NO309861B1

NO309861B1 - Indol-derivater, anvendelse derav og farmasøytisk preparat

Info

Publication number: NO309861B1
Application number: NO961475A
Authority: NO
Inventors: Alfredo Cugola; Romano Di Fabio; Giorgio Pentassuglia
Original assignee: Glaxo Wellcome Spa
Priority date: 1993-10-14
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 2001-04-09
Also published as: HU219710B; US5962496A; TW283144B; SG49013A1; FI961628A0; CN1133042A; US5760059A; JPH09503770A; ZA947948B; AU681194B2; WO1995010517A1; HU9600969D0; NO961475L; AP9400685A0; CN1070490C; MY112411A; US6100289A; PL179568B1; RU2144535C1; NO961475D0

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye indol-derivater, farmasøytiske preparater

som inneholder dem, og deres anvendelse. Spesielt vedrører den indol-derivater som er kraftige og spesifikke antagonister til eksitatoriske aminosyrer.

US-patent nr. 4.960.786 lærer at visse kjente 2-karboksylindol-derivater er antagonister til eksitatoriske aminosyrer. EP-A 0396124 lærer også at visse 2-karboksylindol-derivater er terapeutisk effektive ved behandling av forstyrrelser i CNS som er et resultat av neurotoksisk skade eller neurodegenerative sykdommer. Ytterligere 3-substituerte-2-karboksyindol-derivater som er nyttige ved behandlingen

av neurodegenerative sykdommer innbefattende cerebrovaskulære sykdommer, er beskrevet i WO 92/16205.

Vi har nå oppdaget en ny gruppe av 3-substituerte-2-karboksyindol-derivater som har en spesifikk antagonisk-aktivitet på det stryknin-insensitive glycinbindingssetet lokalisert på N-metyl-D-aspartat- (NMDA) reseptorkomplekset.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I)

eller et salt eller en metabolsk labil ester derav, hvor R er klor i 4- og 6-posisjonen på indolkjernen;

m er 2,

Ri er en gruppe valgt blant fenyl, 1-naftyl, 2-pyridyl, 2-kinolinyl, cykloheksyl

eller 2-adamantyl, hvor fenylgryppen eventuelt kan være substituert med 1 til 3

grupper valgt blant halogen, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoksy, amino, Ci-C4alkylamino, di(Ci-C4)amino, Ci-6-alkanoylamino, ureido, Ci-C4alkylsulfonylamino, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, cyano, SO2R2 eller COR2, hvor R2 representerer hydroksy, metoksy, amino, Ci-C4alkylamino eller di(Ci-C4)amino;

A er en kjede valgt blant -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CO-, -CH2NH-, -CH2NCH3-,

-(CH2)2NH-, -NHCO- eller-CH2O-.

Forbindelsene representert med formel (I) kan eksistere i mer enn én isomer form, og alle mulige isomerer er inkludert i formel (I) med mindre annet er spesifisert. Således kan den eksocykliske, doble binding i forbindelser med formel (I) eksistere i cis- eller transkonfigurasjon, og oppfinnelsen innbefatter både isomerer og blandinger derav.

For anvendelse i medisin vil saltene av forbindelsene med formel (I) være

fysiologisk akseptable derav. Andre salter kan imidlertid være nyttige i fremstillingen av forbindelsene med formel (I) eller fysiologisk akseptable salter derav. Derfor, med mindre annet er angitt, innbefatter henvisninger til salter både fysiologisk akseptable salter og ikke-fysiologisk akseptable salter av forbindelser med formel (I).

Egnede fysiologisk akseptable salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter baseaddisjonssalter og, hvor det er passende, syreaddisjonssalter. Egnede fysiologisk akseptable baseaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) innbefatter alkalimetallsalter eller alkaliske metallsalter så som natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter, og ammoniumsalter, dannet med aminosyrer (f.eks. lysin og arginin) og organiske baser (f.eks. prokain, fenylbenzylamin, etanolamin-dietanolamin og N-metylglukosamin).

Egnede syreaddisjonssalter kan dannes med organisk syre og uorganiske syrer, f.eks. saltsyre.

Forbindelsene med formel (I) og/eller salter derav kan danne solvater (f.eks. hydrater).

Det skal forstås at forbindelsen med formel (I) kan fremstilles in vivo ved metabolisme av en egnet "prodrug". Slike "prodrug'er" kan f.eks. være fysiologisk akseptable, metabolsk labile estere av forbindelser med den generelle formel (I). Disse kan dannes ved forestring av karboksylsyregruppen i stamforbindelen med den generelle formel (I) med, hvor det er passende, forhåndsbeskyttelse av hvilke som helst andre reaktive grupper som er til stede i molekylet, fulgt av avbeskyttelse om nødvendig. Eksempler på slike metabolsk labile estere innbefatter C-^-alkyl-estere, f.eks. metyletyl eller t-butylestere, C3_g-alkenylestere, f.eks. allylsubstituerte eller usubstituerte aminoalkylestere (f.eks. aminoetyl, 2-(N,N-dietylamino)etyl, eller 2-(4-morfolino)etylestere eller acyloksyalkylestere så som acyloksymetyl eller 1-acyloksyetyl, f.eks. pivaloyloksymetyl, 1-pivaloyloksyetyl, acetoksymetyl, 1 -acetoksyetyl, 1 -(1 -metoksy-1 -metyl)etylkarbonyloksyetyl, 1 -benzoyloksyetyl, isopropoksykarbonyloksymetyl, 1 -isopropoksykarbonyloksyetyl, cykloheksylkarbonyl-oksymetyl, 1-cykloheksylkarbonyloksyetylester, cykloheksyloksykarbonyloksymetyl, 1 -cykloheksyloksykarbonyloksyetyl, 1 -(4-tetrahydropyranyloksy)karbonyloksyetyl eller 1-(4-tetrahydropyranyl)karbonyloksyetyl.

Foretrukne metabolsk labile estere av forbindelser med formel (I) innbefatter Cj_4-alkylestere, mer spesielt metyl eller etyl, aminoalkylestere, mer spesielt 2-(4'-morfolino)etyl, eller acyloksyalkylestere, f.eks. acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, 1-cykloheksyloksykarbonyloksyetyl eller 1 -(4-tetrahydropyranyloksykarbonyloksy)etyl.

Med mindre annet er spesifisert henviser uttrykket alkyl, slik det benyttes her, som en gruppe eller del av en gruppe, til en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer, idet eksempler på slike grupper innbefatter metyl, etylpropyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sekundær butyl eller tertiær butyl.

Uttrykket halogen viser til et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.

Uttrykket cykloalkyl viser til en Cg_y-cykloalkylgruppe som eventuelt kan være substituert med 1 eller 2 C^-alkylgrupper, f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl, cyklo-heptyl eller 2-metylcykloheksyl.

Når gruppen R-j er en substituert fenyl eller kondensert bicyklisk, karbosyklisk gruppe, viser dette til en gruppe som er substituert med 1 til 3 grupper valgt blant halogen, alkyl, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, C^g-alkanoylamino, ureido, alkylsulfonylamino, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, cyano, SO2R2 eller COR2, hvor R2 representerer hydroksy, metoksy, amino, alkylamino eller dialkylamino.

Forbindelser hvor Ri eventuelt er substituert fenyl eller 1-naftyl, representerer enda en ytterligere foretrukket klasse av forbindelser med formel (I).

En spesielt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er (E)4,6-diklor-3-(5-okso-1-fenylpyrazolidin-4-ylidenmetyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre og fysiologisk akseptable salter derav, f.eks. natrium- eller kaliumsalter eller metabolsk labile estere derav.

Ytterligere foretrukne forbindelser innbefatter

(E)-4,6-diklor-3-(2-okso-1-fenylpyrrolidin-3-ylidenmetyl)-1H-indol-2-karboksylsyre, (E)-4,6-diklor-3-(2-okso-1-fenylpiperidin-3-ylidenmetyl)1H-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-[(5-okso-1-(4-aminofenyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, (Z)4,6-diklor-3-(2,5-diokso-1-fenylimidazolidin-4-ylidenmetyl)-1H)-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-(2,5-diokso-1-fenylirnidazolidin-4-ylidenrnetyl)-1H-indol-2-karboksylsyre, 4,6-diklor-3-[5-okso-1-(4-acetylaminofenyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, 4,6-diklor-3-[5-okso-1-(4-ureidofenyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, 4,6-diklor-3-[1-(4-metylsulfamidofenyl)-5-oksopyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, 4,6-diklor-3-(3-okso-2-fenylisoksazolidin-4-ylidenmetyl)-1H-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-[(5-okso-1-(3-aminofenyl))pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-(2,5-diokso-1-fenylpyrrolidin-3-ylidenmetyl)-1H-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-[(5-okso-1 -(1 -naftyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre,

og fysiologisk akseptable salter derav, f.eks. natrium- eller kaliumsalter eller metabolsk labile estere derav.

Forbindelsene med formel (I) og/eller fysiologisk akseptable salter derav er eksitatoriske aminosyreantagonister. Mer spesielt er de kraftige antagonister ved det stryknin-insensitive glycinbindingssete som forbindes med NMDA-reseptorkomplekset. Som sådanne er de kraftige antagonister i NMDA-reseptorkomplekset. Videre oppviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en fordelaktig aktivitetsprofil, innbefattende god biotilgjengelighet. Disse forbindelsene er derfor nyttige i behandlingen eller forebyggelsen av neurotoksisk skade eller neurodegenerative sykdommer. Således er forbindelsene nyttige for behandling av neurotoksisk skade som følger hjerneslag, tromboembolisk slag, hemoragisk slag, hjerneischemi, hjerne-vasospasme, hypoglykemi, anaesia, hypoksi, anoxia, perinatal asfyksi hjertestans. Forbindelsene er nyttige for behandling av kroniske, neurodegenerative sykdommer så som Huntingdon's sykdom, Alzheimers senil demens, amyotrofisk lateral sklerose, Glutaric Acidaemia type, multi-infarkt demens, status epilepticus, "contusive" skader (f.eks. skade på ryggmargen og hodeskade), neurodegenerasjon fremkalt av virus-infeksjon (f.eks. AIDS, encephalopatier), Downs syndrom, epilepsi, schizofreni, depresjon, angst, smerte, neurogen blære, irritativ blæreforstyrrelser, medikament-avhengighet, innbefattende avvenningssymptomer fra alkohol, kokain, opiater, nikotin, benzodiazepin, og emesis.

Den kraftige og selektive virkning av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen på det stryknin-insensitive glycinbindingssetet som er til stede på NMDA-reseptorkomplekset kan lett bestemmes ved anvendelse av konvensjonelle testprosedyrer. Således ble evnen til binding på det stryknin-insensitive glycinbindingssetet bestemt ved anvendelse av prosedyren ifølge Kishimoto H et al., J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024. Selektiviteten ved virkningen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med hensyn til det stryknin-insensitive glycinsetet ble bekreftet i studier ved andre ionotropiske, kjente eksitatoriske aminosyrereseptorer. Således ble forbindelsen i henhold til oppfinnelsen funnet å vise liten eller ingen affinitet til kainsyre- (kainat) reseptor, a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre- (AMPA) reseptor eller på NMDA-bindingssetet.

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen har også vist seg å inhibere NMDA-fremkalte kramper hos mus ved å benytte prosedyren ifølge Chiamulera C et al., Psychopharmacology (1990) 102, 551-552.

Den neurobeskyttende virkning av forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan påvises i okklusjonspreparater av arteria cerebri media fra mus, under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av Chiamulera C et al., European Journal of Pharmacology216 (1992), 335-336.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, i fremstillingen av et terapeutisk middel for antagonisering av virkningene av eksitatoriske aminosyrer på NMDA-reseptorkomplekset.

Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 i blanding med en eller flere fysiologisk akseptable bærere eller eksipienter.

Det skal videre forstås at mengden av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen som kreves for anvendelse ved behandling vil variere med naturen av tilstanden som behandles, administreringsmåte og pasientens alder og tilstand, og i siste instans vil avhenge av behandlende leges skjønn. Generelt vil imidlertid dosene som anvendes ved behandling av voksne mennesker typisk ligge i området 2-800 mg pr. dag, avhengig av administreringsmåte.

Således, for parenteral administrering, vil en daglig dose typisk ligge i området 20-100 mg, fortrinnsvis 60-80 mg, pr. dag. For oral administrering vil en daglig dose typisk ligge innen området 200-800 mg, f.eks. 400-600 mg, pr. dag.

Den ønskede dose kan passende tas i én enkelt dose eller i oppdelte doser administrert ved passende intervaller, f.eks. som to, tre, fire eller flere sub-doser pr. dag.

Mens det er mulig at en forbindelse i henhold til oppfinnelsen ved terapi kan administreres i form av det rå kjemikaliet, er det foretrukket å gi den aktive ingrediens som en farmasøytisk formulering.

Oppfinnelsen tilveiebringer således som angitt en farmasøytisk formulering som omfatter en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en metabolsk labil ester derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere for disse og, eventuelt, andre terapeutiske og/eller profylaktiske ingredienser. Bæreren (eller bærerne) må være "akseptable" på den måten at de er forlikelige med de andre ingrediensene i formuleringen og ikke skadelig for mot-tageren av denne.

Preparatene i henhold til oppfinnelsen innbefatter dem som er i en form som er spesielt formulert for oral administrering, kinnadministrering, parenteral administrering, inhalering eller insufflasjon, implantering eller rektal administrering. Parenteral administrering er foretrukket.

Tabletter og kapsler for oral administrering kan inneholde konvensjonelle eksipienter så som bindemidler, f.eks. sirup, "accacia", gelatin, sorbitol, tragant-gummi, stivelsesgrøt eller polyvinylpyrrolidon, fyllstoffer, f.eks. laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, mais-stivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol, smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre, talkum, polyetylenglykol eller kiselgel, sprengningsmidler, f.eks. potetstivelse eller natriumstivelseglykolat, eller fuktemidler så som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til fremgangsmåter som er velkjente innen fagområdet. Orale, flytende preparater kan være i form av f.eks. vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller kan fremstilles som et tørt produkt for konstitusjonering med vann eller andre egnede vehikler før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som oppslemmingsmidler, f.eks. sorbitolsirup, metylcellulose, glukose/sukkersirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgel eller hydrogenert, spiselig fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin, sorbitan-mono-oleat eller acacia, ikke-vandige vehikler (som kan innbefatte spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, olje-estere, propylenglykol eller etylalkohol, solubiliseringsmidler så som overflateaktive midler, f.eks. polysorbater eller andre midler så som cyklodekstriner, og konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoater eller askorbinsyre. Preparatene kan også være formulert som stikkpiller, f.eks. inneholdende konvensjonelle stikkpillebaser så som kakaosmør eller andre glycerider.

For kinnadministrering kan preparatet ta form av tabletter eller pastiller formulert på konvensjonell måte.

Preparatet i henhold til oppfinnelsen kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Formuleringer for injeksjon kan fremstilles i enhetsdoseform i ampuller, eller i multidose-beholdere med et konserve-ringsmiddel tilsatt. Preparatene kan anta slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsoner i oljeaktige eller vandige vehikler, og kan inneholder formulerings-midler så som oppslemmingsmidler, stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediens være i pulverform for konstitusjonering med en egnet vehikkel, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse.

For administrering ved inhalering leveres forbindelsene i henhold til oppfinnelsen passende i form av en aerosolspray fra pakninger under trykk, med anvendelse av et egnet drivmiddel, så som diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller annet passende drivmiddel, så som diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksyd eller annen passende gass, eller fra et forstøvningsapparat. I tilfelle av en aerosol under trykk kan doserings-enheten bestemmes ved å tilveiebringe en ventil for å utdosere en oppmålt mengde.

Alternativt, for administrering ved inhalering eller insufflasjon, kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ta form av et tørt pulverpreparat, f.eks. en pulver-blanding av forbindelsen og en egnet bærer så som laktose eller stivelse. Pulver-preparatet kan fremstilles i enhetsdoseform i f.eks. kapsler eller hylser av f.eks. gelatin, eller blærepakninger hvorfra pulveret kan administreres med hjelp av en inhalator eller insufflator.

Preparatet i henhold til oppfinnelsen kan også formuleres som et depot-preparat. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantering (f.eks. subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan f.eks. forbindelsene i henhold til oppfinnelsen formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (f.eks. som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ione-bytteharpikser, eller som tungt oppløselige derivater, f.eks. som et tungt oppløselig salt.

Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan inneholde mellom 0,1 og 99% av den aktive ingrediens, passende fra 30 til 95% for tabletter og kapsler og 3-50% for flytende preparater.

Forbindelser med den generelle formel (I) og salter derav kan fremstilles ved de generelle fremgangsmåter beskrevet i det følgende.

Forbindelser med formel (I), hvor A har de betydninger som definert ovenfor, under den forutsetning at A ikke er -NHCO-, kan fremstilles ved omsetning av aldehydet (II) (hvor R har de betydninger definert ovenfor for formel (I), eller er et beskyttet derivat derav, R4 er en karboksylbeskyttende gruppe og R5 er en nitrogenbeskyttende gruppe),

med det cykliske amid (III) (hvor R^ og A har de betydninger definert ovenfor for formel (I), eller er beskyttede derivater derav, under den forutsetning at A ikke er

gruppen NHCO-) i nærvær av en egnet base, og om nødvendig eller ønskelig, å utsette den resulterende forbindelse for en eller flere av følgende operasjoner:

a) fjerning av en eller flere beskyttende grupper,

b) isolering av forbindelsen som et salt derav,

c) omdannelse av en forbindelse med formel (I) eller et salt derav til en metabolsk labil ester, d) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til et fysiologisk akseptabelt salt derav.

I én utførelsesform av denne fremgangsmåten omsettes aldehydet (II) med det cykliske amid (III) i nærvær av en base så som t-butyllitium, litiumdiisopropylamid eller litiumbis(trimetylsilyl)amid i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran. Omsetningen utføres til å begynne med ved en temperatur rundt -78°, men tillates deretter å heve til 0°-30°C.

Utgangsproduktet ved denne omsetningen vil avhenge av naturen til de beskyttende gruppene R4 og Rg, siden noen av disse kan spaltes under omsetningsbetingelsene. Eksempler på slike grupper innbefatter slike hvor R4 er metyl eller etyl og/eller R5 er alkoksykarbonyl, f.eks. t-butoksykarbonyl.

Hvis omsetningen utføres under anvendelse av et indol med formel (II), hvor den karboksylbeskyttende gruppe R4 spaltes, f.eks. R4 er etyl, men den nitrogenbeskyttende gruppe R5 ikke gjør det, f.eks. trimetylsilyl-etoksymetyl, kan den resulterende karboksylsyre IV

omdannes til en forbindelse med formel (I) ved å fjerne den nitrogenbeskyttende gruppen R5. Alternativt kan karboksylsyren (IV) omdannes til den tilsvarende metylester (V) ved omsetning med diazometan. For denne omsetningen er trimetylsilyldiazometan en passende kilde for diazometan, og omsetningen kan utføres i et

egnet løsningsmiddel så som halogenhydrokarbon, f.eks. diklormetan.

Forbindelsen med formel (V) kan omdannes til en forbindelse med formel (I) ved å fjerne den nitrogenbeskyttende gruppe R5 under anvendelse av konvensjonelle hjelpemidler, fulgt av hydrolyse av metylesteren der hvor det er ønskelig eller nødvendig.

I en annen utførelsesform omsettes aldehydet (II) med det cykliske amid (III) i nærvær av en base så som butyllitium, litiumdiisopropylamid eller litiumbis(trimetylsilyl)amid i et aprotisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, og ved en temperatur på ca. -78°. Omsetning av den resulterende sekundære alkohol (VI)

med saltsyre og med oppvarming i et løsningsmiddel så som etanol, gir olefinet (VII)

Esteren (VII) kan omdannes til en forbindelse med formel (I) ved å fjerne den karboksylbeskyttende gruppe R4 ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter.

I en modifikasjon av denne fremgangsmåten kan den sekundære alkohol (VI) omdannes til en reaktiv, utgående gruppe så som en sulfonatester, f.eks. p-toluen-sulfonat eller metansulfonat, fulgt av behandling med en passende base så som litiumdiisopropylamid eller natriumetoksyd. Det resulterende olefin kan deretter omdannes til en forbindelse med formel (I) ved å fjerne den nitrogenbeskyttende gruppe R5 og, hvor det er nødvendig eller ønskelig, den karboksylbeskyttende gruppe R4.

Egnede karboksylbeskyttende grupper R4 for anvendelse i disse omsetnin-gene innbefatter allyl-, alkyl-, trikloralkyl-, trialkylsilylalkyl- eller arylmetylgrupper så som benzyl, nitrobenzyl eller trityl.

Egnede nitrogenbeskyttende grupper R5 innbefatter alkoksykarbonyl, f.eks.

t-butoksykarbonyl, arylsulfonyl, f.eks. fenylsulfonyl eller 2-trimetylsilyletoksymetyl.

Den karboksylbeskyttende gruppe R4 kan fjernes ved konvensjonelle fremgangsmåter som er kjent for fjerning av slike grupper. Således, i forbindelser hvor R 4 er en alkylgruppe, kan denne fjernes ved hydrolyse under anvendelse av et alkali-metallhydroksyd, f.eks. litiumhydroksyd eller natriumhydroksyd i et løsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. etanol eller isopropanol, fulgt, hvor det er ønskelig eller nødvendig, ved denne tilsetning av en egnet syre, f.eks. saltsyre eller trifluoreddiksyre, for å få den tilsvarende frie karboksylsyre.

Når R4 er en allylgruppe kan denne fjernes ved behandling med en allyl-reseptor så som 5,5-dimetyl-1,3-cykloheksandion i nærvær av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium.

Alternativt kan forbindelser hvor R4 er en alkyl- eller benzylgruppe omdannes til den tilsvarende karboksylsyre ved omsetning med trimetylsilyljodid i et løsnings-middel så som acetonitril og med oppvarming.

I en hvilken som helst av de ovennevnte omsetninger kan den nitrogenbeskyttende gruppe fjernes ved konvensjonelle fremgangsmåter som er kjent for å fjerne slike grupper, f.eks. ved syre- eller basehydrolyse. Således, når R5 er alkoksykarbonyl, kan f.eks. t-butoksykarbonyl fjernes ved alkalisk hydrolyse under anvendelse av f.eks. litiumhydroksyd i et egnet løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller en alkanol, f.eks. isopropanol, eller syrehydrolyse, f.eks. med maursyre, trifluoreddiksyre eller hydrogenklorid i et løsningsmiddel. Når R5 er en trimetylsilyl-etoksymetylgruppe, kan denne fjernes ved syrehydrolyse under anvendelse av saltsyre eller hydrogenklorid i et løsningsmiddel så som en alkanol, f.eks. etanol.

Fysiologisk akseptable salter av forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å behandle den tilsvarende syre med en passende base i et egnet løsningsmiddel. F.eks. kan alkali og alkalimetallsalter fremstilles av et alkali eller alkalimetall-hydroksyd, eller det tilsvarende karbonat eller bikarbonatsalt derav. Alternativt kan alkali eller alkalimetallsalter fremstilles ved direkte hydrolyse av et karboksylbeskyttet derivat av forbindelsen med formel (I) med det passende alkali eller alkalimetall-hydroksyd.

Når forbindelsen med formel (I) inneholder et basisk senter kan syreaddisjonssalter fremstilles ved omsetning av basen med den passende syre og eventuelt et løsningsmiddel. Alternativt kan syreaddisjonssaltet oppnås ved direkte hydrolyse av et karboksylbeskyttet og/eller et nitrogenbeskyttet derivat derav ved omsetning med den passende syre.

Metabolsk labile estere av forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved forestring av karboksylsyregruppen eller et salt derav, eller ved transforestring under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. Således kan f.eks. acyloksyalkylestere fremstilles ved å omsette den frie karboksylsyre eller et salt derav med det passende acyloksyalkylhalogenid i et egnet løsningsmiddel så som dimetylformamid. For forestring av den frie karboksylsyregruppe utføres denne omsetning fortrinnsvis i nærvær av et kvaternært ammoniumhalogenid så som tetrabutylammoniumklorid eller benzyltrietylammoniumklorid.

Aminoalkylestere kan fremstilles ved transforestring av en tilsvarende alkyl-ester, f.eks. metyl- eller etylester, ved omsetning med den tilsvarende aminoalkanol ved forhøyet temperatur, f.eks. 50-150°.

For omsetning av aldehydet (II) med det cykliske amid (III) kan det være nøvendig eller ønskelig å utføres omsetningen under anvendelse av beskyttede derivater derav. F.eks. når en eller begge forbindelser inneholder en primær eller sekundær aminogruppe, eller en hydroksyl- eller karboksylgruppe. Disse gruppene kan være beskyttet på en konvensjonell måte og de beskyttende gruppene fjernet ved å benytte konvensjonelle fremgangsmåter ettersom og når det kreves.

Således, når gruppen R er amino eller alkylamino, og/eller R1 inneholder en amino- eller alkylaminosubstituent, og/eller gruppen A inneholder en basisk -NH-gruppe, så er det ønskelig at hvert slikt basisk nitrogenatom er beskyttet, f.eks. som et t-butoksykarbonylderivat derav. Den nitrogenbeskyttende gruppe kan deretter fjernes med konvensjonelle hjelpemidler, f.eks. omsetning med trifluoreddiksyre i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, eller hydrogenklorid i et løsningsmiddel så som en alkanol.

Enhver hydroksy- eller karboksylgruppe kan passende beskyttes som en ester derav, så som et t-butoksykarbonylderivat av hydroksygruppen eller en alkyl- eller allylester av karboksylgruppen, f.eks. en t-butyl- eller allylester derav.

Forbindelser med formel (I), hvor A er kjeden NHCO, kan fremstilles ved omsetning av aldehydet (II) eller et beskyttet derivat derav med glycinderivatet (VIII)

hvor R1 er en gruppe som definert for formel (I) eller et beskyttet derivat derav, og R

g og R7 uavhengig representerer C-^-alkyl. Omsetningen utføres i nærvær av en base så som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en i et aprotisk løsningsmiddel så som eter, f.eks. tetrahydrofuran, fulgt av fjerning av de beskyttende gruppene R4 og R5

sammen med en hvilken som helst annen beskyttende gruppe som er tilstede.

Forbindelser med formel (I), hvor A er gruppen CH2CO, kan fremstilles ved omsetning av aldehydet (II) med fosforanderivatet (IX), hvor R1 har betydningene definert for formel 1, eller er et beskyttet derivat derav.

Omsetningen utføres fortrinnsvis med oppvarming i et passende løsnings-middel, f.eks. et hydrokarbon så som toluen, fulgt av fjerning av de beskyttende gruppene R4 og Rg på konvensjonell måte.

Forbindelser med formel (I), hvor den eksocykliske binding er i cis-konfigurasjon, kan fremstilles ved isomerisering av den tilsvarende transisomer eller et beskyttet derivat derav, fulgt av fjerning av en eventuell, beskyttende gruppe. Isomeriseringsomsetningen utføres passende ved bestråling av en løsning av transisomeren i et egnet løsningsmiddel så som acetonitril, med UV-lys, f.eks. fra en kvikksølvlampe.

Forbindelser med formel (II), hvor R4 er en karboksylbeskyttende gruppe og R

5 er en nitrogenbeskyttende gruppe, kan fremstilles ved å behandle den tilsvarende indol (X)

over med N-metylformanilid og fosforoksyklorid i et løsningsmiddel så som 1,2-dikloretan.

Indolene med formel (X) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved å benytte fremgangsmåter som er analoge med dem som er beskrevet for de kjente forbindelsene.

De cykliske amider med formel (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med dem som er beskrevet for kjente forbindelser, f.eks. Manhas and Jeng, J. Org. Chem. 1967, 32, 1246-1248, eller Hargis D C and Shubkin R L, Tetrahedron Letters, bind 31, nr. 21, sidene 2991-4, 1990.

Således kan forbindelser med formel (III), hvor A er gruppen (CH2)pNR8, hvor p er 1 eller 2 og Rg er en beskyttende gruppe, fremstilles ved omsetning av beskyttet hydrazin R^HNHRg med halogenacylhalogenidet (XI).

hvor Z og Z<1> uavhengig er et halogenatom, f.eks. klor, brom eller jod, og r er 2 eller 3. Omsetningen utføres på enkel måte i nærvær av en base så som et alkalimetall-karbonat, og i et polart løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid. En egnet beskyttende gruppe Rg for anvendelse i denne omsetningen er en t-butyloksy-karbonylgruppe. Om nødvendig kan denne beskyttende gruppen fjernes med konvensjonelle hjelpemidler, f.eks. omsetning med trifluoreddiksyre i et løsnings-middel så som diklormetan. Forbindelsen med formel (III), hvor A er kjeden -(CH2)pNH-, oppnådd på denne måte, kan deretter omdannes til en forbindelse med formel (II), hvor A er kjeden (CH2)pNRg, hvor Rg er alkyl, ved en konvensjonell alkyleringsomsetning. F.eks. ved alkylering under anvendelse av det passende alkyl-trifluormetylsulfonat i et løsningsmiddel så som diklormetan.

Forbindelser med formel (III), hvor A er gruppen (CH2)pO, hvor p er 1 eller 2,

kan fremstilles ved omsetning av hydroksylaminet R.|NHOH med halogenacylhalogenidet (XI) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, og i et polart løsnings-middel så som N,N-dimetylformamid.

Hydroksylaminet R.|NHOH kan fremstilles av den tilsvarende nitroforbindelse Ri N02 på konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning med hydrazin i nærvær av en 5% rodium-på-karbon-katalysator.

For at oppfinnelsen skal forstås mer fullstendig er følgende eksempler gitt.

I mellomproduktene og eksemplene hvis ikke annet er angitt:

Smeltepunkt (smp.) ble bestemt ved hjelp av et Gallenkamp smp.-apparat eller et Buchi kapillarapparat og er ikke korrigert. Alle temperaturer er angitt som °C.

Infrarøde spektra ble målt med et FT-IR-instrument. Protonmagnetisk resonans- (<1 >H-NMR) spektra ble målt ved 300 MHz eller 400 MHz, kjemiske skiftreaksjoner angis i ppm downfield (d) fra Me4Si, benyttet som intern standard, og tildeles som singletter (s), dubletter (d), dubletter av dubletter (dd), tripletter (t), kvartetter (q) eller multipletter (m). Kolonnekromatografi ble utført over kiselgel (Merck AG Darmstaadt, Tyskland). Følgende forkortelser benyttes i teksten: EA = etylacetat, CH = cykloheksan, DCM = diklormetan. DMSO = dimetylsulfoksyd, DBU = 1,8-diazabicyklo-[5.4.0]undek-7-en.

Tic angir tynnsjiktskromatografi på kiselgelplater. Løsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Tetrahydrofuran (THF) ble destillert friskt fra K/benzofenon under nitrogenatmosfære, cykloheksan og etylacetat av reagenskvalitet ble benyttet uten ytterligere rensing. All kromatografi ble utført ved bruk av kiselgel, 230-400 mesh, (Merck). Det angis utbytter for isolerte produkter som var rene i henhold til NMR og Tic.

Mellomprodukt 1

Ftyl-4tfi-riiklorinriol-9-karhoksylat

Til en løsning av etylpyruvat (2,05 ml), i absolutt etanol (38 ml), ble konsen-trert svovelsyre (0,5 ml) tilsatt sakte under kraftig omrøring. Den resulterende blanding ble omrørt ved 30° i 10 min., og deretter ble 3,5-diklorfenylhydrazinhydro-klorid (4 g) tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer, avkjølt til 23°, helt i kaldt vann (500 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 300 ml). De organiske sjiktene ble fraskilt og tørket. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å få 2-(3,5-diklorfenylhydrazon)propionsyreetylesteren i form av et gult faststoff (5 g, tic DCM, Rf=0,79, 0,47) i E- og Z-isomerblanding. Faststoffet ble tilsatt til polyfosforsyre (20 g) under omrøring, og blandingen ble oppvarmet ved 45° i 20 min. for å få et brunt produkt som ble krystallisert med 95% etanol (300 ml) for å oppnå tittelforbindelsen i form av et gulbrunt faststoff (3,3 g, smp. 180°, tic DCM,

Rf=0,54). IR(CDCI3) umaks (cm"<1>)3440(NH), 1772-1709(C=O). 1 H-NMR(CDCI3)

9,00(s), 7,28(d), 4,42(q), 1,42(t).

Mellomprodukt 2

Etyl- 3- formyl-4tfi-riiklorinHol-P-karboksylat

En løsning av N-metylformanilid (5,19 g) og fosforoksyklorid (5,53 g) ble omrørt ved 23° i 15 min. 1,2-dikloretan (60 ml) og mellomprodukt 1 (6 g) ble tilsatt, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 80° i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en 50% vandig løsning av natriumacetat (300 ml) for å få, ved filtrering, tittelforbindelsen i form av et gult faststoff (4,1 g, tic EA/CH = 4/6, Rf=0,4).

IR(Nujol) umaRs (cm"<1>)1726(C=0), 1663 (C=0), 1556 (C=C), 2725-2669 (CH).

<1>H-NMR(DMSO) 13,15(s), 10,60(s), 7,54(d), 7,40(d), 4,43(q), 1,36(t).

Mellomprodukta

Etyl-3-formyl-1-r<p->trimetylsilyletoksymetyl)-4rfi-diklorindol-2-karboksylat

Til en avkjølt løsning av mellomproduktet (2) (700 mg) i tørr DMF (20 ml) ved 0° ble det tilsatt litiumbistrimetylsilylamid (3,7 ml, 1M løsning) i THF. Blandingen ble omrørt i 15 min. ved 0°, og deretter ble trimetylsilyletoksymetylklorid (0,817 g) tilsatt. Etter én time ble den resulterende blanding helt i vann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket og inndampet under vakuum. Resten ble renset ved kromatografi på kiselgel for å få tittelforbindelsen (950 mg) i form av et blekgult faststoff. Rf = 0.3EA/CH: 1,9.

Mellomprodukta

Metyl-(7)-4,fi-diklor-3-(9-okBO- 1- ffl^ metyl)-1 H-indol-9-karhoksylat

1-fenyl-2-pyrrolidinon (426 mg) ble oppløst i THF (10 ml), løsningen ble avkjølt til -78° og tert.butyllitium (1,80 ml, 1,6M løsning i heksaner) sakte tilsatt til den resulterende løsning, omrørt ved denne temperatur i 1,5 time. Mellomproduktet 3 (1

g), oppløst i THF (10 ml), ble tilsatt, og omrøring fortsatt ved -78° i 3 timer. Omsetningen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i løpet av 3 timer, og omrørt i

ytterligere 1,5 time. Omsetningen ble stoppet med 20 ml mettet NH4CI-løsning,

etylacetat (50 ml) ble tilsatt, og den organiske fase fraskilt og vasket med 0,1 M saltsyre (2 x 20 ml), vann (20 ml), saltoppløsning (10 ml), og tørket. Løsningsmidlet ble inndampet, resten oppløst i 20 ml diklormetan/metanol (4/1), og behandlet ved romtemperatur med trimetylsilyldiazometan (1,70 ml, 2M løsning i heksaner) i 30 min. Endelig rensning ved kolonnekromatografi (CH/EA 8/2) ga tittelforbindelsen (740 mg) i form av et hvitt faststoff.

IR(nujol) umaks (cm-1) 1709(C=O), 1684(C=0).

<1>H-NMR(CDCI3) 7,85(t), 7,80(d), 7,50(d), 7,40(t), 7,20(d), 7,17(t), 5,89(s), 3,90(s),

3,86(t), 3,53(t), 2,64(td), 0,88(t), -0,05(s).

Mellomprodukt S

Metyl-( Z)- 4[ fi- diklor- 3-(P-okso-1-fenylpiperidin-a-ylirienmetyl)-1-(P-trimetylsilyletoks^^ metyl)-1 H-indol-P-karhoksylat

N-fenylpiperidinon (370 mg) ble oppløst i THF (10 ml), løsningen avkjølt til -78°, tert.butyllitium (1,30 ml, 1,6M løsning i heksaner) ble tilsatt, og til den resulterende blanding omrørt ved denne temperatur i 1,5 time ble mellomproduktet 3 (800 mg) oppløst i THF (10 ml) tilsatt, og deretter ble omrøring fortsatt ved -78° i 3 timer. Omsetningen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i løpet av 3 timer, og ble omrørt i ytterligere 1,5 time. Omsetningen ble stoppet med 20 ml mettet Nød-løsning, etylacetat (50 ml) ble tilsatt, og den organiske fase fraskilt og vasket med 0,1 M saltsyre (2x20 ml), vann (20 ml), saltoppløsning (10 ml), og tørket. Løsnings-midlet ble inndampet og resten gjenoppløst i 20 ml diklormetan/metanol (4/1) og behandlet ved romtemperatur med trimetylsilyldiazometan (1,50 ml, 2M løsning i heksaner) i 30 min. Endelig rensing ved kolonnekromatografi (CH/EA 7/3) ga tittelforbindelsen (700 mg) i form av et hvitt faststoff.

IR(nujol) umaks (cm-1) 1713(C=0), 1672(C=0).

<1>H-NMR(CDCI3) 8,09(t), 7,48(d), 7,40(m), 7,26(tt), 7,18(d), 5,90(s), 3,89(s), 3,76(t),

3,52(m), 2,41 (td), 1,95(m), 0,87(t), 0,06(s).

Mellomprodukt fi

1-tert hutoksykarhonyl-P-fenylhydrazin

Di-tert.butyldikarbonat (5,6 g) ble tilsatt til en løsning av fenylhydrazin (2,5 ml) i tetrahydrofuran (50 ml). Løsningen ble omrørt ved 25° i 2 timer og deretter inndampet under vakuum, hvilket ga den rå tittelforbindelsen (5,44 g). Tic EA/CH

(1/2), Rf=0,8. I.R.(cm"<1>): 1724(C=0), 1605(C=C).

Mellomprodukt 7

1- terthutoktfykarhonyl-P-fenylpyrazolidin-3-on

Til en løsning av mellomproduktet 6 (5,4 g) i tørt dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (6,9 g), og etter 5 min. klorpropionylklorid (2,4 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 25° i 2 timer, deretter fortynnet med dietyleter (200 ml), vasket med vann (2x200 ml), tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen som ble oppnådd ble krystallisert fra etylacetat/n-heksan for å få tittelforbindelsen (5,9 g). Tic dietyleter/petroleter (1/1), Rf=0,4. Smp. = 150°.

Mellomprodukt fl

Etyl- 4, fi- diklor- 3- formyl-1-tert^

Til en suspensjon av 4,6-diklor-3-formyl-1 H-indol-2-karboksylsyreetylester (8g) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble det tilsatt di-tert.butyldikarbonat (7,3 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,7 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° i 2 timer, deretter fortynnet med etylacetat (300 ml), vasket med ammoniumklorid (mettet) (200 ml), saltoppløsning (200 ml), tørket og inndampet under vakuum. Den rå tittelforbindelsen ble krystallisert fra etylacetat (8,6 g). Tic EA/CH (1/2), Rf=0,8, smp. = 141°.

Mellomprodukt fl

1- terthutokRykarhonyl-P-(4-nitrofenyl)hydra7in

Di-tert.butyldikarbonat (7,8 g) ble tilsatt til en løsning av fenylhydrazin (2,5 ml) i tetrahydrofuran (100 ml). Løsningen ble omrørt ved 25° i 2 timer, deretter inndampet under vakuum, hvilket ga det rå produkt som ble krystallisert fra etylacetat/n-heksan (1/3) for å få tittelforbindelsen (6,9 g). Tic EA/CH (1/2), Rf=0,85, smp. = 120°.

Mellomprodukt 10

1- tert hutoksykarhonyl-P-(4-aminofenyl)hydra7in

En løsning av natriumhydrosulfitt (20 g) og kaliumkarbonat (22 g) i vann (200 ml) ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet 9 (6 g) i etanol (350 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 25° i 1 time, deretter inndampet under vakuum og ekstrahert med etylacetat (200 ml). Den organiske fase ble vasket med ammoniumklorid (mettet) (2x200 ml), tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av EA/CH (1/2) som elueringsmiddel, for å få tittelforbindelsen (3 g). Tic EA/CH (1/1), Rf=0,2, smp. = 128°.

Mellomprodukt 11

1-tert hutokfiykarhonyl-P-[4-(tert butoksykarbonylamino)fenyl]hydrazin

Di-tert.butyldikarbonat (3,33 g) ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet 10 (3,41 g) i tetrahydrofuran (100 ml). Løsningen ble omrørt ved 25° i 15 timer og deretter inndampet under vakuum, hvilket ga den rå tittelforbindelsen som ble krystallisert fra etylacetat/n-heksan (4,4 g). Tic EA/CH (1/2), Rf=0,90, smp. = 155°.

Mellomprodukt 12

1- tert. hutokfiykarhnnyl-P-[(4-te^^

Til en løsning av mellomproduktet 11 (0,5 g) i tørt dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,213 g), og etter 15 min. klorpropionylklorid (0,15 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 25° i 20 timer, deretter fortynnet med dietyleter (50 ml). Den ble vasket med vann (50 ml) og ammoniumklorid (mettet) (50 ml). Etter tørking ble løsningen inndampet under vakuum for å få den rå forbindelsen som ble krystallisert fra etylacetat/n-heksan (1/4) for å få tittelforbindelsen (0,252 g). Tic EA/CH (1/1), Rf=0,60, smp. = 178°.

Mellomprodukt 13

4tfi- riiklorindol-3-formyl-P-karboksylsyre

Til en suspensjon av mellomproduktet (2) (7,0 g) i etylalkohol (250 ml) ble det tilsatt litiumhydroksyd (2,26 g). Den gule løsningen ble oppvarmet ved 50° i 8 timer, deretter surgjort med HCI til pH = 2. Utfellingsproduktet ble oppsamlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff (6,29), smp. = 235-240°.

Mellomprodukt 13a

4tfi- diklorindol-3-formyl-P-karhokRylsyre-tert.hutyleRter

Til en tilbakeløpende suspensjon av mellomproduktet 13 (1,0 g) i tørrtoluen (50 ml) ble N,N-dimetylformamid-di-tert.butylacetat (4,38 g) sakte tilsatt. Oppvarmingen fortsatte i 30 min., deretter ble den mørke løsningen avkjølt og vasket med vann, natriumbikarbonat og saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi (CH/EA=8/2, Rf=0,33) for å få tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff (470 mg).

IR(nujol) umaks (cm"1) 3335(N-H), 1724(C=0) og 1663(C=0).

Mellomprodukt 14

d^- diklorindol^- formyl-l-terthutyloksykar^^

Til en løsning av mellomproduktet 13a (470 mg) i tørt THF (10 ml), ble 4-dimetylaminopyridin (22 mg) og en løsning av di-tert.butyldikarbonat (392 mg) i tørt THF (5 ml) tilsatt. Løsningen ble omrørt i 30 min., og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash-kromatografi (CH/EA=9/1 R

f=0,38) for å få tittelforbindelsen i form av et skum (468 mg).

IR(Nujol) umaks (cm"1) 1765(C=0, 1740(C=O) og 1688(C=0).

Mellomprodukt 15

N-(fønylaminnkarhonyl)-n-fosfonoglynintrimatylestP>r

En løsning av N-(benzyloksykarbonyl)-a-fosfonoglycintrimetylester (3 g) i metanol (50 ml) ble hydrogenert under et 1 atm. trykk i 5 timer i nærvær av 5% palladium-på-karbon (0,55 g). Katalysatoren ble filtrert fra på celitt, og løsningen ble inndampet under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan (15 ml), fenyl-isocyanat (1,1 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer. Løsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk, og resten ble gnidd i dietyleter (50 ml) for å få tittelforbindelsen i form av et hvitt pulver (2,4 g, smp. 144-146°).

IR(nujol) umaks (cm"<1>) 1745 (C=0), 1707 (C=0).

Mellomprodukt 1fi

(Z)-4rfi-diklorindol-3-(Pr5-diokso-1-fenylimidazolidin-4-ylidenmatyl)inirol-1r2-di-karhoksyIsym-1,9-di-tert hutylfister)

Til en løsning av mellomproduktet 15 (367 mg) i tørt THF (8 ml), ble DBU (352 mg) tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min., deretter ble en løsning av mellomproduktet 16 (480 mg) i tørt THF (10 ml) sakte tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 min., fortynnet med etylacetat (10 ml), og bråkjølt med ammoniumklorid. Det organiske sjikt ble tørket og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash-kromatografi (CH/EA=85/15, Rf=0,33) for å få tittelforbindelsen i form av et skum (284 mg).

IR(nujol) umaks (cm"1) 1772(C=0), 1726(C=0) og 1678(C=0).

Mellomprodukt 17

4tfi-diklorinirol-3-formyl-9-karhoksylsyorallylfistfir

Til en suspensjon av mellomproduktet 2 (3,0 g) i allylalkohol (100 ml) ble p-toluensulfonsyremonohydrat (2,0 g) tilsatt. Suspensjonen ble oppvarmet ved 90° i 2,5 time, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med en løsning av Na2COg (10%), vann, og renset ved flash-kromatografi (CH/EA=7/3, Rf=0,34) for å få tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff (1,10 g).

IR(nujol) umaks (cm-1) 1720(C=O) og 1657(C=0).

<1>H-NMR (DMSO) 13,20(bs), 10,61(s), 7,55(d), 7,42(d), 6,14-6,0(m), 5,46(dd), 5,33(dd) og 4,92(d).

m/z (FAB) 298 (MH).

Mellomprodukt 18

4tfi- riiklnrindol- 1- tfit- hiJtyloksykarhonyl-3-formyl-2-karhoksylRyreallylfiRtar

Til en løsning av mellomprodukt 17 (1,10 g) i tørt THF (40 ml) ble 4-dimetylaminopyridin (49 mg) og en løsning av di-tert.butyldikarbonat (886 mg) i tørt THF (10 ml) tilsatt. Løsningen ble omrørt i 1 time, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash-kromatografi (CH/EA=9/1, Rf=0,37) for å

få tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff (853 mg, smp. = 106,9-107,7).

IR(nujol) umaks (cm-1) 1757-1744(0=0) og 1682(C=0).

Mellomprodukt 19

( F)- 4, fi- diklor- 3-( Prfi- diokfio-1-f^ Ryre-p<->allyleRtftr-1-terthutylfister

Til en løsning av mellomproduktet 15 (590 mg) i tørt THF (10 ml) ble DBU (566 mg) tilsatt dråpevis. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 10 min., og deretter ble en løsning av mellomproduktet 18 (740 mg) i tørt THF (15 ml) sakte tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 min., fortynnet med etylacetat (10 ml) og bråkjølt med ammoniumklorid. Det organiske sjikt ble tørket, og løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Resten ble renset ved flash-kromatografi (CH/EA=7/3, Rf =0,27) for å få tittelforbindelsen i form av et skum (369 mg).

IR(nujol) umaks (cm"<1>) 3331 (N-H), 1730(C=O), (1673(C=0) og 1533(C=C).

Mellomprodukt 90

E-3-[(1-tft rt. hiJtoksykarho^ tert.huto kftykarhonyl- 1H- indol- 2-karh^^

Til en løsning av eksempel 15 (0,7 g) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ble di-tert.butyldikarbonat (0,33 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,03 g) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 25° i 30 min., deretter fortynnet med dietyleter (200 ml), vasket med ammoniumklorid (mettet) (200 ml), saltoppløsning (200 ml), tørket og inndampet under vakuum. Den rå tittelforbindelsen ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av dietyleter og petrol (2/8) som elueringsmiddel, for å få tittelforbindelsen (0,54 g). Tic dietyleter/petroleter (5/25), Rf=0,45.

<1>H-NMR (CDCIg): 1,27(s, 9H), 1,52(s, 9H), 1,67(s, 9H), 4,65(d, 2H), 7,18(t, 1H),

7,27(d, 1H), 7,39(m, 2H), 7,65(m, 1H), 7,66(m, 2H), 8,04(d, 1H).

Mellomprodukt 21

/7U3-[M- tifrt, hiJtoksykarhonyl-3-oks^ tert.butoksykarhonyl-1H-indol-9-karboksylsyre-tert.butylester

En løsning av mellomproduktet 20 (0,53 g) i acetonitril (30 ml) ble bestrålt under anvendelse av en 400 watt kvikksølvlampe i 45 min. Løsningen ble inndampet under vakuum for å få en blanding av de to isomerene som ble fraskilt ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/cykloheksan (5/95) som elueringsmiddel, for å få tittelforbindelsen 6 (0,13 g). Tic EA/CH (5/25), Rf=0,85.

<1>H-NMR(CDCI3): 1,27(s, 9H), 1,51(s, 9H), 1,65(s, 9H), 4,86(m, 2H), 7,07(m, 1H),

7,09(m, 1H), 7,20(d, 1H), 7,28(m, 2H), 7,57(m, 2H), 7,97(d, 1H).

Mellomp rodukt 99

1-terthii toksykarhonyl-9-(4-metyl<;ijlfamidofenyl)hydrazin

Til en løsning av mellomproduktet 10 (0,2 g) i tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogen ved 0°C ble pyridin (0,045 ml) tilsatt. Etter 5 min. ble metansulfonylklorid (0,045 ml) tilsatt dråpevis til den omrørte løsningen. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter 1 time ble mettet ammoniumkloridløsning (20 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat (3x10 ml) og de sammenslåtte ekstrakter tørket. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og produktet renset ved flash-kolonnekromatografi over kiselgel, CH/EA, hvilket ga tittelforbindelsen i form av et gult faststoff (0,140 g). I.R. (cm<*1>, Nujol): 3302(NH), 1709(C=O), 1600(C=C), 1323-1151 (S02). ;Mellomprodukt 23 ;- 1- tfirthutnksykarhonyl-2-(4-mfitylsulfamidofenyhpyrazolidin-3-on ;Til en omrørt løsning av mellomproduktet 22 (0,6 g) i tørt dimetylformamid (15 ml) under nitrogen ved 0° ble pyridin (0,23 ml) tilsatt. Klorpropionylklorid (0,2 ml) ble deretter tilsatt dråpevis til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 2 timer, fortynnet med etylacetat (50 ml), og deretter vasket med vann (50 ml) og mettet ammoniumkloridløsning (50 ml). Den organiske løsningen ble tørket og deretter inndampet under vakuum for å få rå 1-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metyl-sulfamidofenyl)-2-(3-klorpropionyl)hydrazin i form av en gul olje. Denne ble oppløst i dimetylformamid (5 ml) under nitrogen, og ved 25° ble vannfritt kaliumkarbonat (0,450 g) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time, og deretter fortynnet med mettet ammoniumkloridløsning (50 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med etylacetat (3x50), og de sammenslåtte organiske faser ble tørket og inndampet under vakuum. Den rå resten ble renset ved kiselgel-flash-kolonnekromatografi og eluert med dietyleter for å få tittelforbindelsen (0,25 g). ;<1>H-NMR(DMSO): 1,28(s, 9H), 2,73(t, 2H), 2,93(s, 3H), 4,06(t, 2H), 7,19(d, 2H), 7,42(d, 2H),9,66(s, 1H). I.R. (cm-<1>, Nujol): 3252-3202(NH), 1693(C=0), 1600(C=C), 1310-1151 (S02). ;Mellomprodukt 24 ;P- fenylpyra7olidin-3-on ;Mellomproduktet 7 (4,6 g) ble oppløst i tørr diklormetan (10 ml) og trifluoreddiksyre (10 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 1 time, og deretter inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (100 ml), vasket med natriumbikarbonat (mettet) (2x100 ml), saltoppløsning (100 ml), tørket og inndampet under vakuum for å få den rå tittelforbindelsen (2,6 g). Tic CH/EA (1/1), Rf=0,30. ;<1>H-NMR (CDCIg): 2,78(t, 2H), 3,52(q, 2H), 4,75(t, 1H), 7,12(tt, 1H), 7,36(t, 2H), ;7,85(d, 2H). I.R. (cm'<1>): 3238(NH), 1674(C=0). ;Mellomprodukt 25 ;1 -metyl-9-fenylpyra7olidin-3-on ;Til en løsning av mellomproduktet 24 (1,43 g) i dimetylformamid (20 ml) og ved -20° ble metyltrifluormetansulfonat (1,4 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°, og ble etter 3 timer fortynnet med dietyleter (200 ml), vasket med ammoniumklorid (mettet) (200 ml), vann (200 ml), tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/cykloheksan (3/7) som elueringsmiddel, for å få tittelforbindelsen (0,4 g). Tic CH/EA (1/1), Rf=0,42. I.R. (cm<-1>): 1697(C=0). ;Mellomprodukt Pfi ;N-(3-kloipropionyl)-N-fenylhydroksylamin) ;Til en suspensjon av rodium-på-karbon 5% (0,13 g) i tørt tetrahydrofuran (23 ml) ble nitrobenzen (5 g) tilsatt. Blandingen ble avkjølt ved 0°, og hydrazinhydrat (2 ;g) ble tilsatt dråpevis. Temperaturen til blandingen holdes ved 25-30° under tilsetningen, og etterpå ble omsetningen omrørt ved 25° i 2 timer, deretter filtrert, og ;katalysatoren vasket med litt tetrahydrofuran. Løsningen ble inndampet under vakuum og resten ble oppløst i dimetylformamid (30 ml) og avkjølt ved -5°, og så ble kaliumkarbonat (5,6 g) og, etter 10 min., klorpropionylklorid (3,8 ml), tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° i 1 time, deretter fortynnet med dietyleter (150 ml), vasket med vann (2x200 ml), tørket og inndampet under vakuum. Resten ble renset ved krystallisering under anvendelse av etylacetat/cykloheksan for å få tittelforbindelsen i form av et faststoff (4 g). Tic CH/EA 1/2, Rf =0,3. ;<1>H-NMR (CDCIg): 2,7(bs, 2H), 3,8(t, 2H), 7,5(bm, 5H). ;I.R. (cm"<1>): 1645(C=0), 1626(C=C). ;Mellomprodukt P7 ;3-okBo-P-fenylifiokfia7olidin ;i Til en løsning av mellomproduktet 26 (3,35 g) i aceton (150 ml) ble kaliumkarbonat (2,3 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 6 timer, og deretter inndampet under vakuum. Resten ble gnidd med etylacetat, filtrert og ;inndampet under vakuum for å få den rå tittelforbindelsen i form av en olje (2,5 g). Tic CH/EA 1/2, Rf=0,3. ;<1>H-NMR (CDCI3): 3,0(t,2H), 4,52(t, 2H), 7,14(tt, 1H), 7,37(m, 2H), 7,69(m, 2H). I.R. (cm<-1>): 1697(C=0). ;Mellomprodukt 2fi ;1-tert.hutoksykarbonyl-2-(3-nitrofenyl)hydrazin ;Til en løsning av 3-nitrofenylhydrazin (6 g) i dioksan (60 ml) og vann (30 ml) ble natriumhydroksyd 1M (30 ml) og di-tert.butyldikarbonat (7,6 g) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 25° i 2 timer, og deretter inndampet under vakuum, fortynnet i etylacetat (200 ml), vasket med ammoniumklorid (mettet) (2x200 ml), saltoppløsning (2x200 ml), tørket og inndampet under vakuum for å få det rå mellomproduktet, som ble renset ved gnidning med etylacetat/cykloheksan (19/29) for å få tittelforbindelsen (4,3 g). Tic EA/CH (1/1), Rf=0,85, smp. = 105°. ;Mellomprodukt Pfia ;1- terthutoksykarbonyl-P-(3-tert.^ ;Til eh løsning av mellomproduktet 28 (3,64 g) i etanol (70 ml) ble jernpulver (7,0 g) og kalsiumklorid (0,71 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70°C i 20 timer, deretter filtrert over kiselgel, vasking med etyleacetat. Løsningen ble tørket og inndampet under vakuum for å få 1 -tert.butoksykarbonyl-2-(3-aminofenyl)-hydrazin (3,0 g) som ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (100 ml), og di-tert.butyl-dikarbonat (3,68 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° i 20 timer, og deretter inndampet under vakuum. Produktet ble renset ved gnidning med etylacetat for å få tittelforbindelsen (3,73 g). Tic EA/CH (1/1), Rf=0,7. I.R. (cm'<1>): 3329 og 3294(NH), 1715 og 1697(C=0), 1610(C=C). ;Mellomprodukt 29 ;1- terthutoksykarhonyl-2-[(3-tertbutoksykarhonylamin o) fenyl] pyra7oliriin-3-on ;Til en løsning av mellomproduktet 28a (0,316 g) i tørt dimetylformamid (4,0 ml) ble kaliumkarbonat tilsatt (0,142 g), og etter 15 min. klorpropionylklorid (0,098 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 25° i 3 timer, deretter fortynnet med dietyleter (50 ml), vasket med ammoniumklorid (mettet) (50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Etter tørking ble løsningen inndampet under vakuum, og resten (0,4 g) ble opp-løst i dimetylformamid (4,78 ml). Kaliumkarbonat (0,139 g) ble tilsatt, og blandingen omrørt ved 25° i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med dietyleter (50 ml), vasket med ammoniumklorid (mettet) (50 ml) og saltoppløsning (50 ml). Etter tørking ble løsningen inndampet under vakuum for å få den rå forbindelsen (0,4 ;g) som ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/- cykloheksan (1/3) som elueringsmiddel, for å få tittelforbindelsen (0,27 g). Tic ;EA/CH (1/3), Rf=0,25, smp. = 129°. ;Mellomprodukter 30 og 31 ;rEto-[(1-tert hi)tnksykarhnnyl-P-[^^ pyra7nlidin-4-ylidenmetyl]-4,fi-diklnr-1H-indnl-P-karhoksylsyretert hntylester (30) ;(F)3-[(1-terthiJtnkRykarhnnyl-P-[(3-tetrhutoksykarhnnylamino)fenyl]-3-oksn)-pyraznlidin^-ylidenmetylj^fi-diklor-l-tert hiitnkRykarhonyl-1 H-indnl-P-karhoksylsyre-tert hntylester (31) ;Til en løsning av mellomproduktet 4 (0,196 g) i tørt tetrahydrofuran (5 ml) ble, ved -78°, en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (0,564 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i 30 min., deretter ble en løsning av 4,6-diklor-3-formyl-1 -[N-tert.butoksykarbonyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-tetr.-butyl-ester (0,18 g) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -40° i 30 min., deretter oppvarmet til 0°C i 2 timer. Løsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket ammoniumklorid (50 ml), saltoppløsning (50 ml), tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/cykloheksan (3/97) som elueringsmiddel, for å få mellomproduktet 38 [(0,05 g), tic EA/CH (1/2), Rf=0,5] og mellomprodukt 39 ;[(0,04 g), tic EA/CH. ;Mellomprodukt 30 ;<1>H-NMR (DMSO): 1,21 (s, 9H), 1,45(s, 9H), 1,51(s, 9H), 4,49(d,2H), 7,17(m, 1H), 7,3-7,2(m, 2H), 7,30(d, 1H), 7,50(d, 1H), 7,74(t, 1H), 7,82(t, 1H), 9,43(s,1H),12,4 (bs. ;1H). I.R. (cm"<1>): 3346(NH), 1728 og 1684(C=0). ms (m/z): 773, 758, 673, 561. ;Mellomprodukt 31 ;<1>H-NMR (DMSO): 1,23(s, 9H), 1,45(s, 18H), 1,61(s, 9H), 4,57(d, 2H), 7,18(m, 1H), 7,25(m, 2H), 7,49(t, 1H), 7,57(d, 1H), 7,82(bs, 1H), 7,94(d, 1H), 9,44(s, 1H). I.R. (cm-<1>): 3341 (NH), 1726(C=0). ms (m/z): 773, 242. ;Mellomprodukt 32 ;( F) 4[ fi- diklnr- 3-( Prfi- dinkso- 1- fenylpyrrolidin-3-ylidenmetyl)indol-1I2-dika di-tert hutylester. ;Til en løsning av mellomproduktet 14 (440 mg) i tørrtoluen (20 ml) ble N-fenyltrifenylfosforanylidensuksinimid (472 mg) tilsatt. Løsningen ble oppvarmet ved 70° i 21 timer, deretter ble mer suksinimid (236 mg) tilsatt, og oppvarmingen fortsatt i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten renset ved flash-kromatografi (CH/EA=8/2, Rf=0,38) for å få tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff (309 mg). ;IR (Nujol) umaks (cm"1) 1750(C=O). ;Mellomprodukt 33 ;1- terthutokRykarhonyl-3-okso-2-fenyltetrahydropyrida7in ;Til en løsning av mellomproduktet 6 (1 g) i tørt dimetylformamid (10 ml) ble pyridin (0,78 ml) og 4-brombutyrylklorid (0,83 ml) tilsatt under nitrogen ved 25°, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer. Løsningen ble fortynnet med dietyleter (80 ml) og vasket med saltoppløsning (2x80 ml). Etter tørking ble den organiske løsningen inndampet under våkum for å få en gul olje (1,7 g). Til en løsning av denne oljen (2,25 g) i dimetylformamid (15 ml), under nitrogen, ved 25°, ble vannfritt kaliumkarbonat (1,7 g) tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer. Løsningen ble fortynnet med dietyleter (100 ml), vasket med saltoppløsning (2x80 ml), tørket og inndampet under vakuum. Den rå resten ble renset ved kiselgel-flash-kolonnekromatografi under anvendelse av cykloheksan/etaylacetat (8/2) som elueringsmiddel, for å få tittelforbindelsen (1,4 g) i form av et hvitt pulver. Tic EA/CH (1/1), Rf=0,60. ;Mellomprodukt 34 ;P-kinoliny!hydra7in ;Til en løsning av 2-klorkinolin (15 g) i etanol (150 ml) ble hydrazinhydrat (40 ml) tilsatt. Den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer, og deretter fortynnet med vann (400 ml) og ekstrahert med dietyleter (3x200 ml). Den oppsamlede organiske fase ble vasket med saltoppløsning (300 ml), tørket og inndampet under vakuum for å få tittelforbindelsen i form av et faststoff (13 g). ;<1>H-NHR (DMSO): 4,29 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,05 (s, 1H). ;Mellomprodukt 35 ;1-tert hiitokftykarhonyl-P-(P-kinolinyl)hydra7in ;Til en løsning av mellomproduktet 34 (13 g) i tetrahydrofuran (150 ml) ble ditert.butyldikarbonat (18 g) tilsatt. Løsningen ble omrørt ved 25° i 1 time, og deretter inndampet under vakuum og gnidd med etylacetat/n-heksan for å få tittelforbindelsen (19 g). Tic EA/CH (1/2), Rf=0,3, smp. = 148-150°. ;Mellomprodukt 3fi ;1 -tert hi itokRykarhonyl-P-[3-klorpropanoyl-P-kinolinyl]hydrazin ;Til en løsning av mellomproduktet 35 (5 g) i tetrahydrofuran (60 ml) ble en løsning av klorpropionylklorid (0,92 ml) i tetrahydrofuran (40 ml) tilsatt dråpevis ved 0°. Den resulterende heterogene løsning ble omrørt ved 0° i 30 min., filtrert og inndampet under vakuum for å få tittelforbindelsen (2,7 g) i form av et skum. Tic EA/CH (1/1), Rf=0,8. ;Mellomprodukt 37 ;1 -tert hutokRykarhonyl-P-(P-kinnlinyl)pyra7olidin-3-on ;Kaliumkarbonat (1,3 g) ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet 36 (2,7 g) oppløst i dimetylformamid (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° i 2 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), vasket med vann (100 ml), tørket og inndampet under vakuum. Det rå produktet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/cykloheksan (2/8) som elueringsmiddel for å få tittelforbindelsen (0,84 g) i form av et skum. Tic EA/CH (1/1), Rf = 0,6, smp. = 112°. ;Mellomprodukt 3fi ;(E)3-[1-tert hiitoksykarhony^ diklor-1-tert hMtokRykarhonyl-1H-indol-2-karboksylsyre-tert hiitylester ;En løsning av mellomproduktet 37 (0,17 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis, ved -78°, en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (0,62 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i 30 min., deretter ble en løsning av 4,6-diklor-3-formyl-1-[N-tert.butoksykarbonyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-tert.butylester (0,2 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -20° i 30 min., og deretter oppvarmet til 25°C i 2 timer. Løsningen ble fortynnet med saltsyre (50 ml), ekstrahert med dietyleter (3x40 ml), og den oppsamlede organiske fase tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av EA/CH (1/9) som elueringsmiddel, for å få tittelforbindelsen (0,125 g). Tic EA/CH (1/2), Rf=0,7, smp. = 48-51°. ;Mellomprodukt 39 ;1-terthutoksykarhonyl-P-(2-pyridyl)hydra7in ;2-klorpyridin (23 g) ble tilsatt til hydrazinhydrat (110 ml). Den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer, og deretter ekstrahert med dietyleter (2x100 ml). ;Den vandige fase ble inndampet under vakuum, fortynnet med vann (40 ml), deretter ble kaliumhydroksyd (2 g) tilsatt, og løsningen ble ekstrahert med dietyleter (100 ml). Den oppsamlede organiske fase ble tørket og inndampet under vakuum for å få det rå 2-pyridinhydrazin-mellomproduktet i form av et faststoff (13 g) som ble oppløst i tetrahydrofuran (200 ml), og di-tert.butyldikarbonat (26 g) ble tilsatt. Løsnin-gen ble omrørt ved 25° i 1 time, deretter inndampet under vakuum og gnidd fra etylacetat/n-heksan for å få tittelforbindelsen (16 g).TIc EA/CH (2/1),Rf=0,54, smp.=91°C ;Mellomprodukt 40 ;1-terthutokRykarhonyl-2-(3-klorpropanoyl-2-pyridyl)hydra7in. ;Til en løsning av mellomproduktet 39 (4 g) i tetrahydrofuran (60ml) ble en løsning av klorpropionylklorid (0,92 ml) i tetrahydrofuran (40 ml) tilsatt dråpevis ved 0°. Den resulterende heterogene blanding ble omrørt ved 0° i 30 min., filtrert og inndampet under vakuum for å få den rå tittelforbindelsen i form av et skum. ;Tic EA/CH (1/1), Rf = 0,8. ;Mellomprodukt 41 ;1-terthutoksykarbonyl-P-(2-pyridyl)pyrazolidin-3-on ;Kaliumkarbonat (1,3 g) ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet 40 oppløst i dimetylformamid (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° i 2 timer, fortynnet med dietyleter (100 ml), vasket med vann (100 ml), tørket og inndampet under vakuum. Det rå produktet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/cykloheksan (2/8) som elueringsmiddel for å oppnå tittelforbindelsen (0,87 g) i form av et skum. Tic EA/CH (1/1), Rf=0,65. ;<1>H-NMR (CDCI3): 1,50 (s, 9H), 2,59 (t, 2H), 4,27 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H), 6,96 (m, ;1H), 7,63 (m, 1H), 8,33 (m, 1H). ;Mellomprodukt 42 ;( E) 3-[ 1- terthiJtoksykarhonyl-P-(2-pyridyl)-3-okso]pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-4.6-diklor-1- tert hutokRykarhonyl-1H-indol-2-karbokRylsyre-tert hutylester ;Til en løsning av mellomproduktet 41 (0,361 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (1,6 ml) tilsatt dråpevis ved -78°. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i 30 min., og deretter ble en løsning av 4,6-diklor-3-formyl-1-[N-tert.butoksykarbonyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-tert.butylester (0,2 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -20° i 30 min., og deretter oppvarmet til 25° i 2 timer. Løsningen ble fortynnet med saltsyre (50 ml), ekstrahert med etylacetat (2x50 ml) og den oppsamlede organiske og inndampet under vakuum. Det rå produkt ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/cykloheksan (2/8) som elueringsmiddel for å få tittelforbindelsen (0,06 g) i form av et skum. Tic EA/CH (1/1), Rf=0,85. <1> H-NMR (CDCI3): 1,38 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,64 (s, 9H), 4,67 (d, 2H), 6,19 (ddd, ;1H), 6,78 (1H), 7,18 (d, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (bm, 1H). ;Mellomprodukt 43 ;1 -naftylhydrazin ;Natriumnitritt (4,8 g) i vann (20 ml) ble tilsatt i løpet av 15 min. til en omrørt, iskald suspensjon av 1-naftylamin (9,58 g) i 6M saltsyre (80 ml). Etter ytterligere 30 min. i isbad bie stannoklorid (44,5 g) i 6M saltsyre (80 ml) tilsatt sakte, og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0° i 3 timer. Det resulterende faststoff ble frafiltrert og oppløst i en blanding av 40% kaliumhydroksydløsning (100 ml) og etylacetat (150 ml). Det organiske sjikt ble fraskilt, og det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3x100 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen i form av et purpurfarget faststoff (10,58 g, Rf=0,1 i EA/CH (1/4)). I.R. (cm-<1>): 3312-3474 NH og NH2), 1580-1610, (C=C). ;Mellomprodukt 44 ;1 - tert. hutokfiykarhonyl-P-(1 -naftyhhydrazin ;Di-tert.butyldikarbonat (14,3 g) ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet 43 (6,9 g) i tetrahydrofuran (350 ml). Løsningen ble omrørt ved 25° i 8 timer, deretter inndampet under vakuum, hvilket ga den rå tittelforbindelsen som ble renset ved kolonnekromatografi (etylacetat/cykloheksan, 1/4) for å få tittelforbindelsen, et brunt faststoff (9 g). Tic EA/CH (1/4), Rf=0,45, smp. = 109°. ;Mellomprodukt 45 ;1 -tert hutokifykarhonyl-2-(1 -naftyl)pyrazolidin-3-on ;Til en løsning av mellomproduktet 44 (3 g) i tørt dimetylformamid (45 ml) ble kaliumkarbonat (2,2g) tilsatt, og etter 5 min. klorpropionylklorid (1,5 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 25° i 2 timer, deretter fortynnet med dietyleter (200 ml), vasket med vann (2x100 ml), tørket og innadmpet under vakuum. Resten ble krystallisert fra dietyleter for å få et hvitt faststoff (1,5 g). Dette ble oppløst i dimetylformamid (17,9 ml), og kaliumkarbonat (0,62 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° i 3 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), vasket med vann (100 ml), tørket og inndampet under vakuum for å få et produkt som ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av dietyleter/ cykloheksan (2/1) som elueringsmiddel for å få tittelforbindelsen (1,09 g) i form av et blekgult skum. Tic dietyleter/cykloheksan 2/1, Rf=0,37. ;Mellomprodukt 46 ;Terthutyladamantylidenkarhazat ;En heksanløsning inneholdende 2-adamantanon (2 g) og tert.butylkarbazat (1,76 g) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Når løsningen ble avkjølt utkrystalliserte tittelforbindelsen og ble filtrert (3,28 g). Smp. 175-177°. ;Mellomprodukt 47 ;1- tert. butoksykarhonyl-P-(P-adamantyhhydrazin ;En løsning av mellomproduktet 46 (2,13 g), Pd/C 20 vekt% katalysator (0,4 g) og 150 ml absolutt etanol ble plassert i en trykkflaske på et Paar-hydrogenerings-apparat. Hydrogenopptak ved 3 atm. (gjennomsnitt) fortsatte i 12 timer. Løsningen ble deretter filtrert gjennom celitt og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å få tittelforbindelsen i form av et faststoff, smp. 90-92°. ;1 H-NMR (CDCI3): 5,29 (bs, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,05 (bs, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,9-1,4 ;(m, 12H), 1,44 (s, 9H). ;Mellomprodukt 4fl ;1- terthutoksykarbonyl-P-(P-adamantyhpyrazolidin-3-on ;Til en løsning av mellomproduktet 47 (2 g) i tørt dimetylformamid (20 ml) ble kaliumkarbonat (2,07 g) tilsatt, og etter 15 min. klorpropionylklorid (0,72 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og deretter fortynnet med dietyleter (100 ml). Deretter ble den vasket med vann (100 ml), ammoniumklorid (mettet, 100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Etter tørking ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og blandingen oppløst i tørt dimetylformamid (20 ml). Etter tilsetning av kaliumkarbonat ble løsningen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med dietyleter (100 ml) og vasket med vann (100 ml), ammoniumklorid (mettet, 100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Etter tørking ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å få den rå tittelforbindelsen, som ble renset med kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av cykloheksan/etylacetat (3/1) som elueringsmiddel for å få tittelforbindelsen (1,73 g). 1 H-NMR (CDCI3): 4,08 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,9-1,4 (m, 12H), 1,48 (s, 9H). Mellomprodukt 49 4[ fi- riiklor- 3-[( S- oksn-9-(P-ariam hyrirokRymetylJ- 1- tftrt. hutoks^ Til en løsning av mellomproduktet 48 (0,386 g) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble litiumbis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (1,44 ml) tilsatt dråpevis ved -78°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i 30 min., og deretter ble en løsning av mellomproduktet 14 (0,2 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -20° i 30 min., og deretter fortynnet med saltsyre 0,1 M (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x50 ml). Den oppsamlede organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/cykloheksan (1/9) som elueringsmiddel, for å få tittelforbindelsen (0,26 g)i form av et skum. ;1 H-NMR (DMSO): 1,38 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,63 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 14H), 3,2-3,4 ;(bs, 2H), 3,85 (dt, 1H), 3,97 (s, 1H), 5,61 (bs, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,90 (d, 1H). ;Eksempel 1 ;Metyl( F)- 4[ fi- diklQr-3-(P-nkso-1-fenylpyrrolidin-3-ylidenmetyl)-1H-inHol-P-karhnksy^ ;Mellomproduktet 4 (700 mg) ble oppslemmet i etanol (95%) (10 ml), saltsyre (10 ml, 6M) ble tilsatt, og den heterogene blanding tilbakeløpt i 10 timer. Suspen-jonen ble avkjølt til romtemperatur og faststoffet filtrert, vasket med ytterligere ;porsjoner av 6M saltsyre, og til slutt vakuumtørket for å få tittelforbindelsen (427 mg) i form av et hvitt faststoff. ;IR (nujol) umaks (cm"1) 1691(C=0), 1672(C=0). ;1 H-NMR (DMSO) 12,58 (bs), 7,81 (d), 7,71 (t), 7,49 (d), 7,42 (t), 7,29 (d), 7,18 (t), 3,90 (s), 3,88 (t), 3,53 (t), 2,64 (dt). ;Fksempel 2 ;(F)-4rfi-diklnr-3-(2-nkifo-1-te^^ H-indol-2-karboksylsyre ;i Eksempel 1 (136 mg) og litiumhydroksydmonohydrat (54 mg) ble oppløst i ;etanol (95%) (5 ml), og den resulterende løsning tilbakeløpt i 1,5 time. Løsnings-midlet ble inndampet, og resten behandlet ved 50° med 6M saltsyre i 30 min., ;deretter ved romtemperatur i ytterligere 30 min. Det resulterende, hvite faststoff ble filtrert, vasket og vakuumtørket for å få tittelforbindelsen (110 mg) i form av et hvitt faststoff. ;IR (nujol) umaks (cm"1) 3281 (N-H), 1682 C=0), 1630(C=C). ;1 H-NMR (DMSO) 13,9-13,3 (bs), 12,44 (s), 7,81 (d), 7,72 (t), 7,47 (d), 7,42 (t), 7,26 (d), 7,18 (tt), 3,90 (s), 3,88 (t), 3,53 (t), 2,67 (td). ;Eksempel 3 ;(E)-4ffi-riiklor-3-(9-nksn-1-fe^ natriumsatt ;Eksempel 2 (100 mg) ble oppslemmet ved romtemperatur i natriumhydroksyd-løsning (2,4 ml, 0,1 N), og blandingen ble omrørt inntil den ble lettere tåkete (ca. 1 time). Den ble deretter lyofilisert i 48 timer for å få tittelforbindelsen (105 mg) i form av et hvitt faststoff. ;IR (nujol) umaks (cm-1) 3302(N-H), 1672(0=0), 1639(C=C). ;1 H-NMR (DMSO) 12,0-11,0 (bs), 7,82 (t), 7,78 (d), 7,38 (t), 7,35 (d), 7,12 (t), 7,04 (d), 3,79 (t), 2,77 (td). ;Eksempel 4 ;Metyl(F)-4rfi-riiklnr-3-(9-okso-1-fe^ ;Mellomproduktet 5 (680 mg) ble oppslemmet i etanol (95%) (10 ml), saltsyre (10 ml, 6M) ble tilsatt, og den heterogene blanding tilbakeløpt i 10 timer. Suspensjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur og faststoffet filtrert, vasket med ytterligere porsjoner av 6M saltsyre, og til slutt vakuumtørket for å få tittelforbindelsen (490 mg) i form av et hvitt faststoff. ;IR (nujol) umaks (cm"1) 3285(N-H), 1682(0=0), 1661(C=0). ;1 H-NMR (DMSO) 12,50 (bs), 7,88 (t), 7,45 (d), 7,40 (m), 7,24 (d), 7,24 (m), 3,87 (s), 3,71 (t), 2,37 (td), 1,84 (m). ;Eksempel 5 ;(E) -4,fi-riiklor-3-(2-okso-1-fe^ Eksempel 4 (490 mg) og litiumhydroksydmonohydrat (200 mg) ble oppløst i ;etanol (95%) (20 ml), og den resulterende løsning tilbakeløpt i 1,5 time. Løsnings-midlet ble inndampet, og resten behandlet ved 50° med 6M saltsyre i 30 min., ;deretter ved romtemperatur i ytterligere 30 min. Det resulterende, hvite faststoff ble filtrert, vasket og vakuumtørket for å få tittelforbindelsen (400 mg) i form av et hvitt faststoff. ;IR (nujol) umaks (cm"<1>) 3294(N-H), 1670(C=O), 1645(C=0). ;<1> H-NMR (DMSO) 13,43 (bs), 12,36 (bs), 7,89 (t), 7,43 (d), 7,37 (m), 7,24 (m), 7,21 (d), 3,71 (t), 2,39 (td), 1,85 (m). ;Eksempel 6 ;(F) -4,fi-riiklnr-3-(?-okso-1-feny^ natriumsalt ;Eksempel 5 (100 mg) ble oppslemmet ved romtemperatur i natriumhydroksyd-løsning (2,4 ml, 0,1 N), og blandingen ble omrørt inntil den ble lettere tåkete (ca. 1 time). Den ble deretter lyofilisert i 48 timer for å få tittelforbindelsen (105 mg) i form av et hvitt faststoff. ;) IR (nujol) umaks (cm"1) 3305(N-H), 1670(C=O), 1645(0=0). ;<1> H-NMR (DMSO) 11,6 (bs), 8,00 (t), 7,38 (m), 7,34 (d), 7,22 (tt), 7,03 (d), 3,68 (t), 2,46 (td), 1,81 (m). ;Fksempel 7 ;5 (E)-3-[(1-tert hiJtnksykarhonyl-3-okso-2-fenyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-4rfi-diklnr-1H-inrinl-9-ka rhnksy Isy re ;Til en løsning av mellomproduktet 7 (1,6 g) i tørt tetrahydrofuran (90 ml) ble en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (6,7 ml) tilsatt dråpevis ved ;-78°. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i 30 min., deretter ble en løsning ;o av mellomproduktet 8 (2 g) i tørt tetrahydrofuran (60 ml) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -20° i 30 min., og deretter oppvarmet til 25° i 4 timer. Løsningen ble fortynnet med dietyleter (300 ml) og vasket med 0,1 M saltsyre (200 ml). Den vandige løsning ;ble ekstrahert med dietyleter (100 ml), og den oppsamlede organiske fase ble tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble krystallisert fra etylacetat/n-heksan for å få tittelforbindelsen (0,92 g), smp. = 182°. ;1719, 1688(C=0), 1659, ms(m/z): 502. ;Eksempel ft ;rEU.fi-rii klor- a-^- okso^ natriumsalt ;Forbindelsen fra eksempel 7 (0,255 g) ble oppløst i tørr diklormetan (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 1 time, og deretter inndampet under vakuum. Gnidning av resten med dietyleter ga det tilsvarende syre-mellomprodukt (0,177 g). Dette produkt (0,155 g) ble oppslemmet i vann, og natriumhydroksyd 0,1 M ble tilsatt (3,77 ml). Den heterogene løsning ble omrørt ved 25° i 2 timer, og deretter frysetørket for å få tittelforbindelsen (0,160 g). 1 H-NMR (DMSO): 3,94 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,08 (m+s, 2H), 7,37 (m+s, 3H), 7,83 (bs, 1H), 7,91 (m, 2H). I.R. (cm-<1>) = 3177(NH), 1674(C=0), 1595(C=C). ms (m/z): 494,402. ;Eksempel Q ;(E)3-[(1-t ert. hMorksykarhonyl- 2-[^ pyra7nliH in- 4- ylidenmetyl]- 4tfi- diklnr-1H-inrinl-P-karhnksylsyre ;Til en løsning av mellomproduktet 12 (0,47 g) i tørt tetrahydrofuran (15 ml) ble en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (2,6 ml) tilsatt dråpevis ved -78°. Reaksjonsblandinge fikk oppvarmes til -20° i 30 min. og deretter ble en løsning av 4,6-diklor-3-formyl-1-[N-tert.butoksykarbonyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester (0,436 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -20° i 30 min., og deretter oppvarmet til 25° i 4 timer. Løsningen ble fortynnet med dietyleter (200 ml) og vasket med saltsyre 0,1 M (100 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med dietyleter (100 ml), og den sammenslåtte organiske fase ble tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble krystallisert fra etylacetat/n-heksan (1/2) for å få tittelforbindelsen (0,30 g). Smp. = 220° spaltning. I.R. (cm"<1>): 3418-3281 (NH, OH), 1736, 11713(0=0), 1676, 1612(C=C). ms (m/z): 505, 415, 242. ;Fkftftmpel 10 ;(E)4rfi-diklnr-3-[(5-okfin-1-(4-am^ karhnksylsyrahydmkloridsalt ;Forbindelsen fra eksempel 9 (0,830 g) ble oppløst i metanol (60 ml) og hydrogenklorid ble boblet gjennom løsningen i 5 min. Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 2 timer og deretter inndampet under vakuum. Gnidning av resten med dietyleter ga tittelforbindelsen (0,450 g). 1 H-NMR (DMSO): 3,86 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,00 (d, 2H), 10,0 (b, 3H), 12,5 (bs, 1H). I.R.(cm"<1>)= 3439-3325(NH), 1730-1676(0=0), 1612(C=C). ms (m/z): 417. ;Fksempal 11 ;(E)4,fi-diklor-3-[(5-nkfio-1-(4-am karhoksylfiyrenatriumfialt ;Eksempel 9 (0,200 g) ble oppløst i tørr diklormetan (20 ml) og trifluoreddiksyre (6 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 2 timer, og deretter inndampet under vakuum. Resten ble oppslemmet i vann (5 ml), 1M natriumhydroksyd (1 ml) ble tilsatt, og etter 5 min. ble løsningen surgjort med 1M saltsyre inntil pH = 3. Etylacetat (3x100 ml) ble tilsatt og de organiske sjikt ble oppsamlet og tørket. Løsnings-midlet ble inndampet ved destillasjon under redusert trykk. Gnidning av resten med dietyleter ga det tilsvarende syremellomprodukt (0,060 g). Dette produkt (0,019 g) ble oppslemmet i vann, og 0,1 M natriumhydroksyd ble tilsatt (0,45 ml). Den homogene løsning ble omrørt ved 5° i 30 min., og deretter frysetørket for å få tittelforbindelsen (0,017 g). 1 H-NMR (DMSO): 3,82 (d, 2H), 6,56 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,54 (d+s, 2H+1H), 11,5-13,0 (bm, 1H). I.R. (cm"<1>) = 3440-2680(NH), 1734(C=0), 1587(C=C). ;E ksempel 12 ;( Z) 4, 6- diklor- 3-( 2t5- diokso- 1- fenylimidazolidin- 4- ylidenmetyl)- 1H- indol- 2- karboksylsyre ;Mellomproduktet 16 (140 mg) ble oppslemmet i maursyre (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å få tittelforbindelsen i form av et kremaktig faststoff (92 mg, smp. > 250°). ;IR (Nujol) umaks (cm-1) 3186(N-H), 1769(C=0), 1732(C=0) og 1691(C=0). 1 H-NMR (DMSO) 12,42 (bs), 10,70 (bs), 7,49 (td), 7,44 (d), 7,43 (d), 7,40 (tt), 7,25 (d) og 7,04 (s). Eksempel 13 (E) 4rfi-riiklor-3-(9,5-riinksn-1-fenylimida70 syreallylester. ;Mellomproduktet 19 (360 mg) ble oppslemmet i maursyre (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å få tittelforbindelsen i form av et gult faststoff (296 mg, smp. >250°). ;IR (Nujol) umaks (cm"<1>) 3261 (N-H), 1757(C=0), 1720(C=O) og 1668(C=C). 1 H-NMR (DMSO) 12,47 (bs), 10,98 (bs), 7,45 (td), 7,44 (d), 7,35 (ttO, 7,28 (dd), 7,22 (d), 6,82 (s), 5,94 (m), 5,35 (m) og 4,76 (d). ;Eksempel 14 ;(F) 4tfi-iriklor-3-(9,fi-Hinksn-1-fø^ syre ;Til en løsning av eksempel 13 (290 mg) i tørt THF (10 ml) ble 5,5-dimetyl-1,3-cykloheksandion (98 mg) og palladiumtetrakistrifenylfosfin (18,4 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter fortynnet med etylacetat og bråkjølt med vann. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, utfellingsproduktet oppløst i dietyleter og ekstrahert med en løsning av Na2C03 (5%). Den vandige løsning ble surgjort, hvilket ga et utfellingsprodukt som ble oppsamlet ved filtrering for å få tittelforbindelsen i form av et gult faststoff (147 mg, smp. >250°). ;IR (Nujol) umaks (cm"1) 3335(N-H), 1763-1724(0=0) og 1678-1664(0=0). 1 H-NMR (DMSO) 12,35 (bs), 10,95 (bs), 7,50-7,28 (m), 7,20 (d) og 6,83 (s). ;Eksempel 15 ;(E)3-[(1-tert.hutoksykarho^ indol-2-karhoksylsyre-tert hutylester ;En suspensjon av eksempel 7 (0,7 g) i benzen ble oppvarmet ved tilbakeløp, og deretter ble N,N-dimetylformamid-di-tert.butylacetal (1,5 ml) tilsatt dråpevis. Den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min., deretter fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med natriumbikarbonat (mettet) (100 ml), saltoppløsning (100 ml), tørket og inndampet under vakuum for å få tittelforbindelsen (0,7 g). Tic EA/CH (6/24), Rf=0,8. ;<1>H-NMR(CDCI3): 1,23 (s, 9H), 1,57 (s, 9H), 4,60 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), ;7,35 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,93 (t, 1H), 9,15 (bs, 1H). ;Eksempel 1R ;3-[2-(4-aminofenyl)-1-tf>rt hMtoksykamonyl-a-nkRopyra7nliHin-4-yliHanmiftyl]-4rfi-riiklor-1 H-inrinl-9-karhnkfiylfiym ;Eksempel 9 (0,110 g) ble oppløst i tørr diklormetan (11 ml) og trifluoreddiksyre (0,55 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 0° i 3 timer, og deretter inndampet under vakuum. Gnidning av resten med dietyleter (6 ml) ga den tilsvarende tittelforbindelse i form av et brunt faststoff (0,070 g). ;<1>H-NMR(DMSO): 1,22 (s, 9H), 4,50 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 12,6 (s, 1H). ;Eksempel 17 ;3-[2-(4-aiffttylamino)fenyl)-1-tfirt.^ 4fi-ftiklnr-1H-indf)l-2-karhnksylsyre ;Til en løsning av eksempel 16 (0,200 gr.) i tørt tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogen ble trietylamin (0,115 ml) tilsatt. Etter 5 min. ved 0° ble kloracetylklorid (0,040 ml) tilsatt dråpevis til den omrørte løsning. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes ved romtemperatur i løpet av 2 timer, og deretter ble en løsning av 5% natriumbikarbonat (30 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x20), og de sammenslåtte organiske faser tørket og inndampet under vakuum. Den rå tittelforbindelsen ble renset ved kiselgel-flash-kolonnekromatografi (diklormetan:metanol:eddiksyre = 90:5:5) for å få tittelforbindelsen i form av et gult faststoff (0,023 g). ;I.R. (cm"<1>, Nujol): 3500-2500(OH, NH), 1668(C=0), 1607(C=O, C=C). ;Eksempel 1 ft ;4fi-diklnr- 3-[ 5- okso- 1-( 4- anetylamino^ karboksylsyre ;Eksempel 17 (0,023 g) ble oppløst i tørr diklormetan (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 2 timer, og deretter inndampet under vakuum. Gnidning med dietyleter (5 ml) ga tittelforbindelsen i form av et blekt, brunt faststoff (0,030 g). 1 H-NMR (DMSO): 2,02 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,82 (m, 2H), 9,95 (s, 1H), 12,44 (s, 1H), 13,7 (s, 1H). I.R. (cm"<1>, Nujol): 3500-2500(OH-NH), 1678-1650(0=0), 1601(C=C). ;Eksempel 1Q ;3-[1-terthi itnksykarhonyl-3-nksn-2-(4-ijreidnfenyl)pyra7C)liriin-4-ylidenmetyl]-4rfi-diklor-1H-indnl-P-karhoksylsyre ;Til en løsning av eksempel 16 (0,070 g) i tetrahydrofuran (4 ml) under nitrogen ved romtemperatur ble trimetylsilylisocyanat (0,080 ml) tilsatt. Løsningen ble tilbakeløpt i 4 timer, hvoretter det ble sett at produktet ble utfelt fra løsningen. Fast-toffet ble filtrert fra og vasket med tetrahydrofuran (10 ml), hvilket ga tittelforbindelsen i form av et oransje faststoff (0,042 g). 1 H-NMR (DMSO): 1,22 (s, 9H), 4,52 (m, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,5 (s, 1H). ;I.R. (cm-<1>, Nujol): 3489-3341 (NH). ;Eksempel 90 ;4.6-diklor- 3-[ 5- okso- 1-(4M]m^ H-indnl-2karboksylsyre ;Eksempel 19 ble oppløst i tørr diklormetan (10 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 2 timer, og deretter inndampet under vakuum. Gnidning med dietyleter (5 ml) få tittelforbindelsen i form av et rødt faststoff (0,030 g). 1 H-NMR (DMSO): 3,81 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 12,43 (s, 1H), 13,71 (s, 1H). ;I.R. (cm-<1>, Nujol): 3500-2600(OH,NH). ;Eksempel 21 ;3-[1-terthiitnksykarhonyl-P-(4-metylsulfa^ 4,fi-riiklnr-1H-inirol-2-kaoroksylsyre ;Til en løsning av mellomproduktet 23 (0,100 g) i tørt tetrahydrofuran (5 ml) ble, ved -78°, en 1M løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (0,53 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i løpet av 30 min., og deretter ble en løsning av 4,6-diklor-3-formyl-1-[N-tert.butoksykarbonyl]-1H-indol-2-karboksylsyreester (0,100 g) i tørt tetrahydrofuran (4 ml) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -20° i 30 min., og deretter oppvarmet til 25° i løpet av 4 timer. Løsningen ble fortynnet med dietyleter (20 ml) og vasket med 0,1 M saltsyre (10 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med dietyleter (15 ml), og de sammenslåtte organiske faser ble tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble renset ved kiselgel-flash-kolonnekromatografi (diklormetan:metanol:eddiksyre = 90:5:5) til tittelforbindelsen (0,035 g). ;Fksempel 22 ;4, fi- riiklor-3-[1-(4-metylsi]^ karhnksylsyre ;Eksempel 21 (0,035 g) ble oppløst i tørr diklormetan (6 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 2 timer, og deretter inndampet under vakuum. Gnidning med etylacetat (5 ml) ga tittelforbindelsen i form av et gult faststoff (0,010 g). 1 H-NMR (DMSO): 2,94 (s, 3H), 3,83 (bm, 2H), 6,40 (bs, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 9,67 (s, 1H), 12,48 (bs, 1H). ;I.R. (cm-<1>, Nujol): 3186(NH), 1680(C=O), 1640(C=C). ;Eksempel 23 ;(E)3-[(P-metyl-5-oksQ-1-fenyl)pyra2Qlidin-4-ylidenmetyl]-4,if-Hiklnr-1H-inrinl-P-karhoksylsyre ;Til en løsning av mellomproduktet 25 (0,365 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble, ved -78°, en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (1,33 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i 30 min., og deretter ble en løsning av mellomproduktet 8 (0,2 g) i tørt tetrahydrofuran (10 I) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -20° i 30 min., og deretter oppvarmet til 25° i 4 timer. Løsningen ble fortynnet med dietyleter (300 ml) og vasket med saltsyre 0,1 M (200 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med dietyleter (100 ml), og den oppsamlede organiske fase ble tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble gnidd med dietyleter for å få tittelforbindelsen (0,06 g). 1 H-NMR (DMSO): 3,31 (s, 3H), 3,63 (bs, 1H), 4,08 (bs, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 12,48 (s, 1H), 13,75 (bs, 1H). I.R. (cm"<1>): 3244(NH), 1676(0=0), 1653(C=C). ;Eksempel 24 ;4.6-diklor-3-(3-okso-2-fenylisoksazQlidin-4-ylidenmetyl)-1H-inrinl-P-karhnksylsyre ;Til en løsning av mellomproduktet 27 (0,475 g) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble, ved -78°C, en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (3,2 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i 30 min., og deretter ble en løsning av etyl-4,6-diklor-3-formyl-1-t-butoksykarbonyl-1H-indol-2-karboksylat (0,94 g) i tørt tetrahydrofruan (20 ml) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -20° i 30 min., og deretter oppvarmet til 25° i 4 timer. Løsningen ble fortynnet med dietyleter (300 ml) og vasket med saltsyre 0,1 M (200 ml). Den vandige løsning ble ekstrahert med dietyleter (100 ml), og den oppsamlede organiske fase ble tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/cykloheksan som elueringsmiddel for å få den rå tittelforbindelsen (0,16) med tic diklormetan/metanol 27/3, Rf=0,3. ;Eksempel 25 ;4.6-diklnr-3-(3-nksn-P-fenylisnksazolidin-4-ylidenmetyl)-1H-inirnl-2- karhnksylsyre-tert.butylester ;Produktet fra eksempel 24 ble behandlet med N,N-dimetylformamid-di-tert.-butylacetal (0,44 ml) i benzen (15 ml). Den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 min., og deretter inndampet under vakuum for å få den rå forbindelsen som ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi, under anvendelse av etylacetat/ cykloheksan som elueringsmiddel for å få tittelforbindelsen (0,03 g). ;Tic etylacetat/cykloheksan (1/2), Rf=0,6, smp. = 120°C. ;1 H-NMR (CDCI3): 1,59 (s, 9H), 5,04 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), ;7,40 (t, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,91 (t, 1H), 9,05 (bs, 1H). ;Eksempel 26 ;4, fi- riiklnr-3-(3-nksn-9-fenylifinks^ ;Eksempel 25 (0,025 g) ble oppløst i tørr diklormetan (3 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 1 time, og deretter inndampet under vakuum. Gnidning med isopropanol av resten ga tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff (0,014 g). Smp. > 250°. 1 H-NMR (DMSO): 5,07 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,85 (t, 1H), 12,59 (s, 1H), 13,89 (bs, 1H). I.R. (cm-<1>): 3304(NH), 1672(0=0), 1645(C=C). ;ms (m/z): 403. ;Fksempftl 27 ;( F) 4rfi- riiklnr-3-[(5-oksn-1-^ karhoksylsyre-hyrirokloridsalt ;Gjennom en løsning av mellomproduktet 30 (0,03 g) og mellomproduktet 31 (0,03 g) i metanol (30 ml) ble hydrogenklorid boblet ved 0° i 5 min. Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 1 time, og deretter inndampet under vakuum. Gnidning av resten med dietyleter ga tittelforbindelsen (0,01 g). 1 H-NMR (DMSO): 5,85 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,5-10,5 (b, 3H), 12,5 (bs, 1H). I.R. (crcv<1>): 3400-3200(NH og OH), 1711(0=0). ;Eksempel 28 ;( E) 4, fi- diklnr- 3-( PrS-riinkB^ ;En suspensjon av mellomproduktet 32 (295 mg) i maursyre (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble gnidd med etylacetat og filtrert for å få tittelforbindelsen i form av et kremaktig faststoff (148 mg, smp. > 250°). ;IR (Nujuol) umaks (cm-1) 3204(N-H), 1705(C=O). ;1 H-NMR (DMSO): 14-13 (bs), 12,6 (s), 8,08 (t), 7,51 (tt), 7,475 (d), 7,43 (m), 7,38 (d), 7,30 (d), 3,38 (d). ;Eksempel PQ ;( E) 3-[( 1- tart. hiitnksykarhnny^ diklor-1H-inrtol-2-karhnksylsyre ;Til en løsning av mellomproduktet 33 (0,85 g) i tørt tetrahydrofuran (8 ml) ble, ved -50°, en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -20/-400 i 30 min. Deretter ble løsningen avkjølt ved -60°, og en løsning av mellomproduktet 8 (0,3 g) i tørt tetrahydrofuran (7 ml) tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til 25° og omrørt i 3 timer, deretter ble den fortynnet med etylacetat (300 ml) og vasket med saltsyre 2M (20 ml) og saltoppløsning (2x30 ml). Den oppsamlede organiske fase ble tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble krystallisert fra etylacetat/n-heksan (5 ml/8 ml) ved 0°C for å få tittelforbindelsen (0,2 g). Smp. >240°. 1 H-NMR (DMSO): 1,28 (s, 9H), 2,56 (bs, 1H), 3,84 (bs, 2H), 7,19 (tt, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,60 (dd, 2H), 8,0 (t, 1H), 12,8 (bs, 1H), 13,5 (bs, 1H). ;Eksempel 30 ;( E) 4rfi- iriklnr- 3-( 3- oksn-P-fenyltetrahydrQpyridazin-4-ylidenmetyh-1H-indol-2-karhnksylsyre ;Til en løsning av eksempel 29 (0,117 g) i diklormetan (10 ml) ble trifluoreddiksyre (3 ml) tilsatt dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25° og omrørt i 2 timer, og deretter inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (30 ml), gjort basisk med en 5% løsning av natriumhydrogenkarbonat og surgjort med en mettet løsning av ammoniumklorid. Den organiske fase ble tørket og inndampet under vakuum. Resten ble gnidd i etylacetat/dietyleter (2 ml/1 ml) for å få tittelforbindelsen (0,046 g) i form av et blekgult pulver. Smp. >250°. 1 H-NMR (DMSO): 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,02 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,00 (t, 1H), 12,36 (s, 1H), 13,50 (bs, 1H). ;Fksempel 31 ;( F) 4, fi- diklnr- 3-[( S- oksn-1-(2-kinolinyl)pyra2olidin-4-yliri syrehydrokloridsalt ;Gjennom en løsning av mellomproduktet 38 (0,115 g) i metanol (15 ml) ble hydrogenklorid boblet ved 25° i 5 min. Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 4 timer, og deretter inndampet under vakuum. Gnidning av resten med dietyleter ga tittelforbindelsen (0,035 g). Smp. >240°. ;Eksempel 32 ;( E) 4ffi- diklnr-3-[(5-nksn-1-(P-pyridyl)pyrazolidin-4-ylidenmetl]-1H-indnl-2-karboksyU syrehydrokloridsalt. ;Gjennom en løsning av mellomproduktet 42 (0,055 g) i metanol (15 ml) ble hydrogenklorid boblet ved 25° i 5 min. Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 6 timer og deretter inndampet under vakuum. Gnidning av resten med dietyleter ga tittelforbindelsen (0,02 g). Smp. >240°. ;Eksempel 33 ;( E) 3-[ 1- tetrhutoksykarhonyl-2-(1-naftyl)-3-okso]pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-4rfi-diklor-1- terthiitoksykarhonyl-1H-indol-2-karhoksylsyre-terthiJtylester ;Til en løsning av mellomproduktet 45 (0,18 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ble, ved -78°, en løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid 1M i tetrahydrofuran (0,58 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -20° i 30 min., og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt ved -40°, og en løsning av 4,6-diklor-3-formyl-1-[N-tert.butoksykarbonyl]-1H-indol-2-karboksylsyre-tert.butylester (0,2 g) i tørt tetrahydrofuran (6 ml) tilsatt. Løsningen ble holdt ved -40° i 20 min., og deretter sakte oppvarmet til 25° i 2 timer. Løsningen ble helt i en mettet ammoniumkloridløsning og ekstrahert med etylacetat (200 ml). Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av dietyleter/cykoheksan (3/7) som elueringsmiddel for å få tittelforbindelsen (0,030 g) i form av en gul voks. Tic dietyleter/cykloheksan (1/2), Rf=0,55. I.R. (cm-<1>) =3500-2700(NH), 1720-1690(C=O). ;Eksempel 34 ;( E) 4rfi- diklnr- 3-( R- oksn-1 -{1 -naftyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl)-1 H-inriol-9-karhoksylsyre ;Eksempel 33 (0,030 g) ble oppløst i tørr diklormetan (5 ml) og trifluoreddiksyre (4 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 1 time, og deretter inndampet under vakuum. Gnidning av resten med dietyleter ga tittelforbindelsen (0,010 g). Smp. 200° spaltning. 1 H-NMR (DMSO): 14,2-12,5 (bred, 1H), 12,46 (s, 1H), 8,04, 7,90 (m, 3H), 7,76 (t, 1H), 7,66-7,56 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,04 (d, 2H). I.R. (cm"<1>) = 3410-3184(OH,NH), 1707-1686(0=0), 1659(C=C). ;Eksempel 35 ;( E) 3-[( 1- terthutoksykarhnnyl-3-n^ diklnr-1H-indol-2-karhnksylsyre-tetrbutylester ;Til en løsning av mellomproduktet 49 (0,144 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble, ved 0°, en løsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid 1M i tørt tetrahydrofuran (0,2 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25° i 2 timer, og ble deretter fortynnet med saltsyre 0,1 M (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (2x50 ml). Den oppsamlede organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Den rå forbindelsen ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi under anvendelse av etylacetat/cykloheksan (1/9) som elueringsmiddel for å få tittelforbindelsen (0,02 g) i form av et skum. 1 H-NMR (CDCI3): 0,75-2,00 (m+s+s, 30H), 2,75 (m, 2H), [4,22(bs)-4,34(d) 3H], ;[7,13(d)-7,33(d)-7,69(t), 3H], 9,15 (bs, 1H). ;Eksempel 3fi ;( E) 4Ifi- diklr>r- 3-[ 5- oksn-1-(9-adamantyl)pyra7olidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karhoksylsyre ;Eksempel 35 (0,02 g) ble oppløst i tørr diklormetan (1 ml) og trifluoreddiksyre (1 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 1 time og deretter inndampet under vakuum. Gnidning av resten med dietyleter ga tittelforbindelsen (0,003 g). Smp. 190° spaltning. 1 H-NMR (DMSO): 1,50-1,92 (m, 10H), 2,20-2,32 (m, 4H), 3,67 (d, 2H), 4,02 (bs, 1H), 5,7 (b, 1H), 7,26 (d, 1H), [7,46(d)-7,51(t), 2H], 12,41 (bs, 1H), 13,56 (bs, 1H). ;Eksempel 37 ;( 7U fi-Hiklnr-3-(5-nkso-1-fenylpyra^ ;Mellomproduktet 21 (0,125 g) ble oppløst i tørr diklormetan (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25° i 1 time og deretter inndampet under vakuum. Gnidning av resten med dietyleter ga tittelforbindelse syre (0,041 g). 1 H-NMR (DMSO): 4,15 (d, 2H), 6,48 (bm, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 12,24 (s, 1H), 13,31 (bs, 1H). ;FARMASIEKSEMPLER ;A* Kapsler/ tabletter

Den aktive ingrediens blandes med de andre eksipientene. Blandingen kan benyttes til å fylle gelatinkapsler eller presses til tabletter under anvendelse av passende stempler. Tablettene kan belegges ved å benytte konvensjonelle . teknikker og belegningsmidler.

fL Tahlett

Den aktive ingrediens blandes med laktose, mikrokrystallinsk cellulose og

endel av Natrium-"croscarmellosen". Blandingen granuleres med povidone etter dispergering i et passende løsningsmiddel (dvs. vann). Granulen, etter tørking og pulverisering, blandes med de gjenværende eksipienter. Blandingen kan presses

under anvendelse av passende stempler, og tablettene belegges ved å benytte konvensjonelle teknikker og belegningsmidler.

C Injeksjonsformulering

Formuleringen kan pakkes i glass (ampuller) med en gummipropp (ampulle, sprøyte) og forsegling over denne av plast/metall (kun ampuller).

CL Tart pulver for konstitusjonering med en egnet vehikkel

pakket i glassampuller eller sprøyter, med en gummipropp og (kun ampuller) en forsegling over denne i plast/metall.

Den aktive ingrediens mikroniseres i en fluid-energimølle til en fin partikkel-størrelse før blanding med laktose av normal tabletteringskvalitet i en høyenergi-blandemaskin. Pulverblandingen fylles i en passende enhetsdosebeholder så som en blære eller kapsel for anvendelse i en egnet inhalasjons- eller insufflasjons-anordning.

Forbindelsen i henhold til oppfinnelsens affinitet til stryknin-insensitivt glycinbindingssete ble bestemt ved å benytte fremgangsmåten ifølge Kishimoto H. et al, J. Neurochem 1981, 37,1015-1024. pKi-verdiene oppnådd med representative forbindelser i henhold tii oppfinnelsen er angitt i følgende tabell.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsens evne til å inhibere NMDA-induserte

kramper hos mus ble bestemt ved å benytte fremgangsmåten ifølge Chiamulera C et al., Psychopharmacology 1990,102, 551-552. I denne test ble forbindelsens evne til å inhibere de generaliserte anfall indusert ved en intracerebroventrikulær injeksjon av NMDA i mus undersøkt for et antall dosenivåer. Fra disse resultatene ble dosen

som kreves for å beskytte 50% av dyrene mot krampevirkningen av NMDA beregnet. Dette uttrykt som mg/kg henvises til som ED5Q-verdien.

Representative resultater oppnådd for forbindelser i henhold til oppfinnelsen når de ble gitt ved intravenøs (IV) og oral (po) administrering er angitt i følgende tabell.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er i det vesentlige ikke-toksiske ved terapeutisk nyttige doser. Således viste f.eks. forbindelsen i henhold til eksempel 8 ingen ufordelaktige virkninger når den ble administrert til bedøvede katter eller bevisste hunder ved doser opptil 24 mg/kg.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) eller et salt eller en metabolsk labil ester derav, hvor R er klor i 4- og 6-posisjonen på indolkjernen; m er 2, Ri er en gruppe valgt blant fenyl, 1-naftyl, 2-pyridyl, 2-kinolinyl, cykloheksyl eller 2-adamantyl, hvor fenylgryppen eventuelt kan være substituert med 1 til 3 grupper valgt blant halogen, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoksy, amino, Ci-C4alkylamino, di(Ci-C4)amino, Ci-6-alkanoylamino, ureido, Ci-C4alkylsulfonylamino, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, nitro, cyano, SO2R2 eller COR2, hvor R2 representerer hydroksy, metoksy, amino, Ci-C4alkylamino eller di(Ci-C4)amino; A er en kjede valgt blant -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2CO-, -CH2NH-, -CH2NCH3-, -(CH2)2NH-, -NHCO- eller-CH20-.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er kjeden -(CH2)2 eller -CH2NH-.

3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved atRier fenyl eller fenyl substituert med amino, acetyl-amino, metansulfonylamino eller ureido hvor substituenten er i meta-eller para-posisjon

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved atRier fenyl.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den er transisomeren.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (E)4,6-diklor-3-(5-okso-1-fenylpyrazolidin-4-ylidenmetyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre og fysiologisk akseptable salter eller metabolsk labile estere derav.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (E)-4,6-diklor-3-(2-okso-1-fenylpyrrolidin-3-ylidenmetyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre og fysiologisk akseptable salter, metabolsk labile estere derav.

8. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er: (E)-4,6-diklor-3-(2-okso-1-fenylpiperidin-3-ylidenmetyl)1H-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-[(5-okso-1-(4-aminofenyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, (Z)4,6-diklor-3-(2,5-diokso-1-fenylimidazolidin-4-ylidenmetyl)-1H)-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-(2,5-diokso-1-fenylimidazolidin-4-ylidenmetyl)-1H-indol-2-karboksylsyre, 4,6-diklor-3-[5-okso-1-(4-acetylaminofenyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, 4,6-diklor-3-[5-okso-1-(4-ureidofenyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, 4,6-diklor-3-[1-(4-metylsulfamidofenyl)-5-oksopyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, 4,6-diklor-3-(3-okso-2-fenylisoksazolidin-4-ylidenmetyl)-1H-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-[(5-okso-1-(3-aminofenyl))pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1H-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-(2,5-diokso-1-fenylpyrrolidin-3-ylidenmetyl)-1H-indol-2-karboksylsyre, (E)4,6-diklor-3-[(5-okso-1 -(1 -naftyl)pyrazolidin-4-ylidenmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre, og fysiologisk akseptable salter, metabolsk labile estere derav.

9. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -8, karakterisert ved at de er for anvendelse i terapi.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -8, i fremstillingen av et terapeutisk middel for antagonisering av virkningene av eksitatoriske aminosyrer på NMDA-reseptorkomplekset.

11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8 i blanding med en eller flere fysiologisk akseptable bærere eller eksipienter.