmetyl)^4-metyl-fenoksyeddiksyrehydrokloridhemihy-drat (0,50 g), smp.' 198-201°C. Funnet: C,v53 ,69 , H, 5,-26,' N, 9,4<5.><C>13<H>14<N->2<0>3.<H>C1.1/2H20beregnet: C, 53,52, H,. 5,53, N, 9,60 %. ;EKSEMPEL 3 ;4-[ 2-( 1- imidazolylmetyl)- 4- metyl- fenoksy] smørsyre- etylester-hydrokidrid Denne forbindelse ble fremstilt som beskrevet i eksempel IB under anvendelse av etyl 4-brombutyrat i stedet for bromacetat og en katalytisk mengde kaliumjodid. Hydrokloridsaltet hadde et smeltepunkt på 101-103°C (fra étylacetat). Funnet: C, 59,87, II," 6,84, N, 8,1<7.>■ C17H22N203.HC1. beregnet: C, 60,35, H, 6,79, N, 8,27%. ;EKSEMPEL 4 ;4- [ 2- ( 1- imidazolylmety. l) - 4- metyl- f enoksy ] butyramid -;En blanding av 4- [2- (1-imidazolylmetyl)-4-metyl-fenoksy] smør-syreetylester (1,0 g) og 0,880 SG ammoniakkoppløsning ble- røxt i 6 timer og fikk henstå i ytterligere 36 timer. Det faste stoff ble filtrert fra og krystallisert fra vann og ga 4-[2-(l-imidazolylmetyl)-4-metyl-fenoksy]butyramid (0,30 g), smp. 114-116°C. Funnet: C, 65,31, H, 7,23, N, 15,13. C15H19N3°2 bere9net: c'65,91, H,. 7,01, N, 15,37 %. ;EKSEMPEL 5 ;4-[ 2-( 1- imidazolylmetyl)- 4- metyl- fenoksymetyl] benzosyre Behandling av (2-hydroksy-5-metyl) b.enzylimidazol med etyl (4-b.rommetyl) benzo at ifølge metoden i eksempel IB ga 4-[2-(l-imidazolylmetyl)-4-fenoksy)benzosyre-etylester. En oppløsning av esteren (4,17 g) i etanol (40 ml) ble behandlet med en opp-løsning av natriumhydroksyd (2,0 g)- i vann (80 ml). Oppløs-, ningen ble oppvarmet under' tilbakeløpskjøling i 1 time og fikk deretter henstå ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble inndampet til tilnærmet halve volum og bare surgjort med éddiksyre. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med vann og krystallisert fra etanol og ga 4-[2-,(1-imidazolylmetyl)-4-metyl-f enoksymetyl] benzosyre (2-,33'g)/ smp. 220-221°C. Funnet: C, 70,34, H, 5,57, N, 8,5<9.><c>19H10N2O3beregnet: C, 70,78, H, 5,6 3, n, 8,69%.. ;EKSEMPEL 6 ;4-( 1- imidazolymetyl) fenoksyeddiksyreetylesterfumafat Natriumhydrid (3,17 g av 50%'s•suspensjon i mineralolje) ble tilsatt i porsjoner til en rørt blanding av 1-(4-hydroksybenzyl)-imidazol (11,50 g) i tørt N,N-dimetyl-formamid (100 ml) ved. romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter, oppvarmet til 100°C i 30 minutter. Den ble derpå avkjølt og etylbromacetat (11,04 g) ble tilsatt dråpe-, vis under røring. ;Den resulterende blanding ble oppvarmet på et dampbad i 9 timer og deretter helt i vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og de forenete kloroformekstrakter ble vasket godt med vann og tørket (Na2S0^j . Inndampning av oppløsningsmidlet ga en olje som ble kromatografert' på silikagel. Eluering. med kloroform ga først noen forurensning og mineralolje fulgt av rent produkt. Produktet som inneholder fraksjoner ble for-enet og inndampet til å gi en olje (13,90 g). En del ble opp-løst i eter og oppløsningen ble behandlet med et overskudd ;av en eterisk oppløsning av ravsyre. Det faste stoff ble filtrert' fra og krystallisert fra étylacetat og ga 4-(1-imidazolylmetyl ) fenoksyeddiksyre-etyles.terfurmarat, smp. 99-101°C. Funnet: C, 57,16, H, 5,29, N, 7,40. ci4Hi6N2°3*C4H4°4beregnet: C, 57,44, H, 5,36, N, 7,44%.
EKSEMPEL 7
4- ( 1- imidazolylmetyl) fenoksyeddiksyrehydroklorid En oppløsning av 4-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre-etylester (6,0 g) i konsentrert saltsyre (10 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 8 timer og deretter inndampet og ga en olje som størknet ved rivning med étylacetat. Det faste stoff ble krystallisert to ganger fra vandig acetonitril og ga 4^(1-imidazolylmetyl ) f enoksyeddiksyrehydroklo-rid (4,84 g), smp. 107-110°C. Funnet: C, 50,24, H, 5,31, N, 9,83-.. C12H12N2°3 'HC1' H2° beregnet: C, 50,28, H, 5,23, N, 9,7 7%.
EKSEMPEL 8
4^- ( 1- imidazolymetyl) fenoksyacetamid En oppløsning av 4-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre-etyl-
ester.(2,0 g) i etanol (10 ml og konsentrert vandig ammoniakk (spee.gravity 0,000) ble oppvarmet under tilbakeløpskjølirig i 2 timer og deretter' inndampet. Resten ble krystallisert fra en blanding av metanol og 2-butanon og ga 4-(1-imidazolylmetyl)-fenoksyacetamid (1,31 g) smp. 173-174°C. FUnnet: C, 62,42,
H, 5,76, N, 17,40.<C>i2Hl3<N>3°2<b>ere9net: C, 62,32, H, 5,67, N, 10,17 %.
EKSEMPEL 9
N- metyl- 4-( 1- imidazolylmetyl) fenoksyacetamid
En. oppløsning av 4-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre-etylester (1,02 g) i 33 %'s etanolisk'metylamin fikk henstå i 24 timer. Oppløsningen ble inndampet og resten ble krystallisert fra etylacetat/petrol og ga N-métyl-4- (1-lmidazolylme.tyl) fenoksyacetamid (0,61 g) , smp. 124-125°C. Funnet: C,,63, 44 ,- H,
6,21, N, 17,2<5.><C>13<H>15N3<0>0beregnet: C, 63,66, H, 6,16,
N, 17,13%.
EKSEMPEL 10
1-[ 4-( tetrazol- 5- ylmetoksy) benzyl] imidazol
A. Natriumhydrid (1,92 g av 50%'s dispersjon i mineralolje ble tilsatt .porsjonsvis til en rørt oppløsning av 1-(4-hydroksybenzyl) imidazol (7,08 g) i tørt N,N-dimety1formamid (100 ml) ved 0°C, og den resulterende blanding ble rørt' ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble kjølt til 0°C og kloracetonitril (2,96 g) ble tilsatt i løpet av 2 minutter under røring.
Blandingen fikk henstå over natten og deretter inndampet. Resten ble oppløst i koroform og blandingen ble filtrert. Filtratet ble inndampet og resten ble kromatografert på.silikagel. Eluering med kloroform ga til å begynne med mineralolje.og.forurensning fulgt av rent produkt. Ytterligere rent produkt ble erholdt ved forandring av elueringsmidle.t-til ■ kloroform/metanol (9:1). Fraksjonene som inneholder produktet ble inndampet og ga 4-(l-imidazolylmetyl)fenoksyacetonitril (5,2 g) som en olje.
B. Nitrillet (2,13 g), natriumazid (3,25 g) og ammoniumklorid (2,67 g) ble oppvarmet på et dampbad i 4 timer i N,N-dimetyl-formamid. Oppløsningen ble deretter inndampet til tørrhet og
noen ml vann ble tilsatt til resten. Det faste stoff ble sam-.let.opp ved filtrering og krystallisert fra" etanol og-ga 1-[ 4-(tétrazol-5-ylmetoksy) benzyl ].imidazol (0,88 g) , smp. 189-191°C. Funnet: C, 56,04, H, 4,73, N, 33,05. C. _H1 „N,-0 beregnet: C, 56,24, H, 4,72, N, 32,80%.
EKSEMPEL 11
A. 1- ( 4- hydroksy- 3- metoksy) benzylimidazol
En blanding av imidazol (20,4 g) og 4-hydroksy-3-metoksyben-zylalkohol (46,25 g) ble oppvarmet ved 160°C i 2 timer. Den resulterende blanding ble kjølt og produktet ble krystallisert to ganger fra etanol/petrol og ga 1-(4-hydroksy-3-métoksy)-benzylimidazol ("48,7 g) , smp. 159-l60°C. Funnet: C, 64 , 73, H, 5,98, N, 13,70. CHH12N2°2 bere9net: C' 64 , 69 ,' H, 5,90, N, 13,67%.
B•. 4-( 1- imidazolylmetyl)- 2- métoksyfenoksyeddiksyre- etyl-es ter Natriumhydrid (3,8 g av 50%'s di.spersjon i mineralolje ble' tilsatt porsjonsvis til en rørt.oppløsning av 1-(4-hydroksy-3- metoksy)benzylimidazol (14,3 g) i tørt N,N-dimetylformamid.
.(150 ml) ved 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter kjølt til 0°C. Etylbromacetat (11,69 g) ble tilsatt i løpet av 5 minutter under røring og blandingen ble rørt i 4 timer ved-romtemperatur. Noen få ml vann ble tilsatt for å spalte overskytende natriumhydrid, og blandingen ble inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel. Eluering med kloroform ga mineralolje og noen forurensning. Eluering med kloroform/etanol (20:1) ga et fast stoff som
ble krystallisert fra etylacetat/petrol og ga 4-(1-imidazolylmetyl)-2-metoksyfenoksyeddiksyre-etylester (9,02 g), smp. 91°C. Funnet: C, 61,94, H, 6,26, N, 9,69.<C>i5<H>io<N>2°4beregnet: C, 62,05<,>H, 6,2 5, N, 9,6 5%.
EKSEMPEL 12
4- ( 1- imidazolylmetyl)- 2- metoksyfenoksyacetamid Behandling av 4-(1-imidazolylmetyl)-2-metoksyfenoksy-eddik-syreetylester med ammoniakk som beskrevet i eksempel 8 ga 4-(l-imidazolylmetyl)-2-metoksyfenoksyacetamid, smp. 124-125°C
(fra klorofdrm/petrol) . Funnet: C, 59 , 39 , H, 5,83, N, 16,<07.>C13H15N303 beregnet: C, 59 , 75, H, 5,78, N, 16,08%.
EKSEMPEL 13
2-( 1- imidazolylmetyl) fenoksyeddiksyre- etylester Behandling av 2-(1-imidazolylmetyl)fenol med natriumhydrid i tørt N,N-dimetylformamid fulgt av etylbromacet.at som beskrevet, i eksempel 11B ga 2-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre-etylester som en olje som ble anvendt uten ytterligere karakteri-• sering.
EKSEMPEL 14
2-( 1- imidazolylmetyl) fenoksyeddiksyre
2-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre-etylester (1 g) ble oppvarmet på et dampbad i 30 minutter i en oppløsning av ka-liumhydroksyd (0,5 g) i vann (10 ml) og oppløsningen fikk henstå ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble dérpå inndampet til et lite volum og surgjort til pH 5 med eddik-syre. Det faste stoff ble samlet opp ved filtrering og krystallisert fra vann og ga 2-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre (0,26 g) , smp. 213-214°C. Funnet: C, 61,83, H, 5,24, N, 12,34. 'ci2H12N2°3 bere<?net: C'62,05, H, 5,21,
N, 1.2,06%.
EKSEMPEL 15
A. 1-( 5- klor- 2- hydroksy) benzylimidazol
En . oppløsning av 4-kl'or-2-dimety laminometylf enol (30,0 g) og imidazol (11,75 g) i xylen (200 ml) ble oppvarmet under til-båkeløpskjøling i 3,5 timer. Oppløsningen ble inndampet og resten ble revet med litt étylacetat for å forårsake krystallisasjon. Produktet ble krystallisert fra étylacetat/ petrol og ga 1-(5-klor-2-hydroksy)benzylimidazol (15,91 g) , smp. 142-144°C. Funnet: C, 57,_33, H, 4,36, N, 13,45. C10HgClN20 beregnet: 'c, 57,56, H, 4,35, N, 13,43%.
B. 4- klor- 2-( 1- imidazolylmetyl) fenoksyeddiksyre- etylester Behandling av 1-(5-klor-2-hydroksy)benzylimidazol med natriumhydrid i tørt N,N-dimetylformamid fulgt av etylbromacetat som beskrevet i eksempel 11B ga 4-klor-2-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre-etylester, smp. 108-110°C (fra etylacetat/petrol). Funnet C, 56,80, H, 4,83, N, 9,16. ' C14H15C1N2°3 bere9net: cr 57,06, H, 5,06, N, 9,51%.
EKSEMPEL 16
4- klor- 2-( 1- imidazolylmetyl) fenoksyeddiksyre
Hydrolyse av 4-klor-2-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyreetylester ifølge metoden i eksempel 14 ga 4-klor-2-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre, smp. 222-224°C (fra vann). Funnet:: C, 53,95 , II, 4,10, N, 10,52. 2H1;LC1N203 beregnet: C, 54,04,- H, 4,16, N, 10,50%.
EKSEMPEL 17
4- klor- 2-( 1- imidazolylmetyl) fenoksyacetamid
Behandling av 4-klor-2-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyreetylester med ammoniakk som beskrevet i.eksempel 0 ga 4-klor-2-(1-imidazolylmetyl) fenoksyacetamid, smp.' 162-1.64°C (fra isopropanol/petrol). Funnet:. C, 53,91, H, 4,51, N,
15,<79.><C>12H12C1N302beregnet: C, 54,23, H, 4,57, N, 15,81%.
EKSEMPEL , 18
4-[ 2-( 1- imidazolylmetyl) fenoksy] smørsyre- etylester Behandling av. 1-(2-hydroksybenzyl)imidazol med natriumhydrid fulgt av etyl 4-brombutyrat som beskrevet, i eksempel 3 ga. 4-2- (1-imidazolylmetyl) f enoksy smørsyre-etylester som en olje'.
En del av produktet ble oppløst i et lite volum etanol, og oppløsningen ble behandlet med et overskudd av en mettet d.i-etyleteroppløsning av oksalsyre. Det faste stoff ble filtrert fra og krystallisert fra etylacetat/petrol og ga 4-2- (1-imidazolylrnetyl) fenoksysmørsyre-etylesteroksalat, smp. 76-81°C Funnet: C, 56,76, H, 5,88, N, 7,43. c16H2o<N>2°<3>beregnet: C, 57,13, . H, 5,86, ~N, 7,41%.
EKSEMPEL 19
4- (" 2- ( 1- imidazolylmetyl) fenoksy] smørsyre
Hydrolyse av 4-[2-(1-imidazolylmetyl)fenoksy]smørsyre-ety1-ester ifølge metoden i eksempel 14 ga 4-[2-(1-imidazolylmetyl) f enoksy ] smørsyre , smp. 150-152°C (fra vann).' Funnet: C, 64,27, H, 6,29, N, 10,71.<c>i4<H>i6N2°3bere<3net: C' 64,59, H,. 6,19, N, 10,76%.
EKSEMPEL 20
4-[ 2-( 1- imidazolylmetyl) fenoksymetyl] benzonitril
Behandling av 2-(1-imidazolylmetyl)fenol med natriumhydrid og 4-brommetylbenzonitril i tørt N,N-dimetylformamid ifølge metoden i eksempel IB ga 4-[2-(l-imidazolylmetyl)fenoksymetyl]-. berizonitr.il, smp. 116-118°C (fra etylacetat/petrol). Funnet:
C, 74,64, H, 5,16, N, 14,6<5.><c>i8Hi5<N>3° beregnet: C, 74 ,6.8, H, 5,22, N, 14,52%. EKSEMPEL 21 4- [ 2 - ( 1- imidazolylme. tyl) fenoksymetyl] benzamid 4- [2-(1-imidazolylmetyl)fenoksymetyl]benzonitril (1,0 g) ble: oppløst i etanol (10 ml) og 30%' s hydrogenperoksyd (.5 ml) ble tilsatt fulgt av 6N natriumhydroksydoppløsning (5 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 3/4 time og deretter inndampet til et lite volum, pet-faste stoff ble filtrert fra og krystallisert fra etanol/petrol og ga 4-2-(1-imidazolylmetyl)-fenoksyetylbenzamid (0,60 g),.smp. 209-211°C. Funnet: C, 69,97, H, 5,70, N, 13,20. ci<qh>17<N>3°2 beregnet: C, 70,34, H, 5,57, N, 13,67%.
EKSEMPEL 2 2
5- [ 4-( 2- imidazpl- l- ylmetyl) fenoksymetyl] fenyl- tetrazol Behandling av 4-[2-(1-imidazolylmetyl)fenoksymetyl]benzonitril med natriumazid og ammoniumklorid som beskrevet i eksempel 10 ga 5- [4- (2-im.idazol—1-ylmetyl) fenoksymetyl] fenyltetra-zol, smp. 232-234°C (fra metanol/etylacetat. Funnet: C, 64,74, H, 4,84, N, 25 , 69. C, 0H, ,N,,0 beregnet: C, 65,06, H,
4,82, N, 25,30%..
. EKSEMPEL 2 3 A. 1-( 2- hydroksybenzyl) imidazolhydrobromid
En oppløsning av 1-(3-metoksybenzyl)imidazol (18,1 vg) i 48%'s
saltsyre (150 ml) ble oppvarmet' under tilbakeløp i 2 timer
og deretter inndampet og ga en tykk olje. Rivning med dietyl-
eter ga et faststoff som ble krystallisert fra isopropanol og ga 1-(3-hydroksybenzyl)imidazolhydrobromid (19,25 g), smp. 126-128°C. Funnet: C, 46,46, H, 4,27, N, 11,17. C10H10N2O.HBr beregnet: C, 47,07, H, 4,35, N, 10,98%.
B. 3- ( 1- imidazolylmetyl) f enoksy eddiksy r e- e tyle st er f ur ama t Natriumhydrid (3 f 2 g 50%'s dispersjon i mineralolje) ble tilsatt porsjonsvis til en rørt oppløsning av 1-(3-hydroksybenzyl) imidazolhydrobromid (8,0g) i tørt N,N-dimetylformamid ved 0°C. Når tilsetningen var fullstendig ble blandingen oppvarmet kort til 100°C og kjølt til romtemperatur. Etylbromacetat •
(5,50 g) ble tilsatt i løpet av 2 minutter under omrøring, og
den resulterende blanding ble oppvarmet til 100°C i 1,5 timer og deretter' inndampet. Resten ble delt mellom vann og kloroform og det vandige lag ble skilt fra.
Kloroformlaget ble tørket (Na-^SO^) og inndampet<p>g ga en olje som ble kromatografert på. silikagel. Eluering med kloroform ga til å begynne med mineralolje og noen forurensning fulgt av rent produkt. Inndampning av fraksjonene som. inneholder produktet ga en olje 5,80 g).
En del av oljen ble oppløst i litt etanol og et overskudd av en dietyleteroppløsning av ravsyre ble tilsatt. Det faste stoff ble filtrert fra og krystallisert fra étylacetat og ga 3-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre-etylesterfurmarat, smp. 85-86°C. Funnet: C, 57,50, H, 5,35, N, 7,39. C, .H, ,N„0o.C.H .0. beregnet: C, 57 ,44, H, 5,36, N, 7,44'%..
14 16 2 3 4 4 4 ^
EKSEMPEL 2 4
3-( 1- imidazolylmetyl) fenoksyeddiksyrehydroklorid Hydrolyse av 3- '(1-imidazolylmetyl) f enoksyeddiksyre-etylester fri base med konséntrert saltsyre ifølge metoden i eksempel 7 ga 3-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyrehydroklorid, smp. 179-181°C (fra vandig acetonitril). Funnet: C, 53,23, H, 4,84,. N, 10,65.<C>10H12N203.HC1 beregnet: C, 53,64, H, 4,88, N, 10,43%.
EKSEMPEL 25
4-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyrehydroklorid (1 g) ble tilsatt til destillert vann (900 ml) og pH justert til 5 med saltsyre. Natriumklorid (18 g) ble tilsatt, og oppløsningen oppblandet inntil 2 liter. Den endelige oppløsning ble
sterilisert ved filtrering gjennom et bakteriesikkert filter under aseptiske betingelser inn i 10 ml<1>s glass-medisinfla-sker for å oppfylle sterilitetsprøven i henhold til Appendix 121 British Pharmacopea 1973.
EKSEMPEL 26 Kapsler blandes med de følgende bestanddeler:
Bestanddelene blandes omhyggelig, granuleres og fylles deretter i hårde gelatinkapsler av den ønskete størrelse.

Claims (8)

  1. . l. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
    hvor R"1" er hydrogen, Q-^ -C^ laverealkyl,• C^-C^ lavere alkoksy eller halogen, Y er (CH2) nr hvor n er et heltall fra 1 til 4, eller en gruppe med formelen:'
    Z er C02 R <2> , CONHR3, CON(R <4> )2 , CN eller tetrazolyl, hvor R2 er hydrogen eller C-.-C4 låverealkyl, R 3 er hydrogen, C^ -C^ laverealkyl eller C2~ CA lavere-alkanoyl, hver R4 er C-, - Ca laverealkyl eller to grupper R 4 sammen med ritrogenatomét til hvilket de er.bundet danner en pyrrolidino- eller piperidinogruppe, og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter et fenol med formelen:
    hvor R^ er som foran angitt, med et alkalimétallhydrid og tilsetter et halogenid med formelen Hal-Y-Z hvor Y og Z er som foran angitt, og Hal betegner klor, brom eller jod, og eventuelt danner et farmasøytisk aksepterbart salt av produktet.
  2. 2 . Fremgangsmåte som angitt i krav 1, k a. r a k t e- risert ved det ytterligere trinn at man anvender en konvensjonell kjemisk omdannelsesreaksjon for å erholde de forbindelser hvor Z er C09 H, CONHR 3 (hvor R 3 er hydrogen, 4 C4 -j-C^ laverealkyl eller C2 -C^ lavere alkano4 yl, CON (R )2 (hvor R er.C-^-C^ laverealkyl eller to grupper R sammen . med ritrogen-atomet til hvilket de er bundet danner en pyrrolidino- eller piperidinogruppe) eller tetrazolyl.
  3. 3 . Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at nevnte alk limetallhy-drid er natriumhydrid.
  4. 4. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av kravene 1 - 3, karakterisert véd at R^" er hydrogen eller metyl.
  5. 5. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at Y er metylen,.
  6. 6. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av. kravene 1 - 4, karakterisert ved at Y er benzyl.
  7. 7. Fremgangsmåte som angitt i ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at.Z er C02 H eller CONH2 .
  8. 8. Fremgangsmåte som angitt, i krav 2, karakterisert ved å'omsette 1-(4-hydroksybenzyl)imidazol med natriumhydrid, tilsette etylbromacetat og hydrolysere det dannete produkt for å gi 4-(1-imidazolylmetyl)fenoksyeddiksyre . '
NO800131A 1979-01-19 1980-01-18 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater NO800131L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7902114 1979-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800131L true NO800131L (no) 1980-07-21

Family

ID=10502633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800131A NO800131L (no) 1979-01-19 1980-01-18 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4555516A (no)
JP (1) JPS5946504B2 (no)
KR (1) KR840001707B1 (no)
AR (1) AR222204A1 (no)
AT (1) AT373880B (no)
AU (1) AU517241B2 (no)
BE (1) BE881245A (no)
CA (1) CA1137481A (no)
CH (1) CH646154A5 (no)
DD (1) DD148773A5 (no)
DE (1) DE3001762A1 (no)
DK (1) DK531479A (no)
ES (1) ES487843A0 (no)
FI (1) FI800143A (no)
FR (1) FR2446828A1 (no)
GR (1) GR71914B (no)
HU (1) HU184227B (no)
IE (1) IE49364B1 (no)
IL (1) IL59150A (no)
IT (1) IT1140523B (no)
LU (1) LU82087A1 (no)
NL (1) NL8000333A (no)
NO (1) NO800131L (no)
NZ (1) NZ192640A (no)
PH (1) PH14910A (no)
PL (1) PL123985B1 (no)
PT (1) PT70707A (no)
SE (1) SE8000435L (no)
SU (1) SU906374A3 (no)
YU (1) YU11380A (no)
ZA (1) ZA80298B (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPS56113766A (en) * 1980-02-12 1981-09-07 Teijin Ltd Novel 1-substituted imidazole derivative and its preparation
JPS57169452A (en) * 1981-04-14 1982-10-19 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel phenoxyalkylamide derivative
DE3235589A1 (de) 1982-09-25 1984-03-29 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Benzylether von phenol-mannich-basen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3424944A1 (de) * 1984-07-06 1986-02-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue imidazolyverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
AU645022B2 (en) * 1989-06-30 1994-01-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fused-ring aryl substituted imidazoles
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5332820A (en) * 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
AU2352295A (en) * 1994-04-27 1995-11-16 Nippon Soda Co., Ltd. Imidazole derivative and process for producing the same
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
EE03524B1 (et) * 1995-12-27 2001-10-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Vahend diabeedi komplikatsioonide profülaktikaks ja raviks
JP4056589B2 (ja) * 1996-07-19 2008-03-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物、その製造法および用途
IT1295405B1 (it) 1997-09-30 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Italia S P Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di
KR100423890B1 (ko) * 2000-10-19 2004-03-24 씨제이 주식회사 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법
TW200505913A (en) * 2003-03-28 2005-02-16 Hoffmann La Roche Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN117624052B (zh) * 2024-01-26 2024-04-12 四川益能康生环保科技有限公司 一种用于捕集二氧化碳的离子液体及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH271776A (de) * 1949-01-06 1950-11-15 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung eines basischen Äthers eines ortho-substituierten Phenols.
US3498999A (en) * 1966-04-20 1970-03-03 Bristol Myers Co 1-phenoxy and substituted phenoxy-3-(5-tetrazolyl) propanes
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2461406C2 (de) * 1974-12-24 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolyl-(1)-methane und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US4085209A (en) * 1975-02-05 1978-04-18 Rohm And Haas Company Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes
DE2646143A1 (de) * 1976-10-13 1978-04-20 Bayer Ag 4,5-dichlor-imidazol-1-carbonsaeure- arylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPS5951943B2 (ja) * 1978-08-21 1984-12-17 キツセイ薬品工業株式会社 新規なイミダゾ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HU184227B (en) 1984-07-30
ATA24680A (de) 1983-07-15
AU5474380A (en) 1980-07-24
CH646154A5 (de) 1984-11-15
FI800143A (fi) 1980-07-20
ES8101557A1 (es) 1980-12-16
CA1137481A (en) 1982-12-14
PH14910A (en) 1982-01-29
FR2446828B1 (no) 1983-05-13
KR840001707B1 (ko) 1984-10-16
US4555516A (en) 1985-11-26
AU517241B2 (en) 1981-07-16
US4448781A (en) 1984-05-15
JPS55100368A (en) 1980-07-31
JPS5946504B2 (ja) 1984-11-13
DE3001762A1 (de) 1980-07-24
FR2446828A1 (fr) 1980-08-14
DK531479A (da) 1980-07-20
IT1140523B (it) 1986-10-01
PT70707A (en) 1980-02-01
NL8000333A (nl) 1980-07-22
IL59150A (en) 1983-11-30
KR830001905A (ko) 1983-05-19
IT8019276A0 (it) 1980-01-17
GR71914B (no) 1983-08-16
ZA80298B (en) 1981-08-26
IE800102L (en) 1980-07-19
PL221461A1 (no) 1980-09-22
YU11380A (en) 1983-04-30
ES487843A0 (es) 1980-12-16
IE49364B1 (en) 1985-09-18
IL59150A0 (en) 1980-05-30
AT373880B (de) 1984-02-27
DD148773A5 (de) 1981-06-10
SU906374A3 (ru) 1982-02-15
SE8000435L (sv) 1980-07-20
PL123985B1 (en) 1982-12-31
AR222204A1 (es) 1981-04-30
LU82087A1 (fr) 1980-04-23
BE881245A (fr) 1980-07-18
NZ192640A (en) 1984-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO800131L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye imidazolderivater
NO152217B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(1-imidazolylalkyl)indoler
US4602016A (en) N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme and pharmaceutical compositions thereof
EP0054417B1 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4339583A (en) (Imidazolylmethyl)pyridine compounds as thromboxane synthetase inhibitors
GB2041363A (en) N-Benzyl-imidazoles
EP0035863B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4451472A (en) Inhibition of thromboxane synthetase with 3-(heteroalkyl)-indolyl-acrylic acid derivatives
US4259345A (en) 2-(Imidazol-1-ylmethyl)pyrroles
US4230714A (en) Imidazole therapeutic agents
GB2102795A (en) Indole derivatives
GB2068950A (en) Pyridine Derivatives
GB2101115A (en) Thromboxane synthetase inhibitors