SK44996A3 - Indole derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Description

Indolové deriváty, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Oblasť techniky

Vynález sa týka indolových derivátov, ktoré sú účinnými antagonistami excitačných aminokyselín, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto látky obsahujú a tiež spôsobu výroby týchto zlúčenín.

< Doterajší stav techniky

V US patentovom spise č. 4 960 786 sa opisujú známe indolové deriváty s karboxylovou skupinou v polohe 2 ako látky, antagonizujúce excitačné aminokyseliny. Tiež v EP-A 396 124 sú opísané niektoré indolové deriváty s karboxylovou skupinou v polohe 2 ako látky, použiteľné na liečenie niektorých porúch CNS, vznikajúcich v dôsledku toxického poškodenia nervov alebo v dôsledku neurodegeneratívnych ochorení. Ďalšie 3-substituované 2-karboxyindolové deriváty, použiteľné na liečenie neurodegeneratívnych chorôb vrátane cerebrovaskulárnych porúch sú uvedené v medzinárodnej patentovej prihláške VO 92/16205.

Teraz bolo zistené, že nová skupina 3-substituovaných 2-karboxylových derivátov má špecifickú antagonistickú účinnosť na miesto pre väzbu glycínu, ktoré nie je citlivé na pôsobenie strychnínu a je uložené v komplexe receptorov pre N-metyl-D-aspartát, NMDA.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria indolové deriváty všeobecného vzorca I

(I) kde

R znamená atóm halogénu, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupi7 7 7 nu, kyanoskupxnu, SO₂R alebo COR , kde R znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, m znamená 0 alebo celé číslo 1 alebo 2,

R¹ znamená cykloalkyl, premostený cykloalkyl, heteroaryl, premostený heterocyklický zvyšok, fenyl, prípadne substituovaný alebo bicyklickú kondenzovanú skupinu s uhlíkovými kruhmi,

A znamená alkylénový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (CH₂)_pY(CH₂) , v ktorej

Y znamená 0, S(0)_n alebo NR , tieto alkylénové zvyšky môžu byf substituované jedným alebo dvoma substituentami zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou alebo môžu byf alkylénové zvyšky substituované skupinou =0, ,

R znamená vodík, alkyl alebo ochrannú skupinu na atóme dusíka, n znamená 0 alebo celé číslo 1 alebo 2, p znamená 0 alebo celé číslo 1 až 3, q znamená 0 alebo celé číslo 1 až 3 za predpokladu, že p + q znamená 1, 2 alebo 3, ako aj soli týchto zlúčenín alebo ich metabolický labilné estery.

Indolové deriváty všeobecného vzorca I môžu existovať vo viac než jednej forme, pričom všeobecný vzorec I zahrňuje všetky izoméry, schopné existencie, ak nie je uvedené inak. To znamená, že v indolových derivátoch všeobecného vzorca I môže exocyklická dvojitá väzba existovať v konfigurácii cis alebo trans, pričom vynález zahrňuje izoméry aj ich zmesi .

Na použitie v lekárstve sú použiteľné najmä fyziologicky prijateľné soli indolových derivátov všeobecného vzorca

I. Iné soli však môžu byť použiteľné pri výrobe indolových derivátov alebo ich fyziologicky prijateľných solí. To znamená, že ak nie je výslovene uvedené inak, pojem soli zahrňuje vždy fyziologicky prijateľné a fyziologicky neprijateľné soli indolových derivátov vzorca I.

Fyziologicky prijateľné soli indolových derivátov podľa vynálezu zahrňujú adičné soli s bázami a tam, kde je to možné, aj príslušné adičné soli s kyselinami. Vhodnými adičnými soľami s bázami sú napríklad soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, ako soli sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a aj soli amónne alebo soli s aminokyselinami, ako lyzínom alebo arginínom a s organickými bázami, napríklad s prokaínom, fenylbenzylamínom, etanolamínom, dietanolamínom a N-metylglukozamínom.

Vhodné adičné soli s kyselinami je možné vytvoriť s organickými aj anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou.

Indolové deriváty všeobecného vzorca I a/alebo ich soli môžu tvoriť solváty, napríklad hydráty, ktoré taktiež patria do rozsahu vynálezu.

Je zrejmé, že indolové deriváty všeobecného vzorca I môžu byf vytvorené aj in vivo metabolizmom vhodného prekurzora. Takýmto prekurzorom môže byť napríklad fyziologicky prijateľný metabolický labilný ester indolového derivátu všeobecného vzorca I. Metabolický labilné estery je možné získať esterifikáciou karboxylovej skupiny v indolovom deriváte všeobecného vzorca I pri prípadnej ochrane akejkoľvek inej reakčnej skupiny, prítomnej v molekule s následným prípadným odstránením ochranných skupín. Ako príklady metabolický labilných esterov je možné uviesť alkylestery s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako metyl-, etyl- alebo terc.butylestery, alkenylestery s 3 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, napríklad alylsubstituované alebo nesubstituované aminoalkylestery, ako aminoetyl-, 2-(N,N-dietylamino)etyl- alebo 2-(4-morfolino)etylester alebo tiež acyloxyalkylestery, ako acyloxymetyl- alebo 1-acyloxyetylester, napríklad pivaloyloxymetyl-, 1-pivaloyloxyetyl-, acetoxymetyl-, 1-acetoxyetyl-, 1-(1-metoxy-l-metyl)etylkarbonyloxyetyl-, 1-benzoyloxyetyl-, izopropoxykarbonyloxyetyl-, cyklohexylkarbonyloxymetyl-, 1-cyklohexylkarbonyloxyetyl-, cyklohexyloxykarbonyloxymetyl-, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyetyl-, 1-(4-tetrahydropyranyloxy)karbonyloxyetyl- alebo 1(4-tetrahydropyranyl)karbonyloxyetylester.

Výhodné metabolický labilné estery indolových derivátov všeobecného vzorca I zahrňujú alkylestery s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvlášť metylestery alebo etylestery, ďalej aminoalkylestery, zvlášť 2-(4’-morfolino)etylester alebo aj acyloxyalkylestery, ako acetoxymetylester, pivaloyloxymetylester, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyester alebo 1(4-tetrahydropyranyloxyka.rbonyloxy) etylester.

Skupina vo význame R sa môže nachádzať na ktoromkoľvek zo štyroch možných polôh na kondenzovanom benzénovom kruhu a v prípade, že m = 2, môžu byť obe skupiny vo význame R rovnaké alebo odlišné.

Pokiaľ nie je uvedené inak, znamená alkyl ako samostatná skupina alebo ako časť inej skupiny alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako príklady takýchto skupín je možné uviesť metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl alebo terc.butyl.

Atómom halogénu môže byť atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Cykloalkyl znamená cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, prípadne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, ide teda napríklad o cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo 2-metylcyklohexyl.

Premostený cykloalkylový zvyšok znamená skupinu, obsahujúcu 7 až 10 atómov uhlíka, nasýtenú alebo obsahujúcu jednu dvojitú väzbu. Ako príklady vhodných premostených cykloalkylových skupín je možné uviesť adamantyl, ako l-adamantyl alebo 2-adamantyl, nor-adamantyl, bicyklo(2,2,1)heptanyl ako 2-norbornanyl alebo bicyklo(2,2,l)heptenyl, napríklad 5-norbornenyl.

- 5 Ako heterocyklický zvyšok môže byť obsiahnutý heteroarylový zvyšok s 5 až 6 členmi, obsahujúci v prípade päťčlenného kruhu jeden alebo dva heteroatómy zo skupiny kyslík, síra alebo dusík a v prípade šesťčlenného kruhu obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, pričom tieto heteroarylové skupiny môžu byť kondenzované s benzénovým kruhom. Ako príklady vhodných heteroarylových skupín je možné uviesť furanyl, tiofenyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, pyriai« nyl, pyrimidinyl a chinolinyl.

Premostenou heterocyklickou skupinou môže byť premoste- ný heterocyklický kruhový systém, ktorý obsahuje 7 až 10 atómov v kruhu, pričom tieto atómy sa volia zo skupiny uhlík, kyslík a dusík a premostený heterocyklický systém je nasýtený alebo obsahuje jednu dvojitú väzbu. S výhodou obsahuje premostená heterocyklická skupina jediný heteroatóm zo skupiny kyslík alebo dusík. Ako príklady vhodných premostených heterocyklických skupín je možné uviesť 7-oxabicyklo(2,2,1)heptanyl, 7-oxabicyklo(2,2,1)heptenyl, 7-azabicyklo(2,2,1)heptanyl, 7-azabicyklo(2,2,l)heptenyl alebo 1-azabicyklo(2,2,2)oktanyl, napríklad 3-chinuklidinyl.

Kondenzovanou bicyklickou skupinou s uhlíkovými kruhmi môže byť 5,6-, 6,5- alebo 6,6-bicyklický kruhový systém , s uhlíkovými kruhmi, obsahujúci 9 alebo 10 atómov uhlíka, nasýtený alebo nenasýtený. Ako príklady je možné uviesť naf- tyl, tetrahydronaftyl, dekahydronaftyl, indenyl alebo indanyl.

V prípade, že znamená substituovaný fenyl alebo kondenzovanú bicyklickú skupinu s uhlíkovými kruhmi, ide o skupinu, substituovanú 1 až 3 skupinami zo skupiny atóm halogénu, alkyl, alkoxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, ureidoskupina, alkylsulfonylaminoskupina, hydroxyskupina, trifluórmetyl, trifluórmeto9 xyskupina, nitroskupina, kyanoskupina alebo skupina SC^R 9 9 alebo COR , kde R znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu, f aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu.

V prípade, že A znamená alkylénový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaný, ide napríklad o metylénovú, etylénovú, propylénovú alebo butylénovú skupinu alebo o skupinu CH₂CO. V prípade, že A znamená reťazec všeobecného vzorca (CH₂)_pY(CH₂)q, ide napríklad o niektorú zo skupín CH₂0CH₂, CH₂NR³CH₂, CH₂NH, NHCO, CH₂NCH₃, CH₂CH₂NH alebo CH₂0.

α

V prípade, ze R znamená ochrannú skupinu na atóme dusíka, môže ísť napríklad o substituovaný benzyl, alkoxykarbonyl, ako terc.butoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, trimetylsilyletoxymetyl alebo arylsulfonyl, napríklad fenylsulfonyl.

Výhodnú skupinu indolových derivátov všeobecného vzorca I tvoria zlúčeniny, v ktorých m = 1 alebo 2 a z tejto skupiny tie látky, v ktorých skupina R je viazaná v polohe 4 a/alebo 6.

Ako príklad vhodných skupín vo význame R jé možné uviesť atóm chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo etyl, zvlášť výhodný je atóm chlóru.

Vhodným významom pre R je atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl.

Skupina A sa volí vo vhodnom význame z alkylénových reťazcov s 2 až 3 atómami uhlíka, prípadne substituovaných skupinou =0, ide napríklad o skupinu -(CH₂)₂~, -CH₂CO- alebo -(CH₂)₃- alebo -(CH₂)_pY(CH₂)_q-, kde p = 1 alebo 2, q = 0 a Y znamená niektorú zo skupín NH, NCH₃ alebo 0, ide teda napríklad o skupiny -CH₂NH-, -CH₂NCH₃-, (CH₂)₂NH- alebo -CH₂O- alebo p = 0, Y znamená NH, q = 1 alebo 2 a skupina (CH₂)q je substituovaná skupinou =0, ide teda napríklad o -NHCO-.

Výhodnou skupinou indolových derivátov všeobecného vzorca I sú tie látky, v ktorých A znamená reťazec zo skupiny -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -CH₂C0-, -CH₂NCH₃-, -CH₂0- alebo NHCO-. Z tejto skupiny zlúčenín sú zvlášť výhodné tie látky, v ktorých A znamená (CH₂)₂- a najmä -CH₂NH-.

r! vo vhodnom význame je skupina, ktorá sa volí z prípadne substituovaného fenylového zvyšku, môže však ísť tiež o naftyl, ako 1-naftyl, pyridyl, ako 2-pyridyl, chinolinyl, ako 2-chinolinyl, cyklohexyl alebo adamantyl, ako 2-adamantyl.

V prípade, že znamená fenyl, prípadne substituovaný, môže ísť o fenyl, prípadne substituovaný aminoskupinou, acetylaminoskupinou, metánsulfonylaminoskupinou alebo ureidovou skupinou, pričom substituent sa nachádza v polohe metá a zvlášť v polohe para.

Zvlášť výhodnú skupinu indolových derivátov všeobecného vzorca I tvoria tie látky, v ktorých R¹ znamená fenyl, prípadne substituovaný aminoskupinou, acetylaminoskupinou, metánsulf onylaminoskupinou alebo ureidovou skupinou. Z tejto skupiny zlúčenín sú zvlášť výhodné látky, v ktorých R^ znamená fenyl.

Zlúčeniny, v ktorých R¹ znamená fenyl, prípadne substituovaný alebo l-naftyl, predstavujú ďalšie výhodnú skupinu indolových derivátov všeobecného vzorca I.

Indolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých sa exocyklická väzba nachádza v konfigurácii trans (E) predstavujú ďalšiu výhodnú skupinu zlúčenín podlá vynálezu.

Výhodnú skupinu indolových derivátov všeobecného vzorca I tvoria aj tie zlúčeniny, v ktorých m = 2 a R znamená atóm chlóru v polohe 4 a 6, A znamená reťazec zo skupiny -(ch₂)₂-, -(ch₂)₃-, -ch₂co-, ch₂nh-, -ch₂nch₃-, -(ch₂)₂nh-, -CH₂0- alebo -NHCO-a R^ znamená fenyl, prípadne substituovaný.

Ďalšiu výhodnú skupinu indolových derivátov všeobecného vzorca I tvoria tie látky, v ktorých m = 2 a R znamená atóm chlóru v polohách 4 a 6, A znamená skupinu CH₂NH a R^ znamená fenyl, prípadne substituovaný, 2-pyridyl, 2-chinolinyl, l-naftyl, cyklohexyl alebo 2-adamantyl. Z tejto skupiny sú zvlášť výhodné trans-izoméry (E) uvedených zlúčenín. Zvlášť výhodnými zlúčeninami sú tie látky, kde R^ znamená fenyl, prípadne substituovaný, napríklad fenyl alebo fenyl, substituovaný aminoskupinou.

Zvlášť výhodným indolovým derivátom podľa vynálezu je kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(5-oxo-l-fenylpyrazolidin-4-ylí< dénmetyl)-l/ť-indol-2-karboxylová a jej soli, prijateľné z fyziologického hladiska, napríklad jej sodná alebo draselná soľ alebo tiež metabolický labilné estery tejto zlúčeniny.

Ďalšími výhodnými indolovými derivátmi sú zlúčeniny z nasledujúcej skupiny:

kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpyrolidin-3-ylidénmetyl)-ltf-indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylová, kyselina (E) -4,6-dichló.r-3- [ (5-oxo-l- (4-aminofenyl) )pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-ΎΗ- indol-2-karboxylová, kyselina (Z)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin4-ylidénmetyl) -l//-indol-2-karboxvlová, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin4-ylidénmetyl) -l//-indol-2-karboxylová, kyselina 4,6-dichlór-3-[5-oxo-l-(4-acetylaminofenyl)pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-1H- indol-2-karboxylová, kyselina 4,6-dichlór-3-[5-oxo-l-(4-ureidofenyl)pyrazolidin4-ylidénmetyl] -1//-indol-2-karboxylová, kyselina 4,6-dichlór-3-[1-(4-metylsulfamidofenyl)-5-oxopyrazolidin-4-ylidénmetyl ] -1//-indol - 2-karboxylová, kyselina 4,6-dichlór-3-(3-oxo-2-fenylizoxazolidin-4-ylidénmetyl) -l//-indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-[(5-oxo-l-(3-aminofenyl))pyrazolidin-4-ylidénmetyl] -1/7-indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-l-fenylpyrolidin-3ylidénmetyl) -l//-indol-2-karboxylová a kyselina (E)-4,6-dichlór-3-[(5-oxo-l-(1-naftyl))pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-1H- indol-2-karboxylová, ako aj fyziologicky prijateľné soli týchto látok, ako sodná alebo draselná soľ alebo ich metabolický labilné estery.

NMDA. Okrem toho majú fil účinnosti vrátane

Indolové deriváty všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli sú látky, antagonizujúce excitačné aminokyseliny. Zvlášť ide o účinné antagonisty väzbového miesta pre glycín, necitlivého na pôsobenie strychnínu v spojení s receptorovým komplexom NMDA. Ako také sú teda tieto látky účinnými antagonistami receptorového komplexu zlúčeniny podľa vynálezu výhodný prodobrej biologickej dostupnosti. Tieto látky je preto možné použiť pri liečení alebo prevencii neurotoxíckého poškodenia alebo neurodegeneratívnych ochorení. Uvedené látky bude preto možné použiť na liečenie poškodenia nervových tkanív vrátane toxických poškodení, ako sú napríklad mozgová mŕtvica, mozgová tromboembólia, krvácanie do mozgu, ischémia mozgového tkaniva, kŕče mozgových ciev, hypoglykémia, hypoxia, anoxia, perinatálna duševná a srdcová zástava. Ďalej bude možné uvedené látky použiť aj pri liečení chronických neurodegeneratívnych chorôb, ako sú napríklad Huntingdonová choroba, Alzheimerova senilná demencia, amyotrofická laterálna skleróza, acidémia typu kyseliny glutarovej, demencia, spojená s mnohopočetnými infarktami, status epilepticus, poranenie typu otrasu, napríklad otras mozgu alebo miechy. Ďalej je možné tieto látky použiť na liečenie vírusových infekcií, spojených s degeneráciou nervového tkaniva, ako sú AIDS alebo encefalopatia, ďalej v prípade chorôb, ako sú Downov syndróm, epilepsia, schizofrénia, depresia, úzkostné stavy, bolestivé stavy, neurogénne podráždenie žalúdka, dráždivý močový mechúr, závislosť na rôznych látkach, vrátane abstinenčných príznakov pri odobraní alko10 holú, kokaínu, opiátov, nikotínu alebo benzodiazepínov a pri zvracajúcich stavoch.

Silný a selektívny účinok indolových derivátov podľa vynálezu na miesto väzby glycínu, necitlivej na pôsobenie strychnínu v receptorovom komplexe NMDA, je možné ľahko dokázať za použitia bežných postupov. Schopnosť väzby na miesto pre väzbu glycínu, necitlivej na pôsobenie strychnínu bola dokázaná napríklad za použitia postupov podľa publikácie Kishimoto H. a ďalší, J. Neurochem., 1981, 37, 1015 až 1024. Selektivita pôsobenia zlúčenín podľa vynálezu na toto miesto bola potvrdená pri sledovaní na ďalších receptoroch pre známe ionotropné excitačné aminokyseliny. Bolo dokázané, že indolové deriváty podľa vynálezu nemajú žiadnu alebo majú len malú afinitu pre receptor pre kyselinu kaínovú, pre receptor pre kyselinu a-am.ino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovú, AMPA alebo v mieste väzby NMDA.

Bolo tiež dokázané, že indolové deriváty podľa vynálezu spôsobujú inhibíciu kŕčov, vyvolaných u myší pôsobením NMDA spôsobom podľa publikácie Chiamulera C. a ďalší, Psychopharmacology, 1990, 102, 551 až 552.

Neuroprotektívny účinok indolových derivátov podľa vynálezu je možné dokázať na myši na preparáte s uzáverom strednej mozgovej tepny za použitia postupu, ktorý bol opísaný v publikácii Chiamulera C. a ďalší, European Journal of Pharmacology, 216, 1992, 335 až 336.

Podstatu vynálezu teda tvoria aj indolové deriváty všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľnej soli alebo ich metabolický labilné estery na použitie na liečebné účely, zvlášť na použitie v lekárstve na antagonizáciu účinkov excitačných aminokyselín na receptorový komplex NMDA.

Podstatu vynálezu tvorí aj použitie indolových derivátov všeobecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí alebo metabolický labilných esterov na výrobu farmaceutického prostriedku na antagonizáciu účinkov excitačných aminokyselín na receptorový komplex NMDA.

Použitím indolových derivátov podľa vynálezu je teda možné antagonizovať účinky excitačných aminokyselín na re11 ceptorový komplex NMDA tak, že sa chorým podáva účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli a/alebo jej metabolický labilného esteru.

Je zrejmé, že v prípade, že sa uvádza liečenie, rozumie sa pod týmto pojmom tak liečenie už vyvinutého ochorenia alebo jeho príznakov, ako aj preventívne podávanie látok.

Je tiež zrejmé, že sa bude množstvo indolových derivátov podľa vynálezu, ktoré je potrebné podávať, meniť v závislosti na povahe liečeného stavu, na spôsobe podávania a na veku a stave chorého, konečnú dávku musí určiť vždy ošetrujúci lekár. Avšak všeobecne je možné uviesť pre dospelého chorého typickú dennú dávku v rozmedzí 2 až 800 mg, v závislosti prevažne na spôsobe podania.

Napríklad v prípade parenterálneho podania sa bude denná dávka typicky pohybovať v rozmedzí 20 až 100, s výhodou 60 až 80 mg. V prípade perorálneho podávania sa bude denná dávka pohybovať v typických prípadoch v rozmedzí 200 až 800 mg, napríklad 400 až 600 mg.

Požadovanú dennú dávku j e možné podať naraz alebo v rozdelenej forme vo vhodných intervaloch,. napríklad v dvoch, troch, štyroch alebo vo väčšom počte čiastkových dávok v priebehu dňa.

Aj keď je možné na liečebné účely podávať indolové deriváty podľa vynálezu ako chemické látky, je výhodné podávať tieto zlúčeniny vo forme farmaceutických prostriedkov.

Podstatu vynálezu preto tvoria aj farmaceutické prostriedky, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú indolové deriváty podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich metabolický labilné estery spolu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom a prípadne s ďalšími zložkami, vrátane ďalších účinných látok na liečebné a/alebo preventívne použitie. Použitý nosič musí byť prijateľný v tom zmysle, že musí byť kompatibilný s ostatnými zložkami farmaceutického prostriedku a okrem toho musí byť neškodný pre príjemcu.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu zahrňujú lie12 kové formy, spracované špecificky na parenterálne podanie, podanie ústnou sliznicou, parenterálne podanie, podanie inhaláciou, insufláciou alebo vo forme implantátu alebo na rektálne podanie. Najvýhodnejšie je parenterálne podanie.

Tablety a kapsuly, určené na parenterálne podanie môžu obsahovať bežné pomocné látky, napríklad spojivá, ako sirup, akáciovú gumu, želatínu, sorbitol, tragakant, povarený škrob alebo polyvinylpyrolidón, ďalej plnivá, ako sú laktóza, sacharóza, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý alebo sorbitol, klzné látky, ako stearan horečnatý, kyselinu stearovú, mastenec, polyetylénglykol alebo oxid kremičitý, ďalej látky, napomáhajúce rozpadu, ako sú zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu alebo aj zmáčadlá, napríklad laurylsíran sodný. Tablety môžu byť opatrené povlakom bežnými postupmi. Farmaceutické prostriedky v kvapalnej forme, určené na perorálne podávanie môžu mať napríklad formu suspenzií, roztokov alebo emulzií vo vodnom alebo olejovom prostredí, ďalej môže ísť o sirupy alebo elixíry alebo aj o suché produkty, určené na zmiešanie s vodou alebo iným vhodným nosným prostredím tesne pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky môžu obsahovať bežné prísady, napríklad suspenzné činidlá, ako sú sorbitolový sirup, metylcelulóza, sirup zo zmesi glukózy a sacharózy, želatína, hydroxymetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé oleje, ďalej emulgačné činidlá, ako lecitín, sorbitan monooleát alebo akáciová guma, nevodné nosné prostredia vrátane jedlých olejov, ako sú napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejov, propylénglykol alebo etylalkohol, ďalej solubilizačné činidlá, ako sú zmáčadlá, napríklad polysorbitany alebo ďalšie pomocné látky, napríklad cyklodextríny alebo konzervačné prostriedky, ako metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina askorbová. Farmaceutické prostriedky môžu mať formu čípkov, ktoré obsahujú napríklad bežné bázy na výrobu čípkov, ako sú kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Na vstrebávanie ústnou sliznicou môžu mať farmaceutické prostriedky formu tabliet alebo kosoštvorčekových tabliet, vyrobených bežným spôsobom.

Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu môžu byť tiež spracované na formy, určené na parenterálne podanie vo forme injekcie alebo kontinuálnej infúzie. Prostriedky, určené na injekčné podanie môžu byť po jednotlivých dávkach uložené do ampúl alebo vo väčšom počte dávok do fľaštičiek s obsahom konzervačného prostriedku. Tieto typy farmaceutických prostriedkov môžu byť suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejovom alebo vo vodnom nosnom prostredí a môžu obsahovať pomocné látky, napríklad suspenzné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Účinná zložka môže byť dodávaná aj vo forme prášku, určeného na zmiešanie s vhodným nosným prostredím, napríklad so sterilnou bezpyrogénnou vodou tesne pred použitím .

Na podávanie inhaláciou je možné indolové deriváty podlá vynálezu spracovať na aerosóly, určené na podávanie vo forme postreku z tlakového balenia za použitia vhodného hnacieho prostriedku, ako dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého, alebo iného hnacieho prostriedku alebo plynu, alebo sa použije rozprašovač. V prípade aerosólu v tlakovom balení je možné jednotlivú dávku odmerať pomocou odmerného ventilu.

Pri podávaní účinnej látky inhaláciou alebo insufíáciou môžu mať zlúčeniny podlá vynálezu aj formu suchého prášku, napríklad práškové zmesi účinnej látky a vhodného nosiča, napríklad laktózy alebo škrobu. Práškový prostriedok môže byť pripravený vo forme, rozdelenej na jednotlivé dávky, napríklad v kapsulách zo želatíny alebo vo forme blistra, takýto prostriedok sa potom podáva formou inhalačného alebo insuflačného prístroja.

Účinnú látku podlá vynálezu je tiež možné spracovať na depotný prostriedok. Takýto prostriedok s dlhodobým pôsobením je napríklad podkožný alebo vnútrosvalový implantát alebo môže tiež ísť o jednoduchú vnútrosvalovú injekciu. Zlúčeniny podlá vynálezu je napríklad možné spracovať spolu s vhodnými polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi, napríklad vo forme emulzie vo vhodnom oleji alebo spolu s ionomeničovou živicou alebo ako málo rozpustné deriváty, napríklad málo rozpustné soli.

Prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 99 % účinnej zložky, obvykle 30 až 95 % v prípade·tabliet a kapsúl a 3 až 50 % v prípade kvapalných prostriedkov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli je možné pripraviť všeobecnými postupmi, ktoré budú ďalej uvedené. V priebehu týchto postupov majú symboly R, R^, R^, m a A význam, uvedený vo vzorci I, ak nie je výslovene uvedené inak.

Indolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom A má vyššie uvedený význam s výnimkou skupiny -NHCO- je možné pripraviť reakciou aldehydu všeobecného vzorca II, v ktorom R má význam, uvedený vo vzorci I alebo ide o chránený derivát tejto skupiny, R⁴ znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine a R$ znamená ochrannú skupinu na dusíkovom atóme, s cyklickým amidom všeobecného vzorca III, v ktorom R^ a A majú význam, uvedený vo vzorci I alebo ide o chránené deriváty týchto skupín za predpokladu, že A má význam, odlišný od skupiny -NHCO-,

(II) (III) v prítomnosti vhodnej bázy, potom sa v prípade potreby podrobí výsledný produkt najmenej jednej ďalej uvedenej následnej reakcii:

a) odstráni sa jedná alebo väčší počet ochranných skupín,

b) produkt sa izoluje vo forme soli,

c) produkt všeobecného vzorca I alebo jeho sol sa premení na metabolický labilný ester,

d) produkt všeobecného vzorca I sa premení na sol, prijateľnú z fyziologického hľadiska.

V jednom z uskutočnení tohto postupu sa aldehyd všeobecného vzorca II nechá reagovať s cyklickým amidom všeobecného vzorca III v prítomnosti bázy, napríklad terc.butyllítia, lítiumdiizopropylamidu alebo lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v aprotickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne. Reakcia sa najskôr vykonáva pri teplote -78 °C, potom sa nechá teplota stúpnuť na 0 až 30 °C. ,

Počiatočný produkt tejto reakcie bude závisieť na povahe ochranných skupín R⁴ a R^ vzhľadom na to, že k odštiepeniu niektorých týchto skupín môže dôjsť za reakčných podmienok. Ako príklady týchto skupín je možné uviesť metyl alebo etyl vo význame R⁴ a alkoxykarbonyl, napríklad terc.butoxykarbonyl vo význame symbolu R^:

V prípade, že sa reakcia vykonáva za použitia indolu všeobecného vzorca II, v ktorom sa ochranná skupina na karboxylovej skupine vo význame R⁴ odštiepi, to znamená že R⁴ znamená napríklad etyl, avšak nedôjde k odštiepeniu ochrannej skupiny na dusíkovom atóme vo význame R$, pričom touto skupinou môže byť napríklad trimetylsilyletoxymetylová skupina, je možné premeniť výslednú karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca IV

na zlúčeninu všeobecného vzorca I odstránením ochrannej sku16 piny na dusíkovom atóme. Je tiež možné postupovať tak, že sa karboxylová kyselina všeobecného vzorca IV premení reakciou s diazometánom na zodpovedajúci metylester všeobecného vzorca V

Vhodným zdrojom diazometánu pre túto reakciu je trimetylsilyldiazometán, reakciu je možné uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad halogenovanom uhľovodíku, ako dichlórmetáne .

Zlúčeninu všeobecného vzorca V je možné premeniť na zlúčeninu všeobecného vzorca I odstránením ochrannej skupiny na dusíkovom atóme s následnou prípadnou hydrolýzou metylesterovej skupiny.

V druhom možnom uskutočnení sa postupuje tak, že sa aldehyd všeobecného vzorca II nechá reagovať s cyklickým amidom všeobecného vzorca III v prítomnosti bázy, napríklad butyllítia, lítiumdiizopropylamidu alebo lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v aprotickom rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne pri teplote približne -78 °C. reakciou takto získaného sekundárneho alkoholu všeobecného vzorca VI

(VI) s kyselinou chlorovodíkovou za súčasného zohrievania v rozpúšťadle, napríklad v etanole sa získa olefín všeobecného vzorca VII

Ester všeobecného vzorca VII je potom možné premeniť na indolový derivát všeobecného vzorca I odstránením ochrannej skupiny na karboxylovej skupine vo význame za použitia bežných postupov.

Pri jednej z modifikácií tohto postupu je možné premeniť sekundárny alkohol všeobecného vzorca VI na reakčnú odštiepiteľnú skupinu, napríklad na ester typu sulfonátu, ako je p-toluénsulfonát alebo metánsulfonát s následným spracovaním pôsobením vhodnej bázy, ako lítiumdiizopropylamidu alebo etoxidu sodíka. Výsledný olefín je potom možné premeniť na indolový derivát všeobecného vzorca I odstránením ochrannej skupiny na dusíkovom atóme a v prípade potreby tiež odstránením ochrannej skupiny na karboxylovej skupine .

Vhodné ochranné skupiny vo význame na karboxylovej skupine zahrňujú alyl, alkyl, trichlóralkyl, trialkylsilylalkyl alebo arylmetyl, napríklad benzyl, nitrobenzyl alebo trityl.

Vhodné ochranné skupiny vo význame na atóme dusíka zahrňujú alkoxykarbonyl, napríklad terc.butoxykarbonyl, arylsulfonyl, napríklad fenylsulfonyl alebo 2-trimetylsilyletoxymetyl.

Ochrannú skupinu na karboxylovej skupine je možné odstrániť postupmi, bežnými na odstránenie takýchto skupín.

Napríklad zlúčeniny, v ktorých ochranná skupina R⁴ znamená alkylovú skupinu, je možné zbaviť tejto skupiny hydrolýzou za použitia hydroxidov alkalických kovov, napríklad hydroxidu lítneho alebo sodného v rozpúšťadle, napríklad alkanole, ako etanole alebo izopropanole, potom sa prípadne vytvorí adičná soľ s vhodnou kyselinou, napríklad kyselinou chlorovodíkovou alebo trifluóroctovou alebo sa zo soli uvoľní zodpovedajúca voľná karboxylová kyselina.

V prípade, že R⁴ znamená alylovú skupinu, je túto skupinu možné odstrániť pôsobením receptora alylovej skupiny, ako 5,5-dimetyl-l,3-cyklohexándiónu v prítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)paládia.

Zlúčeniny, v ktorých R⁴ znamená alkylovú alebo benzylovú skupinu, je možné premeniť na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu aj reakciou s trimetylsilyljodidom v rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile za súčasného zohrievania.

Pri vykonávaní ktorejkoľvek z vyššie uvedených reakcií je možné ochrannú skupinu na atóme dusíka odstrániť bežnými postupmi na odstránenie takýchto skupín, napríklad hydrolýzou pôsobením kyseliny alebo bázy. Napríklad v prípade, že R^ znamená alkoxykarbonylovú skupinu, napríklad terc.butoxykarbonyl, je túto skupinu možné odstrániť hydrolýzou v alkalickom prostredí, napríklad pôsobením hydroxidu lítneho vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne alebo v alkanole, napríklad izopropanole alebo tiež hydrolýzou v kyslom prostredí , napríklad pôsobením kyseliny mravčej, trifluóroctovej alebo chlorovodíkovej v rozpúšťadle. V prípade, že R^ znamená trimetylsilyletoxymetylovú skupinu, je túto skupinu možné odstrániť hydrolýzou v kyslom prostredí za použitia kyseliny chlorovodíkovej alebo plynného chlorovodíka v rozpúšťadle, napríklad alkanole, ako napríklad v etanole.

Fyziologicky prijateľné soli indolových derivátov všeobecného vzorca I je možné pripraviť tak, že sa na zodpovedajúcu kyselinu vo vhodnom rozpúšťadle pôsobí príslušnou bázou. Napríklad soli s alkalickými kovmi je možné pripraviť z hydroxidu alkalického kovu alebo z uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu. Je možné tiež vykonať priamu hydrolýzu derivátu všeobecného vzorca I s chránenou karboxylovou skupinou, napríklad za použitia príslušného alkalického kovu alebo jeho hydroxidu.

V prípade, že indolové deriváty všeobecného vzorca I obsahujú bázické skupiny, je možné pripraviť adičné soli s kyselinami tak, že sa táto báza nechá reagovať s príslušnou kyselinou, prípadne v rozpúšťadle. Je možné postupovať aj tak, že sa adičná soľ s kyselinou získa priamou hydrolýzou derivátu s chránenou karboxylovou skupinou a/alebo s chráneným atómom dusíka pôsobením príslušnej kyseliny.

Metabolický labilné estery zlúčenín všeobecného vzorca I je možné pripraviť esterifikáciou karboxylovej skupiny alebo jej soli alebo transesterifikáciou za použitia bežných postupov. Napríklad acyloxyalkylestery je možné pripraviť reakciou voľnej karboxylovej kyseliny alebo jej soli s príslušným acyloxyalkylhalogenidom vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformaide. V prípade esterifikácie voľnej karboxylovej skupiny sa táto reakcia s výhodou vykonáva v prítomnosti kvarterného amóniumhalogenidu, napríklad tetrabutylamóniumcbloridu alebo benzyltrietylamóniumchloridu.

Aminoalkylestery je možné pripraviť transesterifikáciou zodpovedajúceho alkylesteru, napríklad metylesteru alebo etylesteru reakciou so zodpovedajúcim aminoalkanolom pri vyššej teplote, napríklad pri teplote 50 až 150 °C.

V prípade reakcie aldehydu všeobecného vzorca II s cyklickým amidom všeobecného vzorca III môže byť potrebné alebo môže byť žiadúce uskutočniť túto reakciu za použitia chránených derivátov reakčných zložiek. Napríklad v prípade, že jedna z uvedených zlúčenín alebo obe tieto látky obsahujú primárnu alebo sekundárnu aminoskupinu, hydroxylovú alebo karboxylovú skupinu, je možné tieto skupiny v priebehu reakcie chrániť obvyklým spôsobom a ochranné skupiny potom odstrániť taktiež použitím bežných postupov.

Napríklad v prípade, že R znamená aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu a/alebo R*^- obsahuje ako substituent aminoskupinu alebo alkylaminoskupinu a/alebo skupina A obsahuje bázickú skupinu -NH-, potom je žiadúce chrániť každý bázický atóm dusíka, napríklad vo forme terc.butoxykarbonylového derivátu. Ochrannú skupinu na atóme dusíka je potom možné odstrániť bežným spôsobom, napríklad reakciou s kyselinou trifluóroctovou vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne alebo reakciou s chlorovodíkom v rozpúšťadle, napríklad v alkanole.

Akúkoľvek hydroxyskupinu alebo karboxylovú skupinu je možné ľahko chrániť vo forme esteru, napríklad terc.butoxykarbonylového derivátu hydroxylovej skupiny, alkylesteru alebo alylesteru karboxylovej skupiny, napríklad terc.butylesteru alebo alylesteru.

Indolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu -NHCO-, je možné pripraviť reakciou aldehydu všeobecného vzorca II alebo jeho chráneného derivátu s derivátom glycínu všeobecného vzorca VIII

R⁶OCOCH-NHCONHR¹

I

O=P(OR⁷)₂ (VIII) kde r! znamená skupinu vo význame zo vzorca I alebo jej chránený derivát a

R° a R nezávisle znamenajú alkylové skupiny, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka.

Reakcia sa vykonáva v prítomnosti bázy, napríklad 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v éteri, ako tetrahydrofuráne s následným odstránením ochrannej skupiny vo význame R⁴ a R^ spolu s akoukoľvek ďalšou prítomnou ochrannou skupinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých A znamená skupinu -CH₂CO- je možné pripraviť reakciou aldehydu všeobecného vzorca II s fosforanovým derivátom všeobecného vzorca IX, v ktorom R⁷ má význam, uvedený vo vzorci I alebo znamená chránený derivát tejto skupiny.

(IX)

Reakcia sa s výhodou vykonáva zohriatím vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad uhľovodíku, ako toluéne s následným odstránením ochranných skupín vo význame R⁴ a R$ niektorým z bežných postupov.

Indolové deriváty všeobecného vzorca I, v ktorých sa exocyklická väzba nachádza v konfigurácii cis je možné pripraviť izomeráciou zodpovedajúceho transizoméru alebo jeho chráneného derivátu s následným odstránením ochrannej skupiny. Izomeračná reakcia sa ľahko uskutoční ožiarením transizoméru v roztoku vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile ultrafialovým svetlom, napríklad za použitia ortuťovej lampy.

Indolové zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých R⁴ znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine a R$ znamená ochrannú skupinu na dusíkovom atóme, je možné pripraviť tak, že sa na zodpovedajúci indolový derivát všeobecného vzorca X

(X) pôsobí N-metylformanilidom a oxychloridom fosforečným v rozpúšťadle, napríklad v 1,2-dichlóretáne.

Indolové deriváty všeobecného vzorca X sú známe látky alebo je možné ich pripraviť postupmi, ktoré boli opísané na výrobu známych látok.

Cyklické amidy všeobecného vzorca III sú známe látky alebo je možné ich pripraviť postupmi, opísanými na výrobu známych látok, napríklad podľa publikácií Manhas a Jeng, J. Org. Chem. , 1967, 32, 1246 až 1248 alebo Hargis D. C.

a Shubkin R. L., Tetrahedron Letters, zv. 31, č. 21, str. 2991 až 2994, 1990.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XII, v ktorých A znamená

O zlúčeninu všeobecného vzorca (CH₂) NR, v ktorom p znamená

O celé číslo 1 alebo 2 a R znamená ochrannú skupinu, je možné pripraviť reakciou chráneného hydrazínu všeobecného vzorca R NH NHR s halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca XI

Z(CH₂)_rC0Z¹ (XI) kde

Z a Z^· nezávisle znamenajú atóm halogénu, ako chlóru alebo brómu alebo jódu a r znamená celé číslo 2 alebo 3.

Reakcia sa lahko vykonáva v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu alkalického kovu v polárnom rozpúšťadle, napríklad Ν,Ν-dimetylformamide. Reakciu je možné lahko uskutočniť v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu alkalického kovu v polárnom rozpúšťadle, napríklad N.N-dimetylformamide.

O

Vhodnou ochrannou skupinou R na použitie pri tejto reakcii je terc.butyloxykarbonylová skupina. V prípade potreby je možné túto ochrannú skupinu odstrániť niektorým z bežných postupov, napríklad reakciou s kyselinou trifluóroctovou v rozpúšťadle, napríklad dichlórmetáne. Zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorej A znamená reťazec všeobecného vzorca -(CH₂)pNH-, získaná týmto spôsobom, môže byť premenená na zlúčeninu všeobecného vzorca III, v ktorom A znamená reťazec všeobecného vzorca (CH₂)pNR·^, kde znamená alkylový zvyšok, bežnou alkylačnou reakciou. Je možné napríklad uskutočniť alkyláciu za použitia príslušného alkyltrifluórmetylsulfonátu v rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých A znamená skupinu všeobecného vzorca (CH->) O, v ktorom p znamená celé ^z P číslo 1 alebo 2, je možné pripraviť reakciou hydroxylamínu všeobecného vzorca R^NHOH s halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca II v prítomnosti bázy, napríklad uhličitanu draselného v polárnom rozpúšťadle, napríklad N,N-dimetylformamide.

Hydroxylamín všeobecného vzorca R^NHOH je možné pripraviť zo zodpovedajúcej nitrozlúčeniny všeobecného vzorca R¹N02 bežným spôsobom, napríklad reakciou s hydrazínom v prítomnosti 5% rodia na aktívnom uhlí ako katalyzátora.

Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.

Pri opise výroby medziproduktov a v príkladovej časti sú použité nasledujúce bežné postupy na stanovenie niektorých fyzikálno-chemických konštánt, okrem toho sú použité niektoré bežné skratky, ktoré sú ďalej vysvetlené.

Teploty topenia boli stanovené na Gallenkampovom prístroji alebo za použitia Buchiho kapilárneho prístroja a sú uvedené bez opravy. Všetky uvedené teplotné údaje sú v stupňoch Celzia. Spektrum v infračervenom svetle bolo merané na zariadení FT-IR. Spektrum v protónovej magnetickej rezonancii, ^H-NMR bolo zaznamenané pri 300 MHz alebo 400 MHz, chemické posuny sú uvádzané v ppm smerom dole (d) od Me^Si, použitého ako vnútorného štandardu a sú opísané ako singlety (s), dublety (d) , dublety dubletov (dd), triplety (t), kvartety (q) alebo multiplety (m). Chromatografia bola vykonávaná na stĺpci silikagélu (Merck AG Darmstadt, SRN).

V texte sú použité nasledujúce skratky:

EA = etylacetát, CH = cyklohexán, DMC = dichlórmetán, DMSO = dimetylsulfoxid , DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en,

Tlc znamená chromatografiu na tenkej vrstve na doskách oxidu kremičitého. Roztoky boli sušené bezvodým síranom sodným. Tetrahydrofurán, THF bol čerstvo destilovaný pod dusíkom z K/benzofenónu. Cyklohexán a etylacetát boli použité vo forme, s čistotou pre reakčné činidlá, bez ďalšieho čisté24 nia. Všetky chromatografické postupy boli vykonávané za použitia silikagélu s priemerom častíc 230 až 400 mesh (Merck). Výťažky sú uvádzané pre izolované produkty, ktoré boli čisté podľa NMR a Tlc.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Medziprodukt

Etyl-4,6-dichlórindol-2-karboxylát

K roztoku 2,05 ml etylpyrohroznanu v 38 ml absolútneho etanolu sa pomaly za energického miešania pridá 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Výsledná zmes sa mieša 10 minút pri teplote 30 °C a potom sa po častiach pridajú 4 g 3,5-dichlórfenylhydrazínhydrochloridu. Zmes sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom, potom Sa ochladí na 23 'C, vleje sa do 500 ml studenej vody a zmes sa extrahuje 3 x 300 ml dietyléteru. Organická vrstva sa oddelí a vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 5 g etylesteru kyseliny 2-(3,5-dichlórfenylhydrazón)propiónovej ako žltá tuhá látka, ide o zmes izomérov E a Z, = 0,79 a 0,47 pri Tlc (DCM). Tuhý podiel sa za miešania pridá k 20 g kyseliny polyfosforečnej a zmes sa 20 minút zohrieva na 45 °C, čím vznikne hnedý produkt, ktorý sa nechá kryštalizovať z 300 ml 95 % etanolu, čím sa získa 3,3 g výsledného produktu ako žltohnedá tuhá látka s teplotou topenia 180 °C.

R_f = 0,54 pri Tlc (DCM),

IR-spektrum (CDC1₃) l) _max (cm¹) = 3440 (NH) , 1772 - 1709 (C=0).

¹H-NMR (CDC1₃) 9,00 (s), 7,28 (d), 4,42 (q), 1,42 (t).

Medziprodukt 2

Etyl-3-formyl-4,6-dichlórindol-2-karboxylát

Roztok 5,19 g N-metylformamidu a 5,53 g oxychloridu fosforečného sa mieša 15 minút pri teplote 23 °C. Potom sa pridá 60 ml 1,2-dichlóretánu a 6 g medziproduktu 1 a výsledná suspenzia sa mieša 6 hodín pri teplote 80 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do 50% vodného roztoku octanu sodného (300 ml), čím sa po filtrácii získa 4,1 g výsledného produktu ako žltá tuhá látka. R^ = 0,4, Tlc (EA/CH, 4/6). IR-spektrum (nujol) ^_max (cm'¹) 1726 (C=0), 1663 (C=0),

1556 (C=C), 2725 - 2669 (CH).

¹H-NMR (DMSO): 13,15 (s), 10,60 (s), 7,54 (d), 7,40 (d),

4,43 (q), 1,36 (t).

Medziprodukt 3

Etyl-3-formyl-1-(2-trimetylsilyletoxymetyl)-4,6-dichlórindol-2-karboxylát

K ochladenému roztoku 700 mg medziproduktu 2 v 20 ml bezvodého DMF sa pri teplote 0 °C pridá 3,7 ml 1 M roztoku lítium-bis-trimetylsilylamidu v THF. Zmes sa mieša 15 minút pri teplote 0 °C a potom sa pridá ešte 0,817 g trimetylsilyletoxymetylchloridu. Po 1 hodine sa výsledná zmes vleje do 25 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 20 ml etylacetátu. Organické podiely sa spoja a odparia vo vákuu. Odparok sa čistí chromatograf iou na silikagéli, čím sa získa 950 ing produktu ako svetložltá tuhá látka. R^ = 0,3 (EA/CH, 1/9).

Medziprodukt 4

Metyl-Z-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpyrolidin-3-ylidénmetyl) -1-1- (2-trimetylsilyletoxymetyl) -l/ŕ-indol-2-karboxylát

426 mg l-fenyl-2-pyrolidinónu sa rozpustí v 10 ml THF, roztok sa ochladí na -78 °C a pomaly sa pridá 1,80 ml 1,6 M roztoku terc.butyllítia v hexánoch a potom sa výsledný roztok mieša pri tej istej teplote ešte 1,5 hodiny, potom sa pridá roztok 1 g medziproduktu 3 v 10 ml THF a zmes sa mieša ešte 3 hodiny pri teplote -78 ’C. Potom sa reakčná zmes nechá otepliť na teplotu miestnosti v priebehu 3 hodín a pri tejto teplote sa mieša ešte 1,5 hodiny. Potom sa reakcia zastaví pridaním 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, pridá sa 50 ml etylacetátu, organická fáza sa' oddelí, premyje sa 2 x 20 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej, 20 ml vody, 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí, odparok sa rozpustí v 20 ml zmesi dichlórmetánu a metanolu 4:1 a potom sa pri teplote miestnosti v priebehu 30 minút pridá 1,70 ml 2 M roztoku trimetylsilyldiazometánu v hexánoch. Konečným čistením chromatografiou na stĺpci (CH/EA, 8/2) sa získa 740 mg produktu ako biela tuhá látka.

IR-spektrum (nujol) l^_max (cm¹) 1709 (C=0) , 1684 (C=0) . ¹H-NMR (CDC1₃): 7,85 (t), 7,80 (d), 7,50 (d), 7,40 (t), 7,20 (d), 7,17 (t), 5,89 (s), 3,90 (s), 3,86 (t), 3,53 (t), 2,64 (td), 0,88 (t) -0,05 (s).

Medziprodukt 5

Metyl-Z-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidénmetyl) -1-1- (2-trimetylsilyletoxymetyl) -l//-indol-2-karboxylát

370 mg N-fenylpiperidinónu sa rozpustí v 10 ml THF, roztok sa ochladí na -78 °C, pridá sa 1,30 ml 1,6 M roztoku terc.butyllítia v hexánoch a vzniknutá zmes sa mieša pri tej istej teplote ešte 1,5 hodiny, potom sa pridá 800 mg medziproduktu 3 ako roztok v 10 ml THF a zmes sa mieša pri teplote -78 °C ešte 3 hodiny. Potom sa reakčná zmes nechá v priebehu 3 hodín otepliť na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša ešte 1,5 hodiny. Potom sa reakcia zastaví pridaním 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, pridá sa 50 ml etylacetátu, organická fáza sa oddelí a premyje sa 2 x 20 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej, 20 ml vody, 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší. Rozpúšťadlo sa odparí, odparok sa znova rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a metanole v pomere 1:4 a potom sa pri teplote miestnosti v priebehu 30 minút pridá 1,50 ml 2 M roztoku

- 27 trimetylsilyldiazometánu v hexánoch. Konečným čistením chromatografiou na stĺpci (CH/EA, 7/3) sa získa 700 mg produktu ako bielej tuhej látky.

IR-spektrum (nujol) ^_max (cm^-1): 1713 (C=0), 1672 (C=0).

¹H-NMR (CDC1₃): 8,09 (t), 7,48 (d), 7,40 (m), 7,26 (tt) ,

7,18 (d), 5,90 (s), 3,89 (s), 3,76 (t), 3,52 (m), 2,41 (td), 1,95 (m), 0,87 (t), 0,06 (s).

Medziprodukt 6

1-terc.butoxykarbonyl-2-fenylhydrazín

5,6 g di-terc.butyldikarbonátu sa pridá k roztoku 2,5 ml fenylhydrazínu v 50 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu, čím sa získa 5,44 g surového výsledného produktu.

R_f =0,8, Tlc (EA/CH, 1/2).

IR-spektrum (cm'^): 1724 (C=0), 16,05 (C=C).

Medziprodukt 7

1-terc.butoxykarbonyl-2-fenylpyrazolidin-3-on

K roztoku 5,4 g medziproduktu 6 v 50 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 6,5 g uhličitanu draselného a po 5 minútach ešte 2,4 ml chlórpropionylchloridu. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 °C, potom sa zriedi 200 ml dietyléteru, premyje sa 2 x 200 ml vody, vysuší sa a odparí vo vákuu. Získaný surový produkt sa nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a n-hexánu, čím sa získa 5,9 g produktu. R^ = 0,4, Tlc dietyléter/petroléter 1/1, teplota topenia 150 ’C.

Medziprodukt 8

Etyl-4,6-dichlór-3-formyl-l-terc. butoxykarbonyl-lŕf-indol-2karboxylát

K suspenzii 8 g etylesteru kyseliny 4,6-dichlór-3-formyl-l.tf-indol-2-karboxylovej v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 7,3 diterc.butyldikarbonátu a 0,7 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 °C, potom sa zriedi 300 ml etylacetátu, premyje sa 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. 8,6 g surového produktu sa nechá kryštalizovať z etylacetátu, produkt má potom teplotu topenia 141 “C.

R_f = 0,8, Tlc (EA/CH, 1/2).

Medziprodukt 9

1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-nitrofenyl)hydrazín

7,8 g di-terc.butyldikarbonátu sa pridá k roztoku 2,5 ml fenylhydrazínu v 100 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu, čím sa získa surový produkt, ktorý sa nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a n-hexánu 1:3, čím sa získa 6,9 g produktu s teplotou topenia 120 “C.

R_f = 0,85, Tlc (EA/CH, 1/2).

Medziprodukt 10 l-terc.butoxykarbonyl-2-(4-aminofenyl)hydrazín

Roztok 20 g hydrogénsiričitanu sodného a 22 g uhličitanu draselného v 200 ml vody sa pridá k roztoku 6 g medziproduktu 9 v 350 ml etanolu. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 ’C, potom sa odparí vo vákuu a extrahuje 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje 2 x 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, vysuší sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi EA/CH, 1/2 ako elučného činidla, čím sa získajú 3 g produktu s teplotou topenia 128 C. R^ =0,2, Tlc (EA/CH, 1/1).

ι

- 29 Medziprodukt 11

1-terc. butoxykarbonyl-2- [4- (terc.butoxykarbonylamino)fenyl]hydrazín

3,33 g di-terc.butyldikarbonátu sa pridá k roztoku 3,41 g medziproduktu 10 v 100 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša 15 hodín pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu, . čím sa získa surový produkt, po prekryštalizovaní zo zmesi etylacetátu a n-hexánu sa získa 4,4 g produktu s teplotou • topenia 155 °C.

R_f = 0,90, Tlc (EA/CH, 1/2).

Medziprodukt 12

1-terc. butoxykarbonyl- 2- [4- (terc . butoxykarbonylamino) fenyl ] pyrazolidin-3-on

K roztoku 0,5 g medziproduktu 11 v 5 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 0,213 g uhličitanu draselného a po 15 minútach ešte 0,15 ml chlórpropionylchloridu. Výsledná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 25 ’C a potom sa zriedi • 50 ml dietyléteru, premyje sa 50 ml vody a 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Po vysušení sa roztok odparí vo • vákuu, čím sa získa surový produkt, ktorý sa nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a n-hexánu v pomere 1:4, čím sa získa 0,252 g produktu s teplotou topenia 178 °C.

R_f = 0,60, Tlc (EA/CH, 1/1).

Medziprodukt 13

Kyselina 4,6-dichlórindol-3-formyl-2-karboxylová

K suspenzii 7,0 g medziproduktu 2 v 250 ml etylalkoholu sa pridá 2,62 g hydroxidu lítneho. Žltý roztok sa 8 hodín zohrieva na 50 °C a potom sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, čím sa získa

6,29 g produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 235 až 240 ’C.

Medziprodukt 13a

Terc.butylester kyseliny 4,6-dichlórindol-3-formyl-2karboxy1ovej . K suspenzii 1,0 g medziproduktu 13 v 50 ml bezvodého toluénu sa za varu pod spätným chladičom pomaly pridá 4,38 g • N,N-dimetylformamiddi-terc.butylacetálu. Zmes sa zohrieva ešte 30 minút, potom sa tmavý roztok ochladí a premyje vodou, roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou (CH/EA = 8/2, R^ = 0,33), čím sa získa 470 mg produktu ako biela tuhá látka.

IR-spektrum (nujol) ^max (^cm_1)· 3335 (N-H), 1724 (C=O) a

1663 (C=0).

Medziprodukt 14 • Terc.butylester kyseliny 4,6-dichlórindol-3-formyl-l-terc.butyloxykarbony1-2-karboxylovéj •

K roztoku 470 mg medziproduktu 13a v 10 ml bezvodého THF sa pridá 22 mg 4-dimetylaminopyridínu a roztok 392 mg di-terc.-butyldikarbonátu v 5 ml bezvodého THF. Roztok sa mieša 30 minút a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou (CH/EA = 9/1, Rf = 0,38), čím sa získa 468 g produktu vo forme peny. IR-spektrum (nujol) ^_max (cm^-^): 1765 (C=0), 1740 (C=O) a 1688 (C=0).

Medziprodukt 15

Trimetylester N-(fenylaminokarbonyl)-α-fosfonoglycínu

Roztok 3 g trimetylesteru N-(benzyloxykarbonyl)-α-fosfonoglycínu v 50 ml metanolu sa hydrogenuje pod tlakom 0,1 MPa celkom 5 hodín v prítomnosti 0,55 g 5% paládia na aktívnom uhlí. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a roztok sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu, pridá sa 1,1 ml fenylizokyanátu a reakčná zmes sa mieša ešte 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa rozotrie s 50 ml dietyléteru, čím sa získa 2,4 g produktu v forme bieleho prášku s teplotou topenia

144 až 146 ’C.

IR-spektrum (nujol) ^max (c™¹)·· I⁷⁴⁵ (C=0), 1707 (C=0) .

Medziprodukt 16

1,2-di-terc.butylester kyseliny (Z)-4,6-dichlórindol-3-(2,5dioxo-l-fenylimidazolidin-4-ylidénmetyl)indol-1,2-dikarboxylovej

K roztoku 367 mg medziproduktu 15 v 8 ml bezvodého THF sa po kvapkách pridá 352 mg DBU. Roztok sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti a potóm sa pomaly pridá roztok 480 mg medziproduktu 16 v 10 ml bezvodého THF. Zmes sa 15 minút mieša, potom sa zriedi 10 ml etylacetátu a reakcia sa zastaví pridaním chloridu amónneho. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou (CH/EA = 85/15, R^ = 0,33), čím sa získa 284 mg produktu vo forme peny.

IR-spektrum (nujol) P_max (cm^-1): 1772 (C=0), 1726 (C=0), 1678 (C=0).

Medziprodukt 17

Alylester kyseliny 4,6-dichlórindol-3-formyl-2-karboxylovej

K suspenzii 3,0 g medziproduktu 2 v 100 ml alylalkoholu sa pridá 2,0 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Suspenzia sa zohrieva 2,5 hodiny na 90 “C a potom sa rozpúšťad32 lo odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v metylénchloride, premyje sa 10% roztokom uhličitanu sodného a vodou a potom sa čistí rýchlou chromatografiou (CH/EA = 7/3, = 0,3-4), čím sa získa 1,10 g produktu ako bielej tuhej látky.

IR-spektrum (nujol) P_max (cm^-1): 1720 (C=0), 1657 (C=0). ¹H-NMR (DMSO):13,20 (bs) , 10,61 (s), 7,55 (d), 7,42 (d),

6,14 - 6,0 (m), 5,46 (dd), 5,33 (dd) a 4,92 (d), m/z (FAB) 298 (MH).

Medziprodukt 18

Alylester kyseliny 4,6-dichlórindol-l-terc.butyloxykarbonyl3-formyl-2-karboxylovej

K roztoku 1,10 g medziproduktu 17 v 40 ml bezvodého THF sa pridá 49 mg 4-dimetylaminopyridínu a potom ešte roztok 886 mg di-terc.butyldikarbonátu v 10 ml THF. Roztok sa 1 hodinu mieša a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou (CH/EA = 9/1, R_f = 0,37), čím sa získa 853 mg produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 106,9 až 107,7 °C.

IR-spektrum (nujol) ^_max (cm¹): 1757 - 1744 (C=0) a 1682 (C=0).

Medziprodukt 18

2-alylester, 1-terc.butylester kyseliny (E)-4,6-dichlór-3(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin-4-ylidénmetyl)indol-1,2-dikarboxylovej

K roztoku 590 mg medziproduktu 15 v 10 ml bezvodého THF sa po kvapkách pridá 566 mg DBU. Roztok sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti a potom sa pomaly pridá roztok 740 mg medziproduktu 18 v 15 ml bezvodého THF. Zmes sa ešte 15 minút mieša, potom sa zriedi 10 ml etylacetátu a reakcia sa zastaví pridaním chloridu amónneho. Organická vrstva sa vy33 suší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou (CH/EA = 7/3, R^ = 0,27), čím sa získa 369 mg produktu vo forme peny.

IR-spektrum (nujol) P_max (cm^-1): 3331 (N-H), 1730 (C=O), 1673 (C=0) a 1533 (C=C).

Medziprodukt 20

Terc.butylester kyseliny (E)-3-[(1-terc.butoxykarbonyl-3oxo-2-fenyl)pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-4,6-dichlór-l-terc.butoxykarbonyl-1//- indol-2-karboxylovej

K roztoku 0,7 g medziproduktu 15 v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,33 g di-terc.butyldikarbonátu a 0, 03 g 4-dimetylaminopyridínu. Roztok sa mieša 30 minút pri teplote 25 ^eC, potom sa zriedi 200 ml dietyléteru, premyje sa 200 ml nasýteného chloridu amónneho, 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 2:8 ako elučného činidla, čím sa získa 0,54 g produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,27 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 1,67 (s, 9H), 4,65 (d, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,04 (d, 1H).

Medziprodukt 21

Terc.butylester kyseliny (Z)-3-[(1-terc.butoxykarbonyl-3oxo-2-fenyl)pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-4,6-dichlór-l-terc.butoxykarbonyl-1/7- indol- 2-karboxylovej

Roztok 0,53 g medziproduktu 20 v 30 ml acetonitrilu sa ožiaruje 45 minút za použitia ortuťovej lampy s príkonom 400 V. Roztok sa odparí vo vákuu, čím sa získa zmes dvoch izomérov, ktoré sa oddelia chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 5:95 ako elučného činidla, čím sa získa 0,13 g produktu.

R_f = 0,85, Tlc (EA/CH, 5/25).

¹H-NMR (CDC1₃): 1,27 (s, 9H) , 1,51 (s, 9H) , 1,65 (s, 9H) , 4,86 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,20 (d, 1H),

7,28 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,97 (d, 1H).

Medziprodukt 22

1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metylsulfamidofenyl)hydrazin

K roztoku 0,2 g medziproduktu 10 v 5 ml tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pri 0 °C pridá 0,045 ml pyridínu. Po 5 minútach sa za miešania po kvapkách pridá ešte 0,045 ml metánsulfonylchloridu. Potom sa reakčná zmes nechá otepliť na teplotu miestnosti. Po 1 hodine sa pridá 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa extrahuje 3 x 10 ml etylacetátu, extrakty sa spoja a vysušia. Rozpúšťadlo sa odparí destiláciou za zníženého tlaku a produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi CH/EA, čím sa získa 0,140 g produktu vo forme žltej tuhej látky.

IR-spéktrum (nujol) ^_max (^cm'^)^: 3302 (NH), 1709 (C=0),

1600 (C=C), 1323 - 1151 (S0₂).

Medziprodukt 23

1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metylsulfamidofenyl)pyrazolidin3-on

K miešanému roztoku 0,6 g medziproduktu 22 v 15 ml bezvodého dimetylformamidu sa pod dusíkom pri teplote 0 °C pridá 0,23 ml pyridínu. Potom sa k roztoku po kvapkách pridá ešte 0,2 ml chlórpropionylchloridu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 C, potom sa zriedi 50 ml etylacetátu a premyje sa 50 ml vody a 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organický roztok sa vysuší a odparí vo vákuu, čím sa získa surový 1-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metylsulfamidofenyl)-2-(3-chlórpropionyl)hydrazín ako žltý olej. Tento olej sa rozpustí pod dusíkom v 5 ml dimetylformamidu a pri teplote 25 °C sa pridá 0,450 g bezvodého uhličitanu draselného. Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša a potom sa zriedi 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vodný roztok sa extrahuje 3 x 50 ml etylacetátu, organické fázy sa spoja, vysušia a odparia vo vákuu. Surový odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu, ako elučné činidlo sa použije dietyléter, čím sa získa 0,25 g produktu.

^XH-NMR (DMSO): 1,28 (s, 9H), 2,73 (t, 2H), 2,93 (s, 3H),

4,06 (t, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 9,66 (s, 1H). IR-spektrum (nujol) (cm^-1): 3252 - 3202 (NH), 1693 (C=0), 1600 (C=C), 1310 - 1151 (S0₂)·

Medziprodukt 24

2-fenylpyrazolidin-3-on

4,6 g medziproduktu 7 sa rozpustí v 10 ml bezvodého dichlórmetánu a 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v 100 ml etylacetátu;. premyje sa 2 x 100 ml hydrogénuhličitanu sodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu, čím sa získa 2,6 g surového výsledného produktu.

R_f = 0,30, Tlc CH/EA = 1/1.

^XH-NMR (CDC1₃): 2,78 (t, 2H), 3,52 (q, 2H), 4,75 (t, 1H), 7,12 (tt, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,85 (d, 2H).

IR-spektrum (nujol) (cm^-1): 3238 (NH), 1674 (C=0).

Medziprodukt 25 l-metyl-2-fenylpyrazolidin-3-on ,

K roztoku 1,43 g medziproduktu 24 v 20 ml dimetylformamidu sa po kvapkách pri teplote -20 °C pridá 1,4 ml metyltrifluórmetán sulfonátu. Reakčná zmes sa nechá otepliť na 25 °C a po 3 hodinách sa zriedi 200 ml dietyléteru, premyje sa 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 200 ml vody, vysuší sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli, ako elučné činidlo sa použije zmes etylacetátu a cyklohexánu 3:7, čím sa získa 0,4 g produktu. R_f = 0,42, Tlc CH/EA = 1/1.

IR-spektrum cm'l; 1697 (C=0).

Medziprodukt 26

N-(3-chlórpropionyl)-N-fenylhydroxylamín

K suspenzii 0,13 g 5% rodia na aktívnom uhlí v 23 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 5 g nitrobenzénu. Zmes sa ochladí na 0 C a potom sa po kvapkách pridajú 2 g hydrazínhydrátu. V priebehu pridávania sa teplota reakčnej zmesi udržuje na hodnote 25 až 30 °C, po skončenom pridávaní sa zmes mieša ešte 2 hodiny pri teplote 25 °C, potom sa pre.fi ltruj e a katalyzátor sa premyje malým množstvom tetrahydrofuránu. Roztok sa odparí vo vákuu a odparok sa rozpustí v 30 ml dimetylformamidu, roztok sa ochladí na -5 °C a potom sa pridá 5,6 g uhličitanu draselného a po 10 minútach ešte 3,8 ml chlórpropionylchloridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 C, potom sa zriedi 150 ml diétyléteru, premyje sa 2 x 200 ml vody, vysuší sa á odparí vo vákuu. Odparok sa čistí kryštalizáciou za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu, čím sa získajú 4 g produktu ako í

tuhá látka. j

R_f = 0,3, Tlc CH/EA = 1/2.

¹H-NMR (CDC1₃): 2,7 (bs, 2H), 3,8 (t, 2H), 7,5 (bm, 5H). IR-spektrum cm'¹: 1645 (C=0), 1626 (C=C).

Medziprodukt 27

3-oxo-2-feny1izoxazolidín

K roztoku 3,35 g medziproduktu 26 v 150 ml acetónu sa pridá 2,3 g uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa mieša 6

- 37 hodín pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozotrie s etylacetátom, prefiltruje sa a odparí vo vákuu, čím sa získa 2,5 g surového produktu vo forme oleja. R_f = 0,3, Tlc CH/EA =1/2.

¹H-NMR (CDC1₃): 3,0 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 7,14 (tt, 1H),

7,37 (m, 2H), 7,69 (m, 2H)

IR-spektrum cm^-^: 1697 (C=0).

Medziprodukt 28 l-terc. butoxykarbonyl-2- (3-nitrofenyl)hydrazín

K roztoku 6 g 3-nitrofenylhydrazínu v zmesi 60 ml dioxánu a 30 ml vody sa pridá 30 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného a 7,6 g di-terc.butyldikarbonátu. Roztok sa mieša 2 hodiny vo vákuu pri teplote 25 °C, potom sa zriedi 200 ml etylacetátu, premyje sa 2 x 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 2 x 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu na surový medziprodukt, ktorý sa čistí rozotrením so zmesou etylacetátu a cyklohexánu v pomere 19:29, získa sa 4,3 g produktu s teplotou topenia 105 ’C.

R_f = 0,85, Tlc EA/CH = 1/1.

Medziprodukt 28a l-terc.butoxykarbonyl-2-(3-terc.butoxykarbonylamino)fenylhydrazín

K roztoku 3,64 g medziproduktu 28 v 70 ml etanolu sa pridá 7,0 g práškového železa a 0,71 g chloridu vápenatého. Reakčná zmes sa 20 hodín zohrieva na 70 ’C, potom sa prefiltruje cez vrstvu sílikagélu a táto vrstva sa premyje etylacetátom. Roztok sa vysuší a odparí vo vákuu, čím sa získa l-terc.butoxykarbonyl-2-(3-aminofenyl)hydrazín (3,0 g), ktorý sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 3,68 g di-terc.butyldikarbonátu. Potom sa reakčná zmes 20 hodín mieša pri teplote 25 ’C, potom sa odparí vo vákuu.

Produkt sa čistí rozotrením s etylacetátom, čím sa získa 3,73 g produktu.

R_f = 0,7, Tlc EA/CH =1/1.

IR-spektrum cm'¹: 3329 a 3294 (NH), 1715 a 1697 (C=0), 1610 (C=C).

Medziprodukt 29

1-terc. butoxykarbonyl-2- [ (3-terc. butoxykarbonylamino) f enyl ] pyrazolidin-3-on

K roztoku 0,316 g medziproduktu 28a v 4,0 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 0,142 g uhličitanu draselného a po 15 minútach ešte 0,098 ml chlórpropionylchloridu. Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote 25 °C a potom sa zriedi 50 ml dietyléteru, premyje sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení sa roztok odparí vo vákuu a 0,4 g získaného odparku sa rozpustí v 4,78 ml dimetylformamidu. Potom sa pridá ešte 0,139 g uhličitanu draselného a zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 25 ’C. Potom sa reakčná zmes zriedi 50 ml dietyléteru, premyje sa 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení sa roztok odparí vo vákuu, čím g surového produktu, ktorý sa čistí sa získa 0,4 chromatografiou silikagélu použitím zmesi ako elučného činidla, vznikne na štipci etylacetátu a cyklohexánu 1:3 0,27 g výsledného produktu s teplotou topenia 129 ’C. R_f = 0,25, Tlc EA/CH = 1/3.

Medziprodukt 30 a medziprodukt 31

Terc.butylester kyseliny (E)-3-[(1-terc.butoxykarbonyl-2[ (3-terc.butoxykarbonylamino)fenyl]-3-oxo)pyrazolidin-4ylidénmetyl ] -4,6-dichlór-17/-indol-2-karboxylovej (30)

Terc.butylester kyseliny (E)-3-[(1-terc.butoxykarbonyl-2[(3-terc.butoxykarbonylamino)fenyl]-3-oxo)pyrazolidin-4ylidénmetyl] -4,6-dichlór-l-terc. butoxykarbonyl-l//-indol2-karboxylovej (31)

K roztoku 0,196 g medziproduktu 4 v 5 ml bezvodého tetrahydrof uránu sa po kvapkách pri teplote -78 °C pridá 0,564 ml roztoku lítium-bis(trímetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa v priebehu 30 minút nechá otepliť na -20 °C a potom sa pridá roztok 0,18 g terc.butylesteru kyseliny 4,6-dichlór-3-formyl-1-[N-terc.butoxykarbonyl]-1H- indol-2-karboxylovej v 4 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa udržuje 30 minút na -40 °C a potom sa v priebehu 2 hodín nechá otepliť na 0 “C. Potom sa roztok zriedi 50 ml etylacetátu a premyje sa 50 ml roztoku chloridu amónneho a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa roztok vysuší a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu 3/97 ako elučné činidla, čím sa získa 0,05 g medziproduktu 30, Rf = 0,5, Tlc EA/CH = 1/2 a 0,04 g medziproduktu 31.

Medziprodukt 30 ^XH-NMR (DMSO): 1,21 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,51 (s, 9H),

4.49 (d, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,3 - 7,2 (m, 2H), 7,30 (d, 1H) ,

7.50 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 9,43 (s, 1H), 12,4 (bs, 1H).

IR-spektrum cm^-1: 3346 (NH), 1782 a 1684 (C=0).

ms (m/z): 773, 758, 673, 561.

Medziprodukt 31 ^XH-NMR (DMSO): 1,23 (s, 9H), 1,45 (s, 18H), 1,11 (s, 9H),

4,57 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,82 (bs, 1H), 7,94 (d, 1H), 9,44 (s, 1H). IR-spektrum cm^-X: 3341 (NH), 1726 (C=0).

ms (m/z): 773, 242.

Medziprodukt 32

Di-terc.butylester kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-lfenylpyrolidin-3-ylidénmetyl)indol-1,2-dikarboxylovej

K roztoku 440 mg medziproduktu 14 v 20 ml bezvodého toluénu sa pridá 472 mg N-fenyltrifenylfosforanylidénsukcínimidu. Roztok sa 21 hodín zohrieva na teplotu 70 °C a potom sa pridá ešte 236 mg sukcínimidu. Potom sa zmes zohrieva ešte 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou (CH/EA =8/2, R^ = 0,38), čím sa získa 309 mg produktu ako bielej tuhej látky.

IR-spektrum (nujol) ^_max cm^-^: 1750 (C=0).

Medziprodukt 33 l-terc.butoxykarbonyl-3-oxo-2-fenyltetrahydropyridazín

K roztoku 1 g medziproduktu 6 v 10 ml bezvodého dimetylformamidu sa pod dusíkom pri teplote 25 °C pridá 0,78 ml pyridínu a 0,83 ml 4-brómbutyrylchloridu a reakčná zmes sa 15 hodín mieša. Potom sa roztok zriedi 80 ml dietyléteru a premyje sa 2 x 80 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení sa organický roztok odparí vo vákuu na 1,7 g žltého oleja. K roztoku 2,25 g tohto oleja v 15 ml dimetylformamidu sa pod dusíkom pri teplote 25 °C pridá 1,7 g bezvodého uhličitanu draselného a výsledná zmes sa mieša 3 hodiny. Potom sa roztok zriedi 100 ml dietyléteru, premyje sa 2 x 80 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. Surový odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi cyklohexánu a etylacetátu 8:2 ako elučného činidla, čím sa získa 1,4 g produktu vo forme bieleho prášku.

R_f = 0,60, Tlc EA/CH =1/1.

Medziprodukt 34

2-chinolinylhydrazín

K roztoku 15 g 2-chlórchinolínu v 150 ml etanolu sa pridá 40 ml hydrazínhydrátu, výsledný roztok sa 6 hodín varí pod spätným chladičom a potom sa zriedi 400 ml vody a zmes sa extrahuje 3 x 200 ml dietyléteru. Organické fázy sa premyjú 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia a odparia sa vo vákuu, čím sa získa 13 g tuhého produktu. ¹H-NMR (DMSO): 4,29 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,15 (m, 1H),

7,47 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H),

8,05 (s, 1H).

Medziprodukt 35

1-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chinolinyl)hydrazín

K roztoku 13 g medziproduktu 34 v 150 ml tetrahydrofuránu sa pridá 18 g di-terc.butyldikarbonátu. Roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu a odparok sa rozotrie so zmesou etylacetátu a n-hexánu, čím sa získa 19 g produktu s teplotou topenia 148 až 150 ’C.

R_f = 0,3, Tlc EA/CH = 1/2.

Medziprodukt 36

1-terc.butoxykarbonyl-2-[3-chlórpropanoyl-2-chinolinyl]hydrazín

K roztoku 5 g medziproduktu 35 v 60 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá roztok 0,92 ml chlórpropionylchloridu v 40 ml tetrahydrofuránu. Výsledný heterogénny roztok sa 30 minút mieša pri teplote 0 “C, potom sa prefiltruje a odparí vo vákuu, čím sa získa 2,7 g výsledného produktu vo forme peny.

R_f = 0,8, Tlc EA/CH = 1/1.

Medziprodukt 37

1-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chinolinyl)pyrazolidin-3-on

1,3 g uhličitanu draselného sa pridá k roztoku 2,7 g medziproduktu 36 v 30 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 25 ’C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru, premyje sa 100 ml vody, vysuší sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu 2:8 ako elučného činidla, čím sa získa 0,84 g penovítého produktu s teplotou topenia 112 ’C.

R_f = 0,6, Tlc EA/CH = 1/1.

Medziprodukt 38

Terc.butylester kyseliny (E)-3-[1-terc.butoxykarbonyl-2-(2chinolinyl)-3-oxo]pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-4,6-dichlór-lterc. butoxykarbony 1-1//- indol-2-karboxylovej

Roztok 0,17 g medziproduktu 37 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote -78 °C pridá k 0,62 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa nechá v priebehu 30 minút otepliť na -20 °C a potom sa pridá roztok 0,2 g 4,6-dichlór-3-formyl-l[N-terc. butoxykarbonyl]-1//-indol-2-karboxylovej v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa udržuje ešte 30 minút na teplote -20 °C a potom sa v priebehu 2 hodín nechá otepliť na 25 °C. Potom sa roztok zriedi 50 ml kyseliny chlorovodíkovej , extrahuje sa 3 x 40 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia a odparia sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia EA/CH v pomere 1:9 ako elučného činidla, čím sa získa 0,125 g produktu s teplotou topenia 48 až 51 °C.

R_f = 0,7, Tlc EA/CH = 1/2.

Medziprodukt 39

1-terc.butoxykarbonyl-2-(2-pyridyl)hydrazín g 2-chlórpyridínu sa pridá k 110 ml hydrazínhydrátu. Výsledný roztok sa varí 6 hodín pod spätným chladičom a potom sa extrahuje 2 x 100 ml dietyléteru. Vodná fáza sa odparí vo vákuu, zriedi sa 40 ml vody, pridajú sa 2 g hydroxidu draselného a roztok sa extrahuje 100 ml dietyléteru. Organická fáza sa vysuší a odparí vo vákuu za vzniku 13 g tuhého surového 2-pyridínhydrazínu ako medziproduktu. Táto látka sa rozpustí v 200 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 26 g di-terc.butyldikarbonátu. Roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 ’C, potom sa odparí vo vákuu a odparok sa rozotrie so zmesou etylacetátu a n-hexánu, čím sa žíska 16 g produktu s teplotou topenia 91 ’C.

R_f = 0,54, Tlc EA/CH = 2/1.

Medziprodukt 40

1-terc.butoxykarbonyl-2-(3-chlórpropanoyl-2-pyridyl)hydrazín

K roztoku 4 g medziproduktu 39 v 60 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá roztok 0,92 ml chlórpropionylchloridu v 40 ml tetrahydrofuránu. Výsledná heterogénna zmes sa 30 minút mieša pri teplote 0 °C, potom sa prefiltruje a odparí vo vákuu, čím sa získa surový penovitý produkt.

R_f = 0,8, Tlc EA/CH = 1/1.

Medziprodukt 41

1-terc.butoxykarbonyl-2-(2-pyridyl)pyrazolidin-3-on

1,3 g uhličitanu draselného sa pridá k roztoku medziproduktu 40 v 30 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 ’C, potom sa zriedi 100 ml diétyléteru, premyje sa 100 ml vody, vysuší sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu 2:8 ako elučného činidla, čím sa získa 0,87 g penovitého produktu.

R_f = 0,65, Tlc EA/CH = 1/1.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,50 (s, 9H), 2,59 (t, 2H), 4,27 (m, 2H),

6,81 (dd, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,33 (m, 1H).

Medziprodukt 42

Terc.butylester kyseliny (E)-3-[l-terc.butoxykarbonyl-2(2-pyridýl)-3-oxopyrazolidin-4-ylidénmetyl]-4,6-dichlór1-terc. butoxykarbonyl-17/-indol-2-karboxylovej

K roztoku 0,361 g medziproduktu 41 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote -78 °C pridá 1,6 ml 1 M roztoku lítium-bis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Reakčnú. zmes sa v priebehu 30 minút nechá otepliť na -20 °C a potom sa pridá roztok 0,2 g terc.butylesteru kyseliny 4,6-dichlór-3-formyl-l-[N-terc.butoxykarbonyl]-1H-indol-2-karboxylovej v 10 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa 30 minút udržuje na teplote -20 °C a potom sa nechá na 2 hodiny stáť pri teplote 25 °C. Potom sa roztok zriedi 50 ml kyseliny chlorovodíkovej, extrahuje sa 2 x 50 ml etylacetátu, organické fázy sa spoja a odparia vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu ako elučného činidla, čím sa získa 0,06 g penovitého produktu.

R_f. = 0,85, Tlc EA/CH = 1/1.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,38 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,64 (s, 9H),

4,67 (d, 2H), 6,19 (ddd, 1H), 6,78 (1H), 7,18 (d, 1H), 7,58 (ddd, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (bm, 1H) .

Medziprodukt 43

1-naftylhydrazín

Roztok 4,8 g dusitanu sodného v 20 ml vody sa v priebehu 15 minút pridá za miešania k suspenzii 9,58 g 1-naftylamínu v 80 ml 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej za chladenia zmesou vody a ľadovej drviny. Po 30 minútach na ľadovom kúpeli sa pomaly pridá 44,5 g chloridu cínatého v 80 ml 6 M kyseliny chlorovodíkovej a výsledná suspenzia sa mieša 3 hodiny pri teplote 0 ’C. Výsledný tuhý podiel sa odfiltruje a rozpustí sa v zmesi 100 ml 40% roztoku hydroxidu draselného a 150 ml etylacetátu. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 3 x 100 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia za zníženého tlaku, čím sa získa 10,58 g produktu ako purpurová tuhá látka.

R_f = 0,1, Tlc EA/CH = 1/4.

IR-spektrum cm¹: 3312 - 3474 (NH a NH₂), 15% - 1610 (C=C).

Medziprodukt 44

1-terc.butoxykarbonyl-2-(l-naftyl)hydrazín

14,3 g di-terc.butyldikarbonátu sa pridá k roztoku 6,9 g medziproduktu 43 v 350 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša 8 hodín pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu, vzniknutý surový produkt sa čistí chromatografiou za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu 1:4, čím sa získa 9 g produktu ako tuhá hnedá látka s teplotou topenia 109 ’C.

R_f = 0,45, Tlc EA/CH = 1/4.

Medziprodukt 45

1-terc.butoxykarbonyl-2-(1-naftyl)pyrazolidin-3-on

K roztoku 3 g medziproduktu 44 v 45 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 2,2 g uhličitanu draselného a po 5 minútach ešte 1,5 ml chlórpropionylchloridu. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 25 “C, potom sa zriedi 200 ml dietyléteru, premyje sa 2 x 100 ml vody, vysuší sa a odparí vo vákuu. Odparok sa nechá kryštalizovať z dietyléteru, čím sa získa 1,5 g bielej tuhej látky. Táto látka sa rozpustí v 17,9 ml dimetylformamidu a pridá sa 0,62 g uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote 25 ’C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru, premyje sa 100 ml vody, vysuší sa a odparí vo vákuu, čím sa získa produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi dietyléteru a cyklohexánu 2:1 ako elučného činidla, čím sa získa 1,09 g produktu vo forme svetložltej peny.

R^ = 0,37, Tlc dietyléter/cyklohexán = 2/1.

Medziprodukt 46

Terc.butyladamantylidénkarbazát

Roztok 2 g 2-adamantanónu a 1,76 g terc.butylkarbazátu v hexáne sa varí 3 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení sa kryštalizáciou získa 3,28 g produktu s teplotou topenia 175 až 177 C.

Medziprodukt 47

Terc.butoxykarbonyl-2-(2-adamantyl)hydrazín

Roztok 2,13 g medziproduktu 46, 0,4 g 20% paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora a 150 ml absolútneho etanolu sa vloží do tlakovej nádoby v Paarovom hydrogenačnom zariadení. Príjem vodíka pri priemernom tlaku 0,3 MPa trvá 12 hodín. Potom sa roztok prefiltruje cez vrstvu celitu a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa tuhý produkt s teplotou topenia 90 až 92 ’C.

^XH-NMR (CDC1₃): 5,29 (bs, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,05 (bs, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,9 - 1,4 (m, 12H), 1,44 (s, 9H).

Medziprodukt 48

Terc.butoxykarbonyl-2-(2-adamantyl)pyrazolidin-3-on

K roztoku 2 g medziproduktu 47 v 20 ml bezvodého dimetylf ormamidu sa pridá 2,07 g uhličitanu draselného a po 15 minútach ešte 0,72 ml chlórpropionylchloridu. Výsledná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa zriedi 100 ml dietyléteru. Potom sa zmes premyje 100 ml vody, 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a zmes sa rozpustí v 20 ml bezvodého dimetylf ormamidu. Po pridaní uhličitanu draselného sa roztok mieša ešte 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná v zmes zriedi 100 ml éteru a premyje sa 100 ml vody, 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku, surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 3:1 ako elučného činidla, čím sa získa 1,73 g produktu.

¹H-NMR (CDC1₃): 4,08 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 2,6 (m, 2H),

2,52 (ΐ, 2H), 1,9 - 1,4 (m, 12H), 1,48 (s, 9H).

Medziprodukt 49 , Terc.butylester kyseliny 4,6-dichlór-3-[(5-oxo-2-(2adamantyl)-1-terc.butoxykarbonylpyrazolidin-4-yl)hydroxy_Λ metyl]-1-terc.butoxykarbonyl-ltf-indol-2-karboxylovej

K roztoku 0,386 g medziproduktu 48 v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri -78 °C pridá 1,44 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne . Reakčná zmes sa nechá v priebehu 30 minút otepliť na -20 °C, potom sa pridá roztok 0,2 g medziproduktu 14 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa udržuje 30 minút na teplote 20 °C, potom sa zriedi 50 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa 2 x 50 ml etylacetátu. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu 1:9 ako elučného činidla, čim sa získa 0,26 g produktu vo forme peny.

¹H-NMR (DMSO): 1,38 (s, 9H), 1,50 (s, 9H), 1,63 (s, 9H), 1,6 - 1,8 (m, 14H), 3,2 - 3,4 (bs, 2H), 3,85 (dt, 1H), 3,97 (s, 1H), 5,61 (bs, 1H), 5,78 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,90 (d,

1H).

Príklad 1

Metyl (E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpyrolidin-3-ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylát

700 mg medziproduktu 4 sa uvedie do suspenzie v 10 ml 95% etanolu, pridá sa 10 ml 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a heterogénna zmes sa 10 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa suspenzia ochladí na teplotu miestnosti, tuhý podiel sa prefiltruje, premyje sa 6 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom sa suší vo vákuu, čím sa získa 427 mg produktu vo forme bielej tuhej látky.

IR-spektrum (nujol) P_max ^cm”^1: 1691 (C=0), 1672 (C=0). ¹H-NMR (DMSO): 12,58 (bs), 7,81 (d), 7,71 (t), 7,49 (d),

7,42 (t), 7,29 (d), 7,18 (t), 3,90 (s), 3,88 (t), 3,53 (t), 2,64 (dt).

Príklad2

Kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpyrolidin-3-ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylová

136 mg produktu z príkladu 1 a 54 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa rozpustí v 5 ml 95% etanolu a výsledný roztok sa varí 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa pri teplote 50 °C nechá stáť 30 minút v 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom v tom istom roztoku ešte 30 minút pri teplote miestnosti. Výsledný biely tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa a suší vo vákuu, čím sa získa 110 mg bieleho tuhého produktu. IR-spektrum (nujol) P_max cm^-1: 3281 (H-N), 1682 (C=0),

1630 (C=C).

¹H-NMR (DMSO): 13,9 - 13,3 (bs), 12,44 (s), 7,81 (d), 7,72 (t), 7,47 (d), 7,42 (t), 7,26 (d), 7,18 (tt), 3,90 (s),

3,88 (t), 3,53 (t), 2,67 (td).

Príklad 3

Sodná soľ kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpyrolidin-3-ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylovej

100 mg produktu z príkladu 2 sa uvedie do suspenzie pri teplote miestnosti v 2,4 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša tak dlho, až sa slabo zakalí, čo trvá približne 1 hodinu. Potom sa zmes 48 hodín lyofilizuje, čím sa získa 105 mg bieleho tuhého produktu.

IR-spektrum (nujol) ^_max ^cm 3302 (N-H), 1672 (C=0),

1639 (C=C).

^-H-NMR (DMSO): 12,0 - 11,0 (bs) , 7,82 (t), 7,78 (d), 7,38 (t), 7,35 (d), 7,12 (t), 7,04 (d), 3,79 (t), 2,77 (td).

Príklad 4

Metyl-(E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidénmetyl) -l//-indol-2-karboxylát

680 mg medziproduktu 5 sa uvedie do suspenzie v 10 ml 95% etanolu, pridá sa 10 ml 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej a heterogénna zmes sa varí 10 hodín pod spätným chladičom. Potom sa suspenzia ochladí na teplotu miestnosti, tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa 6 M kyselinou chlorovodíkovou a potom sa suší vo vákuu, čím sa získa 490 mg produktu vo forme bielej tuhej látky.

IR-spektrum (nujol) ^_max ^cm_1: 3285 (N-H), 1682 (C=0),

1661 (C=C).

¹H-NMR (DMSO): 12,50 (bs), 7,88 (t), 7,45 (d), 7,40 (m),

7,24 (d), 7,24 (m), 3,87 (s), 3,71 (t), 2,37 (td), 1,84 (m).

Príklad 5

Kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidénmetyl) -1H-indol-2-karboxylová

490 mg produktu z príkladu 4 a 200 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa rozpustí v 20 ml 95% etanolu a výsledný roztok sa varí 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa nechá stáť pri teplote 50 °C 30 minút so 6 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom ešte 30 minút pri teplote miestnosti. Výsledný tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa a suší vo vákuu, čím sa získa 400 mg tuhého bieleho produktu.

IR-spektrum (nujol) ^_max ^cm”^^: 3294 (N-H), 1670 (C=0),

1645 (C=C).

^-H-NMR (DMSO): 13,43 (bs) , 12,36 (bs) , 7,89 (t), 7,43 (d), 7,37 (m), 7,24 (m), 7,21 (d), 3,71 (t), 2,39 (td), 1,85 (m).

Príklad 6

Sodná soľ kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3-ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylovej

100 mg produktu z príkladu 5 sa uvedie pri teplote miestnosti do suspenzie v 2,4 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša tak dlho, až sa slabo zakalí, čo trvá približne 1 hodinu. Potom sa zmes 48 hodín lyofilizuje, čím sa získa 105 mg bieleho tuhého produktu.

IR-spektrum (nujol) ^rnax ^cm 3305 (N-H), 1670 (C=0) ,

1645 (C=C).

^-H-NMR (DMSO): 11,6 (bs) , 8,00 (t), 7,38 (m), 7,34 (d), 7,22 (tt) , 7,03 (d), 3,68 (t), 2,46 (td) , 1,81 (m).

Príklad 7

Kyselina (E)-3-[(1-terc.butoxykarbonyl-3-oxo-2-fenyl)pyrazolidin-4-ylidénmetyl] -4,6-dichlór-l//-indol-2-karboxylová

K roztoku 1,6 g medziproduktu 7 v 90 ml bezvodého tetrahydrof uránu sa po kvapkách pri teplote -78 °C pridá 6,7 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa v priebehu 30 minút· nechá otepliť na -20 °C a potom sa pridá roztok 2 g medziproduktu 8 v 60 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa 30 minút udržuje na teplote -20 °C, potom sa 4 zohrieva na teplotu 25 °C. Potom sa roztok zriedi 300 ml dietyléteru a premyje sa 200 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje 100 ml dietyléteru, organická fáza sa vysuší a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a n-hexánu, čím sa získa 0,92 g produktu s teplotou topenia 182 °C.

IR-spektrum (nujol) cml; 1719, 1688 (C=0), 1659.

ms (m/z): 502.

Príklad8

Sodná soľ kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-(5-oxo-l-fenylpyrazolidin-4-ylidénmetyl) -l/Z-indol-2-karboxylovej

0,255 g zlúčeniny z príkladu 7 sa rozpustí v zmesi 5 ml bezvodého dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 ^eC a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozotrie a dietyléterom, čím sa získa 0,177 g zodpovedajúceho kyslého medziproduktu. 0,155 g tohto medziproduktu sa uvedie do suspenzie vo vode a pridá sa 3,77 ml 0,1 M roztoku hydroxidu sodného. Heterogénny roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote 25 °C a potom sa lyofilizuje, čím sa získa 0,160 g produktu.

¹H-NMR (DMSO): 3,94 (d, 2H), 6,26 (t, 1H), 7,08 (m+s), 2H), 7,37 (m+s, 3H), 7,83 (bs, 1H), 7,91 (m, 2H).

IR-spektrum cm'¹: 3177 (NH), 1674 (C=0), 1595 (C=C). ms (m/z): 494, 402.

Príklad 9

Kyselina (E) -3-[(1-terc.butoxykarbonyl-2-[(4-terc.butoxykarbonylamino) f enyl ] -3-oxo) pyrazolidin-4-ylidénmetyl ] -4,6dichlór-ΎΗ- indol-2-karboxylová

K roztoku 0,47 g medziproduktu 12 v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote -78 °C pridá 2,6 ml i M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa v priebehu 30 minút nechá otepliť na -20 °C a potom sa pridá roztok 0,436 g etylesteru kyseliny 4,6-dichlór-3-formyl-1- [N-terc. -butoxykarbonyl] -l//-indol-2karboxylovej v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa 30 minút udržuje na teplote -20 C a potom sa na 4 hodiny zohreje na 25 “C. Potom sa roztok zriedi 200 ml dietyléteru a premyje sa 100 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje 100 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja a odparia vo vákuu. Surový produkt sa nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a hexánu 2:1, čím sa získa 0,30 g produktu s teplotou topenia 220 °C za rozkladu.

IR-spektrum cm¹: 3418 - 3281 (NH, OH), 1736, 1713 (C=0), 676, 1612 (C=C). ms (m/z): 505, 415, 242.

Príklad 10

Hydrochlorid kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-[ (5-oxo-l-(4-am.inofenyl) )pyrazolidin-4-ylidénmetyl) -17/-indol-2-karboxylovej

0,830 g zlúčeniny z príkladu 9 sa rozpustí v 60 ml metanolu a roztokom sa 5 minút nechá prebublávať plynný chlorovodík. Výsledný roztok sa ešte 2 hodiny mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozotrie s dietyléterom, čím sa získa 0,450 g produktu.

¹H-NMR (DMSO): 3,86 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (d, 2H) ,

7,47 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,00 (d, 2H), 10,0 (b, 3H), 12,5 (bs, 1H).

IR-spektrum cm^-1: 3439 - 3325 (NH), 1730 - 1676 (C=O), 1612 (C=C).

ms (m/z): 417.

Príklad 11

Sodná soľ kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-[(5-oxo-l-(4-aminofenyl) ) pyrazolidin-4-ylidénmetyl) -1H- indol-2-karboxylovej

0,200 g produktu z príkladu 9 sa rozpustí v 20 ml bezvodého dichlórmetánu a 6 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa uvedie do suspenzie v 5 ml vody, pridá sa 1 ml 1 M roztoku hydroxidu sodného a po 5 minútach sa roztok okyslí pridaním 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej až na pH 3. Zmes sa extrahuje 3 x 100 ml etylacetátu, organické vrstvy sa spoja a vysušia. Rozpúšťadlo sa odparí destiláciou za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozotrie s dietyléterom, čím sa získa 0,060 g zodpovedajúceho kyslého medziproduktu. 0,019 g tohto produktu sa uvedie do suspenzie vo vode a pridá sa 0,45 ml 0,1 M hydroxidu sodného. Homogénny roztok sa 30 minút mieša pri teplote 5 C a potom sa lyofilizuje, čím sa získa 0,017 g produktu.

¹H-NMR (DMSO): 3,82 (d, 2H), 6,56 (d, 2H), 7,21 (d, 1H),

7,42 (d, 1H), 7,54 (d + s, 2H + 1H), 11,5 - 13,0 (bm, 1H). IR-spektrum cm'¹: 3440 - 2680 (NH), 1734 (C=0), 1587 (C=C).

Príklad 12

Kyselina (Z)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin-4ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylová

140 mg medziproduktu 16 sa uvedie do suspenzie v 10 ml kyseliny mravčej a zmes sa 10 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 92 mg výsledného produktu ako krémová tuhá látka s teplotou topenia vyššou než 250 ’C.

¹H-NMR (DMSO): 12,42 (bs), 10,70 (bs), 7,49 (td) , 7,44 (d), 7,43 (d), 7,40 (tt), 7,25 (d) a 7,04 (s).

IR-spektrum (nujol) ^_max ^cra_1: 3186 (N-H), 1769 (C=O),

1732 (C=O) a 1691 (C-0).

Príklad 13

Alylester kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-1-fenylimidazolidin-4-ylidénmetyl) -17/-indol-2-karboxylové j

360 mg medziproduktu 19 sa uvedie do suspenzie v 20 ml kyseliny mravčej a zmes sa mieša 5 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa výsledný produkt ako 296 mg žltej tuhej látky s teplotou

topenia vyššou než 250 C.
1H-NMR (DMSO): 12,47	(bs) ,	10,98	(bs) ,	7,45 (td),	7,	44	(d)
7,35 (tt), 7,28 (dd),	7,22	(d) a	6,82	(s), 5,94 (i	m) ,	5,	35
(m) a 4,76 (d) .
IR-spektrum (nujol)	l) max	cm'l:	3261	(N-H), 1757	(c	=0)	í

1720 (C=0) a 1668 (C=C).

Príklad 14

Kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin4-ylidénmetyl) -17/-indol-2-karboxylová

K roztoku 290 mg produktu z príkladu 13 v 10 ml bezvodého THF sa pridá 98 mg 5,5-dimetyl-l,3-cyklohexándiónu a 18,4 mg tetrakistrifenylfosfínu paládia. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zriedi etylacetátom a reakcia sa zastaví pridaním vody. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, zrazenina sa rozpustí v dietyléteri a roztok sa extrahuje 5% roztokom uhličitanu sodného. Vodný roztok sa okyslí, čím vznikne zrazenina, ktorá sa odfiltruje, čím sa získa 147 mg produktu vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia vyššou než 250 °C.

IR-spektrum (nujol) 1^_ιη&χ cm^-1: 3335 (N-H), 1763 - 1724 (C=0) a 1678 - 1664 (C=0).

¹H-NMR (DMSO): 12,35 (bs), 10,95 (bs), 7,50 - 7,28 (m), 7,20 (d) a 6,83 (s) .

Príklad 15

Terc . butylester kyseliny (E)-3-[(l-terc.butoxykarbonyl-3oxo-2-fenyl) pyrazolidin-4-ylidénmetyl] -4,6-dichlór-l//-indol 2-karboxylovej

Suspenzia 0,7 g produktu z príkladu 7 v benzéne sa varí pod spätným chladičom a po kvapkách sa pridáva 1,5 ml N,Ndimetylformamid-diterc.butylacetálu. Výsledný roztok sa ešte 30 minút varí pod spätným chladičom, potom sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa 100 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu, čím sa získa 0,7 g surového produktu.

R_f = 0,8, Tlc EA/CH = 6/24.

¹H-NMR (CDC1₃): 1,23 (s, 9H) , 1,57 (s, 9H) , 4,60 (d, 2H) ,

7,14 (m, 1H),	7,18	(d,	1H) ,	7,35	(d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,70
(m, 2H), 7,93	(t,	1H) ,	9,15	(bs,	1H).
Príklad	16

Kyselina 3-[2-(4-aminofenyl)-l-terc.butoxykarbonyl-3oxopyrazolidin-4-ylidénmetyl] -4,6-dichlór-l//-indol-2karboxylová

0,110 g produktu z príkladu 9 sa rozpustí v 11 ml bezvodého dichlórmetánu a 0,55 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa 3 hodiny mieša pri teplote 0 °C a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozotrie so 6 ml dietyléteru, čím sa získa zodpovedajúci výsledný produkt ako 0,070 g tuhej hnedej látky.

¹H-NMR (DMSO): 1,22 (s, 9H), 4,50 (d, 2H), 6,98 (d, 2H),

7,30 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 12,6

- 56 (s, 1H).

Príklad 17

Kyselina 3-[2-(4-acetylaminofenyl)-1-terc.butoxykarbonyl3-oxopyrazolidin-4-ylidénmetyl ] -4,6-dichlór-l//- indol-2karboxylová i K roztoku 0,200 g produktu z príkladu 16 v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pridá 0,115 ml trietyll amínu. Po 5 minútach pri teplote 0 ’C sa k roztoku za stáleho miešania pridá 0,040 ml chlóracetylchloridu. Reakčná zmes sa v priebehu 2 hodín nechá otepliť na teplotu miestnosti a potom sa pridá 30 ml 5% roztoku hydrogénuhličitanú sodného. Reakčná zmes sa extrahuje 3 x 20 ml etylacetátu, organické fázy sa spoja, vysušia a odparia vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 90:5:5, čím sa získa 0,023 g produktu vo forme žltej tuhej látky.

IR-spektrum (nujol) em‘^: 3500 - 2500 (OH, NH), 1668 (C=0), 1607 (C=0, C=C).

Príklad 18

Kyselina 4,6-dichlór-3-[5-oxo-l-(4-acetylaminofenyl)pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-1H- indol-2-karboxylová

0,023 g produktu z príkladu 17 sa rozpustí v 5 ml bezvodého dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Vzniknutý roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu. Rozotrením s 5 ml dietyléteru sa získa 0,030 g produktu ako svetlohnedá tuhá látka.

¹H-NMR (DMSO): 2,02 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 6,40 (s, 1H),

7,26 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,82 (m, 2H), 9,95 (s, 1H), 12,44 (s, 1H), 13,7 (s, 1H).

IR-spektrum (nujol) cm^-1: 3500 - 2500 (OH, NH), 1678 - 1650 (C=0), 1601 (C=C).

Príklad 19

Kyselina 3-[1-terc.butoxykarbonyl-3-oxo-2-(4-ureidofenyl)pyrazolidin-4-ylidénmetyl ] - 4,6-dichlór-l//-indol-2-karboxylová

K roztoku 0,070 g produktu z príkladu 16 v 4 ml tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pri teplote miestnosti pridá 0,080 ml trimetylsilylizokyanátu. Roztok sa 4 hodiny zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, po tejto dobe sa začne produkt z roztoku zrážať. Tuhý podiel sa odfiltruje a premyje sa 10 ml tetrahydrofuránu, čím sa získa 0,042 g produktu ako oranžová tuhá látka.

¹H-NMR (DMSO): 1,22 (s, 9H), 4,52 (m, 2H), 5,87 (s, 2H),

7,30 (s, 1H), 7,45 (s, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,5 (s, 1H) .

IR-spektrum (nujol) cm!; 3489 - 3341 (NH).

Príklad 20

Kyselina 4,6-dichlór-3-[5-oxo-l-(4-ureidofenyl)pyrazolidin4-ylidénmetyl]-1H- indol-2-karboxylová

Produkt z príkladu 19 sa rozpustí v 10 ml bezvodého dichlórmetánu a 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozotrie s 5 ml dietyléteru, čím sa získa 0,030 g výsledného produktu ako červená tuhá látka.

¹H-NMR (DMSO): 3,81 (m, 2H) , 5,82 (s, 2H) , 6,36 (s, 1H) ,

7,25 (d, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,75 (m,

2H), 8,53 (s, 1H), 12,43 (s, 1H), 13,71 (s, 1H).

IR-spektrum (nujol) cm'¹: 3500 - 2600 (OH, NH).

Príklad 21

Kyselina 3-[l-terc.butoxykarbonyl-2-(4-metylsulfamidofenyl)3-oxopyrazolidin-4-ylidénmetyl ] - 4,6-dichlór-l//-indol-2karboxylová

K roztoku 0,100 g medziproduktu 23 v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote -78 °C pridá 0,53 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrof uráne . Reakčná zmes sa v priebehu 30 minút nechá otepliť na -20 ’C a potom sa pridá roztok 0,100 g etylesteru kyseliny 4,6-dichlór-3-formyl-1-[N-terc.butoxykarbonyl]-1H- indol-2-karboxylovej v 4 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa 30 minút udržuje na teplote -20 ’C a potom sa na 4 hodiny zohreje na 25 ’C. Potom sa roztok zriedi 20 ml dietyléteru a premyje sa 10 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje 15 ml dietyléteru, organická fáza sa vysuší a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a kyseliny octovej v pomere 90:5:5, čím sa získa 0,035 g produktu.

Príklad 22

Kyselina 4,6-dichlór-3-[1-(4-metylsulfamidofenyl)-5-oxopyrazolidin-4-ylidénmetyl]-1H- indol-2-karboxylová

0,035 g produktu z príkladu 1 sa rozpustí v zmesi 6 ml bezvodého dichlórmetánu a 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa 2 hodiny mieša pri teplote 25 ’C a potom sa odparí vo vákuu. Po rozotrení s 5 ml etylacetátu sa získa 0,010 g produktu ako žltá tuhá látka.

¹H-NMR (DMSO): 2,94 (s, 3H), 3,83 (bm, 2H), 6,40 (bs, 1H),

7,22 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,86 (d, 2H), 9,67 (s, 1H), 12,48 (bs, 1H).

IR-spektrum (nujol) cm^: 3186 (NH), 1680 (C=0), 1640 (C=C).

Príklad 23

Kyselina (E)-3-[(2-metyl-5-oxo-l-fenyl)pyrazolidin-4ylidénmetyl] -4 ,-6-dichlór-17/-indol-2-karboxylová

K roztoku 0,365 g medziproduktu 25 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote -78 °C pridá 1,33 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa v priebehu 30 minút nechá otepliť na -20 °C a potom sa pridá roztok 0,2 g medziproduktu 8 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa 30 minút udržuje na -20 °C a potom sa nechá 4 hodiny stáť pri teplote 25 °C. Potom sa roztok zriedi 300 ml dietyléteru a premyje sa 200 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje 100 ml dietyléteru, organická fáza sa vysuší a odparí vo vákuu. Surový produkt sa rozotrie s dietyléterom, čím sa získa 0,06 g výsledného produktu.

¹H-NMR (DMSO): 3,31 (s, 3H), 3,63 (bs, 1H), 4,08 (bs, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 12,48 (s, 1H), 13,75 (bs, 1H). IR-spektrum cm·'·: 3244 (NH) , 1676 (C=0) , 1653 (C=C) .

Príklad 24

Kyselina 4,6-dichlór-3-(3-oxo-2-fenylizoxazolidin-4ylidénmetyl]-1H- indol-2-karboxylová

K roztoku 0,475 g medziproduktu 27 v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote -78 ’C pridá 3,2 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa v priebehu 30 minút nechá otepliť na -20 ’C a potom sa pridá roztok 0,94 g etyl-4,6-dichlór-3formyl-l-terc. butoxykarbonyl-l//-indol-2-karboxylátu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa 30 minút udržuje na teplote -20 ’C a potom sa nechá 4 hodiny stáť pri 25 “C. Potom sa roztok zriedi 300 ml dietyléteru a premyje sa 200 ml kyseliny chlorovodíkovej. Vodný roztok sa extrahuje 100 ml dietyléteru, organická fáza sa oddelí, vysuší a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu ako elučného činidla, čím sa získa 0,16 g produktu.

R^ = 0,3, Tlc dichlórmetán/metanol = 27/3.

Príklad 25

Terc.butylester kyseliny 4,6-dichlór-3-(3-oxo-2-fenylizoxazolidin-4-ylidénmetyl]-1H- indol-2-karboxylovej

Na produkt z príkladu 24 sa pôsobí roztokom 0,44 ml

N, N-dimetylformamidditerc.butylacetálu v 15 ml benzénu. Výsledný roztok sa varí 30 minút pod spätným chladičom a potom sa odparí vo vákuu na surový produkt, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu ako elučného činidla, čím sa získa 0,03 g výsledného produktu s teplotou topenia 120 ’C.

= 0,6, Tlc etylacetát/cyklohexán = 1/2.

^XH-NMR (CDC1₃) : 1,59 (s, 9H), 5,04 (d, 2H), 7,17 (t, 1H) , 7,18 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,91 (t, 1H), 9,05 (bs, 1H).

Príklad 26

Kyselina 4,6-dichlór-3-(3-oxo-2-fenylizoxazolidin-4ylidénmetyl]-Ί.Η- indol-2-karboxylová

0,025 g produktu z príkladu 25 sa rozpustí v 3 ml bezvodého dichlórmetánu a 2 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 ’C a potom sa odparí vo vákuu. Rozotrením odparku s izopropanolom sa získa

O, 014 g produktu s teplotou topenia vyššou než 250 ’C.

^XH-NMR (DMSO): 5,07 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H),

7,45 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,85 (t, 1H),

12,59 (s, 1H), 13,89 (bs, 1H).

IR-spektrum cm¹: 3304 (NH), 1672 (C=0), 1645 (C=C).

ms (m/z): 403.

Príklad 27

Hydrochlorid kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-[(5-oxo-l-(3-aminofenyl) )pyrazolidin-4-ylidénmetyl] -177-indol-2.-karboxylovej

Roztokom 0,03 g medziproduktu 30 a 0,03 g medziproduktu 31 v 30 ml metanolu sa nechá prebublávať plynný chlorovodík 5 minút pri teplote 0 °C. Výsledný roztok sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu. Rozotrením odparku s diétyléterom sa získa 0,01 g produktu.

¹H-NMR (DMSO): 5,85 (d, 2H) , 7,08 (d, 1H), 7,27 (d, 1H) ,

7,47 (d, 1H), 7,48 (t, 2H), 7,76 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,5 - 10,5 (b, 3H), 12,5 (bs, 1H).

IR-spektrum cm¹: 3400 - 3200 (NH a OH), 1711 (C=0).

Príklad 28

Kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-l-fenylpyrolidin3-ylidénmetyl) -177-indol-2-karboxylová

Suspenzia 295 mg medziproduktu 32 v 40 ml kyseliny mravčej sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozotrie s etylacetátom a vzniknutý roztok sa prefiltruje, čím sa získa 148 mg výsledného produktu vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia vyššou než 250 °C.

IR-spektrum (nujol) _max > ^cm_1: 3204 (N-H), 1705 (C=0). ¹H-NMR (DMSO): 14,0 - 13,0 (bs), 12,6 (s), 8,08 (t), 7,51 (tt), 7,475 (d), 7,43 (m), 7,38 (d), 7,30 (d), 3,38 (d).

Príklad 29

Kyselina 3-[(1-terc.butoxykarbonyl-3-oxo-2-fenyl)tetrahydropyridazin-4-ylidénmetyl] -4,6-dichlór-l77-indol-2-karboxylová

K roztoku 0,85 g medziproduktu 33 v 8 ml bezvodého tetrahydrof uránu sa po kvapkách pri teplote -50 °C pridajú 2 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote -20 až -40 °C.

Potom sa roztok ochladí na -60 °C a pridá sa roztok 0,3 g medziproduktu 8 v 7 ml bezvodého tetrahydrof uránu. Potom sa roztok nechá otepliť až na 25 °C a mieša sa 3 hodiny, potom sa zriedi 300 ml etylacetátu a premyje sa 20 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej a 2 x 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa oddelí, vysuší a odparí vo vákuu. Surový produkt sa nechá kryštalizovať zo zmesi 5 ml etylacetátu a 8 ml n-hexánu pri teplote 0 “C, čím sa získa

0,2 g produktu s teplotou topenia vyššou než 240 ’C, ¹H-NMR (DMSO): 1,28 (s, 9H), 2,56 (bs, 1H), 3,84 (bs, 2H), 7,19 (tt, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,47 (d, 1H),

7,60 (dd, 2H), 8,0 (t, 1H), 12,8 (bs, 1H), 13,5 (bs, 1H).

Príklad 30

Kyselina (E) -4,6-dichlór-3-(3-oxo-2-fenyltetrahydropyridazin-4-ylidénmetyl) - 1H-indol -2-karboxylová

K roztoku 0,117 g produktu z príkladu 29 v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridajú 3 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa nechá otepliť na teplotu 25 °C a pri tejto teplote sa mieša 2 hodiny, potom sa odparí do sucha vo vákuu. Odparok sa rozpustí v 30 ml etylacetátu, alkalizuje sa 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a okyslí sa nasýteným roztokom chloridu amónneho. Organická fáza sa vysuší a odparí vo vákuu. Odparok sa rozotrie so zmesou 2 ml etylacetátu a 1 ml dietyléteru, čím sa získa 0,046 g produktu vo forme svetložltého prášku s teplotou topenia vyššou než 250 °C.

¹H-NMR (DMSO): 3,10 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,02 (t, 1H),

7,12 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,63 (d, 2H) , 8,00 (t, 1H), 12,36 (s, 1H), 13,50 (bs, 1H).

Príklad 31

Hydrochlorid kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-[(5-oxo-l-(2chinolinyl)pyrazolidin-4-ylidénmetyl ] -1/7-indol- 2-karboxylovej

Roztokom 0,115 g medziproduktu 38 v 15 ml metanolu sa nechá prebublávať plynný chlorovodík 5 minút pri teplote 25 “C. Potom sa roztok ešte 4 hodiny mieša pri tej istej teplote, potom sa odparí do sucha vo vákuu. Rozotrením odparku s dietyléterom sa získa 0,035 g výsledného produktu s teplotou topenia vyššou než 240 °C.

Príklad 32

Hydrochlorid kyseliny (E)-4,6-dichlór-3-[(5-oxo-l-(2pyridyl) ) pyrazolidin-4-ylidénmetyl) -1/7- indol-2-karboxylovej

Roztokom 0,055 g medziproduktu 42 v 15 ml metanolu sa nechá prebublávať plynný chlorovodík 5 minút pri teplote 25 °C. Výsledný roztok sa mieša ešte 6 hodín pri tej istej teplote a potom sa odparí vo vákuu. Rozotrením odparku s dietyléterom sa získa 0,02 g výsledného produktu s teplotou topenia vyššou než 240 °C.

Príklad 33

Terc.butylester kyseliny (E)-3-[1-terc.butoxykarbonyl-2(1-naftyl)-3-oxo]pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-4,6-dichlór1-terc. butoxykarbonyl-177- indol-2-karboxylovej

K roztoku 0,18 g medziproduktu 45 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 ’C po kvapkách pridá 0,58 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes a v priebehu 30 minút nechá otepliť na -20 °C, potom sa ochladí na -40 °C a pridá sa roztok 0,2 g terc.butylesteru kyseliny 4,6-dichlór-3-formyl-l-[N64 terc. butoxykarbonyl ]-1//-indol-2-karboxylovej v 6 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa 20 minút udržuje na teplote -40 ’C a potom sa pomaly zohreje na 2 hodiny na 25 ’C. Potom sa roztok vleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje 200 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi diétyléteru a cyklohexánu 3:7 ako elučného činidla, čím sa získa 0,030 g výsledného produktu vo forme žltej voskovitej látky.

Rf = 0,55, Tlc diétyléter/cyklohexán = 1/2.

IR-spektrum cm¹: 3500 - 2700 (NH), 1720 - 1690 (C=0).

Príklad 34

Kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(5-oxo-l-(1-naftyl)pyrazolidin4-ylidénmetyl ] -1//-indol-2-karboxylová

0,030 g produktu z príkladu 33 sa rozpustí v zmesi 5 ml bezvodého dichlórmetánu a 4 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu. Rozotrením s dietyléterom sa získa 0,010 g produktu s teplotou topenia 200 ’C za rozkladu.

¹H-NMR (DMSO): 14,2 - 12,5 (široký, 1H), 12,46 (s, 1H), 8,04 - 7,90 (m, 3H), 7,76 (t, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 4H), 7,50 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,04 (d, 2H).

IR-spektrum cm¹: 3410 - 3184 (OH, NH), 1707 - 1686 (C=0), 1659 (C=C).

Príklad 35

Terc.butylester kyseliny (E)-3-[(l-terc.butoxykarbonyl-3oxo-2-(2-adamantyl))pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-4,6-dichlór1/7- indol-2-karboxylovej

K roztoku 0,144 g medziproduktu 49 v 10 ml tetrahydrofuránu sa po kvapkách pri teplote 0 ’C pridá 0,2 ml 1 M roz65 toku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa na 2 hodiny zohreje na 25 ’C, potom sa zriedi 50 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkovej a zmes a extrahuje 2 x 50 ml dietyléteru. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a cyklohexánu 1:9 ako elučného činidla, čím sa získa 0,02 g produktu vo forme peny.

¹H-NMR (CDC1₃): 0,75 - 2,00 (m+s+s, 30H), 2,75 (m, 2H), [4,22 (bs) - 4,34 (d) 3H], [7,13 (d) - 7,33 (d) - 7,69 (t) 3H], 9,15 (bs, 1H).

Príklad 36

Kyselina (E) -4,6-d.ichlór-3- [5-oxo-l- (2-adamantyl)pyrazolidin-4-ylidénmetyl] -17/-indol-2-karboxylová

0,02 g produktu z príkladu 35 sa rozpustí v 1 ml bezvodého dichlórmetánu a 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí do sucha vo vákuu. Odparok sa rozotrie s dietyléterom, čím sa získa 0,003 g výsledného produktu s teplotou topenia 190 °C za rozkladu.

^XH-NMR (DMSO): 1,50 - 1,92 (m, 10H), 2,20 - 2,32 (m, 4H), 3,67 (d, 2H), 4,02 (bs, 1H), 5,7 (b, 1H), 7,26 (d, 1H), [7,46 (d) - 7,51 (t), 2H], 12,41 (bs, 1H) , 13,56 (bs, 1H).

Príklad 37

Kyselina (Z)-4,6-dichlór-3-(5-oxo-l-fenylpyrazolidin-4ylidénmetyl) -1/7- indol- 2 -karboxylová

0,125 g medziproduktu 21 sa rozpustí v zmesi 5 ml bezvodého dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluóroctovej. Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote 25 °C a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozotrie s dietyléterom, čím sa získa 0,041 g výslednej kyseliny.

^H-NMR (DMSO): 5,15 (d, 2H) , 6,48 (bm, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 7,14 (d, 1H), 7,18 (ΐ, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 12,24 (s, 1H), 13,31 (bs, 1H).

Príklady farmaceutických prostriedkov

A. Kapsuly/tablety

účinná zložka	200,0 mg
škrob 1500	32,5 mg
mikrokryštalická celulóza	60,0 mg
sodná soľ zosietenej karmelózy	6,0 mg
stearan horečnatý	1,5 mg

Účinná zložka sa zmieša s pomocnými zložkami. Zmes je možné plniť do želatínových kapsúl alebo lisovať na tablety za použitia vhodných razníc. Tablety je možné poťahovať za použitia bežných postupov a bežných povlakov.

B. Tablety

účinná zložka	200,0	mg
laktóza	100,0	mg
mikrokryštalická celulóza	28,5	mg
polyvinylpyrolidón	25,0	mg
sodná soľ zosietenej karmelózy	6,0	mg
stearan horečnatý	1,5	mg
Účinná zložka sa zmieša s	laktózou,	mikrokryštalickou

celulózou a časťou sodnej soli zosietenej karmelózy. Zmes a granuluje za použitia polyvinylpyrolidónu, dispergovaného vo vodnom rozpúšťadle, zvlášť vo vode. Granulát sa po vysušení a rozotrení zmieša so zvyšnými pomocnými zložkami. Výslednú zmes je možné lisovať na vhodnom tabletovacom stroji, tablety je možné poťahovať bežným spôsobom za použitia bežných poťahov.

- 67 C. Injekčný roztok účinná zložka fosforečnan sodný

NaOH do požadovaného pH 3-10 voda na injekčné podanie do

0,1 - 7,00 mg/ml 1,0 - 50,0 mg/ml ml

Roztok je možné baliť do ampúl alebo fľaštičiek s gumovými zátkami, prípadne prekrytými plastickou hmotou alebo kovovou fóliou.

D. Surový prášok na zmiešanie s nosným prostredím účinná zložka 0,1 - 100,0 mg manitol 0,02 - 5,00 mg

Prostriedok sa balí do sklenených fľaštičiek alebo do injekčných striekačiek za použitia gumových zátok a v prípade fľaštičiek prípadne ešte fólie z plastickej hmoty alebo kovu.

E. Prostriedok na inhaláciu mg/jednotlivá dávka účinná zložka (mikronizovaná) 5,00 laktóza do 25,00

Účinná zložka sa mikronizuje na jemné častice a potom sa mieša s bežnou laktózou na výrobu tabliet vo vysokoenergetickom miešacom zariadení. Prášková zmes sa potom plní do blistrov alebo kapsúl na použitie v inhalačných alebo insuflačných prístrojoch.

Afinita zlúčenín podľa vynálezu pre miesta na väzbu glycínu, necitlivá na strychnín, bola stanovená spôsobom podlá publikácie Kishimoto H. a ďalší, J. Nerochem., 1981, 37, 1015 až 1024. Hodnoty pKi, získané za použitia niektorých reprezentačných zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

príklad č.

pKi

3	7,29
6	7,31
8	8,0
10	7,83
12	7,43
14	7,13
18	7,7
20	7,69
22	7,66
23	7,46
26	7,12
27	7,7
28	7,38
34	7,31

Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu spôsobiť inhibíciu kŕčov u myší, vyvolaných pôsobením NMDA, bola stanovená spôsobom podľa publikácie Chiamulera C. a ďalší. Psychopharmacology, 1990, 102, 551 až 552. Pri tejto skúške sa skúma schopnosť jednotlivých látok spôsobiť inhibíciu generalizovaných kŕčov, ktoré boli vyvolané u myší vstreknutím NMDA do mozgových komôr pri rôznych dávkach. Z výsledkov bola vypočítaná dávka, ktorá je potrebná na ochranu 50 % zvierat od vzniku kŕčov po podaní NMDA. Táto hodnota, vyjadrená v mg/kg sa uvádza ako hodnota ED^q.

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené hodnoty ED^q pre niektoré zlúčeniny podľa vynálezu po ich vnútrožilovom (i.v) alebo perorálnom (po) podaní.

príklad č.	ED50 i. v	ED50 PO
3	0,08	3,83
6	0,09	7,50
8	0,1	1,70
10	0,1	1.7

Zlúčeniny podľa vynálezu sú v podstate netoxické v dávliečebné účely. Napríklad v prípade 8 nebolo možné pozorovať žiadne nepodávaní tejto látky anestetizovaným som v dávke až 24 mg/kg.

kach, používaných na zlúčeniny z príkladu priaznivé účinky pri mačkám alebo bdejúcim

Claims (15)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Indolové deriváty všeobecného vzorca I kde

   R znamená atóm halogénu, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, díalkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupínu, SO2R² alebo COR², kde R² znamená hydroxyskupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu alebo dialkylaminoskupinu, m znamená 0 alebo celé číslo 1 alebo 2,

   R-Ι- znamená cykloalkyl, premostený cykloalkyl, heteroaryl, premostený heterocyklický zvyšok, fenyl, prípadne substituovaný alebo bicyklickú kondenzovanú skupinu s uhlíkovými kruhmi,

   A znamená alkylénový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca (Cl·^)_Q, v ktorej z O Ί

   Y znamená O, S(0)_n alebo NR , tieto alkylénové zvyšky môžu byť substituované jedným alebo dvoma substituentami zo skupiny alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou alebo dialkylaminoskupinou alebo môžu byť alkylénové zvyšky substituované skupinou =0,

   R znamená vodík, alkyl alebo ochrannú skupinu na atóme dusíka, n znamená 0 alebo celé číslo 1 alebo 2, p znamená 0 alebo celé číslo 1 až 3, q znamená O alebo celé číslo 1 až 3 za predpokladu, že p + q znamená 1, 2 alebo 3, ako aj soli týchto zlúčenín alebo ich metabolický labilné estery.
2. 2. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých m = 2, R znamená atóm chlóru v polohe 4 a 6 indolového jadra a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 1.
3. 3. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých A znamená niektorú zo skupín -(CH₂)2^-» -(ch₂)₃-, -ch₂co-, -ch₂nh-, -ch₂nch₃-, -(ch₂)₂nh-, -NHCOalebo -CH₂0- a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 1.
4. 4. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorých A znamená reťazec -CH₂NHa ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 1.
5. 5. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v ktorých R¹ znamená prípadne substituovaný fenyl, l-naftyl, 2-pyridyl, 2-chinolinyl, cyklohexyl alebo 2-adamantyl a ostatné symboly majú význam z nároku 1.
6. 6. Indolové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých R¹ znamená fenyl, prípadne substituovaný a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 1.
7. 7. Indolové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v ktorých R¹ znamená fenyl a ostatné symboly majú význam, uvedený v nároku 1.
8. 8. Indolové deriváty podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vo forme transizomérov.
9. 9. Indolový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku

   1, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(5-oxo-l-fenylpyrazolidin-4ylidénmetyl)-1//-indol-2-karboxylovej a jej soli, prijateľné z fyziologického hľadiska a metabolický labilné estery.
10. 10. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, zo skupiny kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpyrolidin-3ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2-oxo-l-fenylpiperidin-3ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-[(5-oxo-l-(4-aminofenyl))pyrazolidin-4-ylidénmetyl]-1H- indol-2-karboxylová, kyselina (Z)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin4-ylidénmetyl) -1H- indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-l-fenylimidazolidin4-ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylová, kyselina 4,6-dichlór-3-[5-oxo-l-(4-acetylaminofenyl)pyrazolidin-4-ylidénmetyl ] -l//-indol-2-karboxylová, kyselina 4,6-dichlór-3-[5-oxo-l-(4-ureidofenyl)pyrazolidin4-ylidénmetyl]-1H- indol-2-karboxylová, kyselina 4,6-dichlór-3-[1-(4-metylsulfamidofenyl)-5-oxopyrazolidin-4-ylidénmetyl ] -1H- indol-2-karboxylová, kyselina 4,6-dichlór-3- (3-oxo-2-fenylizoxazolidin-4-ylidénmetyl)-1H- indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-[(5-oxo-l-(3-aminofenyl))pýrazolidin-4-ylidénmetyl ] -1H- indol-2-karboxylová, kyselina (E)-4,6-dichlór-3-(2,5-dioxo-l-fenylpyrolidin-3ylidénmetyl) -l/f-indol-2-karboxylová a kyselina (E)-4,6-dichlór-3-[(5-oxo-l-(1-naftyl))pyrazolidin-4-ylidénmetyl ] -1/f- indol- 2-karboxylová, ako aj fyziologicky prijateľné soli týchto látok, ako sodná alebo draselná soľ alebo ich metabolický labilné estery.
11. 11. Indolové deriváty všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 10, na použitie na liečebné účely.
12. 12. Použitie indolových derivátov všeobecného vzorca

    I podlá niektorého z nárokov 1 až 10 na výrobu farmaceutického prostriedku na antagonizáciu účinku excitačných aminokyselín na receptorovom komplexe NMDA.
13. 13. Farmaceutický prostriedok na antagonizáciu účinku excitačných aminokyselín na receptorovom komplexe NMDA, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako svoju účinnú zložku indolový derivát všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 10, spolu s najmenej jedným fyziologicky prijateľným nosičom alebo pomocnou látkou.
14. 14. Spôsob liečenia stavov, v ktorých je potrebné antagonizovaf účinky excitačných aminokyselín na receptorovom komplexe NMDA u cicavcov vrátane človeka, vyznačuj úci sa tým, že sa podáva účinné množstvo indolového derivátu podlá niektorého z nárokov 1 až 10.
15. 15. Spôsob výroby indolových derivátov všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa

    a) pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom A má význam, uvedený v nároku 1 s výnimkou skupiny -NHCOuvedie do reakcie aldehyd všeobecného vzorca II (II)

    - kde

    Í. V

    R má význam, uvedený v nároku 1 alebo znamená chránený deκ rivát tejto skupiny,

    R^ znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine a R$ znamená ochrannú skupinu na atóme dusíka, s cyklickým amidom všeobecného vzorca III (III) kde Rl a A majú význam, uvedený vo vzorci I s výnimkou skupiny -NHCO- vo význame A alebo ide o chránené deriváty týchto skupín v prítomnosti bázy alebo sa

    b) pri výrobe indolových derivátov všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu -NHCO- nechá reagovať aldehyd všeobecného vzorca II alebo jeho chránený derivát s glycínovým derivátom všeobecného vzorca VIII

    R⁶OCOCH-NHCONHR¹

    O=P(OR⁷) (VIII) kde znamená skupinu vo význame zo vzorca I alebo jej chránený derivát a

    A 7

    R° a R' nezávisle znamenajú alkylové skupiny, obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka alebo sa

    c) pri výrobe indolových derivátov všeobecného vzorca I, v ktorom A znamená skupinu -CF^CO-, nechá reagovať aldehyd všeobecného vzorca II alebo jeho chránený derivát s fosforanovým derivátom všeobecného vzorca IX (IX) kde r1 má význam, uvedený vo vzorci I alebo znamená chránený derivát týchto skupín, v prítomnosti bázy alebo sa

    d) pri výrobe indolových derivátov všeobecného vzorca I, v ktorom exocyklická väzba je v konfigurácii cis ožiari zodpovedajúci transizomér alebo jeho chránený derivát ultrafialovým svetlom, potom sa prípadne získaný produkt podrobí jednej alebo väčšiemu počtu nasledujúcich reakcií

    i) odstráni sa jedná alebo väčší počet ochranných skupín, ii) produkt sa izoluje vo forme soli, iii) produkt všeobecného vzorca I alebo jeho soľ sa premení na metabolický labilný ester, iv) produkt všeobecného vzorca I sa premení na soľ, prijateľnú z fyziologického hľadiska.