NL8000333A - Imidazoolderivaten, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke derivaten bevatten en werkwijze voor de bereiding van deze derivaten. - Google Patents
Imidazoolderivaten, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke derivaten bevatten en werkwijze voor de bereiding van deze derivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8000333A NL8000333A NL8000333A NL8000333A NL8000333A NL 8000333 A NL8000333 A NL 8000333A NL 8000333 A NL8000333 A NL 8000333A NL 8000333 A NL8000333 A NL 8000333A NL 8000333 A NL8000333 A NL 8000333A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- imidazolylmethyl
- lower alkyl
- formula
- derivatives
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 ai ♦
Imidazoolderivaten, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke derivaten bevatten en werkwijze voor de bereiding van deze derivaten.
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde imida-zoolderivaten en in het bijzonder op een reeks van N-benzyl-imidazolen, die in de fenylring zijn gesubstitueerd met zure en polaire groepen. Dergelijke verbindingen kunnen de werking van 5 het thromboxan synthetase enzym selectief inhibiteren zonder de werking van de prostacyclinesynthase of cyclo-oxygenase enzymen te inhibiteren. De verbindingen kunnen bijvoorbeeld bruikbaar zijn voor de behandeling van thrombose, ischaemische hartaandoening-en, attaques, voorbijgaande ischaemische aanvallen, migraine en •jQ de vaat complicaties van diabetes.
De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ voorstelt waterstof, C^-C^ lage alkyl, C^—lage alkoxy of halogeen, I voorstelt (CHg)^, waarbij n een geheel getal is van 1 tot h of een groep met de formule ί+, Z voor stelt CO^Rg» COIJHR^, C0N(R^)2, Cïï of tetrazolyl R2 voorstelt waterstof of C^-C^ lage alkyl, voorstelt waterstof, C.j-C^ lage alkyl of C^-C^ lage alkanoyl, waarbij iedere groep R^ voorstelt C^-C^ lage alkyl of twee groepen R^ samen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een pyrrolidino-2Q of piperidinogroep voorstellen, alsmede op de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan en bio-voorlopers daarvoor.
De uitvinding hééft tevens betrekking op een werkwijze voor het inhibiteren van de werking van het thromboxan synthetase enzym bij een dier, waaronder begrepen de mens, zonder 25 de werking van het prostacycline synthetase of cyclo-oxygenase enzym in belangrijke mate te inhibiteren, waarbij men aan het dier een effektieve hoeveelheid toedient van een verbinding met de 8000333 -ϋ 2 formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een farmaceutisch preparaat, dat een dergelijke verbinding of zout bevat, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings-middel of drager.
5 De uitvinding heeft tevens betrekking op een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan of een farmaceutisch preparaat, dat een dergelijke verbinding of zout bevat, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager, ten gebruike voor het behande-10 len van dieren, met inbegrip van menselijke wezens, met het oog op het inhibiteren van de werking van het thromboxan synthetase enzym zonder de werking van het prostacycline synthetase of cyclo-oxygenase enzym in belangrijke mate te inhibiteren.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een 15 farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.
De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutisch aanvaardbare bio-voorlopers van verbindingen met 20 formule 1. In deze beschrijving omvat de uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbare hio-voorloper" van een verbinding met de formule 1 een verbinding met een struktuurformule, die verschilt van die van verbindingen met de formule 1, maar die niettemin bij toediening aan dieren of mensen in het lichaam wordt omgezet in een 25 verbinding met de formule 1.
Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen volgens de uitvinding zijn zouten met zuren, die farmaceutisch aanvaardbare anionen bevatten, bijvoorbeeld het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat of bisulfaat, fosfaat of 30 zuurfosfaat, acetaat, maleaat, fumaraat, lactaat, tartraat, citraat, gluconaat, succinaat en p-tolueensulfonaatzouten.
In deze beschrijving betekent "halogeen" fluor, chloor, broom of jodium. Alkyl- en alkoxygroepen met drie of meer koolstofatomen en alkanoylgroepen met U koolstofatomen 35 kunnen recht of vertakt zijn.
8000335 3 *
Verbindingen volgens de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn die, waarbij voorstelt waterstof of methyl en Z voorstelt een groep CO^H of COIIH^. Bij een de voorkeur verdienende groep van verbindingen is Y een -C^ alkyleen-5 keten, in het bijzonder een methyleengroep. Bij een verder de voorkeur verdienende groep van verbindingen is Y een benzylgroep» in het bijzonder een ^-gesubstitueerde benzylgroep.
Verbindingen die in het bijzonder de voorkeur verdienen zijn: 10 2-0 -imidazolylmethyl) -^-methyl-fenoxyazij nzuur U-/”2- (1 -imidazolylmethyl) -lt-methyl-f enoxy7butyramide W~2- (1 -imidazolylmethyl) -k-methyl-f enoxymethyl7 -benzoëzuur U-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur 15 l*-( 1-imidazolylmethyl) fenoxy acetamide en 3-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazij nzuur
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op verschillende wijze worden bereid. 3ij een werkwijzewlgens de uitvinding kunnen verbindingen met de formule 1 worden bereid 20 uit een fenol met de formule 2, waarin R1 de eerder genoemde betekenis heeft, door dit eerst te laten reageren met een alkali-metaalhydride en daarna met een halogenide met de formule 3, waarin Y en Z de eerder genoemde betekenis hebben en Hal voorstelt chloor, broom of jodium.
25 De reaktie kan geschikt worden uitgevoerd door een equivalent van het alkalimetaalhydride, bijvoorbeeld natrium-hydride, te voegen bij een oplossing van het fenol (2) in een droog inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld N.H-dimethylformamide.
Het hydride kan geschikt worden gebruikt in de vorm van een 30 dispersie in een minerale olie. Het reaktiemengsel wordt bij kamertemperatuur geroerd en de aanvankelijke reaktie is in het algemeen binnen 1 of 2 uur voltooid. Als de reaktie echter te langzaam verloopt kan het reaktiemengsel worden verhit, bijvoorbeeld op 100°C gedurende nog 30 tot 60 minuten, teneinde er zeker 35 van te zijn dat al het natriumhydride heeft gereageerd en de water- 8000333 0 * k stofontwikkeling is opgehouden.
De oplossing wordt afgekoeld en het halogenide (3) wordt toegevoegd, hij voorkeur in een hoeveelheid van 1 equivalent of een geringe (bijvoorbeeld 10 %) overmaat. Men 5 kan de reaktie zich laten voltooien bij kamertemperatuur, maar het is soms voordeliger het reaktiemengsel te verhitten, bijvoorbeeld op 100°C, om de reaktie te versnellen. De tijd, die nodig is om de reaktie nagenoeg te voltooien, hangt natuurlijk af van de nauwkeurige omstandigheden en de toegepaste temperatuur, 10 alsmede van de aard van de reagentia.
Hetis echter gebleken dat zelfs bij de minder reaktieve verbindingen een periode van 9 uur op 100°C in het algemeen voldoende is om er zeker van te zijn dat de reaktie nagenoeg volledig is. Het reaktieprodukt wordt op de gebruikelijke 15 wijze opgewerkt, bijvoorbeeld door verwijdering van het oplos middel onder vacuum of door het reaktiemengsel in water te gieten om het produkt te precipiteren. Het ruwe produkt wordt gezuiverd door extractie met een oplosmiddel en wassen en kan desgewenst verder worden gezuiverd door kristallisatie of chromatografie.
20 liatuurlijk kunnen bepaalde groepen Z worden verkregen door chemische omzettingsreakties en deze mogelijkheden zullen voor een deskundige algemeen bekend zijn. Ze kunnen bijvoorbeeld verbindingen met de formule (1), waarin Z een carboxylgroep voorstelt, worden verkregen door hydrolyse van 25 de overeenkomstige esters, waarin Z voorstelt een groep CO^Rg en Rg een lagere alkylgroep is. Ook kan door behandeling van de esters met ammoniak een amide worden gevormd, waarin Z de groep ΟΟΝΗ^ voorstelt. De amiden kunnen ook worden bereid door hydrolyse van een verbinding met de formule 1, waarin Z een cyaangroep 30 voorstelt, onder toepassing van geconcentreerd zoutzuur of, in het geval van aromatische nitrilen, alkali-waterstofperoxyde. Zure hydrolyse van de nitrilen kan ook worden toegepast om de overeenkomstige zuren te geven, waarin Z een carboxylgroep is.
De zuren kunnen verder worden omgezet in een reeks derivaten en 35 wel op de gebruikelijke wijze, en zo kan bijvoorbeeld het zuur- 8 0 0 0 3 3 3 * 5 chloride worden gevormd door reaktie met thionylchloride, gevolgd door reaktie met ammoniak of een lage C^-C^ alkylamine, waarbij verbindingen worden verkregen waarin Z voorstelt CONHR^, waarbij voorstelt waterstof of lage alkyl, of alternatief reaktie van 5 het zuurchloride met een di-lager alkylamine of met pyrrolidine of piperidine, waarbij dan verbindingen worden verkregen, waarin Z voorstelt CONiR^Jg. Ook kan men het zuur laten reageren met N.N-carbonyldiimidazool en het adduct kan men met een lager alkylamine of amide laten reageren om N-gesubstitueerde amidoprodukten 1 o te vormen.
Verbindingen, waarin Z tetrazolyl voorstelt, worden uit het cyaanderivaat bereid door reaktie met natrium-azide en ammoniumchloride. Al deze reakties zijn geheel gebruikelijk en de omstandigheden voor het uitvoeren daarvan zijn voor 15 een deskundige algemeen bekend.
De uitgangsmaterialen met formule 2 zijn algemeen bekende verbindingen, die op de gebruikelijke wijze kunnen worden bereid. Zo kunnen zij worden bereid uit een fenol met de formule 5, waarin de eerder genoemde betekenis heeft en 20 Q een afsplitsende groep voorstelt, bijvoorbeeld een dimethyl- aminogroep of een halogeenatoom, waartoe men deze verbinding laat reageren met imidazool, of in het geval van de meta-hydroxy-benzylimidazolen, met het natriumzout, bereid door reaktie van imidazool met natriumhydride.
25 De verbindingen met formule 1 blijken de werking van het thromboxansynthetase enzyme selectief te inhibiteren zonder de werking van het prostacyclinesynthetase of cyclooxygenase enzyme in belangrijke mate te beïnvloeden.
De verbindingen zijn derhalve waardevol voor de 30 behandeling van een reeks klinische aandoeningen, die worden gekenmerkt door een onbalans prostacycline/thromboxan A^. Om de hieronder genoemde redenen kunnen tot deze aandoeningen behoren thrombose, ischaemische hartziekten, attaques, voorbijgaande ischaemische aanvallen, migraine en vaatcomplicaties van diabetes. 35 Door research is gebleken dat in de meeste 8000335 6 weefsels het hoofdprodukt van het arachidonzuur-metabolisme êên van twee onstabiele stoffen is, thromboxan (TxAg) of prostacycline PGIg), (Proc· Nat, Acad· Sci, U.3.A., 19753 72, 299^, Nature, 1976, 263, 663, Prostaglandins, 1976, .12., 397).
5 In de meeste gevallen zijn de prostaglandinen PGEg, PGF2 en PGD2 betrekkelijk onbelangrijke bijprodukten bij deze bio-synthetische weg. De vondst van thromboxan Ag en prostacycline heeft bijgedragen tot een belangrijke verbetering van de kennis van vaat-homeostase, waarbij prostacycline bijvoorbeeld een krachtig vaatverwijdend 10 middel is en inhibitor van plaatjes-aggregatie en in dit laatste opzicht is het de meest krachtige endogene stof, die tot dusver werd gevonden. Het prostacycline synthetase enzym is gelegen in de endotheel-laag van het vaatstelsel en wordt gevoed door endo-peroxyde, die worden vrijgemaakt door bloedplaatjes, die met de 15 vaatwand in contact komen. Het aldus geproduceerde enzyme is van belang voor het verhinderen van de afzetting van plaatjes op de vaatwanden. (Prostaglandins, 1976, J2., 685, Science, 1976, 17, Nature, 1978, 273, 765).
Thromboxan wordt gesynthetiseerd door het 20 thromboxan synthetase enzym, dat bijvoorbeeld gelegen is in de bloedplaatjes. Thromboxan A2 is een krachtig vaat-vernauwend middel en een de aggregatie bevorderende stof.
Als zodanig zijn de werkingen ervan direkt tegengesteld aan die van prostacycline. Indien om enige reden 25 de prostacyclinevorming door het vaatstelsel in ongunstige zin wordt beïnvloed, komen de door de plaatjes geproduceerde endo-peroxyden in contact met de vaatwand en worden omgezet in thromboxan, maar niet op doeltreffende wijze in prostacycline (Lancet, 1977,18, Prostaglandins, 1978, 13, 3). Verandering 30 van de prostacycline/thromboxanbalans ten gunste van de laatste stof kan leiden tot plaatjes voor aggregatie en vaatkramp (Lancet, 1977, ^79, Science, 1976, 1135, Amer. J. Cardiology, 1978, 1*1, 787) en een verhoogde gevoeligheid voor atherothrombose (Lancet (i) 1977, 1216). Het is ook bekend dat bij experimentele 35 atherosclerose de prostacycline ontwikkeling wordt onderdrukt 8000333 7 en de thromboxan A2 produktie wordt versterkt (Prostaglandins, 1977, Jit, 1025 en 1035)· Derhalve wordt thromboxan A2 aangewezen als de oorzaak van variant angina, myocardale infarkten, plotselinge hartdood en attaques (Thromb. Haemostasis, 1977, 38, 132).
5 Studies bij konijnen hebben aangetoond dat verandering in het elektrocardiogram, die voor deze aandoeningen typerend zijn, optreden als vers bereid thromboxan A^ rechtstreeks in het hart van het dier wordt geinjekteerd (Biochem. aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, ïï. Kharasch and J. Fried. Academie 10 Press 1977 blz. 189)· Deze techniek wordt beschouwd als weergave van een uniek dierlijk model van de hartaanvallen van coronaire patiënten en is gebruikt om aan te tonen, dat toediening van een verbinding, waarvan men aanneemt dat deze de effekten van thromboxan Ag tegenwerkt, de konijnen beschermt tegen de nadelige 15 gevolgen van de injektie van thromboxan A^.
Een ander gebied waar een onbalans PGI^/TxAg als een faktor van betekenis wordt beschouwd is dat van de migraine.
De migraine-hoofdpijn gaat gepaard met ver-20 anderingen in intra- en extra-cerebrale bloedstroom, in het bijzonder een aan de hoofdpijn voorafgaande vermindering van cerebrale bloedstroom, gevolgd door verwijding van beide vaat-gebieden tijdens de hoofdpijn-fase.
Voor het optreden van de hoofdpijn worden de 25 bloedspiegels aan 5-hydroxytryptamine verhoogden dit suggereert het optreden van in vivo aggregatie en het vrijkomen van het amine uit de plaatjesvoorraad. Het is bekend dat de bloedplaatjes van migraine-patienten gevoeliger zijn voor aggregatie dan die van normale personen (J. Clin. Pathol., 1971» 2k, 250, J. Headache, 30 1977» J7, 101). Bovendien wordt nu gesteld dat niet alleen een abnormaliteit van de plaatjesfunktie een belangrijke faktor is bij de pathogenese van migraine-aanvallen, maar dat dit in feite de primaire oorzaak is (Lancet (i), 1978, 501). Zo kan een geneesmiddel, dat selectief de plaatjesfunktie modificeert voor 35 het inhibiteren van de thromboxan Ag vorming van belangrijk voor- 8 Ö 0 0 3 3 3 i ψ 8 deel zijn bij de therapie van migraine.
Abnormaliteit van het plaatjesgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten met diabetes mellitus (Metabolism, 1979» 28» 39^» Lancet, 1978 (i) 235). Het is bekend dat diabetes 5 patiënten Bij-zonder gevoelig zijn voor micronvaatcoraplicaties, atherosclerose en thrombose en de hyper-reaktiviteit van de plaatjes is gesuggereerd als de oorzaak van een dergelijke angiopathie. Diabetische plaatjes geven hogere hoeveelheden TxBg en malondialdehyde (Symposium "Diabetes and Thrombosis - Implica-10 tions for Therapy", Leeds U.K., april 1979). Ook is aangetoond dat bij ratten met experimentele diabetis de vaat-produktie van prostacycline ongunstig wordt beïnvloed en dat de synthese van TxA^ uit de plaatjes wordt verhoogd (IV International Prostaglandin Conference, Washington D.C. mei 1979). Derhalve wordt de onbalans 15 tussen prostacycline en TxA2 verantwoordelijk geacht voor de microvaat-complicaties van diabetis. Een inhibitor voor TxAg-synthetase zou derhalve klinisch bruikbaar kunnen zijn voor het tegengaan van deze vaatcomplicaties.
Aspirine en de meeste andere niet-steroïdale 20 anti-ontstekingsgeneesmiddelen inhibitoren het cyclo-oxygenase enzyme. Het effekt hieryan is het tegengaan van de produktie van PGG2/H2 endoperoxyde en hierdoor het verminderen van de spiegels van zowel prostacycline als thromboxan A2· Aspirine en aspirine-achtige geneesmiddelen zijn klinisch beoordeeld voor 25 het tegengaan van attaques en hart-aanvallen (New England and J. Med. 1978, 299, 53, B.M.J., 1978, 1188, Stroke, 1977, 8 301).
Hoewel enige bemoedigende resultaten met deze geneesmiddelen zijn verkregen zou een verbinding, die de vorming van thromboxan A2 specifiek inhibiteert en de bio-synthese van 30 prostacycline onbeinvloed laat bij deze klinische aandoeningen waardevoller zijn (Lancet (ii), 1978, 780).
Het effekt van verbindingen met de formule 1 op het thromboxansynthetase enzyme en de prostacycline synthetase en cyclo-oxygenase enzymen is bepaald door de volgende enxym-35 proeven in vitro.
8000333 9 1. cyclo-oxygenase
Zaadblaas-microsomen van de ram (Biochemistry, 1971, jo, 2372) worden geincuheerd met arachidonzuur (100 ^im: 1 min.: 22°) om PGHg te produceren en aliquote delen van het 5 reaktiemengsel worden geinjekteerd in een stroom Krebs-bicarbo- naat bij 37°C (bevattende een mengsel van antagonisten (nature 1978, 218, 1135 en endomethacine (Brit. J. Pharmacol., 1972, 1+5, I+51), die een spiraalvormig gesneden aortastrook van konijnen overvloeit (Nature, 1969, 223, 29). Het vermogen van 70 een verbinding voor het inhibiteren van het enzyme wordt bepaald door vergelijking van de toeneming in isometrische spanning veroorzaakt door PGHg bij afwezigheid van de te onderzoeken verbinding en na pre-incubatie van het enzyme met de proefverbinding gedurende 5 minuten.
15 2, Prostacycline (PGI2) Synthetase
Microsomen van de varkensaorta (Nature, 1976, 263, 663) worden geincubeerd (30 sec., 22°C) met PGH2, verkregen als onder 1) en monsters werden biologisch onderzocht als onder 1.
De produktie van PGIg wordt vastgesteld langs indirekte weg door 20 het meten van de afneming van de door PGHg geïnduceerde spanning (PGIg zelf contracteert de aorto niet). Deze afneming kan volledig worden verhinderd door voor-incubatie van het enzyme met de selectieve PGI2 synthetase inhibitor, 15-hydroperoxy-arachidonzuur (Prostaglandins, 1976, 12, 715). De te onderzoeken 25 verbinding wordt daarna voor-geincubeerd met het enzyme gedurende 5 minuten en het vermogen om de afneming van de tensie te verhinderen wordt gemeten.
3. Thromboxan A2 (TxAg) synthetase
Met indomethacine voorbehandelde microsomen van 30 menselijke plaatjes (Science 1976, 193. 163) worden geincubeerd (2 min. 0°C met PGÏÏg, (geproduceerd als onder 1) en monsters van het reaktiemengsel laat men vloeien over twee konijnen-aorta-spiralen, die zijn gescheiden door een vertragingsspiraal ^ (2 min.) Deze laatste moet een selectieve teruggang van het 8000333 * * 10 meer onstabiele thromboxan (Proc. Nat. Acad. Sci., 1975» 72, 299b) mogelijk maken, waardoor het mogelijk wordt de toegenomen isometrische tensie door het gevormde TxAg en het overblijvende PGH2 afzonderlijk te meten. De proefverbinding wordt 5 voorgeincubeerd met het enzyme voor gedurende 5 min. en het vermogen voor het inhibiteren van het thromboxan synthetase-enzyme wordt gemeten als verlaging van de TxA^ component van de isometrische tensie.
Op deze wijze onderzochte verbindingen van de 10 uitvinding blijken in staat te zijn het thromboxan synthetase-enzyme selectief te inhibiteren. De resultaten van deze proeven zijn aangegeven in de volgende tabel, waarin de molaire concentratie van iedere verbinding is aangegeven, die een 50 % verandering veroorzaakt in het effekt van het betreffende enzyme 15 bij de isometrische tensie, dat wil zeggen die een 50 % inhibitie van de werking van dat enzyme veroorzaakt.
Voorbeeld molaire concentratie leidende tot 50 % inhibitie van (1) thromboxan (2) cyclo- (3) prostacycline synthetase oxygenase synthetase II 8,2 x 10"9 >10~U >10"^ IV 2,¼ x 10-9 ^10^ v fc,7 X 10“8 >U)-k VII 1,0 x io~11 vin b,6 x 10"8 >U)-h 25 XXIV k>5 X 10"9
Uit de resultaten van deze tabel blijkt dat alle onderzochte verbindingen aanleiding gaven tot een 50 % inhibitie van het thromboxan synthetase enzyme bij een molaire concentratie van 1,0 x 10“^ of minder en dat verscheidene 30 verbindingen een 50 % inhibitie vertoonde bij concentraties van -8 10- of minder.
8000333 * 11
Van de verbindingen, die werden onderzocht voor het inhibiteren van het cyclooxygenase enzyme, veroorzaakte geen enkele een 50 % inhibitie bij een molaire concentratie van —ii· ...
10 of minder en hun vermogen voor het inhibiteren van dat 5 enzyme was tenminste 2100 maal kleiner dan hun vermogen voor het inhibiteren van het thromboxansynthetase enzyme.
Van de voor het inhibiteren van het prostacycline-synthetase enzyme onderzochte verbindingen veroorzaakte geen enkele een 50 % inhibitie bij een molaire concentratie, die 10 minder dan 2000 maal groter was dan die, waarbij zij een f0 % inhibitie van het thromboxansynthetase enzyme veroorzaakten, dat wil zeggen zij waren allen tenminste 2000 maal sterker werkzaam als inhibitoren voor thromboxansynthetase dan voor prostacycline synthetase.
15 liet is te verwachten dat alle verbindingen volgens de uitvinding bij een zódanig onderzoek resultaten zullen geven, die liggen binnen het reeds aangegeven trajekt.
liaasthet bovenstaande is een proef in vitro beschreven voor het bepalen van de inhibitie van de aggregatie 20 van menselijke bloedplaatjes en dit kan een voorspelling geven van het klinische anti-thrombose-effekt (Lancet (ii), 197^» 1223, J. Exp. Med., , 126, 1J1). Zowel de klinisch werkzame middelen aspirine als sulfinpyrazon vertonen een inhibitor werkzaamheid in vitro tegen een reeks aggregatie-middelen bij 25 deze proef.
Sen aantal proeven in vivo bij dieren is ook beschreven voor het beoordelen van geneesmiddelen met een potentiële anti-thrombose-werking.
Intraveneuze injektie van arachidonzuur veroor-30 zaakt dood bij konijnen doordat klontering van de plaatjes en embolie-vorming in de longen optreedt. Zowel het klinisch werkzame aspirine (Agents and Actions, 1977, 1, ^81) als sulfinpyrazon (Pharmacology, 1976, Jj*, 522) beschermen het konijn tegen het dodelijke effekt van de injektie. Ook is aangetoond 35 dat sulfinpyrazon de aggregatie van plaatjes tegengaat in een 3000333 12 buiten het lichaam aangebrachte lus van de onderbuik-aorta van ratten in vivo (Thromb. Diathes. Haem., 1973, 30, 138).
De verbindingen kunnen oraal worden toegediend in de vorm-an tabletten of capsules, die een eenheidsdosering van 5 de verbinding bevatten, tezamen met excipientia, zoals maïszetmeel, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat, alginezuur melksuiker, magnesiumstearaat, "Primogel” (handelsmerk of talk. De tabletten kunnen kenmerkend worden bereid door de bestanddelen samen te granuleren en het verkregen mengsel samen te persen tot tabletten IQ van de gewenste afmeting. Capsules kunnen kenmerkend worden bereid door de bestanddelen samen te granuleren en ze af te vullen in harde gelatinecapsules van de voor de betreffende bestanddelen gewenste afmeting.
De verbindingen kunnen ook parenteraal worden 15 toegediend, bijvoorbeeld door intramusculaire, intraveneuze of subcutane injektie. Voor parenterale toediening worden zij het best gebruikt in de vorm van een steriele waterige oplossing, die andere opgeloste stoffen kan bevatten, zoals tonica en regelingsmiddelen "voor de pH. De verbindingen kunnen worden gevoegd 20 bij gedestilleerd water en de pH kan op 3 tot 6 worden ingesteld met een zuur, zoals citroenzuur, melkzuur of chloorwaterstofzuur. Voldoende oplosbare stoffen, zoals dextrose of natriumchloride kunnen worden toegevoegd om de oplossing isotonisch te raken.
De verkregen oplossing kan vervolgens worden gesteriliseerd en 25 afgevuld in steriele glazen flesjes met een geschikte afmeting voor het gewenste volume van de oplossing.
De verbindingen kunnen ook worden toegediend door een parenteraal preparaat, zoals hierboven beschreven, door middel van een infuus in een ader te brengen.
30 Voor orale toediening aan de mens wordt verwacht dat het dagelijks doseringsniveau van een verbinding volgens de uitvinding zal variëren van 0,1 tot 20 mg/kg per dag voor een typerende volwassen patient (70 kg) voor parenterale toediening is te verwachten dat het dagelijks doseringsniveau van een verbinding 35 met de formule 1 zal liggen tussen 0,01 en 0,5 mg/kg per dag voor 8000333 13 een typerende volwassen patient. Zo zullen tabletten of capsules in het algemeen 5 tot 150 mg van de aktieve verbinding bevat‘en voor orale toediening tot driemaal v.er dag. Doseringseenheden voor parenterale toediening zullen 0,5 tot 35 mg van de 5 aktieve verbinding bevatten. Een kenmerkend flesje is een flesje van 10 ml, dat 5 mg van de aktieve verbinding in 6 tot 10 ml oplossing bevat.
Het zal duidelijk zijn dat de arts in ieder geval de werkelijke dosering zal bepalen, die voor het betreffende 10 individu het meest geschikt is en deze zal variëren net de leeftijd, het gewicht en het respons van de patient. De bovengenoemde doseringen zijn voorbeelden voor de gemiddelde patient en er kunnen natuurlijk individuele gevallen zijn, waarbij hogere of lagere doseringen zijn gerechtvaardigd.
15 De bereiding van de nieuwe verbindingen volgens
de uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden. Voorbeeld I
(a) 1-(2-hydroxy-5-methvl)benzylimidazool
Een oplossing van 2-dimethylaminoethyl-k-methyl-20 fenol (1+,95 g) en 2,Ql+ g imidazool in 30 ml xyleen werd 3 uur aan een terugvlceikoeler verhit en daarna liet men deze afkoelen.
De vaste stof werd afgefiltreerd ën gekristalliseerd uit ethyl-acetaat, waarbij 1+,36 g 1-(2-hydroxy-5-methyl)benzylimidazool werd verkregen met een smeltpunt van 166 tot 16T°C. Gevonden: 25 C 70,19, H 6,50, H 1U,9U. Voor C^H^gO is vereist C 70,19, H 6,1+3, II 11+,89 %.
(b) 2-( 1-imidazolylmethyl)-!+-methyl-fenoxyazijnzuur ethylester 5,61+ g (2-hydroxy-5-methyl)benzylimidazool werd 30 opgelost in 50 ml droog ïï.N-dimethylformaraide en er werd 1,50 g natriumhydride (50 % dispersie in minerale olie) toegevoegd.
Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna werd 5,Ql+ g ethylbroomacetaat in 10 minuten toegevoegd. Ket mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en men liet het een nacht 35 staan alvorens het in water werd uitgegoten. Het verkregen mengsel 8000333 i
1U
werd tweemaal met 150 ml chloroform geextraheerd en de gecombineerde chloroformextracten werden goed met water gewassen en boven Na^SO^ gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedampt en het mengsel werd samengewreven met petroleumether (kookpunt 6o tot 5 Ö0°C) ter verkrijging van 5*3 g vaste stof, die werd gekristalli seerd (tweemaal) uit ethylacetaat/petroleumether (kookpunt 6o tot 80°C) ter verkrijging van 2-(1-imidazolylmethyl)-U-methyl-fenoxyazijnzuur ethylester, smeltpunt 86-88°C. Gevonden: C 65*36, H 6,63, N 10,15. Vereist voor C 65,67* H 6,61, 10 N 10,21 %,
Voorbeeld II
2-(1-imidazolylmethyl)-k-methyl-fenoxyazij nzuur hydrochloride hemihydraat_
Een mengsel van 1,0 g 2-(1-imidazolylmethyl)-U-15 methyl-fe-oxyazijnzuur ethylester en 10 ml 2,5 N natriumhydroxyde-oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd aangezuurd met verdund zoutzuur en ingedampt. Het residu werd tweemaal geextraheerd met kokende ethanol en de extracten werden ingedampt ter verkrijging van een vaste stof, die werd gekristalli-20 seerd uit ethanol/ether ter verkrijging van 2-(1-imidazolylmethyl)-U-methyl-fenoxyazijnzuur hydrochloride hemihydraat (0,50 g), smpt. 198-201°C. Gevonden C 53,69, H 5,26, N 9,^5· Vereist voor C13H1Uïï203*HC1^H2°: C 53*52’ H 5>53’ 11 9,60 *'
Voorbeeld III
25 U—/”2—(1 -imidazolylmethyl )-^-methyl-fenoxy7- boterzuur-ethylester hydrochloride_
Deze verbinding werd bereid als in voorbeeld XIII met gebruik van ethyl-H-broombutyraat in plaats van broomacetaat en een katalytische hoeveelheid kaliumjodide.
30 Het hydrochloridezout had een smeltpunt van 101 - 103°C
(uit ethylacetaat). Gevonden C 59»Ö7, H 6,8U, N 8,17. Vereist voor C1TH22H203.HC1 C 6o,35* H 6,79, N 8,27 %.
8000333 15
Voorbeeld IV
1+-/ 2-( 1 -imidazolylmethyl)-k-methyl-fenoxy7 butyr amide_
Een mengsel van 1,0 g 1+-/“2-( 1 -imidazolylmethyl)-5 1+-methyl-fenoxy7boterzuur ethylester en 0,880 ml ammonia werd 6 uur geroerd en men liet het nog 36 uur staan. De vaste stof werd afgefiltreerd en gekristalliseerd uit water ter verkrijging van 0,30 g H-/ 2-(1-imidazolylmethyl)-l+-methyl-f enoxy7butyramide, smeltpunt 11U - 116°C. Gevonden C 65,31, H 7,23, N 15,13. Vereist 10 voor C15H19ir302: C 65,91, H 7,01, II 15,37 %.
Voorbeeld V
U—/“2—(1-imidazolylmethyl)-U-methyl-fenoxymethyl7 benzoëzuur
Behandeling van (2-hydroxy-5-methyl)benzylimida-15 zool met ethyl (l+-broomethyl)benzoaat volgens de methode van voorbeeld I B gaf U—/”2—(1-imidazolylmethyl )-1+-fenoxy)7benzoëzuur ethylester. Een oplossing van 1+,17 g van de ester in 1+0 ml methanol werd behandeld met een oplossing van 2,0 g natriumhydroxyde in 80 ml water. De oplossing werd 1 uur aan een terugvloeikoeler 20 verhit en daarna liet men deze bij kamertemperatuur 18 uur staan.
De oplossing werd ingedampt tot de helft van het volume en net zuur gemaakt met azijnzuur. Het precipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met water en uit ethanol gekristalliseerd ter verkrijging van 2,33 g U-/"2-(1-imidazolylmethyl)-U-methyl-fenoxymethyl7 25 benzoëzuur, smeltpunt 220 - 221°C. Gevonden: C 70,3½» H 5,57 H 8,59. Vereist voor C 70,78, H 5,63, N 8,69 %.
Voorbeeld VI
1+-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur ethylester fumaraat_______________ 30 3,17 g natriumhydride (50 % suspensie in minerale olie) werd in porties gevoegd bij een geroerd mengsel van 11,50 g 1-(l+-hydroxybenzyl)imidazool in 100 ml droog IT.N-dimethyl-formamide bij kamertemperatuur. Het mengsel werd 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna 30 minuten op 100°C verhit.
35 Het werd daarna afgekoeld en er werd druppelsgewijs onder roeren 8000333 3 V - 16 11,g ethylbroomacetaat toegevoegd.
Het verkregen mengsel werd 9 uur op een stoombad verwarmd en daarna in water uitgegoten. Het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform en de gecombineerde chloroformextracten 5 werden goed met water gewassen en gedroogd (NagSO^). Verdamping van het oplosmiddel gaf een olie, die werd gechromatografeerd over silicagel. Elueren met chloroform gaf eerstrat onzuiverheid en minerale olie, gevolgd door zuiver produkt. De produkt-bevattende frakties werden gecombineerd en tot een olie ingedampt (13,90 g).
10 Een deel werd opgelost in ether en de oplossing werd behandeld met een overmaat van een etherische oplossing van fumaarzuur.
De vaste stof werd afgefiltreerd en gekristalliseerd uit ethyl-acetaat ter verkrijging van 4-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur ethylesterfumaraat, smeltpunt .99- 101°C. Gevonden C 57,16, H 5,29, 15 H 7,1*0. Vereist voor C^H^N^. C^H^ C 57,H 5,36, N 7,kk %. Voorbeeld VII
h-(1-imidazolyMethyl)fenoxyazijnzuur hydrochloride
Een oplossing van 6,0 g b-(1-imidazolylmethyl)-fenoxyazijnzuur ethylester in 10 ml geconcentreerd zoutzuur werd 20 8 uur bij 100°C verhit en daarna ingedampt tot een olie, die bij samenwrijven met ethylacetaat vast werd. De vaste stof werd tweemaal gekristalliseerd uit waterig acetonitrile ter verkrijging van U,8U g U-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuurhydrochloride, smeltpunt 107 - 110°C. Gevonden: C 50,2kt H 5,31, N 9,83.
25 Vereist voor C^H^N^.HCl.HgO C 50,28, H 5,23, H 9,77 %.
Voorbeeld VIII
l*-( 1-imidazolylmethyl) fenoxyaceetamide
Een oplossing van 2,0 g 1-imidazolylmethyl) fenoxyazijnzuur ethylester in 10 ml ethanol en geconcentreerde 30 waterige ammonia (sg 0,880) werd aan een terugvloeikoeler 2 uur verhit en daarna ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van methanol en 2-butanon,waarbij 1,31 g **-(1-imidazolylraethyl)fenoxyaceetamide werd verkregen, smeltpunt 173 - 17^°C. Gevonden: C 62,U2, H 5,76, N 17,^0. Vereist voor 35 C12H13ÏÏ3°2: C 62»32» H 5*67, N 18,17 8000333 17
Voorbeeld IX
H-methyl-Π- (1 -inidazolylnethyl) fenoxyaceetamide
Een oplossing van 1,02 g U-(l-iraidazolylmethyl)-fenoxyazijnzuur ethylester in 33 % ethanolisch nethylamine 5 liet men 2b uur staan. De oplossing werd ingedampt en het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether,waarbij men 0,61 g ÏT-methyl-U-i 1-imidazolylmethyl)fenoxyaceetamide verkreeg, smeltpunt 12U-125°C. Gevonden: C 63,HU, H 6,21, IJ 17,25. Vereist voor C13Hl5N302: C 63,66, H 6,16, H 17,13 %.
10 Voorbeeld X
1—/ ·*Π-*( tetrazool—5—ylmethoxy )benzyl7imidazool A. 1,92 g natriumhydride (50 % dispersie in minerale olie) werd druppelsgewijs gevoegd bij een geroerde oplossing van 7,08 g 1-(U-hydroxybenzyl)imidazool in 100 ml 15 droog N.N-dimethylformamide bij 0°C en het verkregen mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd tot 0°C afgekoeld en in 2 min. werd onder roeren 2,96 g chloor-acetonitrile toegevoegd. Men liet het mengsel een nacht staan en daarna werd het ingedampt. Het residu werd opgelost in chloro-2o form en het mengsel werd gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd gechromatografeerd over silicagel. Elueren met chloroform gaf aanvankelijk minerale olie en onzuiverheid, gevolgd door zuiver produkt. Meer zuiverder produkt werd verkregen bij omschakeling van het elueermiddel op chloroform/methanol 25 (9:1)· De produkt-bevattende frakties werden ingedampt, waarbij 5,2 g U-(1-imidazolylmethyl)fenoxyacetonitrile werd verkregen in de vorm van een olie.
B. Het nitrile (2,13 g, 3,25 g natriumazide en 2,67 g ammoniumchloride werden U uur in N.II-dimethylformamide op 30 een stoombad verwarmd. De oplossing werd daarna drooggedampt en enkele ml water werden bij het residu gevoegd. De vaste stof werd door filtreren verzameld en gekristalliseerd uit ethanol, waarbij 0,88 g 1-/~H-(tetrazol-5-ylmethoxy)benzyl7imidazool werd verkregen, smeltpunt 189 - 191°C. Gevonden: C 56,OU, H U,73, 35 N 33,05. Vereist voor C^H^NgO: C 56,2U H U,72, ïï 32,80 %.
8000333 *
Voorbeeld XI
18 A, 1 - (l+-hydroxy-3-methoxy )benzylimidazool Een mengsel van 20,1+ g imidazool en 1+6,25 g l+-hydroxy-3-methoxybenzylalkohol werd 2 uur op 160°C verhit.
5 Het verkregen msngsel werd afgekoeld en het produkt werd tweemaal gekristalliseerd uit ethanol/petroleumether, waarbij 1+8,7 g 1-(^-hydroxy-3-methoxy)benzylimidazool werd verkregen, smeltpunt 159 - 160°C. Gevonden: C 61+,73, H 5,98, N 13,70.
Vereist voor N 0 : C βΙ+,69, H 5,90, N 13,67 %.
10 B. l+-( 1-imidazolylmethyl)-2-methoxyfenoxy- azi.jnzuur ethylester_ 3,8 g natriumhydride (50 % dispersie in minerale olie) werd in porties gevoegd bij een geroerde oplossing van 11+,3 g 1-(l+-hydroxy-3-methoxy)benzylimidazool in 150 ml droog 15 U.N-dimethylformamide bij 0°C. Het mengsel werd een uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna tot 0°C afgekoeld. 11,69 g ethylbroomacetaat werd onder roeren in 5 min. toegevoegd en het mengsel werd 1+ uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werden enkele ml water toegevoegd om een overmaat natriumhydride te 20 ontleden en het mengsel werd ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel. Slueren met chloroform gaf minerale olie en wat onzuiverheden. Elueren met chloroform/ ethanol (20:1) gaf een vaste stof, die werd gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether, waarbij 9,02 g l+-( 1-imidazolyl-25 methyl)-2-methoxyfenoxyazijnzuur ethylester werd verkregen, smeltpunt 91°C. Gevonden: C 61,91+, H 6,26, II 9,69. Vereist voor C15H18W C é2,°5’ H 6’25 N 9’é5 *·
Voorbeeld XII
1+-( 1 -imidazolylmethyl) -2-methoxyfenoxyac eet amide 30 Behandeling van 1+-(1 -imidazolylmethyl)-2- methoxyfenoxyazijnzuur ethylester met ammonia, zoals beschreven in voorbeeld VIII, gaf l+-(1-imidazolylmethyl)-2-methoxyfenoxy-aceetamide, smeltpunt 12¾ - 125°C (uit chloroform/petroleum-ether). Gevonden: C 59,39, H 5,83, N 16,07. Vereist voor 35 C^H15H303: C 59,75, H 5,78, N 16,08 %.
8000335
Voorbeeld XIII
V
19 2-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur ethyl- ester
Behandeling van 2-(1-imidazolylmethyl)fenol met 5 natriumhydride in droog N.Iï-dimethylformamide, gevolgd door ethylbroomacetaat, zoals beschreven in voorbeeld XI B, gaf 2-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazij nzuur ethylester in de vorm van een olie, die zonder verder karakteriseren werd toegepast.
Voorbeeld XIV
10 2-(1 -imidazolylmethyl) fenoxyazij nzuur 1 g 2-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur ethylester werd 30 min. op een stoombad verwarmd ineen oplossing van 0,5 g kaliumhydroxyde in 10 ml water en men liet de oplossing 18 uur bij kamertemperatuur staan. De oplossing werd daarna tot 15 een klein volume ingedampt en met azijnzuur aangezuurd tot een pH 5. De vaste stof werd door filtreren verzameld en uit water gekristalliseerd, waarbij 0,26 g 2-(1-imidazolylmethyl )fenoxy-azijnzuur werd verkregen, smeltpunt 213-21^°C. Gevonden: C 61,83, H 5,2U, N 12,3^. Vereist voor C12H12N203: C 62,05 20 H 5,21, N 12,06 %.
Voorbeeld XV
A. 1—(5-chloor-2-hydroxy)benzylimidazool
Een oplossing van 30,0 g ^-chloor-2-dimethyl-aminomethylfenol en 11,75 g imidazool in 200 ml xyleen werd 25 3,5 uur aan een terugvloeikoeler verhit. De oplossing werd ingedampt en het residu werd met een weinig ethylacetaat gewreven om de kristallisatie in te leiden. Het produkt werd gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether, waarbij 15*91 g 1-(5-chloor-2-hydroxy)benzylimidazool werd verkregen, smeltpunt 30 142 - 144°C. Gevonden: C 57,33, H 4,36, N 13,45. Vereist voor C10H9C1N20: C 57,56, H 4,35, N 13,1+3 %.
B. 4-chloor-2-(1-imidazolylmethyl )fenoxy- azi.i nzuur ethylester_
Behandeling van 1-(5-chloor-2-hydroxy)benzyl-35 imidazool met natriumhydride in droog N.N-dimethylformamide, 8000353 20 gevolgd door ethylbroomacetaat, zoals beschreven in voorbeeld XI B, gaf l;-chloor-2-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur ethylester, smeltpunt 108 - 110°C (uit ethylacetaat/petroleumether).
Gevonden: C 56,80, H ^,83, N 9, 16, Vereist voor C^H^ClHgO^: 5 C 57,06, H 5,06, N 9,51 %.
Voorbeeld XVI
U-chloor-2-(1-imidazolylmethyl )fenoxyazi,jnzuur Hydrolyse van 4-chloor-2-(1-imidazolylmethyl)-fenoxyazijnzuur ethylester volgens de werkwijze van voorbeeld IV 10 gaf 4-chloor-2-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur, smeltpunt 222 tot 22^°C (uit water). Gevonden: C 53,95, H U,10, N 10,52. Vereist voor C^gH^ClNgO^s C 5^,0^, H U,16, IT 10,50 %.
Voorbeeld XVII
U-chloor-2-(1-imidazolylmethyl)fenoxyaceet amide 15 Behandeling van !+-chloor-2-( 1-imidazolylmethyl) fenoxyazijnzuur ethylester met ammonia, zoals beschreven in voorbeeld VIII, gaf U-chloor-2-(1-imidazolylmethyl)fenoxyaceet-amide, smeltpunt 162 tot 16U°C ( uit isopropanol/petroleumether). Gevonden: C 53,91, H U,51» II 15,79· Vereist voor C^H^ClN^Og: 20 C 5^,23, H it,57, N 15,81 %.
Voorbeeld XVIII
1-imidazolylmethyl)fenoxy7 ooterzuur ethylester_
Behandeling van 1-(2-hydroxybenzyl)imidazool met 25 natriumhydride, gevolgd door ethyl 4-broombutyraat, zoals beschreven in voorbeeld III, gaf l+-/""2-( 1-imidazolylmethyl) fenoxy 7 boterzuur ethylester in de vorm van een olie.
Een deel van het produkt werd opgelost in een klein volume ethanol en de oplossing werd behandeld met een 30 overmaat van een verzadigde diethyl-etheroplossing van oxaalzuur.
De vaste stof werd afgefiltreerd en gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether, waarbij U-/“2-(1-imidazolylmethyl)-fenoxy7boterzuur ethylester oxalaat werd verkregen, smeltpunt 76 - 81°C. Gevonden: C 56,76, H 5,88, N 7,^3. Vereist voor 35 C16H20N203: C 57’13> H 5’86* 11 7,1+1 8000333
Voorbeeld XEX
V
21 h~l~2-{1-imidazolylmethyl)fenoxyTboterzuur
Hydrolyse van k-/~2-(1-imidazolylmethyl)fenoxy7 boterzuur ethylester volgens de werkwijze van voorbeeld XIV gaf 5 1^”2-( 1-imidazolylmethyl)fenoxy7boterzuur, smeltpunt 150 - 152°C
(uit water). Gevonden: C 6^,27, H 6,29, j* 10,71. Vereist voor CllfHl6N203: C 6U,59, H 6,19, lï 10,76 %.
Voorbeeld XX
h-/~2-(1-imidazolylmethyl)fenoxymethyl7benzo-10 nitrile_
Behandeling van 2-(1-imidazolylmethyl)fenol met natriumhydride en h-broommethylbenzonitrile in droog N.N-dimethyl-formamide volgens de werkwijze van voorbeeld I B gaf k-/~2-(1-imidazolylmethyl)fenoxymethyl7benzonitrile, smpt. 116 - 118°C 15 (uit ethylacetaat/petroleumether). Gevonden: C 7^,6^-, H 5,16, N
1U,o5. Vereist voor C^gH^Ii^O: C 7^,68, H 5,22, N 1U,52 %.
Voorbeeld XXI
b-!“2-( 1-imidazoly lüiethy1)fenoxymethyl7benzamide 1,0 g h-/“2-(1-imidazolylmethyl)fenoxymethyl7-benzonitrile werd opgelost in 10 ml methanol en er werd 5 ml 30 %'s waterstofperoxyde toegevoegd, gevolgd door 5 ral 6N natriumhydroxydeoplossing. Het mengsel werd 1 3Λ uur op 50°C verhit en daarna tot een klein volume ingedanrpt. De vaste stof werd afgefiltreerd en gekristalliseerd uit ethanol/petroleum-25 ether, waarbij 0,b0 g Η-/_2-(1-imidazolylmethyl)fenoxyethyl7 benzamide werd verkregen, smeltpunt 209 tot 211°C.
Gevonden: C 69,97, H 5,70, N 13,28. Vereist voor C 70,3^, H 5,57, N 13,67 %.
Voorbeeld XXII
30 5-/""^-(2-imidazool-1-y lmethyl )fenoxymethyl7- fenyl-tetrazool
Behandeling van h-/“2-(l-imidazolyljfenoxy-methy^benzonitrile met natriumazide en ammoniumchloride, zoals beschreven in voorbeeld X, gaf 5-/”"^-(2-imidazool-1-ylmethyl) 8000335 ¥ 22 fenoxymethyl7fenyltetrazool, smpt. 232 - 23U°C (uit methanol/ ethylacetaat).
Gevonden: C 6b1rjbi H U,8U, N 25,69. Vereist voor Cl8Hl6NgO: C 65,06, H U,82, II 25,30 %.
5 Voorbeeld XXIII
A. 1-(2-hydroxybenzyl)imidazool hydrobromide
Een oplossing van 18,1 g 1-(3-methoxybenzyl)-imidazool in 150 ml bQ % zoutzuur werd 2 uur aan een terug-vloeikoeler verhit en daarna ingedampt ter verkrijging van een 10 dikke olie. Samenwrijven met diethylether gaf een vaste stof, die uit isopropanol werd gekristalliseerd, waarbij 19,25 g 1-(3-hydroxybenzyl)imidazool hydrobromide werd verkregen, srrpt. 126 - 128°C. Gevonden: C b6tb6 H ^,27, N 11,17· Vereist voor C10H10N20.HBr: C 1*7,07, H U,35 N 10,98 %.
15 B. 3-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur ethylester fumaraat_ 3,2 g natriumhydride (50 % dispersie in minerale olie) werd in porties gevoegd bij een geroerde oplossing van 8,0 g 1-(3-hydroxybenzyl)imidazool hydrobromide in droog 20 N.N-dimethylformamide bij 0°C. Nadat alles was toegevoegd werd het mengsel kort tot 100°C verwarmd en tot kamertemperatuur afgekoeld. In 2 min. werd onder roeren 5,50 g ethylbroom-acetaat toegevoegd en het verkregen mengsel werd 1,5 uur op 100°C verhit en daarna ingedampt. Het residu werd verdeeld 25 tussen water en chloroform en de waterige laag werd afgescheiden.
De chloroformlaag werd gedroogd (NagSO^) en ingedampt ter verkrijging van een olie, die werd gechromatogra-feerd over silicagel. Elueren met chloroform gaf aanvankelijk minerale olie en wat onzuiverheid, gevolgd door zuiver produkt.
30 Verdamping van de produkt-bevattende frakties gaf 5,80 g van een olie.
Een deel van de olie werd opgelost in een weinig ethanol en een overmaat diethylether-oplossing van fumaar-zuur werd toegevoegd. De vaste stof werd afgefiltreerd en gekristalli-35 seerd uit ethylacetaat, waarbij 3-(1-imidazolylmetbyl)fenoxy- 8000333 * 23 azijnzuur ethyiester fumaraat werd verkregen, smeltpunt 85 - 86°C. Gevonden: C 57,50, H 5,35, N 7,39· Vereist voor ciUhi6V>3. cAV C 57’^’ H 5»36, H 7tkk %'
Voorbeeld XXIV
5 3-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur hydrochloride
Hydrolyse van de vrije base van 3-(1-imidazolylmethyl )f enoxyazi jnzuur ethyiester met geconcentreerd zoutzuur volgens de methode van voorbeeld VII gaf 3-(1-imida-10 zolylmethyl)fenoxyazijnzuurhydrochloride, smpt. 179 - 181°C
(uit waterig acetonitril). Gevonden: C 53,23, H k,8k, N 10,65. Vereist voor C^H^H^.HCl: C 53,6k , Η M8, H 10,k3 I. Voorbeeld XXV
1 g U-(1-imidazolylmethyl)fenoxyazijnzuur 15 hydrochloride werd gevoegd bij 900 ml gedestilleerd water en de pH werd met zoutzuur op 5 ingesteld. Er werd 18 g natriumchloride toegevoegd en de oplossing werd aangevuld tot 2 1. De uiteindelijke oplossing werd gesteriliseerd door filtreren door een bacteriën-vrij filter onder aseptische 20 omstandigheden en wel in glazen flesjes van 10 ml, zoals teneinde te voldoen aan de proef voor steriliteit volgens Appendix 121 British Pharmacopea 1973.
Voorbeeld XXVI
Capsules worden samengesteld uit de volgende 25 bestanddelen.
mg/capsule U-(1-imidazolylmethyl)fenoxy-azijnzuur HC1 20 rietsuiker 250 30 maïszetmeel 75 magnesiumstearaat 5 350 mg
De bestanddelen worden grondig gemengd, gegranuleerd en dan afgevuld in harde gelatinecapsules van de gewenste 85 afmeting.
8000333
Claims (9)
- 2k it
- 1. Imidazoolderivaat met de formule 1, waarin R1 voorstelt waterstof, C^-C^ lage alkyl, C1 lage alkoxy of halogeen, Y voorstelt (CH0) , waarin n een geheel getal is d n 5 van 1 tot l+,dan wel een groep met de formule k, terwijl Z voorstelt C02R2, CONHR^, CON()2, CN of tetrazolyl, waarbij R2 voorstelt waterstof of C^-C^ lage alkyl, R^ voorstelt waterstof, lage alkyl of lage alkanoyl, waarbij iedere groep R^ voorstelt C^C^ lage alkyl of twee groepen R^ 10 samen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden,een pyrrolidino- of piperidinogroep vormen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten en bio-voorlopers daarvan.
- 2. Verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of farmaceutisch'' 15/ preparaat daarvan, ten gebruike voor het behandelen van dieren, met inbegrip van mensen, voor het inhibiteren van de werking vm het thromboxan synthetase enzym zonder belangrijk inhibiteren van de werking van het prostacycline synthetase of cyclooxygenase enzym.
- 3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ waterstof of methyl voorstelt. 1*. Verbinding volgens conclusie 1 of 3, met het kenmerk, dat Z voorstelt COgH of C0NH2.
- 5. Verbinding volgens een der conclusies 25 1, 3 cf 1+, met het kenmerk dat Y methyleen voorstelt.
- 6. Verbinding volgens een der conclusies 1,3 of U, met het kenmerk, dat Y benzyl voorstelt. T. 1+-(1 -imidazolylmethyl) fenoxyazi jnzuur- hydrochloride.
- 8. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit een verbinding bevat volgens conclusie 1 of conclusie 3 tot 7, dan wel een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout of een bio voorloper daarvan, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of een drager. 35 9· Werkwijze ter bereiding van een verbinding 800033J s volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat nen een fenol met de formule 2, waarin R1 de eerder genoemde "betekenis heeft, laat reageren met een alkalimetaalhydride en dat men een haio-genide toevoegt met de formule Hal-Y-Z , waarin Y en Z 5 de eerder genoemde betekenis hebben en Hal chloor, broom of jodium voorstelt.
- 10. Werkwijze volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat men de gebruikelijke chemische omzettings-reakties toevoegt ter bereiding van verbindingen, waarin Z 10 voorstelt COgH, COÏÏHR^» (waarin R^ voorstelt waterstof, C^-C^ lage alkyl of C^-C^ lage alkanoyl), CONiR^)^, waarin voorstelt lage alkyl of twee groepen R^ samen met het stikstof atoom, waaraan zij zijn gebonden,enn pyrrolidino- of piperidino-groep vormen) of tetrazolyl.
- 11. Werkwijze volgens conclusie 9 of 10, in hoofdzaak als toegelicht in de voorafgaande beschrijving en/of aan de hand van de voorbeelden. 20 ; 8000333
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000356730A CA1163659A (en) | 1980-01-18 | 1980-07-22 | Bolt |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7902114 | 1979-01-19 | ||
| GB7902114 | 1979-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8000333A true NL8000333A (nl) | 1980-07-22 |
Family
ID=10502633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8000333A NL8000333A (nl) | 1979-01-19 | 1980-01-18 | Imidazoolderivaten, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke derivaten bevatten en werkwijze voor de bereiding van deze derivaten. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4555516A (nl) |
| JP (1) | JPS5946504B2 (nl) |
| KR (1) | KR840001707B1 (nl) |
| AR (1) | AR222204A1 (nl) |
| AT (1) | AT373880B (nl) |
| AU (1) | AU517241B2 (nl) |
| BE (1) | BE881245A (nl) |
| CA (1) | CA1137481A (nl) |
| CH (1) | CH646154A5 (nl) |
| DD (1) | DD148773A5 (nl) |
| DE (1) | DE3001762A1 (nl) |
| DK (1) | DK531479A (nl) |
| ES (1) | ES487843A0 (nl) |
| FI (1) | FI800143A (nl) |
| FR (1) | FR2446828A1 (nl) |
| GR (1) | GR71914B (nl) |
| HU (1) | HU184227B (nl) |
| IE (1) | IE49364B1 (nl) |
| IL (1) | IL59150A (nl) |
| IT (1) | IT1140523B (nl) |
| LU (1) | LU82087A1 (nl) |
| NL (1) | NL8000333A (nl) |
| NO (1) | NO800131L (nl) |
| NZ (1) | NZ192640A (nl) |
| PH (1) | PH14910A (nl) |
| PL (1) | PL123985B1 (nl) |
| PT (1) | PT70707A (nl) |
| SE (1) | SE8000435L (nl) |
| SU (1) | SU906374A3 (nl) |
| YU (1) | YU11380A (nl) |
| ZA (1) | ZA80298B (nl) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK157860C (da) * | 1979-06-07 | 1990-07-30 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| JPS56113766A (en) * | 1980-02-12 | 1981-09-07 | Teijin Ltd | Novel 1-substituted imidazole derivative and its preparation |
| JPS57169452A (en) * | 1981-04-14 | 1982-10-19 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel phenoxyalkylamide derivative |
| DE3235589A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzylether von phenol-mannich-basen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3424944A1 (de) * | 1984-07-06 | 1986-02-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue imidazolyverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US4937250A (en) * | 1988-03-07 | 1990-06-26 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| CA1338238C (en) | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
| US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| KR950009860B1 (ko) * | 1989-06-30 | 1995-08-29 | 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 | 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 |
| US5073566A (en) * | 1989-11-30 | 1991-12-17 | Eli Lilly And Company | Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| US5332820A (en) * | 1991-05-20 | 1994-07-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| US5612360A (en) * | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| CZ283315B6 (cs) * | 1992-12-17 | 1998-02-18 | Sankyo Company Limited | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují |
| EP0757988A4 (en) * | 1994-04-27 | 2000-07-26 | Nippon Soda Co | IMIDAZOLE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| TW434240B (en) | 1995-06-20 | 2001-05-16 | Zeneca Ltd | Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same |
| EP1394151A1 (en) * | 1995-12-27 | 2004-03-03 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventives/ remedies for complications of diabetes |
| JP4056589B2 (ja) * | 1996-07-19 | 2008-03-05 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物、その製造法および用途 |
| IT1295405B1 (it) | 1997-09-30 | 1999-05-12 | Merck Sharp & Dohme Italia S P | Uso di un antagonista recettoriale di angiotensina ii per la preparazione di farmaci per aumentare il tasso di sopravvivenza di |
| KR100423890B1 (ko) * | 2000-10-19 | 2004-03-24 | 씨제이 주식회사 | 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법 |
| TW200505913A (en) * | 2003-03-28 | 2005-02-16 | Hoffmann La Roche | Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| CN117624052B (zh) * | 2024-01-26 | 2024-04-12 | 四川益能康生环保科技有限公司 | 一种用于捕集二氧化碳的离子液体及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH271776A (de) * | 1949-01-06 | 1950-11-15 | Ag J R Geigy | Verfahren zur Herstellung eines basischen Äthers eines ortho-substituierten Phenols. |
| US3498999A (en) * | 1966-04-20 | 1970-03-03 | Bristol Myers Co | 1-phenoxy and substituted phenoxy-3-(5-tetrazolyl) propanes |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| DE2461406C2 (de) * | 1974-12-24 | 1984-06-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolyl-(1)-methane und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| US4085209A (en) * | 1975-02-05 | 1978-04-18 | Rohm And Haas Company | Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes |
| DE2646143A1 (de) * | 1976-10-13 | 1978-04-20 | Bayer Ag | 4,5-dichlor-imidazol-1-carbonsaeure- arylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als pflanzenschutzmittel |
| JPS5951943B2 (ja) * | 1978-08-21 | 1984-12-17 | キツセイ薬品工業株式会社 | 新規なイミダゾ−ル誘導体 |
-
1979
- 1979-12-13 DK DK531479A patent/DK531479A/da not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-01-09 US US06/110,711 patent/US4555516A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-15 LU LU82087A patent/LU82087A1/fr unknown
- 1980-01-17 ZA ZA00800298A patent/ZA80298B/xx unknown
- 1980-01-17 IL IL59150A patent/IL59150A/xx unknown
- 1980-01-17 AT AT0024680A patent/AT373880B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-17 FI FI800143A patent/FI800143A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-17 YU YU00113/80A patent/YU11380A/xx unknown
- 1980-01-17 PT PT70707A patent/PT70707A/pt unknown
- 1980-01-17 GR GR60978A patent/GR71914B/el unknown
- 1980-01-17 AR AR279667A patent/AR222204A1/es active
- 1980-01-17 IT IT19276/80A patent/IT1140523B/it active
- 1980-01-18 JP JP55004474A patent/JPS5946504B2/ja not_active Expired
- 1980-01-18 DD DD80218534A patent/DD148773A5/de unknown
- 1980-01-18 CH CH42080A patent/CH646154A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 FR FR8001082A patent/FR2446828A1/fr active Granted
- 1980-01-18 NL NL8000333A patent/NL8000333A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-18 HU HU80105A patent/HU184227B/hu unknown
- 1980-01-18 NO NO800131A patent/NO800131L/no unknown
- 1980-01-18 BE BE0/199041A patent/BE881245A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-18 SU SU802872552A patent/SU906374A3/ru active
- 1980-01-18 AU AU54743/80A patent/AU517241B2/en not_active Ceased
- 1980-01-18 IE IE102/80A patent/IE49364B1/en unknown
- 1980-01-18 SE SE8000435A patent/SE8000435L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-01-18 ES ES487843A patent/ES487843A0/es active Granted
- 1980-01-18 DE DE19803001762 patent/DE3001762A1/de not_active Ceased
- 1980-01-18 CA CA000343989A patent/CA1137481A/en not_active Expired
- 1980-01-19 KR KR1019800000190A patent/KR840001707B1/ko active
- 1980-01-19 PL PL1980221461A patent/PL123985B1/pl unknown
- 1980-01-21 PH PH23530A patent/PH14910A/en unknown
- 1980-06-17 NZ NZ192640A patent/NZ192640A/en unknown
-
1981
- 1981-07-27 US US06/286,808 patent/US4448781A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8000333A (nl) | Imidazoolderivaten, alsmede farmaceutische preparaten die dergelijke derivaten bevatten en werkwijze voor de bereiding van deze derivaten. | |
| US4273782A (en) | Inhibition of thromboxane synthetase by 3-(1-Imidazolylalkyl) indoles | |
| US4636500A (en) | N-(phenoxyalkyl)imidazoles as selective inhibitors of the thromboxane synthetase enzyme and pharmaceutical compositions thereof | |
| GB2041363A (en) | N-Benzyl-imidazoles | |
| US4350696A (en) | Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| DD215546A5 (de) | Verfahren zur herstellung bicyclischer thromboxansynthetase-inhibitoren | |
| EP0054417B1 (en) | Indole thromboxane synthetase inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4339583A (en) | (Imidazolylmethyl)pyridine compounds as thromboxane synthetase inhibitors | |
| US4259345A (en) | 2-(Imidazol-1-ylmethyl)pyrroles | |
| US4451472A (en) | Inhibition of thromboxane synthetase with 3-(heteroalkyl)-indolyl-acrylic acid derivatives | |
| US4230714A (en) | Imidazole therapeutic agents | |
| GB2065121A (en) | Isoquinoline Derivatives | |
| GB2102795A (en) | Indole derivatives | |
| GB2101115A (en) | Thromboxane synthetase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| A1C | A request for examination has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |