JPS5841875A - インド−ルトロンボキサンシンセタ−ゼ抑制剤類、それらの製造法、およびそれらを含有する製薬的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インドール銹導体、とくにある種の８−（ピ
リジルメチル）−または８−（イミダゾリルメチル）−
インドリルアクリル酸−導体に関する。このような化合
物は、プロスタサイクリンシンセターゼまたはシクロ−
オキシダーゼ酵素の作用を有意に抑制しないでトロンボ
キサンシンセターゼ酵素の作用を選択的に抑制すること
ができるうこうして、これらの化合物は、友とえば、直
橙症、虚血性心臓病、発作、一時の産直性発作、片頭痛
、癌および糖尿病の合併症の処置に有用であることがで
きる。

こうして、本発明によれば、式 式中Ｒ１は水素またはＣ＋’　　Ｃ４アルキルであり、
Ｒ宜は水素、Ｃｓ　　Ｃ４アルΦル、Ｃ＋　　Ｃ４アル
コキシまたはハロであシ、 Ｒ１は水素またはメチルであり、 Ｙは−ＣＯＯＨ，Ｃ００（’ＣＩ　Ｃ４アルキル）また
は−ＣＯＮＨ＊であシ、そして Ｚは１−イミダゾリルまたは８−ピリジルである、 の化合物類およびそれらの製薬的に許容しうる塩類が提
供される。

“ハロ１はＦ、Ｃｌ％ＢｙまたはＩを意味する。

８および５個の炭素原子のアルキルおよびアルコキシ基
は、直鎖または分枝鎖であることができる。

好ましい化合物は、Ａ’（）ランス′）型であシ、すな
わち、基“Ｙ′″がインドール環に対してトランスであ
る化合物である。Ｂｓは好ましくはＨである。好ましく
はＲ１はＣＨ，であり、そしてＹは−ＣＯＯＨであるｏ
　Ｒ”Ｆｉ好１しくはＨ，ＣＨｓ　。

０ＣＨｓまたはＣ１である。Ｒ１が置換基であるとき、
それは好ましくは５−位置にある。

量も好ましい”化合物においてＩ　Ｒ’はＣＨ，であシ
、Ｒ２およびＲ１は水素であシ、そしてＹは−ＣＯＯＨ
である。

また、本発明は、有効量の式（１）の化合物またはその
製薬学的に許容しうる塩、あるいはこのような化合物ま
たは塩と製薬学的に許容し５る希釈剤または担体とから
なる製薬学的組成物を動物に投与することからなる、プ
ロスタサイクリンシンセターゼまたはシクロ−オキシゲ
ナーゼ酵素の作用を有意に抑制しないで、ヒトを含む動
物におけるトロンボキサンシンセターゼ酵素を抑制する
方法、を提供する。

さらに、本発明は、プロスタサイクリンシンセターゼま
友蝶シクローオキシゲナーゼ酵素の作用を有意に抑制し
ないで、トロンボキサンシンセターゼ酵素を抑制する九
めに、ヒトを含む動物の処置に使用するための、式（１
）の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩、を提供
する。

また、本発明は、式（１）の化合物またはその製薬学的
に許容し、うる塩と、製薬学的に許容し５る希釈剤また
は重体とからなる製薬学的組成物を、提供する。

好ましい塩類は、製薬学的に許容し５る酸付加塩であり
、そしてＹが−ＣＯＯＨであるとき、製薬学的に許容し
うる金属塩またはアンモニウム塩である。

本発明の化合物の製薬学的に許容し５る酸付加塩は、製
薬学的に許容しうる陰イオンを含有する酸との塩、たと
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、
リン酸塩またはリン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、乳噛塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩
およびｐ−）ルエンスルホン酸ｍでｉる。

好ましい金属塩はアルカリ金属塩である。

α）式（１）の化合物は、次の反応式を含む、゛ある数
の異なる道筋によって製造できる： ｍ （１） 式中Ｒ’、　Ｒ＊、　Ｒ”、　Ｙオｘ（ｊＺハ式（１）
ニオイテ定１１Ａしたとおりである。

典型的な手順において、インドール（１）およびアルキ
ン（ＩＩＩ）を−緒に好ましくは塩基（たとえば、水酸
化ベンジルトリメチルアンモニウムまたはフッ化テトラ
ブチルアンモニウム）の存在で、適当な有機溶媒、たと
えば、ジオキサンま九はテトラヒドロフラン中で、典型
的には数時間、たとえば、４時間まで、室温において反
応させるが、反応混金物は、たとえば１００”Ｃｔで、
加熱して反応を加速できる。

生成物は、次の実施例に示すように、普通の方法で単離
しかつ精製できる。

この道筋ＦｉＥ型の生成物を与える。Ｚ（シヌ）型の生
成物は、Ｅ型の生成物を常法に従い、紫外線で照射する
ことによって得ることができる。

式（厘）および（［Ｉ）の出発物質は、既知の化合物で
あるか、あるいは先行技術の方法に類似する方法によっ
て製造できる。たとえば、Ｚが１−イミダ、／１フルで
ある出発物質は欧州特許第８９０１号に記載されている
。Ｚが８−ピリジルである出発物質は、次の道筋によっ
て製造できる。

ｌ１１）ネラー合金　または 出発のインドール類は欧州特許第８９０１号に記載され
ている。

Ｒ１がＣｔ　　Ｃｍアルキルであるピリジル中間体は、
Ｒ１、Ｒ冨およびＲ８は式（Ｉ）について定義したとお
プである。

Ｒ４はＢｓと同じ数の炭禦原子を有するアルキレン基で
ある。たとえば、Ｒ１がＣＨｓである中間体を脱水する
と、８番がＣＨ，である化合物が生成し、次いでこれを
水素化して（たとえば、Ｐ　ｄ／Ｃ，Ｃａ　Ｈｓ　ＯＨ
，Ｚｆ　！　ｔ’　２〜５気圧ニオイテ用イる）所望の
目的生成物を得る。

Ω）当然、基Ｙのあるものは化学的転移反応によって得
ることができ、そしてこれらの可能性は当業者によく知
られている。こうして、たとえば、Ｙがカルボキシル基
である式（υの化合物は、Ｙが−ＣＯＯＣＣｔ　　Ｃ４
アルキル）である対応するエステルを加水分解、好まし
くはアルカリ性加水分解することによって得ることがで
きる。この酸は種々の誘導体に転化し、たとえば酸塩化
物、酸臭化物またはイミダゾリドを生成し、次いでアン
モニアと反応させてＹがＣ０ＮＨ＊であるアミドを生成
することができる。また、Ｙが−ＣＯＯＣＣＩ　Ｃａア
ルキル）であるエステルはアンモニアと反応させて、対
応するアミドを生成することができる。

すべてのこれらの反応は全体として普通に用いら□れて
いる反応であり、そしてそれらの実施法および条件は当
業者によく知られており、他の可能性および変更が存在
する。

□本発明の化合物の製薬学的に許容し５る酸付加塩は、
著量の方法によ・す、たとえば、遊離塩基を適当な溶媒
、たとえば、エタノール中で、１当量の所望の酸を適当
な溶媒、たとえば、エーテル中に含有する溶液と反応さ
せるこきによって、製造することができる。塩は一般に
溶液から沈殿するか、あるいは溶媒の蒸発によシ回収す
る。同様に、製薬学的に許容し５る金属塩およびアンモ
ニウム塩は普通の手順によつイ製造することができる。

本発明の化合物は不整炭素原子を含有する場合、本発明
はラセミ体混合物および分離したＤ−およびＬ−光学的
活性異性体の型を包含する。このようなｇｅｔ普通の方
法によシ、たとえば、適当な光学的に活性の酸、たとえ
ば酒石酸との塩の分別結晶により、得るどとができるで
あろう。

式（１）の化合物お□よびそれらの製薬的に許容しうる
塩は、プロスタサイクリンシンセターゼま＋ａシクロオ
キシダー□ゼ酵素の作用に有意に影響を及ぼさないで、
トロンボキサンシンセターゼ酵素の作用を選択的に抑制
することを発見した。こうして、化合物はプロスタサイ
クリン／トロンボキサンＡｘの不釣合いによって特徴づ
けられる種々の臨床状態の処置において価値がある。下
記の理由で、これらの状態は血栓症、虚血性心臓病、発
作、一時の虚血性発作、片頭痛、癌および糖尿病の脈管
の合併症を包含しうる。

はとんどの組織において、アラキン酸代謝の主！生成物
ｔｉ２種の不安定な物質すなわちスロンボキサン（ｔｈ
ｒｏｔｙ＋ｂｏｚａｎａ）　Ａｔ　（ＴｚＡｓ　）また
はプロスタサイクリｙ　（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）
（ＰＧＩｔ　）のいずれかであることが、研究により確
立された（Ｐｒｏｃ。

Ｈａｔ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、１９　？　
５　、　？　２　、２９９４　。

Ｎａｔｕｒｅ、１９１６．２６８．６６８　、Ｐｒｏａ
ｔａｇｌａｔｓｄｉｎｓ。

１９７６．１２，８９７）。大−ＣいＯ１１合、フ。

スタブランジン類ｐａＥ、　、ＰａＦ、およびＰＧ　Ｄ
＊Ｆｉこの生合成の道筋において比較的少量の副生物で
ある。トロンボキサンＡ、およびプロスタサイクリンの
発見は、われわれの脈管の恒常性の理解を有意に増大さ
せ、プロスタサイクリンは、たとえば、強力な血管拡張
剤および血小板凝固抑制剤であシ、そしてこの最後の面
において、これまで発見された最も効力のある内原物質
である。プロスタサイクリンシノセターゼ蝉累は血管系
の内皮層中に位蓋し、ナして管壁と接触する血小板にょ
シ解放されるエンドイルオキシド類により供給される。

このようにして生成されるプロスタサイクリンは、管壁
上の血小板の付着の防止に重要である（Ｐｒｏａｔａ−
ｇｌａｓｄｉｎｓ、１９８７　、１２　、６８５　、５
ｃｉｅｎｃｅ。

１９７６．１？、Ａ／ａｔｓｃｒｇ、１９７８，２７８
゜７６５）。

トロンボキサンＡｚＦｉ、たとえば血小板中に位１１ス
ル、　　）ロンホキサンシンセターゼ酵素によって合成
される。トロンボキサンＡ、は、強力な血管収縮剤およ
び凝集＃　（ｐｒｏ−ａｙａｒｇｙａｔｏｒ’ｌ）物質
である。それ自体、その陽イオンはプロスタサイクリン
の陽イオンと直接対立する。いずれかの理由で、血管系
によるプロスタサイクリンの生成が阻害されると、管壁
へ接触する血小板によって生成されるエンドペルオキシ
ド類はスロンボキサノに転化され５るが、プロスタサイ
クリンへは効果的に転化されない（（、ａｎｃａｔ、１
９　？　？　、　ｌ　８　、Ｐｒｏｓｔ−ｇｌａｎｄｉ
ｘａ、１９７　Ｂ　、　１８　、８　）。プロスタサイ
クリン／トロンボキサンの釣合いの後者の物質に好都合
な変更は、血小板の凝固、血管けいれん（Ｌａｍｅｓｔ
、１９７７．４’１９．Ｓｃｓｇｎｃｇ、１９７６　。

１１８５　、　Ａｙｎｇｒ、Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ
、１９’１８　、４１　。

７８７）およびアテローム性血栓症への感受性の増大（
Ｌａｍｅｎｔ　（ｉ）１９？？’、　１２１６）が生じ
うる。

また、アテローム性動脈硬化症の実験において、プロス
タサイクリンの発生は抑制されそしてトロンボキサンＡ
、の生成は増大することが知られている（　Ｐｒｏａｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ、１９’ｌ　？　、　１４　、１０
２５および１０８５）。こうしてトロンボキサンＡｓは
循々のアンギナ、心筋梗塞、急激な心臓の死および発作
の原因となる物質として関係づけられた（　Ｔｈｒｏｔ
ｎｂ、Ｈａｇｍｏｓｔａｘｉｓ、１９１　？　、　８８
　、１８２　）。

ウサギにおける研究により、新らしく調製されたトロン
ボキサンＡ、を動物の心臓に直接注射したとき、これら
の状態に典型的なＥＣＧの変化が生ずることが示された
（Ｂｉｏｃｈｍｍ、Ａｓｐａｃｔｓ　ｏｆＰｒｏｓｔａ
ｇｌａｘｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｚａｎａｓ
、　Ａ／。

ＫｈａｒａｓｃｈおよびＪ、Ｆ’ｒｉｅｄ　ｉｉｌ　、
　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅａｓ１９？？　　１８９−
６−ジ）。この技術は冠患者の６嬢発作の独特の動物の
モデルを表わすと考えられ、そしてトロンボキサンＡ、
の作用に拮抗すると信じられる化合物の投与が、トロン
ボキサンＡ。

の注射の悪い結果からウサギを保護することを示すため
に使用されてきた。

ＰＧｈ／ＴｚＡｔの不釣合が有力な因子であると考えら
れる他の領域は、片頭痛の領域である。

片頭痛の頭痛は、脳内および脳外の血流の変化、とくに
脳の血流の頭痛前の減少、および引き続く頭痛期の間の
両方の血管区域における拡張に関連する。

１０Ｍの進展の前に、５−ヒドロキシトリプトアミンの
血液レベルは高くなり、そしてこれは生体内の凝集の発
生および血小板貯蔵所からの前記アミンの解放を示唆す
る。片頭痛患者の血小板は正常の固体の血小板よシも凝
集しやすいことが知られている（Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｐａｔ
ｈｏｌ、、１９１１，２４゜２５０　、　Ｊ、Ｈｍａｄ
ａｃｋａ、１９’ｌ’ｌ　、　１？　、　１０１　）。

さらに、血小板の異常は片頭痛の発作の発生の主要因子
であるばかシでなく、それは事実片頭痛の主−原因であ
ると、現在推測されている（　Ｌｉｎｅ　ｇ　ｔ（＋）
、１９７８，５０１）。こうして、血小板の機能を選択
的に変更してトロンｌキサンＡ、の生成を抑制する薬物
は、片頭痛の治療においてかなり有益であろ５゜ 血小ＩＮＯ挙動の異常は真性糖尿病の患者において報告
されり（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｓ、１９　？　９　、２
８　、８９４゜Ｌ８％ａａｔ、１９　？　８（１）２８
６　）。糖尿病患者はとくに微小管合併症、アテローム
硬化症および血栓症にかかりやすいことが知られておシ
、そして血小板の過寂の反応性はこのような脈管の病気
の、原因として示唆され友。糖尿病の血小板は、増大し
良量のＴｚ＆とマロンジアルデヒドを生成する（Ｓｆｆ
ｓｐｏｓｆｓ　　＠Ｄｉａｂｅｔｅｓ　　ａｓｄ　　Ｔ
ｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　　−Ｉｔｎｐｌｉｃａｔ４ｏｓａ
　　ｆｏｒ　　Ｔｈｅｒａｐｙ”、Ｌａａｄａ　　Ｕ、
Ｋ　、。

Ａｐｒｊｊ１９？９）。また、実験Ｏ糖尿病をもつラッ
トにおいて、血管のプロスタサイクリンの生成は阻害さ
れ、そし【血小板からのＴｇＡ意の合成は増大する（　
■Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｐｒｏａｔａｇｌａｍ
ｉｌｓＣｔｓｎｆｍｒａｓｅａ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ
、Ｄ、Ｃ，、Ｍａｙ１９？９　）。

こうして、プロスタサイクリンとＴｚ鳥との間の不釣合
いは糖尿病の微小血管の合併症の原因であると考えられ
る。したがって、７”４シンセターゼ抑制剤は、これら
の血管の合併症を防ぐ上で臨床的実用性を有するであろ
う。

アスピリンおよびほとんどの他の非ステロイド抗炎症薬
物はシクロ−オキシゲナーゼ酵素を抑制する。この作用
ＢＰＧＧｔ／Ｈ鵞の生成を停止させ、このようにするこ
とによ）、プロスタサイクリンおヨヒトロンボキサンＡ
、０両者のレベルを低下させることである。アスピリン
およびアスピリン様薬物は発作および心２ｉ１発作の防
止について臨床的に評価されてきた（　Ｎｅｗ　Ｅｓｇ
ｌａ＊ｄ　ａｎｄ、Ｊ、Ｍａｄ。

１９？８．！！９９，５８．＃、Ｍ、Ｊ、、ＩＪ）８．
１１８８゜５ｔｒｅ＆ｇ、１９？　？　、　８　、８０
１　）。

多少の促進する結果はこれらの薬物を用いて得られたが
、トロンボキサンＡ、の生成を特異的に抑制して、プロ
スタサイクリンの生合成を阻害しない化合物はこれらの
臨床条件においてより価値があるであろう（Ｌａｍｅｓ
ｔ　（ｉｆ）、　１９７８，７８０）。

−次新生物が転移する能力は、ヒトの癌の治療の失敗の
１つの主な原因である。転移する線傷細胞は臨界的ＰＧ
Ｉｓ　　Ｔｚ島釣合いを血栓症に好都合に変化しうるこ
とが、示唆された（　Ｓｃｔｇ％Ｃ＃。

１９８１．１１２．１２７０）。プｏスｌ＋イクＩ）ｙ
Ｆｉミ最近、その血小板抗凝固作用のおかげで強力な抗
転移剤であることが示された。この結果は、ＴｇＡ、シ
ンセターゼ抑制剤が生体内で抗転移剤として機能し５る
であろうことを示す（Ｊ、Ｃａ１ｌ。

Ｂｓｏｌ、１９８０．８？　　６４）。

トロンボキサンシンセターゼ酵素、およびプロ□スタサ
イクリンシンセターゼ酵素およびシクロオキシゲナーゼ
酵素に対する式（１）の化合物の効果を、次の生体外酵
素検定により測定した。　　　・雄ヒツジの貯棺嚢のミ
クロゾーム（Ｂｉｏｃ五−愼１−ａｔｆｌ、１９）１，
１０，８８７８）をアラキン酸とともに１置（１０マイ
クロモル＝１分＝２２℃）して２０石を生成し、そして
この反応混合物のアリコートを、拮抗剤（Ｎａｔｕｒｅ
、１９　？　８　、２１８　。

１１８５）、とインドメタ、シｙ　（Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐ
総慴４ｃａ１．。

１９７ｇ、４５　４５１）とＱ混合物を含有する８？℃
のタレブスＣＫｒａ６ｍ、）重炭酸塩の流れに注入する
。前記流れはらせん状に切断したウサギの大動脈片（／
ｌ／ａ４％ｒｓ、１９６９，２２８．８９）ｌ過融解し
ている。　　、　　　　　　　。

ある化合物の酵素を抑制する能力を、試験化合物の不存
在でＰＧＨ，によシ生成する等しい張力の増加を比較し
、次いで前記−素を試験化合物とともに５分間予備温置
することＫよって、測定する（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎ４　
Ａｃｔｉｏｎｓ、１９８１　、ｌ　ｌ　、ｆＡ）４．）
。

２、プロスタサイクリン＜ＰＧＩ＊）シンセターゼブタ
の大動脈ミクロシー、４　（Ｎａｔｕｒ＠、１９　？　
６　。

８６８．８．６８）を１で生成したｇＧＨｔとともに１
置しく・８０秒：Ｓｇ’ｃ、）・そ１てアリコートをｌ
におけるような生物検定する。ＰＧ　Ｉ！の生成を、Ｐ
ＧＨ＊誘発張力（ＰＧＩ、それ自体は大動脈と接触しな
い）の減少を間接的に検定する。この減少は、Ａ択的Ｐ
ＧＩ＊シンセターゼ抑制剤の１５−ヒドロキシ−アラ中
ン酸とともに前記酵素を予備湿量することＫよって完全
に防止できる（Ｐｒａａｔａｇｌａ駕−ｄｊｓｇ、１９
７６．１２，７１５）。次いで、試験化合物を前記酵素
とともに５分間予備温置し、そしてその張力の減少を防
止する能力を測定する。

インドメタシンで予備処理したヒトの血小板のミクロゾ
ーム（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７６．１９８，１６８）を
ＰＧＨ，（ｌＫおけるように生成し九）とともに温置い
］分：０℃）そしてこの反応混合物のアリコートをウサ
ギの大動脈の２つのらせん状物の上で過融解する（２分
）。前記らせん状物は遅延コイル（ｄ＃ｌａｙ　ｃｏｉ
ｌ）により分離されている。らせん状物はより不安定な
スロンボ中サンＡ　＠　（ＰｒｏＣｏＮａｔ、Ａｃａｄ
、Ｓｃｉ、、１９’１５　、　？！　、　１９９４）を
選択的に崩壊させ、これＫよって、生成しｆｔＴｚ、４
ｊと残留するＰＧＨ，とによる増大した等しい張力の別
個の測定を可能とする。試験化合物を酵素とともに５分
間湿量し、そしてトロンボキサンシンセターゼ酵素を抑
制するその能力を、等しい張力のそのＴｙｃＡｘ成分の
減少として測定する。

このよ〉にして試験した式（１）の化合物は、トロンボ
キサンシンセターゼ酵素を選択的に抑制できることが示
された。

上に加えて、ヒトの血小板の凝集の抑制を測定する生体
外検定は記載されておシ、そしてこれは臨床的抗血栓効
能を予言しているであろう（Ｌａｎｃｅｔ（！ｌ）、　
１９　？　４　、１２２　Ｂ　、　Ｊ、Ｅｚｐ、Ｍａｄ
、１９Ｂ’ｌ。

１２６．１フｌ）。臨床的に有効な薬物のアスピリンお
よびスルフィンピラゾーン（ｓｓｌｐｈｉ＊ｐ’ｊｒｖ
ｓ−１１−）の両者は、この試験において種々の凝固剤
に対して生、体外で抑制活性を示す。

動物におけるある−の生体内試験でも、効力のある抗血
栓薬物の評価について記載されている。

Ｐａｔｒｏ＊ｏ　ａｔ　６１の方法を適用して、薬物処
置の前および後に動物から採散し九全血試す中のＴ　ｚ
　Ｂ、の発生を研究する。簡単に述べると、血液試料を
ガラス管中に取シ、８７℃で凝固させる。

血清を遠心分離し、試料を一４０℃で貯蔵し、そして？
’　ｚ　Ｂ＊について検定するとき、エタノールで脱タ
ンパクした試料を適当に希釈し、ＲＩＡによシ分析する
。−試験化合物を使用する実験にこの技術を用いて、麻
酔したウサギにおいて静脈内効力を決定する。

雌のニューシーラント産シロウナギ（’２．６〜５．６
４）をナトリウムインドパルビトン（８０ｍｇ／確　ｓ
６ｇ、）で、次いでウレタン（５００ｍｇ／確ｊ、ｐ、
）で麻酔する。気管はカニユーレを挿入した後、頚動脈
に血液試料の収集のためカテーテルをさし込む。カテー
テルにより患者に無菌塩水をゆつ（ｆｉ（ＱＪｄ／分）
注入する。試験化合物またはビヒクル（０，９＊　ＷＡ
／　ＮａＣ１、０，！ｌ　ａｎ　／峙）を耳のへりの静
脈に投与する８０分前および５分前に、対照ＯＩＩ動脈
の血液試料を採取する。８つのグループのウサギを使用
する。第１グループには試験化合物の０．０８ｍｇ／峠
を投与し、１時間後ＱＩＭｇ／＃を投与する。同様に、
第２グループに　　　　゛は０．８ダ／に９、次いで１
ダ／崎を投与する。第８グループにはビヒクルを投与し
、１時間後さらにビヒクルを注入する。頚動脈の血液試
料を、すべての投与後の種々の時間において採取する。

各時点において、ｌｄの血液試料を採取してガラスの試
験管に、抗凝固剤を加えないで、ＴｇＢｚの定量の九め
、入れる。この定量のため、血液試料を８７℃で２時間
ｏｉｉｔの間凝固させ（この予備実験は最大のＴ　ｚ　
Ｂ、の生成を与えることが示された）そして血清を遠心
分離による得る。次いで、直情をエタノールで脱タンパ
クし、アイソゲル・トリス（Ｉａｏｇａｌ　Ｔｒｉｍ）
緩債液で希釈した後、７ｚＢ。

ＲＩＡによシ処理する。

アラキン酸を静脈内に注射すると、血小板は凝集し、肺
において塞栓化が起こることによって、ウサギは死ぬ。

内び臨床学的に効果のあるアスピリン（Ａｇａｓｔａ　
ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｓａ、　１９　？）、ｌ。

４８１）およびスルフィンピラゾーン（Ｐｈａｍｔｚｃ
ｏ　−ＪｏｇＬ１９？６，１４，５ｊ’２）の両者ｑ、
注射の致死作用からウサギを保饅する。また、スルフィ
ノピラゾーンはラットの生体内の腹動脈の身体外ループ
において血小板の凝集を防ぐことが示された（Ｔｈｒｏ
ｎｄｒ、Ｄｉａｔｈｅａ、Ｈａａｔｘ、、　１９　？　
８　、３０　。

１８８）。

化合物は、単位投与量の化合物と賦形剤、たとえばトウ
モロコシでんぷん、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウ
ム、アルギン酸、ラクトース、ステアリン酸マンガン、
＠Ｐ’ｒｉｍｏｇａｌ”（商標）またはメルクと一緒に
含有する錠剤ま九はカプセル剤の形聾で経口的に投与す
ることができる。錠剤は、典型的には、各成分を一緒に
造粒し、そして生ずる混合物管圧縮して所望の大きさに
することによって製造される。カプセル剤は、典型的に
は、各成分を一緒に造粒し、それらを適当な大きさの硬
質ゼラチンカプセルに所望の投与量を含有するように充
填することによって製造される。

また、化合物は、非経口的にまたとえば、筋肉内、静脈
内または皮下の注射によって投与することによって製造
される。

また、化合物は、非経口的に、たとえば、筋肉内、静脈
内または皮下の注射によって投与するこきができる。非
経口的投与のため、化合物は他の溶質、たと晃ば、強壮
剤およびｐＨ＃４整剤を含有できる無菌水溶液の形相で
最もよく使用される。

化合物は蒸留水に加え、そしてｐＨをクエン酸、乳酸ま
たは塩酸のような酸を用いて８〜６に調整することが÷
きる。十分なデキストロースまたは塩類溶液を加え、溶
液を等張とする。次いで、生ずる溶液を滅菌し、所望体
積の溶液を含有するために適当な大きさの無菌小びんに
充填する。また、本発明の化合物は前述のような非経口
的配合物を静脈内に注入することによって投与できる。

ヒトの患者への経口的投与のために１式（１）の化合物
０１日の投与レベルは、典型的な大人の患者（７０峠）
について０．１−４０１１１１／＃／日であろう。非経
口的投与のために、式（１）の化合物の１日の投与レベ
ルは、典型的な大人の患者について０．０１〜〜０．５
ａｌ／に９７日であろう。こうして錠剤またはカプセル
剤は、１日の８回までの経口的投与のためＫｔｉ、一般
に５〜１５０ダの活性化合物を含有することを期待でき
る。非経口的投与のための投与単位は、０．５〜８５ａ
ｇ１２）活性化合物を含有することを予測できる。典型
的な小びんは、６〜１ＱａＪ（り溶液中に６１１９Ｃ）
活性化合物を含有するＩＯ＋７容の小びんであることが
できるであろう。

いずれの場合においても、医者社個々の患者のために最
も適当な実際の投与量を決定するであろう、そして患者
の年令、体重および応答きともに投与量は変化するであ
ろう。

上の投与量は平均の患者についての例示であシ。

もちろん個々の場合において、上よりも多いまたは少な
い投与範囲が存在し５る。

式（１）の新規な化合物の製造を、以下の実施例によシ
説明する。すべての温変は℃である。

エチルプロピオレート（ＣＨＥＣＣＯＯＣｘＨｓ）（０
，５４ｒ）を、ジオキサン（１８１１ｊ）中の２−メチ
ル−８−（１−イミダゾリルメチル）インドール（ＬＯ
５Ｆ）（欧州特許第８９０１号）および水酸化ペソジル
トリメチルアンモニウム（メタノール中の４０ｓの溶液
の０．６日ｇ）のかきまぜた溶液に加え、そして生ずる
溶液を室温で２時間かきまぜ、蒸発した。残留物を水中
に注ぎ、この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わ
せ九抽出液を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）した。

溶媒を蒸発すると油が得られ、これをシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付す。クロロホルムで溶離すると油（
１，１Ｆ）が得られ、これは％犠デによ）所望生成物の
エチルエステルとメチルエステルとの混合物であること
が示され友。

このエステル混合物（ｏ、ａ　ｏ　ｔ　）をエタノール
（Ｓ−）中に溶かし、そして水（ｇＱａｊ）中の水酸化
ナトリウム（０，１１Ｆ　）の溶液を加えた。この混合
物を６時間水蒸気浴上で加熱し、次いで蒸発した。残留
物を少量の水中に溶かし、そしてこの溶液を酢酸で酸性
にし喪。固体ｔＦ遇し、水で洗浄し、インプロパツール
から結晶化すると、Ｅ−８−（１−（２−メチル−８−
（ｌ−イミダゾリルメチル）インドリル）アクリル酸（
０，８２ｒ）。

融点２２８〜２８０℃、が得られた。

分析チ：− 実測値：Ｃ，６８，２８；Ｈ，５，４８；Ｎ、１４．６
０゜ＣｎＨｒｓＮｓＯｔ計算値：Ｃ，６８，８１；＃、
５．８８；Ｎ、１４．９４゜実施例１に記載するものに
類似する手順により、２−メチル−８−（８−ピリジル
メチル）インドールｆエチルプロピオレートで処理し、
次いで中間体のエステルを加水分解すると、Ｅ−８−（
１−〔２−メチル−８−（８−ピリジルメチル）〕イン
ドリル１アクリル酸、融点２０６〜２０７℃（メタノー
ルから）、得られた。

分析慢ニー 実測値：Ｃ１７８，４８；Ｈ，５，５８；７１／、　９
．７８゜Ｃ＋ｓ７／＋・慈Ｏ茸計算値：　Ｃ，？８．９
５　；Ｈ，５，５２；７Ｖ、　９．５８゜実施例８ エステル テトラヒドロフラン（５０ｍ）中のフッ化テトラブチル
アンモニウムの１モル溶液管、乾燥テトラヒドロフラン
（１５０ｍ）中の２−メチル−８−（ｌ−イミダゾリル
メチル）インドール（１０，５６ｆ）およびエチルプロ
ピオレート（４，９０？　）のかきまぜた溶液に、室温
において嫡々加えた。こＯ＃Ｉ液を室温で２時間かきま
ぜ、次いで水中に注いだ。この混合物を酢酸エチルで数
回抽出し、そして結合した抽出液を水でよく洗浄し、乾
燥（ｊＶａｔ　Ｓ　（）４　）　シｆｌ−０溶媒を蒸発
すると固体が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラ
フィーに付した。

クロロホルムで溶離すると、まず多少の不純物が得られ
、次いで純粋な生成物が得られ友。生成物含有フラクシ
ョンを蒸発すると固体が得られ、こレヲクロロホルム／
Ｊ）ロール（沸点４０〜６０℃）から結晶化して、ＡＩ
’−８−（１−（Ｚ−メチル−８−（１−イミダゾリル
メチル）〕インドリル１アクリル酸エチルエステル（８
，００１、融点１２１〜１１２℃、が得られた。

分析−：− 実測値：Ｃ，６９，６９：Ｈ，６，１６：Ｎ、１８．５
？。Ｃ＋ｓ＃ｔｓＮｓＱ＊計算値：Ｃ，６１８８；＃、
ａ５９：Ｎ、１１８゜実施例８の方法により適当な出発
物質から製造した他のエステルを、表１に記載する。

６３９ 実施例１Ｋ記載する方法に従ってエチルエステルを加水
分解して、表３に記載するカルゲン酸を得た。

実施例１ｚ アミド Ａ’−８−１１−（５１ｏｏ１−メチル−８−（８−ピ
リジルメチル）〕インドリル１アクリル酸（０，８８Ｆ
　）、Ｎ、Ｎ’−力ルボニルジーイミダゾール（０，２
０ｔ　）および乾燥ジオキサ／（５ａＪ）の混合物を水
蒸気浴で２時間加熱し、次いで蒸発した。エタノール中
のアンモニアの濃溶液の過剰量を加え、この溶液を８０
分間靜装し、次いで蒸発した。ゴム状残留物を水で粉砕
すると固体が得られ、これをメタノールから再結晶化す
ると、Ａ’−８−（１−（５−クロロ−２−メチル−３
−（８−ピリジルメチル）〕インドリル１アクリルアミ
ド、融点！　６　！　−４６８℃、が得られた。

分析哄ニー 実測値：Ｃ，６５，８８；Ｈ，５Ｊ８；Ｎ、ＩＬ４４゜
Ｃ５廖ＨｍＣＩＮｓＯ計算値：Ｃ，６６，８６；Ｈ，４
，９５；Ｎ、］Ｊ、９Ｇ。

実施例８において使用した出発物質の製造を、次に説明
する。すべての温［ｔｌ’Ｃである。

製造１ ２−メチル−８−（８−ピリジルメチル）インドールの
製造 ３−ピリジルメタノール（８？Ｊ５？）をキシレン（ａ
ｏｏｌｌｊ）中のＫＯＨ（２，２４ｆ　）のＦ！！渇液
に加え、そしてこの混合物をディーノ・スターク装置に
よシ還流加熱して水を除去した。冷却後、２−メチルイ
ンドール（１６，４ｆ　”）を加え、そしてこの混合物
を８時間還流加熱した。”ラネー合金”（１，Ｏｆ　）
を次いでこの熱溶液に加え、加熱還流を一夜続けた。冷
却後、金属残留物を濾過し、エーテル（８５１１４）で
洗浄し九。結合したＶ液をＨ，０（ｔＸｌｏｏｌｌｊ）
で抽出し、有機相を分離し、０℃に冷却し、その時固体
が沈殿し、これをＰ遇した。この固体をトルエンから結
晶化すると、純粋な表題化合物１４．６　Ｆ、融点２０
７〜．２１Ｏ℃、が得られた。

分析−ニー 実測値：Ｃ，８１，０５；Ｈ，６Ｊ５；Ｎ、ＩＪ！６゜
ＣｔｓＨ＊ａＮ＊針算値：ｃ、ｇｏ、ａ　　；Ｈ，６，
８；Ｎ、１８．１５０製造３ インドール エタノール（ｚｏｏｌＩｊ）中０ｌ−（１−メ？＃−８
−インドリル）−１−（８−ピリジル）エチＶ　７　（
Ｊ、Ｈａｔ　Ｃｋａ賜、、９　、８８８　、１９？ｇＫ
従って製造し九）　（９，８７ｆ　）の溶液を、ｌＯ−
のパラジウム／木炭の存在で２．５気圧において水素化
した。

この溶液をＶ過し、蒸発し、そして残留物を酢酸エチル
／−ｅトロール（沸点６０〜８０℃）から結晶して、３
−メチル−８−（１−（８−ピリジル）エチルコインド
ール（５，７４Ｆ）、融点１８９〜１４１Ｔ；、が得ら
れた。

分析−ニー 実測値：Ｃ，８１，５６；Ｈ４，ｌｌ；Ａ／、１１．６
Ｂ。ＣｔｓＨｗａ％計算値：Ｃ，８１，８２；＃、６．
８８；Ｎ、１１．８６１゜第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０３１０６ ０９１００ ２３３／’００　） 優先権主張　＠１９８２年５月１３日争イギリス（ＧＢ
）［有］８２１３８６４ ０発　明　者　ロジャー・ピータ−・デイツキンソン イギリス国ケント州ドーパ−・ リバー−キングストン・クロー ズ６ 手　　続　　補　　正　　書 特許庁長官　若杉和夫　　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１１８３１７　号 ２発明の名称 ６補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名称　　　ファイザー・コーポレーション４代　理　人 別紙の１舟り ［特許請求の範囲］を次の通りに補正する。

「第１項 式　　　　　　　　　　　　Ｒ３ ＣＨＣ：Ｈ，Ｙ （式中Ｒ１はＨ−！たはＣＩ　　”４アルキルであり、 Ｒ２はＨ，Ｃ１−０４アルキル、Ｇ、−Ｇ、アルコキシ
またはハロであり、 Ｒ３はＨまたはメチルであり、 Ｙ　４！−Ｃ；０ＯＨ１−Ｃｏｏ　（Ｃ，−Ｃ４７ルキ
シ）まは−ＣＯＮＨ２であり、そして Ｚは１−イミダゾリルまたはろ一ヒリ／ルである） で示される・インドリルアクリル酸誘導体とそれらの製
薬的に許容しうる堪−６ 第２項 ｈｆＪ″−Ｈである、特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。

第６項 Ｒ１カメチルテ、ｙ　カーｃｏｏｒ（テアル、特許請求
の＋に’Ｑ囲第１又は２項に記載の化合物。

第４項 Ｒ１がＯＨ３，Ｒ２とＲ３と共にＨ，Ｙが−Ｃｏｏ）（
である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。

第５項 基Ｙがイン１〜ル環に対してトランスであるＥ、本をし
てｔ・る、特許請求の範囲第１〜４項のいづれがの項に
記載の化合物。

＠６項 弐　　　　　　　　　　　　　　Ｒ３ − ＣＨ＝をンＨ０Ｙ （式中８１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであＲは１（
、ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたは）
・口であり、 ＢＡは日またはメチルであり、 Ｙは　−ＣＯＯＨｌ　−ｃｏｏ（ｃ、−Ｃ４ア　ルキ　
ル　）または−〇〇凶Ｈ２であり、そして Ｚは１−イミダグリルまたは６−ヒリ／ルである） で示されるインピリルアクリル酸誘導体とそれらの製薬
的に許容しうる１頌のメ」功法において、 式 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚは前記定義通りである）　
　　　　　′ で示される化合物を式 ％式％（ （式中ＹはＡｊｆ記定義したとおりである）で示される
化合物と反応させ、次いで、必要に応じて、式ｆｌ）で
示される生成物を製薬学的に許容しつる塩に転化するか
、ある（・はＹが−ＣｏｏＨである式（１１の化合物を
Ｙが−ＣＯＮ）ｉ２である化合物に、酸塩化物または酸
臭化物またはイミダ／サビの生成およびその後のアンモ
ニアとの反応により、転化する、ことを特徴とする方法
。

第７項、塩基の存在で実施する特許請求の範囲第６項記
載の方法。

第８項、塩基は水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
またはフン化テトラブチルアンモニウムである特許請求
の範囲第７項記載の方法。

第９項０式 ％式％ （式中Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、 Ｒ２はＨ，Ｃ１−０４アルキル、Ｃｌ−０４アルコキシ
または）・口であり、 Ｒ３はＨまたはメチルであり、 ｙ　６−＠、−ｃｏｏＨ１−Ｃｏｏ（Ｃ１”４　アル−
キル）または−〇〇ＮＨ２であり、そして Ｚは１−イミダゾリルまたは３−ビリノルである） で示されるインドリルアクリル＃ｉ４体及び／又はそれ
らの製・洛的に′ｆｆ容し５る塩類からなるトロンボキ
サンシンセターセ抑制削−」以　　　　上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ”°５Ｒ１ ＣＨ＝ＣＨ、Ｙ （式中Ｒ牡ＨまたはＣＩ　　０４アルキルであり、Ｒ２
   はＨ％Ｃ＋　　０４アルキル、ｃ、−Ｃａアルコキシｉ
   九はハロであシ、 ＷはＨま２、たけメチルであり、　　　　、Ｙは−ＣＯ
   ＯＨ，−Ｃ００Ｃ，ＣＩ　Ｃ４アルキル）または−ＣＯ
   Ｎ私であり、そして Ｚはｌ−イミダゾリルまたは８−ピリジルである） で示されるインドリルアクリル酸誘導体とそれらＯ製薬
   的に許容しうる塩類。 第２項 Ｒ１がＨである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   、 第３項 Ｒ１がメチルで％Ｙが一〇〇〇Ｈである、特許請求の範
   ＦＭ第１又は２項に記載の化合物。 第４項 Ｒ’　がＣＨ，、Ｒ”　とＲ”　ＩＩＩＩｃＨ，Ｙが−
   ＣＯＯＨである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 第５項 基Ｙがインドール環に対してトランスである８体をして
   いる、特許請求の範囲第１−４項のいづれかの項“Ｋ１
   載の化合物、 ６、式 （式中Ｒ１はＨまたはＣＩ　　Ｃ４アルキルであり、Ｒ
   ｕＨ％Ｃ＋　　Ｃ４７ル＊　ル、ＣＩ　　Ｃ４７ル３　
   キ’／またはハロであり、 Ｒ”ＦｉＨまたはメチルであシ、 Ｙは−ＣＯＯＨ１Ｃｏｏ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）または
   −ＣＯＮ島であシ、そして Ｚはｌ−イミダゾリルまたは８−ピリジルである） の化合物の製造方法におい【、式 ％式％（） 式中ＹＦｉ前記定義したとおりである、Ｏ化合物と反応
   させ、次いで、必要に応じて、式（Ｉ）の生成物を製薬
   学的に許容しうる塩に転化するか、あるいはＹが−ＣＯ
   ＯＨである式（Ｉ）の化合物をＹが−ＣＯＮ島　である
   化合物に、酸塩化物または酸臭化物また祉イミダゾリド
   の生成およびその後のアンモニアとの反応により、転化
   する、ことを特徴とする方法。 ゝ　　　　ｉ　　　　　、　　　よｆ　　　　　・　　
   二　。 ７、塩基の存在で実施する特許請求の範囲第６項記載の
   方法。 ８、塩基は水酸化ペンジルトリメチルアノモニウ五また
   は７ツ化テトラブチルアンモニウムである特許請求の範
   囲第７項記載の方法 ９、式 ％式％ （式中ＲＩはＨまたはＣＩ　　Ｃ４アルキルであり１、
   Ｒ冨はＨ％Ｃｔ　　Ｃａアルキル、ＣＩ　　Ｃ４アルコ
   キシま友はハロであシ、 Ｒ”ＦｉＨまたはメチルであり、 Ｙは−ＣＯＯＨ１Ｃ００（ＣＩ　Ｃａアルキル）または
   −ＣＯＮＨ＊であり、そして Ｚは１−イずダゾリルまたは８−ピリジルである） で示されるインドリルアクリル酸銹導体及び／又はそれ
   らの製薬的に許容しうる塩類からなるドロンポキサンシ
   ンセタ〜ゼ抑制剤。