JP2001515508A

JP2001515508A - 新規インドールカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法

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Publication number: JP2001515508A
Application number: JP54062998A
Authority: JP
Inventors: デインズ，ロバート・エイ; シャム，ケルビン・キン−チェオン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1997-03-14
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2001-09-18
Anticipated expiration: 2018-03-13
Also published as: EP1018878A4; DE69826881T2; US6214856B1; CA2284041C; EP1018878B1; DE69826881D1; CA2284041A1; ES2230676T3; WO1998041092A1; EP1018878A1; JP4467648B2

Abstract

(57)【要約】新規インドールカルボキサミドを用いる医薬組成物およびカルパインの阻害方法を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】新規インドールカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法発明の概要本発明は、インドールカルボキサミドである新規化合物に関する。本請求の範囲に記載した医薬組成物および方法は、有効成分としてこれらの化合物を用いてカルパインを阻害し、したがって、例えば、神経変性障害、発作および外傷性脳損傷の治療に有用である。発明の背景カルパインは、種々の組織および細胞に存在するカルシウム依存性システインプロテアーゼである。カルパインの過剰な活性化は、神経内カルシウムの増加により誘発される虚血または損傷と病理学上の神経変性との間に分子的な関係を与える。上昇したカルシウムレベルが未調節のままであると、神経に重篤な構造的損傷が生じることもある。最近の研究は、カルパイン活性化が多くのタイプの脳損傷において共通する最終経路であることを示唆している。したがって、カルパインの選択的阻害は、神経変性疾患の治療における興味深い治療法である。これらの疾患の例としては、心筋虚血、脳虚血、筋ジストロフィー、発作、アルツハイマー病または外傷性脳損傷が挙げられる。本発明の化合物は、また、白内障および血小板凝集の治療にも有用である。発明の詳細な説明本発明の医薬組成物および方法の有効成分である化合物は、下記式：式Ｉ［式中、Ｒ₁は、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇であり；Ｚは、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ₂Ｆ、ＣＯＣＯＯＨ、ＣＯＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＣＯＯ−アルキル、ＣＯＣＯ(ＣＨ₂)_n−アリール、ＣＯＣＯＮＨＣＨ(Ｒ₁)ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ₂Ｏ−(３−フェニルイソオキサゾール−５−イル)であり；ｎは、１−６であり；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂−ピリジン、ＣＨ₃ＳＯ₂、ＣＦ₃ＳＯ₂またはＰｈＳＯ₂であり；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃または低級アルキルであり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ₆は、ＣＯＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＯＯＣＨ₂−ピリジン、ＣＯ−アリール、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂−アリール、Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ₇は、Ｈまたは低級アルキルである；ただし、ＺがＣＨＯであり、Ｒ₃がＨ以外である場合、Ｒ₂は、Ｈではない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。好ましい化合物は、Ｒ₁基での立体化学が天然アミノ酸のものと一致するこれらの化合物である。また、Ｒ₁がＣＨ₂Ｐｈであり、ＺがＣＨＯであるこれらの化合物も好ましい。以下の好ましい化合物は、本発明の化合物の代表的なものである： (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−メチル−２−インドールカルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ−６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミド、 (Ｓ)−５−ブロモ−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)− ２−インドールカルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(フェニルメチル)−２ −インドールカルボキサミド、 (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−６−メトキシ−２−インドールカルボキサミド、および (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル−１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミド。式Ｉで示される化合物は、スキーム１および２に記載の方法により製造する。スキーム１ａ）(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニルプロパノール、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、ＣＨ₂Ｃｌ₂；ｂ）デス−マーチン（Dess-Martin）試薬、ＣＨ₂Ｃｌ₂。インドール−２−カルボン酸１（スキーム１）は、製造したかまたは市販品であり、これを標準カップリング条件（例えば、(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニルプロパノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（ＨＯＢＴ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、塩化メチレン）によりアミドアルコール２に転換する。２を酸化して（塩化メチレン中のデス−マーチン試薬が好ましいが、これに限定するものではない）、アルデヒド３を得る。この方法を、種々の置換インドール−２−カルボン酸および種々のアミノアルコール誘導体を用いて行って、種々のＲ₁置換基を有する化合物を得ることができる。インドールカルボン酸が市販されていない場合、式Ｉで示される化合物は、スキーム２に記載する方法により製造する。スキーム２ここで、Ｒ₂＝ＣＨ₂ＰｈまたはＳＯ₂Ｍｅａ）ＮａＨ、ＴＨＦ、０−２５℃；ｂ）ＰｈＣＨ₂ＢｒまたはＭｅＳＯ₂Ｃｌ；ｃ）１ＮＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ；ｄ）１０％ＨＣｌ。市販のインドールエステル４をＮａＨのような塩基で処理してインドールアニオンを形成する。次いで、これを、限定するものではないが、臭化ベンジルのようなアルキル化剤、または、限定するものではないが、メタンスルホニルクロリドのようなスルホニル化剤と反応させて、Ｎ−保護化合物５を得る。次いで、該エステルを、ＮａＯＨを用いて標準条件下で加水分解して、所望のインドール２ −カルボン酸１を得る。次いで、スキーム１に従って、この酸１を所望の最終化合物に転換する。インドールエステル５が市販されている場合、上記に従って、これらの化合物を酸１に直接転換する。これらの方法は、ＺがＣＨＯである化合物の製造方法について説明しているが、文献（J．Med．Chem.，1994，37，2918-2929；J．Med．Chem.，1993，36，347 2-3480；J．Med．Chem.，1990，33，11-13；Biochem．J.，1986，239，633-640 ；J．Med．Chem.，1992，35，216-220）に広範囲に記載されているような「酵素反応性基」が置換できる。さらに、これらの方法は、当該技術分野でよく知られている方法によりいずれものアミノアルコールまたはアミノ酸から容易に誘導できる可能性のあるＲ₁基の範囲を限定するものではない。式Ｉで示される化合物の医薬上許容される塩もまた、本発明の範囲に包含される。好ましい塩としては、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、グルコース１,６− 二リン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、ジグアイアシルリン酸塩、ジアセチル硫酸塩、グルタミン酸塩、エデト酸塩、エチレンジアミン、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびエタノールアミン塩が挙げられる。かかる塩は、当該技術分野でよく知られている標準方法に従って製造する。本発明の化合物の医薬活性は、Sasakiら，J．Biol．Chem．1984，259，12489- 12494により記載されたアッセイ方法によりイン・ビトロでのカルパインの阻害によって示す。該アッセイは、合成蛍光発生基質を用いて行った。酵素活性の阻害は、阻害剤の存在下での基質加水分解の速度をその不在下での速度と比較した減少パーセントで算出した。ＩＣ₅₀（ｎＭ）を算出した。表１は、式Ｉで示される代表的な化合物の試験結果を示す。上記の結果は、全ての試験化合物がカルパインの有意な阻害を示したことを明確に示している。カルパインの阻害に用いる本発明の医薬組成物は、医薬担体および有効成分として式Ｉで示される化合物を含有する。有効成分は、カルパインを阻害するのに有効な量で本発明の組成物に存在する。好ましくは、組成物は、式Ｉで示される有効成分を投与単位当たり約０.１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、有利には、約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ含有する。医薬担体は、例えば、固体または液体であってもよい。固体担体の例としては、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天またはアラビアガムが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび水が挙げられる。種々の医薬形態を用いてもよい。固体担体を用いる場合、該調製物は、錠剤化するか、または、ハードゼラチンカプセルに入れることができる。液体担体を用いる場合、該調製物は、ソフトゼラチンカプセルの形態であるか、アンプルに入れてもよく、または、液体懸濁剤、シロップ剤または懸濁剤であってもよい。好ましくは、非経口溶液剤または懸濁剤を用いる。それらは、例えば、落花生油、ポリエチレングリコールまたはポリビニルピロリドンのような無菌水性または油性担体中の活性化合物からなる。好ましくは、かかる溶液剤は、投与しようとする患者の体重１ｋｇ当たり０.１〜１４０ｍｇの範囲の該活性化合物を含有する。無菌非経口溶液剤は、また、例えば、ベンジルアルコールの如き保存剤および注射用製剤を充分なｐＨにするための緩衝剤のような添加剤を含有してもよい。アスコルビン酸または重硫酸ナトリウムのような安定剤を用いてもよい。ＤＭＳＯまたはアルコール性溶媒を用いて、カルパイン阻害剤の溶解性および浸透性を増強してもよい。無菌水性溶液剤は、また、凍結乾燥し、投与前に復元できる。非経口溶液剤は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、胸骨内投与、または、中枢神経系への直接髄腔内注射により投与してもよい。該医薬組成物は、所望の調製物に応じて、成分を溶解するために、混合し、顆粒化し、圧縮するなどの方法を含む慣用技術により調製する。本発明のカルパイン阻害方法は、カルパインを阻害するのに充分な量の式Ｉで示される化合物を動物またはヒトに投与することからなる。好ましくは、式Ｉで示される化合物は、適当な用量の該化合物を標準医薬担体と組み合わせることにより調製した慣用的な投与単位形態で投与する。最も好ましくは、式Ｉで示される有効成分は、約２.０ｍｇ〜約１.０ｇ、最も好ましくは、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの日用量で投与する。有利には、同一用量を１日２〜４回投与する。上記に従って投与を行うと、カルパインの阻害が生じる。本発明の医薬組成物および本発明の方法による投与経路は、所望の生物活性を生じるのに充分な量を内服すること、より詳細には、経口または好ましくは非経口投与である。以下の実施例は、本発明の化合物および組成物ならびにそれらの製造方法を限定するものではなく、説明するものである。実施例１ ( Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−メチル−２−インドールカルボキサミドの製造ａ）(Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−１−メチル− ２−インドールカルボキサミド１−メチル−２−インドールカルボン酸（１００ｍｇ、０.５７ミリモル）の塩化メチレン（１ｍｌ）中攪拌溶液にＮ−メチルモルホリン（０.０６３ｍｌ、０.５７ミリモル）を添加し、次いで、(Ｓ)−(−)−２−アミノ−３−フェニル −１−プロパノール（８６ｍｇ、０.５７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（８１ｍｇ、０.６０ミリモル）および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１２０ｍｇ、０.６３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。反応を塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸、ＮａＨＣＯ₃飽和溶液、水および食塩水で連続して洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して粗製油状物を得た。該粗製油状物をメタノールおよびジエチルエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の固体として標記化合物（６８％、１１９.７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０９.４[Ｍ＋Ｈ]⁺。ｂ）( Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−メチル−２−インドールカルボキサミド実施例１（ａ）の化合物（９０ｍｇ、０.２９ミリモル）の塩化メチレン(７ｍｌ)中溶液に１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードキソール−３(１Ｈ)−オン（デス−マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin periodinane)）（１２９ｍｇ、０.３ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で急冷した。１０分間攪拌した後、反応を塩化メチレンで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３×）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、粗製油状物を得た。該粗製油状物を酢酸エチル／ジエチルエーテル／石油エーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物（４９％、４３.１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０７.４[Ｍ＋Ｈ]⁺。実施例２ ( Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミドの製造１−メチル−２−インドールカルボン酸の代わりに２−インドールカルボン酸を用いた以外は実施例１（ａ）および１（ｂ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９３.３[Ｍ＋Ｈ]⁺。実施例３ ( Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ−６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミドの製造１−メチル−２−インドール−カルボン酸の代わりに５−メトキシ−６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボン酸を用いた以外は実施例１（ａ）および１（ｂ）の方法に従って、標記化合物を黄色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２９.３[Ｍ＋Ｈ]⁺。実施例４ ( Ｓ)−５−ブロモ−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミドの製造１−メチル−２−インドールカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−インドールカルボン酸を用いた以外は実施例１（ａ）および１（ｂ）の方法に従って、標記化合物を黄褐色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７１.３[Ｍ＋Ｈ]⁺ 。実施例５ ( Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)− ２−インドールカルボキサミドの製造ａ）１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボン酸エチルアルゴン雰囲気下、２−インドールカルボン酸エチル（５００ｍｇ、２.６４ミリルモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１１６ｍｇ、２.９０ミリモル）で処理した。室温で５分間攪拌した後、反応を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０.２３ｍｌ、２.９０ミリモル）で処理した。得られた混合物を室温に徐々に加温し、２０時間攪拌した。反応をＮａＨＣＯ₂飽和溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮した。得られたやまぶき色の油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付して５％、１０％および１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、クリーム色の固体として標記化合物（７９％、５５６.６ｍｇ）を得た。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，１Ｈ）、７.３１（ｍ，２Ｈ）、４.４２（ｑ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，３Ｈ）。ｂ）１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボン酸実施例５（ａ）の化合物（４５６.６ｍｇ、１.７１ミリモル）のＴＨＦ（６ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中溶液を１ＮＮａＯＨ水溶液（３.４２ｍｌ、３.４２ミリモル）で処理し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌで（ｐＨ３に）酸性化し、溶媒を減圧除去した。得られたスラリーを塩化メチレンで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。ジエチルエーテルと一緒に粉砕して、白色固体として標記化合物（５７％、２３４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３９.１[Ｍ]⁺。ｃ）( Ｓ)−Ｎ−(１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボキサミド１−メチル−２−インドールカルボン酸の代わりに実施例５（ｂ）の化合物を用いた以外は実施例１（ａ）の方法に従って、標記化合物を濃厚な無色の油状物として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７３.４[Ｍ＋Ｈ]⁺。ｄ）( Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボキサミド実施例１（ａ）の化合物の代わりに実施例５（ｃ）の化合物を用いた以外は実施例１（ｂ）の方法に従って、標記化合物をオフホワイト色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７１.３[Ｍ＋Ｈ]⁺。実施例６ ( Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(フェニルメチル)−２ −インドールカルボキサミドの製造メタンスルホニルクロリドの代わりに臭化ベンジルを用いた以外は実施例５（ａ）−（ｄ）の方法に従って、標記化合物を白色固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８３.５[Ｍ＋Ｈ]⁺。実施例７ ( Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−６−メトキシ−２−インドールカルボキサミドの製造２−インドールカルボン酸エチルの代わりに６−メトキシ−２−インドールカルボン酸メチルを用いた以外は実施例５（ｂ）−（ｄ）の方法に従って、標記化合物をベージュ色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２３.３[Ｍ＋Ｈ]⁺。実施例８ ( Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル−１−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミドの製造２−インドールカルボン酸エチルの代わりに３−メチル−２−インドールカルボン酸メチルを用い、メタンスルホニルクロリドの代わりに臭化ベンジルを用いた以外は実施例５（ａ）−（ｄ）の方法に従って、標記化合物をクリーム色の固体として製造した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９７.３[Ｍ＋Ｈ]⁺。実施例９成分ｍｇ／カプセル (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル− １−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミド２５０.００ステアリン酸マグネシウム５.００ラクトース１００.００成分を完全に混合し、ハードゼラチンカプセルに充填する。実施例１０成分ｍｇ／錠剤 (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ− ６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミド１００.００ラクトース２５０.００デンプン１３.００タルク５.００ステアリン酸マグネシウム２.５０ラクトースおよびインドールカルボキサミドを混合し、熱い１０％ゼラチンと一緒に顆粒化する。該顆粒を乾燥させ、＃２０メッシュスクリーンを通過させる。次いで、該顆粒をデンプン、タルクおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。神経変性疾患の治療のために、哺乳動物に錠剤１錠を１日４回投与する。実施例１１成分量／ｍｇ (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル− １−(フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミド７５.００ＤＭＳＯ５００.００塩化ナトリウム３７５.００重硫酸ナトリウム１００.００注射用蒸留水適量加えて全量を１００ｍｌにするインドールカルボキサミドをＤＭＳＯおよび５０％の水に溶解する。該塩を完全に溶解し、容量を１００ｍｌにする。次いで、溶液を濾過し、アンプルに充填し、オートクレーブ処理する。実施例１２成分量／ｍｇ (Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ− ６−(フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミド１５０.００落花生油３００.００成分を混合して、濃厚なスラリーにし、ソフトゼラチンカプセルに充填する。神経変性疾患の治療のために、哺乳動物にカプセル１個を経口投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 27/12 27/12

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ₁は、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)₂またはＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ₆Ｒ₇ であり；Ｚは、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ₂Ｆ、ＣＯＣＯＯＨ、ＣＯＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＣＯＯ−アルキル、ＣＯＣＯ(ＣＨ₂)_n−アリール、ＣＯＣＯＮＨＣＨ(Ｒ₁)ＣＯＯＨまたはＣＯＣＨ₂Ｏ−(３−フェニルイソオキサゾール−５−イル)であり；ｎは、１−６であり；Ｒ₂は、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｐｈ、ＣＨ₂−ピリジン、ＣＨ₃ＳＯ₂、ＣＦ₃ＳＯ₂またはＰｈＳＯ₂であり；Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃または低級アルキルであり；Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシまたはベンジルオキシであり；Ｒ₆は、ＣＯＯＣＨ₂Ｐｈ、ＣＯＯＣＨ₂−ピリジン、ＣＯ−アリール、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂−アリール、Ｈまたは低級アルキルであり；Ｒ₇は、Ｈまたは低級アルキルである；ただし、ＺがＣＨＯであり、Ｒ₃がＨ以外である場合、Ｒ₂は、Ｈではない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｃ−５立体化学がＳである請求項１記載の化合物。３．Ｒ₁がＣＨ₂Ｐｈであり、ＺがＣＨＯである請求項２記載の化合物。４．(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−メチル−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。５．(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。６．(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−５−メトキシ−６−( フェニルメトキシ)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。７．(Ｓ)−５−ブロモ−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。８．(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(メチルスルホニル)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。９．(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−１−(フェニルメチル) −２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。１０．(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−６−メトキシ−２− インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。１１．(Ｓ)−Ｎ−(１−ホルミル−２−フェニルエチル)−３−メチル−１−( フェニルメチル)−２−インドールカルボキサミドである請求項３記載の化合物。１２．医薬担体および有効量の請求項１記載の化合物を含有する投与単位形態のカルパイン阻害用医薬組成物。１３．カルパインを阻害するのに充分な量の請求項１記載の化合物を動物またはヒトに投与することからなるカルパインの阻害方法。１４．神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする動物またはヒトに充分量の式Ｉで示される化合物を経口投与または注射により投与することからなる治療方法。１５．投与量が投与単位当たり化合物約５０〜約５００ｍｇであり、投与を経口的に行う請求項１３記載の方法。１６．投与量が動物またはヒトの体重１ｋｇ当たり約０.１〜１４０ｍｇであり、投与を非経口的に行う請求項１３記載の方法。