CZ92396A3 - Indole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

(57) Indolové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, jsou účinnými antagonisty excitačních aminokyselin a je proto možno je použít k antagonisaci účinku těchto kyselin na receptorovém komplexu NMDA ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení. Mimoto jsou uváděny také obecné způsoby výroby indolonových derivátů obecného vzorce I.

(D

Indolové deriváty, způsob jejich prostředek s jejich obsahem

výneeb-y a -farmaceutický^-

Oblast techniky

Vynález se týká indolových derivátů, které jsou účinnými antagonisty excitačních aminokyselin, farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a také způsobu výroby těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

V US patentovém spisu č. 4 960 786 se popisují známé indolové deriváty s karhoxylovou skupinou v poloze 2 jako látky, antagonizující excitační aminokyseliny. Také v EP-A 396 124 jsou popsány některé indolové deriváty s karhoxylovou skupinou v poloze 2 jako látky, použitelné k léčení některých poruch CNS, vznikajících v důsledku toxického poškození nervů nebo v důsledku neurodegenerativních onemocnění. Další 3-substituované 2-karboxyindolové deriváty, použitelné k léčení neurodegenerativních chorob včetně cerebrovaskulárních poruch jsou uvedeny v mezinárodní patentové přihlášce WO 92/16205.

Nyní bylo zjištěno, že nová skupina 3-substituovaných 2-karboxyindolových derivátů má specifickou antagonistickou účinnost na místo pro vazbu glycinu, které není citlivé na působení strychninu a je uloženo v komplexu receptorů pro N-methy1-D-aspartát, NMDA.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří indolové deriváty obecného vzorce I kde

CD >

znamená atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, trifIuormethyl, trif luomethoxyskup inu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SC^R-, neoo COR₂, kde znamená hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu neoo dialkylaminoskupinu, znamená 0 neoo celé číslo 1 neoo 2,

R.

znamená cykloalkyl, přemostěný cykloalkyl, heteroaryl, přemostěný heterocyklický zbytek, fenyl, popřípadě substituovaný nebo oicykliokou kondenzovanou skupinu s uhlíkovými kruhy, znamená alkylenový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku nebo skuoinu obecného vzorce (CH-) Y(Cn ) , v níž p 2 q

Y znamená 0, S(0) nebo NR^, tyto alkylenové zbytky mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou nebo mohou být alkylenové zbytky substituovány skupinou =0,

R3	znamená vodík, alkyl nebo atomu dusíku,	ochrannou	skupinu na
n	znamená 0 nebo celé číslo	1 nebo 2,
P	znamená 0 nebjp celé číslo	1 až 3,
q	znamená 3 nebo celé číslo	1 až 3 za	předpokladu,

že p + c znamená 1, 2 nebo 3, jakož i soli těchto sloučenin nebo jejich metabolicky labilní estery.

Indolové deriváty obecného vzorce 1 mohou existovat ve více než jedné isomerní formě, přičemž obecný vzorec I zahrnuje všechny isomery, schopné existence, není-li uvede no jinak. To znamená, že v indolových derivátech obecného vzorce I může exccyklická dvojná vazba existovat v konfigu raci cis- nebo trans-, přičemž vynález zahrnuje isomery i jejich směsi.

Pro použití v lékařství jsou použitelné zejména fyziologicky přijatelné soli indolových derivátů obecného vzorce I. Jiné soli však mohou být použitelné při výrobě indolových derivátů nebo jejich fyziologicky přijatelných solí. To znamená, že není-li výslovně uvedeno jinak, zahrnuje pojem solí vždy fyziologicky přijatelné i fyziologicky nepřijatelné soli indolových derivátů vzorce I.

Fyziologicky přijatelné soli indolových derivátů podle vynálezu zahrnují adiční soli s bázemi a tam, kde je to možné, také příslušné adiční soli s kyselinami. Vhodnými adičními solemi s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté,horečnaté a také soli amonné nebo soli s aminokyselinami, jako lysinem nebo argininem a s organickými bázemi, například s prokainem, fenylbenzyi aminem, ethanolaminem, diethaOlaminem a N-methylglukosaminem.

Vhodné adiční soli s kyselinami je možno vytvořit s organickými i anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou.

Indolové deriváty obecného vzorce I a/nebo jejich soli mohou tvořit solváty, například hydráty, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Je zřejmé, že indolové deriváty obecného vzorce I mohou býz vytvořeny také in vivo metabolismem vhodného prekursoru. Takovým prekursorem může být například fyziologicky přijatelný mezabolicky labilní ester indolového derivátu obecného vzorce I. Metabolicky labilní estery je možno získat esterifikací karboxylové skupiny v indolové derivátu obecného vzorce I při případné ochraně jakékoliv jiné reaktivní skupiny, přítomné v molekule s následným případným odstraněním ochranných skupin. Jako příklady metabolicky labilních esterů je možno uvést alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jako methyl-, ethyl- něco terč.butylestery, alkenylestery o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, například allylsubstituované nebo r.esubstituované aminoalkylestery, jako aminoethyl-,

2-(N,N-diethylamino)ethyl- nebo 2-(4-morfolino)ethylester nebo také acyloxyalkylestery, jako acyloxymethy1- nebo

1-acyloxyethylester, například pivaloyloxymethyl, 1-pivaloyloxyechyl-, acetoxymethyl-, 1-acetoxyethy1-, 1-(1-me thoxy-l-methyl)e thy1karbonyloxyethy1-, 1-benzoyloxyethyl-, isopropoxykarbonyloxymethyl-, 1-isopropoxykarbonyloxyethy1-, cyklohexyLkarbonyloxymethyl-, 1-cyklohexy15 karbonyloxyethyl-, cyklohexyloxykaróonyloxymethyl-, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethyl-, l-(4-tetrahydropyranyloxy)karbonyloxyethyl- nebo l-(4-tetrahydropyranyl)karbonyloxyethylester.

Výhodné metabolicky labilní estery indolových derivátů obecného vzorce- I zahrnují aikylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, zvláště methylestery nebo ethyleste ry, dále aminoalkylestery, zvláště 2-(4 -morfolino)ethyleste nebo také acyloxyalkylestery, jako acetoxymethylester, pivaloyloxymethylester, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylester nebo 1 —(4-tetrahydropyranyloxykarbonyloxy)ethylester.

ze č

Skupina ve významu R se může nacházet na kterékoliv možných poloh na kondenzovaném benzenovém kruhu a v případě, že m = 2, mohou být obě skupiny ve významu R stejné nebo odlišné.

Pokud není uvedeno jinak, znamená alkyl jako samostat ná skupina nebo jako část jiné skupiny alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako příklady takových skupin .je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-’outyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl.

Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylcvými skupinami o 1 až 4 atomech uhlíku, jde tedy například o cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo 2-meťnyl cyklohexy1.

Přemostěný cykloalkylový zbytek znamená skupinu, obsahující 7 až 10 atomů uhlíku, nasycenou nebo obsahující jednu dvojnou vazbu. Jako příklady vhodných přemostěných cykloalkylových skupin je možno uvést adamantyl, jako 1-adamantyl nebo 2-adamantyl, nor-adamantyl, bicyklo(2,2,1)heptanyl, jako

2-norbornanyl nebo bicyklo(2,2,1)heptenyl, například 5-norbornenyl.

Jako heteroarylový zbytek může být obsažen heteroarylový zbytek o 5 nebo 6 členech, obsahující v případě pěti členného kruhu jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík a v případě šestičlenného kruhu obsahující jeden nebo dva atomy dusíku, přičemž tyto heteroarylové skupiny mohou být kondenzovány s benzenovým kruhem. Jako příklady vhodných heteroarylových skupin je možno uvést furanyl, thiofenyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl a chinolinyl.

Přemostěnou heteocyklickou skupinou může být přemostěný heterocyklický kruhový systém, který obsahuje 7 až 10 atomů v kruhu, přičemž tyto atomy se volí ze skupiny uhlík, kyslík a dusík a přemostěný heterocyklický systém je nasycený nebo obsahuje jedno dvojnou vazbu. S výhodou obsahuje přemostěná heterocyklická skupina jediný heteroatom ze skupiny kyslík nebo dusík. Jako příklady vhodných přemostěných heterocyklických skupin je možno uvést 7-oxabicyklo(2,2,1)heptanyl,

7-oxab icyklo(2,2,1)hepteny1, 7-azab icyklo(2,2,1)heptanyl, 7-aza'oicykio( 2,2,1) heptenyl nebo 1-azabicyklo(2,2,2)oktany1, například 3-chinuklidiny1.

Kondenzovanou bicyklickou skupinou s uhlíkovými kruhy může být 5,6-, 6,5- nebo 6,6-bicyklický kruhový systém s uhlíkovými kruhy, obsahující 9 nebo 10 atomů uhlíku, nasycený nebo nenasycený. Jako příklady je možno uvést nafty!, tetrahydronaftyl, dekahydronaftyl, indenyl nebo indanyl.

V případě, že znamená substituovaný fenyl nebo kondenzovanou bicyklickou skupinu s uhlíkovými kruhy, běží o skupinu, substituovanou 1 až 3 skupinami ze skupiny atom halogenu, alkyl, alkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkanoylové části, ureidoskupina, alkyl sulfonylaminoskupina, hydroxyskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina nebo skupi na COR2, kde znamená hydroxyskupinu, methoxy skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylamino skup inu.

V případě, že A znamená alkylenový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, jde například o methylenovou, ethylenovou, propyler.ovou nebo butylenovou skupinu nebo o skupinu C^CO. V případě, že A znamená rete zec obecného vzorce ze skupin

CH_CH„NH nebo CH„O.

(CH„) Y(CH„) , jde například o někter d p d c

CH₂NR₃CH₂,

C H„NH, NHC0, CH2NCH„

V případě, že R„ znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, může jít například o substituovaný benzyl, alkoxykarbonyl, jako terč.butoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, trimethylsilylethoxymethyl nebo aryIsulfonyl, například fenylsulfonyl.

Výhodou skupinu indolových derivátů obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž m = 1 nebo 2 a z této skupiny ty Látky, v nichž skupina R je vázána v poloze 4 a/nebo δ.

Jako příklad vhodných skupin ve významu R je možno uvést atom chloru, bromu nebo jodu, methyl nebo ethyl, zvláště výhoný je atom chloru.

Vhodným významem pro je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl.

Skupina A se volí ve vhodném významu z alkylenových řetězců o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaných skupinou =3, jde tedy například o skupinu -CH_?COr.ebo -(CH₂)₃~ nebo -(CH₂)_pY(CH₂) kde ρ = 1 nebo 2, q =

G a Y znamená některou ze skupin NH, NCH^ nebo 0, jde tedy například o skupiny -CH₂NH-, -CH₂NCH₃-, (CH^NH- nebo -CH₂O nebo p = 0, Y znamená NH, q = 1 nebo 2 a skupina (CH_) je 4 q substituována skupinou =0, jde tedy například o -NHCO-.

Výhodnou skupinou indolových derivátu obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž A znamená řetězec ze skupiny -(ch₂)₂-, -(ch₂)₃-, -ch₂co-, -ch₂nh-, -ch₂nch₃-, -ch₂onebo NHCO-. Z této skupiny sloučenin jsou zvláště výhodné ty látky, v nichž A znamená (CH₂)_?- a zejména -CHgNH-.

R^ ve vhodném významu je skupina, která se volí z případně substituovaného fenylového zbytku, může však jít také o naftyl, jako 1-naftyl, pyridyl, jako 2-pyridyl, chinolinyl, jako 2-chinolinyl, cyklohexyl nebo adamantyl, jako 2-adamantyl.

V případě, že R^ znamená fenyl, popřípadě substituovaný, může jít o fenyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou, acetylaminoskupinou, methansulfonylaminoskupinou nebo ureidovou skupinou, přičemž substituent se nachází v poloze meta a zvláště v poloze para.

Zvláště výhodnou skupinu indolových derivátů obecného vzorce I tvoří ty Látky, v nichž R znamená fenyl, popřípadě substituovaný aminoskupinou, acetylaminoskupinou, methansulfonylaminoskupinou nebo ureidovou skupinou. Z této skupiny sloučenin jsou zvláště výhodné Látky, v nichž znamená fe.nvl.

Sloučeniny, v nichž R^ znamená fenyl, popřípadě substituovaný nebo L-naftyl, představují další výhodnou skupinu indolových derivátů obecného vzorce I.

Indolové deriváty obecného vzorce I, v nichž se exocyklická dvojná vazba nachází v konfiguraci trans (Ξ) představují další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu.

Výhodnou skupinu indolových derivátů obecného vzorce I tvoří také ty sloučeniny, v nichž m = 2 a R znamená atom chloru v poloze 4 a 6, A znamená řetězec ze skupiny -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH₂CO-, -CH₂NH-, -CH₂NCK₃-, -(CH_?)₂NH-, -CK₂O- nebo -NHCO- a R, znamená fenyl, popřípadě substituovaný

Další výhodnou skupinu indolových derivátů obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž m = 2 a R znamena atom chloru v polohách 4 a 5, A znamená skupinu CH^NK a R^ znamená fenyl, popřípadě substituovaný, 2-pyridyl, 2-chinoIiny1, l-naftyl, cyklohexyl nebo 2-adamantyl. Z této skupiny jsou zvláště výhodné trans-isomery (Ξ) uvedených sloučenin.

Zvláště výhodnými sloučeninami jsou ty látky, kde R. znamená fenyl, popřípadě substituovaný, například fenyl nebo fenyl, substituovaný aminoskupinou.

Zvláště výhodným indolovým derivátem podle vynálezu je kyselina (E) 4,5-dichlo r-3-( 5-oxo-l-f e.ny Ipy razo i idin-4-y1idenmethy1)-lH-indol-2-karboxylová a její soli, přijatelné z fyziologického hlediska, například její sodná nebo draselná sůl nebo také metabolicky labilní estery této sloučeniny .

Dalšími výhodnými indolovými deriváty jsou sloučeniny z následující skupiny:

kyselina (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-3-ylidenmethy1)-lH-indol-2-karboxylová, kyselina (Ξ)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidenmethy1)-1K-indol-2-karboxylová, kyselina (Ξ)-4,6-dichlor-3-/(5-oxo-l-(4-aminofeny1)pyrazoíidin-4-ylidenme thy l/-lH-indo,l-2-karboxy lová, kyselina (Z)-4,6-dichlor-3-(2,5-dioxo-1-fenylimidazolidin-4-ylidenmethyl)-1H-indol-2-karboxylová, kyselina (Ξ)-4,5-dichlor-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin-4-ylidenmethy1)-1H-indol-2-karboxylová, kyselina 4,S-dichlor-3-/5-oxo-1-(4-acetylaminofenyl)pynazolidin-4-ylidenmethy1/-1H-indol-2-karboxylová, kyselina 4 , S-dic'nlor-3- / 5-oxo-l-( 4-ureidofeny1) pyrazolidin-4-ylidenmethy1/-1H-indol-2-karboxylová, kyselina 4,S-dichlor-3-/l-( 4-methy1sulfamidofenyl) -5-oxo-pyrazo 1idin-4-ylidenmethy1/-1H-indo1-2-karboxylová, kyselina 4,S-dichlor-3-(3-oxo-2-fenylisoxazoiidin-4-ylidenmethyl)-lH-indol-2-karboxylová, kyselina (Ξ)-4,6-dichlor-3-/(5-oxo-l-(3-aminofeny1))pyrazolidin-4-y1idenme thy1/-1H-indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlor-3-(2,5-dioxo-l-fenyIpyrrolidin-3-ylidenmethyl)-1H-indo1-2-karboxylová a kyselina (Ξ)-4,S-dichlor-3-/(5-oxo-l-(1-naf~yl))pynazolidin-4-y1idenmethyl/-lH-indol-2-karboxylová, jakož i fyziologicky přijatelné soli těchto látek, jako sodná nebo draselná sůl nebo jejich metabolicky labilní estery.

ll·

Indolové deriváty obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli jsou látky, antagonizující excitační aminokyseliny. Zvláště jde o účinné antagonisty vazného místa pro glycin, necitlivého na působení strychninu ve spojení s receptorovým komplexem NMDA. Jako takové jsou tedy tyto látka účinnými antagonisty receptorového komplexu NMDA. Mimoto mají sloučeniny podle vynálezu výhodný profil účinnosti včetně dobré biologické dostupnosti. Tyto látky je proto možno použít při léčení nebo prevenci neurotoxického poškození nebo neurodeger.erativních onemocnění. Uvedené látky bude proto možno použít k léčení poškození nervových tkání včetně toxických poškození, jako jsou například mozková mrtvice, mozková thromboembolie, krvácení do mozku, ischemie mozkové tkáně, křeče mozkových cév, hypoglykemie, hypoxie, anoxie, perinatální dušení a srdeční zástava. Dále bude možno uvedené látky použít i při léčení chronických neurodegenerativních chorob, jako jsou například Huntingdonova choroba, Alzheimerova senilní demence, amyotrofická laterální sklerosa, acidemie typu kyseliny glutarové, demence, spojená s mnohočetnými infarkty, status epilepticus, poranění typu otřesu, například otřes mozku nebo míchy, dále je možno tyto látky použít k léčení virových infekcí, spojených s degenerací nervové tkáně, jako jsou AIDS nebo encefalopathie, dále v případě chorob, jako jsou Downův syndrom, epilepsie, schizofre nie, deprese, úzkostné stavy, bolestivé stavy, neurogenní podráždění žlučníku, dráždivý močový měchýř, závislost na různých látkách, včetně abstinenčních příznaků při odnětí alkoholu, kokainu, opiátů, nikotinu nebo benzodiazepinů a u zvracívých stavů.

Silný a selektivní účinek indclových derivátů podle vynálezu na místo vazby glycinu, necitlivé na působení strychninu v receptorovém komplexu NMDA, je možno snadno prokázat při použití běžných postupů. Schopnost vazby na místo pro vazbu glycinu, necitlivé na působení strychninu byla prokázána například při použití postupu podle publikace Kishimoto H. a další, J. Neurochem., 1981, 37, 1015 až 1024. Selektivita působení sloučenin podle vynálezu na toto místo byla potvrzena při sledování na dalších receptorech pro známé ionotropní excitační aminokyseliny. Bylo prokázáno, že indolové deriváty podle vynálezu nemají žádnou nebo mají jen malou afinitu pro receptor pro kyselinu kainovou, pro receptor pro kyselinu alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionovou, AMPA nebo v místě vazby NMDA.

Bylo také prokázáno, že indolové deriváty podle vynálezu způsobují inhibici křečí, vyvolaných u myší působením NMDA způsobem podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacology, 1990, 102, 551 - 552.

Neuroprotektivní účinek indolových derivátů podle vynálezu je možno prokázat na myši na preparátu s uzávěrem střední mozkové tepny při použití postupu, který byl popsán v publikaci Chiamulera C. a další, European Journal of Pharmacolcgy, 215, 1992, 335 - 335.

Podstatu vynálezu tedy tvoří také indolové deriváty obecného vzorce Z a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo jejich metabolicky labilní estery pro použití k léčebným účelům, zvláště pro použití v lékařství k antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.

Podstatu vynálezu tvoří také použití indolových derivátů obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo metabolicky labilních esterů pro výrobu farmaceutického prostředku k antagonizaci účinků excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA.

Při použití indolových derivátů podle vynálezu je tedy možno antagonizovat účinky excitačních aminokyselin na receptorový komplex NMDA tak, že se nemocným podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo jejího metabolicky labilního esteru.

Je zřejmé, že v případě, že se uvádí léčení, rozumí se pod tímto pojmem jak léčení již vyvinutého onemocnění nebo jeho příznaků, tak preventivní podávání látek.

Je rovněž zřejmé, že se bude množství indolových derivátů podle vynálezu, které je zapotřebí podávat, měnit v závislosti na povaze léčeného stavu, na způsobu podávání a na věku a stavu nemocného, konečnou dávku musí vždy určit ošetřující lékař. Avšak obecně je možno uvést pro dospělého nemocného typickou denní dávku v rozmezí 2 až 300 mg, v závislosti převážně na způsobu podání.

Nap ř íkla< ní dávka typ i ok; 60 až 30 mg. V dávka pohybovat například 400 až 600 mg.

v případě parenterál pohybovat v rozmezí řípadě perorálního po v typických případech ního podání se bude den20 až 100, s výhodou dávání se bude denní

Požadovanou denní dávku je možno podat najednou nebo v rozdělené formě ve vhodných intervalech, například ve dvou, třech, čtyřech nebo ve větším počtu dílčích dávek v průběhu dne .

I když je možno k léčebným účelům podávat indclové deriváty podle vynálezu jako chemické látky, je výhodné podávat tyto sloučeniny ve formě farmaceutických prostředků.

Podstatu vynálezu proto tvoří také farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují indolové deriváty podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich metabolicky labilní estery spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími složkami, včetně dalších účinných látek pro léčebné a/nebo preventivní použití. Použitý nosič musí být přijatelný v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami farmaceutického prostředku a mimoto musí býo neškodný pro příjemce.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují lékové formy, zpracované specificky pro perorální podání, podání ústní sliznicí, parenterální podání, podání inhalací, insuflací nebo ve formě implantátu nebo pro rektální podání. Nejvýhodnější je parenterální podání.

Tablety a kapsle, určené pro perorální podání mohou obsahovao běžné pomocné látky, například pojivá, jako sirup, akaciovou gumu, želatinu, sorbitol, tragakant, povařený škrob nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktosa, sacharosa, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý nebo sorbitol, kluzné látky, jako soearan horečnatý, kyselinu stearovou, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, dále látky, napomáhající rozpadu, jako jsou bramborový škrob .nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo také smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem běžnými postupy. Farmaceutické prostředky v kapalné formě, určené pro perorální podávání mohou mít například formu suspenzí, rostoků nebo emulzí ve vodném nebo olejovém prostředí, dále může jít o sirupy nebo elixíry nebo také o suché produkty, určené pro smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla, jako jsou sorbitolový sirup, methylcelulosa, sirup ze směsi glukosy a sacharosy, želatina, hydroxyethylcelulosa, karboxymethylcelulosa, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé oleje, dále emulgační činidla, jako lecithin, sorbitan monooleát nebo akaciová guma, nevodná nosná prostředí včetně jedlých olejů jako jsou například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol, dále solubilizační činidla, jako jsou smáčedla, například polysorbitany nebo další pomocné látky, například cyklodextriny nebo konzervační prostředky, jako methyl- nebo propyl -p-hydroxybenzoát nebo kyselina askorbová. Farmaceutické prostředky mohou mít také formu čípků, které obsahují napři klad běžné baze pro výrobu čípků, jako jsou kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Pro vstřebávání ústní sliznicí mohou mít farmaceutic ké prostředky formu tablet nebo kosočtverečných tablet, vyrobených běžným způsobem.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být ta ké zpracovány na formy, určené pro parenterální podání ve formě injekce nebo kontinuální infuze. Prostředky, určené pro injekční podání mohou být po jednotlivých dávkách uleženy do ampulí nebo ve větším počtu dávek do lahviček s obsahem konzervačního prostředku. Tyto typy farmaceutických prostředků mohou být suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném nosném prostředí a mohou obsahovat pomocné látky, například suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být dodávána také ve formě práš ku, určeného pro smísení s vhodným nosným prostředím, napři klad se sterilní bezpyrogenní vodou těsně před použitím.

Pro podávání inhalací je možno indolové deriváty podle vynálezu zpracovat na aerosoly, určené pro podávání ve formě postřiku z tlakového balení při použití vhodného hnacího prostředku, jako dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého, nebo jiného hnacího prostředku nebo plynu, nebo se užije rozprašovač. V případě aerosolu v tlakovém balení je možno jednotlivou dávku odměřit pomocí odměrného ventilu.

Při podávání účinné látky inhalací nebo insuflac.í mohou mít sloučeniny podle vynálezu také formu suchého prásku, například práškové směsi účinné látky a vhodného nosiče, například laktosy nebo škrobu. Práškový prostředek může být připraven ve formě, rozdělené na jednotlivé dávky, například v kapslích ze želatiny nebo ve formě blistru, takový prostře dek se pak podává formou inhalačního nebo insuflačního přístroje.

Účinnou látku podle vynálezu je také možno zpracovat na depotní prostředek. Takový prostředek s dlouhodobým působením je například podkožní nebo nitrosvalový implantát nebo muže také jít o jednoduchou nitrosvalovou injekci. Sloučeniny podle vynálezu je například možno zpracovat spolu s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály, například ve formě emulze ve vhodném oleji nebo spolu s iontoměničovou pryskyřicí nebo jako málo rozpustné deriváty, například málo rozpustné soli.

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 99 % účinné složky, obvykle 30 až 95 % v případě tablet a kapslí a 3 až 50 % v případě kapalných prostředků.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli je možno připravit obecnými postupy, které budou dále uvedeny. V průběhu těchto postupů mají symboly R, R^, R^» ^{m a} A mají ~rjznam, uvedený ve vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Indolové deriváty obecného vzorce I, v němž A má svrchu uvedený význam s výjimkou skupiny -MHCO- je možno připravit reakcí aldehydu obecného vzorce II, v němž R má význam, uvedený svrchu ve vzorci Z nebo jde o chráněný derivát této skupiny, R₄ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R- znamená ochrannou skupinu na dusíkovém atomu, s cyklickým amidem obecného vzorce III, v němž R^ a A mají význam, uvedený ve vzorci I nebo jde o chráněné deriváty těchto skupin za předpokladu, že A má význam, odlišný od skuDiny -NHCO-, λ

v přítomnosti vhodné baze, načež síed.ný produkt podrobí nejméně je reakc i;

adě cotřeby vyuvede.né následné

a) odstraní se jedna nebo větší počet ochranných skupin,

b) produkt se izoluje ve formě soli,

c) produkt obecného vzorce I nebo jeho súl se převede na metabolicky labilní ester,

d) produkt obecného vzorce I se převede na sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska.

V jednom z provedení tohoto postupu se aldehyd obecného vzorce II uvede do reakce s cyklickým amidem obecněno vzorce 111 v přítomnosti baze, například tero.cutyllitnca, ithiumdiisoprccylamidu nebo 1 ithiumcis(trimethylsilyl)amidu v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu. Reakce se nejprve provádí při teplotě -73 ^JC, pak se nechá teoiota stouonout na 0 až 3G C.

Počáteční produkt táto reakce bude záviset na povaze ochranných skupin R₄ a R_ vzhledem k tomu, že k odštěpení některých těchto skupin může dojít za reakčních podmínek. Jako příklady těchto skupin je možno uvést methyl nebo ethy ve významu R₄ a alkoxykarbony1, například tero.butoxykarbonyl ve významu symbolu R_.

'V

V případě, že se reakce provádí při použití indolu obecného vzorce II, v němž se ochranná skupina na karbcxvlové skupině ve významu R₄ odštěpí, to znamená že R^ znamená například ethyl, avšak nedojde k odštěpení ochranné skupiny na dusíkovém atomu ve významu R_, přičemž touto skupinou může být například trimethylsiíyiethoxymechylová skupina, je možno převést výslednou karboxylovou kyselinu obecného vzorce IV

(IV) na sloučeninu obecného vzorce I odstraněním ochranné skupiny na dusíkovém atomu. Je také možno postupovat tak, že se karboxylová kyselina obecného vzorce IV převede reakcí s diazomethanem na odpovídající methylester obecného vzorce V

O

CO

Vhodným zdrojem d silyldiazomethan, rozpouštědle, nap d i c h 1 o rme th anu.

azometha.ru pro tuto reakci je trimethylreakci je možno uskutečnit ve '/hodném íklad halogenovaném uhlovodíku, jako (D (JI

Sloučeninu obecného vzorce V je možno převest na s-ouče.ninu obecného vzorce I odstraněním ochranné skupiny ?. dusíkovém atomu s následnou případnou hydrolýzou methyt nové skupiny.

Ve druhém možném provedení se postupuje tak, že se aldehyd obecného vzorce 11 uvede do reakce s cyklickým amidem obecného vzorce III v přítomnosti baze, například butyllithia, 1 ithiumdiisopropylamidu nebo 1 ithiumbis(trčme tnyls i lyl) amidu v aprotickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu při teplotě přibližně -73 C. Seakcí to získaného sekundárního alkoholu obecného vzorce VI takWHWIBI

(VI)

s.kyselinou chlorovodíkovou za současného zahřívání v rozpouštědle, například v ethanolu se získá olefin obecného vzorce VIZ

(VID

Eszer obecného vzorce VIZ je pak možno převést na indolový deriváz obecného vzorce Z odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině ve významu R₄ při použití běžných postupů.

Při jedné z modifikací tohoto postupu je mošno převést sekundární alkohol obecného vzorce VI na reaktivní odštěpitelnou skupinu, například na ester typu sulfonátu, jako p-toluensulfonát nebo methansulfonát s následným zpracováním působením vhodné baze, jako lithiumdiisopropylamidu nebo ethoxidu sodíku. Výsledný olefin je pak možno převést na indolový derivát obecného vzorce I odstraněním ochranné skupiny R na dusíkovém atomu a v případě potřeby také odstraněním ochranné skupiny na karboxylové skupině.

Vhodné ochranné skupiny ve významu R₄ na karboxylové skupině zahrnují allyl, alkyl, trichloralky1, trialkylsilylalkyl nebo arylmethyl, například benzyl, nitrobenzyl nebo trityl.

Vhodné ochranné skupiny ve významu R_ na atomu dusíku zahrnují alkoxykarbonyl, například terč.butoxykarbonyl, aryl sulfonyl, například fenylsulfony1 nebo 2-trimethyIsilylethoxyme thyl.

Ochrannou skupinu R₄ na karboxylové skupině je možno odstranit postupy, běžnými pro odstranění takových skupin. Například sloučeniny, v nichž ochranná skupina R^ znamená alkylovou skupinu, je možno zbavit této skupiny hydrolýzou při použití hydroxidů alkalických kovů, například hydroxidu lithného nebo sodného v rozpoušfcědle, například alkanolu, jako ethanolu r.ebo isop ropano lu, načež se popřípadě vytvoří adiční sůl s vhodnou kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou nebo trifluoroctovou nebo se ze soli uvolní odpovídající volná karboxylová kyselina.

V případě, že R₄ znamená allylovou skupinu, je tuto skupinu možno odstranit působením receptoru allylové skupiny, jako 5,5-dimechy1-1,3-cyklohexandionu v přítomnosti t e t rak i s (t r i f e ny 1 f o s f i η) p a 1 ad i a.

Sloučeniny, v nichž R^ znamená alkylovou nebo benzylovou skupinu, je možno převést na odpovídající karboxylovou kyselinu také reakcí s trimethylsilyljodidem v rozpouštědle, například v acetonitrilu za současného zahřívání.

Při provádění kterékoliv ze svrchu uvedených reakcí je možno ochrannou skupinu na atomu dusíku odstranit běžnými postupy pro odstranění takových skupin, například hydrolýzou působením kyseliny nebo baze. Například v případě, že R,_ znamená alkoxykarbonylovou skupinu, například terc.butoxykarbonyl, je tuto skupinu možno odstranit hydrolýzou v alkalickém prostředí, například působením hydroxidu lithného ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo v alkanolu, například isopropanolu nebo také hydrolýzou v kyselém prostředí, například působením kyseliny mravenčí, trifluoroctové nebo chlorovodíkové v rozpouštědle. V případě, že R_ znamená trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, je tuto skupinu možno odstranit hydrolýzou v kyselém prostředí při použití kyseliny chlorovodíkové nebo plynného chlorovodíku v rozpouštědle, například v alkanolu, jako v ethanolu.

Fyziologicky přijatelné soli indolových derivátů obecného vzorce I je možno připravit tak, že se na odpovídající kyselinu ve vhodném rozpouštědle působí příslušnou baží. Například soli s alkalickými kovy je možno připravit z hydroxidu alkalického kovu, nebo z uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu. Je možno také provést přímou hydrolýzu derivátu obecného vzorce I s chráněnou karboxylovou skupinou, například při použití příslušného alkalického kovu nebo jeho hydroxidu.

V případě, že ir.dolové deriváty obecného vzorce 1 obsahují bazické skupiny, je možno připravit adiČní soli kyselinami tak, 'žele tato'baze nechá reagovat s příslušnou kyselinou, popřípadě v rozpouštědle. Je možno postupovat také tak, že se adiční sůl s kyselinou získá přímou hydrolýzou derivátu s chráněnou karboxylovou skupinou a/nebo s chráněným atomem dusíku působením příslušné kyseliny.

Metabolicky labilní estery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit esterifikací karboxylové skupiny nebo její soli nebo transesterifikací při použití běžných postupů. Například acyloxyalkylestery je možno připravit reakcí volné karboxylové kyseliny nebo její soli s příslušným acyloxyalkylhalogenidem ve vhodném rozpouštědle, například v dimethyiformamidu. V případě esterifikace volné karboxylové skupiny se tato reakce s výhodou provádí v přítomnosti kvarterního amoniumhalogenidu, například tetrabutylamoniumchloridu nebo benzyItriethy1ameniumchioridu.

Aminoalkyíestery je mošno připravit transesterifikací odpovídajícího alkylesteru, například methylesteru nebo ethylesteru reakcí s odpovídajícím aminoalkanolem při vyšší teplotě, například při teplotě 50 až 150 '‘Z.

V případě reakce aldehydu obecného vzorce ΣΪ s cyklickým amidem obecného vzorce III může být zapotřebí nebo může být žádoucí uskutečnit tuto reakci při použití chráněných derivátů reakčních složek. Například v případě, že jedna z uvedených sloučenin nebo obě tyto látky obsahují primární nebo sekundární aminoskupinu, hydroxylovou nebo karboxylovou skupinu, je možno tyto skupiny v průběhu reakce chránit obvyklým způsobem a ochranné skupiny pak odstranit rovněž při použití běžných postupů.

Například v případě, že R znamená aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu a/nebo R^ obsahuje jako substituent amino· skupinu nebo alkylaminoskupinu a/nebo skupina A obsahuje bazickou skupinu -NH-, pak je žádoucí chránit každý bazický atom dusíku, například ve formě terč.butoxykarbonylového derivátu. Ochrannou skupinu na atomu dusíku je pak možno odstranit běžným způsobem, například reakcí s kyselinou trifluoroctovou ve vhodném rozpouštědle, například dichlormetha nu nebo reakcí s chlorovodíkem v rozoouštědle, například v

Λ alkanolu.

Jakoukoliv hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu je možno snadno chránit ve formě esteru, například terc.butoxykarbonylového derivátu hydroxylové skupiny, alkylesteru nebo allylesteru karboxýlové skupiny, například terc/outylesteru nebo allylesteru.

Indolové deriváty obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu -NHCO-, je možno připravit reakcí aldehydu obecného vzorce II nebo jeho chráněného derivátu s derivátem glycinu obecného vzorce VIII

R_OCOCH-NHCONHR o .

0=P(0R_?)₂ (VIII) kde

R^ znamená skupinu ve významu ze vzorce I nebo její chráněný derivát a

Rg a R? nezávisle znamenají alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Reakce se provádí v přítomnosti baze, například 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu v aprotickém rozpouštědle například v etheru, jako tetrahydrofuranu 5 následným odstraněním ochranné skupiny ve významu R_d a R_ spolu s jakoukoliv další přítomnou ochrannou skupinou.

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená skupinu -Ch’₂CO- je možno připravit reakcí aldehydu obecného vzorce II s fosforanovým derivátem obecného vzorce IX, v němž R^ má význam, uvedený ve vzorci I nebo znamená chráněný derivát této skupiny.

vhodném rozs následným R_ některým

Reakce se s výhodou provádí zahřátím ve pouštědle, například uhlovodíku, jako toluenu odstraněním ochranných skupin ve významu R₄ a z běžnvch oostuou.

Indolové deriváty obecného vzorce I, v nichž se exocyklická vazba nachází v konfiguraci cis je možno připravit isomerací odpovídajícího transisomeru nebo jeho chráněného derivátu s následným odstraněním jakékoliv ochranné skupiny Isomerační reakce se snadno uskuteční ozářením transisomeru v roztoku ve vhodném rozpouštědle, například v acetonitrilu ultrafialovým světlem, například při použiti rtutové lampy.

Indolové sloučeniny obecného vzorce II, v nichž znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a R- zr.ame ná ochrannou skupinu na dusíkovém atomu, je možno připravit tak, že se na odpovídající indolový derivát obecného vzorce X

(X) působí N-methylformani Lidem a oxychioridem fosforečným v rozpouštědle, například v 1,2-dicniorethanu.

Indolové deriváty obecného vzorce X jsou známé látky nebo je možno je připravit postupy, které byly popsány pro výrobu známých látek.

Cyklické amidy obecného vzor:

nebo je	možno	je připravit postupy,
známých	látek,	například podle publ
J. Org.	Chem.,	1967, 32, 1246 - 124
Snubkin	R. L.	Tetrahedron Letters,
2991-4,	199C .

e i__ jsou známé latxy popsanými pro výrobu kácí Marr.as a Jeng, , nebo Hargis D. C. a sv. 21, č. 21, str.

Sloučeniny obecného vzorce ZZZ, v nichž A znamená skupinu obecného vzorce (CH.) NR_a , v němž o znamená celé c. P o číslo 1 nebo 2 a R_a znamená ochrannou skuoinu, je možno

O připravit reakcí chráněného hydrazi.ou obecného vzorce R^NH.NHRg s haicgenacylhalogeniden obecného vzorce XI

Z(CH₂)_rCOZ^L (XZ) kde

Z a Z^ nezávisle znamenají atom halcge.nu, jako chloru nebo bromu, nebo jodu a r znamená celé číslo 2 nebo 2.

Reakce se snadno provádí v přítomnosti baze, například uhličitanu alkalického kovu v polárním rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakcí je možno snadno uskutečnit v přítomnosti baze, například uhličitanu alkalického kovu v polárním rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu. Vhodnou ochrannou skupinou Rg pro použití při této reakci je terč.butyloxykarbonylová skupina. V případě potřeby je tuto ochrannou skupinu možno odstranit některým z běžných postupů, například reakcí s kyselinou trifluoroctovou v rozpouštědle, například v dichlormethanu. Sloučenina obecného vzorce III, v níž A znamená řetězec obecného vzorce -(CH?) NH-, získaná tímto způsobem, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce III, v němž A znamená řetězec obecného vzorce (CHg) NRg, kde R-, znamená alkylový zbytek běžnou alky lační reakcí. Je například možno uskutečni alkylaci při použití příslušného alkyltrifluormethyIsulfonátu v rozpouštědle, například v dichlormethanu.

Sloučeniny obecného vzorce III, v nichž A znamená skupinu obecného vzorce (CH-) 0, v němž p znamená celé číslo

4- O

I nebo 2, je možno připravit reakcí hydroxylaminu obecného vzorce R^NHOH s halogenacylhalogenidem obecného vzorce

II v přítomnosti baze, například uhličitanu draselného v polárním rozpouštědle,, například Ν,Ν-dimethylformamidu.

Hydroxylamin obecného vzorce R.NHOH je možno připravit z odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce R^NOg běžným způsobem, například reakcí s hydrazinem v přítomnosti 5% rhodia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Při popisu výroby meziproduktů a v příkladové části jsou použity následující běžné postupy pro stanovení některých fyzikálně-chemických konstant, mimoto jsou použity některé běžné zkratky, které jsou dále vysvětleny.

Teploty tání byly stanoveny na Gallenkampově přístroji nebo při použití Buchiho kapilárního přístroje a jsou uvedeny bez opravy. Všechny uvedené teplotní údaje jsou ve stupních Celsia. Spektrum v infračerveném světle bylo měřeno na zařízení FT-IR. Spektrum v protonové magnetické resonanci, ^H-NMR bylo zaznamenáváno při 300 MHz nebo 400 MHz, chemické posuny jsou uváděny v ppm směrem dolů (d) od Me^Si, užitého jako vnitřního standardu a jsou popsány jako singlety (s), dublety (d), dublety dubletů (dd), triplety (t), kvartety (q), nebo multiplety (m). Chromatografie byla prováděna na sloupci silikagelu (Merck AG Darmstadt, SRN).

V textu jsou užity následující zkratky:

EA = ethylacetát, CH = cyklohexyn, DCM = diohlormethan,

DMSO = dimethyIsulfoxid, DBU = 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en.

Tle znamená chromatografií na tenké vrstvě na deskách oxidu křemičitého. Roztoky byly sušeny bezvodým síranem sodným. TetrahydrofuranTHF byl čerstvě destilován pod dusíkem z K/benzof e.nonu. Cyklohexan a ethylacetát byly užity ve formě, s čistotou pro reakční činidla, bez dalšího čištění. Všechny chromatografické postupy byly prováděny při použití silikagelu s průměrem částic 230 až 400 mesh (Merck). Výtěžky jsou uváděny pro izolované produkty, které byly čisté podle NMR a Tle.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

Ethyl 4,6-dichloi	'indol-2-karboxylát
K roztoku	2,05 ml ethyIpyrohroznanu ve 33 ml absolut-

ního ethanolu se pomalu za energického míchání přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se míchá 10 minut při teplotě 30 °C a pak se po Částech přidají 4 g 3,5-dichlorfenylhydrazinhydrochloridu. Směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí na 23 °C, vlije se do 500 ml chladné vody a směs se extrahuje 3 x 300 ml diethyl-

etheru. Organická	í vrstva se oddělí a vysuší. Rozpouštědlo
se odpaří za sní:	éeného tlaku, čímž se získá 5 g ethylesteru
kyseliny 2-(3,5-:	iichlorfenylhydrazon)propionové jako žlutá

pevná látka, jde o směs isomerů Ξ a Z, Rf = 0,79 a 0,47 při Tle (DCM,. Pevný podíl· se za míchání přidá ke 20 g kyseliny polyfosforečné a směs se 20 minut zahřívá na 45 °C, čímž vznikne hnědý produkt, který se nechá krystalizovat ze 300

ml 95% ethanolu,	čímž se získá 3,3 g výsledného produktu
jako žlutohnědá :	:evná látka s teplotou tání 130 °C.
Rf = 0,54 při Tle	: (DCM),
IR-spektrum (CDCj	_.,) ý (cm-1) = 3440 (NH), 1772 - 1709 (0=0) 3 max
1n-NMR (CDC13) 9,	,00 (s), 7,23 (d), 4,42 (q), 1,42 (t).
Meziprodukt 2

Ethyl 3-formy1-4,5-dichlorindoi-2-karboxylát

Roztok je 5,19 g N-methy1formani 1idu a 5,53 g oxychlow O ridu fosforečného se míchá 15 minut pří teplotě 23 C. Pak se přidá 50 ml i,2-dichlorethanu a 6 g meziproduktu 1 a výsledná suspenze se míchá 6 hodin při teplotě 80 °C. Pak se reakční směs vlije do 50% vodného roztoku octanu sodného (300 ml), čímž se po filtraci získá 4,1 g výsledného produktu jako žlutá pevná látka. R = 0,4, Tle (EA/CH, 4/5).

IR-spektrum (nujol)	V max	(cm 1)	l 1726 (C = 0) ,	1663	(C = C!
1556 (C = C), 2725 -	2669	(CH) .
1H-NMR (DMSO): 13.15	(s) ,	10,50	(s), 7,54 (d),	7,40	(d) ,

4,43 Cq), 1,36 (t).

Meziprodukt 3

Ethy1-3-formy1-1-(2-trimethylsilylethoxymethy1)-4,6-dichlorindol-2-karboxyi át

Ke zchlazenému roztoku 700 mg meziproduktu 2 ve 20 ml bezvodého DME se při teplotě 0 °C přidá 3,7 ml 1M roztoku lithium-bis-zrimethylsilyiamidu v THE. Směs se míchá 15 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá ještě 0,817 g trimethy silylethoxymethyichloridu. Po 1 hodině se výsledná směs vlije do 25 mi vody a směs se extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu. Organické podíly se spojí a odpaří ve vakuu. Odparek se čist chromatografií na silikagelu, čímž se získá 950 mg produktu jako bleděžlutá pevná látka. Rf = 0,3 (EA/CH, 1/9).

Meziprodukt 4

Me thyi (Z)-4,6-dichlor-3-(2-cxo-1-fenyIpyrrolidin-3-ylidenmeťnyl)-l-(2-trimethylsilylethoxymethy1)-LH-indol-2-karboxylát

426 mg 1-feny1-2-pyrolidinonu se rozpustí v 10 ml THE, roztok se zchladí na -73 °C a pomalu se přidá 1,80 ml 1,6M roztoku terč.buty11 ithia v hexanech a pak se výsledný roztok míchá při téže teplotě ještě 1,5 hodiny, načež se přidá roztok 1 g meziproduktu 3 v 10 ml THF a směs se míchá ještě 3 hodiny při teplotě -73 °C. Pak se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti v průběhu 3 hodin a při této teplotě se míchá ještě 1,5 hodiny. Pak se reakce zastaví přidáním 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, přidá se 50 ml ethylacetátu, organická fáze se oddělí, promyje se 2 x 20 mí 0,1 M kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody, 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve 20 ml směsi dichlormethanu a methanolu 4:1a pak se při teplotě místnosti v průběhu 30 minut přidá 1,70 ml 2 M roztoku trimethyl silyldiazometnanu v hexanech. Konečným čištěním chromatografií na sloupci (3Η/ΞΑ, 8/2) se získá 740 mg produktu jako bílá pevná látka.

IR-soektrum (nujol) V (Cm ^): 1709 (C=0), 1584 (C=0). max ¹H-NMR (CDCi₃): 7,85 (t), 7,80 (d), 7,50 (d). 7, uo (t),

7,20 (d), 7,17 (t), 5,89 (s), 3,90 (s), 3,35 (t), 3,53 (t),

2,64 (td) , 0,88 (t), -0,05 (s) .

Meziprodukt 5

Methyl (Z)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidenme thyl)-1-(2-trimethyIsilylethoxymethyl)-1H-indol-2-karboxylát fenylpiperidinonu se rozpustí v 10 ml THF, ,í na -78 °C , přidá se 1,30 ml, 1,6 M roztohia v hexanech a vzniklá směs se míchá při tě 1,5 hodiny, pak se přidá 800 mg meziprozok v 10 ml THF a směs se míchá při teplotě odiny. Pak se reakční směs nechá v průběhu na teplotu místnosti a při této teplotě se hodiny. Pak se reakce zastaví přidáním

370 mg liro ztek se zchlad ku terč.butyllic téže teplotě jes duktu 3 jako roz -78 ^CC ještě 3 h 3 hodin zteplat míchá ještě 1,5 ml násýcehehb'”Tbztoku chloridu amonného, přidá se 50 m ethylacetátu, organická fáze se oddělí a promyje 2 x 20 m 0,1 M kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody, 10 ml nasycené roztoku chloridu sodného a pak se vysuší. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se znovu rozpustí ve 20 ml směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 4:1a pak' se při teplotě m nosti v průběhu 30 minut přidá 1,50 mi 2 M roztoku trimet silyldiazomethanu v hexanech. Konečným čištěním chAomatog fií na sloupci (CH/EA, 7/3) se získá 700 mg produktu jako bílá pevná látka.

IR-spektrum (nujol) V (cm ^): 1713 (0=0), 1572 (0=0).

¹H-NMR (CDC1₃): 8,09 (t). 7,43 (d), 7,40 (m), 7,25 (tt),

7,18 (d), 5,90 (s), 3,89 (s), 3,75 (t), 3,52 (m), 2,41 (t

1,95 (m), 0,87 (z) , 0,05 (s).

Meziprodukt 5

1-terc .butoxykarbony1-2-fenylhydrazin

5,5 g di-zerc.buzyldikarbonazu se priaa k roztoxu

2,5 ml fenylhydrazinu v 50 ml míchá 2 hodiny při teplotě 25 čímž se získá 5,44 g surového Rf = 0,8, Tle (EA/CH, 1/2).

tetrahydrofuranu. Roztok se °C a pak se odpaří ve vakuu výsledného produktu.

IR-spektrum (cm ):

1724 (0=0) ,

15,05 (C=C) .

Meziprodukt 7

1-terc.buzoxykarbony1-2-fenylpyrazolidin-3-on

K roztoku 5,4 g meziproduktu 5 v 50 ml bezvodého d methylformamidu se přidá 6,5 g uhličitanu draselného a po 5 minutách ještě 2,4 ml chlorpropicnylchloridu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C, pak se zředí

200 ml diethyletheru, promyje se 2 x 200 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu. Získaný surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a n-hexanu, čímž se získá

5,9 g produktu. Rf = 0,4, Tle diethylether/petrolether 1/1, teplota tání 150 °C.

Meziprodukt 3

Λ

Ethyl-4,6-dichlor-3-formy1-1-terč.butoxykarbonyl-lK-indol-2-karboxylát

K suspenzi 8 g ethylesteru kyseliny 4,6-dichlor-3-formyl-lH-indoI-2-karboxylové ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 7,3 g di-terc.butyldikarbonátu a 0,7 g 4-dimethylamir.cpyridinu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 ^0, pak se zředí 300 ml ethylacetátu, promyje se 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, 200 ml nasyceného rozteku chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. 8,5 g surového produktu se nechá krystalizovat z ethylacetátu, produkt pak má teplotu tání 1^1 °C.

Rf = 0,3, Tle (EA/CH, 1/2).

Meziprodukt 9

1-terc.butoxykarbony1-2-(4-ni trofeny1)hydrazin '7,3 g di-terc.butyldikarbonátu se přidá k roztoku

2,5 ml fenylhydrazinu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a n-hexanu 1 : 3, čímž se získá

5,9 g produktu s teplotou tání 120 °C.

Rf = 0,35, Tle (EA/CH, 1/2).

Meziprodukt 10

1-terc.butoxykarbony1-2-(4-aminofenyl)hydrazin

Roztok 20 g hydrogensiřičitanu sodného a 22 g uhličitanu draselného ve 200 ml vody se přidá k roztoku 5 g meziproduktu 9 ve 35.0 ml ethanolu. Výsledná směs se 1 hodi nu míchá při teplotně 25 °C , pak se odpaří ve vakuu a extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 2 x 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi EA/CH, 1/2 jako elučního činidla, čímž se získají 3 g produktu s teplotou tání 128 Rf = 0,2, Tle (EA/CH, 1/1).

Meziprodukt 11

1-terc.butoxykarbonyl-2-/4-(terč.butoxykarbonylamino)fenyl -hydrazin

3,33 g di-terc.butyldikarbonátu se přidá k roztoku

3,41 g meziproduktu 10 ve 100 ml tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 15 hodin při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, po překrystalování ze směsi ethylacetátu a n-hexanu se získá 4,4 g produktu s teplotou tání 155 °C.

Rf = 0,90, Tle (EA/CH, 1/2).

Meziprodukt 12

1-terc.butoxykarbony1-2-/(4-terč.butoxykarbonylamino)feny1 pynazo1idin-3-on

K roztoku 0,5 g meziproduktu Ll v 5 mi bezvodého di methylformamidu se přidá 0,213 g uhličitanu draselného a po 15 minutách ještě 0,15 ml chlorpropionylchloridu. Výsledná směs se míchá 20 hodin při teplotě 25 °C a pak se zředí 50 ml diethyletheru, promyje se 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Po vysušení se roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá surový produkt, který se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 1 : 4, čímž se získá 0,252 ’g produktu s teplotou tání 178 °C.

Rf = 0,50, Tle (ΞΑ/CH, 1/1).

Meziprodukt 13

Kyselina 4,6-dichlorindol-3-formy1-2-karboxylová

K suspenzi 7,0 g meziproduktu 2 ve 250 ml ethylalkoho lu se přidá 2,25 g hydroxidu litnného. Žlutý roztok se 8 hodin zahřívá na 50 °C a pak se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vzniklá sraženina se odfiltruje, čímž se získá 8,29 g produktu jako ’oílá pevná látka s teplotou tání 235 až 240 °C .

Meziprodukt 13a

Terč.butylester kyseliny 4,6-dichLorindol-3-formyl-2-karboxylové

K suspenzi 1,0 g meziproduktu 13 v 50 mi bezvodého toluenu se za varu pod zpětným chladičem pomalu přidá 4,38g N,N-dimethylformamiddi-terč.butylácetalu. Směs se zahřívá ještě 30 minut, pak se tmavě zbarvený roztok zchladí a promyje se vodou, roztokem hydrogenuhličitanů sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií (CH/EA = 8/2, Rf = 0,33), čímž se získá 470 mg produktu jako bílá pevná látka.

IR-soektrum (nuíol) V (cm ^): 3335 (N-H), 1724 (0=0) a max

1553 (0=0).

jr/i^asstseBseseses^³’

Meziprodukt 14

Terč.butylester kyseliny 4,6-dichlorindol-3-formyl-l-terc.butyloxykarbonyl-2-karboxylové

K roztoku 470 mg meziproduktu 13a v 10 ml bezvodého THF se přidá 22 mg 4-dimethylaminopyridinu a roztok 392 mg di-terc.butyIdikarbonátu v 5 ml bezvodého THF. Roztok se míchá 30 minut a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií (CH/EA = 9/1, Rf = 0,38), čímž se získá 468 g produktu ve formě pěny.

IR-spektrum (nujol) ^_max (cm 1765 (0=0), 1740 (0=0) a

1688 (C=0).

Meziprodukt 15

Trimethylester M-(fenylaminokarbony1)-alfa-fosfonoglyoinu

Roztok 3 g trimethylesteru N-(benzyloxykarbonyl)-alfa-fosfonoglyoinu v 50 ml methanolu se hydrogenuje pod tlakem 0,1 MPa celkem 5 hodin v přítomnosti 0,55 g 5% paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 15 ml dichlormethanu, přidá se 1,1 ml fenylisokyanátu a reakční směs se míchá ještě 15 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozetře s 50 ml diethyletheru, čímž se získá 2,4 g produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 144 až 146 °C.

IR-spektrum (nujol) ^_max (cm ^: l⁷45 (0=0), 170 (0=0).

Meziprodukt 16

1,2-di-tero.butylester kyseliny ( Z)-4,5-dichlorir.dol-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazo1idin-4-y1idenmethyi)indol-1,2-dikarboxylové

K roztoku 367 mg meziproduktu 15 v 8 ml bezvodého THF se po kapkách přidá 352 mg DBU. Roztok se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se pomalu přidá roztok ugo mg meziproduktu 16 v 10 ml bezvodého THF. Směs se 15 minut míchá, pak se zředí 10 ml ethylacetátu a reakce se zastaví přidáním chloridu amonného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografií (CH/EA = 85/15, Rf = 0,33), čímž se získá 284 mg produktu ve formě pěny.

IR-soektrum (nujol) (cm'¹): 1772 (0=0), 1726 (0=0), max

1678 (0=0).

Meziprodukt 17

Allylester kyseliny 4,5-dichlorindol-3-formyl-2-karboxylcvá

K suspenzi 3,0 g meziproduktu 2 ve 100 ml allylaikoholu se přidá 2,0 g monohydrátu kyseliny p-toluensulf tr.ové. Suspenze se zahřívá 2,5 hodiny na 90 °C a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v chloridu, promyje se 10% roztokem uhličitanu sodnéh a pak se čistí rychlou chromatografiί (CH/ΞΑ = 7/3, methylena vedou čímž se získá 1,10 g produktu jako bílé pevné látky.

IR-soektrum (nujol) \J (cm ¹): 1720 (0=0) , 1657 (0=0).

^J max ^LH-NMR (DMSO): 13,20 (bs), 10,51 (s), 7,55 (d), 7,42 (d), 6,14 - 6,0 (m), 5,46 (dd), 5,33 (dd) a 4,92 (d). m/z (FAB) 298 (MH).

Meziprodukt 18

Allylester kyseliny 4,6-dichlcrindol-L-terc.butylcxykarbonyl-3-formy1-2-karboxylové

- -------------K rozteku 1,10 g meziproduktu 17 ve 40 ml bezvodého '

THF se přidá 49 mg 4-dimethylaminopyridinu a pak ještě roztok 886 mg di-terc.butyIdikarbonátu v 10 ml THF. Roztok se 1 hodinu míchá a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografii (CH/EA = 9/1, Rf = 0,37), čímž se získá 853 mg produktu ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 106,9 až 107,7 °C.

IR-spektrum (nujol) v (cm ^): 1757 - 174Z (C=0) a 1632 (0=0).

Meziprodukt 19

2-aIlylester, 1-terc.butylester kyseliny (Ξ)-4,6-dichlor-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin-4-ylidenmethyl)indcl-1,2-dikarboxylové

K roztoku 590 mg meziproduktu 15 v 10 ml bezvodého THF se po kapkách přidá 566 mg DBU. Roztok se míchá 10 minut při teplotě místnosti a pak se pomalu přidá roztok 740 mg meziproduktu 13 v 15 ml bezvodého THF.Směs se ještě 15 minut míchá, pak se zředí 10 mi ethylacetátu a reakce se zastaví přidáním chloridu amonného. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí rychlou chromatografii (CH/EA = 7/3), Rf = 0,27), čímž se získá 369 mg produktu ve formě pěny.

IR-soektrum (nujol)'/ (cm ^): 3331 (N-H), 1730 (0=0), ^u max

1673 (0=0), a 1533 (0=0).

Meziprodukt 20

Terč.butylester kyseliny E-3-/(1-terc.butoxykarbonyl-3-oxo-2-feny1)pyrazo1idin-4-y1idenmethy1/-4,6-dichlor-l-terč.butoxykarbony1-LH-indo1-2-karboxylové

K roztoku 0,7 g meziproduktu 15 v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 0,33 g di-terc.butyldikarbonátu a 0,03 g 4-dimethylaminopyridinu. Roztok se míchá 30 minut při teplotě 25 °C, pak se zředí 200 ml diethyletheru, promyje se 200 ml nasyceného chloridu amonného, 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Surový produkt se či'stí chromatografií na silikagelu při po užiti směsi diethyletheru a petroletheru v poměru 2 : 8 jako elučního činidla, čímž se získá 0,54 g produktu.

Rf = 0,45, Tle (diethylether/petrolether, 5/25).

¹H-NMR (CDC1₃): 1,27 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,67 (s, 9H),

4.65 (d, 24), 7,18 (t, 14), 7,27 (d, IH), 7,39 (m, 2H),

7.65 (m, 14), 7,66 (m, 2.4), 8,0^ (d, 1.4) .

Meziprodukt 21

Terč.butylester kyseliny (Z)-3-/(1-terc.butoxykarbonyl-3-oxo-2-feny1)pyrazolidin-4-ylidenmethy1/-4,6-dichlor-l-terč.butoxykarbony1-14-indol-2-karboxylevé

Roztok 0,53 g meziproduktu 20 ve 30 ml acetonitrilu se ozařuje 45 minut při použití rtutové lampy s příkonem 400 W. Roztok se odpaří ve vakuu, čímž se získá směs dvou isomerů, které se oddělí chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 5 : 95 jako elučního činidla, čímž se získá 0,13 gproduktu.

Rf = 0,85, Tle (ΞΑ/CK, 5/25).

¹H-NMR (CDC1₃): 1,27 (s, 9H), 1,51 (s, 94), 1,65 (s, 9H),

4,36 (m, 2.4), 7,07 (m, 14), 8,09 (m, IH), 7,20 (d, 14),

7,28 (m, 24), 7,57 (m, 2H), 7,97 (d, IH).

Meziprodukt 22 ~~ — ~ ...... ..............

1-terc.butoxykarbony1-2-(4-methy1sulfamidofenyl)hydrazin

K roztoku 0,2 g meziproduktu 10 v 5 ml tetrahydrofuranu se pod dusíkem při 0 °C přidá 0,045 ml pyridinu.

Po 5 minutách se za míchání po kapkách přidá ještě 0,045 ml methansulfonylchloridu. Pak se reakční sfjtěs nechá zteplat na teplotu místnosti. Po 1 hodině se přidá 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a reakční směs se extrahuje 3 x 10 ml ethylacetátu, extrakty se spojí a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku a produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi CH/ΞΑ, čímž se získá 0,140 g produktu ve formě žluté pevné látky.

IR-spektrum (nujol), cm^L: 3302 (NH), 1709 (0=0), 1600 (0=0), 1323 - 1151 (S0₂).

Meziprodukt 23

1-terc.butoxykarbony1-2-(4-methylsulfamidofenyl)pyrazolidin-3-on

K míchanému rozooku 0,6 g meziproduktu 22 v 15 mi bezvodého dimethylformamidu se pod dusíkem při teplotě 0 °C přidá 0,23 ml pyridinu. Pak se k roztoku po kapkách přidá ještě 0,2 ml chiorpropionylchloridu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C, pak se zředí 50 ml ethylacetátu a promyje se 50 ml vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organický roztok se vysuší a odpaří se ve vakuu, čímž se získá surový 1-terc,butoxykarbonyl-2-(4-methy1sulfamidofenyl)-2-(3-chlorpropionyl)hydrazin jako žlutý olej. Tento olej se rozpustí pod dusíkem v 5 ml dimethylformamidu a při oeplotě 25 °C se přidá 0,450 g bezvodého uhličitanu draselného. Výš ledna směs sé nfoctinxr míchá a pak se zředí 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Vodný roztok se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije diethylether, čímž se získá 0,25 g produktu.

¹H-NMR (DMSO): 1,23 ^s, 9H), 2,73 (t, 2H), 2,93 (s, 3K), 4,06 (t, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 9,66 (s, 1H) .

IR-spektrum (nujol) cm 3252 - 3202 (NH), 1693 (C=0), 1500 (C=C), 1310 - 1151 (S0₂).

Meziprodukt 24

2-fenylpyrazo 1 idin-3-on

4,6 g meziproduktu 7 se rozpustí v 10 ml bezvodého dichlormethanu a 10 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu, promyje se 2 x ICC ml hydregenuhličitanu sodného, 100 ml r.asy ceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,5 g surového výsledného produktu.

Rf = 0,30, Tle CH/EA =1/1.

¹H-NMR (CDCl_q): 2,73 (t, 2H) , 3,52 (c, 2H), 4,75 (t, 1H),

7,12 (tt, ΐπΐ, 7,36 (t, 2K) , 7,35 (d, 2H).

IR-spektrum (nujol) cm 3238 (NH), 1674 (0=0).

Meziprodukt25 l-methyl-2-fenylpyrazolidin-3-on

K roztoku 1,43 g meziproduktu 24 ve 20 mi dimethylformamidu se po kapkách při teplotě -20 °C přidá 1,4 ml methyltrifluormethan sulfonátu. Reakční směs se nechá zteplat na 25 °C a po 3 hodinách se zředí 200 ml diethyletheru,

A promyje se 200 mi nasyceného roztoku chloridu amonného,

200 ml vody, vysuší se a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, jako elučn.í činidlo se užije směs ethylacetátu a cyklohexanu 3 : 7, čímž se získá 0,4 g produktu.

Rf = 0,42, Tle CH/ΞΑ = 1/1.

IR-soektrum cm

1697 (0=0)

Meziprodukt 26

M-(3-chlorpropionyl)-N-fenyIhydroxylamin

K suspenzi 0,13 g 5% rhodia na aktivním uhlí ve 23 m bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 5 g nitrobenzenu. Směs se zchladí na 0 ^0 a pak se po kapkách přidají 2 g hydrazin hydrátu. 7 průběhu přidávání se teplota reakční směsi udržuje na hodnotě 25 až 30 °C, po skončeném přidávání se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě 25 °C, pak se zfiltruje a katalyzátor se promyje malým množstvím tetrahydrofuranu. Roztok se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve 30 ml di methylformamidu, roztok se zchladí na -5 °C a pak se přidá

5,6 g uhličitanu draselného a po 10 minutách ješcě 3,3 ml chlorpropionylchioridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C, pak se zředí 150 ml diethyletheru, promyje se 2 x 200 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí krystalizaci při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu, čímž se získají 4 g produktu jako pevná látka.

mm

- 43 Rf = 0,3, Tle OR/EA = 1/2.------------------------------ -----~ ¹R-NMR (CDC1₃): 2,7 (bs, 2H), 3,8 (t, 2H), 7,5 (bm, 5H). IR-spektrum cm 1545 (0=0), 1625 (C=C).

Meziprodukt 27

3-oxo-2-fenylisoxazolidin

K roztoku 3,35 g meziproduktu 25 ve 150 ml acetonu se přidá 2,3 g uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s ethylacetátem, zfíltruje se a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,5 g surového produktu ve formě oleje.

Rf= 0,3, Tle CR/ΞΑ = 1/2.

¹R-MMR (CDC1₃): 3,0 (t, 2R) , 4,52 (t, 2H), 7,14 (tt, 1H),

7,37 (m, 2R) , 7,59 (m, 2H).

IR-spektrum, cm 1597 (0=0).

Mezitrodukt 23

1-terč.butoxykarbony1-2-(3-nitrofenyl)hydrazin

K roztok', dioxanu a 30 mi sodného a 7,5 g 2 hodiny ve vaki ethylacetátu, p: chloridu amonné? sodného, vysuší který se čistí : xanu v poměru lí tání 105 °C.

; 5 g 3-nitrofenylhydrazinu ve směsi 60 ml vody se přidá 30 ml 1M roztoku hydroxidu di-terc.butyldikarbonátu. Roztek se míchá ;u při tepiote 25 0, pak se zředí 200 ml 'omyje se 2 x 200 ml nasyceného roztoku '.o a 2 x 200 ml nasyceného roztoku chloridu se a odpaří ve vakuu na surový meziprodukt, 'ozetřením se směsí ethylacetátu a cyklohe? : 29, získá se 4,3 g produktu s teplotou

Rf = 0,85, Tle EA/CH = 1/1.

Meziprodukt 28a

1-terc .butoxykarbonyl-2-( 3-terc .butoxykarbonylamino) fenylhydrazin

K roztoku 3,64 g meziproduktu 23 v 70 ml ethanolu se přidá 7,0 g práškového železa a 0,71 g chloridu vápenatého. Reakční směs se 20 hodin zahřívá na 70 °C, pak se zfiltruje přes vrstvu silikagelu a tato vrstva se promyje ethylacetátem. Roztok se vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 1-terc.butoxykarbony1-2-(3-aminofenyl)hydrazin (3,0 g), který se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a přidá se 3,68 g di-terč.butyldikarbonátu. Pak se reakční směs 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rozetřením s ethylacetátem, čímž se získá 3,73 g produktu Rf = 0,7, Tle EA/CH = 1/1.

IR-spektrum, cm 3329 a 3294 (NH), 1715 a 1697 (0=0),

1610 (C=C).

Meziprodukt 29

1-terc.butoxykarbony1-2-/(3-terc.butoxykarbonylamino)fenyl/-pyrazolidin-3-on

K roztoku 0,316 g meziproduktu 28a ve 4,0 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 0,142 g uhličitanu draselného a po 15 minutách ještě 0,098 ml chlorpropionyichloridu. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě 25 °C a pak se zředí 50 ml diethyletheru, promyje se 50 mi nasyceného roztoku chloridu amonného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení se roztok odpaří ve vakuu a C,4 g získaného odparku se rozpustí ve 4,73 ml dimethylformamidu.

Pak se přidá ještě 0,139 g uhličitanu draselného a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 25 °C. Pak se reakční směs zředí 50 ml diethyletheru, promyje se 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení se roztok odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,4 g surového produktu, který se čistí chromatografií r.a sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklehexanu 1 : 3 jako elučního činidla, vznikne 0,27 g výsledného produktu s teplotou tání 129 °C.

Rf = 0,25, Tle EA/CH = 1/3.

Meziprodukt 30 a meziprodukt 31

Tero .'outylester kyseliny (E)-3-/(l-terc.butoxykarbonyl-2-/(3-terc.outoxykarbonylamino)fenyi/-3-oxo)pyrazoiidin--~

-ylidenme thy1/-4,5-dichlo r-ΙΗ-indo1-2-karboxylové (30)

Tero.butylester kyseliny (E)-3-/(1-terc .bufoxykarbor.yl-2-/(3-terc.butoxykarbonylamino)fenyl/-3-oxo)pyrazolidin-^-y1idenme chyl·/-4,5-dichlo r-1-te rc.butoxykarbony1-IH-indol-2-karboxy1cvé (31)

K roztoku 0,195 g meziproduktu 4 v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě -73 °C přidá 0,554 ml roztoku 1 ithium-bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se v průběhu 30 minut nechá zteplá na -20 °C a pak se přidá roztok 0,13 g terč.butylesteru kyše liny 4,6-dichlor-3-formyl-l-/N-terc.butoxykarbony1/-1H-indo1-2-karboxylové ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se udržuje 30 minut na -40 °C a pak se v průběhu 2 hodin nechá zteplat na 0 °C. Pak se roztok zředí 50 ml ethylacetátu a promyje se 50 ml roztoku chloridu amonného a 50 mi nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se roztok vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohe- 45 xanu 3/97 jako elučního činidla, čímž se získá 0,05 g meziproduktu 30, Rf = 0,5, Tle EA/CH = 1/2 a 0,04 g meziproduktu

31.

Meziprodukt 30

LH-NMR (DMSO):	1,21	( s ,	, 9H)	, 1,45	(s, 9H)	, 1,51 (s, 9H),
4,49 (d, 2H),	7,17	(m,.	1H) ,	7,3 -	7,2 (m,	2H), 7,30 (d, 1H),
7,50 (d, 1H),	7,74	(t,	1H) ,	7,32	(t, 1H),	9,43 (s, 1H), 12,4
(bs, 1H).
IR-spektrum cm	: 1: 3346	(NH)	, 1782	a 1684	(0=0).

ms (m/z): 773. 753, 573, 551.

Meziprodukt 31

LH-NMR (DMSO): 1,23 (s,	, 9H)	, 1,45	(s, 13H), 1,61 (s, 9H)
4,57 (d, 2H), 7,18 (m,	1H) ,	7,25	(m, 2H),	7,49 (t, 1H),
7,57 (d, 1H), 7,82 (bs,	, 1H)	, 7,94	(d, 1H)	, 9,44 (s, 1H).
IR-spektrum cm *: 3341	(NH), 1725	(0=0) .

ms ( m/z ) : 773, 242.

Meziprodukt 32

Di-terc.butylester kyseliny (E)-4,5-dichlor-3-(2,5-dioxo-1,fenylpyrro1 idin-3-ylidenmethy1)- indol-1,2-dikarboxylove

K roztoku 440 mg meziproduktu 14 ve 20 ml bezvodého toluenu se přidá 472 mg N-f eny 1 tri feny i f osf oraný 1 idensukc i.nimidu. Roztok se 21 hodin zahřívá na teplotu 70 °C a pak se přidá ještě 236 mg sukcinimidu. Pak se směs zahřívá ještě 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografií (CH/EA = 3/2, Rf = 0,33), čímž se získá 309 mg produktu jako bílé pevné Látky.

IR-soektrum (nujol) max cm

1750 (0=0'

Meziprodukt 33

1-terc.butoxykarbony1-3-oxo-2-fenyItetrahydropyridazin

K roztoku 1 g meziproduktu 6 v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se pod dusíkem při teplotě 25 °C přidá 0,73 ml pyridinu a -0,83 ml 4-brombutyrylchloridu a reakční směs se 15 hodin míchá. Pak se roztok zředí 30 ml· diethyletheru a promyje se 2 x 80 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení se organický roztok odpaří ve vakuu na

1,7 g žlutého oleje. K roztoku 2,25 g tohoto oleje v 15 ml dimethylformamidu se pod dusíkem při teplotě 25 °C přidá

1,7 g bezvodého uhličitanu draselného a výsledná směs se míchá 3 hodiny. Pak se roztok zředí 100 ml diethyletheru, promyje se 2 x 80 m.l nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu. Surový odparek se čistí rychlou chromatografií na sloupci siiikagelu při použití směsi cyklo hexanu a ethylacetátu 8 : 2 jako elučního činidla, čímž se získá 1,4 g produktu ve formě bílého prášku.

Pf = 0,50, Tle ΞΑ/CH = 1/1.

Meziprodukt 34

2-chino!inyIhydražin

K roztoku 15 g 2-chlorchinolinu ve 150 ml ethanolu se přidá 4Q ml hydrazinhydrátu, výsledný roztok se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se zředí 4Q0 ml vody a směs se extrahuje 3 x 200 ml diethyletheru. Organické fáze se pro myjí 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá 13 g pevného produktu.

¹H-MMR (DMSO): 7,47 (m, 1H),

3,05 (s, 1H) .

,29 (s, 2H), 6,33 (d, 1H) , 7,15 (m, 1H), 52 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H),

Meziprodukt 35

1-terč.butoxykarbony1-2-(2-chinoliny1)hydraz in

K roztoku 13 g meziproduktu 34 ve 150 mi tetrahydrcfuranu se přidá 18 g di-terc.butyldikarbonátu. Roztek se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C a ^>ak se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře se směsí ethylacetátu a n-hexanu, čímž se získá 19 g produktu s teplotou tání 148 až 150 °C.

Rf = 0,3, Tle EA/CH = 1/2.

Meziprodukt 35

1-terc.butoxykarbonyl-2-/3-ohlorpropanoy1-2-onino1iny1/hydrazin

K roztoku 5 g meziproduktu 35 v 50 ml tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě 0 °C roztok 0,92 mi chlorpropionylchloridu ve -0 ml tetrahydrofuranu. Výsledný heterogenní o,

C, pak se zfiltrujs výsledného produktu roztok se 30 minut míchá při teplotě a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,7 ve formě pěny.

= 0,8, Tle EA/CH =.1/1.

Meziprodukt 37

1-terc.butoxykarbony1-2-(2-chinolinyi)pyrazolidin-3-on

1,3 g uhličitanu draselného se přidá k roztoku 2,7 g meziproduktu 35 ve 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě 25 °C, pak se zředí 100 mi diethyl etheru, promyje se Surový produkt se při použití směsi ního činidla, čímž

100 ml vody, vysuší se a odpaří ve vakuu, čistí chromatografií na sloupci silikagelu ethylacetátu a cyklonexanu 2 : 3 jako elučse získá 0,34 g pěnovitého produktu s teplotou tání 112 °C.

Rf = 0,5, Tle EA/CH = 1/1.

Meziprodukt 38

Terč.butylester kyseliny (E)-3-/1-terč.butoxykarbony1-2-(2-czinolÁny1)-3-oxo/pyrazolidin-4-ylidenmetnyl/-4,6-dicnlor-l-terc.butoxykarbony1-1H-indo1-2-karboxylové

Roztok 0,17 g meziproduktu 37 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě -78 °C přidá k 0,62 ml 1M roztoku lithium'ois( trimethylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá v průběhu 30 minut zteplat na -20 Ό a pak se přidá roztok 0,2 g 4,5-dichlor-3-formy1-1-/N-terc.butoxykarbony1/-1H-indo1-2-karboxylové v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se udržuje ještě 30 mir.ut na teplotě -20 °C a pak se v průběhu 2 hodin nechá zteplat na 25 °3. Pak se roztok zředí 50 ml kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se 3 x 40 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se

čistí ohromatogr	af i í	na	sloupci s	i 1 i k <	agelu při použití EA/CH
v poměru	1 : 9 j	ako	eiuč	ního čini	dl a,	čímž se získá 0,125 g
produktu	s teplo	tou	t án í	43 až 51	°C.
o x* _ *7	Tle ΞΑ	,' 0 n	_ - /	2.

Meziprodukt 39

1-tero.butoxykarbony1-2-(2-pyridyl)hydrazin g 2-ohiorpyridinu se přidá ke 110 ml hydrazinhydrátu. Výsledný roztok se vaří 6 hodin pod zpětným chlacicem a pak se extrahuje 2 χ 100 ml diethyletheru.

Vodná fáze se odpaří ve vakuu, zředí se 40 ml vody, přidají se 2 g hydroxidu draselného a roztok se extrahuje 100 ml diethyletheru. Organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu za vzniku 13 g pevného surového 2-pyridinhydrazinu jako meziproduktu. Tato látka se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidá se 25 g di-terc.butyidikarbonátu. Roztok se i hodinu míchá při teplotě 25 °C, pak se odpaří ve vakuu a odparek se rozetře se směsí ethylacetátu a n-hexanu. čímž se získá 15 g produktu s teplotou táni 91 °C.

Rf = 0,54, Tle EA/CH = 2/1.

Meziprodukz 40

1-terc.buzoxykareony1-2-(3-chlorpropanoy1-2-pyridyl)hydrazin

K roztoku g mezicroduktu 39 v 50 ml tezrahydrofuranu se po kapkách při tepiozě 0 propionyichloridu ve 40 mi tet genní směs se 30 minut míchá p truje a cdpaří ve vakuu, čímž Rf = 0,3, Tle EA/CH = 1/1.

°C přidá roztok 0,92 ml chloranydrofuranu. Výsledná heteroi teplotě 0 °C, pak se zfile získá surový pěnovitý produkt

Meziprodukt 41

1-terc.buzoxykarbony1-2-(2-pyridyl)pyraze 1idin-3-on

1,3 g uhličitanu draselného se přidá k rozzoku meziproduktu uq ve 30 ml dimezhy 1 formamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C, pak se zředí 100 ml diethyletheru, promyje se 100 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použizí směsi ethylacetátu a cyklohexanu 2 : 8 jako eluČního činidla, čímž se získá 0,87 g pánovitého produkzu.

Rf = C

Tle EA/CH = 1/1.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,50 (s, 9H), 2,59 (t, 2H), 4,27 (m, 2H),

6,81 (dd, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).

Meziprodukt 42

Terč .'outylester kyseliny (E)-3-/1-terc.butoxykarbonyl-2-(2-pyridy1)-3-oxopyrazo1idin-4-ylidenmethy1/-4,5-dichlor-1-terč.butoxykarbony1-1H-indol-2-karboxylové

K roztoku 0,361 g meziproduktu 41 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě -78 °C přidá 1,6 ml 1M roztoku 1 ithium-bis(trimethyIsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se v průběhu 30 minut nechá zteplat na -20 °C a pak se přidá roztok 0,2 g terč.butylesteru kyseliny 4,6-dichior-3-formy1-i-/N-terc.butoxykarbony1/-1H-indol-2-karboxyiové v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se 30 minut udržuje na teplotě -20 °C a pak se nechá na 2 hodiny stát při teplotě 25 °C. Rak se roztok zředí 50 ml kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se 2 x 50 mi ethylacetátu, organická fáze se spojí a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při pc-

užití směsi ethylacetátu	a cyklohexanu jako elučniho	činid
la, čímž se získá 0,06 g	pěnovítého produktu.
Rf = 0,85, Tle EA/CH = 1/1.
1H-NMR (CDC13): 1,38 (s,	9H), 1,53 (s, 9H), 1,54 (3,	9H) ,
4,57 (d, 2H), 5,19 (ddd,	1H) , 6,73 (1H) , 7,13 (d, 1H) ,
7,58 (ddd, 1H), 7,70 (t,	1H), 7,93 (d, 1H), 3,23 (bm,	]_ u Ί ř J- *. i ·

Meziprodukt 43

1-naf ty Ihydrazi.n

Roztok 4,3 g dusitanu sodného ve 20 ml vody se v průběhů 15 minut přidá za míchání k suspenzi 9,53 g 1-naftylaminu v 80 ml 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové za chlazení směsí vody a ledové drti. Ro 30 minutách na ledové lázni se pomalu přidá 44,5 g chloridu cínatého v 80 ml 6M kyseliny chlorovodíkové a výsledná suspenze se míchá 3 hodiny při teplotě 0 °C. Výsledný pevný podíl se odfiltruje a rozpustí ve směsi 100 mi 40% roztoku hydroxidu draselného a 150 mi ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 10,53 g produktu jako purpurově zbarvená pevná látka.

Rf = 0,1, Tle EA/CH = 1/4.

IR-spektrum cm : 3312 - 3^74 (NH a NH^), 150 - 1610 (C=C).

Meziprodukt u.4

1-terc.butoxykarbony1-2-(1-nafty1)hydrazin

14,3 g di—tero.b

6,9 g meziproduktu 43 v míchá 8 hodin při teplo vzniklý surový produkt směsi ethylacetátu a cy produktu jako pevná hr.ě Rf = 0,45, Tle EA/CH = utyldikarbonátu se přidá k roztoku

e 350 ml	te tranydrofuranu	. Roztok se
V — — 0 Λ ze 2o C	a pak se odpaří	ve vakuu,
se čistí	chromatografií p	ři použití
klohexanu	.1:4, čímž se	získá 9 g
dá látka	s teplotou tání	109 °C.

1/4.

Meziprodukz 45

1-terc.butoxykarbony1-2-(l-naftyl)pyrazolidin-3-on

K roztoku 3 methylformamidu se g meziproduktu 44 ve 45 ml bezvodého dipřidá 2,2 g uhličitanu draselného a po minutách ještě 1,5 ml chlorpropionyichloridu. Výsledná směs se 2 hodiny míchá při zeplotě 25 °C , pak se zředí 200 ml diethyletheru, promyje se 2 x 100 mi vody, vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se nechá krystalizovat z diethyletheru, čímž se získá 1,5 g bílé pevné látky. Tato látka se rozpustí v 17,9 ml dimethylformamidu a přidá se 0,52 g uhličitanu draselného. Reakční směs se 3 hodiny míchá při tepo lete 25 C, pak se zředí 100 ml diethyletheru, promyje se 100 ml vody, vysuší a odpaří ve vakuu, čímž se získá produkt, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi diethyletheru a cyklohexanu 2 elučního činidla, čímž se získá 1,09 g produktu bleděžluté pěny.

Rf = 0,37, Tle, diethylether/cyklohexan = 2/1.

Meziorodukt 46 jako : formě

Terč.butyladamanty1idenkarbazái

Roztok 2 g 2-adamantanonu a 1,75 g terč.butylkarbazátu v hexanu se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po zchlazení se krystalizaci získá 3,28 g produktu s teplotou tání 175 až 177 'C .

Meziprodukt 47

1-terc.butoxykarbony1-2-(2-adamantyl)hydrazin

Roztok 2,13 g meziproduktu 46, 0,4 g 20% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a 150 ml absolutního ethanolu se vloží dc tlakové nádoby v Paarcvě hydregenačním zařízení. Příjem vodíku při průměrném tlaku 0,3 MPa trvá 12 hodin. Pak se roztok zfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědle se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pevný produkt s teplotou tání 90 až 92 °C.

¹K-NMR (OOC1₃): 5,29 (bs, 14), 3,34 (bs, 14), 3,35 (bs, 14),

2,07 (m, 24), 1,9 - 1,4 (m, 124, 1,44 (s, 34).

Meziprodukt 48

1-terc.butoxykarbony1-2-(2-adamantyl)pyrazolidin-3-on

K roztoku 2 g meziproduktu 47 ve 20 mi bezvodého dimethylformamidu se přidá 2,07 g uhličitanu draselného a po 15 minutách ještě 0,72 ml chlorpropionylchloridu. Výsledná ·'* v směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se zředí 100 ml dietnyletheru. Pak se směs promyje 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a směs se rozpustí ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu. Po přidání uhličitanu draselného se roztok míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 100 mi etheru a promyje se ICO ml vody, ICO mi nasyceného roztoku chloridu amonného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 1,73 g produktu.

^LH-NMR (COC1₃): 4,03 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 2,5 (m, 2,52 (t, 2H) , 1,9 - 1,4 (m, 12H), 1,48 (s, 9H).

Meziprodukt 49

Terč .butyiester kyseliny 4,6-dic'nlor-3-/( 5-oxo-2-( 2-adamanty1)-1-terc.butoxykarbonyLpyrazolidin-4-yi)hydroxymethyl/-1-terc.butoxykarbony1-1H-indol-2-karboxylove

K roztoku 0,335 g meziproduktu 43 ve 20 mi bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách při -73 přidá i,4U t.1 1M roztoku 1 ithiumbisítrimethy1si lvi)amidu v tetrahydrofuranu.

Reakční směs se nechá v průběhu 30 minut zteplat na -20 °C ,

- 55 pak se přidá roztok 0,2 g meziproduktu 14 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se udržuje 30 minut na teplotě 20 °C, pak se zředí 50 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 2 x 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci siiikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu 1 : 9'jako elučního činidla, čímž se získá 0,25 g produktu ve formě pěny.* ¹H-NMR (DMSO): 1,38 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,63 (s, 9H),

1,6 - 1,8 (m, 14H), 3,2 - 3,4 (bs, 2H), 3,85 (dt, 1H), 3,97 (s, 1H), 5,61 (bs, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,53 (d, 1K), 7,90 (d, 1H).

Příklad 1

Methyl (E)-4,6-čichlor-3-(2-oxo-1-fenylpyrrolidin-3-ylidenmethyi)-lH-indol-2-karboxylát

	700 mg m	:eziproduktu 4	se
95% et	hanolu, p	řidá se 10 ml	5M
dikové	a hetero	genní směs se	10
dičsm.	Pak se	suspenze zchladí
podíl	se očfilt	nuje, promyje	se
vodíkové a pak	se suší ve vakuu
duktu	ve formě	bílé pevné látky

uvede do suspenze v 10 mi rozteku kyseliny ch.iorovohodin vaří pod zpětným chla· na teplotu místnosoi, pevný 5M roztokem kyseliny chloro čímž se získá 427 mg proIR-spektrum (nujol) ý

max cm

1591 (0=0)

1672 (0=0) .

¹H-NMR (DMSO): 12,53 (bs), 7,31 (d), 7,71 (o), 7,cg (d),

7,42 (t),, 7,29 (d), 7,18 (t), 3,90 (s), 3,33 (t), 3,53 (t), 2,5a (dt).

Příklad 2

Kyselina (E)-4,S-dichlor-3-(2-oxo-L-íenyLpyrroLidin-3-y1idenmethy1)-IH-indoL-2-karboxylové

136 mg produktu z příkladu 1 a 54 mg monohydrátu hydroxidu lithného se rozpustí v 5 ml 95% ethanolu a výsledný roztok se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se při teplotě 50 °C nechá stát 30 minut v 6M roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak v tomtéž roztoku ještě 30 minut při teplotě místnosti. Výsledný bílý pevný podíl sq odfiltruje, promyje a suší ve vakuu, čímž se získá 110 mg bílého pevného produktu.

IR-spektrum (nujol) _max > cm ^: 3281 (H-N), 1682 (C=Q), 1630 (C=C).

¹H-NMR (DMSO): 13,9 - 13,3 (bs), 12,44 (s), 7,31 (d), 7,72 (t), 7,47 (d), 7,42 (t), 7,26 (d), 7,18 (tt), 3,90 (s),

3,88 (t), 3,53 (t), 2,67 (td).

Příklad 3

Sodná sůl kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpyrrolidin-3-ylidenmethyi)-IH-indol·-2-karboxylové

100 mg produktu z příkladu 2 se uvede do suspenze při teplotě místnosti ve 2,4 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá tak dlouho, až se slabě zakalí, což trvá přibližně 1 hodinu. Pak se směs 48 hodin lyofilizuje, čímž se získá 105 mg bílého pevného produktu.

IR-spektrum (nujol) ^v? , cm 3302 (N-H), 1672 (C=0),

1639 (C=C).

¹H-NMR (DMSO): 12,0 - 11,0 (bs), 7,32 (t), 7,78 (d), 7,38 (t), 7,35 (d), 7,12 (t), 7,04 (d), 3,79 (t), 2,77 (td).

Příklad 4

Methyl (Ξ)-4,6-dichlor-3-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidenme ťnyl)-lH-indol-2-karboxylát

580 mg meziproduktu 5 se uvede do suspenze v 10 ml 95% ethanolu, přidá se 10 ml 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové a heterogenní směs se vaří 10 hodin pod zpětným chladičem. Pak se suspenze zchladí na teplotu místnosti, pevný podíl se odfiltruje, promyje se 6M kyselinou chlorovodíkovou a pak se suší ve vakuu, čímž se získá 490 mg pro• duktu ve formě bílé pevné látky.

IR-spektrum (nujol) 7 . cm 3235 (N-H), 1532 (0=0) , m 3X

1551 (0=0) .

¹H-NMR (DMSO): 12,50 (bs), 7,88 (t), 7,45 (d), 7,^0 (m), 7,24 (d), 7,24 (m), 3,87 (s, 3,71 (t), 2,37 (td), 1,3^ (m).

Příklad 5

Kyselina (Ξ)-4,S-dichlor-3-(2-oxo-1-fenylpiperidin-3-yiidenme thy i )-lH-indol-2-karboxylová

490 mg produktu z příkladu 4 a 200 mg monchydrátu hydroxidu lithného se rozpustí ve 20 mi 95% ethanolu a výsledný roztok se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se nechá soát oři teplete 50 ^C0 30 minut s 6M roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak ještě 30 minut při teplotě místnosti. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, promyje se a suší ve vakuu, čímž se získá 400 mg pevného bílého produktu.

IR-spektrum (nujol), , cm ^w m 3x

3294 (N-H), 1570 (0=0;,

1545 (C=0).

^LH-?ÍMR (DMSO): 13,43 (bs), 12,36 (bs), 7,89 (t), 7,^3 (d),

7,37 (m), 7,24 (m), 7,21 (d), 3,71 (t), 2,39 (td), 1,85 (m).

:1 ad 6

Sodná sůl kyše: -3-y1idenme thy:

iny ( Ξ ) -4,6-dichior-3-( 2-oxo-i-fery Ip ip)-1H-indol-2-karboxylové

100 mg produktu z příkladu 5 se uvede při teplotě místnosti do suspenze ve 2,4 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá tak dlouho, až se slabě zakalí, což trvá přibližně 1 hodinu. Pak se směs 43 hodin lyofilizuje, čímž se získá 105 mg pevného bílého produktu.

IR-spektrum (nujol) , cm 3305 (N-H), 1570 (0=0),

1645 (0=0).

¹H-NMR (DMSO): 11,6 (bs), 8,00 (t), 7,38 (m), 7,34 (d),

7,22 (tt), 7,03 (d), 3,63 (t), 2,46 (td), 1,81 (m).

Příklad 7

Kyselina (Ξ)-3-/(1-terc.butoxykarbonyl-3-oxo-2-fenyl)pyrazΟΙ idin-4-yl idenmethy i /-4 ,5-dichlcr-lH-indcl-2-karbcxylová

K roztoku 1,6 g meziproduktu 7 v 90 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě -78 °C přidá

6,7 ml 1M roztoku 1 ithiumbisítrimethyIsily1)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se v průběhu 30 minut nechá zteplat na -20 °C a pak se přidá roztok 2 g meziproduktu 8 v 60 mi bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se 30 mir.ut udržuje na teplotě -20 °C, načež se na 4 hodiny zahřeje na teplotu 25 °C. Pak se roztok zředí 300 mi diethyletheru a promyje se 200 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje 100 ml diethyletheru, organická fáze se vysuší a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a n-hexanu, čímž se získá 0,92 g produktu s teplotou tání 132 °C.

IR-spektrum (nujol) cm tns (m/Z) : 502 .

: 1719, 1683 (0=0), 1659.

Příklad 3

Sodná sul kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-(5-oxo-l-fenylpyrazolidin-4-ylidenmethyl)-lH-indol-2-karboxylové

0,255 g sloučeniny z příkladu 7 se rozpustí ve směsi 5 mí bezvodého dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s diethyletherem, čímž se získá 0,177 g odpovídajícího kyselého meziproduktu. 0,155 g tohcoo meziproduktu se uvede do suspenze ve vodě a přidá se 3,77 ml 0,1M roztoku hydroxidu sodného. Heterogenní roztok se míchá 2 hodiny při teplotě 25 °C a pak se lyofilizu-

je, čímž	se získá 0,	160	g ?	roduktu.
1H-NMR (D	M3C) : 3,94	(d,	2H)	, 6,26 (ΐ, IH) , 7 ,	33 (m+s, 2H),
7,37 (m h-	s, 3H), 7,	83	(bs,	1H), 7,91 (m, 2H)	•
IR-spektr	um cm”*: 31	77	(NH )	, 1674 (0=0), 1525	(C=C).

ms (m/z): agu, ag2.

Příklad 9

Kyselina (Ξ)-3-/(í-terc.butoxykarbony1-2-/(--'erc.butcxykarbor.ylamino) fenyl·/-3-oxo) py razolidin-4-y 1 if enme thy 1/ -a , 5-d i ch 1 o r-Iři—indol-2-karboxyl o vá

K roztoku 0,47 g meziproduktu 12 v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě -~3 °C přidá

2,5 ml 1M roztoku 1 ithiumbis(trimethylsily1)amidu v tezrahydrcfuranu. Reakční směs se v průběhu 30 mir.ut nechá zteplat na -20 °C a pak se přidá roztok 0,436 g ethylesteru kyše 1iny 4,6-dichlor-3-formy1-1-/N-te rc.butoxykarbony1/-1H-indol-2-kar'ooxylevé v 10 ml bezvodého tetr r*

Roztek se 30 minut udržuje na teplotě -20 ydrofuranu. a pak se na °C. Pak se roztok zředí 200 ml dise 100 ml 0,1M kyseliny chlorovodíextrahuje 100 ml diethyletheru, ora odpaří ve vakuu. Surový produkt se směsi ethylacetátu a hexanu 2:1, roduktu s teplotou tání 220 °C za hodiny zahřeje na 25 ethyletheru a promyje kové. Vodný roztok se ganické fáze se spojí nechá krystalizovat ze Čímž se získá 0,30 g p rozkladu.

IR-spektrum (cm ^): 3418 - 3231 (NH, OH), 1736, 1713 (C=C) 1676, 1612 (C=C). ms (m/z): 505, 415, 242.

Příklad 10

Hydrochlorid kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-/(5-oxo-l-(4-amino fenyl))pyrazolidin-4-ylidenmethyl/-lH-indol-2-karboxylové

0,830 g sloučeniny z příkladu 9 se rozpustí v 60 ml methanolu a roztokem se 5 minut nechá probublávat plynný chlorovodík. Výsledný roztok se ještě 2 hodiny míchá při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s diethyletherem, čímž se získá 0,450 g produktu.

^LH-NMR (DMSO): 3,86 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), ·

7,47 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,00 (d, 2H), 10,0 (b, 3H),

12,5 (bs, 1H) .

IR-spektrum cm 3439 - 3325 (NH), 1730 - 1676 (C=C),

1612 (C=C).

ms (m/z): 417.

Příklad 11

Sodná sůl kyseliny (Ξ)-4,5-dichlor-3-/(5-oxo-l-(4-aminofenyl)pyrazolidin-4-ylidenmethy1)-IH-indo1-2-karboxylové

0,200 g produktu z příkladu 9 se rozpustí ve 20 ml· bezvodého dichlórmethanu a 6 ml kyseliny trifluoroctové. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě 25 °C a pak^ se odpaří ve vakuu. Odparek se uvede do suspenze v 5 ml vody, přidá se 1 ml IM roztoku hydroxidu sodného a po 5 minutách se roztok okyselí přidáním IM roztoku kyseliny chlorovodíkové až na pH 3. Směs se extrahuje 3 x 100 ml etnylacetátu, organické vrstvy se spojí a vysuší. Rozpouštědlo se odpaří destilací za sníženého tlaku. Zbytek se rozetře s diethyletherem, čímž se získá 0,060 g odpovídajícího kyselého meziproduktu. 0,019 g tohoto produktu se uvede do suspenze ve vodě a přidá se 0,45 ml 0,IM hydroxidu sodného. Homogenní roztok se 30 minut míchá při teplotě 5 0 a pak se lyofilizuje, čímž se získá 0,017 g produktu.

¹H-NMR (DMSO): 5,82 (d, 2H), 6,56 (d, 2H), 7,21 (d, IH),

7,42 (d, IH), 7,54 (d + s, 2H + IH), 11,5 - 13,0 (bm, IH). IR-spektrum, cm ~: 34^0 - 2680 (NH), 1734 (0=0), 1537 (0=0),

Příklad 12

Kyselina (Z) -4,6-dichlor-3-( 2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin-4-y1idenmethy1)-IH-indo1-2-karboxylová

140 mg meziproduktu 16 se uvede do suspenze v 10 ml kyseliny mravenčí a směs se 10 hodin míchá při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 92 mg výsledného produktu jako krémově zbarvená pevná látka s teplotou tání vyšší nez 250 0.

- ·7'^Ρι407,·?35Σ34Γ·» ¹R-NMR (DMSO): 12,42 (bs) , 10,70 (bs) , 7,49 (td>, -7,44 (d>,

7,43 (d), 7,40 (tt), 7,25 (d) a 7,04 (s).

IR-spektrum (nujol) cm 3136 (N-R), 1769 (0=0), 1732 rn ax (0=0) a 1591 (0=0).

Příklad 13

Allylester kyseliny (E)-4,6-dicnlor-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin-4-ylidenmethy1)-1H-indo1-2-karboxylove

360 mg meziproduktu 19 se uvede do suspenze ve 20 mi kyseliny mravenčí a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá výsledný produkt jako 295 mg žluté pevné látky s teplotou tání vyšší než 250 °C.

IR-apektrum (nujol) cm 3251 (N-H), 1757 (0=0), 1720 (C = ~ 1553 (C=C).

^R-NMR (DMSO): 12,47 (bs), 10,93 (bs), 7,45 (td), 7,44 (d), 7,35 (tt), 7,23 (dd), 7,22 (d), 5,32 (s), 5,94 (tn), 5,35 (m a 4,75 (d).

Příklad 14

Kyselina (Ξ)-4,5-dichlor-3-(2,5-dioxc-l-fenylimidazolidin- 4 -y 1 i der.me t hy 1) -1R - i ndo 1 - 2 - ka rb o xy 1 o v á

K roztoku 290 mg produktu z příkladu 13 v 10 ml oetvodého TRP se přidá 98 mg 5,5-dime thyi-1,3-cyklohexandior.u a 18,4 mg tetrakistrifenylfosfinu paladia. Směs se mícha z hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem a reakce se zastaví přidáním vody. Rozpouštědlo se odpaří za sníženéh: tlaku, sraženina se rozpustí v diethyLetheru a roztok se extrahuje 5% roztokem uhličitanu sodného. Vodn.y

9MIRR8BBBHBR·

- 63 roztok se okyselí, čímž vznikne sraženina, která se odfiltruje, čímž se získá 147 mg produktu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání vyšší než 250 °C.

IR-spektrum (nujol), ý (C=0) a 1573 - 1654 (0=0) .

max cm

3335 (N-H), 1763 - 1724 ¹H-NMR (DMSO): 12,35 (bs),

7,20 (d) a 6,83 (s) .

10,95 (bs), 7,50

7,23 (m),

Příklad 15

Terč.butylester kyseliny (E)-3-/(1-tero.butoxykarbonyl-3-oxo-2-fenyl)-pyrazolidin-4-y1idenmethy1/-4,5-dichlor-ln-indol-2-karboxylové

Suspenze 0,7 g produktu z příkladu 7 v benzenu se vaří pod zpětným chladičem a po kapkách se přidává 1,5 ml

N, N-dimethyIformamid-ditencbutylácetalu. Výsledný roztok se ještě 30 minut vaří pod zpětným chladičem, pak se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se 100 ml nasyceného roztoku hydrogenunliči tanu sodného a 100 ml nasyceného rozteku chloridu sodného, vysuší se a odpaří ve vakuu, čímž se zisk

O, 7 g surového produktu.

Rf = 0,3, Tle EA/CH = 6/24.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,23 (s, 9H), 1,57 (s, 9n), 4,60 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,35 (d, IR), 7,40 (m. 2H),

7,70 (m, 2H), 7,93 (t, 1H), 9,15 (bs, IH).

Příklad 16

Kyselina 3-/2-(4-aminofeny1)-1-te rc.butoxykarbony1-3-oxopyrazolidin-4-yiidenmethy1/-4,6-dichlor-lK-indoi-2-karboxylová

0,110 g produktu z příkladu 9 se rozpustí v 11 ml bezvodého dichlormethanu a 0,55 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře se 6 ml diethyletheru, čímž se získá odpovídající výsledný produkt jako 0,071 g pevné hnědé látky.

i N

H-NMR (DMSO): 1,22 (s, 9H), 4,50 (d, 2H), 6,98 (d, 2H),

7,30 (d, 1H) , 7,43 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,76 (t, 1H),

12,6 (s, 1H) .

Příklad 17

Kyselina 3-/2-(4-acetylamino)fenyi)-1-terc.butoxykaroonyl-3-oxopyraze lidin-4-ylidenmethy1/-4,6-dichior-lH-indol-2-karboxylová

K roztoku 0,200 g produktu z příkladu 16 v 5 ml bezvodého tezrahydrofuranu se pod dusíkem přidá 0,115 ml trzethylamir.u. Po 5 minuzách při teplotě 0 se k roztoku za stálého míchání přidá 0,040 ml chioracecyiohloridu. Reakcn.í směs se v průběhu 2 hodin nechá zcepiat na teplocu mescnosti a pak se přidá 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu akční směs se extrahuje 3 x 20 ml ethylacetátu, vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi dichlormechánu, methanolu a kyseleny octové v poměru 90 : 5 : 5, čímž se získá 0,023 g produktu ve formě žluté pevné látky.

IR-spektrum (nujol), cm 3500 - 2500 (OH, NH), 1563 (C=j, 1607 (0=0, C=C).

sodného. organické fáze se spojí,

Příklad 18

Kyselina 4,5-dic:	'1ior-3-/5-oxo-l-(4-acetylaminofenyi)pyra-
zolidin-4-yliden.-	r.e thy 1/ - IH-indol-2-karboxy lová
0,023 g p:	moduktu z příkladu 17 se rozpustí v 5 mi

bezvodého dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové. Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Rozetřením odparku s 5 mi diethyletheru se získá 0,030 g produktu jako světle hnědá pevná látka.

H-NMR (DMSO): 2.	.02 (s, 3H), 3,83 (m, 2H) , 5,4Q (s, IH),
7,25 (d, IH), 7,-	15 (d, IH), 7,58 (m, 2H) , 7,57 (t, IH) , 7,82
(m, ’2H), 9,95 (s.	. IH) , 12,44 (s, IH), 13,7 (s, IH).
IR-spektrum (nuj:	'i) cm-’: 3500 - 2500 (OH,NH), 1578 - 1550
(C=0), 1501 (C=C'	•

Příklad 19
Kyselina 3-/l-te:	?c.butoxykarbonyl-3-cxo-2-(4-ureidcfenyi)-
pyrazolidin-4-y1:	i žeňme t hy 1 / -4,6 -d ich Lo r- IH- ir.do 1- 2 -
-karboxylové

K roztoku	3,070 g produktu z příkladu 15 ve 4 ml
tetrahydrofuranu	se pod dusíkem při teplotě místnosti při-
dá 0,030 ml trimí	?thy1sily1 isokyanátu. Roztok se 4 hodiny
zahřívá na teple	:u varu pod zpětným chladičem, po této do-
bě se počne prom	.xt z roztoku srážet. Pevný pcoLi se od
filtruje a promy.	je se 10 ml tetrahydrofuranu, čímž se získá
0,042 g produktu	jako oranžová pevná látka.
LH-NMR (DMSO): 1	.22 (s, 9H), 4,52 (m, 2H), 5,37 (s, 2H),
7,30 ( s , IH) , 7	-5 (smA-j, 7,50 (m, IH), 7,80 (s, IH) ,
3,65 (s, IH) , 12	.5 (s, IH).
IR-spektrum (nuj	;1) cm-1: 3489 - 3341 (NH).

Příklad 20

Kyselina 4,6-díchlor-3-/5-oxo-l-(4-ureidofenyl)pyrazolidin-4-y1idenmethy1/-1H-indol-2-karboxylová

Produkt z příkladu 19 se rozpustí v 10 ml bezvodého dichlormethanu a 2 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se 2 hodiny míchá při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře s 5 ml diethyletheru, čímž se získá 0,030 g výsledného produktu jako červená pevná látka.

¹H-NMR (DMSO): 3,31 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,36 (s, IH),

7,25 (d, IH), 7,39 - 7,45 (m, 3H), 7,65 (t, IH), 7,75 (m, 2H), 8,53 (s, IH), 12,43 (s, IH), 13,71 (s, IH). IR-spektrum (nujol), cm 3500 - 2500 (OH, NH).

Příklad 21

Kyselina 3-/1-terc.butoxykarbony1-2-(4-methyLsulfamidofenyl'-3-oxopynaze1idin---y1idenme thy1/-4,6-dichlor-lH-indol-2-karboxylová

K roztoku 0,100 g meziproduktu 23 v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě -73 °C přidá 0,53 mi 1M roztoku lithiumbis(trimethyisilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se v průběhu 30 minut nechá zteplat na -20 °C a pak se přidá roztok 0,L00 g ethylesteru kyseliny 4,6-dichlon-3-formy1-1-/N-terc . butoxykarbony-1/-1H-indol-2-karboxylové ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se 30 minut udržuje na teplotě -20 °C a pak se na 4 hodiny zahřeje na 25 °C. Pak se roztok zředí 20 ml diethyletheru a promyje se 10 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje 15 ml diethyletheru, organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí

- 67 rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru 90 : 5 : 5, čímž se získá 0,035 g produktu.

Příklad 22

Kyselina 4,6-dichlor--3-/1-( 4-methylsulfamidofeny 1) -5-cxopyrazolidin-4-ylidenmethyl/-lH-indo1-2-karboxylová

0,035 g produktu z příkladu 1 se rozpustí ve směsi 6 ml bezvodého dichlormethanu a 2 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se 2 hodiny míchá při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Po rozetření s 5 ml ethylacetátu se získá 0,010 g produktu jako žlutá pevná látka.

\h-NMR (DNSO	) : 2,9^ (s , 3H:	) , 3,83 (bm,	24), 5,40	(bs, 14),
7,22 íd, 24)	, 7,25 (d, 14),	, 7,45 (d, 1.4	:) , 7,63 (t	, 14),
7,36 (d, 2.4)	, 9,67 (s, 14):	, 12,43 (bs,	IH) .
IR-spektrum	1 (nujol), cm-“:	3136 (NH), i	530 (0=0),	1540 (0=0)

Příklad 23

Kyselina (Ξ)-3-/(2-methy1-5-oxo-l-fenyl)pyrazolidin-4-yiidenmethyl·/-4, 6-dichlor-lH-indol-2-karboxylová

K roztoku 0,365 g meziproduktu 25 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě -73 °C přidá

1,33 mi 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se v průběhu 30 minut nechá zteplat na -20 °C a pak se přidá roztok 0,2 g meziproduktu 8 v ÍC¹ ml bezvodého tetrahydrofuranu. .Roztok se 30 minut udržuje na -20 °C a pak se nechá 4 hodiny stát při teplotě 25 “0 . Pak se roztok zředí 300 mi diethyletheru a promyje se 200 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové. Vcdný roztok se extrahuje 100 ml diethyletheru, organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt še rozetře s diethyletherem, čímž se získá 0,06 g výsledného produktu.

¹H-NMR (DMSO): 3,31 (s, 3H), 3,63 (bs, 1H), 4,03 (bs, 1H),

7,16 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,45 (d, 1H),

7,83 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 12,48 (s, 1H), 13,75 (bs, 1H) .

IR-spektrum, cm ¹: 3244 (NH), 1576 (C=0), 1553 (C=C)

Příklad 24

Kyselina 4,6-dic'nlor-3-(3-oxo-2-feny 1 isoxazolidin-4-ylidenmethyl)-lH-indol-2-karboxylová

K roztoku 0,475 g meziproduktu 27 ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách při teplotě -73 '‘'O přidá

3,2 mi IM roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se v průběhu 30 minut nechá zteplat na -20 °0 a pak se přidá roztok 0,94 g ethyl-4,5-dichlor-3-fo rmy1-1-terč.butoxykarbonyl-1H-indol-2-karboxylátu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se 30 minut udržuje na zepiotě -20 °C a pak se nechá 4 hodiny stáž při 25 °0. Pak se roztok zředí 300 ml diethyletheru a promyje se 200 mi kyseliny chlorovodíkové. Vodný roztok se extrahuje 100 ml diethyletheru, organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako elučního činidla, čímž se získá 0,15 g produktu .

Rf

0,3, Tle dichlormethan/methanol = 27/3.

Příklad 25

Terč.butylester kyseliny 4,6-dichlor-3-(3-oxo-2-fenylisoxazolidin-4-ylidenmethy1)-IH-indol-2-karboxylové

Na produkt z příkladu 24 se působí roztokem 0,44 ml

N,N-dimethylformamidditerč.butylacetalu v 15 ml benzenu. Výsledný roztok se vaří 30 minut pod zpětným chladičem a pak se odpaří ve vakuu na surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu jako elučního činidla, čímž se získá 0,03g výsledného produktu s teplotou tání 120 °C.

Rf = 0,6, Tle ethylacetát/cyklohexyn = 1/2.

7,91 (t, IH), 9,05 (bs, IH).

Příklad 26

Kyselina 4,5-dichlor-3-(3-oxo-2-feny1isoxazolidin-4-y1idenmethy1)-lH-indol-2-karboxylová

0,025 g produktu z příkladu 25 se rozpustí ve 3 ml bezvodého dichlormethanu a 2 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Rozetřením odparku s isopropanolem se získá 0,014 g produktu s teplotou tání vyšší než 250 °C.

¹H-NMR (DMSO): 5,07 (d, 2H), 7,20 (t, IH),

7,45 (t, 2H), 7,47 (d, IH), 7,74 (dd, 2H),

12,59 (s, IH), 13,89 (bs, IH) .

IR-spektrum, cm'¹: 3304 (NH) , L672 (0=0),

7,30 (d, l.H) , 7,35 (t, IH),

ms (m/z) : 403 .

Příklad 27

Hydrochlorid kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-/(5-oxo-l-(3-aminofeny1))pyrazolidin-4-ylidenmethyl/-lH-indo1-2-karboxylová

Roztokem 0,03 g meziproduktu 30 a 0,03 g meziproduktu 31 ve 30 ml methanolu se nechá pr^bublávat plynný chlorovodík 5 minut při teplotě 0 °c. Výsledný roztok se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Rozetřením odparku s diethyletherem se získá 0,01 g produktu .

¹H-NMR (DMSO) 7,47 (d, 1H), 8,02 (s, i H) ,

5,85 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,27 (d, 1H),

7,43 (t, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,83 (d, 1H),

9,5 - 10,5 (b, 3H), 12,5 (bs, 1H).

IR-spek xm, cm ^L: 3400 - 3200 (NH a OH), 1711 (0=0).

Příklad 23

Kyselina (Ξ)-4,6-dichlor-3-(2,5-dioxo-l-fenylpyrrolidin-3-ylider.meťnyl) -lH-indol-2-karboxylová

Suspenze 295 mg meziproduktu 32 ve 40 ml kyseliny mravenčí se míchá 6 hodin při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozetře s ethylacetátem a vzniklý roztok se zfiltruje, čímž se získá 148 mg výsledného produktu ve formě krémové zbarver.e pevné látky s teplotou tání vyšší než 250 °C.

IR-spektrum (nujol) ^_max> cm ^: 3204 (N-H), 1705 (0=0).

¹H-NMR (DMSO): 14,0 - 13,0 (bs), 12,6 (s), 8,08 (t), 7,51 (tt), 7,475 (d), 7,43 (m), 7,33 (d), 7,30 (d), 3,33 (d).

Příklad 29

Kyselina (E)-3-/(1-terč.butoxykarbony1-3-oxo-2-fenyl)tetrahydropyridazin-4-ylidenmethy1/-4,6-dic'nlor-lH-indol-2-karboxylová

K roztoku 0,85 g meziproduktu 33 v 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu)» se po kapkách při teplotě -50 °C přidají ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu a reakční směs se 30 minut míchá při teplotě -20 až -40 °C. Pak se roztok zchladí na -50 °C a přidá se roztok 0,3 g meziproduktu 8 v 7 ml bezvodého tetrahydrofuo , , ránu. Pak se roztok nechá zteplat az na 25 0 a mícha se hodiny, načež se zředí 300 ml ethylacetátu a promyje se 20 mi 2M kyseliny chlorovodíkové a 2 x 30 mi nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se nechá krystalizovat ze směsi 5 mi ethylacetátu a 8 ml n-hexanu při teplotě °C, čímž se získá 0,2 g produktu s teplotou tání vyšší než 240 °C.

¹H-NMR (DMSO): 1,23 (s, 9K), 2,55 (bs, 1H), 3,84 (bs, 2H),

7,19 (tt, ln), 7,19 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,45 (d, 1H),

7,60 (dd, 2H) , 8,0 (t, 1H), 12,8 (bs, 1H), 13,5 (bs, 1H).

Příklad 30

Kyselina (E)-4,5-dichior-3-(3-oxo-2-fenyltetrahydropyridazin-4-ylidenmethy1)-1H-indol-2-karboxylová

K roztoku 0,117 g produktu z příkladu 29 v 10 ml di.chlorme thanu se při teplotě 0 ^JZ po kapkách přidají 3 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu 25 °C a při teto teplotě se míchá 2 hodiny, načež se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 30 ml ethylacetátu, alkalizuje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a okyselí nasyceným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se rozetře se směsí 2 ml ethylacetátu a 1 ml diethyletheru, čímž se získá 0,046 g produktu ve formě bleděžlutého prášku s teplotou tání vyšší než 250 °C.

¹Η-ΝΜΓ^ (DM30) : 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,02 (t, 1H) ,

7,12 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 8,00 (t, 1H), 12,36 (s, 1H) , 13,50 (bs, 1H).

Příklad 31

Hydrochlorid kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-/(5-oxo-l-(2-chinolinyl)pyrazoi idin-4-y1idenmethy1/-lH-indol-2-karboxylová

Roztokem 0,115 g meziproduktu 38 v 15 ml methanolu se nechá probublávat plynný chlorovodík 5 minut při teplozě 25 °C. Pak se roztok ještě 4 hodiny míchá při téže teplotě, načež se odpaří do sucha ve vakuu. Rozetřením odparku s diethyietherem se získá 0,035 g výsledného produktu s teplotou tání vyšší než 240 °C.

Příklad 32

Hydrochlorid kyseliny (E)-4,6-dichlor-3-/(5-oxo-l-(2-pyridyl))pyrazoiidin-4-yi idenmethyl/-lH-indol-2-karboxylevé

Roztokem 0,055 g meziproduktu 42 v 15 ml methanolu se nechá probublávat plynný chlorovodík 5 minut při teplete 25 °C. Výsledný roztok se míchá ještě 6 hodin při téže teplotě a pak se odpaří ve vakuu. Rozetřením odparku s diethy.etherem se získá 0,02 g výsledného produktu s teplotou tar..'. vyšší než 240 °C.

Příklad 33

Terč.butylester kyseliny (E)-3-/1-terc.butoxykarbony1-2-(1-naftyl)-3-oxo/-pyrazolidin-4-ylidenmethy1/-4,5-dichlor-1-terc.butoxykarbony1-lH-indo1-2-karboxylové

K roztoku 0,18 g meziproduktu 45 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -73 °C po kapkách přidá 0,58 ml IM roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se v průběhu 30 minut nechá zteplat na -20 °C, pak se zchladí na -40 °C a přidá se roztok 0,2 g terč.butylesteru kyseliny 4,5-dichlor-3-formy1-1/N-terc .butoxykarbonyl/-lH-indol-2-kar'ooxylové v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se 20 minut udržuje na tepΠ O lotě -40 0 a pak se pomalu zahřeje na 2 hodiny na 25 C. Pak se roztok vlije do nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi diethyletheru a cykiohexanu 3 : 7 jako elučního činid la, čímž se získá 0,030 g výsledného produktu ve formě žluté voskoví té lázky.

Rf = 0,55, Tle diethylether/c.yklohexan = 1/2.

IR-spektrum, cm^-': 3500 - 2700 (MH), 1720 - 1590 (0=0).

Příklad 34

Kyselina (E)-4,5-dichlor-3-(5-oxo-l-(1-naftyi)pyrazolidin-4-ylidenmethy1)-lH-indol-2-karboxylová

0,030 g produktu z příkladu 33 se rozpustí ve směsi ml bezvodého dichlormethanu a 4 ml kyseliny trifluoroctové . Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C a

- 74 pak se odpaří ve vakuu. Rozetřením odparku s diethyletherem. se získá 0,010 g produktu s teplotou tání 200 za rozklad ¹H-NMR (DMSO) 7,90 (m, 3H), 1H), 7,30 (d,

IR-spektrum ,

1659 (C=C).

14,2 - 12,5 (široký, 1H), 12,45 (s, 1H), 8,0

7,75 (t, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 4H), 7,50 (d,

1H) , 5,60 (s, 1H) , 4,04 (d, 2H) .

cm^-1:‘3410 - 3184 (OH, NH) , 1707 - 1685 (0=0)

Příklad 35

Tero.butylester kyseliny (E)-3-/(1-terc.bufoxykarbonyl-3-oxo-2-(2-adamantyl))pyrazo1idin-4-y1idenmethy1/-4,6-dichlor-ΙΗ-indol-2-karboxylové

K roztoku 0,144 g meziproduktu 49 v 10 ml tetrahydro furanu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá 0,2 ml 1M roztoku lithiumbisftrimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se na 2 hodiny zahřeje na 25 °C , pak se zředí 50 ml 0,1?! kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 2 x 50 ml diethyletheru. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpař.í ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a cyklohexanu 1 : 9 jako elučního činidla, čímž se získá 0,02 g produktu ve formě pěny.

¹H-NMR (0001^): 0,75 - 2,00 (m+s+s, 30H), 2,75 (m, 2H), /4,22 (bs) -^4,34 (d)3H/, /7,13 (d) - 7,33 (d) - 7,69 (t) 3h7 , 9,15 (bs, 1H) .

Příklad 35

Kyselina 'Ξ)-4,5-dichlor-3-/5-oxo-l-(2-adamantyl'pyrazo1idin-4-y1idenmethy1/-1H-indol-2-karboxylová

0,02 g produktu z příkladu 35 se rozpustí v 1 ml bezvodého dichlormethanu a 1 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 25 Ca pak se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se rozetře s diethyl etherem, čímž se získá o,003 g výsledného produktu s teplotou tání 190 ^0 za rozkladu.

¹H-NMR (DMSO): i,50’- 1,92 (m, 10H), 2,20 - 2,32 (m, 4H),

3,67 (d, 2H), 4,02 (bs, 1H), 5,7 (b, 1H), 7,25 (d, 1H), /7,45 (d) - 7,51 (t), 2H/, 12,41 (bs, 1H), 13,55 (bs, 1H)

Příklad 37

Kyselina (Z)-4,5-dichior-3-(5-oxo-1-fenyipyrazolidin-4-yi 1denme thy1)-1H-indo1-2-karboxy1ová

0,125 g meziproduktu 21 se rozpustí ve směsi 5 mí bezvodého dichlormethanu a 5 ml kyseliny trifluoroctové. Výsledný roztok se 1 hodinu míchá při teplotě 25 °C a pak se odpaří ve vakuu. Rozetřením odparku s diethyletherem se získá 0,041 g výsledné kyseliny.

¹H-MMR (DMSO): -,15 (d, 2H), 5,43 (bm, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), “,13 (t, ln), 7,30 (t, 2H), 7,41 (d, ΙΗ), 7, (d, 2H), 12,24 (3, 1H), 13,31 (bs, ÍH).

Příklady farmaceutických prostředků

A. Kapsle/tablety účinná složka škrob 1500 mikrokrystalická celulosa sodná sůl zesítěné karmelosy steara.n hořečnatý

200,0	mg
32,5	mg
60,0	mg
6,0	mg
1,5	mg

- 76 Účinná složka se smísí s pomocnými složkami. Směs je možno plnit do želatinových kapslí nebo lisovat na tabie-y při použití vhodných raznic. Tablety je možno povlékat :ři použití běžných postupů a běžných povlaků.

. Tablety

účinná složka	200,0	mg
laktosa	100,0	mg		4
mikrokrystalická celulosa	23,5	mg
polyvinylpyrrolidon	25,0	mg
sodná sůl zesítěné karmelosy	6,0	mg		v
stearan hořeČnatý	1,5	mg

V

Účinná složka se smísí s laktosou, mikrokrvstalici celulosou a částí sodné soli zesítěné karmelosy. Směs granuluje při použití polyvinylpyrrolidonu, dispergovalo ve vhodném rozpouštědle, zvláště ve vodě. Granulát se usušení a rozeoření smísí se zbývajícími pomocnými slezli. Výslednou směs je možno lisovat na vhodném tabletovai stroji, tablety je možno povlékat běžným způsobem při .ižití běžných povlaků.

Injekční roztok účinná složka 0,1 - 7,00 mg/ml fosforečnan sodný 1,0 - 50,0 mg/ml

NaOH do požadovaného pH 3-10 voda pro injekční podání do 1 ml

Roztok je možno balit do ampulí nebo lahviček s p yžovými zátkami, popřípadě překrytými plastickou hmotou nebo kovovou fólií.

účinná složka (mikronisovaná) «

laktosa do

D. Suchý prášek pro smísení s nosným prostředím účinná složka 0,1 - 100,0 mg mannitol 0,02- 5,00 mg

Prostředek se balí do skleněných lahviček nebo do in jekčních stříkaček při použití pryžových zátek a v případě lahviček popřípadě ještě folie z plastické hmoty nebo kovu.

E. Prostředky pro inhalaci mg/jednotlivá dávka 5,00 25,00

Účinná složka se mikronizuje na jemné částice a pak se mící s běžnou laktosou pro výrobu tablet ve vysokoer.erge tickém mísícím zařízení. Prášková směs se pak plní do blistrú nebo kapslí pro použití v inhalačních nebo insuflačních přístroj ích.

Afinita sloučenin podle vynálezu pro místa pro glycinu, necitlivá ke strychninu, byla stanovena zpús podle publikace Xishimoto H. a další, J. Neurochem., 37, 1015 - 1024. Hodnoty pKi, získané při použití něk representativních sloučenin podle vynálezu jsou uvede následující tabulce.

vazbu

ΘΓΠ

931, rý c h y v

příklad č pKi

7,29

7,31

8,0

7,83

7,43

7,13 ' 7,7

7,69

7,66

7,46

7,12

7,7

7,38

7,31

Schopnost sloučenin podle vynálezu způsobit inhibici křečí u myší, vyvolaných působením NMDA, byla stanovena způsobem podle publikace Chiamulera C. a další, Psychopharmacology, 1990, 102, 551 - 552. Při této zkoušce se zkoumá schopnost jednotlivých látek způsobit inhibici generalizovaných křečí, které byly vyvolány u myší vstřiknutím NMDA do mozkových komor při různých dávkách. Z výsledků byla vypočítána dávka, jíž je zapotřebí k ochraně 50 % zvířat od vzniku křečí po podání NMDA. Tato hodnota, vyjádřená v mg/kg se uvádí jako hodnota ED_„.

Ou

V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty ΕΏ^θ P^ro některé sloučeniny podle vynálezu po jejich nitrožilním (IV) nebo perorálním (po) podání.

příkl. č.	ED50 i . v	ED50 po
3	0,08	3,83
6	0,09	7,50
8	0,1	1,70
10	0,1	1,7

Sloučeniny podle vynálezu jsou v podstatě netoxické v dávkách, užívaných k léčebným účelům. Například v případě sloučeniny z příkladu 8 nebylo možno pozorovat řádné nepříznivé účinky při podání této látky anestetizovaným kočkám neb o bdícím psům v dávce až 24 mg/kg.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Indolové deriváty obecného vzorci

   CD kas

   R znamená atom halogenu, alkyl, alkoxyskupinu, amz.nos ku? i.nu, alkylaminoskup inu, dialkylaminoskupinu. nyc xyskupinu, tri:luormethyl, tri-lucrnetncxysxu? z.nu, nitroskupinu, kyanoskupinu, SC„R„ nebo OCR., kde R„ znamená hydroxyskupinu, methoxysku?inu, ani.ncsxupznu alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu.

   :.ná O nebo celé číslo 1 nebo
2. 2,

   R, znamená evkloalkvi, ořemostěný cykltalkyl, heteroary,, přemostěný heterocyklický zbytek, fenyi, ooorzoaue substituovaný nebo 'oicyklickou kcnde.nzova.ncu skupznu s uhlíkovými kruhy,

   A znamená alkylenový zbytek o 1 až - atomech un.-ixu ns bo skupinu obecného vzorce (CK₅) Y, ) _c , v r.zz

   Y znamená O, SCO nebo NR„ , tyto alky lenové zbytky - n o jnchcu být substituovány jedním nebo dvěma substituenty te skupiny alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou. aminoskupinou. alkylaminoskupinou nebo dialkylamir.cskupi.nou nebo mohou být alkyle.nové zbytky substituovány skupinou

   znamená vodík, atomu dusíku. alky 1 nebo oc hrann .c u skupinu r.a n znamená C nebo celé číslo τ nebo 2 _t p znamená C nebo celé číslo χ až 3 , 0 znamená C nebo celé Číslo τ. až 3 zs. předpokladu

   G amena 1, ' e c c o ,

   C.nCO 5-CUC;

   χ, v nic dolového nároku 1 ndclcvé deriváty obecného vzorce Z podle nároku m = 2, R znamená atom chloru v poloze - a 5 in.dra a ostatní symboly mají význam, uvedený v

   1 nebo
3. 3. Z.ndclové deriváty obecného vzorce i □ Odl:

   nancxu / nichž A znamená některou ze skupin -(CK₅)

   -(CH-).-, —CH.CO-, -CH.NH-, -CH-MCH.-, -(CH.).NH-, -MHC3'2 3 nebo -CH.C symboly mají význam, uvedený v nároku 1
4. 4. Zndclové deriváty obecného vzorce 1 podle nektereho z nároku 1 až 3, v nichž A znamená řetězec -CH?NK- a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
5. 5. Zndclové deriváty obecného vzorce Z podle některého z nároků 1 až 4, / nichž R. znamená případně substituo váný fenyl, 1-naftyl, 2-pyridyl, 2-chinolinyl, cyklohexyl nebo 2-adamantyl a ostatní symboly mají význam z nároku 1.

   ..... 5. Indo-lové -deriváty podle kteréhokoliv z nároků! až 5, v nichž R^ zz ostatní symboly ma. :amená fenyl, popřípadě substituovaný a ýí význam, uvedený v nároku 1. 7. Indolové deriváty podie některého z nároků 1 až S, v nichž znám; :.ná fenyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.

   8. Indolové deriváty podie některého z nároků 1 až 7, ve formě transi; šomerů. 9. Indolový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kyselina (č)-4,č ;-dichlor-3-( 5-oxo-1-fer.yipyrazolidin-4- -ylidenmethyl)-IR-1 .ndol-2-karboxylová a její soli, přijatelné z fyziologického hl .ediska a metabolicky labilní estery. 10. Indolové ί deriváty obecného vzorce 1 podle nároku i, ze skupiny

   kyse_lna (;)-4,5-m .chlor-3-(2-cxo-l-feryltyrrclidin-3- -y 1 i derme thy1) -1R -: . n d o 1 - 2 - k a r b o x y 1 o v á, kyselina (Ξ)-4,5-1: ,chlor-3-( 2—oxo-I-fenylp iperidi.n-3- -ylidenmethyl)-1R-: .ndo1-2-karb o xylová, kyselina (Ξ)-4,5-1: .chlor-3-/ (5-oxo-l-( 4-amir.ofeny 1) pyra- zo1idin-4-yiidenme : h y 1 / - i R - i n d o i - 2 - k a r b c x y 1 o v á, kyselina (1)-4,5-1; .chlor-3-(2,5-dioxo-l-feny1imidazo1idin- -4-ylidenmethyl)-1? •-indol-2-karboxylová, kyselina (I)-4,5-d; Lchlor-3-( 2,5-dioxo-l-íerylimidazoiidi.t- -4-ylidenmethy1) -1? • - i ndo 1 - 2 -k a rb o xy 1 o vá, kyselina 4,5-iichl- :r-3-/5-oxo-1-(4-ace tylamino feny 1)pyra- zo1idin-4-ylidenme' hny 1/-IR-indo1-2-karboxylová.

   kyselina -,5-dichior-3-/S-oxo-l-( 4-ureidcfenyL) pyrazoli·: -4-yi i čenrne thy1/-1H-i ndo1-2-karb o xy1o vá,

   kyselina 4,δ-dich -0W&20 L - din-—-v1 kyselina &,5-dich methyl)-i H-indol- kyselina zolidin-4 —ylidenm kyselina (Ξ}-4,5- -3-y 1 ide.n .methyl) - kyselina f T ' _ 4 \ t

   :hlor-3-/(5-oxo-l-(1-naf d i n - 4 - y i i d e n m e t h y 1 /' -1H - i n d o 1 - 2 - k a r b o x y 1 o v á, zvnazo, tjakož i fyziologicky přijatelné soli těchto látek, jako sodná nebo draselná sůl nebo jejich metabolicky labilní estery.

   11. Z.ndclové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 az 10, pro použití k léčebným účelům.

   12. Použití indoiových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prostředku k antagonisaci účinku excitačních aminokyselin na receptorcvém komplexu NMDA.

   13. Farmaceutický prostředek pro antagonisaci účinku excitačních aminokyselin na receptorcvém komplexu NMDA, vyznačující se tím, že obsahuje jako svou účinnou složku ir.dolový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10, spolu s nejméně jedním fyziologie ky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.

   14. Způsob léčení st4vů/v nichž je zapotřebí antagonisovat účinky axcitační_zďh aminokyselin na necep to novém komplexu NMDA u ssavců včétně/Člověka, vyznačuj i c i se t i m , že se^.podá/dčinné množství indclového derivátu podle některého zunáro-ků 1 až 10.

   ooec.neno vzore; t i m ,-*že se

   Zoůsob výroby indolových derivátů I podle nároku 1,vyznačujíc i se

   a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž A má význam, uvedený v nároku 1 s výjimkou skupiny -NKCO- uvede do reakce aldenvd obecného vzorce II

   CHO co₂r₄ kde

   R má význam, uvedený v nároku 1 nebo znamená chráněný derivát této skupiny,

   R₄ znamená ochrannou skupinu na karboxylové skupině a

   R_ znamená ochrannou skuoinu na atomu dusíku, o s cyklickým amidem obecného vzorce III dW kde R^ a A mají význam, uvedený ve vzorci Z s výjimkou skupiny -MHCO- ve významu A nebo o chráněné deriváty těchto skupin v přítomnosti baze, nebo se

   b) při výrobě indoiových derivátu obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu -MHCO- uvede do reakce aldehyd obecného vzorcf II nebe jeho chráněný derivát s glycinovým derivátem obecného vzorce VIII

   R„OCOCH-NKCONR o

   O=?(OR₇)₂ (VIZI) k:

   Λ.

   UVž ieny v nároku teco znamena ner.y cen vat a R„ nezávis 1 ěchto skupin a znamenají alkylové zbytky o'I až :n un-ixu, r.eoc při výrobě indoiových derivátů obecného v r.ěmž A znamená skupinu -Zr./Z-, uvede aldehyd obecného vzorce ZZ, nebe jeho c rivát 3 řosíoranovým derivátem obecného vzorce Z, do reakce iráněný devzorce IX

   P(Ph)₃ (IX) kde R^ má význam, uvedený v obecném vzorci I nebo znamená chráněný derivát těchto skupin, v přítomnosti baze, nebo se

   d) při výrobě indolových derivátů obecného vzorce I, v němž exocyklická vazba je v konfiguraci cis ozáří odpovídající transisomer nebo jeho chráněný derivát ultrafialovým světlem, _w , f načež se popřípadě získaný produkt podrobí jedné nebo většímu počtu následujících následných reakcí

   i) odstraní se jedna nebo větší počet ochranných skupin, t ii) výsledný produkt se izoluje ve formě soli, iii) produkt obecného vzorce I nebo jeho sůl se převede na metabolicky labilní ester, nebo se iv) převede produkt obecného vzorce I na sůl, přijatelnou z fyziologického hlediska.