JPS58109486A - ジアザシクロヘプタフルオレン誘導体 - Google Patents
ジアザシクロヘプタフルオレン誘導体Info
- Publication number
- JPS58109486A JPS58109486A JP57213238A JP21323882A JPS58109486A JP S58109486 A JPS58109486 A JP S58109486A JP 57213238 A JP57213238 A JP 57213238A JP 21323882 A JP21323882 A JP 21323882A JP S58109486 A JPS58109486 A JP S58109486A
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- methyl
- formula
- compound
- benzyl
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な治療上音用な３，７ａ−ジアザシクロ
へブタＣ，，１，Ｋ）フｌレオレンの酸化誘導体、その
製造法およびそれを含有する医薬組成物（こ関する。
へブタＣ，，１，Ｋ）フｌレオレンの酸化誘導体、その
製造法およびそれを含有する医薬組成物（こ関する。
本発明番こ係る化合物は式（１）：
〔式中、ｋｌは水素、・塩素またはメトキシ、Ｒ２は水
素、メチルまたはベンジル、Ｒ３およびＩＬ４は共に水
素であるか、Ｒ３がメチルでありＲ４が水素であるか、
゛またはＲ３か水素でありｌｔ４がメチルである。たた
しに１、Ｒ３およびに４が同時に水素であることはない
。〕 で・示される化合物およびその薬学的にｉＦＦ容し得る
酸付加塩である。
素、メチルまたはベンジル、Ｒ３およびＩＬ４は共に水
素であるか、Ｒ３がメチルでありＲ４が水素であるか、
゛またはＲ３か水素でありｌｔ４がメチルである。たた
しに１、Ｒ３およびに４が同時に水素であることはない
。〕 で・示される化合物およびその薬学的にｉＦＦ容し得る
酸付加塩である。
ｋｌ、Ｒ３およびＩＬ４かそれぞれ水素である式（Ｉ）
の化合物はフランス国特許ｍ２４４２２３６号に記載さ
れている。
の化合物はフランス国特許ｍ２４４２２３６号に記載さ
れている。
式（Ｉ）の化合物はラセミ体またはエナンチオマーの形
で存在することができ、これらは全て本発明に包含され
る。
で存在することができ、これらは全て本発明に包含され
る。
本発明＋Ｃよれは、 Ｒ２かメチルまたはベンジルであ
る式（Ｉｌの化合物は、以）の反応式に従って製造され
る。
る式（Ｉｌの化合物は、以）の反応式に従って製造され
る。
上記式中、Ｋ′２はメチルまた、はベンジルを表わし、
ｋｌ、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義であるＯＲ’２か
メチルまたはベンジルであるトリプタミ式（Ｉｌｌ）の
化合物と反応させる。次いで化合物α■を、加熱下に、
ポリ燐酸（ＰＰＡと略す）と反応させ、次いでナトリウ
ムシアノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドラ゛
イドＣ水素化硼素ナトリウム）またはカリウムボロハイ
ドライド（水素化硼素カリウム）と反応きせるとＲ２が
メチルまたはベンジルである式（Ｉ）の化合が得られる
。
ｋｌ、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義であるＯＲ’２か
メチルまたはベンジルであるトリプタミ式（Ｉｌｌ）の
化合物と反応させる。次いで化合物α■を、加熱下に、
ポリ燐酸（ＰＰＡと略す）と反応させ、次いでナトリウ
ムシアノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドラ゛
イドＣ水素化硼素ナトリウム）またはカリウムボロハイ
ドライド（水素化硼素カリウム）と反応きせるとＲ２が
メチルまたはベンジルである式（Ｉ）の化合が得られる
。
Ｒ２が水素である式（１）の化合物を得る曇こけ、Ｒ２
がベンジルである相当する化合物（ｉ）を、接触水素添
加によって脱ベンジル化する。
がベンジルである相当する化合物（ｉ）を、接触水素添
加によって脱ベンジル化する。
式（１）の化合物の薬学的６Ｃ許谷し得る酸伺加塩は、
自体既知の方法、例えはこの塩基性化合物を、そのアニ
Ａンか動物番ことって比較的無参である【治’４ｇ＋ｃ
必要なつ投与門番こおいて）＃ｌＩ、例λは塩酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸またはマレイン酸なとと反応させる
こと【こより得られる。
自体既知の方法、例えはこの塩基性化合物を、そのアニ
Ａンか動物番ことって比較的無参である【治’４ｇ＋ｃ
必要なつ投与門番こおいて）＃ｌＩ、例λは塩酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸またはマレイン酸なとと反応させる
こと【こより得られる。
以−トに実施例を挙けて本発明を史にＩ“細に説明する
。化合物の構造は元素分析、ｔａおよびＮＭＲスペクト
ルによ゛すａ認ｔ、た。
。化合物の構造は元素分析、ｔａおよびＮＭＲスペクト
ルによ゛すａ認ｔ、た。
一実施例１３−ベンジル−５，５−ジメチル−７−オキ
ソ−１，２，３，３ａ、 ４．５．６．７−オクタヒド
ロ−３，７ａ−ジアザシクロへブタ（’Ｊ’、−Ｋ）フ
ルオレン １． ３−（２−（Ｎ−（４−カルボキシ−３，３−シ
メチルー］−オキソブチル）−Ｎ−ベンジルアミノ）−
エチルシーインドール ３−（２−ベンジル了ミノエチル）−インドール２８．
６ｙおよび濃水酸化ナトＩＪウム溶液１５０ｄをマグネ
チツクスタラー付の５００艷の三角フラスコφこ入れる
。混合物を周囲温度で２．３分攪拌し、次いで酢酸エチ
ル２００ｄを加え、この混合物を周囲温度で３０分子ｔ
１１攪拌する。有機層をデカントし、水層な酢酸エチル
−ことり、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮
すると油が得られる。
ソ−１，２，３，３ａ、 ４．５．６．７−オクタヒド
ロ−３，７ａ−ジアザシクロへブタ（’Ｊ’、−Ｋ）フ
ルオレン １． ３−（２−（Ｎ−（４−カルボキシ−３，３−シ
メチルー］−オキソブチル）−Ｎ−ベンジルアミノ）−
エチルシーインドール ３−（２−ベンジル了ミノエチル）−インドール２８．
６ｙおよび濃水酸化ナトＩＪウム溶液１５０ｄをマグネ
チツクスタラー付の５００艷の三角フラスコφこ入れる
。混合物を周囲温度で２．３分攪拌し、次いで酢酸エチ
ル２００ｄを加え、この混合物を周囲温度で３０分子ｔ
１１攪拌する。有機層をデカントし、水層な酢酸エチル
−ことり、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮
すると油が得られる。
これは出発１１！１７１１４’の塩基（１１）である。
上記の塩基２５．１Ｆをベンゼン２００ ｖＩｅに入着
１たものを、コンデンサー、Ｃａ ＣＺ ２乾燥管およ
びマクネチツクスタラーを備えた１１の丸底フラスコ蟲
こ入れ−次いで３，３−ジメチルグルタル酸無水物１４
．２５ｐを入れる。この反応混合物を還流温度で２時間
３０分、油浴を使って加熱する。次いで周囲温度で一夜
放置した後澹縮し、ジイソプロピルエーテル１５０ Ｉ
ｌｅを加えて攪拌することにより化合物を結晶化させる
。生成物を沖取して乾燥する。１亀１ｐ１２４℃ ２．３−ベンジル−５，５−ジメ子ルー７−オキソ−１
，２，３，３Ｍ、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−３
゜７ａ−ジアザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンおよ
びそのマレイン酸塩 １で得た粗生成物８．９５ｙおよびポリ燐酸６５．７Ｆ
を５００−の丸１氏フラスコに入れる。このフラスコを
９０℃の油浴に入れ、混合物を２時ｍ１３０分撹拌した
後冷却する。次いで水１００−および５Ｎ水酸化ナトリ
ウムｒｇ故を加えてｐｉ１４〜５とし、次いでＮａＢ１
１３ＣＮ ４．６ｙ ヲａｉ４Ｌ ＜ 加エル。
１たものを、コンデンサー、Ｃａ ＣＺ ２乾燥管およ
びマクネチツクスタラーを備えた１１の丸底フラスコ蟲
こ入れ−次いで３，３−ジメチルグルタル酸無水物１４
．２５ｐを入れる。この反応混合物を還流温度で２時間
３０分、油浴を使って加熱する。次いで周囲温度で一夜
放置した後澹縮し、ジイソプロピルエーテル１５０ Ｉ
ｌｅを加えて攪拌することにより化合物を結晶化させる
。生成物を沖取して乾燥する。１亀１ｐ１２４℃ ２．３−ベンジル−５，５−ジメ子ルー７−オキソ−１
，２，３，３Ｍ、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−３
゜７ａ−ジアザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンおよ
びそのマレイン酸塩 １で得た粗生成物８．９５ｙおよびポリ燐酸６５．７Ｆ
を５００−の丸１氏フラスコに入れる。このフラスコを
９０℃の油浴に入れ、混合物を２時ｍ１３０分撹拌した
後冷却する。次いで水１００−および５Ｎ水酸化ナトリ
ウムｒｇ故を加えてｐｉ１４〜５とし、次いでＮａＢ１
１３ＣＮ ４．６ｙ ヲａｉ４Ｌ ＜ 加エル。
この反応混合物を周囲温度で１時間攪拌する。
次いで周囲温度で１秋放置し、濃塩酸２０−を加え、こ
の混合物を愈流渇度で１特間加熱する。冷後５Ｎ水酸化
す一ト男つム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル（４０
（１ｍｌ ）で２回抽出する。抽出紗をλ１ｇ５０４で
乾燥して濃縮する。潰縮液をシリカ２３０ｙをハ１いて
クロマトグラフィーする（、Ｃｌ１２０１２で浴出する
）。こうして得た塩基を使って、酢酸エチル中、マレイ
ンＭ塩を１ｍする。イソプロピルアルコールから再結晶
したマレイン酸塩の融点は１７６〜１７８℃である。
の混合物を愈流渇度で１特間加熱する。冷後５Ｎ水酸化
す一ト男つム溶液でアルカリ性とし、酢酸エチル（４０
（１ｍｌ ）で２回抽出する。抽出紗をλ１ｇ５０４で
乾燥して濃縮する。潰縮液をシリカ２３０ｙをハ１いて
クロマトグラフィーする（、Ｃｌ１２０１２で浴出する
）。こうして得た塩基を使って、酢酸エチル中、マレイ
ンＭ塩を１ｍする。イソプロピルアルコールから再結晶
したマレイン酸塩の融点は１７６〜１７８℃である。
実施例２３−メチル−６，６−シメチルー７−オキソー
１．２．３．３ａ、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−
３，７ａ−ジアザシクロへブタ（Ｊ、に〕フルオレン １、 ３−（２−（Ｎ−（４−カルボキシ−４，４＝ジ
メチル＝１−オキソブチル）−Ｎ−メチルアミン）−エ
チルシーインドール ３、−（２−メチル了ミノエチル）−インドール６．９
７ｆ−乾燥ベンゼン１００−および２，２−ジメチルグ
ルタル酸無水物５．６９ｆを、コンデンサーＣａＣｚ２
乾燥管右よびマグネチツクスタラーを備えた２５０ｄの
丸底フラスコに室温で入れる。
１．２．３．３ａ、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−
３，７ａ−ジアザシクロへブタ（Ｊ、に〕フルオレン １、 ３−（２−（Ｎ−（４−カルボキシ−４，４＝ジ
メチル＝１−オキソブチル）−Ｎ−メチルアミン）−エ
チルシーインドール ３、−（２−メチル了ミノエチル）−インドール６．９
７ｆ−乾燥ベンゼン１００−および２，２−ジメチルグ
ルタル酸無水物５．６９ｆを、コンデンサーＣａＣｚ２
乾燥管右よびマグネチツクスタラーを備えた２５０ｄの
丸底フラスコに室温で入れる。
反応混合物を徐々に加熱し、還流温度で１時間３０分攪
拌する。次いで放冷し、周ｔｉｔｔ温度で一夜放置する
。
拌する。次いで放冷し、周ｔｉｔｔ温度で一夜放置する
。
生成した結晶を沖取し、ベンゼンで洗浄し、乾燥した後
酢酸エチルから再結晶する。ｍ９１３５℃２．３−メチ
ル−６，６−シメチルー７−オキソー １．２．３．３
ａ、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−３゜７ａ−ジア
ザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンポリ燐ｆ１ｚ ３
２ （１ｙおよび土で得た化合物３２）をｒＡ械的スタ
ラーを備えた２１の反応器に入れる。
酢酸エチルから再結晶する。ｍ９１３５℃２．３−メチ
ル−６，６−シメチルー７−オキソー １．２．３．３
ａ、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−３゜７ａ−ジア
ザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンポリ燐ｆ１ｚ ３
２ （１ｙおよび土で得た化合物３２）をｒＡ械的スタ
ラーを備えた２１の反応器に入れる。
この丸底フラスコを９０℃の油浴につけ、反応混合物を
３時間３０分攪拌する。水浴で片動した後、水２００−
を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム溶欣を加え７ ｐＨ５と
する。次いでＮａＢＨ３ＣＮ ３２９を素早く添加し、
この混合物を周囲温度で１時間攪拌する。製塩ｔｊＩＩ
２０−を徐々に加え、この混合物を２，３分攪拌し、酢
酸エチル５００−を加える。
３時間３０分攪拌する。水浴で片動した後、水２００−
を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム溶欣を加え７ ｐＨ５と
する。次いでＮａＢＨ３ＣＮ ３２９を素早く添加し、
この混合物を周囲温度で１時間攪拌する。製塩ｔｊＩＩ
２０−を徐々に加え、この混合物を２，３分攪拌し、酢
酸エチル５００−を加える。
この反応混合物を攪拌した後、周囲温度で一夜放置する
。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性とし、
有機層をデカントし、水層を酢酸エチル番ことり、有機
層を合わせ、ｈｌにＳＯ４で乾燥し７て濃縮する。シリ
カゲルを用いてクロマトグラフィーすると（Ｃ１（２ｃ
Ｚ２で溶出）、油か得られる。
。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてアルカリ性とし、
有機層をデカントし、水層を酢酸エチル番ことり、有機
層を合わせ、ｈｌにＳＯ４で乾燥し７て濃縮する。シリ
カゲルを用いてクロマトグラフィーすると（Ｃ１（２ｃ
Ｚ２で溶出）、油か得られる。
実施例３５．５−ジメチル−７−オキソ−１，２゜、
３ａ、４．５．６．７−オクタヒドロ−３，７ａ−ジア
ザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンおよびそのマレイ
ン酸塩 実施例１４こ従って製造した生成物（塩基）１ｙを、エ
タノール２５−１酢酸２．５１１ｔおよび１０％パラジ
ウム／炭Ｘ０．ＩＰと共にＰａｒｒフラスコに入れる。
３ａ、４．５．６．７−オクタヒドロ−３，７ａ−ジア
ザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンおよびそのマレイ
ン酸塩 実施例１４こ従って製造した生成物（塩基）１ｙを、エ
タノール２５−１酢酸２．５１１ｔおよび１０％パラジ
ウム／炭Ｘ０．ＩＰと共にＰａｒｒフラスコに入れる。
この懸闇液を攪拌し、水系圧を約０．３５Ｍｐａとし、
周囲温度で２時間３（）分攪拌を続ける。
周囲温度で２時間３（）分攪拌を続ける。
薄鳩クロマトグラフィー（−ｒ’ Ｌ Ｃ）により、反
応の完結していることがわかる。触媒を不活性化するた
め＋Ｃ，＆合物番こクロロホルム２．３滴を加え、触媒
を戸去し、炉液を濃縮する。水を加え、希アンモニア水
を加えてｐＨ１０ｉこする。この混合物を酢酸エチルで
２回抽出し、有機１−をＭｇＳＯ４で乾燥した後減圧下
で濃縮する。表記化合物の白色結晶が得られる。
応の完結していることがわかる。触媒を不活性化するた
め＋Ｃ，＆合物番こクロロホルム２．３滴を加え、触媒
を戸去し、炉液を濃縮する。水を加え、希アンモニア水
を加えてｐＨ１０ｉこする。この混合物を酢酸エチルで
２回抽出し、有機１−をＭｇＳＯ４で乾燥した後減圧下
で濃縮する。表記化合物の白色結晶が得られる。
この塩基の酢酸エチル溶竺、番こマレイン酸を加えるこ
とによって得られるマレイン酸塩をイソプロピルアルコ
ールから再結晶する。ｍｐ ２２４℃実施例４３−ベン
ジル−１Ｏ−クロロ−７−オキソ−１，２，３，３ｍ、
４．５．６．７−オクタヒドロ−３，７ａ−ジアザシ
クロヘプ５１ （Ｊ 、 Ｌ） フルオレン １− ３−（２−（Ｎ −（４−カルボキシ−１−オキ
ソブチル）−Ｎ−ベンジルアミノ）−エチル〕 −イン
ドール ３−（２−ベンジルアミノエチル）−５−クロロインド
ール］１：（Ｐ（０，３９６モル）８−ベンゼン５００
ｄ １こ＋８！解する。無水グルタル酸４５．２７ｆ
を、ル駄づつ加え、この反応混合物を還流温度で２時間
加熱し、−夜装置する。これを蒸発乾固すると表記化合
物が得られる。
とによって得られるマレイン酸塩をイソプロピルアルコ
ールから再結晶する。ｍｐ ２２４℃実施例４３−ベン
ジル−１Ｏ−クロロ−７−オキソ−１，２，３，３ｍ、
４．５．６．７−オクタヒドロ−３，７ａ−ジアザシ
クロヘプ５１ （Ｊ 、 Ｌ） フルオレン １− ３−（２−（Ｎ −（４−カルボキシ−１−オキ
ソブチル）−Ｎ−ベンジルアミノ）−エチル〕 −イン
ドール ３−（２−ベンジルアミノエチル）−５−クロロインド
ール］１：（Ｐ（０，３９６モル）８−ベンゼン５００
ｄ １こ＋８！解する。無水グルタル酸４５．２７ｆ
を、ル駄づつ加え、この反応混合物を還流温度で２時間
加熱し、−夜装置する。これを蒸発乾固すると表記化合
物が得られる。
２．３−ベンジル−１Ｏ−クロロ−７−オキソ−１，２
，３，３ａ、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−３゜７
ａ−ジアザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンおよびそ
のメタンスルホネート 上で得た化合物２０ｆおよ′びポリ燐酸２００ｖの混合
物を９０；で２時間３（）分加熱する。この反応混合物
を冷却し、氷水を添加する。次いで水酸化ナトリウム溶
液を加えてｐｔｌ ４．５とし、Ｎ ａ Ｂ Ｈａ Ｃ
Ｎ １８．８ｙを加える。この反応混合物を１時間３０
分攪拌する。次いで冷却し、水酸化ナトリウム溶油を加
えてｐＨ７，５にする。生成物を酢酸エチルで抽出し、
抽出欣をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。シリカ
ゲルクロマトクラフィー（クロロホルム二γ七トン（９
９： １ ’） ｔＭ合’ｌ’ｌＪＱ溶出）４こかけて
、生成物を＃ｌＡ基の形で得る。
，３，３ａ、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−３゜７
ａ−ジアザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンおよびそ
のメタンスルホネート 上で得た化合物２０ｆおよ′びポリ燐酸２００ｖの混合
物を９０；で２時間３（）分加熱する。この反応混合物
を冷却し、氷水を添加する。次いで水酸化ナトリウム溶
液を加えてｐｔｌ ４．５とし、Ｎ ａ Ｂ Ｈａ Ｃ
Ｎ １８．８ｙを加える。この反応混合物を１時間３０
分攪拌する。次いで冷却し、水酸化ナトリウム溶油を加
えてｐＨ７，５にする。生成物を酢酸エチルで抽出し、
抽出欣をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。シリカ
ゲルクロマトクラフィー（クロロホルム二γ七トン（９
９： １ ’） ｔＭ合’ｌ’ｌＪＱ溶出）４こかけて
、生成物を＃ｌＡ基の形で得る。
この塩基のメタンスルホネートをエタノール中で生成さ
せる。この塩を無水アルコールから再結晶する。ｎｉｐ
１８４℃ 実施例５１０−クロロ−７−オキソ−１１２゜３、３ａ
、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−３，７３−ジアザ
シクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンおよびその塩酸塩 実施例４で得た塩基３．６ｙを酢酸１００−に溶解し、
周囲温度、約０．３５ Ｍｐａの圧力下、酸化白金０．
３６ｙの存在下で水素を用いて脱ベンジル化する。白色
の結晶が生成するのでこれを蒸留水を加えて溶解させる
。触媒を沖去し、混合物を蒸発乾固する。妖怪した半納
晶杖油をアンモニアを含＋１７１ む水にとり、この採番こして遊離した塩基を酢酸エチル
で抽出する。有機層を合わせ、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、蒸発乾固する。得られた油をクロロホルム：メタ
ノール＜ ｓ Ｏ： ２０ ）の混合物を用いてクロマ
トグラフィーする。得られた塩基をエタノールｉこ浴解
し、ジエチルエーテル中の塩化水素浴液（２，５Ｎ）を
加えて純粋な塩酸塩を沈澱させる。この塩＃Ｒ塩を分離
し、メタノールから再結晶する。ｍｐ ３０ Ｕ ’Ｃ
以） この塩酸塩を塩基ＩＣもどし、シリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール（９０：１０）の混
合物で溶出）すると純粋な油か得られるのでこ１をペン
タンから結晶化させる。ＩＩＩ ９１３６〜１３８℃ 以上と同様にして合成された式（１）の化合物を以下の
表１１ｃ示す。
せる。この塩を無水アルコールから再結晶する。ｎｉｐ
１８４℃ 実施例５１０−クロロ−７−オキソ−１１２゜３、３ａ
、 ４．５．６．７−オクタヒドロ−３，７３−ジアザ
シクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンおよびその塩酸塩 実施例４で得た塩基３．６ｙを酢酸１００−に溶解し、
周囲温度、約０．３５ Ｍｐａの圧力下、酸化白金０．
３６ｙの存在下で水素を用いて脱ベンジル化する。白色
の結晶が生成するのでこれを蒸留水を加えて溶解させる
。触媒を沖去し、混合物を蒸発乾固する。妖怪した半納
晶杖油をアンモニアを含＋１７１ む水にとり、この採番こして遊離した塩基を酢酸エチル
で抽出する。有機層を合わせ、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、蒸発乾固する。得られた油をクロロホルム：メタ
ノール＜ ｓ Ｏ： ２０ ）の混合物を用いてクロマ
トグラフィーする。得られた塩基をエタノールｉこ浴解
し、ジエチルエーテル中の塩化水素浴液（２，５Ｎ）を
加えて純粋な塩酸塩を沈澱させる。この塩＃Ｒ塩を分離
し、メタノールから再結晶する。ｍｐ ３０ Ｕ ’Ｃ
以） この塩酸塩を塩基ＩＣもどし、シリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール（９０：１０）の混
合物で溶出）すると純粋な油か得られるのでこ１をペン
タンから結晶化させる。ＩＩＩ ９１３６〜１３８℃ 以上と同様にして合成された式（１）の化合物を以下の
表１１ｃ示す。
本発明ＩＣ係る化合物を薬理実験にかけて、その治ｍ活
性を評価した。
性を評価した。
化合物を項一しながら被駆動４り１に投与す不。化倚物
の毒性は、１町の動物の半数が生き残るＷ（ｆＩ＃／即
（体１１））で表わした。腹腔内投与ではＬＤ５゜は３
０岬／即〜６００〜／−であり、経口投与では３００
ＴｎＩ／’ｇｏ 〜１ ｆ） ００ ｅｑ／Ｋｇ以上で
あった。
の毒性は、１町の動物の半数が生き残るＷ（ｆＩ＃／即
（体１１））で表わした。腹腔内投与ではＬＤ５゜は３
０岬／即〜６００〜／−であり、経口投与では３００
ＴｎＩ／’ｇｏ 〜１ ｆ） ００ ｅｑ／Ｋｇ以上で
あった。
酸素駆逐雰囲気（真空ポンプを使って３０秒曲部屋の圧
力を２．５ｘｌＯ’ｌ”ａ（１９０ｖｉｌｐ）ｌｃする
ことにより、密閉した部屋を少し減圧曇こすること番こ
よってこの雰囲気をつくる）中晶こ置いたマウスの生存
時間は、本発明の化合物を腹腔内投与することにより延
長される。
力を２．５ｘｌＯ’ｌ”ａ（１９０ｖｉｌｐ）ｌｃする
ことにより、密閉した部屋を少し減圧曇こすること番こ
よってこの雰囲気をつくる）中晶こ置いたマウスの生存
時間は、本発明の化合物を腹腔内投与することにより延
長される。
化合物の活性は、ＡＩＪ 即ち、対照動物の生００
− 存時間に比べて処置動物のそれを１（）０％延長させる
投与門（ｑＺｈＣ体珈）体出表わした。本発明化合物の
ＡＤｌｏｏは５〜３０〜／即であった。
− 存時間に比べて処置動物のそれを１（）０％延長させる
投与門（ｑＺｈＣ体珈）体出表わした。本発明化合物の
ＡＤｌｏｏは５〜３０〜／即であった。
マウスに於ける全（総）虚血
マウスの尾静脈に飽和塩化マグネシウム溶液０．１−を
注射した後、生存時間を測定する。心臓停止の結果、脳
の虚血がひき起こされる。生存時間は、各マウスについ
て、塩化マグネシウムの注射と、中枢神経系機能の最後
の指令と考えられる最後の呼吸運動との間の時間である
。
注射した後、生存時間を測定する。心臓停止の結果、脳
の虚血がひき起こされる。生存時間は、各マウスについ
て、塩化マグネシウムの注射と、中枢神経系機能の最後
の指令と考えられる最後の呼吸運動との間の時間である
。
本発明に係る化合物を、塩化マグネシウム注射の１０分
前に腹腔内投与したマウスの生存時間を、この活性物協
用の媒負のみを投与した対照動物群の生存時間と比較し
た。
前に腹腔内投与したマウスの生存時間を、この活性物協
用の媒負のみを投与した対照動物群の生存時間と比較し
た。
マウスは１群１０匹とし、各群の結果の平均をプロット
して曲線を描き、それから図式法４こよって有効量３、
ＥＤ３を求めた（Ｅｌ）３は、生存時間を３秒間延長す
る活性物質のＩｆ／Ｋ１１（休出））。３秒間の生存時
間の延長は統計的に有意であり、かつ再現性のあるもの
である。本発明化合物のＥｌ）３値は、３〜６０■／−
であった。
して曲線を描き、それから図式法４こよって有効量３、
ＥＤ３を求めた（Ｅｌ）３は、生存時間を３秒間延長す
る活性物質のＩｆ／Ｋ１１（休出））。３秒間の生存時
間の延長は統計的に有意であり、かつ再現性のあるもの
である。本発明化合物のＥｌ）３値は、３〜６０■／−
であった。
条理実験の糾果、本発明の化合物は抗酸素欠乏症活性を
有し、覚醒障害の治療、特に脳番こおける脈管障害およ
び老人店番こ見られる脳硬化症に起因する行動障害の治
療４Ｌ、また、如蓋外傷によるめｔいのＭｓ嫁＋仁、代
謝性エンセファロバシーＮ］１４１ｔｆｋ害）の治療４
し、そしてうつ状態の治療盛こ使用することかできる。
有し、覚醒障害の治療、特に脳番こおける脈管障害およ
び老人店番こ見られる脳硬化症に起因する行動障害の治
療４Ｌ、また、如蓋外傷によるめｔいのＭｓ嫁＋仁、代
謝性エンセファロバシーＮ］１４１ｔｆｋ害）の治療４
し、そしてうつ状態の治療盛こ使用することかできる。
従って本発明は、本発明の化合物またはその塩を有効成
分として含有し、特４（経口投与家たは非経口投与番こ
適した賦形剤を含有してなる全ゆる医薬組成物を包含す
るものである。
分として含有し、特４（経口投与家たは非経口投与番こ
適した賦形剤を含有してなる全ゆる医薬組成物を包含す
るものである。
１Ｈの抄与普は非経口投与の場合で１〜１００〜、経口
投与の場合５〜５００＃ｗとすることができ、１投与単
位には、例えは活性成分を１〜１０ｃ）岬含有させるこ
とができる。
投与の場合５〜５００＃ｗとすることができ、１投与単
位には、例えは活性成分を１〜１０ｃ）岬含有させるこ
とができる。
活計出願人 シンセフボ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ｌ゛式中ｌｔｌは水素、塩素またはメトキシ、Ｒ２は水
素、メチルまた゛はベンジル、Ｒ３およびに４は共番仁
水素であるか、Ｒ３がメチルでありに４が水素であるか
、またはに３か水素でありＲ４がメチルである。ただし
Ｉｔｌ、Ｒ３およびに４ か同時番こ水素であることは
ない。〕 で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の化合物
およびその塩。 ２３−ベンジル−５，５−ジメチル−７−オキソ−１，
２，３，３ａ、４．５．６．７−オクタヒドロ−３゜７
ａ−シγ→ノーシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンであ
る第１項番こ記載の化合物およびその塩。 ３３−メチル−０，６−シメチルー７−オキソー １．
２．３． ：（ａ 、 ４．５．６．７−オクタヒドロ
−３゜７ａ−ジアザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレン
である第ＩＳ口に記載の化合物およびその塩。 ４．５．５−ジメナル−７−オキソー１．２．３．３ａ
。 ４、５．６．７−オクタヒドロ−３，７ａ−シアサシク
ロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンであるｍ】ｘｍ＋こｇ己
載の化合物およびその塩。 ５．３−ベンジル−１０−クロロ−７−オキソ−１，２
，３，３ａ 、４．５．６．７−オクタヒドロ−３゜７
ａ−シアサシクロへブタ（Ｊ、、Ｋ）フルオレンである
第１項に記載の化合物およびその塩。 ６．１０−クロロ−７−オキソ−１，２，３，３ａ 。 ４．５．６．７− ：４ クタヒドｏ−３，７ａ−ジγ
ザシクロへブタ（Ｊ、Ｋ）フルオレンであるＴｈ１項に
記載の化合９り１壕５よびその塩。 ７、式： 〔式中、ｋｏは水系、塩素またはメトキシ、Ｒ２はメチ
ルまたはベンジル、Ｒ３およびＲ４は共に水素であるか
、Ｒ３かメチルでありに４が水素であるか、またはＲ３
が水素でありに４がメチルである。 ただしに１、Ｒ３オニよびＲ４が同時に水素であること
はない。〕 で示される化合物の製造方法であって、〔式中、ｋ′２
はメチルまたはベンジルを表わし、ｋｌ はＲ１記と
同意義である。〕 で示される化合物を式： ′ 〔式中、Ｒ３およびに４は前記と同意義である。〕で示
される化合物と反応させ、得られた式：〔式中、ｋｌ、
１ζ３、Ｒ４および１２は前記と同意義である。〕 で示される化合物を先づポリ燐酸、次いで水素化硼素ナ
トリウム、水素化硼素カリウムまたはナトリウムシアノ
ボロバイドライドで処理することを特徴とする方法。 ８、式： 〔式中、ｋｌは水素、塩素またはメトキシ、Ｒ２は水素
、Ｒ３およびに４は共４Ｃ水素であるか、Ｒ３かメチル
でありに４か水素であるか、またはＲ３か水素でありに
４がメチルである。ただしＲ１、ｌ（３およびＲ４か同
時に水素であることはない。〕で示される化合物の製造
方法であって、Ｒ２がベンジルである式（Ｉ）の化合物
を脱ベンジル化することを特徴とする方法。 ９、式： 〔式中、Ｒ１は水素、塩素またはメトキシ−に２（５） は水素、メチルまたはベンジル、Ｒ３およびに４は共に
水素であるか、Ｒ３かメチルでありに４が水素であるか
、またはＲ３が水素でありＶＬ４がメチルである。ただ
し、に１、Ｒ３およびに４か同時に水素でで示される化
合物また＆う拌を含有してなる抗酸素欠乏症剤。 １０、式： 〔式中、ｋ、は水素、塩素またはメトキシ、Ｒ２は水系
、メチルまたはベンジル、Ｒ３およびに４は共に水素で
あるか、Ｒ３かメチルでありＲ４が水素であるか、また
はに３が水素でありＲ４がメチルである。ただしに１、
Ｒ３およびＲ４か同時纏こ水素であることはない。〕 で示される化合物葦たはその塩を含有してなる精（６） 神賦活剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8122642A FR2517678A1 (fr) | 1981-12-03 | 1981-12-03 | Derives oxygenes de diaza-3,7a cyclohepta (j,k) fluorenes, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8122642 | 1981-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58109486A true JPS58109486A (ja) | 1983-06-29 |
Family
ID=9264633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57213238A Pending JPS58109486A (ja) | 1981-12-03 | 1982-12-03 | ジアザシクロヘプタフルオレン誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4425351A (ja) |
| EP (1) | EP0081418A1 (ja) |
| JP (1) | JPS58109486A (ja) |
| AU (1) | AU9107482A (ja) |
| DK (1) | DK535182A (ja) |
| ES (1) | ES8401487A1 (ja) |
| FI (1) | FI824154L (ja) |
| FR (1) | FR2517678A1 (ja) |
| GR (1) | GR77849B (ja) |
| HU (1) | HU186179B (ja) |
| NO (1) | NO824039L (ja) |
| NZ (1) | NZ202687A (ja) |
| PT (1) | PT75924B (ja) |
| ZA (1) | ZA828882B (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2256988B2 (ja) | 1974-01-03 | 1978-05-26 | Paris & Outreau Acieries | |
| US4228168A (en) * | 1978-11-22 | 1980-10-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azepino [1,2,3-lm]-β-carboline compounds and pharmaceutical composition thereof |
| BE882024A (fr) | 1980-03-03 | 1980-09-03 | Omnium Chimique Sa | Nouvelles chano-e-homovincamones, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments |
-
1981
- 1981-12-03 FR FR8122642A patent/FR2517678A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-11-29 EP EP82402171A patent/EP0081418A1/fr not_active Withdrawn
- 1982-12-02 HU HU823872A patent/HU186179B/hu unknown
- 1982-12-02 NO NO824039A patent/NO824039L/no unknown
- 1982-12-02 US US06/446,358 patent/US4425351A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-02 AU AU91074/82A patent/AU9107482A/en not_active Abandoned
- 1982-12-02 GR GR69965A patent/GR77849B/el unknown
- 1982-12-02 FI FI824154A patent/FI824154L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-12-02 ZA ZA828882A patent/ZA828882B/xx unknown
- 1982-12-02 DK DK535182A patent/DK535182A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-02 NZ NZ202687A patent/NZ202687A/en unknown
- 1982-12-02 PT PT75924A patent/PT75924B/pt unknown
- 1982-12-02 ES ES517873A patent/ES8401487A1/es not_active Expired
- 1982-12-03 JP JP57213238A patent/JPS58109486A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR77849B (ja) | 1984-09-25 |
| DK535182A (da) | 1983-06-04 |
| PT75924A (fr) | 1983-01-01 |
| ES517873A0 (es) | 1983-12-01 |
| FR2517678B1 (ja) | 1985-01-25 |
| ZA828882B (en) | 1983-09-28 |
| PT75924B (fr) | 1985-12-20 |
| NO824039L (no) | 1983-06-06 |
| FI824154A0 (fi) | 1982-12-02 |
| ES8401487A1 (es) | 1983-12-01 |
| AU9107482A (en) | 1983-06-09 |
| NZ202687A (en) | 1985-01-31 |
| EP0081418A1 (fr) | 1983-06-15 |
| FI824154L (fi) | 1983-06-04 |
| FR2517678A1 (fr) | 1983-06-10 |
| US4425351A (en) | 1984-01-10 |
| HU186179B (en) | 1985-06-28 |
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