HU184227B - Process for preparing imidazole derivatives - Google Patents

Process for preparing imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU184227B
HU184227B HU80105A HU10580A HU184227B HU 184227 B HU184227 B HU 184227B HU 80105 A HU80105 A HU 80105A HU 10580 A HU10580 A HU 10580A HU 184227 B HU184227 B HU 184227B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
imidazolylmethyl
ethyl
acid
formula
compounds
Prior art date
Application number
HU80105A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Peter E Cross
Roger P Dickinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU184227B publication Critical patent/HU184227B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás imidazolszármazékok, különösen a fenilgyűrűben savas vagy poláris csoportokkal szubsztituált N-benzil-imidazolok előállítására. E vegyületek a tromboxán-szintetáz enzim hatásának szelektív gátlására képesek anélkül, hogy jelentősen gátolnák a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklo-oxigenáz enzimek működését. E vegyületek például trombózis, ischémiás szívbetegség, hűdés, átmeneti ischémiás roham, migrén és diabétesszel társuló érrendszerbeli komplikációk kezelésére használhatók.
A találmány szerint I általános képletű vegyületeket — ahol
R1 hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkil-,
1-4 szénatomszámú alkoxicsoportot vagy halogénatomot;
Y— (CH2)n-csoportot jelent, melyben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, vagy a képletű csoportot jelent,
Z-CO2R2, —CONHR3, ciano- vagy tetrazolilcsoportot; és
R2 és R3 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit és bioprekurzorait állítjuk elő.
A találmány szerinti új I általános képletű vegyületek embernél és állatnál a tromboxán-szintetáz enzim működésének gátlására használhatók, a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklo-oxigenáz enzimek hatásának jelentősebb gátlása nélkül. A kezelés során az állatnak (vagy embernek) hatásos mennyiségű I általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját, vagy e vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy _ hordozóanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be.
A fenti kezelésre az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bioprekurzorai is alkalmazhatók. E leírásban az I általános képletű vegyületek „gyógyszerészetileg elfogadható bioprekurzora” meghatározás olyan vegyületekre vonatkozik, melyeknek szerkezeti képlete eltér az I általános képletű vegyületekétől, de állatnak vagy embernek beadva a szervezetben általános képletű vegyületekké alakulnak át.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmazó savakkal képzett sók, mint például hidroklorid, hidrobromid-, szulfát- vagy biszulfát-, foszfát- vagy savanyú foszfát-, acetát, maleát, fumarát-, laktát-, tartarát-, citrát-, glükonát-, szukcinát- és p-toluolszulfonátsók.
E leírásban „halogén” alatt fluor-, klór- bróm- vagy jódatomot értünk. A 3 vagy ennél több szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
Előnyben részesítjük azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Z karboxi- vagy karbamoilcsoportot jelent. Egy előnyös vegyületcsoportbán Y 1—3 szénatomszámú alkilénláncot, különösen metiléncsoportot jelent. Egy további előnyös vegyületcsoportbán Y benzilcsoportot, főleg 4-szubsztituált benzilcsoportot jelent.
Különösen előnyben részesített vegyületek a következők:
2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-ecetsav;
4- [2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi] -butiramid;
4-(2-(1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-metil] benzoesav;
4-( 1 -imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav;
4-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetamid; és
3-( 1 -imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav.
Az I általános képletű vegyületek többféleképpen állíthatók elő. Az egyik találmány szerinti eljárásban az I általános képletű vegyületeket egy II általános képletű fenolból - ahol R1 jelentése a fenti - állítjuk elő, melyet először alkálifém-hidriddel, majd
Hal—Y—Z
III általános képletű halogeniddel reagáltatunk, mely utóbbiban
Y és Z jelentése megadott és
Hal klór-, bróm- vagy jódatom.
A reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy 1 ekvivalens alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet adunk vízmentes közömbös szerves oldószerben, például N,Ndimetil-formamidban oldott II általános képletű fenolhoz. A hidridet célszerűen ásványolajos diszperzió alakjában használjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten keveijük és a reakció ezen kezdeti szakasza általában 1—2 óra alatt lezajlik. Ha a reakció lassú, úgy a reakciókeveréket melegíthetjük, például 100 °C-on további 30—60 percig, és ezzel biztosítjuk az összes nátriumhidrid reagálását és a hidrogéngáz-fejlődés megszűnését.
Az oldatot lehűtjük és hozzáadjuk a III általános képletű halogenidet, előnyösen 1 ekvivalens mennyiségben vagy csekély (példáid 10%) feleslegben. A reakciót szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk, de a reakció meggyorsítása érdekében néha előnyös a reakciókeveréket melegíteni, például 100 °C-ra. A reakció tökéletes lefolyásához szükséges idő természetesen függ az alkalmazott pontos körülményektől és hőmérséklettől, és a reagensek természetétől. Mégis azt találtuk, hogy még a legkevésbé reakcióképes vegyületekkel is 9 óra 100 °C-on általában elegendő idő a reakció tökéletes végbemenetelének biztosításához. A reakcióterméket szokványos módon dolgozzuk fel, például az oldószert vákuumban eltávolítjuk, vagy a reakciókeveréket vízbe öntjük a termék kicsapása céljából. A nyersterméket oldószeres extrakcióval és mosással tisztítjuk, és kívánt esetben kristályosítással vagy kromatografálással tovább tisztíthatjuk.
Természetesen egyes Z csoportok kémiai átalakítási reakciókkal is előállíthatok és ezek a lehetőségek jól ismertek a szakember előtt. így például azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Z karboxilcsoportot jelent, a megfelelő észterek — melyekben Z—CO2R2 általános képletű csoportot jelent és R2 kisszénatomszámú alkilcsoport - hidrolízise útján állítjuk elő. Ha pedig az észtereket ammóniával kezeljük, amidokat kapunk, melyekben Z karbamoilcsoportot jelent. A savak szokásos módszerekkel különféle származékokká alakíthatók át; így 1-4 szénatomszámú alkil-aminokkal reagáltatva olyan vegyületeket kapunk ahol Z-CONHR3 általános képletű csoportot jelent és R3 hidrogénatom illetve kisszénatomszámú alkilcsoport. A savat N,N-karbonil-diimidazollal is reagáltathatjuk és az adduktot kisszénatomszámú alkil-aminnal vagy amiddal reagáltatva N-szubsztituált amidoterméket állítunk elő.
Azokat a vegyületeket, ahol Z tetrazolilcsoportot jelent, a cianoszármazékból állíthatjuk elő nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal reagáltatva. Mindezek a reakciók teljesen szokványosak és végrehajtási körülményeik jól ismertek a szakember előtt.
184 227
A II általános képletű kiindulási anyagok általában szokásos módszerekkel előállítható ismert vegyületek. Előállíthatok például a IV általános képletű fenolból - ahol
R1 jelentése megadott és
Q könnyen lehasadó csoportot, például dimetilamino-csoport vagy halogénatom — imidazollal, vagy - meta-hidroxi-benzil-imidazolok esetében — a nátriumsóval reagáltatva, mely utóbbit imidazol és nátrium-hidrid reagáltatása útján állítunk elő.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek szelektíven gátolják a tromboxán-szintetáz enzim működését, anélkül, hogy a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklo-oxigenáz enzimek hatását jelentősen befolyásolnák, így e vegyületek számos olyan klinikai eset kezelésére használhatók, melyeket a prosztaciklin/tromboxán A2 egyensúly felborulása jellemez. Az alábbi ismertetett okok alapján ilyen esetek közé sorolható a trombózis, ischémiás szívbántalom, hűdés, átmeneti ischémiás roham, migrén és diabétesszel társuló érrendszeri szövődmények.
Kutatómunka során megállapították, hogy a legtöbb szövetben az arachidonsav-metabolizmus főterméke két instabil anyag egyike: tromboxán A2 (TxA2) vagy prosztaciklin (PGI2) [Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 72, 2994 (1975); Natúré 263, 603 (1976); Prostaglandins 12, 897 (1976)]· A legtöbb esetben a PGE2, PGF2a és a PGD2 prosztaglandinok viszonylag jelentéktelen melléktermékek a bioszintetikus folyamatban. A tromboxán A2 és a prosztaciklin felfedezése nagymértékben hozzájárult az érrendszerrel kapcsolatos homeosztázis megértéséhez; így például a prosztaciklin hatásos értágító és gátolja a vérlemezke-aggregációt, és az utóbbi vonatkozásban az eddig felfedezett leghatásosabb endogén anyagnak tekinthető. A prosztaciklin-szintetáz enzim az erek endotél-rétegében lokalizálódik és az érfallal érintkező vérlemezkékből felszabaduló endoperoxidokból képződik. Az így létrejött prosztaciklin fontos szerepet tölt be a vérlemezkék az érfalakra való lerakódásának meggátlásában [Prostaglandins 72, 685 (1976); Science 17 (1976); Natúré 273, 765 (1978)].
A tTomboxán A2 -t a tromboxán-szintetáz enzim szintetizálja, amely például a vérlemezkékben lokalizálódik. A tromboxán A2 hatásos érösszehúzó és aggregációt előmozdító anyag, és mint ilyen a prosztaciklinnel pontosan ellentétes hatású. Ha valamilyen okból az érrendszer prosztaciklin-termelése gátolt, akkor a vérlemezkék által képezett belső peroxidok az érfallal érintkezésbe jutva tromboxánná alakulnak át, de nem alakulnak át jelentős mértékben prosztaciklinné [Láncét 18 (1977); Prostaglandins 13, 3 (1978)]. Ha a prosztaciklin/tromboxán egyensúly az utóbbi anyag javára tolódik elő, úgy vérlemezke-összetapadás, érgörcs [Láncét 479 (1977); Science 1135 (1976); Amer. J. Cardiology 41, 787 (1978)] és aterotrombózisra való fokozott hajlam [Láncét (i) 1216 (1977)] alakulhat ki. Az is ismeretes, hogy kísérletes ateroszklerózisban a prosztaciklin-képződés gátolt és a tromboxán A2-képződés, fokozódik [Prostaglandins 14, 1025 és 1035 (1977)]. így a tromboxán A2 kiváltó ágensként szerepel anginák, szívizom-infarktus, hirtelen szívhalál és hűdés esetében [(Thromb. Haemostasis 38, 132 (1977)]. Nyulakon végzett kísérletek szerint a fenti betegségekre jellemző elektrokardiogram-változások jönnek létre, ha frissen preparált tromboxán A2 -t fecskendeznek be közvetlenül az állat szívébe (Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch and J. Fried, Academic Press 1977, 189. oldal). E technikával a szívkoszorúér-megbetegedésben szenvedők szívrohamai állatokban egyedülállóan modellezhetők és segítségével kimutatták, hogy a tromboxán A2 hatását ellentétesen befolyásoló vegyületek alkalmazása nyúlnál kivédi a tromboxán A2-injekció káros következményeit.
A PGI2/TxA2 egyensúly felborulását közrejátszó tényezőnek tartják a migrén kialakulásában. A migrénes fejfájás az agyon belüli és az agyon kívüli vérátáramlásban bekövetkező változásokkal áll kapcsolatban. A fejfájás előtt különösen az agyi vérellátás csökken, amit a fejfájási fázis során mindkét érrendszer területén értágulat követ.
A fejfájás kialakulása előtt a vérben emelkedik az 5hidroxi-triptamin szintje, ami in vivő aggregáció előfordulására és az aminnak a vérlemezke-készletekből való felszabadulására utal. Ismeretes, hogy migrénes betegek vérlemezkéi hajlamosabbak az összetapadásra, mint az egészséges egyénekéi [J. Clin. Pathol. 24, 250 (1971)]; [J. Haedache 17, 101 (1977)]. Ezenfelül jelenleg feltételezik, hogy a migrénes roham kóroktanában a vérlemezke-funkció rendellenessége nemcsak fontos tényező, hanem valójában főok [Láncét (i), 501 (1978)]. így az olyan hatóanyag, amely a vérlemezkefunkció szelektív módosítása útján gátolja a tromboxán A2 képződését, jelentős segítség lehet a migrén-gyógyászatban.
A vérlemezke-működés rendellenességeit megfigyelték cukorbajban szenvedő betegeknél [Metabolism 28, 394 (1979); Láncét (i), 235 (1978)]. Ismeretes, hogy cukorbetegek különösen hajlamosak a hajszálerekkel kapcsolatos komplikációkra, érelmeszesedésre és vérrögképződésre; feltételezések szerint az ilyen érbántalom oka a vérlemezkék túlzott reaktivitása. A diabetikusok vérlemezkéi fokozott mennyiségű TxB2-t és malondialdehidet képeznek („Diabetes and Thrombosis- Implications fór Therapy” szimpózium, Leeds, Egyesült Királyság, 1979. április). Azt is kimutatták, hogy kísérletes diabéteszben szenvedő patkányoknál gyengül az érbeli prosztaciklin-termelés és megnövekszik a vérlemezkék TxA2 -szintézise (IV. International frostaglandin Conference, Washington, 1979. május). így a prosztaciklin/ TxA2 egyensúly felborulását tartják felelősnek a cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményeiért. Egy TxA2 inhibitor ezért klinikailag hasznosítható szer lehetne az ilyen érrendszerbeli komplikációk megelőzésében.
Az aszpirin és a legtöbb egyéb nem-szteroid gyulladásgátló szer gátolja a ciklo-oxigenáz enzimet. Az utóbbi hatása a PGG2/H2 endoperoxidok képződésének leállítása és ezzel a prosztaciklin- és a tromboxán A2-szint csökkentése. Az aszpirin és az aszpirin-jellegű hatóanyagokat klinikailag alkalmasnak találták hűdés és szívroham megelőzésére [New England J. Med. 299, 53 (1978); Brit. Med. J. 1188 (1978); Síroké 8, 301 (1977)].
Bár ezekkel a szerekkel bizonyos biztató eredményeket kaptak, az ilyen klinikai körülmények között értékesebb lenne egy olyan vegyület, amely specifikusan gátolja a tromboxán A2-képződést, de nem károsítja a prosztaciklin-bioszintézist [Láncét (ii), 780 (1978)].
Az I általános képletű vegyületeknek a tromboxán3
-3184 227 szintetáz enzimre, valamint a prosztaciklin-szintetáz és ciklo-oxigenáz enzimekre gyakorolt hatását a következő in vitro enzim-próbákkal határoztuk meg:
1. Ciklo-oxigenáz
Kos-ondóhólyagból izolált mikroszómákat [Biochemistry 10, 2372 (1971)] arachidonsawal inkubálva (100 mikromól, 1 perc, 22 °C) PGH2-t állítunk elő, és a reakciókeverék alikvotjait 37 °C-on Krebs-bikarbonátpuffer áramába [amely antagonisták (Natúré 218, 1135 (1968)] és indometacin [Brit. J. Pharmacol. 45, 451 (1972)] keverékét tartalmazza] fecskendezzük. E folyadékáramot csavarvonalalakúra vágott nyúlaorta-csíkra bocsátjuk rá [Natúré, 223, 29 (1969)]. Egy vegyület enzimgátló képességét úgy határozzuk meg, hogy megmérjük a PGH2-okozta izometrikus tenzió fokozódását a vizsgálandó vegyület távollétében, majd az enzimet a vizsgálandó vegyülettel 5 percig előinkubálva, és a kapott értékeket összevetjük.
2. Prosztaciklin (PGI2 j-szintetáz
Sertés-aorta mikroszómákat [Natúré 263, 663 (1976)] a fenti 1. pont szerint nyert PGH2-vel inkubálunk (30 másodperc, 22 °C) és a reakciókeverék alikvotjaival elvégezzük az 1. pontban leírt próbát. A PGI2 -képződést közvetett módon értékeljük a PGH2-okozta tenziócsökkenés mérése útján (a PGI2 maga nem húzza össze az aortát). E csökkenés teljesen kivédhető, ha az enzimet szelektív PGI2 -szintetáz-inhibitorral, 15-hidroperoxi-arachidonsawal előinkubáljuk [Prostaglandins 12, 715 (1976)]. Ezután a vizsgálandó vegyületet az enzimmel 5 percig előinkubáljuk és megmérjük a tenziócsökkenést gátló képességét.
3. Tromboxán A 2 (TxA2/-szintetáz
Emberi vérlemezke-mikroszómákkal előkezelt indometacint [Science 193, 163 (1976)] PGH2-vel (az 1. pont szerint előállítva) inkubálunk (2 perc, 0 C) és a reakciókeverék alikvotjait két, egymástól elválasztótekerccsel elkülönített nyúlaorta-csíkra bocsátjuk rá (2 perc). Az elválasztó tekercset azért alkalmazzuk, hogy a kevésbé stabil tromboxán A2 bomlása szelektíven mehessen végbe [Proc. Nat. Acad, Sci. 72, 2994(1975)] és így külön mérhessük a képződött TxA2-nek és a maradék PGH2-nek tulajdonítható izometrikus tenziófokozódást.
A vizsgálandó vegyületet az enzimmel 5 percig előinkubáljuk és tromboxán-szintetázt gátló képességét az izometrikus tenzió TxA2-összetevőjének csökkenéséből határozzuk meg.
Az így kipróbált találmány szerinti vegyületek képesek a tromboxán-szintetáz enzim szelektív gátlására. E próbák eredményei a következő táblázatban láthatók, ahol az egyes vegyületek azon mólkoncentrációit adtuk meg, melyek a feltüntetett enzimeknek az izometrikus tenzióra gyakorolt hatásában 50%-os változást idéznek elő, azaz az enzimhatás 50%-os gátlását okozzák.
50%-os gátlást előidéző mólkoncentráció
Példa száma (1) tromboxán -szintetáz (2) ciklo-oxigenáz (3) prosztaciklin-szintetáz
2 8,2X10’9 >10’4 >10’4
4 2,4X10”9 >10’4
5 4,7X10’® >10’4
7 Ι,ΟΧΙΟ’11
8 4,6X10“® >10’4
24 4.5X10’9
A táblázatban megadott eredmények azt mutatják, hogy minden vizsgált vegyület 50%-osan gátolja a tromboxán-szintetáz enzimet, l,0X10“s vagy ennél kisebb mólkoncentrációban. Számos vegyület okoz 50% os gátlást 10’® vagy ennél kisebb mólkoncentrációban.
A ciklo-oxigenáz enzim gátlására vizsgált vegyületek közül egyik sem okozott 50%-os gátlást 10’4 vagy ennél kisebb mólkoncentrációban. így a ciklo-oxigenáz enzimet gátló képességük legalább 2100-szor kisebb a tromboxán-szintetáz enzimet gátló képességüknél.
A prosztaciklin-szintetáz enzim gátlására vizsgált vegyületek közül egyik sem okozott 50%-os gátlást olyan mólkoncentráció alatt, amely ne lett volna 2000-szer nagyobb a tromboxán-szintetáz 50%-os gátlását előidéző mólkoncentrációnál, azaz e vegyületek valamennyien legalább 2000-szer hatásosabban gátolják a tromboxánszintetázt, mint a prosztaciklin-szintetázt.
Várható, hogy ha valamennyi találmány szerinti vegyületet a fenti módon megvizsgálunk, az eredmények bele fognak esni a már kipróbált vegyületekkel kapott eredmények tartományába.
A fentieken kívül leírtak egy in vitro próbát emberi vériemézke-aggregáció gátlásának mérésére, melynek alapján előrelátható a klinikailag hatásos trombózisgátló aktivitás [Láncét (ii) 1223 (1974); J. Exp. Med. 126, 171 (1967)]. E próbában a klinikailag hatásos aszpirin és szulfinpirazon in vitro gátló hatást fejt ki számos aggregáló hatású szerrel szemben
Állatoknál számos in vivő tesztet is leírtak a hatásos trombózisgátló szerek értékelésére. Arachidonsav intravénás injekciója vérlemezke-összetapadást és tüdőembóliát okozva nyúlnál halált okoz. A klinikailag hatásos aszpirin [Agents and Actions 1, 481 (1977)] és szulfinpirazon [Pharmacology 14, 522 (1976)] megvédi a nyulat az injekció halálos hatásától. A szulfinpirazonról azt is kimutatták, hogy patkánynál in vivő gátolja a vérlemezke-aggregációt a testből kivezetett hasi aortakacsban [Thromb. Diathes. Haem. 30, 138 (1973)].
E vegyületek orálisan alkalmazhatók a vegyület egységdózisát kötőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel, kalcium-karbonáttal, dikalcium-foszfáttal, alginsawal, laktózzal, magnézium-sztearáttal, ,,Primogel”-lel (védjegyzett név) vagy talkummal együtt tartalmazó tabletták vagy kapszulák alakjában. Az utóbbiakat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az alkotórészeket együtt megőröljük és megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.
A vegyületek parenterálisan is alkalmazhatók, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekciók formájában. Parenterális alkalmazáshoz legelőnyösebben olyan steril vizes oldat alakjában használjuk őket, amely
184 227 roléter (forráspont 60-80 °C) elegyből kétszer átkristályosítva etil-2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxiacetátot kapunk; olvadáspont 86-88 °C.
egyéb oldott anyagokat, mint ozmózisnyomást és pH-t szabályozó szereket tartalmazhat. A vegyületeket desztillált vízben oldhatjuk és a pH-t savval, mint citrom-, tej- vagy sósavval 3-6-ra állítjuk be. Az oldatot dextrózzal vagy konyhasóoldattal izotóniássá tesszük. A kapott 5 oldatot ezután sterilizálhatjuk és megfelelő térfogatú csíramentes üvegfiolákba tölthetjük. A találmány szerinti vegyületeket a fentebb leírt parenterális készítmények vénás infúziójaként is alkalmazhatjuk.
Embernek orálisan alkalmazva a találmány szerinti 10 vegyületek napi dózisszintje valószínűleg 0,1-20 mg/kg, átlagos felnőtt beteget alapul véve (70 kg). Parenterális alkalmazásnál az I általános képletű vegyületek napi dózisszintje várhatóan 0,01-0,5 mg/kg, átlagos felnőtt beteg esetében. így a tabletták vagy kapszulák mintegy 15 5—150 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, melyeket naponta 1—3 alkalommal orálisan adagolunk. Parenterális alkalmazáshoz a dózisegységek várhatóan 0,5-35 mg hatóanyagot tartalmaznak. Jellemzően egy 10 ml-es ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz 6-10 ml oldatban. 20
Természetesen minden esetben a kezelőorvosnak kell megállapítania az egyén számára legalkalmasabb dózist, ami függ a kortól, súlytól és a beteg reagálásától. A fenti dózisok átlagos betegekre érvényes példák, természetesen lehetnek egyedi esetek, melyek magasabb 25 vagy alacsonyabb dózistartományt igényelnek.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákon mutatjuk be:
1. példa (A) l-(2-Hidroxi-5-metil)-benzil-imidazol
2-(Dimetil-amino-etil)-4-metil-fenolt (4,95 g) és imi- 35 dazolt (2,04 g) xilolban (30 ml) oldunk, visszafolyatás közben 3 óráig forraljuk és lehűlni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és etil-acetátból kristályosítva l-(2hidroxi-5-metil)-benzil-imidazolt (4,36 g) kapunk; olvadáspont 166-167°C. 40
Elemi analízis CiSHi3N2O3-ra:
C H talált 65,36 6,63 számított 65,67 6,61
N
10,15
10,21.
2. példa
2-(l-Imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-ecetsav-hidroklorid-}H2O
Etil-2-(l-imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-acetát (1,0 g) és 10 ml 2,5n nátrium-hidroxid-oldat keverékét szobahőmérsékleten, éjszakán át keveijük. Az oldatot híg sósavoldattal megsavanyítjuk és bepároljuk. A maradékot fonásban levő etanollal extraháljuk (2X50 ml) és a kivonatokat bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet etanol/éter elegyből átkristályosítva 2-(l-imidazolü-metil)-4-metil-fenoxi-ecetsav-hidroklorid · 2 H2 O-t (0,50 g) kapunk; olvadáspont 198-201 °C.
Elemi analízis Ci3H14N2O3 C talált 53,69 számított 53,52
HCl-l H2O-ra:
Η N
5,26 9,45
5,53 9,60.
3. példa
Etil-4- [2-( l-imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi }-butiráthidrokloridsó
E vegyületet az 1B. példában leírt módon állítjuk elő etil-bróm-acetát helyett etil-bróm-butirátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot használva. A hidrokloridsó olvadáspontja 101-103 °C (etil-acetátból).
Elemi analízis CnHi2N2O-ra:
C H talált 70,19 6,50 számított 70,19 6,43
N
14,94
14,89. 45
Elemi analízis Ci7H22N2O3 · HCl-re C H talált 59,87 6,84 számított 60,35 6,79
N
8,17
8,27.
(B) Etil-2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-acetát l-(2-Hidroxi-5-metil)-benzil-imidazolt (5,64 g) vízmentes N,N-dimetil-formamidban (50 ml) oldunk és nátrium-hidridet (1,50 g 50%-os diszperzió ásványolajban) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten óráig keveijük, majd 10 perc alatt etil-bróm-acetátot 55 (5,04 g) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten óráig keverjük, éjszakán át állni hagyjuk és vízbe öntjük. A keveréket kloroformmal (2X150 ml) extraháljuk, az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel mossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepároljuk és akeveré- 60 két petroléterrel (forráspont 60-80 °C) eldörzsölve szilárd anyagot (5,3 g) kapunk, melyet etil-acetát/pet4. példa
4- [ 2-( 1 -Imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi ] -butiramid
Etil-4-[2-(l-imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi]-butirát (1,0 g) és ammóniaoldat (fajsúly 0,880 g/m3) keverékét 6 óráig keveijük, majd további 36 óráig állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és vízből átkristályosítva 4- [ 2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi ] -butiramidot (0,3 g) kapunk; olvadáspont 114-116 °C.
Elemi analízis Ci5Hi9N3O2-re:
C H talált 65,31 7,23 számított 65,91 7,01
N
15,13
15,37.
-5184 227
5. példa
4- [ 2-( 1 -Imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-metil]benzoesav
Elemi analízis C12H12N2O3 C talált 50,24 számított 50,28
HC1· H20-ra:
Η N
5,31 9,83
5,23 9,77.
-(2-Hidroxi-5-metil)-benzil-imidazolt etil-(4-brómmetil)-benzoáttal az 1B. példa módszerével kezelve etil4-[2-(l-imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-metil]-benzoátot kapunk. Az észtert (4,17 g) etanolban (40 ml) és vízben (80 ml) oldott nátrium-hidroxiddal (2,0 g) kezeljük. Az oldatot visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk, majd szobahőmérsékleten 18 óráig állni hagyjuk. Az oldatot eredeti térfogatának körülbelül felére bepároljuk és ecetsavval éppen megsavanyítjuk. A csapadékot leszűijük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítva 4-[2-(l-imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-metil]-benzoesavat (2,33 g) kapunk; olvadáspont 220-221 °C.
Elemi analízis C19H18N2O3-ra:
C Η N talált 70,34 5,57 8,59 számított 70,78 5,63 8,69.
8. példa
4-(l-Imidazolil-metil)-fenoxi-acetamid
Etil-4-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetátot (2,0 g) etanolban és tömény vizes ammóníaoldatban (fajsúly 0,880 g/cm3) oldva visszafolyatás közben 2 óráig forralunk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot meta15 nol/2-butanon elegyből átkristályosítva 4-(l-ímidazolilmetil)-fenoxi-acetátot (1,31 g) kapunk; olvadáspont 173-174°C.
Elemi analízis C12 Η13N 3 02 -re;
C H talált 62,42 5,76 számított 62,32 5,67
N
17,40
18,17.
6. példa
Etil-441 -imidazolii-metilffenoxi-acetát-fumarátsó
9. példa
N-Metil-4-( 1 -imidazolil-metil)-fenoxi-acetamid
Részletekben, szobahőmérsékleten nátrium-hidridet (3,17 g 50%-os szuszpenzió ásványolajban) adunk l-(4hidroxi-benzil)-imidazol (11,50 g) és vízmentes N,N-dimetil-formamid (100 ml) kevert szuszpenziójához. A keveréket szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd 100 °C-on 30 percig melegítjük. Ezután lehűtjük és keverés közben, cseppenként etil-bróm-ace tatot (11,04 g) adunk hozzá. A keveréket gőzfürdőn 9 óráig melegítjük és a vízbe öntjük. A keveréket kloroformmal extraháljuk és az egyesített kloroformos kivonatokat vízzel jól kimossuk és szárítjuk (Na2SO4). Az oldószert lepárolva olajat kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk. Kloroformmal eluálva először kevés szennyezést és ásványolajat, majd tiszta terméket kapunk (13,90 g). Az olaj egy részét éterben oldjuk és az oldatot éteres fumársavoldattal kezeljük. A szilárd anyagot leszűrjük és etil-acetátból átkristályosítva etil-4-(1-imidazolilmetil)-fenoxi-acetát-fumarátsót kapunk; olvadáspont 99-101 °C.
Elemi analízis C J4 H16 N2 O3 C • (\H4O4-re: H N
talált 57,16 5,29 7,40
számított 57,44 5,36 7,44.
7. példa
4-(l -Imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav-hidrokloridsó
Etil-4-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetátot (6,0 g) tömény sósavoldatban (10 ml) oldunk, 100 °C-on 8 óráig melegítjük és bepároljuk. A kapott olaj etil-acetáttal eldörzsölve megszilárdul. A szilárd anyagot vizes acetonitrilből kétszer átkristályosítva 4-(l-imidazolil-metil)fenoxi-ecetsav-hidrokloridot (4,84 g) kapunk; olvadáspont 107-110 °C.
Etil-4-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetátot (1,02 g)
33%-os etanolos metil-amin-oldatban oldunk és 24 óráig állni hagyjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etilacetát/petroléter elegyből átkristályosítva N-metil-4(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetamidot (0,61 g) kapunk; olvadáspont 124-125 °C.
Elemi analízis Ci3Hi5N3O2-re:
C H talált 63,44 6,21 számított 63,66 6,16
N
17,25
17,13.
10. példa
1- [ 4-(Tetrazol-5-il-metoxi)-benzil ] -imidazol 45
A. Nátrium-hidridet (1,92 g 50%-os diszperzió ásványolajban) adunk részletekben, keverés közben, 0 °Con l-(4-hidroxi-benzil)-imidazol (7,08 g) vízmentes N,Ndimetil-formamiddal (100 ml) készült oldatához és a keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Lehűtjük 0QC-ra és klór-acetonitrilt (2,96 g) adunk hozzá keverés közben, 2 perc alatt. A keveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és a keveréket szűrjük. A szűrletet be55 pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva először ásványolajat és szennyezést, majd tiszta terméket kapunk. További tiszta termékhez jutunk kloroform/metanol (9:1) eleggyel eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 4-(l-imi60 dazolil-metil)-fenoxi-acetonitrilt (5,2 g) kapunk, olaj alakjában.
B. A nitrilt (2,13 g) nátrium-azidot (3,25 g) és ammónium-kloridot (2,67 g) Ν,Ν-dimetü-formamidban 4 óráig gőzfürdőn melegítjük. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékhoz néhány milliliter vizet adunk. A csapa-61
184 227 dék'ot szűréssel összegyűjtjük és etanolból átkristályosítva l-[4-tetrazol-5-il-metoxi)-benzil]-imidazolt (0,88 g) kapunk; olvadáspont 189-191 °C.
Elemi analízis CJ2 H12 N6 O-ra:
C H talált 56,04 4,73 számított 56,24 4,72
N
33,05
32,80.
11. példa
A. 1 -(4-Hidroxi-3-metoxi)-benzil-imidazol
Imidazol (20,4 g) és 4-hidroxi-3-metoxi-benzil-alko-15 hol (46,25 g) keverékét 160 °C-on 2 óráig melegítjük.
A keveréket lehűtjük és a terméket etanol/petrolétér elegyből kétszer átkristályosítva l-(4-hidroxi-3-metoxibenzil-imidazolt (48,7 g) kapunk; olvadáspont 159- 160 °C. 20
Elemi analízis CnH12N202-re:
C H talált 64,73 5,98 számított 64,69 5,90
N
13,70
13,67. 25
B. Etil-4-( 1 -imidazolil-metil)-2-metoxi-fenoxi-acetát
Nátrium-hidridet (3,8 g 50 %-os diszperzió ásvány- 30 olajban) adunk részletekben, keverés közben, 0 °C-on vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban (150 ml) oldott l-(4-hidroxi-3-metoxi)-benzil-imidazolhoz (14,3 g). A keveréket szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd lehűtjük 0 °C-ra. 5 perc alatt, keverés közben etil-bróm- 35 acetátot (11,69 g) adunk hozzá és a keveréket 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A fölös nátrium-hidrid elbontása céljából néhány milliliter vizet adunk hozzá és a keveréket bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva ásványolajat 40 és szennyezéseket távolítunk el. Kloroform/etanol (20:1) eleggyel eluálva szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítunk.
A kapott etU-4-(l-iniidazolil-metil)-2-metoxi-fenoxiacetát (9,02 g) olvadáspontja 91 °C. 45
Elemi analízis Ci5Hl8N2O4-re:
C H talált öl ,94 6,26 számított 62,05 6,25
N
9,69
9,65. 50
12. példa
4-( l-Imidazolil-metil)-2-metoxi-fenoxi-acetamid 55
Etil-4-(l-imidazolil metil)-2-metoxi-fenoxi-acetátot a
8. példában leírtak szerint ammóniával kezelve 4-(l-imidazolil-metil)-2-metoxi-fenoxi-acetamidot kapunk; olvadáspont 124-125 °C (kloroform/petroléter elegyből). θθ
Elemi analízis Ci3H15N3O3-ra:
C H talált 59,39 5,83 számított 59,75 5,78
N
16,07
16,08.
13. példa
Etil-2- (1 -imidazolil-metilj-fenoxi-acetát
2-(l-ImidazoIil-metil)-fenolt a 11B. példában leírtak szerint vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban nátriumhidriddel, majd etil-bróm-acetáttal kezelve etil-2-(l-imidazolil-metil)-fenoxiacetátot kapunk olaj alakjában, melyet további jellemzés nélkül használunk.
14. példa
2-(l-Imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav
Etil-2-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetátot (1,0 g) kálium-hidroxid (0,5 g) vízzel (10 ml) készült oldatában gőzfürdőn 30 percig melegítünk, és az oldatot szobahőmérsékleten 18 óráig állni hagyjuk. Utána az oldatot kis térfogatra bepároljuk és ecetsavval pH 5-ig megsavanyítjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és vízből átkristályosítva 2-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsavat (0,26 g) kapunk; olvadáspont 213-214 °C.
Elemi analízis C12H22N2O3-ra.·
C H talált 61,83 5,24 számított 62,05 5,21
N
12,34
12,06.
75. példa
A. l-(5-Klór-2-hidroxi)-benzil-imidazol
4-Klór-2-dimetil-amino-metíl-fenolt (30 g) és imidazolt (11,75 g) xilolban (200 ml) oldunk és visszafolyatás közben 31/2 óráig forraljuk. Az oldatot bepároljuk és kristályosítás céljából a maradékot kevés etil-acetáttal eldörzsöljük, A terméket etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítva l-(5-klór-2-hidroxi)-benzil-imidazolt (15,91 g) kapunk; olvadáspont 142-144 °C.
Elemi analízis CloH9ClN2O-ra:
C H talált 57,33 4,36 számított 57,56 4,35
N
13,45
13,43.
B. Etil-4-klór-2-( 1 -imidazolil-metil)-fenoxi-acetát l-(5-Klór-2-hidroxi)-benzil-imidazolt vízmentes Ν,Νdimetil-formamidban a 11B. példában leírtak szerint nátrium-hidriddel, majd etil-bróm-acetáttal kezelve etil-4klór-2-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetátot kapunk; olvadáspont 108—110 °C (etil-acetát/petroléterből).
Elemi analízis C14HiSClN2O3-ra:
C H talált 56,80 4,83 számított 57,06 5,06
N
9,16
9,51.
16. példa
4-Klór-2-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav
Etil-4-klór-2-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetátot a 14. példa eljárása szerint hidrolizálva 4-klór-2-(l-imidazolil7
-7184 227 metil)-fenoxi-ecetsavat kapunk; olvadáspont 222-224°C és 4-bróm-metil-benzonitrillel kezelve 4-[2-(l-imidazolil-
(vízből). metil)-fenoxi-metil] -benzonitrilt kapunk; 116-118 °C (etil-acetát/petroléter elegyből) olvadáspont
Elemi analízis C ,,H„ClN,O3ra'.
C H N 5 Elemi analízis C18HisN3O-ra:
talált 53,95 4,10 10,52 C H N
számított 54,04 4,16 10,50. talált 74,64 5,16 14,65
számított 74,68 5,22 14,52.
17. példa 10
21. példa
4-Klör-2-( l-imidazolil-metil)fenoxi-acetamid
4- [2-( 1 dmidazolil-rnetil)-fenoxi-metil]-benzamid
Etil-4-klór-2-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetátot a 8. példában leírtak szerint ammóniával kezelve 4-klór-2-(limidazolil-metil)-fenoxi-acetamidot kapunk; olvadáspont 162-164 °C (izopropanol/petroléter elegyből).
Elemi analízis C12Hi2ClN3O2-re:
C H talált 53,91 4,51 számított 54,23 4,57
N
15,79
15,81.
4-(2-(1 -Imidazolil-metil)-fenoxi-metil] -benzonitrilt (1,0 g) etanolban (10 ml) oldunk és 30%-os hidrogénperoxid-oldatot (5 ml), majd 6n nátrium-hidroxid-oldatot (5 ml) adunk hozzá. A keveréket 50 °C-on 1 3(4 óráig melegítjük, majd kis térfogatra bepároljuk. A csa20 padékot leszűqük és etanol/petroléter elegyből átkristályosítva 4- [2-( 1 -imidazolil-metil)-fenoxi-metil] -benzamidot (0,60 g) kapunk; olvadáspont 209-211 °C.
18. példa
Etil-4- [2-( l-imidazolil-metil)-fenoxi]-butirdt
Elemi analízis Ci8Hi7N3O2-re:
C H talált 69,97 5,70 számított 70,34 5,57
N
13,28
13,67.
l-(2-Hidroxi-benzil)-imidazolt a 3. példában leírtak szerint nátrium-hidriddel, majd etil-4-bróm-butiráttal kezelve etil-4-[2-(l-imidazolil-metil)-fenoxi]-butirátot kapunk olaj alakjában.
A termék egy részletét kevés etanolban oldjuk és az oldatot fölös mennyiségű telített dietil-éteres oxálsavoldattal kezeljük. A csapadékot leszűrve és etil-acetátpetroléter elegyből átkristályosítva etil-4-[2-(l-imidazolil-metil)-fenoxi]-butirát-oxalátsót kapunk; olvadáspont 76-81 °C.
Elemi analízis Ci6H2ON2O3-ra:
C Η N talált 56,76 5,88 7,43 számított 57,13 5,86 7,41.
22. példa
5-[4-(2-Imidazol-l-il-metil)-fenoxi-metil\-fenil-tetrazol
4- [2-( 1 -Imidazolil-metil)-fenoxi-metil] -benzonitrilt a 10. példában leírtak szerint nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal kezelve 5-[4-(2-imidazol-l-il-metil)-fenoximetilj-fenil-tetrazolt kapunk; olvadáspont 232-234 °C (metanol/etil-acetát elegyből).
Elemi analízis Ci8H16N6O-ra:
C H talált 64,74 4,84 számított 65,06 4,82
N
25,69
25,30.
19. példa
23. példa
4- [2-( 1 -imidazolil-metil)-fenoxi}-vajsav
A. 1-í 3-Hidroxi-benzil)-imidazol-hidrobromidsö
Etil-4-[2-(l-imidazolil-metil)-fenoxi]-butirátot a 14. példa módszerével hidrolizálva 4-[2-(l-imidazolil-metil)fenoxi]-vajsavat kapunk; olvadáspont 150—152 C (vízből).
Elemi analízis Ci4Hi6N2O3-ra:
C H talált 64,27 6,29 számított 64,59 6,19
N
10,71
10,76.
20. példa
-(3-Metoxi-benzil)-imidazolt (18,1 g) 48 %-os hidro50 génbromid-oldatban (150 ml) oldunk és az oldatot visszafolyatás közben 2 óráig forraljuk, majd bepároljuk. A kapott sűrű olajat dietil-éterrel eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, melyet izopropanolból átkristályosítva l-(3-hidroxi-benzil)-imidazol-hidrobromidot (19,25 g) állítunk elő; olvadáspont 126—128 °C.
Elemi analízis C10Hi0N20 · HBr-re:
C H talált 46,46 4,27 számított 47,07 4,35
N
11,17
10,98.
4- [2-(l-lmidazolil-metil)-fenoxi-metií]-benzonitril
B. Etil-3-(l-imidazolil-metilj-fenoxi-acetát-fumarátsó
2-(l-Imidazolil-metil)-fenolt vízmentes dimetil-formamidban az 1B. példában leírtak szerint nátrium-hidriddel 8
Részletekben, keverés közben, 0 °C-on nátrium-hidri65 det (3,2 g 50%-os diszperzió ásványolajban ) adunk víz-81
184 227
26. példa
Kapszulákat készítünk a következő alkotórészekből:
mg/kapszula
4-(l -Imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsavmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban oldott l-(3-hidroxibenzil)-imidazol-hidrobromidhoz (8,0 g). Utána a keveréket rövid ideig 100 °C-on melegítjük és lehűtjük szobahőmérsékletre. Keverés közben etil-bróm-acetátot (5,5 g) adunk hozzá 2 perc alatt, a keveréket 100 °C-on 11/2 5 óráig melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot összerázzuk vízzel és kloroformmal és a vizes réteget elválasztjuk. A kloroformos réteget megszárítjuk (Na2SO4), bepároljuk és a kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva először ásványolajat és kevés 10 szennyezést, majd tiszta terméket kapunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva olajat kapunk (5,8 g).
Az olaj egy részét kevés etanolban oldjuk és fölöslegben dietil-éteres fumársavoldatot adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük és etil-acetátból átkristályosítva etil-3- 15 (l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetát-fumarátot kapunk; olvadáspont 85—86 °C.
Elemi analízis Ci4Hi6N2O3 C C4H404-re: H N
talált 57,50 5,35 7,39
számított 57,44 5,36 7,44.
24. példa
3-(l-Imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav-hidrokloridsó
Etil-3-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetát szabad bázist a 7. példa módszere szerint tömény sósavoldattal hidrolizálva 3-(l -imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav-hidrokloridot
kapunk; olvadáspont 179-181 °C (vizes acetonitrilből)
Elemi analízis Ci2Hi2N2O3 · C HCl-re: H N
talált 53,23 4,84 10,65
számított 53,64 4,88 10,43.
25. példa
4-(l -Imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav-hidrokloridot 45 (lg) desztillált vízhez (900 ml) adunk és sósavoldattal a pH-t 5-re állítjuk be. Nátrium-kloridot (18 g) adunk hozzá és az oldatot 2 literre egészítjük ki. A végső oldatot baktériumszűrőn csíramentes körülmények között 10 ml-es üvegfiolákba szüljük, alkalmazkodva az 1973-as 50 Brit Gyógyszerkönyv 121. függelékében leírt sterilitási próbához.
hidroklorid 20
Laktóz 250
Kukoricakeményítő 75
Magnézium-sztearát 5
350 mg
A komponenseket alaposan elkeverjük, granuláljuk és kívánt méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.

Claims (3)

1. Eljárás I általános képletű N-benzil-imidazol-származékok - ahol
R1 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil-,
1—4 szénatomszámú alkoxicsoportot vagy halogénatomot;
Y — (CH2)n-csoportot — ahol η 1, 2, 3 vagy
4 -, vagy a képletű csoportot; Z -COOR2, -CONHR3 általános képletű csoportot, cianovagy tetrazolilcsoportot; és
R2 és R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent -, és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű fenolt - ahol Rl jelentése a fenti - alkálifémhidriddel, majd
Hal—Y—Z általános képletű halogeniddel — ahol Y és Z jelentése a fenti és Hal klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott terméket vizes savval vagy bázissal hidrolizáljuk és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad savat vagy észtert vizes ammóniával vagy rövidszénláncú alkilaminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett nitrilt nátriumaziddal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett terméket savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 4-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy l-(4-hidroxi-benzil)-imidazolt nátrium-hidriddel, majd etil-bróm-acetáttal reagáltaunk, és a kapott vegyületet hidrolizáljuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja azzal jellemezve, hogy alkálifém-hidridként nátrium-hidridet használunk.
HU80105A 1979-01-19 1980-01-18 Process for preparing imidazole derivatives HU184227B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7902114 1979-01-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184227B true HU184227B (en) 1984-07-30

Family

ID=10502633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80105A HU184227B (en) 1979-01-19 1980-01-18 Process for preparing imidazole derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4555516A (hu)
JP (1) JPS5946504B2 (hu)
KR (1) KR840001707B1 (hu)
AR (1) AR222204A1 (hu)
AT (1) AT373880B (hu)
AU (1) AU517241B2 (hu)
BE (1) BE881245A (hu)
CA (1) CA1137481A (hu)
CH (1) CH646154A5 (hu)
DD (1) DD148773A5 (hu)
DE (1) DE3001762A1 (hu)
DK (1) DK531479A (hu)
ES (1) ES8101557A1 (hu)
FI (1) FI800143A (hu)
FR (1) FR2446828A1 (hu)
GR (1) GR71914B (hu)
HU (1) HU184227B (hu)
IE (1) IE49364B1 (hu)
IL (1) IL59150A (hu)
IT (1) IT1140523B (hu)
LU (1) LU82087A1 (hu)
NL (1) NL8000333A (hu)
NO (1) NO800131L (hu)
NZ (1) NZ192640A (hu)
PH (1) PH14910A (hu)
PL (1) PL123985B1 (hu)
PT (1) PT70707A (hu)
SE (1) SE8000435L (hu)
SU (1) SU906374A3 (hu)
YU (1) YU11380A (hu)
ZA (1) ZA80298B (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
JPS56113766A (en) * 1980-02-12 1981-09-07 Teijin Ltd Novel 1-substituted imidazole derivative and its preparation
JPS57169452A (en) * 1981-04-14 1982-10-19 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Novel phenoxyalkylamide derivative
DE3235589A1 (de) * 1982-09-25 1984-03-29 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Benzylether von phenol-mannich-basen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3424944A1 (de) * 1984-07-06 1986-02-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue imidazolyverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
SG50669A1 (en) * 1989-06-30 1998-07-20 Du Pont Fused-ring aryl subtituted imidazoles
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
US5332820A (en) * 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
JP3501484B2 (ja) * 1992-12-17 2004-03-02 三共株式会社 ビフェニル誘導体
EP0757988A4 (en) * 1994-04-27 2000-07-26 Nippon Soda Co IMIDAZOLE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
ATE252563T1 (de) * 1995-12-27 2003-11-15 Mitsubishi Pharma Corp Vorsorge-/heilmittel fur die komplikationen von diabetes
JP4056589B2 (ja) * 1996-07-19 2008-03-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物、その製造法および用途
IT1295405B1 (it) 1997-09-30 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Italia S P Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di
KR100423890B1 (ko) * 2000-10-19 2004-03-24 씨제이 주식회사 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법
TW200505913A (en) * 2003-03-28 2005-02-16 Hoffmann La Roche Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN117624052B (zh) * 2024-01-26 2024-04-12 四川益能康生环保科技有限公司 一种用于捕集二氧化碳的离子液体及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH271776A (de) * 1949-01-06 1950-11-15 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung eines basischen Äthers eines ortho-substituierten Phenols.
US3498999A (en) * 1966-04-20 1970-03-03 Bristol Myers Co 1-phenoxy and substituted phenoxy-3-(5-tetrazolyl) propanes
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2461406C2 (de) * 1974-12-24 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Azolyl-(1)-methane und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US4085209A (en) * 1975-02-05 1978-04-18 Rohm And Haas Company Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes
DE2646143A1 (de) * 1976-10-13 1978-04-20 Bayer Ag 4,5-dichlor-imidazol-1-carbonsaeure- arylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als pflanzenschutzmittel
JPS5951943B2 (ja) * 1978-08-21 1984-12-17 キツセイ薬品工業株式会社 新規なイミダゾ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IE800102L (en) 1980-07-19
IT8019276A0 (it) 1980-01-17
JPS55100368A (en) 1980-07-31
PT70707A (en) 1980-02-01
IL59150A0 (en) 1980-05-30
KR840001707B1 (ko) 1984-10-16
AU5474380A (en) 1980-07-24
CH646154A5 (de) 1984-11-15
DD148773A5 (de) 1981-06-10
IL59150A (en) 1983-11-30
US4555516A (en) 1985-11-26
AR222204A1 (es) 1981-04-30
PL123985B1 (en) 1982-12-31
LU82087A1 (fr) 1980-04-23
FR2446828B1 (hu) 1983-05-13
FR2446828A1 (fr) 1980-08-14
SE8000435L (sv) 1980-07-20
DE3001762A1 (de) 1980-07-24
ATA24680A (de) 1983-07-15
IE49364B1 (en) 1985-09-18
ZA80298B (en) 1981-08-26
AT373880B (de) 1984-02-27
NZ192640A (en) 1984-07-31
PL221461A1 (hu) 1980-09-22
US4448781A (en) 1984-05-15
PH14910A (en) 1982-01-29
BE881245A (fr) 1980-07-18
DK531479A (da) 1980-07-20
CA1137481A (en) 1982-12-14
YU11380A (en) 1983-04-30
FI800143A (fi) 1980-07-20
NL8000333A (nl) 1980-07-22
NO800131L (no) 1980-07-21
GR71914B (hu) 1983-08-16
ES487843A0 (es) 1980-12-16
IT1140523B (it) 1986-10-01
KR830001905A (ko) 1983-05-19
JPS5946504B2 (ja) 1984-11-13
AU517241B2 (en) 1981-07-16
ES8101557A1 (es) 1980-12-16
SU906374A3 (ru) 1982-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU184227B (en) Process for preparing imidazole derivatives
US4602016A (en) N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme and pharmaceutical compositions thereof
US4273782A (en) Inhibition of thromboxane synthetase by 3-(1-Imidazolylalkyl) indoles
US4217357A (en) Inhibition of thromboxane synthetase with 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles
EP0054417B1 (en) Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0035863B1 (en) Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB2041363A (en) N-Benzyl-imidazoles
US4339583A (en) (Imidazolylmethyl)pyridine compounds as thromboxane synthetase inhibitors
US4451472A (en) Inhibition of thromboxane synthetase with 3-(heteroalkyl)-indolyl-acrylic acid derivatives
US4259345A (en) 2-(Imidazol-1-ylmethyl)pyrroles
US4230714A (en) Imidazole therapeutic agents
GB2045244A (en) 3-1-(Imidazolylalkyl) indoles
GB2102795A (en) Indole derivatives