BG61839B1 - Индолови производни като nmda-антагонисти - Google Patents

Description

Област на техниката

Това изобретение се отнася до нови индолови производни, до методи за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до тяхното приложение в медицината. По-специално то се отнася до индолови производни, които са силно действащи и специфични антагонисти на възбудителни аминокиселини.

Предвествацо състояние на техниката

Патент U.S. No. 4960786 показва, че някои известни 2карбоксииндолови производни са антагонисти на възбудителни аминокиселини. В ЕР-А 0396124 също се съобщава за някои 2карбоксииндолови производни, ефективни при лечението на

CNS-разстройства (разстройства на централната нервна система) вследствие на невротоксично увреждане или невродегенеративно заболяване. За други 3-заместени производни на 2-карбоксииндоли, които са полезни при лечението на невродегенеративни заболявания, включващи цереброваскуларни разстройства, се съобщава в

WO92/16205.

Техническа същност на изобретението

Открита беше нова група на 3-замесшени 2-карбоксииндолови производни, които притежават специфична антагонистична активност спрямо мястото на свързване на глицин, нечувствително към стрихнин, локализирано на N-MemuA-Dаспартат (NMDA) рецепторния комплекс.

Настоящето изобретение осигурява съединение с формула (I)

или негова сол, или негов метаболитно лабилен естер, където R представлява група, избрана от халоген, алкил, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, циано, SO2R2 или COR2, където R2 представлява хидрокси, метокси, амино, алкиламино или диалкиламино; т е нула или цяло число 1 или 2;

Rj представлява циклоалкил, циклоалкил с мостова връзка, хетероарил, хетероцикличен фенил с мостова връзка или евентуално заместен фенил или кондензирана бициклична карбоциклична група;

А представлява С1_4-алкиленова верига или веригата (CH2)pY(CH2)q, където Y е О, S(O)_n или NR3 и които вериги могат да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от С^.^-алкил, евентуално заместени с хидрокси, амино, алкиламино или диалкиламино, или които вериги могат да бъдат заместени с =О; R3 представлява водород, алкил или една азотозащитна група; п е нула или цяло число от 1 до 2;

р е нула или цяло число от 1 до 3;

q е нула или цяло число om 1 до 3 при условие, че сумата р+q е 1, 2 или 3.

Съединенията, представени с формула (I), могат да съществуват в повече от една изомерна форма и всички възможни изомери са включени във формула (I), ако не е специфицирано друго. Така в съединения с формула (I) екзоцикличната двойна връзка може да е в цис- или транс-конфигурация и изобретението включва и двата изомера и техните смеси.

За приложение в медицината солите на съединенията с формула (I) трябва да са физиологично поносими. Други соли обаче могат да се използват за получаване на съединенията с формула (I) или на техни физиологично поносими соли . Следователно, ако не е указано друго, споменаването на соли включва както физиологично поносими соли, така и нефизиологично поносими соли на съединения с формула (I).

Подходящи физиологично поносими соли на съединения от изобретението са основоприсъединителни соли и където е подходящо, киселиноприсъединителни соли.

Подходящи физиологично поносими основоприсъединителни соли на съединения с формула (I) включват соли на алкални метали или на алкалоземни метали като, например, натриеви, калиеви, калциеви и магнезиеви соли, и амониеви соли, образувани с аминокиселини (напр. лизин и аргинин) и органични основи (напр. прокаин, фенилбензиламин, етаноламин, диетаноламин и Nметилглюкозамин).

Подходящи киселиноприсъединителни соли могат да се образуват с органични киселини и неорганични киселини, напр. хлороводородна киселина.

Съединенията с формула (I) и/или техни соли могат да образуват солвати (напр. хидрати) и изобретението включва всички такива солвати.

Понятно е, че съединенията с формула (I) могат да се получат in vivo при метаболизма на подходящо пролекарствено средство. Такива пролекарствени средства могат да бъдат, например, физиологично приемливи метаболитно лабилни естери на съединения с общата формула (I). Те могат да се образуват чрез естерификация на карбоксилната киселинна група в изходното съединение с обща формула (I) с предварителна защита на всички други функционални групи в молекулата, ако е необходимо, и последващо отстраняване на защитата, ако се налага. Примери на такива метаболитно лабилни естери са :

С1_4-алкилови естери, напр. метилов, етилов или трет-бутилов, С₃-

6-алкенилови естери, напр. алилов, заместени или незаместени аминоалкилови естери, напр. аминоетилов, 2-(N,N-guemuAaMUHo)етилов или 2-(4-морфолино)етилов, или ацилоксиалкилови естери като ацилоксиметилови или 1-ацилоксиетилови естери, напр. пивалоилокси-метилов, 1-пивалоилоксиетилов, ацетоксиметилов, 1ацетоксиетилов, 1-(1-метокси-1-метил)етилкарбонилоксиетилов, 1бензоилоксиетилов, изопропоксикарбонилоксиметилов, 1-изопропоксикарбонилоксиетилов, циклохексилкарбонилоксиметилов, 1циклохексилкарбонилоксиетилов, циклохексилоксикарбонилоксиметилов, 1-циклохексилоксикарбонил-оксиетилов, 1-(4-тетрахидропиранилокси)карбонилоксиетилов или 1-(4-тетрахидропиранил)карбонилоксиетилов.

Предпочитани метаболитно лабилни естери на съединения с формула (I) са Сф.^алкилови естери, по-специално метилов или етилов, аминоалкилови естери, по-специално 2-(4'-морфолино)етилов, или ацилоксиалкилови естери, напр. ацетоксиметилов, пивалоилоксиметилов, 1-циклохексилоксикарбонилоксиетилов или 1(4-тетрахидропиранилоксикарбонилокси)етилов.

Групата R може да бъде на една от четирите възможни позиции на кондензирания бензенов пръстен и когато т е 2, двете Rгрупи могат да бъдат еднакви или различни.

Ако не е специфицирано по друг начин, понятието алкил, използвано тук като група или част от група, се отнася до линейна или разклонена алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, примери за такива групи са метил, етил, пропил, изопропил, п-бутил, изобутил, вторичен бутил или третичен бутил.

Понятието водород се отнася до флуорен, хлорен, бромен или йоден атом.

Понятието циклоалкил се отнася до С5_7-циклоалкилова група, която евентуално е заместена с 1 до 2 С^-д-алкилови групи, напр. циклопентил, циклохексил, циклохептил или 2-метилциклохексил.

Понятието мостов циклоалкил се отнася до група, която съдържа от 7 до 10 въглеродни атоми и която е наситена или съдържа единична двойна връзка. Примери за подходящи мостови циклоалкилови групи са адамантил, като 1-адамантил или 2адамантил, норадамантил, бицикло(2,2,1)хептанил като 2норборнанил, или бицикло(2,2,1)хептенил, като 5-норборненил.

Понятието хетероарил се отнася до 5 или 6 членна хетероарилна група, като 5-членната хетероарилна група съдържа 1 до 2 хетероатома, избрани от кислород, сяра или азот, а 6-членната хетероарилна група съдържа 1 или 2 азотни атома и които хетероарилни групи са евентуално кондензирани към бензенов пръстен. Примери за подходящи хетероарилови групи са фуранил, тиофенил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиридинил, пиримидинил и хинолинил.

Понятието мостов хетероцикъл се отнася до мостова хетероциклична пръстенна система, която съдържа от 7 до 10 пръстенни атома, избрани от въглерод, кислород или азот и която мостова хетероциклена система е наситена или съдържа единична дВойна връзка. Мостовата хетероциклична група съдържа предимно единичен хетероатом, избран от кислород или азот. Примери за подходящи мостови хетероциклични групи са 7-окса-бицикло(2,2,1)хептанил, 7-окса-бицикло(2,2,1)хептенил, 7-аза-бицикло(2,2,1)хептанил, 7-азабицикло(2,2,1)хептенил или 1-аза-бицикло( 2,2,2)октанил като 3-хинуклидинил.

Понятието кондензирана бициклична карбоциклична група се отнася go 5,6/6,5 или 6,6 бициклична карбоциклична пръстенна система, която съдържа 9 до 10 въглеродни атоми и която може да бъде наситена или ненаситена. Примери за такива групи са нафтил, тетрахидронафтил, декахидронафтил, инденил или инданил.

Когато групата Rj е заместен фенил или кондензирана бициклична карбоциклична група, то тя е група, заместена с 1 до 3 групи, избрани от: халоген, алкил, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, Сц_б-алканоиламино, уреидо, алкилсулфониламино, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, циано, SO2R2 или COR2, където R2 представлява хидрокси, метокси, амино, алкиламино или диалкиламино.

Когато А е евентуално заместена Сфщ-алкиленова верига, това може да бъде например метилен, етилен, пропилей, бутилен или СН2СО. Когато А е веригата (CH2)_pY(CH2)q, това може да бъде например СН₂ОСН₂, CH2NR3CH2, CH₂NH, NHCO, CH2NCH3, CH₂CH₂NH или СН₂О.

Когато R3 е защитна група за азот, това може да бъде например евентуално заместен бензил, алкоксикарбонилова група, като например трет-бутоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, триметилсилилетоксиметил или арилсулфонил, например фенилсулфонил.

Предпочитан клас от съединения с формула (I) са тези, където т е 1 или 2, и 6 рамките на този клас се предпочитат особено тези, където R е на 4-та и/или 6-та позиция.

Примери за подходящи R-групи са: хлоро, бромо, иодо, метил или етил. По-предпочитана R-група е хлоро.

Подходяща група R3 е водород или С^-алкил, например метил. Подходяща верига А е група, избрана от Сз.з-алкилен, евентуално заместен с групата =О, например -(^2)2-, -СН2СО- или -(СН2)зили

-(CH2)pY(CH2)q-, където pel или 2, q е 0 и Y е NH, NCH3 или О, например -CH₂NH-, -CH2NCH3-, -(CH₂)₂NH- wu -СН₂О-, или р е 0, Υ е NH, q е 1 или 2 и групата (CH2)q е заместена с групата =О, например -NHCO-.

Предпочитан клас от съединения с формула (I) включва тези, където А е верига, избрана от -(^2)2-, -(СН2)з-, -СН2СО-, CH₂NH-,

-CH2NCH3-, -СН2О- или NHCO. В рамките на този клас специално се предпочитат тези съединения, където А е -(СН2)2- или особено където А е -CH2NH-.

Подходящата група Rj е група, избрана от евентуално заместен фенил, нафтил, например 1-нафтил, пиридил, например 2пиридил, хинолинил, например 2-хинолинил, циклохексил или адамантил, например 2-адамантил,

Когато Rj е евентуално заместена фенилова група, това е фенил или фенил, заместен с амино, ацетиламино, метансулфониламино или уреидо със заместител в мета- или , за предпочитане,в пара-позиция.

Друг предпочитан клас съединения с формула (I) са тези, където Rj представлява фенил или фенил, заместен с амино, ацетиламино, метансулфониламино или уреидо. В рамките на този клас се предпочитат особено тези, където Ri е фенил.

Съединения, където Rj е евентуално заместен фенил или 1нафтил, представлява друг предпочитан клас от съединения с формула (I).

Съединения с формула (I), където екзоцикличната двойна връзка е в транс-(Е)конфигурация, представлява още един друг предпочитан клас съединения от изобретението.

Предпочитана група от съединения с формула (I) са тези, където т е 2, a R е хлор в 4 и 6 позиции, А е верига, избрана от (СН₂)2-> (СН₂)з-, -СН₂СО-, -CH₂NH-, -ch₂nch₃-, -(CH₂)₂NH- СН₂О- или NHCO, a Rj е група, избрана от евентуално заместен фенил.

Друга предпочитана група от съединения с формула (I) са тези, където т е 2 и R е хлор в 4 и 6 позиции, А е CH₂NH и Rj е евентуално заместен фенил, 2-пиридил, 2-хинолинил, 1-нафтил, циклохексил или 2-адамантил. В рамките на тази група особено предпочитани съединения са техните транс-(Е)изомери. Специално предпочитани са съединенията, където Rj е евентуално заместен фенил, напр. фенил или фенил, заместен с амино.

Особено предпочитано съединение на изобретението е (Е)-4,6-дихлоро-3-(5-оксо- 1-фенилпиразолидин-4-илиденметил)- 1Ниндол-2-карбоксилна киселина и нейни физиологично приемливи соли, напр. натриеви или калиеви соли, или нейни метаболитно лабилни естери.

Други предпочитани съединения са: (Е)-4,6-дихлоро-3-(2-оксо- 1-фенилпиролидин-З-илиденметил)- 1Ниндол-2-карбоксилна киселина;

(Е)-4,6-дихлоро-3-( 2-оксо- 1-фенилпиперидин-З-илиденметил)- 1Ниндол-2-карбоксилна киселина;

(Е)-4,6-дихлоро-3-[(5-оксо-1-(4-аминофенил))пиразолидин-4-илиденметил]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

^)-4,6-дихлоро-3-(2,5-диоксо-1-фенилимидазолидин-4-илиденметил)1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

(Е)-4,6-дихлоро-3-(2,5-диоксо-1-фенилимидазолидин-4-илиденметил)1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

4.6- дихлоро-3-[5-оксо-1-(4-ацетиламинофенил)пиразолидин-4-илиденметил]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

4.6- дихлоро- 3- [ 5-оксо- 1-(4-уреид офенил))пиразолидин-4-илиденметил]1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

4.6- дихлоро-3-[1-(4-метилсулфамидофенил)-5-оксопиразолидин-4илиденметил]- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

4.6- дихлоро-3-(3-оксо-2-фенилизоксазолидин-4-илиденметил]-1Ниндол-2-карбоксилна киселина;

(Е)-4,6-дихлоро-3- [(5-оксо- 1-(3-аминофенил))пиразолидин-4-илиденметил]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

(Е)-4,6-дихлоро-3-(2,5-диоксо- 1-фенилпиролидин-З-илиденметил)- 1Ниндол-2-карбоксилна киселина;

(Е)-4,6-дихлоро-3- [(5-оксо-1-( 1-нафтил))пиразолидин-4-илиденметил]1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

и техни физиологично приемливи соли, напр. натриеви или калиеви соли, или техни метаболитно лабилни естери.

Съединенията с формула (I) и/или техни физиологично приемливи соли са антагонисти на възбудителни аминокиселини. По-специално те са силни антагонисти спрямо мястото на свързване на глицин, нечувствително към стрихнин, отнасящо се до NMDA рецепторния комплекс. Като такива те са силни антагонисти на NMDA рецепторния комплекс. Освен това съединенията от изобретението проявяват благоприятна активност, включваща добра биологична пригодност. Следователно тези съединения са подходящи за лечение или предпазване от невротоксично увреждане или невродегенеративни заболявания. Така съединенията се използват за лечение на невротоксично поражение след мозъчен удар, тромбоемболичен удар, хеморагичен удар, церебрална исхемия, церебрален ангиоспазъм, хипогликемия, амнезия, хипоксия, аноксия, спиране на сърдечната дейност вследствие на перинатална асфиксия. Съединенията са полезни при лечение на хронични невродегенеративни заболявания като болест на Huntingdon, сенилна деменция на Alzheimer, амиотрофична латерална склероза, глутарова ацидемия, мултиинфарктна деменция, status epilepticus, контузии наранявания, (напр. спинално нараняване и нараняване на главата), невродегенерация, предизвикана от вирусна инфекция (напр. спин, енцефалопатии), синдром на Down, епилепсия, шизофрения, депресия, потиснатост, болка, неврогенен мехур, иритативни смущения на мехура, лекарствена зависимост, включително симптоми при отказване от алкохол, кокаин, опиати, никотин, бензодиазепин и емезис.

Силното и селективно действие на съединението от изобретението на мястото на свързване на глицин, нечувствително към стрихнин, локализирано на NMDA рецепторния комплекс, може да се определи лесно чрез обичайните методи на изследване. Така, способността да свързва мястото на свързване на глицин, нечувствително към стрихнин, се определя чрез метода на Kishimoto

Н. et al., J. Neurochem., 1981, 37, 1015-1024. Селективността на действие на съединенията от изобретението на мястото на свързване на глицин, нечувствително към стрихнин се потвърждава при изследвания на други йонотропни рецептори на известни възбудителни аминокиселини. Така беше открито, че съединение от изобретението има слаб или никакъв афинитет към рецептора на каинова киселина, рецептора на а-амино-3-хидрокси-5-метил-4изоксазолпропионова киселина (АМРА) или на мястото на свързване на NMDA.

Също така беше открито, че съединения от изобретението инхибират индуцирани от NMDA конвулсии при мишки, като се използва методът на Chiamulera С et al., Psychopharmacology (1990) 102, 551-552.

Неврозащитната активност на съединения от изобретението може да се демонстрира чрез оклузия на средноцеребралната артерия в мишка, като се използва методът,описан om Chiamulera С et al., European Journal of Pharmacology 216 (1992) 335-336.

Следователно, изобретението предвижда използването на съединение с формула (I) и/или на негова физиологично приемлива сол или на негов метаболитно лабилен естер за приложение при лечение и особено като лекарство за антагонизиране ефектите на възбудителните аминокиселини спрямо NMDA рецепторния комплекс.

Също така изобретението предвижда приложението на съединение с формула (I) и/или на негови физиологично приемливи соли или метаболитно лабилни естери за производство на медикаменти за антагонизиране на ефектите на възбудителни аминокиселини спрямо NMDA рецепторния комплекс.

Съгласно друг аспект изобретението осигурява и метод за антагонизиране ефектите на възбудителни аминокиселини спрямо NMDA рецепторен комплекс, включващи прилагане върху нуждаещ се от това пациент на антагонистично количество от съединение с формула (I) и/или негова физиологично приемлива сол или негов метаболитно лабилен естер.

От специалистите 6 тази област ще бъде оценено, че споменатото лечение де отнася до профилактика, както и до лечението на установени заболявания или симптоми.

Освен това ще бъде оценено, че необходимото за лечение количество съединение от изобретението ще варира в зависимост от естеството на заболяването и начина на прилагане, възрастта и състоянието на пациента и накрая от личната преценка на лекуващия лекар. Но най-общо дозите за лечение на възрастни хора ще бъдат типично в областта на 2 до 800 mg на ден, в зависимост от начина на прилагане.

Така за парентерално прилагане дневната доза ще бъде типично в областта 20-100 mg на ден. За орално прилагане дневната доза ще бъде типично в областта 200-800 mg , напр. 400-600 mg на

ден.

Желаната доза може удобно да се представи в единична доза или като разделени дози за подаване на подходящи интервали, например като две, три, четири или повече поддози на ден.

Макар че е възможно, за лечение съединение от изобретението да се подава като сурово вещество, е препоръчително да се представи активната съставка като фармацевтична формулировка.

Освен това изобретението осигурява фармацевтична формулировка, съдържаща съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол или негов метаболитно лабилен естер заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и евентуално други терапевтични и/или профилактични компоненти. Носителите трябва да бъдат приемливи в смисъл да са съвместими с другите компоненти на формулировката и да не са вредни за реципиента.

Съставите на изобретението включват тези, специално формулирани за орално, през устната кухина, чрез инхалация или инсуфлация прилагане, като имплантант или ректално. Предпочита

се парентерално прилагане.

Таблетки и капсули за орално прилагане могат да съдържат обичайните ексципиенти като свързващи вещества, например сироп, акация, желатин, сорбитол, трагаканта, муцилаго от нишесте или поливинилпиролидон; пълнители, например лактоза, захар, микрокристалинна целулоза, царевично нишесте, калциев фосфат или сорбитол; лубриканти, например магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, полиетиленгликол или силициев двуокис; дезинтегратори, например картофено нишесте или натриев нишестен гликолат, или омрежващи вещества като натриев лаурилсулфат. Таблетките могат да се покрият по известните на специалиста методи. Течни препарати за орално прилагане могат да са под формата, например, на водни или маслени суспензии, разтвори, емулсии, сиропи или тинктури, или може да се представи като сух продукт за смесване с вода или друг подходящ вехикулум преди употреба. Такива течни препарати могат да съдържат обичайните добавки като суспендиращи вещества, например сорбитолов сироп, метилцелулоза, сироп от глюкоза/захар, желатин , хидроксиетилцелулоза, карбоксиметилцелулоза, гел от алуминиев стеарат или хидрирани ядливи мазнини; емулгатори, например лецитин, сорбитан моноолеат или акация; неводни ексципиенти (които могат да включват ядливи масла), например бадемово масло, фракционирано кокосово масло, маслени естери, пропиленгликол или етилов алкохол; солюбилизатори като повърхностноактивни вещества, например полисорбати или други агенти като циклодекстрини; и консерванти, например метил- или пропил-рхидроксибензоат или аскорбинова киселина. Съставите могат също така да се формулират като супозитории, напр. съдържащи обичайните супозитории основи като какаово масло или други глицериди.

За прилагане през устата, съставът може да се формулира като таблетки или бонбони по обичаен начин.

Съставът съгласно изобретението може да се формулира за парентерално прилагане чрез инжекция или непрекъсната инфузия. формулировки за инжекции могат да се приготвят под формата на единична доза в ампули или в контейнери за мултидози с добавен консервант. Съставите могат да са под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслени или водни ексципиенти и могат да съдържат формулиращи средства, като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи средства. Алтернативно активния компонент може да бъде под формата на прах за смесване преди употреба с подходящ ексципиент, например стерилна, бактериално чиста вода.

За прилагане чрез инхалация, съединенията съгласно изобретението се доставят под формата на аерозолни спрейове от опаковки под налягане, при използване на подходящи пропеленти като дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден двуоксид или друг подходящ газ, или от пулверизатор. В случай на аерозол под налягане, единичната доза може да се определи чрез осигуряване на вентил за подаване на дозирано количество.

Алтернативно, за прилагане чрез инхалация или инсуфлация, съединенията съгласно изобретението могат да са под формата на прахообразен състав, например прахообразна смес на съединението и подходящ носител като лактоза или нишесте. Прахообразният състав може да бъде под формата на единична доза, например в капсули или патрони от, например желатин , или в опаковки от фолио, от които прахообразното вещество може да се подаде с помощта на инхалатор или инсуфлатор.

Съставът съгласно изобретението може също така да се формулира като депо-препарат. Такива продължително действащи формулировки могат да се прилагат чрез инплантация (например субкутанно или интрамускулно) или чрез интрамускулна инжекция. Така например съединенията от изобретението могат да се формулират с подходящи полимерни или хидрофобни материали (например като емулсия в приемливо масло), или с йонообменни смоли или като трудно разтворими производни, например като трудноразтворима сол.

Съставите съгласно изобретението могат да съдържат между 0.1 - 99% от активното вещество, за таблетки и капсули от 30-95% и за течни препарати 3-50%.

Съединения с обща формула (I) и техни соли могат да се получат по общите методи, посочени тук по-долу. В следващото описание групите R, Rj и R2, т и А са както са описани за съединенията с формула (I), ако не е посочено друго.

Съединения с формула (I), където А има значенията, дадени погоре при условие, че А не е -NHCO-, могат да се получат чрез реакция на алдехида (П) (където R има значенията, дадени по-горе за формула (I), или е тяхно защитено производно, R4 е карбоксилозащитна група и R5 е азотозащитна група),

О

СН₂^^{МК1 2}\ /

А (Ш) с цикличния амид (Ш) (където Rj и А имат значенията, дадени погоре за формула (I), или са техни защитени производни при условие, че А не е групата NHCO-) в присъствието на подходяща основа и ако е необходимо или се желае, полученото съединение се подлага на една или повече от следните операции.’

а) отстраняване на една или повече защитни групи;

б) изолиране на съединението под формата на негова сол ;

в) превръщане на съединение с формула (I) или на негова сол в метаболитно лабилен естер ;

г) превръщане на съединение с формула (I) в негова физиологично приемлива сол.

При един вариант на този метод алдехидът (П) взаимодействува с цикличния амид (Ш) в присъствие на основа като трет-бутиллитий, литиев диизопропиламид или литиев бис(триметилсилил)амид в апротен разтворител като тетрахидрофуран. Реакцията се провежда първоначално при температура около -78°С, но след това се оставя да се повиши до 0° С и до 30°С.

Първоначалният продукт на тази реакция ще зависи от природата на защитните групи R4 и R5, доколкото някои от тях могат да бъдат отцепени при реакционните условия. Примери за такива групи са тези, където R4 е метил или етил, R5 е алкоксикарбонил, напр. трет-бутоксикарбонил.

В случай, че реакцията се провежда с индол с формула (П), където карбоксилозащитната група R4 е отцепена, например R4 е етил, а азотозащитната група R5 не е отцепена, например триметилсилилетоксиметил, получената карбоксилна киселина IV

може да се превърне в съединение с формула (I) чрез отстраняване на азотозащитната група R5. Алтернативно карбоксилната киселина (IV) може да се превърне в съответния метилов естер (V) чрез взаимодействие с диазометан. Подходящ източник на диазометан за тази реакция е триметилсилилдиазометан и реакцията може да се проведе в подходящ разтворител като халогеновъглеводород, например дихлорометан

(V)

С

Съединението с формула (V) може да се превърне в съединение с формула (I) чрез отстраняване на азотозащитната група R5 по обичайните начини, след което, ако е необходимо или се желае, метиловият естер се хидролизира.

В един втори вариант на метода алдехидът (П) реагира с цикличния амид (III) в присъствие на основа като бутиллитий, литиев диизопропиламид или литиев бис(триметилсилил)амид в апротен разтворител като тетрахидрофуран и при температура около -78^СС. Взаимодействие на получения вторичен алкохол (VI)

(VI) с хлороводородна киселина и загряване в разтворител като етанол води до получаване на олефина (VII)

Естерът (VII) може да се превърне в съединение с формула (I) чрез отстраняване на карбоксилозащитната група R4 по обичайните методи.

При една модификация на този метод вторичният алкохол (VI) може да се превърне в отцепваща се група като сулфонатен естер, напр. р-толуенсулфонат или метансулфонат, след което се обработва с подходяща основа като литиев диизопропиламид или натриев етоксид. Полученият олефин може след това да се превърне в съединение с формула (I) чрез отстраняване на азотозащитната група R5 и, ако е необходимо или желателно, карбоксилозащитната група R4.

Подходящи карбоксилозащитни групи R4 за използване в тази реакция са алил, алкил, трихлороалкил, триалкилсилилалкил или арилметил като бензил, нитробензил или тритил.

Подходящи азошозащитни групи R5 са алкоксикарбонил, например трет-бутоксикарбонил, арилсулфонил, например фенилсулфонил, или 2-триметилсилилетоксиметил.

Карбоксилозащитната група R4 може да се отстрани чрез обичайните методи, известни за отстраняване на такива групи. Когато R4 е алкилова група, тя може да се отстрани чрез хидролиза с помощта на хидроксид на алкален метал, например литиев хидроксид или натриев хидроксид, в разтворител като алканол. например етанол или изопропанол, след което ,ако е необходимо или желателно,се добавя подходяща киселина, например хлороводородна киселина или трифлуороцетна киселина.за да се получи съответната свободна карбоксилна киселина.

Когато R4 е алилова група, тя може да се отстрани чрез обработка с рецептор за алилова група, като 5,5-диметил-1,3циклохександион в присъствието на тетракис(трифенилфосфин)паладий.

Алтернативно съединения, където R4 е алкилова или бензилова група, могат да се превърнат в съответната карбоксилна киселина чрез взаимодействие с триметилсилилйодид в разтворител като ацетонитрил, и при нагряване.

Във всяка една от горните реакции азотозащитната група може да се отстрани чрез обичайните методи, известни за отстраняване на такива групи, например чрез кисела или основна хидролиза. Така, ако R5 е алкоксикарбонил, например третбутоксикарбонил, може да се отстрани чрез алкална хидролиза като се използва например литиеВ хидроксид в подходящ разтворител, като тетрахидрофуран или алканол, например изопропанол, или чрез кисела хидролиза, например с мравчена киселина, трифлуороцетна киселина или хлороводород в разтворител. Когато R5 е триметилсилилетоксиметилова група, тя може да се отстрани чрез кисела хидролиза с помощта на хлороводородна киселина или хлороводород в разтворител като алканол, например етанол.

физиологично приемливи соли на съединения с формула (I) могат да се получат чрез обработка на съответната киселина с подходяща основа в подходящ разтворител. Например соли на алкални или алкалоземни метали могат да се получат чрез директна хидролиза на карбоксилозащитените производни на съединения с формула (I) с подходящи хидроксиди на алкални и алкалоземни метали.

Когато съединението с формула (I) съдържа основен център, киселиноприсъединителни соли могат да се получат чрез взаимодействие на основата с подходяща киселина и евентуално в разтворител. Алтернативно , киселиноприсъединителните соли могат да се получат чрез директна хидролиза на негово карбоксилозащитено и/или азотозащитено производно чрез взаимодействие с подходяща киселина.

Метаболитно лабилни естери на съединения с формула (I) могат да се получат чрез естерификация на карбоксилната група на киселината или на нейна сол или чрез транс-естерификация, като се използват обичайни методи. Така напр. ацилоксиалкилови естери могат да се получат чрез взаимодействие на свободната карбоксилна киселина или нейна сол с подходящ ацилоксиалкилхалогенид в подходящ разтворител. като например диметилформамид. За естерификацията на свободната карбоксилна група тази реакция се провежда предимно в присъствието на четвъртичен амониев халогенид · като например тетрабутиламониев хлорид или бензилтриетиламониев хлорид.

Аминоалкилови естери могат да се получат чрез трансестерификация на съответен алкилов естер, например метилов или етилов естер чрез реакция със съответния аминоалканол при повишена температура, например 50-150'С.

За реакцията на алдехида (II) с цикличния амид (Ш) може да е необходимо или желателно реакцията да се проведе, като се използват техни защитени производни, ако едно или две съединения например съдържат първична или вторична аминогрупа, или хидрокси, или карбоксигрупа. Тези групи могат да се защитят по обичаен начин и защитните групи да се отстранят, ако е необходимо или желателно, при използване на обичайни методи.

Така, когато групата R е амино или алкиламино, и/или R1 съдържа заместител амино или алкиламино и/или групата А съдържа основна NH-група, тогава е желателно всеки един азотен атом да бъде защитен, например като трет-бутоксикарбонилово производно. Азотозащитната група може след това да се отстрани по обичаен начин; например чрез взаимодействие с трифлуороцетна киселина в подходящ разтворител, например дихлорометан, или хлороводород в разтворител,като например алканол.

Всяка хидрокси- или карбоксилна група може да бъде защитена удобно като естер, например като трет-бутоксикарбонилово производно на хидроксилната група или като алкилов или алилов естер на карбоксилната група, например трет-бутилов или алилов естер.

Съединения с формула (I), където А е веригата NHCO, могат да се получат чрез реакция на алдехида (П) или негово защитено производно с производното на глицин (VIII)

Б^ОСОСН-NHCONHRi

O=P(OR₇)₂ (νπΐ)

където Rj е група, дефинирана във формула (I), или негово защитено производно, a R₆ и R7 независимо представляват С^.д-алкил. Реакцията протича в присъствие на основа като 1,8диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен в апротен разтворител като етер, например тетрахидрофуран, след което се отстраняват защитните групи R4 и Rs заедно с всяка друга налична защитна група.

Съединения с формула (I), където А е групата СН₂СО, могат да се получат чрез взаимодействие на алдехида (П) с фосфорановото производно (IX), където Rj има значенията, дефинирани във формула (I), или е негово защитено производно.

(IX)

Реакцията се провежда предимно при загряване в подходящ разтворител, например въглеводород като толуен, след което защитните групи R4 и R5 се отстраняват по обичаен начин.

Съединения с формула (I), където екзоцикличната връзка е в цис-конфигурация, могат да се получат чрез изомеризация на съответния транс-изомер или негово защитено производно, след което се отстранява всяка защитна група. Реакцията на изомеризация се провежда удобно чрез облъчване на разтвор на транс-изомера в подходящ разтворител като ацетонитрил с ултравиолетова светлина, например от живачна лампа.

Съединения с формула (П), където R4 е карбоксилозащитна група и R5 е азотозащитна група, могат да се получат чрез обработка на съответния индол (X)

61S39

с N-метилформанилид и фосфорен оксихлорис, в разтворител като

1,2-дихлороетан.

Индолите с формула (X) са или известни съединения или могат да се получат по методи, аналогични на тези, описани за известните съединения.

Цикличните амиди с формула (Ш) са или известни съединения или могат да се получат по методи, аналогични на тези, описани за известните съединения, например Manhas and Jeng J. Org. Chem. 1967, 32 1246-1248 или Hargis D.C. and Shubkin R.L. Tetrahedron Letters vol 31 No. 21, 2991-4, 1990.

Съединения c формула (TH), в която А е групата (CH2)pNRg, където pel или 2, a Rg е защитна група, могат да се получат чрез взаимодействие на защитен хидразин RiNHNHRg с халогеноацилхалогенид (XI)

Z(CH₂)_rCOZ¹ ο (XI) където Z и Z* са независимо един от друг халогенни атоми, например хлор, бром или йод, и г е 2 или 3. Реакцията се провежда подходящо в присъствието на основа като карбонат на алкален метал, и в полярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид. Подходяща защитна група Rg за тази реакция е третбутилоксикарбонилова група. .Ако е необходимо,тази защитна група може да се отстрани по обичаен начин, например чрез реакция с трифлуороцетна киселина в разтворител като дихлорометан. Така полученото съединение с формула (Ш), където А е веригата (CH2)pNH-, може след това да се превърне в съединение с формула (II), където А е веригата (CH^pNR^, където R3 е алкил, чрез обичайна реакция на алкилиране. Например чрез алкилиране. използвайки подходящия алкилтрифлуорометилеулфонат в разтворител като дихлорометан.

Съединения с формула (III), в която А е групата (СНз),

където pel или 2, могат да се получат чрез реакция на хидроксиламина RjNHOH с халогеноацилхалогенида (XI) в присъствие на основа като калиев карбонат и в полярен разтворител като Ν,Ν-диметилформамцд.

Хидроксиламинът RjNHOH може да се получи от съответното нитросъединение RjNCh по обичаен начин, например чрез реакция с хидразин в присъствие на катализатор 5% родий/въглен.

За да се разбере по-пълно изобретението са дадени следващите примери само като илюстрация.

В междинните съединения и примерите, ако не е посочено друго, важи следното:

Точките на топене (т. т.) се определят на апарата за т. т. на Gallenkamp или на капилярния апарат Buchi и не се коригират. Всички температури са в °C. Инфрачервените спектри се измерват на FT-IR спектрофотометър. Спектрите на ядреномагнитен резонанс (^-NMR) се записват при 300 или 400 MHz, химичните отмествания са дадени в ррт спрямо Me4Si като вътрешен стандарт и са означени като синглети (s), дублети (d), дублети на дублетите (dd), триплети (t), квартети (q) или мултиплети (т). Колонната хроматография се провежда върху силикагел (Мегск AG, Darmstadt, Germany). В текста са използвани следните съкращения: ЕА = етилацетат, СН = циклохексан, DCM = дихлорометан, DMSO = диметилсулфоксид, DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундск-7ен.

TLC означава тънкослойна хроматография върху плочки със силикагел. Разтворите се сушат над безводен натриев сулфат. Тетрахидрофуран (THF) е прясно дестилиран от К/бензофенон под азотна атмосфера; химически чисти циклохексан и етилацетат се използват без допълнително пречистване. Всички хроматографски анализи са проведени със силикагел 230-400 мсш (Merck). Добивите са представени за изолирани вещества, с установена с NMR и TLC чистота.

Междинно съединение 1

Етил-4,6-дихлороиндол- 2-карбоксилат

Към разтвор на етилпируват (2.05 ml) в абсолютен етанол (38 ml), при интензивно разбъркване се добавя концентрирана сярна киселина (0.5 ml). Получената смес се бърка при 30°С в продължение на 10 минути, след което на порции се прибавя 3,5дихлорофенилхидразин хидрохлорид (4 g). Сместа се бърка при загряване под обратен хладник в продължение на 4 часа, охлажда се до 23°С, изсипва се в ледена вода (500 ml) и се екстрахира с диетилов етер (3 х 300 ml). Органичните фази се отделят и сушат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава етилов естер на 2-(3,5-дихлорофенилхидразон)пропионова киселина под формата на твърдо жълто вещество (5 g); TLC DCM, Rf=0.79, 0.47) в Е u Z изомерна смес. Твърдото вещество се прибавя при разбъркване към полифосфорна киселина (20 g) и сместа се загрява при 45°С в продължение на 20 минути, при което се получава кафяво вещество, което изкристализира в 95%-ен етанол (300 ml), като се получава заглавното съединение под формата на жълтокафяво твърдо вещество (3.3 g; т. т. 180°С; TLC DCM, Rf = 0—54). IR(CDC1₃) Vmax(cm-¹) 3440 (NH), 1772-1709 (C=O). ¹H-NMR(CDC1₃) 9.00(s), 7.28(d), 4.42(g), 1.42(1).

Междинно съединение 2

Етил-3-формил-4,6-дихлороиндол-2-карбоксилат

Разтвор на N-метилформанилид (5.19 g) и фосфорен оксихлорид (5.53 g) се бъркат 15 минути при 23°С. Добавят се 1,2-дихлороетан (60 ml) и междинно съединение 1 (6 g) и получената суспензия се бърка 6 часа при 80°С. Реакционната смес се изсипва в 50%-ен воден разтвор на натриев ацетат (300 ml), при което след филтруване се получава заглавното съединение като жълто твърдо вещество (4.1 g; TLC EACH 4/6, Rf = 0.4).

IR(Nujol) Vmax (cm’¹) 1726 (C=O), 1663 (C=O), 1556 (C=C), 27252669 (CH).

¹H-NMR(DMSO) 13.15(s), 10.60(s), 7.54(d), 7.40(d), 4.43(q), 1.36(f). Междинно съединение 3

Етил-3-формил-1-( 2-триметилсилилетоксиметил)-4,6-дихлороиндол-

2-карбоксилат

Към охладен разтвор на междинно съединение 2 (700 mg) в сух DMF (20 ml) при 0°С се прибавя литиев бис-триметилсилиламид (3.7 ml, 1М разтвор) в THF. Сместа се бърка 15 минути при 0°С, след това се прибавя триметилсилилетоксиметилхлорид (0.817 g). След един час получената смес се изсипва във вода (25 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Обединените органични фази се сушат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при което се получава заглавното съединение (950 mg) като бледожълто твърдо вещество.

Rf = 0.3 EACH: 1.9.

Междинно съединение 4 Метил(/)-4,6-дихлоро-3-(2-оксо-1-фенилпиролидин-3-илиденметил)-1(2-триметилсилилетоксиметил)- 1Н-индол-2-карбоксилат

1-фенил-2-пиролидон (426 mg) се разтваря в THF (10 ml), разтворът се охлажда до -78°С и се добавя бавно трет-бутиллитии (1.80 ml, 1.6 M разтвор в хексан). Към получения разтвор, разбъркван

1.5 часа при тази температура, се добавя междинно съединение 3 (1 g), разтворен в THF (10 ml),и бъркането продължава при -78°С 3 часа. След това реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура над 3 часа и се бърка още 1.5 часа. Реакцията се прекъсва с 20 ml наситен разтвор на NH4CI, прибавя се етилацетат (50 ml) и органичната фаза се отделя, промива се с 0.1 М хлороводородна киселина (2 х 20 ml), вода (20 ml), солев разтвор (10 ml) и се суши. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в 20 ml дихлорометан/метанол (4/1) и се обработва при стайна температура с триметилсилилдиазометан (1.70 ml, 2М разтвор в хексан) в продължение на 30 минути. След пречистване чрез колонна хроматография (СН/ЕА 8/2) се получава заглавното съединение (740 mg) като бяло твърдо вещество.

IR(Nujol) Vmax (cm^-1) 1709 (С=О), 1684 (С=О).

¹H-NMR(CDCh) 7.85(t), 7.50(d), 7.40(1), 7.20(d), 7.17(1), 5.89(s), 3.90(s), 3.86(f), 3.53(f), 2.64(td), 0.88(1), -0.05(s).

Междинно съединение 5 Метил^)-4,6-дихлоро-3-(2-оксо-1-фенилпиперидин-3-илиденметил)-1(2-триметилсилилетоксиметил)- 1Н-индол-2-карбоксилат

N-фенилпиперидинон (370 mg) се разтваря в THF (10 ml), разтворът се охлажда до -78°С и се добавя трет-бутиллитий (1.30 ml, 1.6 М разтвор в хексан) и към получения разтвор, разбъркван 1.5 часа при тази температура, се добавя междинно съединение 3 (800 mg), разтворен в THF (10 ml) и бъркането продължава при -78°С 3 часа. След това реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура над 3 часа и се бърка още 1.5 часа. Реакцията се прекъсва с 20 ml наситен разтвор на NH4CI, прибавя се етилацетат (50 ml) и органичната фаза се отделя, промива се с 0.1 М хлороводородна киселина (2 х 20 ml), вода (20 ml), солев разтвор (10 ml) и се суши. Разтворителят се изпарява, остатъкът се разтваря в 20 ml дихлорометан/метанол (4/1) и се обработва при стайна температура с триметилсилилдиазометан (1.50 ml, 2М разтвор в хексан) в продължение на 30 минути. След пречистване чрез колонна хроматография (СН/ЕА 7/3) се получава заглавното съединение (700 mg) като бяло твърдо вещество.

IR(Nujol) Vmax (cm¹) 1713 (С=О), 1672 (С=О).

^J-NMRfCDCh) 8.09(t), 7.48(d), 7.40(т), 7.26(11), 7.18(d), 5.90(0, 3.89(s), 3.76(t), 3.52(m), 2.41(td), 1.95(m), 0.87(t), 0.06(s).

Междинно съединение 6 1-трет-бутоксикарбонил-2-фенилхидразин

Ди-трет-бутилдикарбонат (5.6 g) се прибавя към разтвор на фенилхидразин (2.5 ml) в тетрахидрофуран (50 ml). Разтворът се бърка 2 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум, при което се получава суровото заглавно съединение (5.44 g) TLC EACH (1/2), Rf=0.8.

IR (cm¹):17.24(C=O), 16.05 (C=C)

Междинно съединение 7 1-трет-бутоксикарбонил-2-фенилпиразолидин-3-он

Към разтвор на междинно съединение 6 (5.4 g) в сух диметилформамид (50 ml) се прибавя калиев карбонат (6.9 g) и след 5 минути хлоропропионилхлорид (2.4 ml). Получената смес се бърка 2 часа при 25°С, след това се разрежда с диетилетер (200 ml), промива се с вода (2 х 200 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Полученото сурово съединение се кристализира от етилацетат пхексан, при което се получава заглавното съединение (5.9 g). TLC диетилетер/петролев етер (1/1), Rf=0.4, т. т. = 150°С.

Междинно съединение 8

Етил-4,6-дихлоро-3-формил- 1-трет-бутоксикарбонил- 1Н-индол-2карбоксилат

Към суспензия на етилов естер на 4,6-дихлоро-3-формил-1Ниндол-2-карбоксилна киселина (8 g) 8 сух тетрахидрофуран (100 ml) се прибавя ди-трет-бутилдикарбонат (7.3 g) и 4-диетиламинопиридин (0.7 g). Реакционната смес се бърка 2 часа при 25 °C, след това се разрежда с етилацетат (300 ml), промива се с наситен разтвор на амониев хлорид (200 ml), солев разтвор (200 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Суровото заглавно съединение се кристализира от етилацетат (8.6 g). TLC ЕА/СН (1/2), Rf=0.8, т. т. = 14ГС.

Междинно съединение 9 1-трет-бутоксикарбонил-2-(4-нитрофенил)хидразин

Ди-трет-бутилдикарбонат (7.8 g) се прибавя към разтвор на фенилхидразин (2.5 ml) в тетрахидрофуран (100 ml). Разтворът се бърка 2 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум и се получава суровото съединение, което се кристализира от етилацетат/п-хексан (1/3), при което се получава заглавното съединение (6.9 g) TLC ЕА/СН (1/2), Rf=0.85, т. т. = 120°С. Междинно съединение 10 1-трет-бутоксикарбонил-2-(4-аминофенил)хидразин

Разтвор на натриев хидрогенсулфит (20 g) и калиев карбонат (22 g) във вода (200 ml) се прибавя към разтвор на междинно съединение 9 (6 g) в етанол (350 ml). Получената смес се бърка 1 час при 25°С, след това се концентрира под вакуум и се екстрахира с етилацетат (200 ml). Органичната фаза се промива с наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 200 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел,като се използва ЕА/СН (1/2) като елуент, при което се получава заглавното съединение (3 g). TLC ЕА/СН (1/1), Rf=0,2, т. т. = 128°С.

Междинно съединение 11

- mpem- б ymokcuka рбонил- 2- [ 4- (m ре m- бутоксикарбониламино )фенил ] -

хидразин

Ди-трет-бутилдикарбонат (3.33 g) се прибавя към разтвор на междинно съединение 10 (3.41 g) в тетрахидрофуран (100 ml). Разтворът се бърка 15 часа при 25 С, след това се концентрира под вакуум и се получава суровото заглавно съединение, което се кристализира от етилацетат/п-хексан (4.4 g) TLC ЕА/СН (1/2), f=0.90, т. т. = 155°С.

Междинно съединение 12

1-трет- бутоксикарбонил- 2- [ (4-трет-бутоксикарбониламино )фенил]пиразолидин-3-он

Към разтвор на междинно съединение 11 (0.5 g) в сух диметилформамид (5 ml) се прибавя калиев карбонат (0.213 g) и след 15 минути хлоропропионилхлорид (0.15 ml). Получената смес се бърка 20 часа при 25°С, след това се разрежда с диетилетер (50 ml). Промива се с вода (50 ml) и наситен разтвор на амониев хлорид (50 ml). След сушене разтворът се концентрира под вакуум. Получава се сурово съединение, което се кристализира от етилацетат/п-хексан (1/4), при което се получава заглавното съединение (0.252 g). TLC ЕА/СН (1/1), Rf=0.60, т. т. = 178°С.

Междинно съединение 13

4,6-дихлороиндол-3-формил-2-карбоксилна киселина

Към суспензия на междинно съединение 2 (0.7 g) в етилов алкохол (250 ml) се добавя литиев хидроксид (2.26 g). Жълтият разтвор се загрява 8 часа при 50°С, след това се подкислява с НС1 до рН=2. Утайката се отделя чрез фи.\труване, при което се получава заглавното съединение като бяло твърдо вещество (6.29 g), т. т. = 235-240°С.

Междинно съединение 13а mpem-бутилов естер на 4,6-дихлороиндол-3-формил-2-карбоксилна киселина

Към суспензия на междинно съединение 13 (1.0 g) В сух толуен (50 ml) под обратен хладник бавно се прибавя Ν,Νдиметилформамид-ди-трет-бутилаиетал (4.38 g). Загряването продължава 30 минути,след това тъмният разтвор се охлажда, промива се с вода, разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор. Органичната фаза се суши и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (СН/ЕА=8/2, Rf=0.33), при което се получава заглавното съединение като бяло твърдо вещество (470 mg). IR (Nujol) v_Makc (cm’¹) 3335 (N-H), 1724 (C=O) u 1663 (C=O). Междинно съединение 14 трет-бутилов естер на 4,6-дихлороиндол-3-формил-1-трет-бутилоксикарбонил-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 13а (470 mg) в сух THF (10 ml) се прибавят 4-диметиламинопиридин (22 mg) и разтвор на дитрет-бутилдикарбонат (392 mg) в сух THF (5 ml). Разтворът се бърка 30 минути, след което разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (СН/ЕА=9/1, Rf = 0.38) и се получава заглавното съединение под формата на пяна (468 mg).

IR (Nujol) v_Makc (cm⁴) 1765 (C=O), 1740 (C=O) u 1688 (C=O). Междинно съединение 15

Триметилов естер на М-(фениламинокарбонил)-а-фосфоноглицин

Разтвор на триметилов естер на №(бензилоксикарбонил)-афосфоноглицин (3 g) в метанол (50 ml) се хидрира при 1 атм. налягане в продължение на 5 часа в присъствие на 5% паладий върху въглен (0.55 g). Катализаторът се филтрува върху целит и

61839 разтворът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (15 ml), прибавя се фенилизоцианат (1.1 ml) и реакционната смес се бърка 15 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се стрива в диетилетер (50 ml), при което се получава заглавното съединение под формата на бял прах (2.4 g, т. т. 144-146°С).

IR (Nujol) v_Makc (cm⁴) 1745 (С=О), 1707 (С=О).

Междинно съединение 16

1,2-ди-трет-бутилов естер на (Z)-4,6-guxAopouHgoA-3-(2,5-guokco-lфенилимидазолидин-4-илиденметил)индол- 1,2-дикарбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 15 (367 mg) в сух THF (8 ml) се прибавя на капки DBU (352 mg). Разтворът се бърка 10 минути при стайна температура, след това бавно се прибавя разтвор на междинно съединение 16 (480 mg) в сух THF (10 ml). Сместа се бърка 15 минути, разрежда се с етилацетат (10 ml) и се прекъсва с амониев хлорид. Органичната фаза се суши и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (СН/ЕА = 85/15, Rf = 0.33), при което се получава заглавното съединение под формата на пяна (284 mg).

IR (Nujol) v_Makc (cm⁴) 1772 (С=О), 1726 (С=О) и 1678 (С=О). Междинно съединение 17

Ахилов естер на 4,6-дихлороиндол-3-формил-2-карбоксилна киселина

Към суспензия на междинно съединение 2 (3.0 g) в алилов алкохол (100 ml) се добавя монохидрат на р-толуенсулфонова киселина (2.0 g). Суспензията се загрява 2.5 часа при 90°С, след това разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с разтвор на Na2COy (10%), вода и се пречиства чрез бърза хроматография (СН/ЕА = 7/3,

Rf = 0.34), npu което се получава заглавното съединение nog формата на бяло твърдо вещество (1.10 g).

IR (Nujol) v_Makc (cm’¹) 1720 (C=O) u 1657 (C=O).

¹H-NMR(DMSO) 13.20(bs), 10.61(s), 7.55(d), 7.42(d), 6.14-6.0(m), 5.46(dd), 5.33(dd) u 4.92(d).

m/z (FAB) 298 (MH)

Междинно съединение 18

Алилов естер на 4,6-дихлороиндол-1-трет-бутилоксикарбонил-3формил-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 17 (1.10 g) в сух THF (40 ml) се прибавя 4-диметиламинопиридин (49 mg) и разтвор на дитрет-бутилдикарбонат (886 mg) в сух THF (10 ml). Разтворът се бърка 1 час, след това разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (СН/ЕА = 9/1, Rf = 0.37), при което се получава заглавното съединение под формата на бяло твърдо съединение (853 mg; т. т.=106.9-107.7°С).

IR (Nujol) v_Makc (cm'¹) 1757-1744 (С=О) и 1682 (С=О).

Междинно съединение 19

2-алилов-1-трет-бутилов естер на (Е)-4,6-дихлороиндол-3-(2,5диоксо- 1-фенилимидазолидин-4-илиденметил)индол- 1,2-дикарбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 15 (590 mg) в сух THF (10 ml) се прибавя на капки DBU (566 mg). Разтворът се бърка 10 минути при стайна температура, след това бавно се прибавя разтвор на междинно съединение 18 (740 mg) в сух THF (15 ml). Сместа се бърка 15 минути, разрежда се с етилацетат (10 ml) и се прекъсва с амониев хлорид. Органичната фаза се суши и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (СН/ЕА = 7/3, Rf = 0.27), при което се получава заглавното съединение под формата на пяна (369 mg)·

IR (Nujol) v_Makc (cm'¹) 3331 (N-H), 1730 (C=O), 1673 (C=O) u 1533 (C=C).

Междинно съединение 20

Трет-бутилов естер на (Е)-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-3-оксо-2фенил)пиразолидин-4-илиденметил]-4,6-дихлоро-1-трет-бутоксикарбонил- Ш-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на съединение 15 (0.7 g) в сух THF (50 mJ) се прибавя ди-трет-бутил-дикарбонат (0.33 g) и 4диметиламинопиридин (0.03 g). Разтворът се бърка 30 минути при 25°С,след това се разрежда с диетилетер (200 ml), промива се с наситен разтвор на амониев хлорид (200 ml), солев разтвор (200 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Суровото заглавно съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент диетилетер и петрол (2/8), при което се получава заглавното съединение (0.54 g). TLC диетилетер/петрол (5/25), Rf=0.45.

^-NMRiCDCh): 1.27(8, 9Н), 1.52(s, 9Н), 1.67(s, 9Н), 4.65(d, 2Н), 7.18(1, 1Н), 7.27(d, 1Н), 7.39(т, 2Н), 7.65(т, 1Н), 7.66(т, 2Н), 8.04(d, 1Н). Междинно съединение 21

Трет-бутилов естер на (Z)-3-[(l-mpem-6ymokcukap6oHUA-3-okco-2фенил)пиразолидин-4-илиденметил]-4,6-дихлоро-1-трет-бутоксикарбонил- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Разтвор на междинно съединение 20 (0.53 g) в ацетонитрил (30 ml) се облъчва с помощта на 400 W живачна лампа в продължение на 45 минути. Разтворът се концентрира под вакуум, получава се смес от двата изомера, които се разделят чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/циклохексан (5/95), при което сс получава заглавното съединение (0.13 g). TLC ЕА/СН (5/25), Rf=0.85.

61S39 ‘H-NMRfCDCh): 1.27(s, 9H), 1.51(s. 9H), 1.65(s, 9H), 4.86(m, 2H), 7.07(m, IH), 7.09(m, IH), 7.2O(d, IH), 7.28(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7,97(0. IH).

Междинно съединение 22 1-треп1-бутоксикарбонил-2-(4-метилсулфамидофенил)хидразин

Към разтвор на междинно съединение 10 (0.2 g) в THF (5 ml) под азотна атмосфера, при 0°С се прибавя пиридин (0.045 ml). След 5 минути се прибаВя на капки, при разбъркване метансулфонилхлорид (0.045 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. След 1 час се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид (20 ml) и реакционната смес се екстрахира с етилацетат (3 х 10 ml) и обединените екстракти се сушат. Разтворителят се отстранява чрез дестилация при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел СН/ЕА, при което се получава заглавното съединение като жълто твърдо вещество (0.140 g).

IR (Nujol, cm’¹) 3302 (N-H), 1709 (C=O), 1600 (C=C), 1323-1151 (SO₂). Междинно съединение 23 1-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метилсулфамидофенил)пиразолидин-3он

Към разтвор на междинно съединение 22 (0.6 g) в сух диметилформамид (15 ml) при разбъркване под азотна атмосфера, при 0°С се прибавя пиридин (0.23 ml). След това към разтвора се прибавя на капки хлоропропионилхлорид (0.2 ml). Реакционната смес се бърка 2 часа при 25°С, разрежда се с етилацетат (50 ml) и след това се промива с вода (50 ml) и наситен разтвор на амониев хлорид (50 ml). Органичната фаза се суши и след това се концентрира под вакуум, при което се получава суров 1-трет-бутоксикарбонил-2-(4метилсулфамидофенил)-2-(3-хлоропропионил)хидразин под формата на жълто масло. То се разтваря в диметилформамид (5 ml) под азотна атмосфера и при 25°С се прибавя безводен калиев карбонат (0.450 g). Получената смес се бърка 1 час, след това се разрежда с наситен разтвор на амониев хлорид (50 ml). Водният разтвор се екстрахира с етилацетат (3 х 50) и обединените органични фази се сушат и концентрират под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент диетилетер, при което се получава заглавното съединение (0.25 g). ‘lI-NMRjDMSO): 1.28(s, 9Н), 2.73(t, 2Н), 2.93(s, ЗН), 4.06(t, 2Н), 7.19(4 2Н), 7.42(4 2H)q 9.66 (s, 1Н).

IR (Nujol, cm’¹) 3352-3202 (N-H), 1693 (C=O), 1600 (C=C), 1310-1151 (SO₂).

Междинно съединение 24

2-фенилпиразолидин- 3-он

Междинно съединение 7 (4.6 g) се разтваря в сух дихлорометан (10 ml) и трифлуороцетна киселина (10 ml). Полученият разтвор се бърка 1 час при 25°С, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат (100 ml), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, (2 х 100 ml), солев разтвор (100 ml), суши се и се концентрира под вакуум, при което се получава заглавното съединение (2.6 g). TLC СН/ЕА (1/1), Rf=0.30. ^-NMRtCDCh): 2.78(1, 2Н), 3.52(q, 2Н), 4.75(1, 1Н), 7.12(tt, 1Н), 7.36(t, 2Н), 7.85(4 2Н).

IR (cm⁴) 3238 (N-H), 1674 (С=О).

Междинно съединение 25

1-метил-2-фенилпиразолидин-3-он

Към разтвор на междинно съединение 24 (1.43 g) в диметилформамид (20 ml) се прибавя на капки при -20°С метилтрифлуорометансулфонат (1.4 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 25°С и след 3 часа се разрежда с диетилетер (200 ml), промива се с наситен разтвор на амониев хлорид (200 ml), вода (200 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/циклохексан (3/7), при което се получава заглавното съединение (0.4 g). TLC СН/ЕА (1/1), Rf=0.42. IR (cm’¹) 1697 (С=О).

Междинно съединение 26

N-( 3-хлоропропионил)-1Ч-фенилхид роксиламин

Към суспензия на poguU/въглен 5% (0.13 g) в сух THF (23 ml) се прибавя нитробензен (5 g). Сместа се охлажда до 0°С и се прибавя на капки хидразинхидрат (2 g). По време на прибавянето температурата на сместа се поддържа на 25-30°С; след това реакционната смес се бърка 2 часа при 25°С, филтрува се и катализаторът се промива с малко тетрахидрофуран. Разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в диметилформамид (30 ml) и се охлажда до -5°С, след това се прибавя калиев карбонат (5.6 g), а след 10 минути хлоропропионилхлорид (3.8 ml). Реакционната смес се бърка 1 час при 25°C, разрежда се след това с диетилетер (150 ml), промива се с вода (2 х 200 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез кристализация, като се използва етилацетатУ-циклохексан, при което се получава заглавното съединение като твърдо вещество (4 g). TLC СН/ЕА (1/2), Rf=0.3.

’H-NMRlCDCh): 2.7(bs, 2H), 3.8(ζ 2Η), 7.5(bm, 5H). IR (cm’¹) 1645 (C=O), 1626 (C=C).

Междинно съединение 27

3-okco- 2-фенилизоксазолидин

Към разтвор на междинно съединение 26 (3.35 g) в ацетон (150 ml) се прибавя калиев карбонат (2.3 g). Реакционната смес се бърка 6 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива с етилацетат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава суровото заглавно съединение под формата на масло (2.5 g). TLC СН/ΈΑ (1/2), Rf=0.3.

'H-NMRiCDCh): 3.0(t, 2H), 4.52(t, 2H), 7.14(tt, 1H), 7.37(m, 2H), 7.69( m, 2H).

IR (cm ¹) 1697 (C=0).

Междинно съединение 28

1-трет-бутоксикарбонил- 2-(3-нитрофенил)хидразин

Към разтвор на 3-нитрофенилхидразин (6 g) в диоксан (60 ml) и вода (30 ml) се прибавят натриев хидроксид 1М (30 ml) и ди-третбутилдикарбонат (7.6 g). Разтворът се бърка 2 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум, разрежда се с етилацетат (200 ml), промива се с наситен разтвор на амониев хлорид (2 х 200 ml), солев разтвор (2 х 200 ml), суши се и се концентрира под вакуум, при което се получава суровото междинно съединение, което се пречиства чрез стриване с етилацетат/циклохексан (19/29), при което се получава заглавното съединение (4.3 g). TLC СН/ЕА (1/1), Rf=0.85, т.т. = 105°. Междинно съединение 28а

1-трет-бутоксикарбонил-2-(3-трет-бутоксикарбониламино)фенилхидразин

Към разтвор на междинно съединение 28 (3.64 g) в етанол (70 ml) се прибавят желязо на прах (7.0 g) и калциев хлорид (0.71 g). Реакционната смес се загрява 20 часа при 70°С, след това се филтрува върху силикагел .промивайки с етилацетат. Разтворът се суши и концентрира под вакуум, получава се 1-третбутоксикарбонил-2-(3-аминофенил)хидразин (3.0 g), който се разтваря в сух THF (100 ml), прибавя се ди-трет-бутилдикарбонат (3.68 g). Реакционната смес се бърка 20 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум. Полученото вещество се пречиства чрез стриване с етилацетат, при което се получава заглавното съединение (3.73 g). TLC СН/ЕА (1/1), Rf=0.7.

IR (cm'¹) 3329 u 3294 (N-H), 1715 u 1697 (C=O), 1610 (C=C).

Междинно съединение 29

1-mpem- б ушоксикарбонил- 2- [ (3-mpem- бутоксикарбониламино )-фенил | пиразолидин-3-он

Към разтвор на междинно съединение 28а (0.316 g) в сух диметилформамид (4.0 ml) се прибавя калиев карбонат (0.142 g) и след 15 минути - хлоропропионилхлорид (0.098 ml). Получената смес се бърка 3 часа при 25°С, след това се разрежда с диетилетер (50 ml), помива се с наситен разтвор на амониев хлорид (50 ml) и солев разтвор (50 ml). След сушене разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът (0.4 g) се разтваря в диметилформамид (4.78 ml). Прибавя се калиев карбонат (0.139 g) и сместа се бърка 3 часа при 25°С След това реакционната смес се разрежда с диетилетер (50 ml), промива се с наситен разтвор на амониев хлорид (50 ml) и солев разтвор (50 ml). След сушене разтворът се концентрира под вакуум, получава се суровото съединение (0.4 g), което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/циклохексан (1/3), при което се получава заглавното съединение (0.27 g). TLC ЕА/СН (1/3), Rf=0.25, т. т. = 129°С.

Междинно съединение 30 и междинно съединение 31 Трет-бутилов естер на (Е)-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-2-[(3-третбутоксикарбониламино)фенил]-3-оксо)пиразолидин-4-илиденметил]-

4.6- дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (30)

Трет-бутилов естер на (Е)-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-2-[(3-третбутоксикарбониламино)фенил]-3-оксо)пиразолидин-4-илиденметил]-

4.6- дихлоро- 1-третбутоксикарбонил- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина (31)

Към разтвор на междинно съединение 4 (0.196 g) в сух THF (5 ml) се прибавя на капки при -78°С разтвор на литиев бис(3метилсилил)амид 1М в тетрахидрофуран (0.564 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до -2(ГС за 30 минути, след това се прибавя разтвор на трет-бутилов естер на 4,6-дихлоро-З-формил-1[К-трет-бутоксикарбонил]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.18 g) в сух тетрахидрофуран (4 ml). Разтворът се държи при -40°С 30 минути, след това се загрява до 0°С за 2 часа. Разтворът се разрежда с етилацетат (50 ml) и се промива с амониев хлорид (50 ml), солев разтвор (50 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат /циклохексан (3/97), при което се получава междинно съединение 30 (0.05 g). TLC ЕА/СН (1/2), Rf=0.5 и междинно съединение 31 (0.04 g) TLC ЕА/СН.

Междинно съединение 30 iH-NMRfDMSO): 1.21(s, 9Н), 1.45(s, 9Н), 1.51(s, 9Н), 4.49(d, 2H), 7.17(m, 1Н), 7.3-7,2(т, 2Н), 7.30(d, 1Н), 7.50(d, 1H), 7.74(1, 1H), 7.82(1, 1H), 9.43(s, 1H), 12.4(bs, 1H).

IR (cm-¹) 3346(N-H), 1728 u 1684(C=O). ms (m/z): 773, 758, 673, 561. Междинно съединение 31 ’II-NMR/DMSO): 1.23(s, 9H), 1.45(s, 18H), 1.61(s, 9H), 4.57(d, 2H), 7.18(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.49(1, 1H), 7.57(d, 1H), 7.82(bs, 1H), 7.94(d, 1H), 9.44(8,1H).

IR (cm⁴) 3341(N-H), 1726 (C=O). ms (m/z): 773, 242.

Междинно съединение 32

Ди-трет-бутилов естер на (Е)-4,6-дихлоро-3-(2,5-диоксо-1-фенилпиролидин-3-илиденметил)индол- 1,2-дикарбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 14 (440 mg) в сух толуен (20 ml) се прибавя N-фенилтрифенилфосфоранилиденсукцинимид (472 mg). Разтворът се загрява 21 часа при 70°С, след това се прибавя още сукцинимид (236 mg) и загряването продължава 10 часа. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография. (СН/ЕА=8/2, Rf=0.38), при което се получава заглавното съединение като бяло твърдо вещество (309 mg).

IR (Nujol) v_Makl (cm'¹) 1750 (C=O).

Междинно съединение 33

1- трет-бутоксикарбонил-3-оксо-2-фенилтетрахидропиридазин

Към разтвор на междинно съединение 6 (1 g) в сух диметилформамид (10 ml) се добавя под азотна атмосфера и при 25°С пиридин (0.78 ml) и 4-бромобутирилхлорид (0.83 ml) и реакционната смес се бърка 15 часа. Разтворът се разрежда с диетилетер (80 ml) и се промива със солев разтвор (2 х 80 ml). След сушене органичният разтвор се концентрира под вакуум. Получава се жълто масло (1.7 g). Към разтвор на това масло (2.25 g) в диметилформамид (15 ml) се прибавя под азотна атмосфера и при 25°С безводен калиев карбонат (1.7 g) и получената смес ее бърка 3 часа. Разтворът се разрежда с диетилетер (100 ml), промива се със солев разтвор (2 х 80 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Суровият остатък се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент циклохсксац'стилацетат (8/2), при което се получава заглавното съединение (1.4 g) под формата на бял прах. TLC ЕА/СН (1/1), Rf=0.60.

Междинно съединение 34

2- хинолинилхидразин

Към разтвор на 2-хлорохинолин (15 g) в етанол (150 ml) се прибавя хидразинхидрат (40 ml). Полученият разтвор се загрява 6 часа под обратен хладник, след това се разрежда с вода (400 ml) и се екстрахира с диетилетер (3 х 200 ml). Обединената органична фаза се промива със солев разтвор (300 ml), суши се и се концентрира под вакуум, при което се получава заглавното съединение като твърдо вещество (13 g).

'H-NMRiDMSO): 4.29(s, 2H), 6.83(d, 1H), 7.15(m, 1H), 7.47(m, III), 7.52(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 8.. 05(s, 1H).

Междинно съединение 35

-mpem - бу токсикарбонил- 2- (2- хинолинил )хид разин

Към разтвор на междинно съединение 34 (13 g) в тетрахидрофуран (150 ml) се прибавя ди-трст-бутилдикарбонат (18 g). Разтворът се бърка 1 час при 25°С, след това се концентрира под вакуум и се стрива с етилацетат/п-хексан, при което се получава заглавното съединение (19 g). TLC ЕА/СН (1/2), Rf=0.3, т. т. = 148150°С.

Междинно съединение 36

1-трет-бутоксикарбонил-2- [ 3-хлоропропаноил- 2-хиноливил]хид разин

Към разтвор на междинно съединение 35 (5 g) в тетрахидрофуран (60 ml) се прибавя на капки при 0°С разтвор на хлоропропионилхлорид (0.92 ml) в тетрахидрофуран (40 ml). Полученият хетерогенен разтвор се бърка 30 минути при 0°С, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава заглавното съединение (2.7 g) под формата на пяна. TLC ЕА/СН (1/1), Rf=0.8.

Междинно съединение 37 1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-хинолинил]-пиразолидин-3-он

Калиев карбонат (1.3 g) се прибавя към разтвор на междинно съединение 36 (2.7 g), разтворено в диметилформамид (30 ml). Реакционната смес се бърка 2 часа при 25°С, след това се разрежда с диетилетер (100 ml), промива се с вода (100 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/циклохексан (2/8). при което се получава заглавното съединение (0.84 g) под формата на пяна. TLC ЕА/СН (1/1), Rf=0.6, т. т.= 112°С.

Междинно съединение 38 Трет-бутилоВ естер на (Е)-3[ 1-трет-бутоксикарбонил-2-(2хинолинил)-3-оксо|пиразолидин-4-илиде1цу1етил-4,6-дихлоро-1-третбутоксикарбонил- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Разтвор на междинно съединение 37 (0.17 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя на капки при -78°С към разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид 1М в тетрахидрофуран (0.62 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли go -20^f!C за 30 минути, след това се прибавя разтвор на трет-бутилов естер на

4,6-дихлоро-З-формил- l-fN-трет-бутоксикарбонил]- 1Н-индол-2карбоксилна киселина (0.2 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml). Разтворът се поддържа 30 минути при -20°С, след това се затопля до 25^<;'С за 2 часа. РазтВорът се разрежда с хлороводородна киселина (50 ml), екстрахира се с диетилетер (3 х 40 ml) и обединените органични фази се сушат и концентрират под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху⁷ силикагел с елуент ЕА/СН (1/9), при което се получава заглавното съединение (0.125 g). TLC EACH (1/2), Rf=0.7, т. т.=48-5 ГС. Междинно съединение 39 1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-пиридил)хидразин

2-хлоропиридин (23 g) се прибаВя към хидразинхидрат (110 ml). Полученият разтвор се загрява под обратен хладник В продължение на 6 часа. След това се екстрахира с диетилетер (2 х 100 ml).

Водната фаза се концентрира под Вакуум, разрежда се с вода (40 ml), след това се прибавя калиев хидроксид (2 g) и разтворът се екстрахира с диетилетер (100 ml). Органичната фаза се суши и концентрира под вакуум. Получава се суров 2-пиридинхидарзин като междинно съединение под формата на твърдо вещество (13 g), което се разтваря в тетрахидрофуран (200 ml), прибавя сс ди-третбутилдикарбонат (26 g). Разтворът се бърка 1 час при 25°С, след това сс концентрира nog вакуум и се стрива с етилацстат/п-хексан, при което се получава заглавното съединение (16 g). TLC ЕД/СН (2/1), Rf=0.54, т. т.=91°С.

Междинно съединение 40 1-трет-бутоксикарбонил-2-(3-хлоропропаноил-2-пиридил)хидразин

Към разтвор на междинно съединение 39 (4 g) в тетрахидрофуран (60 ml) се прибавя на капки при ОС разтвор на хлоропропионилхлорид (0.92 ml) в тетрахидрофуран (40 ml). Получената хетерогенна смес се бърка 30 минути при (ГС, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава заглавното съединение под формата на пяна. TLC ЕА/СН (1/1), Rf=0.8. Междинно съединение 41 1-трет-бутоксикарбонил-2-(2-пиридил]пиразолидин-3-он

Калиев карбонат (1.3 g) се прибавя към разтвор на междинно съединение 40, разтворено в диметилформамид (30 ml). Реакционната смес се бърка 2 часа при 25°С, след това се разрежда с диетилетер (100 ml), промива се с вода (100 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/циклохексан (2/8), при което се получава заглавното съединение (0.87 g) под формата на пяна. TLC ЕА/СН (11), Rf=0.65. ‘lI-NMRfCIX’h): 1.50(s, 9Н), 2.59(t, 2Н), 4.27(т, 2Н), 6.81(dd, 1Н), 6.96(т, 1Н), 7.63(т, 1Н), 8.33(т, 1Н).

Междинно съединение 42 Трет-бутилов естер на (Е)-3[1-трет-бутоксикарбонил-2-(2пиридил)-3-оксо]пиразолидин-4-илиденметил-4.6-дихлоро-1-третбутоксикарбонил- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 41 (0.361 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя на капки при -78°С разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид 1М в тетрахидрофуран (1.6 ml).

Реакционната смес се оставя да се затопли до -20' С за 30 минути, след това се прибавя разтвор на трет-бутилов естер на 4,6-дихлоро-

3-формил-1 - [N-mpem-бутоксикарбонил ]-1Н-инд ол-2-карбоксилна киселина (0.2 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml). Разтворът се поддържа 30 минути при -20'С, след тава се затопля до 25^VC за 2 часа. Разтворът се разрежда с хлороводородна киселина (50 ml), екстрахира се с етилацетат (2 х 50 ml· и обединените органични фази се сушат и концентрират под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент ЕА/СН (2/8), при което се получава заглавното съединение (0.06 g) под формата на пяна. TLC ЕА/СН (1/1), Ra—0.85.

^-NMRiCDCh): 1.38(s, 9Н), 1.53(s, 9Нк 1.64(s, 9Н), 4.67(d, 2Н), 6.19(ddd, IH), 6.78(1Н), 7.18(d, IH), 7.5>(2Jd, IH), 7.70(t, IH), 7.98(d, IH), 8.23(bm, 1Н).

Междинно съединение 43

1-нафтилхидразин

Натриев нитрит (4.8 g) във вода (20 ml) се прибавя в продължение на 15 минути при разбъркване към ледено студена суспензия на 1-нафтиламин (9.58 g) в 6М хлороводородна киселина (80 ml). След още 30 минути в ледената баня се прибавя бавно калаен(П)хлорид (44.5 g) в 6М хлороводородна киселина (80 ml) и получената суспензия се бърка 3 часа при 0°С. Полученото твърдо вещество се филтрува и се разтваря в смес от 40% разтвор на калиев хидроксид (100 ml) и етилацетат (150 ml). Органичната фаза се отделя, а водната се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Обединените органични фази се сушат и концентрират при понижено налягане, при което се получава заглавното съединение като пурпурно твърдо вещество (10.58 g) Rf=0.1 в ЕА/СН (1/4).

IR (cm'¹) 3312-3474 (NH и NH₂). 1580-1610 (С=С).

Междинно съединение 44

1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-нафтил)хидразин

Ди-трет-бутилдик^рбонат (14.3 g) се прибавя към разтвор на междинно съединение 43 (6.9 g) в тетрахидрофуран (350 ml). Разтворът се бърка 8 часа при 25'С, след това се концентрира под вакуум, като се получава суровото заглавно съединение, което се пречиства чрез колонна хроматография (етилацетат/циклохексан, 1/4), при което се получава заглавното съединение под формата на твърдо кафяво вещество (9 g). TLC ЕД/СН (1/4), Rf=0.45, т.т.=109°

С.

Междинно съединение 45 1-трет-бутоксикарбонил-2-(1-нафтил)пиразолидин-3-он

Към разтвор на междинно съединение 44 (3 g) в сух диметилформамид (45 ml ι се прибавя калиев карбонат (2.2 g) и след 5 минути хлоропропионилхлорид (1.5 ml). Получената смес се бърка 2 часа при 25°С, след това сс разрежда с диетилетер (200 ml), промива се с вода (2 х 100 ml). суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се кристализира от диетилетер, при което се получава бяло твърдо вещество (1.5 g). То се разтваря в диметилформамид (17.9 ml), прибавя се калиев карбонат (0.62 g). Реакционната смес се бърка 3 часа при 25°С, след това се разрежда с диетилетер (100 ml), промива се с вода (100 ml), суши се и се концентрира под вакуум, получава се вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент диетилетер/циклохексан (2/1), при което се получава заглавното съединение (1.09 g) под формата на бледожълта пяна. TLC диетилетер/циклохексан (2/1). Rf=0.37.

Междинно съединение 46

Трет-бутиладамантилидснкарбазат

Хексанов разтвор, съдържащ 2-адамантанон (2 g) и трстбутилкарбазат (1.76 g), се загрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане на разтвора изкристализира заглавното съединение, което се филтрува (3.28 g), т. т. = 175-177°С. Междинно съединение 47 1-Трет-б\токсикарбонил-2-(2-адамантил)хидразин

Разтвор на междинно съединение 46 (2.13 g), катализатор Pd/C 20 т.% (0.4 g) и 150 ml абсолютен етанол се поставят в автоклав на апарат за хидриране на Paar. В продължение на 12 часа се подава водород с 3 atm (средно). След това разтворът се филтрува върху целит и разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава заглавното съединение като твърдо вещество, т. т.=90-92^гС.

^i-NMRfCDCh): 5.29(bs, IH), 3.84(bs, IH), 3.05(bs, IH), 2.07(m, 2H), 1.9-1.4(m, 12H), 1.44(s, 9H).

Междинно съединение 48 1-Трет-бутоксикарбонил-2-(2-адамантил)пиразолидин-3-он

Към разтвор на междинно съединение 47 (2 g) в сух диметилформамид (20 ml) се прибавя калиев карбонат (2.07 g) и след 15 минути хлоропропионилхлорид (0.72 ml). Получената смес се бърка 3 часа при стайна температура, след това се разрежда с диетилетер (100 ml). След това се промива с вода (100 ml), наситен разтвор на амониев хлорид (100 ml) и солев разтвор (100 ml). След сушене разтворителят се отстранява при понижено налягане и сместа се разтваря в сух диметилформамид (20 ml). След прибавяне на калиев карбонат разтворът се бърка 3 часа при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с диетилетер (100 ml) и се промива с вода (100 ml), наситен разтвор на амониев хлорид (100 ml) и солев разтвор (100 ml). След сушене разтворителят сс отстранява при понижено налягане, получава сс суровото заглавно съединение, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел е елуент циклохексан/етилацстат (3/1), при което се получава заглавното съединение (1.73 g).

^lH-NMR(CDCl₃): 4.08(т, 1Н), 3.91(т. 2Н), 2.6(т, 2Н), 2.52(t, 2Н), 1.91.4(т, 12Н), 1.48(s, 9Н).

Междинно съединение 49

Трет-бутилов естер на 4,6-дихлоро-3-[(5-оксо-2-(2-адамантил)-1трет-бутоксикарбонилпиразолидин-4-ил)хидроксиметил]-1-третбутоксикарбонил- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 48 (0.386 g) в сух тетрахидрофуран (20 ml) се прибавя на капки при -78°С разтвор на литиев бис(3-метилсилил)амид 1М в тетрахидрофуран (1.44 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до -20°С за 30 минути, след това се прибавя разтвор на междинно съединение 14 (0.2 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml). Разтворът се поддържа 30 минути при -20*С, след това се разрежда с хлороводородна киселина 0.1М (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (2 х 50 ml). Обединените органични фази се сушат над натриев сулфат и се концентрират под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/циклохексан (1/9), при което се получава заглаВното съединение (0.26 g) под формата на пяна. ^-NMRtCDCls): 1.38(s, 9Н), 1.50(s, 9Н), 1.63(s, 9Н), 1.6-1.8(т, 14Н),

3.2-3.4(bs, 2Н), 3.85(dt, 1Н), 3.97(s, 1Н), 5.61(bs, 1Н), 5.78(d, 1Н), 7.53(d, 1Н), 7.90(d, 1Н).

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1 Метил-(Е)-4,6-дихлоро-3-(2-оксо-1-фениллиролидин-3-илиденметил)Ш-индол-2-карбоксилат

Междинно съединение 4 (700 mg) се суспендира в етанол (95%) (10 ml), прибавя се хлороводородна киселина (10 ml, 6М) и хетерогенната смес се загрява 10 часа под обратен хладник.

Суспензията се охлажда до стайна температура и твърдото вещество се филтрува. промива се с допълнителни порции от 6М хлороводородната киселина и накрая се суши под вакуум , при което се получава заглавното съединение (427 mg) като бяло твърдо вещество.

IR (Nujol) v_Makc (cm⁴) 1691 (С=0), 1672 (С=0). 'H-NMRlDMSO): 12.58(bs), 7.81(d), 7.71(f). 7.49(d), 7.42(f), 7.29(d), 7.18(f), 3.9O(s), 3.88(f), 3.53(f), 2.64(dt).

Пример 2 (Е)-4,6-дихлоро-3-( 2-оксо- 1-фенилпиролидин-З-илиденметил)- 1Ниндол-2-карбоксилна киселина

Пример 1 (136 mg) и литиев хидроксид монохидрат (54 mg) се разтварят в етанол (95%) (5 ml) и полученият разтвор се загрява под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се третира при 50°С в продължение на 30 минути с 6М хлороводородна киселина, след това при стайна температура още 30 минути. Полученото бяло твърдо вещество се филтрува, промива се и се суши под вакуум, при което се получава заглавното съединение (110 mg) като бяло твърдо вещество. IR (Nujol) v_Makc (cm⁴) 3281 (N-H), 1682 (C=O), 1630 (C=C).

^-NMRfDMSO): 13.9-13.3(bs), 12.44(e), 7.81(d), 7.72(f), 7.47(d). 7.42(f), 7.26(d), 7.18(tt), 3.90(s), 3.88(f), 3.53(f), 2.67(td).

Пример 3

Натриева сол на (Е)-4,6-дихлоро-3-( 2-оксо-1-фенилпиролидин-Зилиден-метил)- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Пример 2 (100 mg) се суспендира при стайна температура в разтвор на натриев хидроксид (2.4 ml, 0. IN) и сместа се бърка, докато стане леко мътна (приблизително 1 час). След това се лиофилизира в продължение на 48 часа, при което се получава заглавното съединение (105 mg) като бяло твърдо вещество.

IR (Nujol) v_Makc (cm-¹) 3302 (N-H), 1672 (C=O), 1639 (C=C). 'H-NMR(DMSO): 12.()-11.0(b«). 7.82(t). 7.78(d). 7.38(t). 7.35(d). 7.12(1). 7.04(d), 3.79(t), 2.77(td).

Пример 4 Метил-(Е)-4,6-дихлоро-3-(2-оксо-1-фенилпиперидин-3-илиденметил)1H- инд ол- 2-карбоксилат

Междинно съединение 5 (680 mg) се суспендира в етанол (95%) (10 ml), прибавя се хлороводородна киселина (10 ml, 6М) и хетерогенната смес се загрява 10 часа под обратен хладник. Суспензията се охлажда до стайна температура и твърдото Вещество се филтрува, промива се с допълнителни порции от 6М хлороводородната киселина и накрая се суши под вакуум, при което се получава заглавното съединение (490 mg) като бяло твърдо вещество.

IR (Nujol) v_ilatc (cm-¹) 3285(N-H), 1682 (C=O), 1661 (C=O). ^-NMRiDMSO): 12.50(bs), 7.88(1), 7.45(d), 7.40(m), 7.24(d), 7.24(m), 3.87(s), 3.71(1), 2.37(td), 1.84(m).

Пример 5 (Е)-4,6-дихлоро-3-( 2-оксо- 1-фенилпиперидин-З-илиденметил)- 1Ниндол-2-карбоксилна киселина

Пример 4 (490 mg) и литиев хидроксид монохидрат (200 mg) се разтварят в етанол (95%) (20 ml) и полученият разтвор се загрява под обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се третира при 504 ' в продължение на 30 минути с 6М хлороводородна киселина, след това при стайна температура още 30 минути. Полученото бяло твърдо вещество се филтрува, промива се и се суши под вакуум, при което се получава заглавното съединение (400 mg) като бяло твърдо вещество. IR (Nujol) v_Makc (cm’¹) 3294 (N-H), 1670 (C=O), 1645 (C=O).

^lH-NMR(DMSO): 13.43(bs), 12.36(bs), 7.89(0. 7.43(d), 7.37(m>, 7.24(m), 7.021(d), 3.71(1). 2.39(td), l.X5(m).

Пример 6

Натриева сол на (Е)-4,6-дихлоро-3-(2-оксо-1-фенилпиперидин-3илиден-метил)- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Пример 5 (100 mg) се суспендира при стайна температура в разтвор на натриев хидроксид (2.4 ml, 0. IN) и сместа се бърка, докато стане леко мътна (приблизително 1 час). След това се лиофилизира в продължение на 48 часа, при което се получава заглавното съединение (105 mg) като бяло твърдо вещество. IR (Nujol) v_Makc (cm’¹) 3305 (N-H). 1670 (C=O). 1645 (C=O). ¹H-NMR(DMSO): 11.6(bs), 8.00(1), 7.38(m). 7.34(d), 7.22(tti. 7.03(d), 3.68(0, 2.46( td), 1.81(m).

Пример 7 (Е)-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-3-оксо-2-фенил)пиразолидин-4илиденметил]-4,6-дихлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 7 (1.6 g) в сух тетрахидрофуран (90 ml) се прибавя на капки при -78°С разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид 1М в тетрахидрофуран (6.7 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до -20°С за 30 минути, след това се прибавя разтвор на междинно съединение 8 (2 g) в сух тетрахидрофуран (60 ml). Разтворът се поддържа 30 минути при -20’С, след това се затопля до 25°С за 4 часа. Разтворът се разрежда с диетилетер (300 ml) и се промива с хлороводородна киселина 0.1М (200 ml). Водният разтвор се екстрахира с диетилетер (100 ml). Обединените органични фази се сушат и се концентрират под вакуум. Суровото съединение се кристализира от етплаиетат/пхексан, при което се получава заглавното съединение (0.92 g), т. т. = 182°С.

IR (спг¹) 1719, 16S8 (С=О), 1659. ms (m/z): 502

Пример S

Натриева сол на (Е)-4,6-дихлоро-3-(5-оксо-1-фенилпиразолидин-4илиденметил)-1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Съединението от пример 7 (0.255 g) се разтваря в сух дихлорометан (5 ml) и трифлуороцетна киселина (5 ml). Полученият разтвор се бърка 1 час при 25°С, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива с диетилетер, и се получава съответната киселина като междинно съединение (0.177 g). Това вещество (0.155 g) сс суспендира във вода и се прибавя натриев хидроксид 0.1М (3.77 ml). Хетерогенният разтвор се бърка 2 часа при 25°С, след това се суши при замръзване, при което се получава заглавното съединение (0.160 g). ^-NMRtDMSO): 3.94(d, 2Н). 6.26(t, 1Н), 7.08(m+s, 2H), 7.37(m+s, 3H), 7.83(bs, 1H), 7.91(m, 2H). IR (cm⁴) 3177 (N-H), 1674 (C=O), 1595 (C=C). ms (m/z): 494, 402. Пример 9 (Е)-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-2[(4-трет-бутоксикарбониламино)фенил]-3-оксо)пиразолидин-4-илиденметил]-4,6-дихлоро- 1Н-индол-2карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 12 (0.47 g) в сух тетрахидрофуран (15 ml) се прибавя на капки при -78°С разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид 1М в тетрахидрофуран (2.6 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до -20°С за 30 минути, след това се прибавя разтвор на етилов естер на 4,6-дихлоро-Зформил- l-[N-mpem-6ymokcukap6oHUA]- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.436 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml). Разтворът се поддържа 30 минути при -20°С, след това се затопля до 25 С за 4 часа. Разтворът се разрежда с диетилетер (200 ml) и се промива с хлороводородна киселина 0.1М (100 ml). Водният разтвор се екстрахира с диетилетер (100 ml). Обединените органични фази сс сушат и се концентрират под вакуум. Суровото съединение се кристализира от етилацетат. п-хексан (1,2), при което се получава заглавното съединение (О.Зв g). ni. т. = 220 С разл.

IR (cm*¹): 3418-3281 (NIL (.)11 ). 1 736, 1713 (C=O), 1676, 1612 (C=C). ms (m/'z): 505, 415, 242.

Пример 10

Хидрохлорид на (Е)-4,6-дихлоро-3-[(5-оксо-1-(4-аминофенил))-пиразолидин-4-илиденметил]- ΙΗ-индол-2-карбоксилна киселина

Съединението от пример 9 (0.830 g) се разтваря в метанол (60 ml) и през разтвора се барбутира хлороводород в продължение на 5 минути. Полученият разтвор се бърка 2 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива с диетилетер, при което се получава заглавното съединение (0.450 g).

‘H-NMR(DMSO): 3.86(4, 2Н>, 7.28(4 IH), 7.3S(d, 2H), 7.47(4 IH), 7.74(1, Ш), 8.00(4, 2H), 10.0(6. ЗН), 12.5(bs, IH).

IR (cm’¹) 3439-3325 (N-H), 1730-1676 (C=O), 1612 (C=C). ms (m/z): 417.

Пример 11

Натриева сол на (Е)-4.6-дихлоро-3-(5-оксо-1-(4-аминофенил)пиразолидин-4-илиденметил )-1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Съединението от пример 9 (0.200 g) се разтваря в сух дихлорометан (20 ml) и трифлуороцетна киселина (6 ml). Полученият разтвор се бърка 2 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се суспендира във вода (5 ml), прибавя се натриев хидроксид 0.1М (1 ml) и след 5 минути разтворът се подкислява с 1М хлороводородна киселина,докато рП=3. Прибавя се етилацетат (3x100 ml), органичните фази се събират и се сушат. Разтворителят се изпарява чрез дестилация при понижено налягане. Стриване на остатъка с диетилетер дава съответната киселина като междинно съединение (0.060 g). Това съединение (0.019 g) се суспендира във вода и се прибавя 0.1М натриев хидроксид (0.45 ml). ХомогсШ1.1яп1 разтвор се бърка при 5'С в продължение на 30 минути, след --Ва се суши при замръзване, при което се получаВа заглавното съединение (0.017 g).

^-NMRiDMSO): 3.82(d, 2Н), 6.56(d, 2Н), 7.21(d, 1Н), 7.42(d, 1Н),

7.54(d+s, 2II-.H). 11.5-13.0(bm, Ш).

IR (cm’¹) 3440-200 (NH). 1734 (C=O). 15S7 (C=C).

Пример 12 (Z)-4,6-quxAope-3-( 2,5-диоксо- 1-фенилимидазолидин-4-илиденметил)1 Н-индо\-2-каг Ажсилна киселина

Междини съединение 16 (140 g) се суспендира в мравчена киселина (10 ml) и се бърка 10 часа при стайна температура. Разтворителят се отстраняВа при понижено налягане, при което се получава заглавното съединение като кремаво твърдо вещество (92 mg, т. т.>250 С).

IR (Nujol) v_Mak: (cm⁴) 3186 (N-H), 1769 (C=O), 1732 (C=O) u 1691 (C=O).

¹H-NMR(DMSO): 12.42(bs), 10.70(bs), 7.49(td), 7.44(d), 7.43(d), 7.40(tt), 7.25(d) u 7.04(s).

Пример 13

Алилов естер на (Е)-4,6-дихлоро-3-(2,5-диоксо-1-фенилимидазолидин-

4-илиденмети.\ >- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Междинно съединение 19 (360 g) се суспендира в мравчена киселина (20 ml) и се бърка 5 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, при което се получава заглавното съединение като жълто твърдо вещество (296 mg, т. т.>250 С).

IR (Nujol) v_Mak, (cm'¹) 3261 (N-H), 1757 (C=O), 1720 (C=O) u 1668 (C=C).

¹H-NMR(DMSG): 12.47(bs), 10.98(bs), 7.45(td), 7.44(d), 7.35(tt),

7.28(dd), 7,28(d). 6.82(s), 5.94(m), 5.35(m) u 4.76(d).

Пример 14 ί р )-4,6-дихлоро-3-(2.5-guokco- 1-фенилимидазолидин-4-илидснмстил)1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на съединението от пример 13 (290 g) в сух THF (10 ml) се прибавят 5,5-диметил-1,3-циклохександион (98 g) и паладиев тетракис-трифенилфосфин (18.4 g). Сместа се бърка 2 часа и ри стайна температура, след това се разрежда с етилацетат и се пресича с вода. Разтворителят се отстранява при понижено налягане, утайката се разтваря в диетилетер и се екстрахира с разтвор на Na?CO3 (5%). Водният разтвор се подкислява, получената утайка се събира чрез филтруване, при което се получава заглавното съединение като жълто твърдо вещество (147 mg, т. т.>250°С).

IR (Nujol) v_Makc (cm’¹) 3335 (N-H), 1763-1724 (C=O) u 1678-1664 (C=O).

¹H-NMR(DMSO): 12.35(bs), 10.95(bs), 7.50-7.28(m), 7,20(d) u 6.83(s). Пример 15

Трет-бутилов естер на (Е)-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-3-оксо-2фенил)пиразолидин-4-илиденметил]-4,6-дихлоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина

Суспензия на съединението от пример 7 (0.7 g) се загрява под обратен хладник и след това се прибавя на капки Ν,Νдиметилформамид-ди-трет-бутилацетал (1.5 ml). Полученият разтвор се загрява под обратен хладник в продължение на 30 минути, след това се разрежда с етилацетат (100 ml), промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат (100 ml), солев разтвор (100 ml), суши се и се концентрира под вакуум, при което се получава суровото заглавно съединение (0.7 g). TEC ЕЛ^;СН (6/24), Rf = 0.8.

'H-NMRiCDCly): 1.23(s, 911), 1.57(s, 911), 4.60(2, 2H), 7.14(m, IH), 7.18(2, IH), 7.35(2, IH). 7.40(m, 2H), 7.7O(m, 2Н). 7.93(t, IH), 9.15(bs, IH).

Пример 16

3-[2-(4-аминофенил)-1-трет-бутоксикарбонил-3-оксопиразолидин-4илиденметил]-4,6-дихлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Съединението от пример 9 (0.110 g) се разтваря в сух дихлорометан (11 ml) и трифлуороцетна киселина (0.55 ml). Полученият разтвор се бърка 3 часа при 0'С, след това се концентрира под вакуум. След стриване на остатъка с диетилетер (6 ml) се получава съответното заглавно съединение като кафяво твърдо вещество (0.070 g).

¹H-NMR(DMSO): 1.22(s, 9Н), 4.50(d, 2Н), 6.98(d, 2Н), 7.30(d, IH), 7.43(d, 2Н). 7.48(d, IH), 7.76(t, IH), 12.6(s. IH).

Пример 17

3-[2-(4-ацетиламинофенил)- 1-трет-бутоксикарбонил-Зоксопиразолидин-4-илиденметил]-4,6-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на съединение от пример 16 (0.200 g) в сух тетрахидрофуран (5 ml) под азотна атмосфера се прибавя триетиламин (0.115 ml). След като се държи 5 минути при 0°С, при разбъркване се прибавя на капки хлорацетилхлорид (0.040 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура за над 2 часа, след това се прибавя 5% разтвор на натриев бикарбонат (30 ml). Реакционната смес се екстрахира с етилацетат (3x20) и обединените органични фази се сушат и се концентрират под вакуум. Суровото заглавно съединение се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел (дихлорометан:метанол:оцетна киселина = 90:5:5), при което заглавното съединение се получава като жълто твърдо Вещество (0.023 g).

IR (cm'¹, Nujol): 3500-2500 (OH, NH), 1668(C=O), 1607(00, OC). Пример 18

4,6-дихлоро-3-[5-оксо-1-(4-ацетиламинофенил)пиразолидин-4-илиденметил)- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Съединението от пример 17 (0.023 g) се разтваря В сух дихлорометан (5 ml) и трифлуороцетна киселина (5 ml). Полученият разтвор се бърка 2 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум. След стриване с диетилетер (5 ml) се получава заглавното съединение като бледо кафяво твърдо вещество (0.030 g). ¹H-NMR(DMSO): 2.02(s, ЗН). 3.83(т, 2Н). 6.40(s, 1Н), 7.26(0. 1Н). 7.45(d, 1Н), 7.58(т, 2Н), 7.67(t, 1Н), 7.82(т, 2Н), 9.95(s, 1Н), 12.44(s, 1Н), 13.7(s, 1Н).

IR (cm’¹, Nujol): 3500-2500 (OH-NH), 1678-1650(С=О), 1601(С=С). Пример 19

3-| 1-трет-бутоксикарбонил-3-оксо-2-(уреидофенил)пиразолидин-4илиденметил]-4,6-дихлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на съединение от пример 16 (0.070 g) в сух тетрахидрофуран (4 ml) под азотна атмосфера и при стайна температура се прибавя триметилсилилизоцианат (0.080 ml). Разтворът се загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа, след което време се вижда, че продуктът се утаява от разтвора. Твърдото вещество се филтрува и се промива с тетрахидрофуран (10 ml), при което се получаВа заглавното съединение като оранжево твърдо вещество (0.042 g). ^I-NMRCDMSO): 1.22(s, 9Н), 4.52(т, 2Н), 5.87(s, 211), 7.3O(s, 1Н), 7.45(т, 4Н), 7.50(т, 1Н), 7.80(s, 1Н), 8.65(s, 1Н), 12.5(s, 1Н). IR (cm’¹, Nujol): 3489-3341 (NH).

Пример 20

4.6-дихАОро-3-[5-оксо-1-(4-уреидофенил)пиразолидин-4-илиденметил »1Н -индол- 2-карбоксилна киселина

Съединението от пример 19 се разтваря в сух дихлорометан (10 mi) и трифлуороцетна киселина (2 ml). Полученият разтвор се бърка 2 часа при 25°С. след това се концентрира под вакуум. След стриване с диетилетер (5 ml) се получава заглавното съединение като червено твърдо вещество (0.030 g).

‘H-NMRiDMSO): 3.81(т, 2Н). 5.82(s. 2Н), 6.36(s, 1Н), 7.25(d. 1Н), 7.397.45(т, ЗН), 7.65(1, 1Н), 7.75(т, 2Н), 8.53(s, 1Н), 12.43(s, 1Н), 1351(9, 1Н).

IR (cm'¹, Nujol): 3500-2600 (OH, NH).

Пример 21

3-[1-трет-бутоксикарбонил-2-(4-метилсулфамидофенил)-3-оксопиразолидин-4-илиденметил]-4,6-дих\оро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 23 (0.100 g) в сух тетрахидрофуран (5 ml) при -78°С се прибавя на капки 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран (0.53 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до -20°С за 30 минути, след това се прибавя разтвор на етилов естер на 4,6-дихлоро-Зформил-1- [N-трет-бутоксикарбонил]- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.100 g) в сух тетрахидрофуран (4 ml). Разтворът се държи при -20°С в продължение на 30 минути, след това се затопля до 25 С за 4 часа. Разтворът се разрежда с диетилетер (20 ml) и се промива с 0.1М хлороводородна киселина (10 ml). Водният разтвор се екстрахира с диетилетер (15 ml) и обединените органични фази се сушат и концентрират под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел (дих.юромешан:метанол:оцстна кисслина=90:5:5 j, при което се получава заглавното съединение (0.035 g).

Пример 22

4,6-дихлоро-3-[ 1-(4-метилсулфамидофенил)-5-оксо-пиразолидин-4илиденметил)- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Съединението от пример 21 (0.035 g) сс разтваря в сух дихлорометан (6 ml) и трифлуороцетна киселина (2 ml). Полученият разтвор се бърка 2 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум. След стриване с етилацетат (5 ml) се получава заглавното съеаинение кято жълто твъпло вешество 01010 сн

1Н).

IR (cm¹, Nujol): 3186 (NH), 1680 (С=О), 1640 (С=С).

Пример 23 (Е)-3-[(2-метил-5-оксо-1-фенил)пиразолидин-4-илиденметил]-4,6дихлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 25 (0.365 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml) при -78°С се прибавя на капки 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран (1.33 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до -20' С за 30 минути, след това се прибавя разтвор на междинно съединение 8 (0.2 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml). Разтворът се държи при -20°С за 30 минути, след това се затопля до 25°С за 4 часа. Разтворът се разрежда е диетилетер (300 ml) и се промива с хлороводородна киселина 0.1М (200 ml). Водният разтвор се екстрахира с диетилетер (100 ml) и отделената органична фаза се суши и се концентрира под вакуум. Суровото съединение се стрива е диетилетер, при което се получава заглавното съединение (0.06 g).

^lH-NMR(DMSO): 3.31(s, ЗН), 3.63(b. IH), 4.08(bs, IH), 7.16(t, IH), 7.27(d. IH). 7.42(1. 2H). ?.45(d. IH). IH). 7*4(d, 2H). 12.48(s, 1H),

13.75(bs, IH).

IR (cm¹): 3244 (NH), 1676 (C=0). 1653 (C=C).

Пример 24

4,6-дих\оро-3-(3-оксо-2-фенилизоксазолидин-4-илиденметил)-1Пиндол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 27 (0.475 g) в сух тетрахидрофуран (20 ml) при -78 С се прибавя на капки 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)ахгсд в тетрахидрофуран (3.2 ml). Реакционната смес се оставя да сс затопли до -20°С за 30 минути, след това се прибавя разтвор на етил-4,6-дихлоро-3-формил-1-третбутоксикарбонил-1Н-индол-2-карбоксилат (0.94 g) в сух тетрахидрофуран (20 ml). Разтворът се държи при -20°С в продължение на 30 минути, след това се затопля до 25°С за 4 часа. Разтворът се разрежда е диетилетер (300 ml) и се промива с 0.1М хлороводородна киселина (200 ml). Водният разтвор се екстрахира с диетилетер (100 ml) и обединените органични фази се сушат и концентрират под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/циклохексан, при което се получава суровото заглавно съединение (0.16 g). TLC дих\орометан/метанол=27/3, Rf=0.3

Пример 25

Трет-бутилов естер на 4,6-дихлоре-3-(3-оксо-2-фснилизоксазолидин-

4-илиденметил)- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Продуктът от пример 24 се третира с Ν,Ν-диметилформамидди-трет-бутилацетал (0.44 ml) в бензен (15 ml). Полученият разтвор се загрява под обратен хладник в продължение на 30 минути, след това се концентрира под вакуум, получава се суровото съединение, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/циклохексан. при което се получава заглавното съединение (0.03 g). TLC етилацетат/циклохексан (1/2), Rf=0.6, т. т. = 120°С.

^-NMRCCDCh): 1.59(s, 9Н), 5.04(d, 2Н), 7.17(1, 1Н), 7.18(d, 1Н), 7.34(d, 1Н), 7.40(1, 2Н), 7.85(d, 27.91ft, III), 9.05(bs, III).

Пример 26

4,6-дихлоро-3-(3-оксо-2-фенилизоксазолицин-4-иАиденметил)- 1Hиндол-2-карбоксилна киселина

Съединението от пример 25 (0.025 g) се разтваря в сух дихлорометан (3 ml) и трифлуороцетна киселина (2 ml). Полученият разтвор се бърка 1 час при 25°С, след това се концентрира под вакуум. След стриване на остатъка с изопропанол се получава заглавното съединение като твърдо вещество (0.014 g). т. т>25О^у С.

¹H-NMR(DMSO): 5.07(d, 2Н), 7.2O(t, 1Н), 7.30(d, 1H), 7.45(1, 2H), 7.47(d, 1H ), 7.74(dd, 2H), 7.85(1,1H), 12.59(s, 1H), 13.89(bs, 1H). IR (cm’¹): 3304 (NH). 1672 (C=O), 1645 (C=C).

ms (m/z): 403.

Пример 27

Хидрохлорид на_____(Е)-4,6-дихлоро-3-[(5-оксо-1-(3-аминофенил))пиразолидин-4-илиденметил]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Във разтвор на междинно съединение 30 (0.03 g) и междинно съединение 31 (0.03 g) в метанол (30 ml) се барбутира хлороводород в продължение на 5 минути при 0°С. Полученият разтвор се бърка 1 час при 25°С, след това се концентрира под вакуум. След стриване на остатъка с диетилетер се получава заглавното съединение (0.01 g). ^l-NMRt'DMSO): 5.85(d, 2Н), 7.08(d, 1Н), 7.27(d,lH), 7.47(d, 1H), 7.48(t, 1H ), 7.76(t, 1H). 7.83(d, 1H), 8.02(s, 1H), 9.5-10.5(b, 3H), 12.5(bs, 1H).

IR (cm¹): 3400-3200 (NH u OH), 1711 (C=O).

Пример 28 (Е )-4Л-дихлоро-3-( 2,5-guokco- Ефенилпиролидин-З-илиденметил |- 1Hиндол-2-карбоксилна киселина

Суспензия на междинно съединение 32 (295 g) в мравчена киселина (40 nil) се бърка 6 часа при стайна температура, след това разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се стрива с етилацетат и се филтрува, при което се получава заглавното съединение като кремаво твърдо вещество (148 mg, т. т> 25042).

H-NMRIDMSO): 14-13 (bs). 12.6 (s), S.08 (t), 7.51 (it). 7.475 (d), 7.43 (m). 7.38 (d), 7.30 (d), 3.38 (d).

Пример 29 (E )-3-(( 1-трет-бутоксикарбонил-3-оксо-2-фенил)тетрахидропиридач1н-4-илиденметил]-4,6-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 33 (0.85 g) в сух тетрахидрофуран (8 ml) при -50°С се прибавя на капки 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран (2 ml) и реакционната смес се бърка 30 минути при -20/-40°С. След това разтворът се охлажда до -60°С, след което се прибавя разтвор на междинно съединение 8 (0.3 g) в сух тетрахидрофуран (7 ml). Разтворът се затопля до 25°С и се бърка 3 часа, след това се разрежда с етилацетат (300 ml) и се промива с хлороводородна киселина 2М (20 ml) и солев разтвор (2 х 30 ml). Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Суровото съединение се кристализира от етилацетат/п-хексан (5 ml/8 ml) при 042, при което се получава заглавното съединение (0.2 g). Точка на топене: >240 °C.

^lH-NMR(DMSO): 1.28(s, 9H), 2.56(bs, III), 3.84(bs, 211), 7.19(tt, Ш), 7.19(d, 1H). 7.37(1, 2H), 7.46(d. 1H). 7.60(dd. 2H). 8.0((. 1H). 12.8(bs. 1H). 13.5(bs, 1H).

Пример 30 (Е)-4,6-дихлоро-3-(3-оксо-2-фенилтетрахидропиридазин-4-илиденметил)- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на съединението от пример 29 (0.117 g) в дихлорометан (10 ml) се прибавя на капки при 0°С трифлуороцетна киселина (3 ml). Реакционната смес се загрява до 25'С и се бърка 2 часа, след това се концентрира под вакуум. Остатъкът сс разтваря в етилацетат (30 ml), алкализира се с 5% разтвор на натриев хидроген карбонат и се подкислява с наситен разтвор на амониев хлорид. Органичната фаза се суши и се концентрира под вакуум. Остатъкът се стрива в етилацетат/диетилетер (2 ml/1 ml), при което се получава заглавното съединение (0.046 g) като бледо жълто прахообразно вещество. Точка на топене: >250 °C.

'H-NMRiDMSO): 3.10(т, 2Н), 3.35(т, 2Н). 6.02(t, 1Н), 7.12(1, 1Н), 7.22(<1,1Н), 7.33(1. 2Н). 7.43(d, 1Н), 7.63(d. 2Н), 8.00(1.1Н). 12.36(s. 1Н). 13.5(bs, 1Н).

с

Пример 31

Хидрохлорид______на_______(Е)-4,6-дихлоро-3-[ (5-оксо-1( 2-хинолинил)пиразолидин-4-илиденметил]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина

В разтвор на междинно съединение 38 (0.115 g) в метанол (15 ml) се барбутира хлороводород в продължение на 5 минути при 25°С. Полученият разтвор се бърка 4 часа при 25°С, след това се концентрира под вакуум. След стриване на остатъка с диетилетер се получава заглавното съединение (O.O35g). Точка на топене: >240^фС«

Пример 32

Хидрохлорид на (Е)-4.6-дихлоро-3-[(5-оксо-1( 2-пиридил)пиразолидин-4илидснмешил]-1Н-индол-2-карбокси.\ва киселина

В разтвор на междинно съединение 42 (().()55 g) в метанол (15 ml) се барбутира хлороводород в продължение на 5 минути при 25 Полученият разтвор се бърка 6 часа при 25 С. след това се концентрира под вакуум. След стриване на остатъка с диетилетер се получава заглавното съединение (0.02 g). Точка на топене: >240 °C.

Пример 33

Трет-бутилов естер на (Е)-3-[1-трет-бутоксикарбонил-2-(1нафтил)-3-оксо]пиразолидин-4-илиденметил-4,6-дихлоро-1-третбутокси-карбонил- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 45 (0.18 g) в сух тетрахидрофуран (10 ml) при -78°С се прибавя на капки 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран (0.58 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до -20°С за 30 минути, след това реакционната смес се охлажда до -40°С и се прибавя разтвор на трет-бутилов естер на 4,6-дихлоро-3-формил-1-[М-третбутоксикарбонил]-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.2 g) в сух тетрахидрофуран (6 ml). Разтворът се държи 20 минути при -40‘ С, след това бавно се затопля до 25°С за 2 часа. Разтворът се изсипва в наситен разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат (200 ml). Органичната фаза се промива с вода, суши се и се концентрира под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент диетилетер/циклохексан (3.7), при което се получава заглавното съединение (0.030 g) като жълт восък. TLC диетилетер/циклохексан (1/2), Rf=0.55.

IR (cm’¹): 3500-2700 (NH), 1720-1690 (C=O).

Пример 34 (Е)-4,6-дихлоро-3-(5-оксо-1( 1-нафтил)пира юлидин-4-илидснмстил )1Н-индол-2-карбоксилна киселина

Съединението от пример 33 (0.030 g) се разтваря в сух дихлорометан (5 ml) и трифлуороцетна киселина (4 ml). Полученият разтвор се бърка 1 час при 25^еС, след това се концентрира под вакуум. След стриване на остатъка с диетилетер се получава заглавното съединение (0.010 g), т. т =200°С разлагане. ¹H-NMR(DMSO): 14.2-12.5(широка, 1Н), 12.46(3. 1Н). 8.04, 7.90(т, ЗН), 7.76(t, 1Н), 7.66-7.56(т, 4Н), 7.5O(d, 1Н), 7.30(d, 1Н), 6.60(s, 1Н), 4.04(d, 2Н).

IR (cm'¹): 3410-3184 (OH, NH), 1707-1686 (С=О). 1659 (С=С).

Пример 35

Трет-бутилов естер на (Е)-3-[(1-трет-бутоксикарбонил-3-оксо-2-(2адамантил))пиразолидин-4-илиденметил]-4.6-дихлоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина

Към разтвор на междинно съединение 49 (0.144 g) в тетрахидрофуран (10 ml) при 0°С се прибавя на капки 1М разтвор на литиев бис(триметилсилил)амид в тетрахидрофуран (0.2 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до 25°С за 2 часа, след това се разрежда с хлороводородна киселина 0.1М (50 ml) и се екстрахира с диетилетер (2 х 50 ml). Обединената органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровото съединение се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/циклохексан (1/9), при което се получава заглавното съединение (0.02 g) под формата на пяна.

^-NMRiCDCh): 0.75-2.00(m+s + s, 30Н). 2.75(т, 2ΙΓ). [4.22(bs)4.34(d)3H], [7.13(d)-7.33(d)-7.69(t), ЗН], 9.15(bs, 1Н).

Пример 36 (Е)-4,6-дихл<>ро-3-[5-оксо-1-(2-адамантил)пиразолидин-4илиденмети.\)-1Н-индол-2-карбокси/\на киселина

Съединението от пример 35 (0.02 g) сс разтВаря в сух дихлорометан (1 ml) и трифлуороцетна киселина (1 mi) Полученият разтвор се бърка 1 час при 25°С, след това се концентрира под вакуум. След стриване на остатъка с диетилетер се получава заглавното съединение (0.003 g), т. т = 190°С разлагане. ¹H-NMR(DMSO): 1.50-1.92(т. 10Н), 2.2О-2.32(т. 4Н>. 3.67(d, 2Н), 4.02(bs, 1Н), 5 7(b, IH), 7.26(d, IH), [7.46(0)-7.5 l(t), 2Н]. 12.41(bs, 1Н), 13.56(bs, 1Н).

Пример 37 (7)-4,6-дихлоро-3-(5-оксо-1-фенилтиразолидин-4-илиденмсгпил)-1Ниндол-2-карбоксилна киселина

Междинното съединение 21 (0.125 g) се разтВаря в сух дихлорометан (5 ml) и трифлуороцетна киселина (5 ml). Полученият разтвор се бърка 1 час при 25°С, след това се кониентрира под вакуум. След стриване на остатъка с диетилетер се получава заглавното съединение (0.041 g).

^-NMRtDMSO): 4.15(d, 2Н), 6.4S(bm, IH), 7.05(m, IH). 7.14(d, IH), 7.18(t, IH), 7.30(1, 2H), 7.41(d, IH). 7.74(d. 2H). 12.241 s. IH). 13.6(bs,lH).

Приложение на изобретението

фармацевтични примери А. Капсули Таблетки
активен компонент	200. 0 mg
нишесте 1500	32.5 mg
микрокристалинна целулоза	60. 0 mg
натриева кроскармелоза	6. 0 mg
магнезиев стеарат	1. 5 mg

Активният компонент сс смсС'.. с останалите инертни пълнители. Сместа се използва за напълване на желатинови капсули или се пресова, за да се получат таблетки, като се използва подходяща матрица. Таблетките могат да се покрият, като се използват конвенциона<\ни техники и покрития.

Б. Таблетки активен компонент лактоза микрокристалинна целулоза повидон натриева кроскармелоза магнезиев стеарат

200. 0 mg

100.0 mg

28. 5 mg

25. 0 mg

6. 0 mg

1. 5 mg

Активният компонент се смесва с лактоза, микрокристалинна целулоза и част от натриевата кроскармилоза. Сместа се гранулира с повидон след диспергиране в подходящ разтворител (например вода). След изсушаване и стриване на гранулите, те се смесват с останалите инертни пълнители. Сместа може да се пресова,като се използват подходящи матрици и таблетките се покриват, прилагайки обичайни методи и покрития.

В. Инжекционни формулировки активен компонент натриев фосфат

NaOH qs желано pH (3-10) вода за инжекции qs до формулировката може да

0. 1-7.00 mg/ml

1. 0-50.00 mg/ml ml се опакова в стъклен флакон (ампули) с гумена запушалка (флакони, спринцовки) и запечатана с пластмаса,/метал (само за флакони).

Г. Сух прах за приготвяне подходящ разредител активен компонент 0. 1-100.00 nig манитол qs до 0.02-?.00 mg опакоВан В стъклени флакони или инжекции, е гумена запушалка и (само флаконите) пластмасоВо/метално запечатване.

Д. Патрони за инхалация mg патрон активен компонент (микронизиран ) 5.00 лактоза до 25. 00

Активният компонент се микронизира ВъВ флуидна мелница до фини частици преди да се смеси с лактоза, с чистота за таблетиране, ВъВ Високоенергиен миксер. Прахообразната смес се пъ.ши В подходящи контейнери за единични дози като опаковки от фолио или капсули за използване в подходящо устройство за инхалация или инсуфлация.

Афинитетът на съединението от изобретението към мястото на свързване на глицин, нечувствително към стрихнин, се определя по метода на Kishimoto Н. et al., J. Neurochem 1981, 37, 10151024. Получените pKi стойности c представителните съединения на изобретението са дадени в следващата таблица.

Пример No.	pKi
3	7 29
6	7.31
8	8.0
10	7.83
12	7.43
14	7.13
18	7.7
20	7.он
22	7.66
23	7.46

26	7.12
27	7.7
28	7.38
34	7.31

Способността на съединенията от изобретението да инхибират конвулсии в мишките, индуцирани от NMDA, сс определя по метода на Chiamulera С et al.. Psychopharmacology 1990. 102. 551552. При това изследване, способността на съединението да инхибира генерализирани атаки, индуцирани чрез интрацеребровентрикуларна инжекция от NMDA в мишки се изследва при различни дози. От тези резултати се изчислява дозата, необходима да предпази 50% от животните от конвулсивното действие на NMDA. Тя е представена като mg/kg и се отнася до стойността EDyg

Представителни резултати, получени за съединения от изобретението при интравенозно (iv) и орално (ро) приложение, са дадени в следващата таблица.

Пример No.	ED50	ED50
	iv	ро

0.08

7.50

0.09

0.1 1.70

0.1

1.7

Съединенията от изобретението са по същество нетоксични при терапевтично приложимите дози. Така например съединението от пример 8 не показва неблагоприятни ефекти, когато се прилага към анестезирани котки или кучета в съзнание в дози до 24 mg/kg.

Claims (2)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединение с формула (I) (>

   п (I) или негова сол, или негов метаболитно лабилен естер, в която

   R представлява група, избрана от халоген, алкил, алкокси. амино, алкиламино, диалкиламино, хидрокси, трифлуорометил, трифлуорометокси, нитро, циано, SOyRy ^или COR2, където R2 представлява хидрокси, метокси, амино, алкиламино или диалкиламино; т е нула или цяло число 1 или 2;

   R1 представлява циклоалкил, циклоалкил с мостова връзка, хетероарил, хетероцикличен фенил с мостова връзка или евентуално заместен фенил или кондензирана бициклична карбоциклична група;

   А представлява Сг.д-алкиленова Верига или веригата (CH2)pY(CH2)q, където Y е О, S(O) или NR3 и които вериги могат да бъдат заместени с една или повече групи, избрани от С^-алкил, евентуално заместени с хидрокси. амино, алкиламино или диалкиламино, или които вериги могат да бъдат заместени с =О;

   Ry представляВа водород, алкил или една азотозащитна група;

   п е нула или цяло число от 1 до 2;

   р е нула или цяло число от 1 до 3;

   q е нула или ияло число от 1 до 3 при услобие, че сумата p-Hq е 1, 2 или 3.

   2. Съединение, съгласно претенция 1, къщето т е 2 и R е хлор в 4та и 6-та позиция в индоловото ядро.

   3. Съединение, съгласно претенция 1 до 2, където А е верига, и корана от -(СЬЕИ-. -(( НзИ-, -CTECO- -CLLNH-. -CFENCHv, (CH?)2NH-, -NHCO- или -CHhO-.

   4. Съединение, съгласно коя да е от претенциите 1 до 3. където А е веригата -CHoNH-.

   5. Съединение, съгласно коя да е от претенциите 1 до 4, където Rj е група, избрана от евентуално заместен фенил, 1-нафтил, 2пиридил, 2-хинолинил, циклохексил или 2-адамантил.

   6. Съединение, съгласно коя да е от претенциите 1 до 5. където R| е евентуално заместен фенил.

   7. Съединение, съгласно коя да е от претенциите 1 до 6, където R1 е фенил.

   8. Транс-изомерът на съединение, съгласно коя да е от претенциите 1 до 7.

   9. (Е)-4,6-дихлоро-3-(5-оксо-1-фенилпиразолидин-4-илиденметил)1Н-индол-2-карбоксилна киселина и нейни физиологично приемливи соли или метаболитно лабилни естери.

   10. Съединенията:

   (Е)-4,6-дихлоро-3-(2-оксо-1-фенилпиролидин-З-илиденметил)-1Ниндол-2-карбоксилна киселина;

   (Е)-4,6-дихлоро-3-(2-оксо- 1-фенилпиперидин-3-илиденметил)- 1Ниндол-2-карбоксилна киселина;

   (Е)-4,6-дихлоро-3-[(5-оксо-1-(4-аминофенил))пиразолидин-4-илиденметил] -1 Н-инд ол- 2-карбоксилна киселина;
2. (2)-4,6-дих\оро-3-(2,5-диоксо-1-фенилимидазолидин-4-илиденметил)1Н-индол-2-карбокси.лна киселина;

   (Е)-4,6-дихлоро-3-(2,5-диоксо-1-фенилимидазолидин-4-илиденметил)1I I -инд ол- 2- ка рб< )кси.лна киселина;

   4,6-дихлоро-3-[5-оксо-1-(4-ацетиламинофенил)пиразолидин-4-илиденметил]- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

   4.6- дих.\оро-3-|5-оксо-1-(4-уреидофенил))пиразолиуин-4 илнденметил]1И - и н g ол- 2- ка рбокс и лн а кисели н а;

   4.6- дих.\оро-3-[1-(4-метилсулфамидофенил)-5-оксопиразолидин-4илиденметил]- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

   4.6- дихлоро-3-<3-оксо-2-фенилизоксазолидин-4-илиденметил]-1Ниндол-2-карбоксилна киселина;

   (Е)-4,6-дихлоро-3-[(5-оксо-1-(3-аминофенил))пиразолидин-4-илиденметил]- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

   (Е)-4,6-дихлоро-3-(2,5-диоксо-1-фенилпиролидин-3-илиденметил)-1Ниндол-2-карбоксилна киселина;

   (Е)-4,6-дихлоро-3-[(5-оксо-1-(1-нафтил))пиразолидин-4-илиденл1етил]1Н-индол-2-карбоксилна киселина;

   и техни физиологично приемливи соли и техни метаболитно лабилни естери.

   11. Съединенията, съгласно коя да е от претенциите 1 до 10, се прилагат за лечение.

   12. Приложение на съединение, съгласно коя да е от претенциите 1 до 10, в производството на терапевтично вещество за антагонизиране на ефектите на възбудителни аминокиселини върху NMDO рецепторния комплекс.

   13. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение, съгласно коя да е претенция 1 до 10, в смес с един или поВече физиологично приемливи носители или инертни пълнители.

   14. Метод за лечение на бозайници, включително хора, при заболявания, където антагонизирането на ефектите на възбудителни аминокиселини Върху NMDO рецепторния комплекс има терапевтично действие, характеризиращ се е това, че включва прилагане на ефективно количество от съединение, съгласно коя да е претенция 1 до 10.

   15. Метод за получаване на съединенията, дефинирани п претенция

   1, характеризиращ се с това, че включва:

   а) метод за получаване на съединения с формула (1), където А има значенията, дадени в претенция 1, при условие, че А не е NHCO-, който включва взаимодействие на алдехида (II)

   О

   А (III) където R има значенията, дефинирани във формула (I) или е тяхно защитено производно, Rg е карбоксилозащитна група и Ry е азотозащитна група, с цикличния амид с формула (III), където R| и А имат значенията, дефинирани във формула (I) (при условие,че А не е -NHCO) или са техни защитени производни, в присъствие на основа;

   б) метод за получаване на съединения с формула (I), където А е веригата -NHCO-, който включва взаимодействие на алдехида (ПГ) или на негово защитено производно с глициновото производно (УШ)

   R^OCOCH-NHCONHRi i

   O=P(OR₇)₂ (VIII) където R[ е група, дефинирана в претенция 1, или нейно защитено производно и Ry и R- независимо един от друг представляват Сщдалкил;

   в) метод за получаване на съединение с формула (I), където А е СН2СО, чрез взаимодействие на алдехида (II) или на негово защитено производно с фосфорановопю производно (IX)

   Ο

   I I

   O fix) където R| има значенията, дефинирани във формула (I), или е негово защитено производно, в присъствие на основа:

   г) Метод за получаване на съединения е формула (I), в която екчоцикличната връзка е в иис-конфигураиия. включващ облъчване на съответния транс-изомер или на негово защитено производно с UV светлина;

   и ,ако е необходимо или се желае, подлагане на полученото съединение на една или на повече от следните операции:

   (i) отстраняване на една или повече защитни групи, (П) изолиране на съединението под формата на негова сол, (iii) превръщане на съединение с формула (I) или на негова сол в негов метаболитно нестабилен естер или (iv) превръщане на съединение с формула (I) в негова физиологично поносима сол.

   Издание на Патентното ведомство на Република България

   1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б

   Експерт: А. Антонова

   Редактор: Е. Синкова

   Пор. № 39225

   Тираж: 40 MB