JPH09503770A - Ｎｍｄａアンタゴニストとしてのインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、興奮性アミノ酸のアンタゴニストである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、または代謝的に不安定なエステル、その製造方法、および医薬における他の使用に関する。 （式中、Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ₂ Ｒ₂ またはＣＯＲ₂ から選択される基を表し、ここでＲ₂はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノを表し、ｍは０または１または２の整数であり、Ｒ₁ はシクロアルキル、架橋シクロアルキル、ヘテロアリール、架橋複素環式基、または置換されていてもよいフェニルまたは融合２環式炭素環式基を表し、ＡはＣ_1-4 アルキレン鎖または鎖（ＣＨ₂ ）_p Ｙ（ＣＨ₂ ）_q を表し、ここでＹはＯ、Ｓ（Ｏ）_n またはＮＲ₃ であり、そして前記鎖はヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよいＣ_1-6 アルキルから選択される１または２つの基により置換されることができるか、または前記鎖は基＝Ｏにより置換されることができ、Ｒ₃ は水素、アルキルまたは窒素保護基を表し、ｎは０または１〜２の整数であり、ｐは０または１〜３の整数であり、ｑは０または１〜３の整数であり、ただしｐ＋ｑの合計は１、２または３である）

Description

【発明の詳細な説明】 ＮＭＤＡアンタゴニストとしてのインドール誘導体 本発明は、新規なインドール誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医 薬組成物および薬物におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、興奮性ア ミノ酸の有効なかつ特異的アンタゴニストであるインドール誘導体に関する。 米国特許第４９６０７８６号は、ある種の既知の２−カルボン酸インドール誘 導体が興奮性アミノ酸のアンタゴニストであることを開示している。欧州特許出 願（ＥＰ−Ａ）第０３９６１２４号は、また、ある種の２−カルボン酸インドー ル誘導体が神経毒性損傷または神経変性疾患から生ずるＣＮＳ疾患の治療におい て治療上有効であるとして教示している。さらに、脳血管痙攣の疾患を包含する 神経変性疾患の治療において有用である３−置換−２−カルボキシインドール誘 導体は、ＷＯ９２／１６２０５号に記載されている。 われわれは、今般、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプター 複合体上に位置するストリキニーネ不感受性グリシン結合部位において特異的ア ンタゴニスト活性を有する、３−置換−２−カルボキシインドール誘導体の新規 なグループを発見した。 従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、または代謝的に不安定な エステルを提供する。 式中、 Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シ アノ、ＳＯ₂ Ｒ₂ またはＣＯＲ₂ から選択される基を表し、ここでＲ₂ はヒドロ キシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノを表し、 ｍは０または１または２の整数であり、 Ｒ₁ はシクロアルキル、架橋シクロアルキル、ヘテロアリール、架橋複素環式 基、または置換されていてもよいフェニルまたは融合２環式炭素環式基を表し、 ＡはＣ_1-4 アルキレン鎖または鎖（ＣＨ₂ ）_p Ｙ（ＣＨ₂ ）_q を表し、ここで ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）_n またはＮＲ₃ であり、そして前記鎖はヒドロキシ、アミノ、 アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよいＣ_1-6 アル キルから選択される１または２つの基により置換されることができるか、または 前記鎖は基＝Ｏにより置換されることができ、 Ｒ₃ は水素、アルキルまたは窒素保護基を表し、 ｎは０または１〜２の整数であり、 ｐは０または１〜３の整数であり、 ｑは０または１〜３の整数であり、ただしｐ＋ｑの合計は１、２または３であ る。 式（Ｉ）により表される化合物は２以上の異性体形で存在することができ、そ してすべての可能な異性体は、特記しない限り、式（Ｉ）の中に含まれる。従っ て、式（Ｉ）の化合物において、環外の二重結合はシスまたはトランスの立体配 置で存在することができ、そして本発明は異性体およびそれらの混合物の双方を 包含する。 薬物において使用するため、式（Ｉ）の化合物の塩はその生理学上許容される 塩であろう。しかしながら、他の塩は式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容 される塩の製造において有用であることがある。従って、特記しない限り、塩に 対する言及は式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩および生理学上許容され ない塩の双方を包含する。 本発明の化合物の適当な生理学上許容される塩は、塩基付加塩および適当なら ば適当な酸付加塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の適当な生理学上許容される塩 基付加塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム、 カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩、アミノ酸（例えば、リジンお よびアルギニン）および有機塩基（例えば、プロカイン、フェニルベンジルアミ ン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルコサミン）と 形成したアンモニウム塩を包含する。 適当な酸付加塩は、有機酸および無機酸、例えば、塩酸、と形成させることが できる。 式（Ｉ）の化合物および／またはその塩は溶媒和物（例えば、水和物）を形成 することができ、そして本発明はすべてのこのような溶媒和物を包含する。 式（Ｉ）の化合物は適当なプロドラッグの代謝によりｉｎ ｖｉｖｏで生産さ れうることが理解されるであろう。このようなプロドラッグは、例えば、一般式 （Ｉ）の化合物の生理学上許容される代謝的に不安定性のエステルであることが できる。これらは、式（Ｉ）の親化合物のカルボン酸を、適当ならば分子の中に 存在する他の反応性基を保護した後、エステル化し、次いで必要に応じて脱保護 することによって、形成することができる。このような代謝的に不安定性のエス テルの例は、次のものを包含する：Ｃ_1-4 アルキルエステル、例えば、メチル、 エチル、またはｔ−ブチルエステル、Ｃ_3-6 アルケニルエステル、例えば、アリ ル置換または非置換アミノアルキル（例えば、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ） エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステルまたはアシルオキシアル キルエステル、例えば、アシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチル、例 えば、ピバロイルオキメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル 、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニル オキシエチル、１−ベンジルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメ チル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニル オキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘ キシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオ キシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル 、１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル。 式（Ｉ）の化合物の好ましい代謝的に不安定性のエステルは、Ｃ_1-4 アルキル エステル、特にメチルまたはエチル、アミノアルキルエステル、特に２−（４’ −モルホリノ）エチル、またはアシルオキシエステル、例えば、アセトキシメチ ル、ピバロイルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチ ルまたは１−（４−テトラヒドロピラニルオキシカルボニルオキシ）エチルを包 含する。 基Ｒは融合ベンゼン環上の任意の４つの可能な位置に存在することができ、そ してｍが２であるとき、２つのＲ基は同一であるか、または異なっていてもよい 。 特記しない限り、アルキルという用語は、本明細書おいて使用するとき、基ま たは基の一部分として、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状 のアルキル基を言及し、このような基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルを包含する。 ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子をいう。 シクロヘキシルという用語は、１または２つのＣ_1-4 アルキル基により置換さ れていてもよいＣ_5-7 シクロアルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキ シル、シクロヘプチルまたは２−メチルシクロヘキシル、をいう。 架橋シクロアルキルという用語は、７〜１０個の炭素原子を含有し、そして飽 和であるか、または単一の二重結合を含有する基をいう。適当な架橋シクロアル キル基の例は、アダマンチル、例えば、１−アダマンチルまたは２−アダマンチ ル、ノルアダマンチル、ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、例えば、２−ノル ボルナニル、またはビシクロ（２．２．１）ヘプテニル、例えば、５−ノルボル ネニルを包含する。 ヘテロアリールという用語は、５員のヘテロアリール基が酸素、硫黄および窒 素から選択される１または２個の異種原子を含有しそして６員のヘテロアリール 基が１または２個の窒素原子を含有する、５または６員のヘテロアリール基をい い、前記ヘテロアリール基はベンゼン環に融合していてもよい。ヘテロアリール 基の適当な例は、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサ ゾリル、ピラジニル、ピリミジニルおよびキノリニルを包含する。 架橋複素環式基という用語は、炭素、酸素または窒素から選択される７〜１０ 個の環員を含有する架橋複素環式環系をいい、そして前記架橋複素環式系は飽和 であるか、または単一の二重結合を含有する。好ましくは、架橋複素環式基は、 酸素または窒素から選択される単一の異種原子を含有する。適当な架橋複素環式 基は、７−オキサ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサ−ビシクロ （２．２．１）ヘプテニル、７−アザ−ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７ −アザ−ビシクロ（２．２．１）ヘプテニルまたは１−アザビシクロ（２．２． ２）オクタニル、例えば、３−キヌクリジニル、を包含する。 融合２環式炭素環式基という用語は、９または１０個の炭素原子を含有しそし て飽和もしくは不飽和であることができる５，６／６，５、５または６，６の２ 環式炭素環式系をいう。このような基の例は、ナフチル、テトラヒドロナフチル 、デカヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルを包含する。 基Ｒ₁ が置換フェニルまたは融合２環式炭素環式基であるとき、これはハロゲ ン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 Ｃ_1-6 アルカノイルアミノ、ウレイド、アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ₂ Ｒ₂ ま たはＣＯＲ₂ から選択される１〜３個の基により置換された基をいい、ここでＲ₂ はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを 表す。 Ａが置換されていてもよいＣ_1-4 アルキレンであるとき、これは、例えば、メ チレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはＣＨ₂ ＣＯであることができる 。Ａが（ＣＨ₂ ）_p Ｙ（ＣＨ₂ ）_q であるとき、これは、例えば、ＣＨ₂ ＯＣＨ₂ 、ＣＨ₂ ＮＲ₃ ＣＨ₂ 、ＣＨ₂ ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＨ₂ ＮＣＨ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＮＨまたはＣＨ₂ Ｏであることができる。 Ｒ₃ が窒素保護基であるとき、これは、例えば、置換されていてもよいベンジ ル、アルコキシカルボニル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、アラルキルオ キシカルボニル、トリメチルシリルオキシメチルまたはアリールスルホニル、例 えば、フェニルスルホニル、であることができる。 式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、ｍが１または２であるものであり、そ してこのクラス内でＲが４および／または６位に存在するものは特に好ましい。 適当なＲ基の例は、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルまたはエチルである。よ り好ましくは、Ｒはクロロ基である。 基Ｒ₃ は好都合には水素またはＣ_1-4 アルキル、例えば、メチルである。 好都合には、鎖Ａは基＝Ｏにより置換されていてもよいＣ_2-3 アルキレンから 選択される基、例えば、−（ＣＨ₂ ）₂ −、−ＣＨ₂ ＣＯ−または−（ＣＨ₂ ）_p Ｙ（ＣＨ₂ ）_q −であり、ここでｐは１または０であり、そしてＹはＮＨ、Ｎ ＣＨ₃ または０であり、例えば、−ＣＨ₂ ＮＨ−、−ＣＨ₂ ＮＣＨ₃ −、−（Ｃ Ｈ₂ ）₂ ＮＨ−、または−ＣＨ₂ Ｏ−であるか、 またはｐは０であり、ＹはＮＨであり、ｑは１または２でありそして基（ＣＨ₂ ）_q は基＝０により置換されており、例えば、−ＮＨＣＯ−である。 式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ａ鎖が−（ＣＨ₂ ）₂ −、−（ＣＨ₂ ）₃ −、−ＣＨ₂ ＣＯ−、−ＣＨ₂ ＮＨ−、−ＣＨ₂ ＮＣＨ₃ −、−ＣＨ₂ Ｏ− または−ＮＨＣＯ−から選択される鎖であるものを包含する。このクラス内で、 Ａが（ＣＨ₂ ）₂ −または特に−ＣＨ₂ ＮＨ−であるものは特に好ましい。 好都合には、Ｒ₁ は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、例えば、１− ナフチル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、キノリニル、例えば、２−キノリ ニル、シクロヘキシルまたは、アダマンチル、例えば、２−アダマンチルから選 択される基である。 Ｒ₁ が置換されていてもよいフェニルであるとき、これは好都合にはフェニル であるか、またはアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノまたはウレ イドにより置換されたフェニルであり、前記置換基はメタ位またはより好ましく はパラ位に存在する。 式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、Ｒ₁ がフェニル、またはアミノ、 アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノまたはウレイドにより置換されたフェ ニルを表すものである。このクラス内で、Ｒ₁ がフェニルであるものは特に好ま しい。 Ｒ₁ が置換されていてもよいフェニル、または１−ナフチルである化合物は、 式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスをなお表す。 環外二重結合がトランス（Ｅ）立体配置にある式（Ｉ）の化合物は、的の他の 好ましいクラスをさらに表す。 式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、ｍが２でありそしてＲが４および６ 位の塩素であり、Ａが−（ＣＨ₂ ）₂ −、−（ＣＨ₂ ）₃ −、−ＣＨ₂ ＣＯ−、 −ＣＨ₂ ＮＨ−、−ＣＨ₂ ＮＣＨ₃ −、−（ＣＨ₂ ）₂ ＮＨ−、−ＣＨ₂ Ｏ−ま たは−ＮＨＣＯ−から選択される鎖であり、そしてＲ₁ が置換されていてもよい フェニルから選択される基であるものである。 式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいグループは、ｍが２でありそしてＲが４お よび６位の塩素であり、ＡがＣＨ₂ ＮＨであり、そしてＲ₁ が置換されていても よいフェニル、２−ピリジル、２−キノリニル、１−ナフチル、シクロヘキシル または２−アダマンチルであるものである。このグループ内で、特に好ましい化 合物はそのトランス（Ｅ）異性体である。特に、Ｒ₁ が置換されていてもよいフ ェニル、例えば、フェニルまたはアミノにより置換されたフェニルである化合物 は特に好ましい。 本発明の特に好ましい化合物は、 （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−（５−オキソ−１−フェニル−ピラゾリジン−４ −イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびその薬学上許容 される塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩または代謝的に不安定なエステ ルである。 さらに好ましい化合物は、次のものを包含する： （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピロリジン− ３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピペリジン− ３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（４−アミノフェニル ））ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 、 （Ｚ）４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾ リジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾ リジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ４，６−ジクロロ−３−［５−オキソ−１−（４−アセチルアミノ−フェニル ）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 、 ４，６−ジクロロ−３−［５−オキソ−１−（４−ウレイド−フェニル）−ピ ラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ４，６−ジクロロ−３−［１−（４−メチルスルファミドフェニル）−５−オ キソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸、 ４，６−ジクロロ−３−（３−オキソ−２−フェニル−イソキサゾリジン−４ −イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（３−アミノフェニル） ）ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−ピロリジ ン−３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（１−ナフチル）ピラゾ リジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 およびその薬学上許容される塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩または 代謝的に不安定なエステル。 式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学上許容される塩は、興奮性アミノ酸 のアンタゴニストである。さらに詳しくは、、それらはＮＭＤＡレセプター複合 体に関連するストリキニーネ不感受性グリシン結合部位における有効なアンタゴ ニストである。それらは、それ自体、ＮＭＤＡレセプター複合体の有効なアンタ ゴニストである。そのうえ、本発明の化合物は、すぐれた生物学利用能を包含す る有利な活性のプロフィルを示す。従って、これらの化合物は、神経毒性損傷ま たは神経変性疾患の治療または予防において有用である。従って、化合物は、脳 卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、大脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、感覚消 失、低酸素症、酸素欠乏症、周産期仮死の心拍停止に引き続いて起こる神経毒性 損傷の治療のために有用である。化合物は、慢性神経変性疾患、例えば、下記の 疾患の治療において有用である：ハンチントン病、アルツハイマー老人性痴呆、 筋萎縮性側索硬化症、グルタリック型酸性血症（Ｇｌｕｔａｒｉｃ Ａｃｉｄａ ｅｍｉａ ｔｙｐｅ）、多梗塞性痴呆、てんかん重積持続状態、挫傷（例えば、 脊髄損傷および頭部損傷）、ウイルス感染誘導神経変性（例えば、ＡＩＤＳ、エ ンセファロパシー）、ダウン症候群、てんかん、精神分裂病、抑うつ、不安、疼 痛、神経原性膀胱、過敏性膀胱障害、薬物依存症、例えば、アルコール、コカイ ン、オピエート、ニコチン、ベンゾジアゼピンからの禁断症状、および嘔吐。 ＮＭＤＡレセプター複合体上に存在するストリキニーネ不感受性グリシン結合 部位における本発明の化合物の有効かつ選択的な作用は、慣用の試験法を使用し て容易に決定することができる。従って、ストリキニーネ不感受性グリシン結合 部位における結合能力は、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒ ｏｃｈｅｍ．１９８１、３７、１０１５−１０２４、の方法を使用して決定した 。ストリキニーネ不感受性グリシン結合部位についての本発明の化合物の作用の 選択性は、他のイオノトロピックな（ionotropic）既知の興奮性アミノ酸レセプ ターの研究において確証された。従って、本発明の化合物は、カイン酸（カイネ ート）レセプター、ａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾ ール−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターに対して、またはＮＭＤＡ結合部位 において、親和性をほとんどあるいはまったくを示さないことが発見された。 本発明の化合物は、また、Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃ ｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９０、１０２、５５１−５５２、の 方法を使用して、マウスにおけるＮＭＤＡ誘導痙攣を抑制することが発見された 。 本発明の化合物の神経保護活性は、Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａ Ｃ ｅｔ ａｌ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２１６ （１９９２）３３５−３３６、に記載されている方法を使用して、マウスにおけ る中央の脳動脈閉塞の試料において証明することができる。 従って、本発明は、ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の作用 に拮抗する治療においておよび特に医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物 および／またはその生理学上許容される塩または代謝的に不安定性のエステルの 使用を提供する。 本発明は、また、ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の作用を 拮抗する薬物の製造における、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学上許 容される塩または代謝的に不安定性のエステルの使用を提供する。 本発明の他の面によれば、本発明は、拮抗量の式（Ｉ）の化合物および／また はその生理学上許容される塩または代謝的に不安定性のエステルを投与すること を含んでなる、ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の作用を拮抗 する方法を提供する。 本明細書における治療に対する言及は、確立された疾患または症候の予防なら びに治療を包含することを意図することが理解されるであろう。 さらに、治療において使用するために要求される本発明の化合物の量は、治療 する症状の特質、投与のルートおよび患者の年令および症状とともに変化し、そ して究極的には主治医の判断に従うであろうことが理解されるであろう。しかし ながら、一般に、成人のヒトについて使用する投与量は、投与のルートに依存し て、典型的には２〜８００ｍｇ／日の範囲であろう。 従って、非経口投与について、１日量は典型的には２０〜１００ｍｇ、好まし くは６０〜８０ｍｇ／日の範囲であろう。経口投与について、１日量は典型的に は２００〜８００ｍｇ／日、好ましくは４００〜６００ｍｇ／日の範囲内であろ う。 所望の投与量は、好都合には、単一の投与量で提供されるか、または適当な間 隔、例えば、１日につき２、３、４回またはさらに細分した投与量で投与される 分割した投与量として提供することができる。 治療において使用するために、本発明の化合物はそのままで投与することがで きるが、活性成分は医薬処方物として提供することが好ましい。 従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される 塩または代謝的に不安定性のエステルと、１種または２種以上の薬学上許容され る担体と、必要に応じて、他の治療および／または予防の成分と、を含んでなる 医薬処方物を提供する。１種または２種以上の担体は、処方物の中の他の成分と 適合性であるがその受容体に対して有害でないという意味において「許容され」 なくてはならない。 本発明の組成物は、特に経口、経頬、非経口、吸入または通気、移植、または 経直腸の投与のために処方された形態の組成物を包含する。 経口投与のための錠剤またはカプセル剤は、慣用の賦形剤、例えば、結合剤、 例えば、シロップ、アカシアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、澱 粉の粘質物またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、微 結晶質セルロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウムまたはソルビトール； 滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレ ングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモ澱粉またはグリコール 酸ナトリウム澱粉；または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、を含有す ることができる。錠剤はこの分野においてよく知られている方法によりコーティ ングすることができる。経口液状製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶 液、乳濁液、シロップ剤またはエリキシル剤の形態を取ることができるか、また は使用前に水または他の適当なビヒクルで構成する乾燥生成物として提供するこ とができる。このような液状製剤は、慣用の添加剤、例えば、懸濁剤、例えば、 ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン 、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア ルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタン モノ−オレエートまたはアカシアゴム；非水性ビヒクル（これは食用油を包含す る）、例えば、アーモンド油、分溜ヤシ油、油性エステル、ポリエチレングリコ ールまたはエチルアルコール；可溶化剤、例えば、界面活性剤、例えば、ポリソ ルベートまたは他の物質、例えば、シクロデキストリン；および保存剤、例えば 、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、を含 有することができる。組成物は、また、坐剤、例えば、慣用の坐剤の基剤、例え ば、カカオバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤、として処方することが できる。 経頬投与のために、組成物は慣用法で処方された錠剤またはトローチ剤の形態 を取ることができる。 本発明の化合物は、注射または連続的注入による非経口投与のために処方する ことができる。注射用処方物は単位投与形態でアンプル、または多投与用容器で 、保存剤を添加して提供することができる。組成物は、油性または水性のビヒク ルの中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして処方 剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。ま た、活性成分は、使用前に適当なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない 水、で構成するための粉末状の形態であることができる。 吸入による投与のために、本発明の化合物は、好都合には、適当な噴射剤、例 えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ フルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフル オロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸 化炭素または他の適当な気体を使用して、加圧パックから、またはネブライザー から、提供されるエーロゾルスプレーの形態で送出される。加圧エーロゾルの場 合において、投与単位は計量された量を送出す弁を設けることによって決定する ことができる。 また、吸入または通気による投与のために、本発明の化合物は乾燥粉末状組成 物、例えば、化合物と適当な担体、例えば、ラクトースまたは澱粉、との粉末状 混合物、の形態を取ることができる。粉末状組成物は単位投与形態、例えば、ゼ ラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末状物質を吸入器または通気器 の助けによりそれから投与できるブリスターパック、の形態で提供することがで きる。 本発明の化合物は、また、デポー製剤として処方することができる。このよう な長期間作用する処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によるか、また は筋肉内注射により投与できる。従って、例えば、本発明の化合物は、適当なポ リマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油状物質の中の乳濁液として）ま たはイオン交換樹脂を使用して、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩、とし て処方することができる。 本発明の組成物は、０．１〜９９％の活性成分、好都合には錠剤およびカプセ ル剤について３０〜９５％そして液状製剤について３〜５０％の活性成分を含有 することができる。 一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以後概説する一般的方法により製造す ることができる。以下の記載において、基Ｒ、Ｒ₁ 、およびＲ₂ は、特記しない 限り、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。 Ａが請求の範囲１において定義した意味を有し、ただしＡがＮＨＣＯでない、 式（Ｉ）の化合物は、アルデヒド（ＩＩ） （式中Ｒは式（Ｉ）について上記において定義した意味を有するか、またはその 保護された誘導体であり、Ｒ₄ はカルボキシル保護基であり、そしてＲ₅ は窒素 保護基である）を、式（ＩＩＩ）（式中Ｒ₁ およびＡは式（Ｉ）について上記に おいて定義した意味を有するか、またはその保護された誘導体である、ただしＡ は基ＮＨＣＯ−でない）の環状アミドと、塩基の存在下に、反応させ、そして必 要に応じてまたは所望ならば、生ずる化合物を下記の操作の１または２以上に付 す： ａ）１または２以上の保護基の除去、 ｂ）化合物をその塩として単離する、 ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を代謝的に不安定性のエステルに変換する 、 ｄ）式（Ｉ）の化合物を薬学上許容される塩に変換する、 することによって製造できる。 この方法の１つの態様において、アルデヒド（ＩＩ）を環状アミド（ＩＩＩ） と塩基、例えば、ｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、または リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に非プロトン性溶媒、例えば 、テトラヒドロフランの中の反応させる。この反応は最初に約−７８℃の温度に おいて実施し、次いで０〜３０℃に上昇させる。 この反応の初期の生成物は保護基Ｒ₄ およびＲ₅ の特質に依存するであろう。 なぜなら、これらのあるものは反応条件下に切り放されるからである。このよう な基の例は、Ｒ₄ がメチルまたはエチルでありおよび／またはＲ₅ がアルコキシ カルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、であるものを包含する。 反応をカルボキシル保護基Ｒ₄ が切り放される、例えば、Ｒ₄ がエチルである が、窒素保護基Ｒ₅ が切り放されない、例えば、トリメチルシリル−エトキシメ チルである式（ＩＩ）のインドールを使用して実施するとき、生ずるカルボン酸 ＩＶ は、窒素保護基Ｒ₅ の除去により式（Ｉ）の化合物に変換することができる。ま た、カルボン酸（ＩＶ）はジアゾメタンとの反応により対応するメチルエステル （Ｖ）に変換することができる。この反応のために、トリメチルシリルジアゾメ タンはジアゾメタンの好都合な源であり、そして反応は適当な溶媒、例えば、ハ ロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、の中で実施することができる。 式（Ｖ）の化合物は、好都合な手段により窒素保護基Ｒ₅ を除去し、次いで所 望ならばまたは必要に応じてメチルエステルを加水分解することによって、式 （Ｉ）の化合物に変換することができる。 この方法の第２の態様において、アルデヒド（ＩＩ）を環状アミド（ＩＩＩ） と塩基、例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリチ ウムビス（トリメチルシリル）アミド、の存在下に非プロトン性溶媒、例えば、 テトラヒドロフラン、の中で約−７８℃の温度において反応させる。生ずる第二 アルコール（ＶＩ） を塩酸と、溶媒、例えば、エタノール、の中で加熱しながら反応させると、オレ フィン（ＶＩＩ） が生ずる。エステル（ＶＩＩ）は慣用方法によりカルボキシル保護基Ｒ₄ を除去 することによって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。 この方法の変法において、第二アルコール（ＶＩ）を反応性離脱基、例えば、 スルホネートエステル、例えば、ｐ−トルエンスルホネート、に変換し、次いで 適当な塩基、リチウムジイソプロピルアミドまたはナトリウムエトキシド、で処 理することができる。生ずるオレフィンを次いで窒素保護基Ｒ₅ および必要に応 じてまたは所望ならばカルボキシル保護基Ｒ₄ の除去により式（Ｉ）の化合物に 変換することができる。 これらの反応使用するために適当なカルボキシル保護基は、アリル、アルキル 、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルまたは芳香族メチル基、例えば、ベ ンジル、ニトロベンジルまたはトリチル、を包含する。 適当な窒素保護基Ｒ₅ は、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカル ボニル、アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニルまたは２−トリメチ ルシリルエトキシメチル、を包含する。 カルボキシル保護基Ｒ₄ は、このような基の除去に知られている慣用法により 除去できる。従って、Ｒ₄ がアルキル基である化合物において、この基はアルカ リ金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム、を使用し て溶媒、例えば、アルカノール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール、 の中の加水分解し、所望ならばまたは必要に応じて適当な酸、例えば、塩酸また はトリフルオロ酢酸を添加して、対応する遊離カルボン酸を生成することによっ て、除去することができる。 Ｒ₄ がアリル基であるとき、これはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウムの存在下にアリルレセプター、例えば、５，５−ジメチル−１，３−シ クロヘキサンジオンで処理することによって除去できる。 また、Ｒ₄ がアルキルまたはベンジル基である化合物は、トリメチルシリルイ オダイドと溶媒、例えば、アセトニトリルの中で加熱しながら反応させることに よって、対応するカルボン酸に変換することができる。 上記反応のいずれにおいても、窒素保護基はこのような基の除去に知られてい る慣用法により、例えば、酸または塩基の加水分解により、除去することができ る。従って、Ｒ₅ がアルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルで あるとき、これは、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはアルカノー ル、例えば、イソプロパノール、の中でアルカリ性加水分解により、例えば、水 酸化リチウムを使用して、または溶媒の中で酸性加水分解により、例えば、ギ酸 、トリフルオロ酢酸または塩化水素を使用して、除去することができる。Ｒ₅ が トリメチルシリルエトキシメチル基であるとき、これは溶媒、例えば、アルカノ ール、例えば、エタノール、の中で酸性加水分解により、塩酸または塩化水素を 使用して除去することができる。 式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される塩は、対応する酸を適当に塩基と適当 な溶媒の中で反応させることによって製造できる。例えば、アルカリ金属および アルカリ土類金属の塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、ま たはその対応する炭酸塩または重炭酸塩から製造できる。また、アルカリ金属ま たはアルカリ土類金属の塩は、式（Ｉ）の化合物のカルボキシル保護された誘導 体を適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物で直接加水分解する ことによって製造することができる。 式（Ｉ）の化合物が塩基性中心を含有するとき、酸付加塩はこの塩基を適当な 酸および必要に応じて溶媒の中で反応させることによって製造できる。また、酸 付加塩はカルボキシル保護されたおよび／または窒素保護された誘導体を適当な 酸との反応により直接加水分解することによって得ることができる。 式（Ｉ）の化合物の代謝的に不安定性のエステルは、カルボン酸基またはその 塩をエステルするか、または慣用法を使用するエステル交換反応により製造する ことができる。従って、例えば、アシルオキシアルキルエステルは、遊離カルボ ン酸またはその塩を適当なアシルオキシアルキルハライドと適当な溶媒、例えば 、ジメチルホルムアミドの中の反応させることによって製造できる。遊離カルボ キシル基のエステル化のために、この反応は、好ましくは、第四アンモニウムハ ライド、例えば、テトラブチルアンモニウムクロライドまたはベンジルトリエチ ル アンモニウムクロライド、の存在下に実施する。 アミノアルキルエステルは、対応するアルキルエステル、例えば、メチルまた はエチルエステルを、対応するアミノアルカノールと高温、例えば、５０〜１５ ０℃において反応させて、エステル交換することによって製造できる。 アルデヒド（ＩＩ）と環状アミド（ＩＩＩ）との反応について、その保護され た誘導体を使用して反応を実施することが必要であるか、または望ましいことが ある。例えば、一方または双方の化合物が第一または第二アミノ基、またはヒド ロキシルまたはカルボキシル基を含有するとき、これらの基は慣用法において保 護し、そして保護基は必要なとき慣用法により除去することができる。 従って、基Ｒがアミノまたはアルキルアミノでありおよび／またはＲ¹ がアミ ノまたはアルキルアミノ置換基を含有しおよび／または基Ａが塩基性−ＮＨ−基 を含有するとき、各このような塩基性窒素原子を、例えば、そのｔ−ブトキシカ ルボニル誘導体として、保護することが望ましい。次いで、窒素保護基は慣用手 段により、例えば、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンの中でトリフルオロ酢 酸との反応、または溶媒、例えば、アルカノールの中で塩化水素との反応により 、除去することができる。 ヒドロキシまたはカルボキシル基は、好都合には、そのエステル、例えば、ヒ ドロキシ基のｔ−ブトキシカルボニル誘導体またはカルボキシル基のアルキルま たはアリルエステル、例えば、そのｔ−ブチルまたはアリルエステルとして保護 することができる。 Ａが鎖−ＮＨＣＯ−である式（Ｉ）の化合物は、アルデヒド（ＩＩ）またはそ の保護された誘導体を、グリシン誘導体（ＶＩＩＩ） （式中Ｒ₁ は式（Ｉ）について上記において定義した基またはその保護された誘 導体であり、そしてＲ₆ およびＲ₇ は独立してＣ_1-4 アルキルを表す）と反応さ せることによって製造することができる。この反応は塩基、例えば、１，８−ジ アザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下に非プロトン性溶媒、 例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフランの中で実施し、次いで保護基Ｒ₄ およびＲ₅ を他の存在する保護基と一緒に除去する。 ＡがＣＨ₂ ＣＯである式（Ｉ）の化合物は、アルデヒド（ＩＩ）またはその保 護された誘導体を、ホスホラン誘導体（ＩＸ） （式中Ｒ₁ は式（Ｉ）について定義した意味を有するか、またはその保護された 誘導体である）と、塩基の存在下に、反応させ、次いで保護基Ｒ₄ およびＲ₅ を 慣用法により除去することによって製造できる。 環外結合がシス立体配置である式（Ｉ）の化合物は、対応するトランス異性体 またはその保護された誘導体を異性化し、次いで保護基を除去することによって できる。異性化反応は、好都合には、トランス異性体を適当な溶媒、例えば、ア セトニトリルの中で紫外線で、例えば、水銀灯から、照射することによって実施 する。 Ｒ₄ がカルボキシル保護基であり、そしてＲ₅ が窒素保護基である式（ＩＩ） の化合物は、対応するインドール（Ｘ） をＮ−メチルホルムアニリドおよびオキシ塩化リンで適当な溶媒、例えば、１， ２−ジカルボン酸の中で処理することによって製造できる。 式（Ｘ）のインドールは既知の化合物であるか、または既知の化合物について 記載された方法に類似する方法により製造することができる。 式（ＩＩＩ）の環状アミドは既知の化合物であるか、または既知の化合物につ いて記載された方法に類似する方法により製造することができる：例えば、Wanh as およびJeng J.Org.Chem.1967、32、1246-1248、またはHargis D CおよびShubki n R L Tetrahedron Letters vol31 No 21 pp2991-4、1990。 従って、Ａが基（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₈ であり、ここでｐが１または２であり、そ してＲ₈ が保護基である式（ＩＩＩ）の化合物は、保護されたヒドラジンＲ₁ Ｎ ＨＮＨＲ₅ を、ハロアシルハライド（ＸＩ） Ｚ（ＣＨ₂ ）_r ＣＯＺ¹ （ＸＩ） （すなわち、ＺおよびＺ¹ は独立してハロゲン原子、例えば、塩素、臭素または ヨウ素であり、そしてｒは２または３である）と反応させることによって製造す ることができる。この反応は、好都合には、塩基、例えば、アルカリ金属の炭酸 塩の存在下に極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの中で実施する 。 この反応において使用するために適当な保護基Ｒ₅ はｔ−ブトキシカルボニルで ある。必要に応じて、この保護基は、慣用手段により、例えば、適当な溶媒、例 えば、ジクロロメタンの中のトリフルオロ酢酸との反応により、除去することが できる。このようにして得られたＡが鎖−（ＣＨ₂ ）_p ＮＨ−である式（ＩＩＩ ）の化合物は、次いで、Ａが鎖（ＣＨ₂ ）_p ＮＲ₃ であり、ここでＲ₃ がアルキ ルである式（ＩＩ）の化合物に慣用のアルキル化反応、例えば、適当な溶媒、例 えば、ジクロロメタンの中の適当なアルキルトリフルオロメチルスルホネートを 使用してアルキル化、により変換することができる。 Ａが基（ＣＨ₂ ）_p Ｏであり、ここでｐが１または２である式（ＩＩＩ）の化 合物は、ヒドロキシルアミンＲ₁ ＮＨＯＨをハロアシルハライド（ＸＩ）と塩基 、例えば、炭酸カリウムの存在下に極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミドの中の反応させることによって製造することができる。 ヒドロキシルアミンＲ₁ ＮＨＯＨは、対応するニトロ化合物Ｒ₁ ＮＯ₂ から慣 用法において、例えば、５％炭素担持ロジウム触媒の存在下の反応により、製造 することができる。 本発明をいっそう完全に理解するために、例示のみを目的として下記の実施例 を記載する。 中間体および実施例において、特記しない限り、融点（ｍ．ｐ．）はガレンカ ンプ（Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ）ｍ．ｐ．装置またはブチ（Ｂｕｃｈｉ）毛管装置 で決定し、そして未補正であった。すべての温度は℃である。赤外スペクトルは ＦＴ−ＩＲ計器で測定した。プロトン磁気共鳴（¹ Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは３ ００ＭＨｚ〜４００ＭＨｚにおいて記録し、化学シフトは内部標準として使用す るＭｅ₄ Ｓｉからのダウンフィールド（ｄ）のｐｐｍで報告し、そして一重項（ ｓ）、二重項（ｄ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）ま たは多重項（ｍ）として帰属させる。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル （Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍａｓｔａａｄｔ、ドイツ国）を使用して実施した 。下記の略号をテキストの中で使用する；ＥＡ−酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキ サン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＢＵ＝１ ，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン。 Ｔｌｃはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーを意味する。溶液は無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は窒素雰囲気下にＫ ／ベンゾフェノンから新しく蒸留した；試薬等級のシクロヘキサンおよび酢酸エ チルをそれ以上精製しないで使用した。すべてのクロマトグラフィーはシリカゲ ル、２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ）を使用して実施した。収率はＮＭＲ およびＴｌｃにより純粋であった単離された生成物について報告した。 中間体１ エチル４，６−ジクロロインドール−２−カルボキシレート 無水エタノール（３８ｍｌ）の中のエチルピルベート（２．０５ｍｌ）の溶液 に、濃硫酸（０．５ｍｌ）を激しく攪拌しながらゆっくり添加した。生ずる混合 物を３０℃において１０分間攪拌し、次いで３，５−ジクロロフェニルヒドラジ ド塩酸塩（４ｇ）を滴下した。この混合物を４時間加熱還流させ、２３℃に冷却 し、冷水（５００ｍｌ）中に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３×３００ｍｌ） で抽出した。有機層を分離し、そして乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させると、 ２−（３，５−ジクロロフェニルヒドラゾン）プロピオン酸エチルエステルが黄 色固体状物（５ｇ；ｔｌｃ、ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．７９、０．４７）としてＥおよ びＺ異性体混合物の形態で得られた。この固体状物をポリリン酸（２０ｇ）に攪 拌しながら添加し、そしてこの混合物を４５℃に２０分間加熱すると、褐色生成 物が得られ、これを９５％エタノール（３００ｍｌ）により結晶化させると、標 題化合物が黄褐色固体状物として得られた（３．３ｇ；ｍ．ｐ．１８０℃、Ｔｌ ｃ ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．５４）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃ ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1） ３４４０（ＮＨ）、１７７２−１７０９（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）９．００（ｓ）、７．２８（ｄ）、４．４２（ｑ）、１．４２（ｔ）。 中間体２ エチル３−ホルミル−４，６−ジクロロインドール−２−カルボキシレート Ｎ−メチルホルムアニリド（５．１９ｇ）およびオキシ塩化リン（５．５３ｇ ）の溶液を２３℃において１５分間攪拌した。１，２−ジクロロエタン（６０ｍ ｌ）および中間体１（６ｇ）を添加し、そして生ずる懸濁液を８０℃において６ 時間攪拌した。反応混合物を酢酸ナトリウムの５０％水溶液中に注ぐと、濾過に より、標題化合物が黄色固体状物として得られた（４．１ｇ；ｔｌｃ ＥＡ／Ｃ Ｈ：４／６、Ｒｆ＝０．４）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1）１７２６ （Ｃ＝Ｏ）、１６６３（Ｃ＝Ｏ）、１５５６（Ｃ＝Ｃ）、２７２５−２６６９（ ＣＨ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１３．１５（ｓ）、１０．６０（ｓ）、７． ５４（ｄ）、７．４０（ｄ）、４．４３（ｑ）、１．３６（ｔ）。 中間体３ エチル３−ホルミル−１−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）−４，６ −ジクロロインドール−２−カルボキシレート ０℃のＤＭＦ（２０ｍｌ）の中の中間体（２）（７００ｍｇ）の冷却した溶液 に、ＴＨＦの中のリチウムビス−トリメチルシリルアミド（３．７ｍｌ、１Ｍ溶 液）を添加した。この混合物を０℃において１５分間攪拌し、次いでトリ−メチ ルシリルエトキシメチルクロライド（０．８１７ｇ）を添加した。１時間後、生 ずる混合物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽 出した。一緒にした有機層を乾燥し、そして真空下に濃縮した。残留物をシリカ ゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（９５０ｍｇ）が薄黄 色固体状物として得られた。Ｒｆ＝０．３ＥＡ／ＣＨ：１．９。 中間体４ メチル（Ｚ）４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピロリジン −３−イリデンメチル）−１−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）−１ Ｈ−インドール−２−カルボキシレート １−フェニル−２−ピロリジノン（４２６ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）の中に 溶解し、この溶液を−７８℃に冷却し、そして生ずる溶液にｔ−ブチルリチウム （１．８０ｍｌ、ヘキサンの中の１．６Ｍ溶液）をゆっくり添加し、この温度に おいて１．５時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）の中に溶解した中間体３（１ｇ ）を添加し、そして攪拌を−７８℃において３時間続けた。次いで、反応を３時 間かけて室温に放温し、そしてさらに１．５時間攪拌した。反応を２０ｍｌの飽 和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、そして有機相を 分離し、そして０．１Ｍ塩酸（２×２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、ブライン（１ ０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を２０ｍｌのジク ロロメタン／メタノール（４／１）の中に溶解し、そして室温においてトリメチ ルシリルジアゾメタン（１．７０ｍｌ、ヘキサンの中の２Ｍ溶液）で３０分間処 理した。最後にカラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ８／２）により精製する と、標題化合物（７４０ｍｇ）が白色固体状物として得られた。ＩＲ（ｎｕｊｏ ｌ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1）１７０９（Ｃ＝Ｏ）、１６８４（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃ ）７．８５（ｔ）、７．８０（ｄ）、７．５０（ｄ）、７．４０ （ｔ）、７．２０（ｄ）、７．１７（ｔ）、５．８９（ｓ）、３．９０（ｓ）、 ３．８６（ｔ）、３．５３（ｔ）、２．６４（ｔｄ）、０．８８（ｔ）、 −０．０５（ｓ）。 中間体５ メチル（Ｚ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピペリジ ン−３−イリデンメチル）−１−（２−トリメチルシリル−エトキシメチル）− １Ｈ−インドール−２−カルボキシレート Ｎ−フェニルピペリジノン（３７０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）の中に溶解し 、この溶液を−７８℃に冷却し、そしてｔ−ブチルリチウム（１．３０ｍｌ、ヘ キサンの中の１．６Ｍ溶液）を添加し、そして生ずる混合物をこの温度において １．５時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）の中に溶解した中間体３（８００ｍｇ ）を添加し、次いで攪拌を−７８℃において３時間続けた。次いで、反応を３時 間かけて室温に放温し、そしてさらに１．５時間攪拌した。反応を２０ｍｌの飽 和ＮＨ₄ Ｃｌ溶液で急冷し、酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、そして有機相を 分離し、そして０．１Ｍ塩酸（２×２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、ブライン（１ ０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を２０ｍｌのジク ロロメタン／メタノール（４／１）の中に溶解し、そして室温においてトリメチ ルシリルジアゾメタン（１．５０ｍｌ、ヘキサンの中の２Ｍ溶液）で３０分間処 理した。最後にカラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ７／３）により精製する と、標題化合物（７００ｍｇ）が白色固体状物として得られた。ＩＲ（ｎｕｊｏ ｌ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1）１７１３（Ｃ＝Ｏ）、１６７２（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃ ）８．０９（ｔ）、７．４８（ｄ）、７．４０（ｍ）、７．２６ （ｔｔ）、７．１８（ｄ）、５．９０（ｓ）、３．８９（ｓ）、３．７６（ｔ） 、３．５２（ｍ）、２．４１（ｔｄ）、１．９５（ｍ）、０．８７（ｔ）、０． ０６（ｓ）。 中間体６ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルヒドラジン ジｔ−ブチルジカーボネート（５．６ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ ） の中のフェニルヒドラジン（２．５ｍｌ）の溶液に添加した。この溶液を２５℃ において２時間攪拌し、次いで真空濃縮すると、標題化合物（５．４４ｇ）が得 られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／２）、Ｒｆ＝０．８。ＩＲ（ｃｍ^-1）： １７２４（Ｃ＝Ｏ）、１６０５（Ｃ＝Ｃ）。 中間体７ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−ピラゾリジン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の中の中間体６（５．４ｇ）の溶液に 、炭酸カリウム（６．９ｇ）を添加し、そして５分後、クロロプロピオニルクロ ライド（２．４ｍｌ）を添加した。生ずる混合物を２５℃において２時間攪拌し 、次いでジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×２００ｍｌ）で洗 浄し、乾燥しそして真空濃縮した。粗化合物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化 させると、標題化合物（５．９ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ジエチルエーテル ／石油エーテル（１／１）、Ｒｆ＝０．４。ｍ．ｐ．＝１５０℃。 中間体８ エチル４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ− インドール−２−カルボキシレート 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の中の４，６−ジクロロ−３−ホルミ ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの懸濁液に、ジｔ−ブチ ルジカーボネート（７．３ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．７ｇ） を添加した。反応混合物を２５℃において２時間攪拌し、次いで酢酸エチル（３ ００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム（飽和）（２００ｍｌ）、ブライン（２ ００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮した。粗標題化合物を酢酸エチルか ら結晶化させた（８．６ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／２）、Ｒｆ＝０． ８。ｍ．ｐ．＝１４１℃。 中間体９ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−ニトロフェニル）ヒドラジン ジｔ−ブチルジカーボネート（７．８ｇ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍ ｌ）の中のフェニルヒドラジン（２．５ｍｌ）の溶液に添加した。この溶液を２ ５℃において２時間攪拌すると、粗生成物が得られ、これを酢酸エチル／ｎ−ヘ キサン（１／３）から結晶化させると、標題化合物（６．９ｇ）が得られた。Ｔ ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／２）、Ｒｆ＝０．８５。ｍｐ＝１２０℃。 中間体１０ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−アミノフェニル）ヒドラジン 水（２００ｍｌ）の中のナトリウムハイドロサルファイト（２０ｇ）および炭 酸カリウム（２２ｇ）の溶液を、エタノール（３５０ｍｌ）の中の中間体９（６ ｇ）の溶液に添加した。生ずる混合物を２５℃において１時間攪拌し、次いで真 空濃縮し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を塩化アンモニ ウム（飽和）（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮した。粗化合 物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ＥＡ／ＣＨ（１／２）を溶 離剤として使用すると、標題化合物（３ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／Ｃ Ｈ（１／１）、Ｒｆ＝０．２。ｍｐ＝１２８℃。 中間体１１ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［４（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェ ニル］ヒドラジ ン ジｔ−ブチルジカーボネート（３．３３ｇ）を、テトラヒドロフラン（１００ ｍｌ）の中の中間体１０（３．４１ｇ）の溶液に添加した。この溶液を２５℃に おいて１５時間攪拌し、次いで真空濃縮すると、粗生成物が得られ、これを酢酸 エチル／ｎ−ヘキサン結晶化させた（４．４ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ ／ＣＨ（１／２）、Ｒｆ＝０．９０。ｍｐ＝１５５℃。 中間体１２ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［４（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェ ニル］ピラゾリジン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の中の中間体１１（０．５ｇ）の溶液に 、炭酸カリウム（０．２１３ｇ）を添加し、そして１５分後、クロロプロピオニ ルクロライド（０．１５ｍｌ）を添加した。生ずる混合物を２５℃において２０ 時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（５００ｍｌ）で希釈した。それを水（５ ０ｍｌ）および塩化アンモニウム（飽和）（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、こ の溶液を真空濃縮すると、粗化合物が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサン（１ ／４）から結晶化させると、標題化合物（０．２５２ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ． ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／１）、Ｒｆ＝０．６０。ｍｐ＝１７８℃。 中間体１３ ４，６−ジクロロインドール−３−ホルミル−２−カルボン酸 エチルアルコール（２５０ｍｌ）の中の中間体（２）（７．０ｇ）の懸濁液に 、水酸化リチウム（２．２６ｇ）を添加した。黄色溶液を５０℃に８時間加熱し 、次いでｐＨ＝２までＨＣｌで酸性にした。沈澱を濾過により集めると、標題化 合物が白色固体状物として得られた（６．２９）。ｍｐ＝２３５−２４０℃。 中間体１３ａ ４，６−ジクロロインドール−３−ホルミル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステ ル 乾燥トルエン（５０ｍｌ）の中の中間体１３の還流懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミドジｔ−ブチルアセタール（４．３８ｇ）をゆっくり添加した。加 熱を３０分間続け、次いで暗色溶液を冷却し、そして水、重炭酸ナトリウム溶液 およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去した。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝８／２、Ｒｆ＝０．３３ ） により精製すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（４７０ｍｇ）。 ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）３３３５（Ｎ−Ｈ）、１７２４（Ｃ＝Ｏ ）および１６６３（Ｃ＝Ｏ）。 中間体１４ ４，６−ジクロロインドール−３−ホルミル−１−ｔ−ブチルオキシカルボニル −２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の中の中間体１３ａ（４７０ｍｇ）の溶液に、４−ジ メチルアミノピリジン（２２ｍｇ）と乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）の中のジｔ−ブチル ジカーボネート（３９２ｍｇ）の溶液とを添加した。この溶液を３０分間攪拌し 、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｃ Ｈ／ＥＡ＝９／１、Ｒｆ＝０．３８）により精製すると、標題化合物が泡状物と して得られた（４６８ｍｇ）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）１７６５ （Ｃ＝Ｏ）、１７４０（Ｃ＝Ｏ）および１６８８（Ｃ＝Ｏ）。 中間体１８ Ｎ−（フェニルアミノカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル メタノール（５０ｍｌ）の中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホス ホノグリシントリメチルエステル（３ｇ）の溶液を、１気圧下に５％炭素担持パ ラジウム（０．５５ｇ）の存在下に５時間水素化した。触媒をセライトを通して 濾過し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン（１５ｍｌ ）の中に溶解し、フェニルイソシアネート（１．１ｍｌ）を添加し、そして反応 混合物を１５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留物をジエチル エーテル（５０ｍｌ）の中で粉砕すると、標題化合物が白色粉末状物として得ら れた（２．４ｇ、ｍ．ｐ．１４４−１４６℃。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ（ｃ ｍ^-1）１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１７０７（Ｃ＝Ｏ）。 中間体１６ （Ｚ）４，６−ジクロロインドール−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル− イミダゾリジン−４−イリデンメチル）−インドール−１，２−ジカルボン酸１ ，２−ジｔ−ブチルエステル） 乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）の中の中間体１５（３６７ｍｇ）の溶液に、ＤＢＵ（３ ５２ｍｇ）を滴下した。この溶液を室温において１０分間攪拌し、次いでＴＨＦ （１０ｍｌ）の中の中間体１６（４８０ｍｇ）の溶液をゆっくり添加した。この 混合物を１５分間攪拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、そして塩化アンモ ニウムで急冷した。有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物 をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝８５／１５、Ｒｆ＝０．３３） により精製すると、標題化合物が泡状物として得られた（２８４ｍｇ）。ＩＲ（ Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）１７７２（Ｃ＝Ｏ）、１７２６（Ｃ＝Ｏ）およ び１６７８（Ｃ＝Ｏ）。 中間体１７ ４，６−ジクロロインドール−３−ホルミル−２−カルボン酸アリルエステル アリルアルコール（１００ｍｌ）の中の中間体２（３．０ｇ）の中間体の懸濁 液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．０ｇ）を添加した。この懸濁液を ９０℃に２．５時間加熱し、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物を塩化メチ レンの中に溶解し、Ｎａ₂ ＣＯ₃ の溶液（１０％）、水で洗浄し、そしてフラッ シュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝７／３、Ｒｆ＝０．３４）により精製す ると、標題化合物が白色固体状物として得られた（１．１０ｇ）。ＩＲ（Ｎｕｊ ｏｌ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）１７２０（Ｃ＝Ｏ）および１６５７（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ −ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１３．２０（ｂｓ）、１０．６１（ｓ）、７．５５（ｄ） 、７．４２（ｄ）、６．１４−６．０（ｍ）、５．４６（ｄｄ）、５．３３（ｄ ｄ）および４．９２（ｄ）。ｍ／ｚ（ＦＡＢ）２９８（ＭＨ）。 中間体１８ ４，６−ジクロロインドール−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ホルミル−２ −カルボン酸アリルエステル 乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）の中の中間体１７（１．１０ｇ）の溶液に、４−ジメ チルアミノピリジン（４９ｍｇ）と乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の中のジｔ−ブチル ジカーボネート（８８６ｍｇ）の溶液を添加した。この溶液を１時間攪拌し、次 いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ ＥＡ＝９／１、Ｒｆ＝０．３７）により精製すると、標題化合物が白色固体状物 として得られた（８５３ｍｇ；ｍｐ＝１０６．９−１０７．７）。ＩＲ（Ｎｕｊ ｏｌ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）１７５７−１７４４（Ｃ＝Ｏ）および１６８２（Ｃ＝ Ｏ）。 中間体１９ （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾリ ジン−４−イリデンメチル）−インドール−１，２−ジカルボン酸２−アリルエ ステル１−ｔ−ブチルエステル 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の中の中間体１５（５９０ｍｇ）の溶液に、ＤＢＵ（ ５６６ｍｇ）を滴下した。この溶液を室温において１０分間攪拌し、次いで乾燥 ＴＨＦ（１５ｍｌ）の中の中間体１８（７４０ｍｇ）の溶液をゆっくり添加した 。この混合物を１５分間攪拌し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、そして塩化 アンモニウムで急冷した。有機層を乾燥し、そして溶媒を減圧下に蒸発させた。 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝７／３、Ｒｆ＝０．２７ ）により精製すると、標題化合物が泡状物として得られた（３６９ｍｇ）。ＩＲ （Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）３３３１（Ｎ−Ｈ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、 １６７３（Ｃ＝Ｏ）および１５３３（Ｃ＝Ｏ）。 中間体２０ Ｅ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−２−フェニル）ピラゾ リジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１−ｔ−ブトキシカルボニ ル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の中の実施例１５（０．７ｇ）の溶液に 、ジｔ−ブチルジカーボネート（０．３３ｇ）および４−ジメチルアミノピリジ ン（０．０３ｇ）を添加した。この溶液を２５℃において３０分間攪拌し、次い でジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム（飽和）（２０ ０ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮した。粗標 題化合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルお よびペトロール（２／８）を溶離剤として使用すると、標題化合物（０．５４ｇ ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ジエチルエーテル／ペトロール（５／２５）、Ｒｆ ＝０．４５。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．５２（ｓ 、９Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、 ７．６６（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）。 中間体２１ （Ｚ）−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−２−フェニル）ピ ラゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１−ｔ−ブトキシカル ボニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル アセトニトリル（３０ｍｌ）の中の中間体２０（０．５３ｇ）の溶液を、４０ ０ワットの水銀灯で４５分間照射した。この溶液を真空濃縮すると、２つの異性 体の塩化メチレンが得られ、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ り分離し、酢酸エチル／シクロヘキサン（５／９５）を溶離剤として使用すると 、標題化合物６（０．１３ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（５／ ２５）、Ｒｆ＝０．８５。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）１．２７（ｓ、９Ｈ）、 １．５１（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｓ、９Ｈ）、４．８６（ｍ、２Ｈ）、７．０ ７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｍ 、２Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）。 中間体２２ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メチルスルファミドフェニル）ヒドラ ジン テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の中の中間体１０（０．２ｇ）の溶液に、窒素 雰囲気下に０℃において、ピリジン（０．０４５ｍｌ）を添加した。５分後、メ タンスルホニルクロライド（０．０４５ｍｌ）を攪拌した溶液を滴下した。反応 混合物を室温まで放温した。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ） を添加し、そして反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、そして一 緒にした抽出液を乾燥した。溶媒を減圧蒸留により除去し、そして生成物をシリ カゲルのフラッシュクロマトグラフィーＣＨ／ＥＡにより精製すると、標題化合 物が黄色固体状物として得られた（０．１４０ｇ）。ＩＲ（ｃｍ^-1、Ｎｕｊｏｌ ）：３３０２（ＮＨ）、１７０９（Ｃ＝Ｏ）、１６００（Ｃ＝Ｃ）、１３２３− １１５１（ＳＯ２）。 中間体２３ −１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メチルスルファミドフェニル）−ピ ラゾリジン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の中の中間体２２（０．６ｇ）攪拌し た溶液に、窒素雰囲気下に０℃において、ピリジン（０．２３ｍｌ）を添加した 。次いで、クロロプロピオニルクロライド（０．２ｍｌ）をこの溶液に滴下した 。反応混合物を２５℃において２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し 、次いで水（５０ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し た。 有機溶液を乾燥し、次いで真空濃縮すると、粗１−ｔ−ブトキシカルボニル−２ −（４−メチルスルファミドフェニル）−２−（３−クロロプロピオニル）ヒド ラジン が黄色油状物として得られた。これをジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の 中に窒素雰囲気下に溶解し、そして２５℃において無水炭酸カリウム（０．４５ ０ｇ）を添加した。生ずる混合物を１時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム 溶液（５０ｍｌ）で希釈した。この水溶液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出 し、そして一緒にした有機相を乾燥し、そして真空濃縮した。粗残留物をシリカ ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテルで溶離す ると、標題化合物（０．２５ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１． ２８（ｓ、９Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ ｔ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、９．６６（ｓ、１ Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1、Ｎｕｊｏｌ）：３２５２−３２０２（ＮＨ）、１６９３（ Ｃ＝Ｏ）、１６００（Ｃ＝Ｃ）、１３１０−１１５１（ＳＯ２）。 中間体２４ ２−フェニル−ピラゾリジン−３−オン 中間体７（４．６ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ 酢酸（１０ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において１時間攪拌し、 次いで真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）の中に溶解し、重炭酸 ナトリウム溶液（飽和）（２×１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥しそして真空濃縮すると、粗標題化合物（２．６ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／１）、Ｒｆ＝０．３０。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）： ２．７８（ｔ、２Ｈ）、３．５２（ｑ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、１Ｈ）、７．１ ２（ｔｔ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1 ）：３２３８（ＮＨ）、１６７４（Ｃ＝Ｏ）。 中間体２５ １−メチル−２−フェニル−ピラゾリジン−３−オン ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の中の中間体２４（１．４３ｇ）の溶液に 、−２０℃においてメチルトリフルオロメタンスルホン酸（１．４ｍｌ）を滴下 した。反応混合物を２５℃まで放温し、そして３時間後、ジエチルエーテル（２ ００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム（飽和）（２００ｍｌ）、水（２００ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮した。粗化合物をシリカゲルのクロマトグ ラフィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン（３／７）を溶離剤として 使用すると、標題化合物（０．４ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１ ／１）、Ｒｆ＝０．４２。ＩＲ（ｃｍ^-1）：１６９７（Ｃ＝Ｏ）。 中間体２６ Ｎ−（３−クロロプロピオニル）−Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン 乾燥テトラヒドロフラン（２３ｍｌ）の中の５％炭素担持ロジウム（０．１３ ｇ）の懸濁液に、ニトロベンゼン（５ｇ）を添加した。この混合物を０℃に冷却 し、そしてヒドラジン水和物（２ｇ）を滴下した。添加の間、混合物の温度を２ ５〜３０℃に維持し、反応混合物を２５℃において２時間攪拌した後、濾過し、 そして触媒を少量のテトラヒドロフランで洗浄した。この溶液を真空濃縮し、そ して残留物をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の中に溶解し、そして−５℃に 冷却し、次いで炭酸カリウム（５．６ｇ）を添加しそして、１０分後、クロロプ ロピオニルクロライド（３．８ｍｌ）を添加した。反応混合物を２５℃において １時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮した。残留物を結晶化により精製し、 酢酸エチル／シクロヘキサンを使用すると、標題化合物が固体状物として得られ た（４ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ／ＥＡ １／２、Ｒｆ＝０．３。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃ ）：２．７（ｂｓ、２Ｈ）、３．８（ｔ、２Ｈ）、７．５（ｂｍ、 ５Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）：１６４５（Ｃ＝Ｏ）、１６２６（Ｃ＝Ｃ）。 中間体２７ ３−オキソ−２−フェニル−イソキサゾリジン アセトン（１５０ｍｌ）の中の中間体２６の溶液に、炭酸カリウム（２．３ｇ ）を添加した。反応混合物を２５℃において６時間攪拌し、次いで真空濃縮した 。残留物を酢酸エチルで粉砕し、濾過しそして真空濃縮すると、粗標題化合物が 油状物として得られた（２．５ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＣＨ／ＥＡ １／２、Ｒｆ＝ ０．３。¹ Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ₃ ）：３．０（ｔ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、２ Ｈ）、７．１４（ｔｔ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ） 。ＩＲ（ｃｍ^-1）：１６９７（Ｃ＝Ｏ）。 中間体２８ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−ニトロフェニル）ヒドラジン ジオキサン（６０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の中の３−ニトロフェニルヒド ラジン（６ｇ）の溶液に、水素化ナトリウム１Ｍ（３０ｍｌ）およびジｔ−ブチ ルジカーボネート（７．６ｇ）を添加した。この溶液を２５℃において２時間攪 拌し、次いで真空濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウ ム（飽和）（２×２００ｍｌ）、ブライン（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し そして真空濃縮すると、粗中間体が得られ、これを酢酸エチル／シクロヘキサン （１９／２９）で粉砕すると、標題化合物（４．３ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ ．ＥＡ／ＣＨ（１／１）、Ｒｆ＝０．８５。ｍ．ｐ．＝１０５℃。 中間体２８ａ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェ ニルヒドラジン エタノール（７０ｍｌ）の中の中間体２８（３．６４ｇ）の溶液に、鉄粉末（ ７．０ｇ）および塩化カルシウム（０．７１ｇ）を添加した。反応混合物を ７０℃２０時間加熱し、次いでシリカゲル上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。 この溶液を乾燥しそして真空濃縮すると、１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（ ３−アミノフェニル）ヒドラジン（３．０ｇ）が得られ、これを乾燥テトラヒド ロフラン（１００ｍｌ）の中に溶解し、そしてジｔ−ブチルジカーボネート（３ ．６８ｇ）を添加した。反応混合物を２５℃において２０時間攪拌し、次いで真 空濃縮した。生成物を酢酸エチルで粉砕することによって精製すると、標題化合 物（３．７３ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／１）、Ｒｆ＝０． ７。ＩＲ（ｃｍ^-1）：３３２９および３２９４（ＮＨ）、１７１５および１６９ ７（Ｃ＝Ｏ）、１６１０（Ｃ＝Ｃ）。 中間体２９ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フ ェニル］ピラゾリジン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）の中の中間体２８ａ（０．３１６ｇ ）の溶液に、炭酸カリウム（０．１４２ｇ）を添加しそして、１５分後、クロロ プロピオニルクロライド（０．０９８ｍｌ）を添加した。生ずる混合物を２５℃ において３時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、塩化ア ンモニウム（飽和）（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥 後、この溶液を真空濃縮し、そして残留物（０．４ｇ）をジメチルホルムアミド （４．７８ｍｌ）の中に溶解した。炭酸カリウム（０．１３９ｇ）を添加し、そ してこの混合物を２５℃において３時間攪拌した。次いで反応混合物をジエチル エーテル（５０ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウム（飽和）（５０ｍｌ）および ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、この溶液を真空濃縮すると、粗化合 物（０．４ｇ）が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し 、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／３）を溶離剤として使用すると、標題化合 物（０．２７ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／３）、 Ｒｆ＝０．２５。ｍ．ｐ．＝１２９℃。 中間体３０および中間体３１ （Ｅ）３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（３−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ）フェニル］−３−オキソ）ピラゾリジン−４−イリデンメチル］− ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３ ０） （Ｅ）３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（３−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ）フェニル］−３−オキソ）ピラゾリジン−４−イリデンメチル］− ４，６−ジクロロ−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−カル ボン酸ｔ−ブチルエステル（３１） 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の中の中間体４（０．１９６ｇ）の溶液に 、−７８℃において、テトラヒドロフラン（０．５６４ｍｌ）の中のリチウムビ ス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を３０分で− ２０℃まで放温し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）の中の４，６−ジ クロロ−３−ホルミル−１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル］−１Ｈ−インドー ル−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１８ｇ）の溶液を添加した。この 溶液を−４０℃に３０分間維持し、次いで２時間で０℃まで放温した。この溶液 を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、そして塩化アンモニウム（５０ｍｌ）、ブ ライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮した。粗化合物をシリカゲ ルのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン（３／９７ ）を溶離剤として使用すると、中間体３８［（０．０５ｇ）、Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ ／ＣＨ（１／２）、Ｒｆ＝０．５］および中間体３９［（０．０４ｇ）、Ｔ．ｌ ．ｃ．ＥＡ／ＣＨが得られた。 中間体３０ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２１（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１ ．５１（ｓ、９Ｈ）、４．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３− ７．２（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．７４ （ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、１２．４（ｂｓ 、１Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）：３３４６（ＮＨ）、１７２８および１６８４（Ｃ＝ Ｏ）。ｍｓ（ｍ／ｚ）：７７３、７５８、６７３、５６１。 中間体３１ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２３（ｓ、９Ｈ）、１．４５（ｓ、１８Ｈ）、 １．６１（ｓ、９Ｈ）、４．５７（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．２ ５（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｂ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３３４１（ＮＨ）、１７２６（Ｃ＝Ｏ）。ｍｓ（ｍ／ｚ）：７７３、２４２。 中間体３２ （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−ピロリジン −３−イリデンメチル）−インドール−１，２−ジカルボン酸ジｔ−ブチルエス テル 乾燥トルエン（２０ｍｌ）の中の中間体１４（４４０ｍｇ）の溶液に、Ｎ−フ ェニルトリフェニルホスホルアニリデンスクシンイミド（４７２ｍｇ）を添加し た。この溶液を７０℃に２１時間加熱し、次いでさらにスクシンイミド（２３６ ｍｇ）を添加し、そして加熱を１０時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、そして 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ＝８／２、Ｒｆ＝０．３８ ）により精製すると、標題化合物が白色固体状物として得られた（３０９ｍｇ） 。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）１７５０（Ｃ＝Ｏ）。 中間体３３ １−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−２−フェニル−テトラヒドロ−ピリ ダジン 乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の中の中間体６（１ｇ）の溶液に、ピ リジン（０．７８ｍｌ）および４−ブロモブチリルクロライド（０．８３ｍｌ） を窒素雰囲気下に２５℃においてを添加し、そして反応混合物を１５時間攪拌し た。この溶液をジエチルエーテル（８０ｍｌ）で希釈し、そしてブライン（２× ８０ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、有機溶液を真空濃縮すると、黄色油状物（１． ７ｇ）が得られた。ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の中のこの油状物（２． ２５ｇ）の溶液に、窒素雰囲気下に２５℃において、無水炭酸カリウム（１．７ ｇ）を添加し、そして生ずる混合物を３時間攪拌した。この溶液をジエチルエー テル（１００ｍｌ）で希釈し、ブライン（２×８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しそし て真空濃縮した。粗残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、シ クロヘキサン／酢酸エチル（８／２）を溶離剤として使用すると、標題化合物（ １．４ｇ）が白色粉末状物として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／１） 、Ｒｆ＝０．６０。 中間体３４ ２−キノリニルヒドラジン エタノール（１５０ｍｌ）の中の２−クロロキノリン（１５ｇ）の溶液に、ヒ ドラジン水和物（４０ｍｌ）を添加し、生ずる溶液を６時間加熱還流させ、次い で水（４００ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽 出した。集めた有機相をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しそして真空濃 縮すると、標題化合物が固体状物として得られた（１３ｇ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ）：４．２９（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、１Ｈ）、 ７．８６（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。 中間体３５ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−キノリニル）ヒドラジン テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の中の中間体３４（１３ｇ）の溶液に、ジ ｔ−ブチルジカーボネート（１８ｇ）を添加した。この溶液を２５℃において１ 時間攪拌し、次いで真空濃縮し、そして酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで粉砕すると 、標題化合物（１９ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／２）、Ｒｆ ＝０．３。ｍ．ｐ．＝１４８−１５０℃。 中間体３６ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［３−クロロプロパノイル−２−キノリニル ］−ヒドラジン テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の中の中間体３５（５ｇ）の溶液に、０℃に おいて、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の中のクロロプロピオニルクロライド （０．９２ｍｌ）を滴下した。生ずる不均質溶液を０℃において３０分間攪拌し 、吸引濾過し、そして真空濃縮すると、標題化合物（２．７ｇ）が泡状物として 得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／１）、Ｒｆ＝０．８。 中間体３７ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−キノリニル）−ピラゾリジン−３−オ ン 炭酸カリウム（１．３ｇ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の中に溶解 した中間体３６（２．７ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃において２ 時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ ）で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラ フィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン（２／８）を溶離剤として使 用すると、標題化合物（０．８４ｇ）が泡状物として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．Ｅ Ａ ／ＣＨ（１／１）、Ｒｆ＝０．６。ｍ．ｐ．＝１１２℃。 中間体３８ （Ｅ）３−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−キノリニル）−３−オキ ソ］ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１−ｔ−ブトキ シカルボニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の中間体３７（０．１７ｇ）の溶液 を、−７８℃において、テトラヒドロフラン（０．６２ｍｌ）の中のリチウムビ ス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を３０分で− ２０℃まで放温し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の４，６− ジクロロ−３−ホルミル−１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル］−１Ｈ−インド ール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２ｇ）の溶液を添加した。この 溶液を−２０℃に３０分間維持し、次いで２時間で２５℃まで加温した。この溶 液を塩酸（５０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽 出し、そして集めた有機相を乾燥しそして真空濃縮した。粗化合物をシリカゲル のクロマトグラフィーにより精製し、ＥＡ／ＣＨ（１／９）を溶離剤として使用 すると、標題化合物（０．１２５ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１ ／２）、Ｒｆ＝０．７。ｍ．ｐ．＝４８−５１℃。 中間体３９ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ピリジル）ヒドラジン ２−クロロピリジン（２３ｇ）をヒドラジン水和物（１１０ｍｌ）に添加した 。生ずる溶液を６時間加熱還流させ、次いでジエチルエーテル（２×１００ｍｌ ）で抽出した。水性相を真空濃縮し、水（４０ｍｌ）で希釈し、水酸化カリウム （２ｇ）を添加し、そしてこの溶液をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し た。集めた有機相を乾燥しそして真空濃縮すると、粗２−ピリジン−ヒドラジン 中間体が固体状物として得られ（１３ｇ）、これをテトラヒドロフラン（２００ ｍｌ）の中に溶解し、そしてジｔ−ブチルジカーボネート（２６ｇ）を添加した 。この溶液を２５℃において１時間攪拌し、次いで真空濃縮し、そして酢酸エチ ル／ｎ−ヘキサンから粉砕すると、標題化合物（１６ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ． ｃ．ＥＡ／ＣＨ（２／１）、Ｒｆ＝０．５４。ｍ．ｐ．＝９１℃。 中間体４０ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２（３−クロロプロパノイル−２−ピリジル）− ヒドラジン テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の中の中間体３９（４ｇ）の溶液に、０℃に おいて、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の中のクロロプロピオニルクロライド （０．９２ｍｌ）の溶液を滴下した。生ずる不均質混合物を０℃において３０分 間攪拌し、濾過しそして真空濃縮すると、粗標題化合物が泡状物として得られた 。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／１）、Ｒｆ＝０．８。 中間体４１ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ピリジル）−ピラゾリジン−３−オン 炭酸カリウム（１．３ｇ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の中に溶解 した中間体４０の溶液に添加した。反応混合物を２５℃において２時間攪拌し、 次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、 乾燥しそして真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより 精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン（２／８）を溶離剤として使用すると、標 題化合物（０．８７ｇ）が泡状物として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１ ／１）、Ｒｆ＝０．６５。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．５０（ｓ、９Ｈ） 、２．５９（ｔ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、６ ．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）。 中間体４２ （Ｅ）３−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−ピリジル）−３−オキソ ］ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１−ｔ−ブトキシ カルボニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の中間体４１（０．３６１ｇ）の溶 液を、−７８℃において、テトラヒドロフラン（１．６ｍｌ）の中のリチウムビ ス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を３０分で− ２０℃まで放温し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の４，６− ジクロロ−３−ホルミル−１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル］−１Ｈ−インド ール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２ｇ）の溶液を添加した。この 溶液を−２０℃に３０分間維持し、次いで２時間で２５℃まで加温した。この溶 液を塩酸（５０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽 出し、そして集めた有機相を乾燥しそして真空濃縮した。粗化合物をシリカゲル のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン（２／８）を 溶離剤として使用すると、標題化合物（０．０６ｇ）が泡状物として得られた。 Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ＣＨ（１／１）、Ｒｆ＝０．８５。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．６４（ｓ、９Ｈ）、 ４．６７（ｄ、２Ｈ）、６．１９（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．７８（１Ｈ）、７．１ ８（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．９８ （ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｂｍ、１Ｈ）。 中間体４３ １−ナフチルヒドラジン 水（２０ｍｌ）の中の亜硝酸ナトリウム（４．８ｇ）を、６Ｍ塩酸（８０ｍｌ ）の中の１−ナフチルアミン（９．８５ｇ）の攪拌した氷冷懸濁液に１５分かけ て添加した。氷浴の中でさらに３０分後、６Ｍ塩酸（８０ｍｌ）の中の塩化第一 錫 （４４．５ｇ）をゆっくり添加し、そして生ずる懸濁液を０℃において３時間攪 拌した。生ずる固体状物を濾過し、そして４０％水酸化カリウム溶液（１００ｍ ｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）との混合物の中に溶解した。有機層を分離し、 そして水性層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出 液を乾燥しそして真空濃縮すると、標題化合物が紫色固体状物として得られた（ １０．５８ｇ、Ｒｆ＝０．１、ＥＡ／ＣＨ（１／４））。ＩＲ（ｃｍ^-1）：３３ １２−３４７４（ＮＨおよびＮＨ₂ ）；１５８０−１６１０（Ｃ＝Ｃ）。 中間体４４ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（１−ナフチル）ヒドラジン ジｔ−ブチルジカーボネート（１４．３ｇ）を、テトラヒドロフラン（３５ ０ｍｌ）の中の中間体４３（６．９ｇ）の溶液に添加した。この溶液を２５℃に おいて８時間攪拌し、次いで真空濃縮すると、粗標題化合物が得られ、これをカ ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン、１／４）により精製す ると、標題化合物が褐色固体状物として得られた（９ｇ）。Ｔ．ｌ．ｃ．ＥＡ／ ＣＨ（１／４）、Ｒｆ＝０．４５。ｍ．ｐ．＝１０９℃。 中間体４５ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（１−ナフチル）−ピラゾリジン−３−オン 乾燥ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）の中の中間体４４（３ｇ）の溶液に、 炭酸カリウム（２．２ｇ）を添加しそして、５分後、クロロプロピオニルクロラ イド（１．５ｍｌ）を添加した。生ずる混合物を２５℃において２時間攪拌し、 次いでジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄 し、乾燥しそして真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化させると 、白色固体状物（１．５ｇ）が得られた。これをジメチルホルムアミド（１７． ９ｍｌ）の中に溶解し、そして炭酸カリウム（０．６２ｇ）を添加した。反応混 合物を２５℃において３時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）で 希 釈し、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しそして真空濃縮すると、生成物が得ら れ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル／ シクロヘキサン（２／１）を溶離剤として使用すると、標題化合物（１．０９ｇ ）が薄黄色泡状物として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ジエチルエーテル／シクロヘキ サン２／１）；Ｒｆ＝０．３７。 中間体４６ ｔ−ブチルアダマンチリデンカルバゼート ２−アダマンタノン（２ｇ）およびｔ−ブチルカルバゼート（１．７６ｇ）を 含有するヘキサン溶液を３時間加熱還流させた。溶液が冷却したとき、標題化合 物を結晶化させ、そして濾過した（３．２８ｇ）。ｍ．ｐ．１７５−１７７℃。 中間体４７ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−アダマンチル）ヒドラジン 中間体４６（２．１３ｇ）、Ｐｄ／Ｃ２０％ｗ／ｗ触媒（０．４ｇ）および１ ５０ｍｌ）無水エタノールの溶液をパール（Ｐａａｒ）装置の圧力壜の中に入れ た。３気圧（平均）における水素の吸収は１２時間続いた。次いでこの溶液をセ ライトで濾過し、そして溶媒を減圧下に除去すると、標題化合物が固体状物とし て得られた、ｍ．ｐ．９０−９２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：５．２９（ ｂｓ、１Ｈ）、３．８４（ｂｓ、１Ｈ）、３．０５（ｂｓ、１Ｈ）、２．０７（ ｍ、２Ｈ）、１．９−１．４（ｍ、１２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。 中間体４８ １−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−アダマンチル）ピラゾリジン−３−オ ン 乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の中の中間体４７（２ｇ）の溶液に、 炭酸カリウム（２．０７ｇ）を添加しそして、１５分後、クロロプロピオニルク ロライド（０．７２ｍｌ）を添加した。生ずる混合物を室温において３時間攪拌 し、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈した。次いで、それを水（１ ００ｍｌ）、塩化アンモニウム（飽和、１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍ ｌ）で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下に除去し、そしてこの混合物を乾燥ジメ チルホルムアミド（２０ｍｌ）の中に溶解した。炭酸カリウムの添加後、この溶 液を室温において３時間攪拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１ ００ｍｌ）で希釈し、そして水（１００ｍｌ）、塩化アンモニウム（飽和、１０ ０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧下に除 去すると、粗標題化合物が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーによ り精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離剤として使用すると、 標題化合物（１．７３ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：４．０８ （ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｔ、２ Ｈ）、１．９−１．４（ｍ、１２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。 中間体４９ ４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−２−（２−アダマンチル）−１−ｔ− ブトキシカルボニル−ピラゾリジン−４−イル）ヒドロキシメチル］１−ｔ−ブ トキシカルボニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の中の中間体４８（０．３８６ｇ）の溶 液に、−７８℃において、テトラヒドロフラン（１．４４ｍｌ）の中のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃ に３０分かけて放温し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の中間 体１４（０．２ｇ）の溶液を添加した。この溶液を−２０℃に３０分間維持し、 次いで塩酸０．１Ｍ（５０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（２×５０ｍｌ） で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮した 。粗化合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／シク ロヘキサン（１／９）を溶離剤として使用すると、標題化合物（０．２６ｇ）が 泡 状物として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３８（ｓ、９Ｈ）、１． ５０（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｓ、９Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、１４Ｈ）、３ ．２−３．４（ｂｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄｔ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ） 、５．６１（ｂｓ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７ ．９０（ｄ、１Ｈ）。 実施例１ メチル（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピロリジ ン−３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート 中間体４（７００ｍｇ）をエタノール（９５％）（１０ｍｌ）の中に懸濁させ 、塩酸（１０ｍｌ、６Ｍ）を添加し、そして不均質混合物を１０時間還流させた 。この懸濁液を室温に冷却し、そして固体状物を濾過し、それ以上の部分の６Ｍ 塩酸で洗浄し、そして最後に真空乾燥すると、標題化合物（４２７ｍｇ）が白色 固体状物として得られた。ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1）１６９１（Ｃ ＝Ｏ）、１６７２（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．５８（ｂｓ）、 ７．８１（ｄ）、７．７１（ｔ）、７．４９（ｄ）、７．４２（ｔ）、７．２９ （ｄ）、７．１８（ｔ）、３．９０（ｓ）、３．８８（ｔ）、３．５３（ｔ）、 ２．６４（ｄｔ）。 実施例２ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３ −イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 実施例１（１３６ｍｇ）および水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ）をエタノ ール（９５％）（５ｍｌ）の中に溶解し、そして生ずる溶液を１．５時間還流さ せた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を５０℃において６Ｍ塩酸で３０分間で処 理し、次いで室温においてさらに３０分間処理した。生ずる白色固体状物を濾過 し、洗浄し、そして真空乾燥すると、標題化合物（１１０ｍｇ）が白色固体状物 として得られた。ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1）３２８１（Ｎ−Ｈ）、 １６８２（Ｃ＝Ｏ）、１６３０（Ｃ＝Ｃ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１３．９ −１３．３（ｂｓ）、１２．４４（ｓ）、７．８１（ｄ）、７．７２（ｔ）、７ ．４７（ｄ）、７．４２（ｔ）、７．２６（ｄ）、７．１８（ｔｔ）、３．９０ （ｓ）、３．８８（ｔ）、３．５３（ｔ）、２．６７（ｔｄ）。 実施例３ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３ −イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例２（１００ｍｇ）を室温において水酸化ナトリウム溶液（２．４ｍｌ、 ０．１Ｎ）の中に懸濁させ、そしてこの混合物をわずかに曇るま（ほぼ１時間） 攪拌した。次いで、それを４８時間凍結乾燥すると、標題化合物（１０５ｍｇ） が白色固体状物として得られた。ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1）３３０ ２（Ｎ−Ｈ）、１６７２（Ｃ＝Ｏ）、、１６３９（Ｃ＝Ｃ）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ）１２．０−１１．０（ｂｓ）、７．８２（ｔ）、７．７８（ｄ）、７．３ ８（ｔ）、７．３５（ｄ）、７．１２（ｔ）、７．０４（ｄ）、３．７９（ｔ） 、２．７７（ｔｄ）。 実施例４ メチル（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピペリジ ン−３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート 中間体５（６８０ｍｇ）をエタノール（９５％）の中に（１０ｍｌ）の中に懸 濁させ、塩酸（１０ｍｌ、６Ｍ）を添加し、そして不均質混合物を１０時間還流 させた。次いで、この懸濁液を室温に冷却し、そして固体状物を濾過し、それ以 上の部分の６Ｍ塩酸で洗浄し、そして最後に真空乾燥すると、標題化合物（４９ ０ｍｇ）が白色固体状物として得られた。ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1 ）３２８５（Ｎ−Ｈ）、１６８２（Ｃ＝Ｏ）、１６６１（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．５０（ｂｓ）、７．８８（ｔ）、７．４５（ｄ ）、７．４０（ｍ）、７．２４（ｄ）、７．２４（ｍ）、３．８７（ｓ）、３． ７１（ｔ）、２．３７（ｔｄ）、１．８４（ｍ）。 実施例５ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピペリジン−３ −イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 実施例４（４９０ｍｇ）および水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ）をエタ ノール（９５％）（２０ｍｌ）の中に溶解し、そして生ずる溶液を１．５時間還 流させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を５０℃において６Ｍ塩酸で３０分間 で処理し、次いで室温においてさらに３０分間処理した。生ずる白色固体状物を 濾過し、洗浄し、そして真空乾燥すると、標題化合物（４００ｍｇ）が白色固体 状物として得られた。ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1）３２９４（Ｎ−Ｈ ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）、１６４５（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１３ ．４３（ｂｓ）、１２．３６（ｂｓ）、７．８９（ｔ）、７．４３（ｄ）、７． ３７（ｍ）、７．２４（ｍ）、７．２１（ｄ）、３．７１（ｔ）、２．３９（ｔ ｄ）、１．８５（ｍ）。 実施例６ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピペリジン−３ −イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例５（１００ｍｇ）を室温において水酸化ナトリウム溶液（２．４ｍｌ、 ０．１Ｎ）の中に懸濁させ、そしてこの混合物をわずかに曇るま（ほぼ１時間） 攪拌した。次いで、それを４８時間凍結乾燥すると、標題化合物（１０５ｍｇ） が白色固体状物として得られた。ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）Ｖｍａｘ（ｃｍ^-1）３３０ ５（Ｎ−Ｈ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）、、１６４５（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１１．６（ｂｓ）、８．００（ｔ）、７．３８（ｍ） 、 ７．３４（ｄ）、７．２２（ｔｔ）、７．０３（ｄ）、３．６８（ｔ）、２．４ ６（ｔｄ）、１．８１（ｍ）。 実施例７ （Ｅ）３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−２−フェニル）ピラ ゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）の中の中間体７（１．６ｇ）の溶液に、 −７８℃において、テトラヒドロフラン（６．７ｍｌ）の中のリチウムビス（ト リメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃まで３０ 分で放温し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の中の中間体８（２ｇ ）の溶液を添加した。この溶液を−２０℃に３０分間維持し、次いで２５℃まで ４時間で加温した。この溶液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）で希釈し、そし て０．１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）で洗浄した。この水溶液をジエチルエーテル（１ ００ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥しそして真空濃縮した。粗 化合物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから結晶化させると、標題化合物（０．９２ ｇ）が得られた。ｍｐ＝１８２℃。１７１９、１６８８（Ｃ＝Ｏ）、１６５９。 ｍｓ（ｍ／ｚ）：５０２。 実施例８ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（５−オキソ−１−フェニル−ピラゾリジン− ４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩 実施例７の化合物（０．２５５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）およびト リフルオロ酢酸（５ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において１時間 攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、対応す る酸中間体（０．１７７ｇ）が得られた。この生成物（０．１５５ｇ）を水の中 に懸濁させ、そして水酸化ナトリウム０．１Ｍを添加した（３．７７ｍｌ）。不 均質溶液を２５℃において２時間攪拌し、次いで凍結乾燥すると、標題化合物（ ０．１６０ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．９４（ｄ、２Ｈ） 、６．２６（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｍ＋ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｍ＋ｓ、３Ｈ ）、７．８３（ｂｓ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）：３１７ ７（ＮＨ）、１６７４（Ｃ＝Ｏ）、１５９５（Ｃ＝Ｃ）。ｍｓ（ｍ／ｚ）：４９ ４、４０２。 実施例９ （Ｅ）３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ）フェニル］−３−オキソ）ピラゾリジン−４−イリデンメチル］− ４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の中の中間体１２（０．４７ｇ）の溶液 に、−７８℃において、テトラヒドロフラン（２．６ｍｌ）の中のリチウムビス （トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃まで ３０分で放温し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の４，６−ジ クロロ−３−ホルミル−１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル］−１Ｈ−インドー ル−２−カルボン酸エチルエステル（０．４３６ｇ）の溶液を添加した。この溶 液を−２０℃に３０分間維持し、次いで２５℃まで４時間で加温した。この溶液 をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、そして塩酸０．１Ｍ（１００ｍｌ ）で洗浄した。この水溶液をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、そして 一緒にした有機相を乾燥しそして真空濃縮した。粗化合物を酢酸エチル／ｎ−ヘ キサン（１／２）から結晶化させると、標題化合物（０．３０ｇ）が得られた。 ｍｐ＝２２０℃分解。ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４１８−３２８１（ＮＨ、ＯＨ）、１ ７３６、１１７１３（Ｃ＝Ｏ）、１６７６、１６１２（Ｃ＝Ｃ）。ｍｓ（ｍ／ｚ ）：５０５、４１５、２４２。 実施例１０ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（４−アミノフェニル） ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸 塩 実施例９の化合物（０．８３０ｇ）をメタノール（６０ｍｌ）の中に溶解し、 そして塩化水素を５分間この溶液を通して泡立てて通入した。生ずる溶液を２５ ℃において２時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉 砕すると、標題化合物（０．４５０ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ：３．８６（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７． ４７（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、１０．０（ ｄ、３Ｈ）、１２．５（ｂｓ、１Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）＝３４３９−３３２５（ ＮＨ）、１７３０−１６７６（Ｃ＝Ｏ）、１６１２（Ｃ＝Ｃ）。ｍｓ（ｍ／ｚ） ：４１７。 実施例１１ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（４−アミノフェニル） ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナト リウム塩 実施例９の化合物（０．２００ｇ）を乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）および トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において２時 間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物を水（５ｍｌ）の中に懸濁させ、１Ｍ水 酸化ナトリウム（１ｍｌ）を添加しそして、５分後、この溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ ＝３まで酸性にした。酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を添加し、そして有機層を 集め、そして乾燥した。溶媒を減圧下の蒸留により蒸発させた。残留物をジエチ ルエーテルで粉砕すると、対応する酸中間体（０．０６０ｇ）が得られた。この 生成物（０．０１９ｇ）を水の中に懸濁させ、そして０．１Ｍ水酸化ナトリウム を添加した（０．４５ｍｌ）。この均質溶液を５℃において３０分間攪拌し、次 いで凍結乾燥すると、標題化合物（０．０１７ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ）：３．８２（ｄ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１ Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．５４ｄ＋ｓ、２Ｈ＋１Ｈ）、１１．５−１３ ．０（ｂｍ、１Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４４０−２６８０（ＮＨ）、１７３４ （Ｃ＝Ｏ）、１５８７（Ｃ＝Ｃ）。 実施例１２ （Ｚ）４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾリ ジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 中間体１６（１４０ｍｇ）をギ酸（１０ｍｌ）の中に懸濁させ、そして室温に おいて１０時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去すると、標題化合物がクリーム色 固体状物として得られた（９２ｍｇ、ｍｐ＞２５０℃）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν ｍａｘ（ｃｍ^-1）３１８６（Ｎ−Ｈ）、１７９６（Ｃ＝Ｏ）、１７３２（Ｃ＝Ｏ ）および１６９１（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．４２（ｂｓ）、 １０．７０（ｂｓ）、７．４９（ｔｄ）、７．４４（ｄ）、７．４３（ｄ）、７ ．４０（ｔｔ）、７．２５（ｄ）および７．０４（ｓ）。 実施例１３ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾ リジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アリルエス テル 中間体１９（３６０ｍｇ）をギ酸（２０ｍｌ）の中に懸濁させ、そして室温に おいて５時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去すると、標題化合物が黄色固体状物 として得られた（２９６ｍｇ、ｍｐ＞２５０℃）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ （ｃｍ^-1）３２６１（Ｎ−Ｈ）、１７５７（Ｃ＝Ｏ）、１７２０（Ｃ＝Ｏ）およ び１６６８（Ｃ＝Ｃ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．４７（ｂｓ）、 １０．９８（ｂｓ）、７．４５（ｔｄ）、７．４４（ｄ）、７．３５（ｔｔ０、 ７．２８（ｄｄ）、７．２２（ｄ）、６．８２（ｓ）、５．９４（ｍ）、５．３ ５（ｍ）および４．７６（ｄ）。 実施例１４ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾ リジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）の中の中間体１３（２９０ｍｇ）の溶液に、５，５− ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（９８ｍｇ）およびパラジウムテトラ キストリフェニルホスフィン（１８．４ｍｇ）を添加した。この混合物を室温に おいて２時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、そして水で急冷した。溶媒を 減圧下に除去し、沈澱をジエチルエーテルの中に溶解し、そしてＮａ₂ ＣＯ₃ の 溶液（５％）で抽出した。この水溶液を酸性にすると、沈澱が得られ、これを濾 過により集めると、標題化合物が黄色固体状物として得られた（１４７ｍｇ、ｍ ｐ＞２５０℃）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）３３３５（Ｎ−Ｈ）、 １７６３−１７２４（Ｃ＝Ｏ）および１６７８−１６６４（Ｃ＝Ｏ）。¹ Ｈ−Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ）１２．３５（ｂｓ）、１０．９５（ｂｓ）、７．５０−７．２ ８（ｍ）、７．２０（ｄ）および６．８３（ｓ）。 実施例１５ （Ｅ）３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−２−フェニル）ピラ ゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸ｔ−ブチルエステル ベンゼンの中の実施例７（０．７ｇ）の懸濁液を加熱還流させ、次いでＮ，Ｎ ジメチルホルムアミド−ジｔ−ブチルアセタール（１．５ｍｌ）を滴下した。生 ずる溶液を３０分間加熱還流させ、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、 重炭酸ナトリウム（飽和）（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、 乾燥しそして真空濃縮すると、粗標題化合物（０．７ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ． ｃ．ＥＡ／ＣＨ（６／２４）、Ｒｆ＝０．８。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１ ．２３（ｓ、９Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、７．１４ （ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、 ２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｔ、１Ｈ）、９．１５（ｂｓ、１Ｈ ）。 実施例１６ ３−［２−（４−アミノ−フェニル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキ ソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドー ル−２−カルボン酸 実施例９（０．１１０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１１ｍｌ）およびトリフル オロ酢酸（０．５５ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を０℃において３時間攪 拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテル（６ｍｌ）で粉砕すると 、対応する標題化合物が褐色固体状物として得られた（０．０７０ｇ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｓ、９Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、６ ．９８（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．４８ （ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、１２．６（ｓ、１Ｈ）。 実施例１７ ３−［２−（４−アセチルアミノ−フェニル）−１−ｔ−ブトキシカルボニル− ３−オキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ− インドール−２−カルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の中の実施例１６の化合物（０．２００ｇ ）の溶液に、窒素雰囲気下に、トリエチルアミン（０．１１５ｍｌ）を添加した 。０℃において５分後、クロロアセチルクロライド（０．０４０ｍｌ）を攪拌し た溶液に滴下した。反応混合物を室温まで２時間かけて放温し、次いで５％重炭 酸 ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（３×２０） で抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥しそして真空濃縮した。粗標題化合物 をシリカゲルのラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢 酸＝９０：５：５）により精製すると、標題化合物が黄色固体状物として得られ た（０．０２３ｇ）。ＩＲ（ｃｍ^-1、Ｎｕｊｏｌ）：３５００−２５００（ＯＨ 、ＮＨ）、１６６８（Ｃ＝Ｏ）、１６０７（Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ）。 実施例１８ ４，６−ジクロロ−３−［５−オキソ−１−（４−アセチルアミノ−フェニル） ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 実施例１７（０．０２３ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフル オロ酢酸（５ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において２時間攪拌し 、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕すると、対 応する標題化合物が褐色固体状物として得られた（０．０３０ｇ）。¹ Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ）：２．０２（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｓ 、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、１ ２．４４（ｓ、１Ｈ）、１３．７（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1、Ｎｕｊｏｌ）： ３５００−２５００（ＯＨ−ＮＨ）、１６７８−１６５０（Ｃ＝Ｏ）、１６０１ （Ｃ＝Ｃ）。 実施例１９ ３−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−２−（４−ウレイド−フェニ ル）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インド ール−２−カルボン酸 テトラヒドロフラン（４ｍｌ）の中の実施例１６の化合物（０．０７０ｇ）の 溶液に、窒素雰囲気下に室温において、トリメチルシリルイソシアネート（０． ０８０ｍｌ）を添加した。この溶液を４時間加熱還流させ、その後生成物は溶液 から沈澱するように見られた。固体状物を濾過し、そしてテトラヒドロフラン（ １０ｍｌ）で洗浄すると、標題化合物がオレンジ色固体状物（０．０４２ｇ）と して得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２２（ｓ、９Ｈ）、４．５２（ ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１ Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、 ８．６５（ｓ、１Ｈ）、１２．５（ｓ、１Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1、Ｎｕｊｏｌ）： ３４８９−３３４１（ＮＨ）。 実施例２０ ４，６−ジクロロ−３−［５−オキソ−１−（４−ウレイド−フェニル）−ピラ ゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 実施例１９を乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍ ｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において２時間攪拌し、次いで真空濃 縮した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）で粉砕すると、標題化合物が赤色固体状物 として得られた（０．０３０ｇ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．８１（ｍ、 ２Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ） 、７．３９−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２ Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、１２．４３（ｓ、１Ｈ）、１３．７１（ｓ、１Ｈ ）。ＩＲ（ｃｍ^-1、Ｎｕｊｏｌ）：３５００−２６００（ＯＨ、ＮＨ）。 実施例２１ ３−［１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メチルスルファミドフェニル） −３−オキソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ −インドール−２−カルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の中の中間体２３（０．１００ｇ）の溶液 に、−７８℃において、テトラヒドロフラン（０．５３ｍｌ）の中のリチウムビ ス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃ま で３０分かけて放温し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）の中の４，６ −ジクロロ−３−ホルミル−１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル］−１Ｈ−イン ドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ）の溶液を添加した。こ の溶液を−２０℃に３０分間維持し、次いで２５℃に４時間かけて加温した。こ の溶液をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で希釈し、そして０．１Ｍ塩酸（１０ｍ ｌ）で洗浄した。水溶液をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で抽出し、そして一緒 にした有機相を乾燥しそして真空濃縮した。粗化合物をシリカゲルのラッシュク ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９０：５：５）により 精製すると、標題化合物（０．０３５ｇ）が得られた。 実施例２２ ４，６−ジクロロ−３−［１−（４−メチルスルファミドフェニル）−５−オキ ソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 実施例２１（０．０３５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（６ｍｌ）およびトリフル オロ酢酸（２ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において２時間攪拌し 、次いで真空濃縮した。酢酸エチル（５ｍｌ）で粉砕すると、標題化合物が黄色 固体状物として得られた（０．０１０ｇ）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．９ ４（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｂｍ、２Ｈ）、６．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２ （ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、 １Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、１２．４８（ｂｓ、１ Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1、Ｎｕｊｏｌ）：３１８６（ＮＨ）、１６８０（Ｃ＝Ｏ）、 １６４０（Ｃ＝Ｃ）。 実施例２３ （Ｅ）３−［（２−メチル−５−オキソ−１−フェニル）ピラゾリジン−４−イ リデンメチル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の中間体２５（０．３６５ｇ）の溶 液に、−７８℃において、テトラヒドロフラン（１．３３ｍｌ）の中のリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃ まで３０分かけて放温し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の中 間体８（０．２ｇ）の溶液を添加した。この溶液を−２０℃に３０分間維持し、 次いで２５℃に４時間かけて加温した。この溶液をジエチルエーテル（３００ｍ ｌ）で希釈し、そして０．１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）で洗浄した。水溶液をジエチ ルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした有機相を乾燥しそして真 空濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで粉砕すると、標題化合物（０．０６ ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．６３ （ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｂｓ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１ Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、１２．４８（ｓ、１Ｈ）、１３．７５（ｂｓ、１ Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）：３２４４（ＮＨ）、１６７６（Ｃ＝Ｏ）、１６５３（Ｃ ＝Ｃ）。 実施例２４ ４，６−ジクロロ−３−（３−オキソ−２−フェニル−イソキサゾリジン−４− イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の中の中間体２７（０．４７５ｇ）の溶 液に、−７８℃において、テトラヒドロフラン（３．２ｍｌ）の中のリチウムビ ス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃ま で３０分かけて放温し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の中の４， ６ジクロロ−３−ホルミル−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈインドール−２ −カルボキシレート（０．９４ｇ）の溶液を添加した。この溶液を−２０℃に３ ０分間維持し、次いで２５℃に４時間かけて加温した。この溶液をジエチルエー テル（３００ｍｌ）で希釈し、そして０．１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）で洗浄した。 水溶液をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出し、そして一緒にした有機相を 乾燥しそして真空濃縮した。粗化合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより 精製し、酢酸エチル／シクロヘキサンを溶離剤として使用すると、粗標題化合物 （０．１６ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ジクロロメタン／メタノール２７／３ 、Ｒｆ＝０．３。 実施例２５ ４，６−ジクロロ−３−（３−オキソ−２−フェニル−イソキサゾリジン−４− イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 実施例２４の生成物をベンゼン（１５ｍｌ）の中のＮ，Ｎジメチルホルムアミ ド−ジｔ−ブチルアセタール（０．４４ｍｌ）で処理した。生ずる溶液を３０分 間加熱還流させ、次いで真空濃縮すると、粗化合物が得られ、これをシリカゲル のカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサンを溶離 剤として使用すると、標題化合物（０．０３ｇ）が得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．酢酸 エチル／シクロヘキサン（１／２）、Ｒｆ＝０．６。ｍ．ｐ．＝１２０℃。¹ Ｈ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：１．５９（ｓ、９Ｈ）、５．０４（ｄ、２Ｈ）、７． １７（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ ｔ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｔ、１Ｈ）、９．０５（ｂｓ、 １Ｈ）。 実施例２６ ４，６−ジクロロ−３−（３−オキソ−２−フェニル−イソキサゾリジン−４− イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 実施例２５（０．０２５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）およびトリフル オロ酢酸（２ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において１時間攪拌し 、次いで真空濃縮した。残留物をイソプロパノールで粉砕すると、標題化合物が 固体状物として得られた（０．０１４ｇ）。ｍｐ＞２５０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ）：５．０７（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、２Ｈ）、 ７．８５（ｔ、１Ｈ）、１２．５９（ｓ、１Ｈ）、１３．８９（ｂｓ、１Ｈ）。 ＩＲ（ｃｍ^-1）：３３０４（ＮＨ）、１６７２（Ｃ＝Ｏ）、１６４５（Ｃ＝Ｃ） 。ｍｓ（ｍ／ｚ）：４０３。 実施例２７ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（３−アミノフェニル） ）ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩 酸塩 メタノール（３０ｍｌ）の中の中間体３０（０．０３ｇ）および中間体３１（ ０．０３ｇ）のの溶液に、０℃において５分間塩化水素を泡立てて通入した。生 ずる溶液を２５℃において１時間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチ ルエーテルで粉砕すると、標題化合物（０．０１ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：５．８５（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、 １Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ） 、７．８３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、９．５−１０．５（ｂ、３Ｈ ）、１２．５（ｂｓ、１Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）：３４００−３２００（ＮＨおよ びＯＨ）、１７１１（Ｃ＝Ｏ）。 実施例２８ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−ピロリジ ン−３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 中間体３２（２９５ｍｇ）をギ酸（４０ｍｌ）の中の懸濁液を室温において６ 時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルで粉砕し、そして吸 引濾過すると、標題化合物がクリーム色固体状物として得られた（１４８ｍｇ、 ｍｐ＞２５０℃）。ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）νｍａｘ（ｃｍ^-1）３２０４（Ｎ−Ｈ） 、１７０５（Ｃ＝Ｏ）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）１４−１３（ｂｓ）、１２． ６（ｓ）、８．０８（ｔ）、７．５１（ｔｔ）、７．４７５（ｄ）、７．４３（ ｍ）、７．３８（ｄ）、７．３０（ｄ）、３．３８（ｄ）。 実施例２９ （Ｅ）３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−２−フェニル）−テ トラヒドロ−ピリダジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−イ ンドール−２−カルボン酸 乾燥テトラヒドロフラン（８ｍｌ）の中の中間体３３（０．８５ｇ）の溶液に 、−５０℃において、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）の中のリチウムビス（トリ メチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を−２０／−４０℃に おいて３０分間攪拌した。次いでこの溶液を−６０℃に冷却し、そして乾燥テト ラヒドロフラン（７ｍｌ）の中の中間体８（０．３ｇ）の溶液を添加した。この 溶液を２５℃まで加温し、そして３時間攪拌し、次いでそれをジエチルエーテル （３００ｍｌ）で希釈し、そして２Ｍ塩酸（２０ｍｌ）およびブライン（２×３ ０ｍｌ）で洗浄した。集めた有機相を乾燥しそして真空濃縮した。粗化合物を酢 酸エチル／ｎ−ヘキサン（５ｍｌ／８ｍｌ）から０℃において結晶化させると、 標題化合物（０．２ｇ）が得られた。ｍｐ＞２４０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ）：１．２８（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｂｓ、１Ｈ）、３．８４（ｂｓ、２Ｈ） 、７．１９（ｔｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）、７ ．４６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、２Ｈ）、８．０（ｔ、１Ｈ）、１２．８ （ｂｓ、１Ｈ）、１３．５（ｂｓ、１Ｈ）。 実施例３０ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（３−オキソ−２−フェニル−テトラヒドロ− ピリダジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ジクロロメタン（１０ｍｌ）の中の中間体２９（０．１１７ｇ）の溶液に、０ ℃において、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃まで 加温し、次いで２時間攪拌し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ） の中に溶解し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性とし、そして飽和塩化アン モニウム溶液で酸性にした。有機相を乾燥しそして真空濃縮した。残留物を酢酸 エチル／ジエチルエーテル（２ｍｌ／１ｍｌ）の中で粉砕すると、標題化合物（ ０．０４６ｇ）が薄黄色粉末状物として得られた。ｍｐ＞２５０℃。¹ Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ）：３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、６．０２（ｔ 、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、２Ｈ ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、１ ２．３６（ｓ、１Ｈ）、１３．５０（ｂｓ、１Ｈ）。 実施例３１ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（２−キノリニル）ピラ ゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩 メタノール（１５ｍｌ）の中の中間体３８（０．１１５ｇ）の溶液に、２５℃ において５分間塩化水素を泡立てて通入した。生ずる溶液を２５℃において４時 間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、標題 化合物（０．０３５ｇ）が得られた。ｍｐ＞２４０℃。 実施例３２ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（２−ピリジル）ピラゾ リジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩 メタノール（１５ｍｌ）の中の中間体４２（０．０５５ｇ）の溶液に、２５℃ において５分間塩化水素を泡立てて通入した。生ずる溶液を２５℃において６時 間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、標題 化合物（０．０２ｇ）が得られた。ｍｐ＞２４０℃。 実施例３３ （Ｅ）３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（１−ナフチル）−３−オキ ソ］ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１−ｔ−ブトキ シカルボニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の中間体４５（０．１８ｇ）の溶液 に、−７８℃において、テトラヒドロフラン（０．５８ｍｌ）の中のリチウムビ ス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃に ３０分で加温し、次いで−４０℃に冷却し、そして乾燥テトラヒドロフラン（６ ｍｌ）の中の４，６−ジクロロ−３−ホルミル−１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ ニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２ｇ）の 溶液を添加した。この溶液を−４０℃に２０分間維持し、次いで２５℃まで２０ 時間かけてゆっくり加温した。この溶液を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、 そして酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥しそし て真空濃縮した。粗化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製 し、ジエチルエーテル／シクロヘキサン（３／７）を溶離剤として使用すると、 標題化合物（０．０３０ｇ）が黄色ワックスとして得られた。Ｔ．ｌ．ｃ．ジエ チルエーテル／シクロヘキサン（１／２）、Ｒｆ＝０．５５。ＩＲ（ｃｍ^-1）： ３５００−２７００（ＮＨ）、１７２０−１６９０（Ｃ＝Ｏ）。 実施例３４ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（５−オキソ−１（１−ナフチル）−ピラゾリ ジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 実施例３３（０．０３０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフル オロ酢酸（４ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において１時間攪拌し 、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、標題化合物（ ０．０１０ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．２００℃分解。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ：１４．２−１２．５（幅が広い、１Ｈ）、１２．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０４ 、７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、４ Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、 ４．０４（ｄ、２Ｈ）。ＩＲ（ｃｍ^-1）＝３４１０−３１８４（ＯＨ、ＮＨ）、 １７０７−１６８６（Ｃ＝Ｏ）、１６５９（Ｃ＝Ｃ）。 実施例３５ （Ｅ）３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−２−（２−アダマン チル）ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インド ール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の中の中間体４９（０．１４４ｇ）の溶液に 、０℃において、テトラヒドロフラン（０．２ｍｌ）の中のリチウムビス（トリ メチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を２５℃まで２時間か けて加温し、次いで塩酸０．１Ｍ（５０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテ ル（２×５０ｍｌ）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし て真空濃縮した。粗化合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製 し、酢酸エチル／シクロヘキサン（１／９）を溶離剤として使用すると、標題化 合物（０．０２ｇ）が泡状物として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：０ ．７５−２．００（ｍ＋ｓ＋ｓ、３０Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、［４．２２ （ｂｓ）−４．３４（ｄ）３Ｈ］、［７．１３（ｄ）−７．３３（ｄ）−７．６ ９（ｔ）３Ｈ］、９．１５（ｂｓ、１Ｈ）。 実施例３６ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［５−オキソ−１−（２−アダマンチル）ピラ ゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 実施例３５（０．０２ｇ）を乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）およびトリフルオ ロ酢酸（１ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において１時間攪拌し、 次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、標題化合物（０ ．００３ｇ）が得られた。ｍ．ｐ．１９０℃分解。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： １．５０−１．９２（ｍ、１０Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．６ ７（ｄ、２Ｈ）、４．０２（ｂｓ、１Ｈ）、５．７（ｂ、１Ｈ）、７．２６（ｄ 、１Ｈ）、［７．４６（ｄ）−７．５１（ｔ）、２Ｈ］、１２．４１（ｂｓ、１ Ｈ）、１３．５６（ｂｓ、１Ｈ）。 実施例３７ （Ｚ）４，６−ジクロロ−３−（５−オキソ−１−フェニル−ピラゾリジン−４ −イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 中間体２１（０．１２５ｇ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフル オロ酢酸（５ｍｌ）の中に溶解した。生ずる溶液を２５℃において１時間攪拌し 、次いで真空濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕すると、標題化合物（ ０．０４１ｇ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：４．１５（ｄ、２Ｈ） 、６．４８（ｂｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７ ．１８（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｈ）、７．７４（ ｄ、２Ｈ）、１２．２４（ｓ、１Ｈ）、１３．３１（ｂｓ、１Ｈ）。調剤の実施例 Ａ．カプセル剤／錠剤 活性成分 ２００．０ｍｇ 澱粉１５００ ３２．５ｍｇ 微結晶質セルロース ６０．０ｍｇ クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ 活性成分を他の賦形剤と配合する。配合物を使用してカプセルを充填するか、 または適当なパンチを使用して圧縮して錠剤を形成することができる。錠剤を慣 用技術およびコーティングを使用してコーティングすることができる。 Ｂ．錠剤 活性成分 ２００．０ｍｇ ラクトース １００．０ｍｇ 微結晶質セルロース ２８．５ｍｇ ポビドン ２５．０ｍｇ クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ｍｇ 活性成分をラクトース、微結晶質セルロースおよびクロスカルメロースナトリ ウムの一部分と配合する。この配合物を適当な溶媒（すなわち、水）の中に分散 させた後、ポビドンで造粒する。造粒物を、乾燥しそして粉砕した後、残りの賦 形剤と配合する。配合物を適当なパンチを使用して圧縮することができ、そして 慣用技術およびコーティングを使用して錠剤をコーティングすることができる。 Ｃ．注射用処方物 活性成分 ０．１〜７．００ｍｇ／ｍｌ リン酸ナトリウム １．０〜５０．００ｍｇ／ｍｌ ＮａＯＨ 所望のｐＨ（範囲３〜１０）とする量 注射用水 １ｍｌとする量 処方物はゴム栓（バイアル、注射器）およびプラスチック／金属のオーバーシ ール（バイアルのみ）を有するガラス（アンプル）の中にパックすることができ る。 Ｄ．適当なビヒクルを使用する構成のための乾燥粉末 活性成分 ０．１〜１００．００ｍｇ マンニトール ０．０２〜５．００ｍｇとする量 これらはゴム栓および（バイアルのみ）プラスチック金属のオーバーシールを 有するガラスのバイアルまたは注射器の中にパックすることができる。 Ｅ．吸入用カートリッジ ｍｇ／カートリッジ 活性成分（微小化） ５．００ ラクトース ２５．００とする量 活性成分を流体エネルギーミルの中で微小化して微細粒度範囲にした後、高エ ネルギーミキサーの中で通常の錠剤化等級のラクトースと配合する。粉末状配合 物を、適当な吸入器または通気装置の中で使用するために適切な単位投与容器、 例えば、ブリスターまたはカプセルの中に充填する。 ストリキニーネ不感受性グリシン結合部位に対する本発明の化合物の親和性例 は、Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８１ 、３７、１０１５−１０２４、の方法を使用して決定した。本発明の代表的な化 合物を使用して得られたｐＫｉ値を下記表に記載する。 マウスにおけるＮＭＤＡ誘導痙攣を抑制する本発明の化合物の能力は、Ｃｈｉ ａｍｕｌｅｒａ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９ ９０、１０２、５５１−５５２、の方法を使用して決定した。この試験において 、マウスにおけるＮＭＤＡの脳室内注射により誘導された汎発性発作を抑制する 化合物の能力を多数の投与量レベルにおいて検査した。これらを結果から、ＮＭ ＤＡの痙攣作用から動物の５０％を保護するために要求される投与量を計算した 。ｍｇ／ｋｇとして表した投与量をＥＤ₅₀値と呼ぶ。 静脈内（ＩＶ）および経口（ｐｏ）投与により与えるとき、本発明の化合物に ついて得られた代表的な結果を、下記表に記載する。 本発明の化合物は、治療的に有用な投与量において本質的に無毒である。従っ て、例えば、実施例８の化合物は、麻酔したネコまたは意識のあるイヌに２４ｍ ｇ／ｋｇまでの投与量で投与したとき、悪影響を示さなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ 31/475 9454−4Ｃ 31/475 31/50 9454−4Ｃ 31/50 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 403/06 ２０９ 9159−4Ｃ 403/06 ２０９ 413/06 ２０９ 9159−4Ｃ 413/06 ２０９ 413/14 ２０９ 9159−4Ｃ 413/14 ２０９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ペンタスグリャ，ジォルジョ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２ グラクソ、ソシエ タ、ペル、アツィオーニ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）の化合物またはその塩、または代謝的に不安定なエステル。 （式中、 Ｒはハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シ アノ、ＳＯ₂ Ｒ₂ またはＣＯＲ₂ から選択される基を表し、ここでＲ₂ はヒドロ キシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノを表し、 ｍは０または１または２の整数であり、 Ｒ₁ はシクロアルキル、架橋シクロアルキル、ヘテロアリール、架橋複素環式 基、または置換されていてもよいフェニルまたは融合２環式炭素環式基を表し、 ＡはＣ_1-4 アルキレン鎖または鎖（ＣＨ₂ ）_p Ｙ（ＣＨ₂ ）_q を表し、ここで ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）_n またはＮＲ₃ であり、そして前記鎖はヒドロキシ、アミノ、 アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよいＣ_1-6 アル キルから選択される１または２つの基により置換されることができるか、または 前記鎖は基＝Ｏにより置換されることができ、 Ｒ₃ は水素、アルキルまたは窒素保護基を表し、 ｎは０または１〜２の整数であり、 ｐは０または１〜３の整数であり、 ｑは０または１〜３の整数であり、ただしｐ＋ｑの合計は１、２または３であ る） ２． ｍが２であり、そしてＲがインドール核の４および６位における塩素で ある、請求項１に記載の化合物。 ３． Ａが−（ＣＨ₂ ）₂ −、−（ＣＨ₂ ）₃ −、−ＣＨ₂ ＣＯ−、−ＣＨ₂ ＮＨ−、−ＣＨ₂ ＮＣＨ₃ −、−（ＣＨ₂ ）₂ ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−Ｃ Ｈ₂ Ｏ−から選択される鎖である、請求項１または２に記載の化合物。 ４． Ａが鎖−ＣＨ₂ ＮＨ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化 合物。 ５． Ｒ₁ が置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ピリジル、 ２−キノリニル、シクロヘキシルまたは２−アダマンチルから選択される基であ る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ₁ が置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれか 一項に記載の化合物。 ７． Ｒ₁ がフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 ８． 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物のトランス異性体。 ９． （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−（５−オキソ−１−フェニル−ピラゾリ ジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびその薬 学上許容される塩または代謝的に不安定なエステル。 １０． 化合物：− （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピロリジン− ３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニル−ピペリジン− ３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（４−アミノフェニル ） ）ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｚ）４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾ リジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−イミダゾ リジン−４−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ４，６−ジクロロ−３−［５−オキソ−１−（４−アセチルアミノ−フェニル ）−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 、 ４，６−ジクロロ−３−［５−オキソ−１−（４−ウレイド−フェニル）−ピ ラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 ４，６−ジクロロ−３−［１−（４−メチルスルファミドフェニル）−５−オ キソ−ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン 酸、 ４，６−ジクロロ−３−（３−オキソ−２−フェニル−イソキサゾリジン−４ −イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（３−アミノフェニル） ）ピラゾリジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−（２，５−ジオキソ−１−フェニル−ピロリジ ン−３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 （Ｅ）４，６−ジクロロ−３−［（５−オキソ−１−（１−ナフチル）ピラゾ リジン−４−イリデンメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、 およびその薬学上許容される塩および代謝的に不安定なエステル。 １１． 治療において使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の 化合物。 １２． ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の作用に拮抗する 治療薬の製造における請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。 １３． 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物と、１種または２種以 上の生理学上許容される担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。 １４． 有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を投与するこ とを含んでなる、ＮＭＤＡレセプター複合体に対する興奮性アミノ酸の作用への 拮抗が治療的に有益である症状について人間を包含する哺乳動物を治療する方法 。 １５． ａ）アルデヒド（ＩＩ） （式中Ｒは式（Ｉ）において定義した意味を有するか、またはその保護された誘 導体であり、Ｒ₄ はカルボキシル保護基であり、そしてＲ₅ は窒素保護基である ）を式（ＩＩＩ）（式中Ｒ₁ およびＡは式（Ｉ）において定義した意味を有する （ただしＡは−ＮＨＣＯではない）か、またはその保護された誘導体である）の 環状アミドと、塩基の存在下に、反応させることを含んでなる、鎖Ａが請求項１ において定義した意味を有し、ただしＡがＮＨＣＯでない、式（Ｉ）の化合物を 製造する方法、または ｂ）アルデヒド（ＩＩＩ）またはその保護された誘導体を、グリシン誘導体（ ＶＩＩＩ） （式中Ｒ₁ は請求項１において定義した基またはその保護された誘導体であり、 そしてＲ₆ およびＲ₇ は独立してＣ_1-4 アルキルを表す）と反応させることを含 んでなる、Ａが鎖−ＮＨＣＯ−である、式（Ｉ）の化合物を製造する方法、 ｃ）アルデヒド（ＩＩ）またはその保護された誘導体を、ホスホラン誘導体（ ＩＸ） （式中Ｒ₁ は請求項１において定義した基またはその保護された誘導体である） と、塩基の存在下に、反応させることを含んでなる、ＡがＣＨ₂ ＣＯである、式 （Ｉ）の化合物を製造する方法、 を含んでなる請求項１に記載の化合物を製造する方法。