RO113643B1

RO113643B1 - Derivat de acizi imidazolalchenici si procedeu de preparare a acestuia

Info

Publication number: RO113643B1
Application number: RO94-00225A
Authority: RO
Inventors: Richard Mcculloch Keenan; Joseph Weinstock
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-12
Publication date: 1998-09-30
Also published as: CZ281635B6; CN1070645A; CN1036396C; EP0641203A1; ES2185617T3; AP9200416A0; PT100779B; HU9400413D0; CZ31194A3; JPH07500579A; FI940642A; TW234690B; ZA926133B; FI114796B; NO305172B1; AU667824B2; DE69232817D1; PL177234B1; SK281252B6; AP9500741A0

Description

Invenția se referă la un nou derivat de acizi imidazolalchenic care este un receptor sau acceptor apos sau antagonic angiotensinei II, compus utilizat în inducerea sau provocarea hipertensiunii reglate, controlate, dirijată sau exacerbată prin angiotensina II, precum și în tratamentul disfuncției inimii congestionate, a defecțiunilor renale și a glaucomului.

Invenția se referă și la un procedeu pentru prepararea acestui compus. După cum se știe hormonul peptic al tensiunii, cunoscut ca angiotensină este răspunzător de acțiunea vasopresoare, care este implicată în etiologia hipertensiunii la om. Activitatea impropie a sistemelor renin-angiotensină dă impresia de a fi elementul cheie în hipertensiunea esențială sau fundamentală, disfuncția inimii congestionate, și în unele forme de boli renale. în plus, la acțiunea directă pe artere și arteriole, angiotensina II (lla), fiind unul din cei mai puternici vasoconstrictori endogeni cunoscuți, exercită stimularea prin eliberarea aldosteronului din cortexul, andrenal, și al glandei suprarenale. Pentru aceasta, sistemul renin-angiotensină, prin virtutea participării sale în controlul conducerii sodiului renal, joacă un rol important în hemostaza cardiovasculară.

întreruperea sistemului renin-angiotensină cu inhibitori enzimatici convertiți sau transformați, cum ar fi captopril, este dovedită prin a fi folosită clinic în tratamentul hipertensiunii și a disfuncției inimii congestionate, Abrams, W.B.,et al., 1984, Federation Proc., 43, 1314. Referitor la cea mai direct apropiată inhibare a sistemului renin-angiotensină va fi blocarea acțiunii A II la receptor, acceptor. în mod vizibil se sugerează aceea că A II, de asemenea, contribuie la vasoconstricția renală și retenția sodiului, care este caracteristic unui număr de boli, cum ar fi disfuncția inimii, ciroza și complicațiile importante, Hollemberg, N.K., 1984, J.Cardiovas. Pharmacol, 6, S 176.

în plus, recentele studii pe animale, sugerează aceea că inhibarea sistemului renin-angitensină poate fi benefică în oprirea sau slăbirea progresării disfuncției renale cronice, Anderson, S., et al., 1985, J.CIin.Invest., 76, 612. Deasemenea, în brevetul, South.african nr. 87/01, 653, se precizează că opușiilui A II sunt utilizați ca agenți de reducere și controlare a presiunii intraoculare ridicate, în special a glaucomului, la mamifere.

Compușii acestei invenții inhibă, blocheză și se opun acțiunii hormonului A II, și pentru aceasta sunt utilizați la reglarea și moderarea hipertensiunii induse de angiotensină, în disfuncționarea inimii congestionate, în defecțiunile renale și în alte boli atribuite acțiunii lui A II. Când compușii acestei invenții sunt administrați la mamifere, creșterea presiunii sângelui dată de A II este redusă și la alte manifestări bazate pe intervenția lui A II sunt micșorate și controlate. Compușii acestei invenții sunt deasemenea presupuși de a manifesta activitate diuretică.

Recunoașterea importanței blocării și inhibării activității sau acționării lui A II a stimulat alte eforturi, de a sintetiza compușii lui A II. Următoarele referiri fac cunoscuți derivați imidazolici care sunt descriși ca având activitate de blocare a lui A II și utilizați ca agenți hipotensivi.

in brevetul US 4.340.598 se revendică acizii imidazol-5-il-acetici și acizii imidazol-5-il-propanoici. în mod special, desvăluirea cuprinde acidul 1-benzil-2-n-butil-5clorimidazol-4-acetic și acidul 1-benzil-2-fenil-5-clorimidazol-4-propanoic.

RO 113643 Bl

In brevetul U.S. 4.355.040 se revendică derivații acidului imidazol-5-acetic substituiți. Un compus special, făcut cunoscut este acidul 1-(2-clorbenzil)-2-n-butil-4clorimidazol-5-acetic.

în brevetul EP 253.310 se dezvăluie o serie de acizi imidazol-propenoici. Doi intermediari descriși în acest brevet sunt etil-3-[1-(4-nitrQbenzil)-2-butil-4-clorimidazol-5- so il-propenoat și etil-3-(2-butil-4-clor-1 -(4-aminobenzil)imidazol-5-il)propenoat.

Brevetul EP 86/00297 face cunoscuți anumiți intermediari ca imidazolpropenoații, indicându-se și etil-3-[1-(4-fluorfenil)-4-izopropil-2-fenil-1H-imidazol5-il]-2-propenonatul.

Invenția se referă la metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)- 55 metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic, compus polimorf unic, foarte stabil, având un punct de topire de 251-252 °C.

Acest compus este utilizat sub formă de compoziție farmaceutică în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic și pentru tratamentul insuficienței renale.

Procedeul de preparare a metansulfonatului acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4- oo carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic și constă în tratarea acidului (E)-3-/2-n-butil-1 -/(4-carboxifeniljmetil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil-2propenoic cu acid metansulfonic în 2-propanol la aproximativ 8 °C.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează o formă de sare deosebită care se prezintă ca un compus polimorf cu o mare stabilitate care se poate folosi 65 pentru a preveni și trata hipertensiunea provocată de angiotensina II, în boli ca disfuncția inimii congestive, a disfuncțiilor renale, a glaucomului și care nu prezintă efecte toxice asupra pacienților umani. Procedeul pentru realizarea acestui compus este simplă și ușor de realizat.

Pentru o mai bună lămurire a acestei invenții arătăm următoarele: το

Metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic reprezintă o sare deosebită. Această sare se prezintă sub formă de compus polimorf unic, cu punct de topire ridicat. Această caracteristică a acestei săruri a rezultat mai ales din analizele de difracție a razelor X și din cele de DSC, vezi din anexe. Tot în urma investigațiilor fizico-chimice a rezultat și faptul că 75 metansulfonatul prin recristalizare din diferiți solvenți cu polarități diferite rezultă sub forma aceluiași compus polimorf unic. Acestă stare polimorfă unică este după toate aparențele forma cea mai stabilă termodinamic a moleculei. Toate aceste constatări prezintă o importanță deosebită, deoarece reproductibilitatea proprietăților care se asigură în cazul metanosulfonatului, este o condiție esențială în obținerea la scară eo comercializabilă. Atunci când acest compus urmează să se formuleze pentru uz terapeutic, ca antagonist al receptorului angiotensin II, este necesar ca acesta să se prezinte într-o formă unică, astfel ca să se obțină aceeași dizolvare și aceleași caracteristici de solubilitate de la șarjă la șarjă.

Metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5- 8 5 il/-2-(2-tienil]-metil-2-propenoic nu a fost descris anterior, deși zwitterionul a fost exemplificat și revendicat.

Forma de zwitterion prezintă dezavantajul că se prezintă într-o multitudine de forme polimorfe, ceea ce este un mare incovenient în utilizarea pe scară largă a produsului. Astfel, așa cum rezultă din tabelul anexat, în cazul recristalizării acestui compus într-o serie de condiții, se obține un număr diferit de forme polimorfe

RO 113643 Bl solvatate. De asemenea, așa cum rezultă din diagramele de difracție a razelor X, în cazul mai multor mostre de pudre de zwitterion, deși se remarcă existența unor vârfuri care coincid, majoritatea liniilor de difracție sunt diferite de la șarjă la șarjă. Acesta indică asupra unor structuri, cristaline diferite în cazul diferitelor șarje. Această constatare este în opoziție cu datele de difracție a razelor X, stabilite pe diferite șarje de metansulfonat a acidului (E]-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)-metil/-1Himidazol-5-il/-2-(2-tienil]-metil-2-propenoic, după cum se vede din diagrama anexată, în cazul acestei săruri difracția de raze X pentru mostre din șarje diferite, a prezentat aceleași poziții ale vârfurilor ceea ce este o indicație asupra unei forme cristaline unice stabile.

în consecință metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)-metil/1 H-imidazol-5-il/-2-{2-tienil)-metil-2-propenoic este o formă de sare deosebită, care se prezintă sub forma unui polimorf unic. Această formă se obține în mod preponderent, ceea ce face ca produsul să fie reproductibil de la șarje la șarje. Metansulfonatul se caracterizează printr-o foarte bună stabilitate, el fiind stabil în condiții normale cel puțin 3 ani, fără a se remarca vreo modificare. Alte forme ale acidului (E)-3-/2-n-butil1 -/(4-carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic, clorhidratul sau zwitterionul, nu prezintă aceleași caracteristici avantajoase, ca metansulfonatul.

Metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenilj-metil/-1 H-imidazol-5il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic reprezintă o formă de sare deosebită. Această sare se prezintă sub forma unui compus polimorf unic, cu punct de topire ridicat.

Compușii care sunt cu rol de blocare a receptorilor sau acceptorilor angiotensinei II sunt:

Acid (E]-3-/2-n-butil-1 -/(4-carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil2-propenoic și

Esterul etilic al acidului (E)-3-/2-o-butil-1-/(4-carboxifenil]-metil/-1 H-imidazol-5il/-2-(2-tienil]-metil-2-propenoic; sau o sare a acestora, acceptebilă din punct de vedere farmaceutic, și metasulfonatu-lui acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)metil-2-propenoic.

Invenția se referă și la compoziții farmaceutice cuprinzând un purtător farmaceutic și o cantitate efectivă dintr-un compus numit mai sus.

De asemenea, sunt cuprinse în prezenta invenție metode pentru a se opune receptorilor angiotensinei II care cuprind administrarea unui subiect care are nevoie sau necesită ca tratament o cantitate efectivă dintr-un compus menționat mai sus. Invenția se referă și la metode de tratare a hipertensiunii, a disfuncției inimii congestionate, a glaucomului, și a defecțiunii renale prin administrarea acestor compuși.

Compușii acestei invenții sunt preparați prin procedeele descrise în cele de față, și ilustrate prin exemple. Reactivii, grupele de protecție și funcționale pe imidazol și alte fragmente ale moleculei trebuie să fie compatibile sau potrivite cu transformările chimice propuse. Fazele din sinteză trebuie să fie compatibile cu grupele funcționale și cu grupele de protecție pe imidazol și pe de altă parte cu ale moleculei.

Materia primă, 2-n-butilimidazol, este cunoscută din articolul din J.Org.Chem.

45: 4038, 1980, sau este sintetizată prin procedeele cunoscute. De exemplu, imidazolul este transformat în 2-n-butil-imidazol prin tratarea imidazolului cu trietilortoformiat și acid p-toluensulfonic dând imidazol 1-dietoxiortoamidă și apoi

RO 113643 Bl tratând cu n-butillitiu pentru a da derivatul de 2-litiu al ortoamidei și prin alchilare cu n-butil iodură într-un solvent adecvat, ca tetrahidrofuran.

Gruparea 1-substituită de naftil sau benzii este încorporată în 2-n-butilimidazol 140 prin procedee cunoscute, de exemplu, prin reacția cu o halogenură de naftil sau benzii substituită cu mesilat sau acetat, cum este de exemplu 2-clorbenzil bromură sau 4carbometoxibenzil bromură, Intr-un solvent adecvat, cum ar fi dimetilformamidă, în prezența unui acid acceptor adecvat, cum ar fi sodiul alchîlat, carbonat de sodiu sau de potasiu, sau o hidrură metalică, de preferință hidrură de sodiu, la o temperatură 145 de reacție cuprinsă între 25-1OG °C, de preferință în jur de 50 °C. Produsul rezultat 1-naftil-substituit sau benzil-2-n-butilimidazol este hidtoximetilat în poziția-5, de exemplu, prin tratarea cu formaldehidă în prezența acetatului de sodiu în acid acetic pentru a obține 1-naftil-substituit sau compuși intermediari de -benzil-2-n-butil-5hidroximetilimidazol. 150

Alternativ, preparatul intermediar de 5-hidroximetil imidazol este preparat prin tratarea unui imidoeter, cum ar fi eter valeramidin metilic, cu dihidroxiacetonă în soluție amoniacală, sub presiune, dând 2-n-butil-5-hidroximetilimidazol. Acest produs intermediar este tratat cu anhidridă acetică și dă 1 -acetil-5-acetoximetil-2-nbutilimidazol. Intermediarul diacetat este N-alchilat, de exemplu, folosind 2- 155 clorbenziltrifluat sau 4-carbometoxibenzil trifluat, și produsul rezultat 1-substituit-2-ηbutil-5-acetoximetil-imidazol este tratat cu o bază apoasă, cum este o soluție de hidroxid de sodiu 10 %, pentru a da 5-hidroximetilimidazoli ca produse intermediare, ce au fost descrise mai sus.

Gruparea hidroximetil a produsului intermediar preparat ca mai sus, este ΐΰο oxidată la o aldehidă, prin tratare cu un reactiv adecvat,ca acidul cromic anhidru pe silicagel în tetrahidrofuran, sau de preferință cu bioxid de magneziu adecvat, într-un solvent adecvat, ca benzen sau toluen, sau de preferință clorură de metilen, la o temperatură de 25-140 °C, de preferință la 25 °C. Aldehidele imidazol-5-carboxilice ce sunt tratate cu un fosfonat adecvat, cum ar fi trimetil-3-(2-tienil)-2-fosfonopropionat. 165 Fosfonatele sunt preparate, de exemplu, de la trialchil fosfonoacetați prin alchilare cu o clorură adecvată, mesilat sau acetat, în prezența unei baze adecvate, ca hidrură de sodiu, într-un solvent convenabil, ca glime, la o temperatură de reacție între 25-110 °C, de preferință în jur de 55 °c, pentru a da fosfonatul adecvat. Reacția imidazol-5carboxaldehidelor cu fosfonatele este executată în prezența unei baze convenabile, no cum este un alcoolat metalic, ca hidrură de litiu sau preferabil hidrură de sodiu, într-un solvent convenabil, ca etanol, metanol, dioxan, tetrahidrofuran, sau preferabil glime, la o temperatură de reacție la 10-50 °C, preferabil în jur de 25 °C, pentru a obține un amestec variabil de trans și cis, de exemplu (E) și (Z), 1-substituit-2-n-butil-5CH=C((2-tienil)metil-(COO-alchil)-imidazol. Acești izomeri sunt ușor separați prin 175 cromatografie pe silicagel, într-un sistem de solvenți convenabili, preferabil în hexan și acetat de etil, în amestec. Esterii sunt hidrolizați compușii acizi corespunzători folosind o bază, ca de exemplu hidroxidul de potasiu, hidroxidul de litiu sau hidroxidul de sodiu, într-un sistem de solvenți convenabili, cum ar fi de exemplu, soluții apoase de alcooli sau diglime. J-S¹'¹

Alternativ, 2-n-butilimidazol-5-carboxaldehidele-1 -substituite sunt preparate prin următoarul procedeu. Pornind de la 2-n-butilimidazol-5-carboxaldehide se tratează cu un reacțiv protector N-alchilat, ca de exemplu clormetil pivalat, in prezența unei baze

RO 113643 Bl

5

190

195

00

205

210

215

220 cum este carbonatul de potasiu, într-un solvent convenabil, cum ar fi dimetilformamidă, la o temperatură de 2O-5O °C, preferabil în jur de 25 °C pentru a da o N-alchilare pe ultimul atom de azot al nucleului de imidazol. Gruparea sau grupul 1-naftil substituit, sau benzii este încorporat în imidazol prin N-alchilarea aldehidei mai sus preparate cu compușii halometilbenzenului, cum ar fi metil 4-brommetilbenzoat sau metil 4-brometilnaftalin-1 -carboxilat, la o temperatură cuprinsă între 80-125 °C, de preferință în jur de TOO °C. Gruparea protectoare pe 3-azot a inelului imidazolic este îndepărtată prin hidroliză alcalină, de exemplu, utilizând un amestec în două faze de acetat de etil și o soluție apoasă de carbonat de sodiu, pentru a da n-butilimidazol5-carboxaldehidă-1-substituită. Compușii din această invenție pot fi preparați din acești derivați de 5-carboxal-dehidă prin metodele descrise mai înainte.

Alternativ, 2-n-butilimidazolii ca materii prime sunt tratați cu trimetilsililetoximetil(SEM)clorură pentru a da 1-(trimetilsilil)-etoximetil-2-n-butilimidazol. Reacția se produce de exemplu, în prezența hidrurii de sodiu într-un solvent ca dimetilformamida. Derivații de 5-tributiltiu sunt preparați prin litiere cu, de exemplu, butillitiu, într-un solvent convenabil, preferabil dietileter, urmat de tratarea litilului imidazol, ca derivat, cu o tributillitiu halogenură, de preferință tn-n-butillitiu-clorură, la o temperatură cuprinsă între -10 °C până la 35 °C, de preferință în jur de 25 °C. Apoi 1-SEM-2-n-butil-5-tributillitiu-imidazolul este cuplat cu un alfa, beta-ester de acid nasaturat având un rest de grupare în poziția beta, cum sunt halogenurile sau gruparea de trifluormetansulfoniloxi, de exemplu BrCR₄=C((2-tienil)metil)(C00-alchil) în prezența unei legături de fosfină, cum ar fi bis(difenilfosfino)propan, sau trifenilfosfină și paladiu (II) drept compuși, sau de preferință tetrakis(trifenilfosfină)-paladiu (0), cu sau fără o bază, cum este tributilamină, la o temperatură cuprinsă între 50-150 °C, preferabil în jur de 120 °C. Ambii izomeri olefinici (E) și (Z) sunt preparați prin acest procedeu, și esterii izomerici sunt de separați prin cromatografiere pe silicagel. Gruparea 1-trimetilsililetoximetil 1-SEM de la izomerii (E) și (Z) este hidrolizată cu acid, de exemplu, o soluție apoasă de acid clorhidric, într-un solvent alcoolic convenabil, ca metanol sau etanol, și derivații imidazolici 1-substituiți sunt transformați în 1-tbutoxicarbonil imidazoli cu di-t-butil-dicarbonat (Hoppe-Seyler's Z.Physiol. Chem. ,1976, 357, 1651 ). Esterii 1-t-butoxicarbonil sunt alchilați și hidrolizați cu, de exemplu, 2clorbenzil triflat sau 4-carbometoxibenzil triflat, în prezența unei baze convenabile, de preferință diizopropiletilamină, într-un solvent convenabil, de preferință clorură de metilen, pentru a da derivații (esterici) de imidazol-1-substituiți.

Izomerii (E) și (Z) sunt hidrolizați la acizii (E) și (Z) prin metoda de mai sus descrisă.

Compușii acestei invenții sunt deasemenea preparați prin procedeul următor. 1-substituit-2-n-butil-imidazol-5-carboxaldehidele, preparate așa cum s-a descris mai sus, sunt tratate cu un acid semi-substituit, un derivat semi-ester malonic, cum ar fi etil-2-carboxi-3-(2-tienil)-propionat, în prezența unei baze, ca piperidină, într-un solvent convenabil, ca toluen, la o temperatură cuprinsă între 80-110 °C, de preferință în jur de 100 'C. Produsul rezultat, 1-substituit-2-n-butil-5-CH=C(R)₅C00-alchilimidazol este hidrolizat în compușii corespunzători prezentei invenții, prin hidroliză alcalină, așa cum s-a descris mai sus.

Alternativ, compușii acestei invenții sunt preparați după cum urmează: 2-n-butilimidazol-5-carboxaldehidele-1-substituite preparate mai sus, sunt tratate cu un derivat

RO 113643 Bl de litiu al esterului metilic sau etilic substituit. Acești derivați de litiu sunt preparați din 230 reacția dintre litiu diizopropilamidă într-un solvent convenabil, de preferință tetrahidrofuran, cu un ester acid, ca R00C-CH₂-CH₂-(2-tienil), pentru a genera derivații de a/fe-litiu, la o temperatură cuprinsă între -78 °C și -10 °C, preferabil în jur de -78 °C, care sunt apoi tratați cu imidazol carboxaldehidă. Gruparea intermediară beta-hidroxi a esterului imidazolic este transformată Intr-un mesilat sau acetat și 235 mesilat, sau preferabil într-un acetat, este încălzită într-un solvent convenabil cum ar fi toluen, cu unu sau doi echivalenți ai 1,8-diazo-biciclo(5.4.O.)undec-7-ene, la o temperatură cuprinsă între 50-110 °C, de preferință la aproximativ 80 °C, pentru a furniza esterii acidului 3-(imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic. Izomerul [E] este izomerul olefinic predominant. Acizii sunt preparați din esteri prin metoda de mai sus. 240

Compușii prezentei invenții în care substituientul din poziția 1 a inelului imidazolic este substituit prin carboxi sunt formați de la compușii în care această grupare este substituită prin C0₂C₁-C₄-alchil folosind hidroliză bazică, cum este o soluție apoasă de hidroxid de sodiu sau de potasiu în metanol sau etanol, sau folosind o hidroliză acidă, cum ar fi o soluție apoasă de acid clorhidric. 245

Sărurile acide ale compușilor cu formula (I) sunt obținute din acizi organici sau anorganici adecvați prin metode practice cunoscute. De exemplu, baza este tratată cu un acid organic sau anorganic adecvat într-un solvent miscibil apos, cum este etanolul, cu izolarea sării prin îndepărtarea sau schimbarea solventului sau într-un solvent apos nemiscibil, când acidul este solubil în acesta, cum ar fi eterul etilic sau 250 cloroformul, din care sarea dorită se separă direct sau se izolează prin îndepărtarea solventului. Exemple reprezentative de acizi convenabili sunt acidul maleic, fumărie, benzoic, ascorbic, pamoic, succinic.bis-metilensalicilic, metansulfonic, etandisulfonic, acetic, propionic, tartic, salicilic, citric, gluconic, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glicolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzensulfonic, clorhidric, bromhidric, sulfuric, 255 ciclohexilic-sulfamidic, fosforic și azotic.

Sărurile pe bază de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutic, ale compușilor cu formula (I) în care R_e este hidrogen sunt preparate prin metodele cunoscute de la bazele organice și anorganice cuprinzând metale alcaline netoxice și baze alcalino pământoase, de exemplu, calciu, litiu, sodiu și potasiu ca hidroxizi; 222 hidroxidul de amoniu și baze organice netoxice, ca trietilamină, butilamina, piperazină, meglumină, caolină, dietanolamină, și trometamină.

Se dau în continuare următoarele exemple care ilustrează prepararea compușilor acestei invenții. Exemplele nu au intenția de a limita scopul acestei invenții cum este definită mai sus și după cum este revendicată mai jos. 2 65

Exemplul 1. Acid [E]-3-[2-n-butil-1 -{2-clorfenil]metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil]metil-2-propenoic.

(i) 2-n-butil-1-(2-clor-fenil)metil-1 H-imidazol. Imidazolul este transformat în derivat de

1-dietoxiortoamidă prin metoda lui Curtis și Brown, J.Org. Chem., 1980, 45, 20. Imidazol 12,8 g (0,19 mol) și 11 8,4 g (0,8 mol) de trietilortoformiat sunt tratate în 21Q prezența a 1 ,□ g de acid p-toluensulfonic pentru a da 20,6 (61 %) bp 65-70 °C (0,1 mm) de 1-di-etoxiortoamidă imidazol. Acest produs 24,0 g (0,14 mol) este dizolvat în 250 ml tetrahidrofuran uscat, răcit la -40 °C și la care se adaugă 56,4 ml (0,14 mol) n-butil litiu la 2,5 M în hexan, la -40 °c până la -35 °C. După 15 minute se adaugă 31,1 g (0,169 mol) nbutil iod la -40 °C, și reacția este supusă agitării pe durata 2^5

RO 113643 Bl întreagă a nopții, la o temperatura mediului ambiant. Reacția este divizată între eter și 0,3 N acid clorhidric, și stratul organic este supus extracției repetate cu acid clorhidric diluat. Extractele apoase combinate vor fi neutralizate cu o soluție de bicarbonat de sodiu, și extrase cu clorură de metilen, uscate peste sulfat de magneziu și concentrate. Printr-o distilare rapidă cu aparatul Kugelrohr se obțin 14,8 g (85 %) de 2-n-butil-imidazol.

9,7 g (0,078 mol) de 2-n-butilimidazol este dizolvat în 50 ml metanol și adăugată picătură cu picătură o soluție de sodiu metoxid din 2,31 g (0.0934 mol) de hidrura de sodiu în 250 ml metanol. După o oră soluția este evaporată la sec, și sarea de sodiu este pusă în 150 ml dimetilformamidă uscată și 16,3 g (0,079 mol) de 2-clorbenzil bromura. Amestecul este încălzit la 50 °C, timp de 17 h sub argon, turnată peste ghiață și produsul este extras din acetat de etil. Extractul este spălat, uscat și concentrat pentru a da 18,5 g de produs impur, care este cromatografiat peste silicagel cu 2:1 acetat de etil/hexan pentru a obține 11,9 g (61 %) de 2-nbutil-1-(2-clorfenil)metil-1 H-imidazol, sub formă de ulei. Cromatografia în strat subțire pe silicagel cu 4:1 acetat de etil/hexan dă o valoare R_f de 0.59.

(ii) 2-n-butil-1 -(2-clorfenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol.

Metoda 1. Un amestec de 95,5 g (0,384 mol) 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil-1 Himidazol, 500 ml 37 % formaldehidă, 80 g acetat de sodiu și 60 ml acid acetic sunt încălzite la reflux timp de 40 h sub argon. Reacția este concentrată în vacuum, și reziduul este agitat cu 500 ml de soluție de hidroxid de sodiu 20 % timp de 4 ore, diluat cu apă și extras cu clorură de metilen. Extractul este spălat, cu apă, uscat și concentrat. Produsul impur, 117 g, este rapid cromatografiat peste 600 g de silicagel cu un gradient de acetat de etil 10 %, de metanol în acetat de etil, pentru a da 8,3 g de materie primă, 24,5 g de amestec de materie primă și produs, și 44 g (41 %) de 2-n-butil-1-(2-clor-fenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol; punct de topire 8688 °C din acetat de etil. Mai departe se obține prin eluție bis-(4,5-hidroximetil) ca derivat; punct de topire 138-140 °C din acetat de etil.

Metoda 2. Un amestec de 250 g (1,66 mol) clorură de valeramidin metil eter și 150 g (0,83 mol) dihidroxiacetonă se dizolvă în soluție de amoniac și este menținută pe timpul nopții, la temperatura camerei, într-un recipient sub presiune, și apoi este încălzit la 65 °C timp de 4 h la 375 psi. Amoniacul este evaporat și reziduul este dizolvat în metanol 3L. Suspensia rezultată este refluxată cu adăugare de acetonitril (11). Soluția este decantată din clorură de amoniu solidă la cald. Acest procedeu este repetat și extractele combinate de acetonitril sunt tratate cu cărbune, filtrate la cald și filtratul este concentrat în vacuum pentru a da 253 g (1,63 mol) 2n-butil-5-hidroximetilimidazol ulei închis, randament 98 %.

Acest alcool impur, 253 g, este tratat cu 400 g de anhidridă acetică la -1 5 °C și apoi este ținut la cald, la temperatura mediului ambiant, sub agitare, și apoi agitat în plus timp de 19 h. Anhidrida acetică este evaporată la presiune redusă, reziduul este pus în clorură de metilen, și faza organică este spălată cu o soluție de 5 % bicarbonat de sodiu în apă. Extractul este uscat peste sulfat de sodiu și concentrat pentru a da 323 g, 83 % de 1-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol.

Acest diacetat este N-alchilat prin următorul procedeu. La o soluție de 120 ml (0,71 mol) anhidridă triflic în 200 ml de clorură de metilen la -79 ^QC sub argon, se adaugă o soluție de 128 ml (0,73 mol) diizopropil etilamină și 104 g, (0,72 mol]

RO 113643 Bl alcool 2-clorbenzilic în 350 ml clorură de metilen timp de 20 minute. După ce s-a agitat și a reacționat timp de 20 minute la -78 °C, această soluție este apoi tratată cu 146 g (0.61 mol) 1-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol dizolvat în 300 ml clorură de metilen la un interval de peste 20 minute. Amestecul este apoi agitat la tem- 32 5 peratura camerei timp de 18 h și solvenții sunt apoi evaporați. Reziduul de 2-n-butil-5acetoximetil-1-(2-clorfenil)metil-1 H-imidazol este utilizat după purificare pentru hidroliză grupării acetat.

O soluție impură de 250 g 2-n-butil-5-acetoximetil-1-(2-cÎorfenil)metil-1 H-imidazol în 200 ml metanol este tratat cu o soluție de 700 ml hidroxid de sodiu 10 % și rara amestecul este încălzit pe o baie de aburi timp de 4 h. După răcire, este adăugată clorură de metilen, faza organică se separă, se spală cu apă, se usucă și se concentrează. Reziduul este dizolvat în eter, răcit, și granulat pentru a da produsul brut. Prin recristalizare din acetat de etil se obțin 176 g de 2-n-butil-1-(2clorfenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol, punct de topire 86-88 °C. Acestmaterial este 335 identic din toate punctele de vedere cu produsul preparat prin Metoda 1.

(iii) 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol-5-carboxaldehidă. O soluție de 5,4 g (0,0194 mol) 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol în 25 ml toluen este adăugată la o suspensie de 27 g bioxid de magneziu în 325 ml clorură de metilen. Suspensia este agitată la temperatura camerei timp de 17 h. Solidele sunt 340 filtrate și filtratul concentrat este rapid cro mato graf iat peste silicagel cu 6:4 hexan/acetat de etil pentru a se obțne 4,16 g (78 %) de 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil5-hidroximetil-1 H-imidazol-5-carboxaldehidă, sub formă de ulei. NMR-ul și IR-ul sunt conforme cu structura.

(iv) acidul (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2- 345 propenoic.

Metoda A. (a) trimetil-3-(2-tienil)-2-fosfonopropionat. La o soluție de 2,28 g (0,02 mol) 2-tiofenilmetanol în 25 ml tetraclorură de carbon se adaugă 6,81 g (0,026 mol) trifenilfosfină și soluția este refluxată timp de 3 h. Amestecul de reacție răcit este diluat cu 60 ml hexan, răcit brusc și filtrat. Concentratul filtrat, 4,6 g, este rac rapid cromatografiat peste silicagel cu 7:3 hexan/acetat de etil pentru a obține 1,52 g (57 %] 2-clorometiltiofen sub formă uleioasă.

□ suspensie de 0,271 g (11,3 mol] hidrură de sodiu în 40 ml glimă, uscat sub argon este tratat picătură cu picătură cu 1,87 g (10,3 nmol) trimetilfosfonoacetat în 5 ml glimă. Amestecul rezultat este agitat la temperatura camerei timp de 1,5 h. 355 Apoi se adaugă 1,5 g (11,3 nmol) 2-clormetil-tiofen, și amestecul este agitat la 65 °C timp de 18 h. Reacția este împărțită între apă și acetat de etil, și stratul organic este spălat cu apă și saramură, uscat cu sulfat de magneziu anhidru și concentrat obținându-se 1,9 g sub formă de ulei. Acesta este cromatografiat pe silicagel 4:1 acetat de etil/hexan pentru a se obține 800 ml (28 %] de trimetil-3-(2-tienil)-2- rara fosfonopropionat.

(b) meti l-( E)-3-( 2-n-buti I-1 -butil-1 -((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il-2-(2- tienil)metil-2-propenoat. La o suspensie de 69 mg (2,87 nmol) In 5 ml glimă se adaugă prin picurare o soluție de trimetil-3-(2-tienil)-2-fosfonopropionat în 3 ml glimă sub atmosferă de azot. Când evoluția gazului s-a slăbit, amestecul este încălzit la 50 rai C timp de 15 minute. O soluție de 0,53 g (1,92 nmol) 2-n-butil-1-(2-clor-feniljmetil-1 Himidazol-5-carboxaldehidă în 3 ml glimă, și amestecul este agitat la 60-65 'C timp

RO 113643 Bl de 5 h. Reactantul răcit este împărțit între apă și acetat de etil, și stratul organic este spălat cu apă, uscat, concentrat și cromatografiat rapid peste silicagel pentru a da

370 3 39 mg (41 %) de metil-(EL3-(2-n-butil-1-butil-1-((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il-2(2-tienil)metil-2-propeonat sub forma unui ulei, la care NMR-ul este în întregime conform cu forma trans sau E a olefinei.

(c) (E)-3-(2-n-butil-1 -((-2-clorfen il]metil)-1 H-imidazol-5-il-2-(2-tienil)metil-2-acid propeonic. O soluție de 336 g (0,783 mol) metil (E)-3-(2-n-butil-1-((-2-clorfenil)rnetil)375 1 H-imidazol-5-il-2-(2-tienil)metil-2-propenoat în 10 ml metanol este tratată cu o soluție de 4 ml hidroxid de sodiu 10 % și soluția este agitată timp de 3 h la 25 °C, ph-ul este ajustat la 5 și se precipită solidul. Amestecul este diluat cu apă, răcit și filtrat pentru a se obține 309 g de substanță solidă. Prin cristalizare din acetat de etil se obțin 195 mg (60 %) de (E)-3-(2-n-butil-1-{(-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il-2-(2-tienil)metil-2 acid 380 propenoic, punct de topire 177-179 °C.

Metoda B. (a) metil-3-(2-n-butil-1-((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2(2-tienil]metil propan. La o soluție de 1,96 g (0,0194 mol) diizopropilamină în 40 ml tetrahidrofuran pusă la -78 °C sub argon se adaugă 7,3 ml (0,0183 mol) de n-butil litiu la 2,5 M în toluen, și amestecul este agitat timp de 10 minute. Apoi, 2,83 g 385 (0,0 1 66 mol) de metil-3-(2-tienil)propanoat în 2 ml tetrahidrofuran este supus agitării timp de 30 minute la -78 °C. O soluție de 3 g (0,0111 mol) 2-n-butil-1-(2clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-carboxaldehidă în 4 ml tetrahidrofuran formează un amestec care este supus agitării la -78 °C timp de 30 minute. Reactantul este împărțit între o soluție de clorură de sodiu saturată și eter, extractul organic este 390 spălat cu saramură, uscat peste sulfat de magneziu anhidru, și concentrat la 6,67 g produs impur. Acesta este rapid cromatografiat peste 70 g de silicagel cu 4:1 acetat de etil/hexan, pentru a se obțne 4,03 g (81 %) de metil-3-(2-n-butil-1-(-2clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(2-tienil)metil-propanoat.

(b) metil-3-acetoxi-3-(2-n-butil-1 -(-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2-(2??5 tieniljmetilpropanoat. ϋ soluție de 4,03 g (9,02 nmol) metil-3-(2-n-butil-1-(-2- clorfenil)metil)-1H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(2-tienil)metilpropanoat în 100 ml clorură de metilen este tratat cu 0,386 g (3,16 nmol) 4-dimetil-aminopiridină. Apoi se adaugă 8,5 ml (9,02 nmol) anhidridă acetică prin picurare, la amestecul aflat sub agitare. Amestecul este supus agitării timp de 18 h, se adaugă 35 ml apă, amestecul este 4oo agitat timp de 1 oră și apoi diluat cu eter și cu o soluție saturatăde bicarbonat de sodiu. Stratul de eter este spălat cu saramură, uscat cu sulfat de magneziu anhidru și evaporat pentru a da 4,37 g (99 %) derivatul 3-acetoxi din titlu, sub formă uleioasă.

(c) metil-(E)-3-(2-n-butil-1 -((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2propenoat. Un amestec de 4,36 g (8,92 nmol) metil-3-acetoxi-3-(2-n-butil-1-((-2-

405 clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metilpropan în 80 ml toluen uscat este tratat cu 3,2 ml (21,4 nmol) 1,8-diazobiciclo(5.4.O.)undec-7-ene (DBU), și soluția rezultată este încălzită la 80 °C sub argon timp de 3 h. Solventul este evaporat, reziduul măcinat cu eter și se adaugă cărbune activ. După filtrare, filtratul este concentrat la 6,29 g, sub formă uleioasă, apoi este cromatografiat peste silicagel cu 65:35 no hexan/acetat de etil pentru a da 2,98 g (76 %) de metil-(E)-3-(2-n-butil-1 -((-2clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoat, al cărui NMR și TLC, acetat de etil 50 % în hexan pe silicagel, sunt identice cu ale produsului preparat prin Metoda A.

RO 113643 Bl (d). acidul (E>3-(2-n-butil-1-((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2propenoic. Hidroliza bazică a acestui ester, 2,88 g (6,71 nmol), conform cu Metoda 415

A (iii) dă 2,59 g (93 %) de acid (E)-3-(2-n-butil-1-((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2(2-tienil)metil-2-propeonoic, punct de topire 175-177 °C, care este identic cu produsul de la Metoda A.

Exemplul 2. Acidul (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxifenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2-(2tienil)metil-2-propenoic. 420 (i) Prin procedeul de la exemplul 1 (ii), Metoda 2 (iii) și (iv) Metoda (B) folosind alcool 4-carboxometoxibenzil în locul alcoolului 2-clorbenzilic, se poate prepara compusul din titlu de mai sus, punct de topire 250-253 °C.

(ii) Prepararea monometansulfonatului. 3600 g din compusul din titlu este adăugat la 54 I de 2-propanol într-un reactor căptușit cu sticlă, de 90 litri. Suspensia 425 agitată este răcită la aproximativ 8 °C. Este adăugat 2448 g din acidul metansulfonic, rapid, și sub o agitare puternică a suspensiei. Materia primă dizolvată dă rapid în câteva minute, o soluție curată, limpede. Se observă o slabă reacție exotermă la aproximativ 11 ^DC. în final, substanța solidă albă se precipită din soluție în timp de trei minute. Suspensia este agitată la o temperatură de 3 °C, timp de 5,5 ore, și 430 substanța solidă este răcită și colectată prin centrifugare. După o spălare cu 10:1 de 2-propanol, produsul este uscat sub vacuum la 45 °C, până la o greutate constantă de 4,21 kg (94 %, incorect pentru probă ).

Produsul brut, 4,2 kg, este încărcat ca substanță solidă și supusă agitării în

6 1 acid acetic glacial, într-un reactor de 45 I căptușit cu sticlă. Suspensia este 435 încălzită la 80 °C, dând o soluție omogenă. Soluția este filtrată caldă printr-un filtru linear, și reactorul și filtrul linear sunt spălate în plus cu 4,2 I acid acetic. Soluțiile conbinate cu acid acetic sunt agitate cu o ușoară răcire la 25 °C, într-un reactor separat, căptușit cu sticlă. Precipitarea substanței solide începe a avea loc la aproximativ 45 °C. După 2,5 h suspensia este diluată cu 42 I de acetat de etil, 440 adăugat în două porții egale, la un interval de o oră. Suspensia este agitată suplimentartimp de 18 h pentru o precipitare complectă. Produsul solid este colectat prin centrifugare și spălat cu 10:1 acetat de etil. După uscare până la o greutate constantă, sub vacuum, la 40 °C, se recuperează 3,8 kg din produs, punct de topire 251-252 °C, 90,4 %,incorect pentru probă. 445

Exemplul 3. Acidul (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil)-1H-imidazol-5-il)-2-(4piridil)metil-2-propenoic.

(i). metil 3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(4-piridil)metilpropanoat. La o soluție de 3,58 ml (25,6 nmol) diizopropilamină în 50 ml tetrahidrofuran uscat ținută la -78 °C sub argon, se adaugă 10,2 ml (25,6 nmol) de n-butil 450 litiu la 2,5 M în toluen, și amestecul este agitat timp de 10 minute. Apoi, 4,22 g (25,6 nmol) de metil 3-(4-piridil)propanoat, preparat prin reacția dintre 4-piridin carboxaldehidă cu trimetil fosfonoacetat în prezența hidrurii de sodiu în eterul dimetilglicol etilen, urmată de hidrogenarea catalitică a dublei legături cu hidrogen în prezența de paladiu pe cărbune 10 %, la 3 atmosfere, în soluție de acetat de etil 98 455 % pentru a se produce un ester saturat, este adăugat în 40 ml tetrahidrofuran și acest amestec este agitat timp de 30 minute la -78 °C. O soluție de 5,9 g (21,3 nmol) de 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-carbox-aldehidă în 10 ml tetrahidrofuran este adăugată și agitarea este continuă timp de 30 minute la - 78 °C.

RO 113643 Bl

60 Reactantul este împărțit între o soluție saturată de clorură de amoniu și eter, extractul organic este spălat cu saramură, uscat peste sulfat de magneziu, concentrat și rapid cromatografiat peste silicagel cu 5 % metanol în acetat de etil pentru a se obține 3,32 g (30 %) de metil 3-{2-n-butil-1-{(2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi2-(4-piridil)metilpropanoat. TLC pe silicagel cu metanol 5 % acetat de etil rezultă un

65 produs omogen cu un R_f de 0,79.

(ii) metil 3-acetoxi-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(4-piridil)metilpropanoat. O soluție de 3,32 g (7,5 nmol) metil 3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil]metil1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(4-piridil)metilpropanoat, 50 ml clorură de metilen, 150 mg (1,3 nmol) de 4-dimetilaminopiridină și 7,1 ml (75 nmol) de anhidridacetică sunt

470 agitate la temperatura ambiantă timp de 18 h. Se adaugă 5 ml apă, amestecul este agitat timp de 2 h și apoi diluat cu clorură de metilen și o soluție de 5 % bicarbonat de sodiu. Faza organică este spălată cu o soluție de bicarbonat de sodiu 5 % și saramură, uscată și concentrată pentru a da 4 g de compus impur cu titlu de mai sus. TLC pe silicagel cu metanol și acetat de metil 5 % dă în esență un material pătat 475 cu un R_f de 0,86. Nu este detectată materia primă. Acest material nu este mai departe purificat.

(iii) , metil (E)-3-(2-n-butil-1 -((2-clorfenil]metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(4-piridil)metil-2propanoat. Un amestec de (7,5 mol) metil 3-acetoxi-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 Himidazol-5-il)-2-(4-piridil)propanoat, 50 ml toluen și 3,4 ml (22,5 nmol) de 1,8-diazo-

480 biciclo(5.4.O)-undec-7-ene (DBU) este încălzit la 90 °C timp de 1 8 h sub argon.

Amestecul răcit este diluat cu eter și spălat cu saramură, uscat și concentrat la 3,1 g (97 %) din compusul cu titlu de mai sus. RMN-ul indică aceea că izomerul trans sau E este produsul primar.

(iv) . Acid (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(4-piridil)metil-2485 propanoat. □ soluție de 3,1 g (7,3 mol) metil (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H- imidazol-5-il)-2-(4-piridil)metil-2-propanoat în 16 ml de etanol este tratat cu o soluție de hidroxid de sodiu 10 % și amestecul este agitat timp de 1 8 h la 25 °C. Soluția este concentrată în vacuum, se adaugă apă, pH-ul este ajustat la 6,5 și substanța solidă rezultată este filtrată, spălată cu apă și cristalizată din metanol/eter pentru a se 490 obține 0,48 g de acid (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(4-piridilJmetil-2-propanoat, punct de topire 178-182 °C. (d).

Exemplul 4. Acid (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic.

(i). 2-n-butil-5-hidroximetil-4-iodimidazol. 148,75 g (0,661 mol) N-iodsuc495 cinimidă este adăugată la o soluție sub agitare, de 100,78 g (0,652 mol) 2-n-butil-4hidroximetilimidazol în 500 ml de alcool absolut. După 20 minute soluția este încălzită la 40-45 °C timp de 45 minute, diluată cu 2,5 I de apă și răcită brusc. Produsul cristalin este colectat prin filtrare, spălat cu apă și uscat pentru a se obține 174,5 g (95 %) substanță cristalină, punct de topire 166-166,5 °C.

500 (ii). 2-n-butil-4-iodimidazol-5-carboxaldehidă. Un amestec agitat format din

74,1 g (0,62 mol) de 2-n-butil-5-hidroximetil-4-iodimidazol și 360 g (4,14 mol) de bioxid de magneziu în 3 I de clorură de metilen este refluxat timp de 24 h folosind un vas colector pentru apă. Amestecul reacționat este filtrat cald peste Celite (R) care este apoi spălat cu 4,5 I clorură de metilen fierbinte. Filtratele sunt combinate prin ^r7 uscare, reziduul este dizolvat de două ori în 150 ml de metanol și soluția este

RO 113643 Bl concentrată prin evaporare. Reziduul este dizolvat în 130 ml de metanol și este răcit brusc. După cristalizare se adaugă încet 700 ml de apă. Amestecul este răcit brusc, substanța solidă este colectată prin filtrare și este spălată cu apă pentru a se obțne

145,2 (84 %) din produs, punct de topire 104-105 °C.

(iii) . MetiM-((2-n-butil-5-formil-4-iod-1 H-imidazol-1-il)metil)-naftalen-1-carboxilat. sio □ suspensie de 29,53 g (0,214 mol) de carbonat de potasiu pudră, 60,00 g (0,214 mol) de 2-n-butil-4-iodimidazol-5-carboxaldehidă și 65,68 g (0,235 mol) de metil-4brometilnaftalen-1-carboxilat (e.a.Dixon, A.Fischer, and F.P.Robinson, Can.J.Chem.,

59, 2629, 1981 )în 600 ml de dimetilformamidă este agitată timp de 5 h sub argon la 70 °C. Se adaugă 6,56 g (0,0235 mol) de thebrometil ester și suspensia este 515 agitată în plus 15 h la 70 °C. Amestecul reacționat este turnat în apă și substanța solidă rezultată este colectată prin filtrare, spălat cu apă, mărunțită câtva timp cu 250 ml de metanol fierbinte pentru a se obține 86,8 g (85 %) substanță solidă, punct de topire 177,5-179 °C.

(iv) . Metil-4-((2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metil)-naftalen-1-carboxilat. O 520 suspensie de 40 g (83,9 mol) de metil-4-((2-n-butil-5-formil-4-iod-1 H-imidazol-1il)metil)naftalen-1-carboxilat, 9,07 g (92,4 mol) de acetat de potasiu și 6 g de paladiu pe cărbune 10 %în 1,2 I de acetat de etil este hidrogenată timp de 2 h. Solidele sunt recuperate prin filtrare și suplimentar se adaugă 8 g de paladiu pe cărbune 10 % și 9,01 g (92,4 nmol) acetat de potasiu. După hidrogenare, amestecul reacționează 525 suplimentar 2 h și se recuperează solidele prin filtrare iar soluția este concentrată la aproximativ 1/3 din volum. Soluția de acetat de etil este spălată cu o soluție apoasă de carbonat de sodiu, uscată peste sulfat de magneziu, și concentrată sub vacuum pentru a da un ulei care se recristalizează. Recristalizarea din clorură de metilenhexan dă 25,77 g (87,6 %) cristale incolore, punct de topire 95,5-07 °C. 530 (v) . Metil (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carbometoxinaftil-1-il)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2tienil)metil-2-propenoat. Compusul din titlu este preparat din 25 g de metil-4-((2-nbutil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)-metil)naftalen-1-carboxilat urmând procedeul din exemplul 3 pentru a se obține 22,12 g (56 %) de produs sub formă de sare clorhidrică, punct de topire 21 7-21 8 °C. 535 (vi) . Acid (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxinaftil-1-il]metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metilpropenoic. O suspensie conținând 14,46 g (26,14 nmol) de metil-(E)-3-(2-n-butil-1((4-carboxinaftil-1-il)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoat, 8,38 g (2,09 nmol) de hidroxid de potasiu în amestec cu 165 ml etanol și 85 ml apă este agitată la temperatura mediului ambiant timp de 18 h. Prin concentrare sub vacuum și diluție 540 cu apă se obțn 400 ml de soluție limpede. Ajustând pH-ul la 4,03 cu acid clorhidric, se obțin cristale care recristalizate din metanol dau 9,89 g (80 %) cristale incolore, punct de topire 218-219 °C parțial hidratate.

Exemplul 5. Esterul etilic al acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxinaftil-1-il)metil1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic. O soluție de 5 g (14,27 nmol) de metil 545

4-((2-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metil)naften-1-carboxilat în 60 ml de etanol este tratată cu o soluție de 2 g (50 nmol) de hidroxid de sodiu în 30 ml apă. După agitare la 25 °C timp de 18 h amestecul reacționat este concentrat sub vacuum, distilat la 50 ml cu apă, și pH-ul este adus la 3,15 cu acid clorhidric 12 N. Filtrarea ames- f teă 5 50 talizare din acetat de etil se obține cristale de diferite forme, punct de topire 134-135°C.

RO 113643 Bl

La o soluție de 27,2 g (0,119 mol) de 2-carboxi-3-(2-tienil)-propionat în 250 ml benzen se adaugă 4,71 g (14 nmol) din acid-aldehida de mai sus, 3,58 g (42 nmol] piperidină și 10 ml de piridină, și soluția este refluxată timp de 18 h utilizând 555 un vas de colectare a apei. Substanțele volatile sunt apoi recuperate în vacuum, se adaugă toluen, și din nou sunt recuperate volatilele. Rexiduul este tratat cu soluție de bicarbonat de sodiu 2,5 % și hexan, care provoacă separarea unui ulei. Prin adiția acetatului de etil se obțin două faze. Faza apoasă este filtrată, adusă la un pH de 3,86 cu acid clorhidric 12 N și supusă extracției cu acetat de etil. Această soluție de acetat 560 de etil este uscată peste sulfat de magneziu și este concentrată sub vacuum pentru a da o rășină care este dizolvată în eter și apoi acidulată cu acid clorhidric eterat. Prin macerarea rășinii rezultate cu eter se obțin 5,32 g de cristale albe fin divizate, punct de topire 180-181 °c mai des 176 °c, sare a acidului clorhidric.

Activitatea contrară angiotensinei (II) a compușilor cu formula (I) este stabilită 565 prin metode in vitro și in vivo. Activitatea opusă in vitro este determinată prin abilitarea compușilor de a concura cu ¹²⁵l-angiotensină II, pentru a se lega la receptorii angiotensinei II vasculare și prin capacitatea lor de a se opune răspunsului contractibil al angiotensinei II în aorta izolată a iepurelui. Activitatea in vivo este evaluată prin eficiența compușilor de a inhiba răspunsul presiunii la angiotensină II exogenă în 570 șobolani și a presiunii micșorată a sângelui, pe un model de șobolan, dependent de hipertensiune.

Proba sau încercarea prin legătură cu o metodă radiologică este o modificare a metodei descrisă mai întâi în detaliu (Gunther et al.,C. Circ. Rest. 47: 278, 1980). □ fracțiune specială din artera mezenterică a unui șobolan este incubată într-un 575 tampon cu 80 pM de ¹²⁵l-angiotensină II, cu sau fără opușii angiotensinei II, timp de o oră, la 25 °C. Incubarea este terminată printr-o filtrare rapidă și receptorul fixat de ^l25l-angiotensină II se blochează sau e prins pe filtru și este măsurat cu un calculator gama. Potențialul opușilor angiotensinei II este exprimat ca IC₅₀, care este concentrația necesară pentru a deplasa sau înlocui 50 % din cantitatea totală de 580 angiotensină specia delimitată. Caracteristic lui IC₅₀ al compușilor invenției, izomerii, este cuprinsă între 0,1 nM și 30 nM.

Abilitatea compușilor de a se opune angiotensinei II în inducerea vasoconstricției este examinată pe aorta iepurelui. Sunt tăiate segmente de aortă toracică a iepurelui și sunt suspendate într-o baie conținând soluție de ser fiziologic. Segmentele inelare 58 5 sunt montate pe suporturi metalice și atașate unei forțe de deplasare care sunt concentrate la un înregistrator. Curbele corespunzătoare concentrației cumulate a angiotensinei II sunt efectuate în absența opozanților sau urmând după 30 minute de incubare cu opozanți. Constantele disociative opuse, Κθ, suntcalculate prin metoda proporției dozei, folosind concentrațiile medii efective. Ca exemplificare a K_B a 590 compușilor invenției Izomerii E este de la 0,1 nM până la 0,6 nM.

Șoarecii sunt preparați cu catetere venoase și în artera femurală și un tub stomacal ( Gellai et al., kidney Int., 15:419, 1979). După două sau trei zile de la această intervenție chirurgicală șoarecii sunt plasați în cuști păzite și presiunea sângelui este în mod conținu monitorizată de un cateter arterial cu traductor de

5-5 presiune și este înregistrată pe un aparat înregistrator. Schimbarea tensiunii arteriale între timp, ca răspuns la injecțiile intravenoase cu 250 mg/kg de angiotensină II, este

RO 113643 Bl comparată la diferiți timpi anteriori și urmând administrarea compușilor, intravenos sau oral, la doze de la 0,1 la 300 mg/kg. Doza de compus necesară pentru a produce o inhibare de 50 % a reacției de control la angiotensină II, IC₅₀, este utilizată pentru a estima potențialul compușilor. >soo

Activitatea antihipertensivă a compușilor este măsurată prin abilitatea lor de a reduce presiunea arterială, la șoareci prin hipertensiunea renin dependentă, prin legare pe artera renală stângă ( Cangiano et al., J.Pharmacol.Exp. Ther., 208:310, 1979). Legătura arterei renale la șoareci este preparată cu catetere cum s-a descris mai sus. Șapte sau opt zile după operație, timp în care plasma renin are cele mai eos înalte valori, șoarecii sunt plasați în cuști și în timp presiunea arterială este continuu înregistrată, anterior și în timpul administrării compușilor, intravenos sau oral. Doza de compus necesară pentru a reduce presiunea arterială la 30 mmHg, IC₃₀, este utilizată ca o estimare a potențialului.

Efectele scăderii presiunii intravenoase prezentate în această invenție poate fi eio măsurată prin procedeul descris de Watkins, et al., j.Ocular Pharmacol., 1 (2):161168, 1985.

Compușii prezentei invenții sunt încorporați în forme dozat convenabil, cum ar fi preparate injectabile, sau compuși activi pentru administrare orală, capsule sau tablete. Sunt utilizațe suporturi farmacologice solide sau lichide. Suporturile solide si5 cuprind amidon, lactoză, sulfat de calciu dihidratat, caolin, sucroză, talc, gelatină, agar, pectină, acacia,stearat de magneziu și acid stearic. Suporturile lichide cuprind sirop, ulei de alune, ulei de măsline, sare amară și apă. Similar, suporturile sau diluantul poate cuprinde materiale ca glicerilmonostearat sau glicerildistearat, singuri sau în amestec cu ceară. Cantitatea de suport solid variază larg, dar, preferabil, poate 620 fi de la 25 mg la 1,0 g pe unitate de doză. Când se folosește un suport lichid,preparatul va fi sub formă de sirop, elixir, emulsie, capsule de gelatină, lichid steril injectabil, cum ar fi sub formă de fiole, sau suspensie lichidă apoasă sau neapoasă.

Pentru administrarea oftalmologică, compozițiile farmaceutice adaptate cuprind >525 soluții, suspensii,unguente și inserții solide. Ca suporturi farmaceutice tipice, acceptabile, sunt de exemplu, apă, amestecurile cu apă, și solvenții miscibili cu apă, ca alcoolii inferiori sau uleiurile vegetale, și polimerii netoxici acceptabili din punct de vedere oftalmologie solubili în apă, de exemplu, derivații de celuloză, ca metil celuloza. Preparatul farmaceutic poate de asemenea să conțină substanțe auxiliare netoxice ca eso emulgatori, substanțe conservante, sicativi, agenți lianți, ca de exemplu, gliclii de polietilenă; componente antibacteriale ca compușii de amoniu cuaternari; ingredienții tampon ca clorurile metalelor alcaline; antioxidanți ca metabisulfit de sodiu; și alți ingredienți convenționali ca monolaurat sorbitan.

în plus, mai pot fi folosite, în prezenta propunere, sisteme de vehicule 6-5 convenționale pe gază de fosfat tampon ca vehicol oftalmic convenabil, ca suport.

Preparatul farmaceutic poate fi deasemenea în formă de adaos solid. De exemplu, se poate folosi un polimer solid solubil în apă, ca suport pentru medicament. Pot fi deasemenea utilizate adaosurile solide solubile în apă precum cele preparate din copolimerul acetat de vinii etilen. 22 :¹

Preparatele farmaceutice sunt fabricate urmând tehnicile convenționale ale chimiei farmaceutice, implicând sau cuprinzând amestecarea, granularea și cornRO 113643 Bl primarea, când este necesar, pentru formele de tablete, sau amestecarea, agregare și dizolvarea ingredientelor adecvate, pentru a da produsele dorite a fi administrate

645 pe cale orală, parenterală sau locală.

Doza compușilor din prezenta invenție cuprinsă în unitatea dozată farmaceutic, descrise mai sus, va fi o cantitate eficace, netoxică, aleasă din domeniul 0,01-200 mg/kg de compus activ, de preferință 1-100 mg/kg. Doza selectată sau aleasă este administrată la un pacient uman în funcție de necesarul de receptor antagonist sau 650 opus angiotensinei II, de la 1-6 ori zilnic, oral, rectal, local, prin injecții, sau continuu prin perfuzie. Unitățile dozate pentru administrarea orală, la om, conțin de preferință de la 1 la 500 mg compus activ. Preferabil, dozajele mai mici sunt utilizate pentru administrare parenterală. Administrarea orală, la dozaje mai mari, câteodată, poate fi deasemenea, mai utilă și convenabilă pentru pacient. Formulările actuale conțin 655 compusul activ într-o cantitate cuprinsă între 0,0001 la 0,1 cantitate/volum %, de preferință între 0,0001 la 0,01. Ca formă de unitate actuală a dozei care este aplicată ochiului uman , este o cantitate de compus activ, cuprinsă între 50 mg la 0,05 mg, de preferință 50 mg la 5 mg.

Nu sunt efecte toxice, acestea sunt inaceptabile, când compușii invenției sunt 660 administrați conform cu prezenta invenție.

Metoda prezentei invenții privind receptorii antagonici sau opuși angiotensinei II, din mamifere, incluzând și oamenii, cuprinde administrarea subiectului având nevoie de un astfel de antagonism, o cantitate efectivă din compusul prezentei invenții. Metoda prezentei invenții, de a produce o cantitate antihipertensivă și metode de a 665 trata disfuncția inimii congestionate, glaucomul și disfuncțiile renale cuprinde administrarea unui compus din această invenție, subiectului care-l necesită, folosind o cantitate eficientă pentru a se produce activitatea opusă.

Echivalenții proiectați ai compușilor prezentei invenții sunt alcătuiți corespunzător, substituienții putând fi adăugați în oricare din pozițiile nesubstituite ale 670 acestor compuși, pentru a se obține astfel de compuși care să aibă utilitatea farmaceutică a compușilor prezentei invenții.

Se dau în continuare câteva moduri de realizare a unor compoziții conținând compusul conform invenției:

A. Forma dozată pentru administrarea orală activă a compușilor cu formula 675 (I) este produsă prin depozitarea, amestecarea și umplerea în capsule gelatinoase dure a ingredienților, în proporția, de exemplu a celei descrise mai jos:

Ingredienții Cantități

-acid metansulfonic (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxifenil)metil-1 H-imidazol-5-il]-2-(4-tienil)metil-2-propenoic................ 100mg

680 -stearat de magneziu .................................... 10mg

-lactoză ............................................ 100mg

B. Sucroză dihidrat, sulfat de calciu și compușii activi cu formula [I] pentru administrare orală sunt amestecați și granulați cu soluție de gelatină 10 %. Granulele umede sunt depozitate, uscate, amestecate cu amidon, talc, acid stearic și apoi depozitate și comprimate sub formă de tablete.

RO 113643 Bl

Ingredienți Cantități

-Acidul (E)-3-(2-n-butil-1 -((4-carboxifenil-1 -il)-metil-1Himidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic........ 75 mg

-sulfat de calciu dihidrat.................................1OO mg eio

-sucroză ............... 15 mg

-amidon........................... 8mg

-talc ..................... 4mg

-acid stearic ...... 2mg

C. 50 mg ester etilic al acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxi-fenil-1-il)-metil-1 H- 695 imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic, este dispersat în 25 ml de soluție salină normală pentru a prepara substanța injectabila.

D. O soluție actuală oftalmologică pentru administrarea compușilor cu formula (I), este produsă prin amestecarea în condiții sterile a ingredienților, în proporțiile, de exemplu, a celor descrise mai jos:?oo

Ingredienți Cantități (mg/ml)

- metasulfonat al acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxifenil)metil-1 H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil]metil-2-propenoic 1,0

-fosfat de sodiu bibazic....................................10,4ιοί.

-fosfat de sodiu monobazic 2,4

-clorbutanol 5,0

-hidroxipropanol metilceluloză 5,0

-apă distilată.....................................q.s.ad.l.oml

-hidroxid de sodiu 1 N ............................. q.s.ad. pH 7,4 ~io

Este bine cunoscut că invenția nu se limitează la metodele prezentate mai sus și ilustrate corect și toate modificările vin din scopul prezentat în revendicări și sunt reținute.

Claims

Revendicări 15

1. Derivat de acizi imidazolalchenici caracterizat prin aceea că este metansulfonatul acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxifenil)- metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2tienil)metil-2-propenoic, compus polimorf unic, foarte stabil, având un punct de topire de 251-252 °C.
2. Derivat de acizi imidazolalchenici caracterizat prin aceea că este utilizat 720 sub formă de compoziție farmaceutică în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic pentru tratamentul hipertensiunii, pentru tratamentul insuficienței cardiace congestive și pentru tratamentul insuficienței renale.
3. Procedeul de preparare a metansulfonatului acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4carboxifenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic caracterizat prin aceea ^2 5 că constă în tratarea acidului (EJ-S-^-n-butil-ITK-carboxifeniljmetil-l H-imidazol-5-il)-2(2-tienil)-metil-2-propenoic cu acid metansulfonic în 2-propanol la aproximativ 8 °C.