RO113643B1 - Derivat de acizi imidazolalchenici si procedeu de preparare a acestuia - Google Patents
Derivat de acizi imidazolalchenici si procedeu de preparare a acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- RO113643B1 RO113643B1 RO94-00225A RO9400225A RO113643B1 RO 113643 B1 RO113643 B1 RO 113643B1 RO 9400225 A RO9400225 A RO 9400225A RO 113643 B1 RO113643 B1 RO 113643B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- methyl
- butyl
- imidazol
- acid
- thienyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract 2
- -1 (4-carboxyphenyl) -methyl-1H-imidazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 6
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 abstract description 5
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 abstract description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 14
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 14
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000005986 heart dysfunction Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1 SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOAIEIGFVKULON-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=CC=C1Cl ZOAIEIGFVKULON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZKBZGAMRJRWLR-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-1H-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1 UZKBZGAMRJRWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEQQTQVBOLZSGJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-2-phosphono-3-thiophen-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C1=CC=CS1)C(C)(C(=O)O)P(=O)(O)O UEQQTQVBOLZSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- ZBLMIMYMFNBXDB-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-2-butylimidazol-4-yl)methyl acetate Chemical compound CCCCC1=NC(COC(C)=O)=CN1C(C)=O ZBLMIMYMFNBXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKHPIBAKKVXLDL-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-4-iodo-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCCC1=NC(I)=C(CO)N1 DKHPIBAKKVXLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Cl MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 1-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)[O-])=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDIAKNVAAGSOEB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1Cl QDIAKNVAAGSOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKEHDKZQSBGYBH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-iodo-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(I)=C(C=O)N1 IKEHDKZQSBGYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- NHEFENRUJJZKIZ-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1Cl NHEFENRUJJZKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFXFVLIMVTYRL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-butyl-1h-imidazol-5-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound CCCCC1=NC(COC(C)[Si](C)(C)C)=CN1 WNFXFVLIMVTYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCMFEZDRQOJKMN-UHFFFAOYSA-N 1-butylimidazole Chemical compound CCCCN1C=CN=C1 MCMFEZDRQOJKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIGYYXIYTVBRJV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;lithium Chemical compound [Li].C1=CNC=N1 FIGYYXIYTVBRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQJAHRWZSWNEB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;prop-2-enoic acid Chemical class C1=CNC=N1.OC(=O)C=C COQJAHRWZSWNEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWVIBZNLDTRON-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CC(O)=O)=C(Cl)N1CC1=CC=CC=C1 TWWVIBZNLDTRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZRRFCGWTXNTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CN=CN1 OWZRRFCGWTXNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGGOEUVKDHKGKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylmethyl)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CS1 PGGOEUVKDHKGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRKWOSQTRDIPE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-butyl-5-chloro-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CC(O)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl PQRKWOSQTRDIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1 PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLHMXUTTRBZEK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl VYLHMXUTTRBZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHSXXGDTJEXNH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-thiophen-2-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CC1=CC=CS1 MOHSXXGDTJEXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKRFOKIVXNRQAF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentanimidamide Chemical compound CCCC(C)C(N)=N GKRFOKIVXNRQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWDNESIXGLWDB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzyl-5-chloro-2-phenylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C(Cl)=C(CCC(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XYWDNESIXGLWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJNEQWWZRSFCE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CS1 PMJNEQWWZRSFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- UGXPJGAIVCHNIS-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-butyl-1h-imidazole Chemical compound N1C(CCCC)=NC=C1CC1=CC=CC=C1 UGXPJGAIVCHNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AVVLWPPLLAJJQV-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methyl acetate Chemical compound CCCCC1=NC=C(COC(C)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl AVVLWPPLLAJJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- STCDDNDGEFVYKE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;propane Chemical compound CCC.C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 STCDDNDGEFVYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKGQAWZFHSQQB-QGOAFFKASA-N methyl (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-(thiophen-2-ylmethyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(=O)OC)/CC1=CC=CS1 FSKGQAWZFHSQQB-QGOAFFKASA-N 0.000 description 1
- JAIXBISQDJNKFO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=NC=C1 JAIXBISQDJNKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTRJLXKHMURIF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CS1 USTRJLXKHMURIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNUQHJWFIPTLJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-bromoethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCBr)C=C1 HNNUQHJWFIPTLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQVQFSGPRIVNKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxymethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(COS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 XQVQFSGPRIVNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGNSPPRLGZUIG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-butyl-5-formylimidazol-1-yl)methyl]naphthalene-1-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=C(C(=O)OC)C2=CC=CC=C12 ABGNSPPRLGZUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N pentanimidamide Chemical compound CCCCC(N)=N LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- FMNMEQSRDWIBFO-UHFFFAOYSA-N propanoyl phosphate Chemical compound CCC(=O)OP(O)(O)=O FMNMEQSRDWIBFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Invenția se referă la un nou derivat de acizi imidazolalchenic care este un receptor sau acceptor apos sau antagonic angiotensinei II, compus utilizat în inducerea sau provocarea hipertensiunii reglate, controlate, dirijată sau exacerbată prin angiotensina II, precum și în tratamentul disfuncției inimii congestionate, a defecțiunilor renale și a glaucomului.
Invenția se referă și la un procedeu pentru prepararea acestui compus. După cum se știe hormonul peptic al tensiunii, cunoscut ca angiotensină este răspunzător de acțiunea vasopresoare, care este implicată în etiologia hipertensiunii la om. Activitatea impropie a sistemelor renin-angiotensină dă impresia de a fi elementul cheie în hipertensiunea esențială sau fundamentală, disfuncția inimii congestionate, și în unele forme de boli renale. în plus, la acțiunea directă pe artere și arteriole, angiotensina II (lla), fiind unul din cei mai puternici vasoconstrictori endogeni cunoscuți, exercită stimularea prin eliberarea aldosteronului din cortexul, andrenal, și al glandei suprarenale. Pentru aceasta, sistemul renin-angiotensină, prin virtutea participării sale în controlul conducerii sodiului renal, joacă un rol important în hemostaza cardiovasculară.
întreruperea sistemului renin-angiotensină cu inhibitori enzimatici convertiți sau transformați, cum ar fi captopril, este dovedită prin a fi folosită clinic în tratamentul hipertensiunii și a disfuncției inimii congestionate, Abrams, W.B.,et al., 1984, Federation Proc., 43, 1314. Referitor la cea mai direct apropiată inhibare a sistemului renin-angiotensină va fi blocarea acțiunii A II la receptor, acceptor. în mod vizibil se sugerează aceea că A II, de asemenea, contribuie la vasoconstricția renală și retenția sodiului, care este caracteristic unui număr de boli, cum ar fi disfuncția inimii, ciroza și complicațiile importante, Hollemberg, N.K., 1984, J.Cardiovas. Pharmacol, 6, S 176.
în plus, recentele studii pe animale, sugerează aceea că inhibarea sistemului renin-angitensină poate fi benefică în oprirea sau slăbirea progresării disfuncției renale cronice, Anderson, S., et al., 1985, J.CIin.Invest., 76, 612. Deasemenea, în brevetul, South.african nr. 87/01, 653, se precizează că opușiilui A II sunt utilizați ca agenți de reducere și controlare a presiunii intraoculare ridicate, în special a glaucomului, la mamifere.
Compușii acestei invenții inhibă, blocheză și se opun acțiunii hormonului A II, și pentru aceasta sunt utilizați la reglarea și moderarea hipertensiunii induse de angiotensină, în disfuncționarea inimii congestionate, în defecțiunile renale și în alte boli atribuite acțiunii lui A II. Când compușii acestei invenții sunt administrați la mamifere, creșterea presiunii sângelui dată de A II este redusă și la alte manifestări bazate pe intervenția lui A II sunt micșorate și controlate. Compușii acestei invenții sunt deasemenea presupuși de a manifesta activitate diuretică.
Recunoașterea importanței blocării și inhibării activității sau acționării lui A II a stimulat alte eforturi, de a sintetiza compușii lui A II. Următoarele referiri fac cunoscuți derivați imidazolici care sunt descriși ca având activitate de blocare a lui A II și utilizați ca agenți hipotensivi.
in brevetul US 4.340.598 se revendică acizii imidazol-5-il-acetici și acizii imidazol-5-il-propanoici. în mod special, desvăluirea cuprinde acidul 1-benzil-2-n-butil-5clorimidazol-4-acetic și acidul 1-benzil-2-fenil-5-clorimidazol-4-propanoic.
RO 113643 Bl
In brevetul U.S. 4.355.040 se revendică derivații acidului imidazol-5-acetic substituiți. Un compus special, făcut cunoscut este acidul 1-(2-clorbenzil)-2-n-butil-4clorimidazol-5-acetic.
în brevetul EP 253.310 se dezvăluie o serie de acizi imidazol-propenoici. Doi intermediari descriși în acest brevet sunt etil-3-[1-(4-nitrQbenzil)-2-butil-4-clorimidazol-5- so il-propenoat și etil-3-(2-butil-4-clor-1 -(4-aminobenzil)imidazol-5-il)propenoat.
Brevetul EP 86/00297 face cunoscuți anumiți intermediari ca imidazolpropenoații, indicându-se și etil-3-[1-(4-fluorfenil)-4-izopropil-2-fenil-1H-imidazol5-il]-2-propenonatul.
Invenția se referă la metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)- 55 metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic, compus polimorf unic, foarte stabil, având un punct de topire de 251-252 °C.
Acest compus este utilizat sub formă de compoziție farmaceutică în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic și pentru tratamentul insuficienței renale.
Procedeul de preparare a metansulfonatului acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4- oo carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic și constă în tratarea acidului (E)-3-/2-n-butil-1 -/(4-carboxifeniljmetil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil-2propenoic cu acid metansulfonic în 2-propanol la aproximativ 8 °C.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează o formă de sare deosebită care se prezintă ca un compus polimorf cu o mare stabilitate care se poate folosi 65 pentru a preveni și trata hipertensiunea provocată de angiotensina II, în boli ca disfuncția inimii congestive, a disfuncțiilor renale, a glaucomului și care nu prezintă efecte toxice asupra pacienților umani. Procedeul pentru realizarea acestui compus este simplă și ușor de realizat.
Pentru o mai bună lămurire a acestei invenții arătăm următoarele: το
Metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic reprezintă o sare deosebită. Această sare se prezintă sub formă de compus polimorf unic, cu punct de topire ridicat. Această caracteristică a acestei săruri a rezultat mai ales din analizele de difracție a razelor X și din cele de DSC, vezi din anexe. Tot în urma investigațiilor fizico-chimice a rezultat și faptul că 75 metansulfonatul prin recristalizare din diferiți solvenți cu polarități diferite rezultă sub forma aceluiași compus polimorf unic. Acestă stare polimorfă unică este după toate aparențele forma cea mai stabilă termodinamic a moleculei. Toate aceste constatări prezintă o importanță deosebită, deoarece reproductibilitatea proprietăților care se asigură în cazul metanosulfonatului, este o condiție esențială în obținerea la scară eo comercializabilă. Atunci când acest compus urmează să se formuleze pentru uz terapeutic, ca antagonist al receptorului angiotensin II, este necesar ca acesta să se prezinte într-o formă unică, astfel ca să se obțină aceeași dizolvare și aceleași caracteristici de solubilitate de la șarjă la șarjă.
Metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5- 8 5 il/-2-(2-tienil]-metil-2-propenoic nu a fost descris anterior, deși zwitterionul a fost exemplificat și revendicat.
Forma de zwitterion prezintă dezavantajul că se prezintă într-o multitudine de forme polimorfe, ceea ce este un mare incovenient în utilizarea pe scară largă a produsului. Astfel, așa cum rezultă din tabelul anexat, în cazul recristalizării acestui compus într-o serie de condiții, se obține un număr diferit de forme polimorfe
RO 113643 Bl solvatate. De asemenea, așa cum rezultă din diagramele de difracție a razelor X, în cazul mai multor mostre de pudre de zwitterion, deși se remarcă existența unor vârfuri care coincid, majoritatea liniilor de difracție sunt diferite de la șarjă la șarjă. Acesta indică asupra unor structuri, cristaline diferite în cazul diferitelor șarje. Această constatare este în opoziție cu datele de difracție a razelor X, stabilite pe diferite șarje de metansulfonat a acidului (E]-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)-metil/-1Himidazol-5-il/-2-(2-tienil]-metil-2-propenoic, după cum se vede din diagrama anexată, în cazul acestei săruri difracția de raze X pentru mostre din șarje diferite, a prezentat aceleași poziții ale vârfurilor ceea ce este o indicație asupra unei forme cristaline unice stabile.
în consecință metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)-metil/1 H-imidazol-5-il/-2-{2-tienil)-metil-2-propenoic este o formă de sare deosebită, care se prezintă sub forma unui polimorf unic. Această formă se obține în mod preponderent, ceea ce face ca produsul să fie reproductibil de la șarje la șarje. Metansulfonatul se caracterizează printr-o foarte bună stabilitate, el fiind stabil în condiții normale cel puțin 3 ani, fără a se remarca vreo modificare. Alte forme ale acidului (E)-3-/2-n-butil1 -/(4-carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic, clorhidratul sau zwitterionul, nu prezintă aceleași caracteristici avantajoase, ca metansulfonatul.
Metansulfonatul acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenilj-metil/-1 H-imidazol-5il/-2-(2-tienil)-metil-2-propenoic reprezintă o formă de sare deosebită. Această sare se prezintă sub forma unui compus polimorf unic, cu punct de topire ridicat.
Compușii care sunt cu rol de blocare a receptorilor sau acceptorilor angiotensinei II sunt:
Acid (E]-3-/2-n-butil-1 -/(4-carboxifenil)-metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)-metil2-propenoic și
Esterul etilic al acidului (E)-3-/2-o-butil-1-/(4-carboxifenil]-metil/-1 H-imidazol-5il/-2-(2-tienil]-metil-2-propenoic; sau o sare a acestora, acceptebilă din punct de vedere farmaceutic, și metasulfonatu-lui acidului (E)-3-/2-n-butil-1-/(4-carboxifenil)metil/-1 H-imidazol-5-il/-2-(2-tienil)metil-2-propenoic.
Invenția se referă și la compoziții farmaceutice cuprinzând un purtător farmaceutic și o cantitate efectivă dintr-un compus numit mai sus.
De asemenea, sunt cuprinse în prezenta invenție metode pentru a se opune receptorilor angiotensinei II care cuprind administrarea unui subiect care are nevoie sau necesită ca tratament o cantitate efectivă dintr-un compus menționat mai sus. Invenția se referă și la metode de tratare a hipertensiunii, a disfuncției inimii congestionate, a glaucomului, și a defecțiunii renale prin administrarea acestor compuși.
Compușii acestei invenții sunt preparați prin procedeele descrise în cele de față, și ilustrate prin exemple. Reactivii, grupele de protecție și funcționale pe imidazol și alte fragmente ale moleculei trebuie să fie compatibile sau potrivite cu transformările chimice propuse. Fazele din sinteză trebuie să fie compatibile cu grupele funcționale și cu grupele de protecție pe imidazol și pe de altă parte cu ale moleculei.
Materia primă, 2-n-butilimidazol, este cunoscută din articolul din J.Org.Chem.
45: 4038, 1980, sau este sintetizată prin procedeele cunoscute. De exemplu, imidazolul este transformat în 2-n-butil-imidazol prin tratarea imidazolului cu trietilortoformiat și acid p-toluensulfonic dând imidazol 1-dietoxiortoamidă și apoi
RO 113643 Bl tratând cu n-butillitiu pentru a da derivatul de 2-litiu al ortoamidei și prin alchilare cu n-butil iodură într-un solvent adecvat, ca tetrahidrofuran.
Gruparea 1-substituită de naftil sau benzii este încorporată în 2-n-butilimidazol 140 prin procedee cunoscute, de exemplu, prin reacția cu o halogenură de naftil sau benzii substituită cu mesilat sau acetat, cum este de exemplu 2-clorbenzil bromură sau 4carbometoxibenzil bromură, Intr-un solvent adecvat, cum ar fi dimetilformamidă, în prezența unui acid acceptor adecvat, cum ar fi sodiul alchîlat, carbonat de sodiu sau de potasiu, sau o hidrură metalică, de preferință hidrură de sodiu, la o temperatură 145 de reacție cuprinsă între 25-1OG °C, de preferință în jur de 50 °C. Produsul rezultat 1-naftil-substituit sau benzil-2-n-butilimidazol este hidtoximetilat în poziția-5, de exemplu, prin tratarea cu formaldehidă în prezența acetatului de sodiu în acid acetic pentru a obține 1-naftil-substituit sau compuși intermediari de -benzil-2-n-butil-5hidroximetilimidazol. 150
Alternativ, preparatul intermediar de 5-hidroximetil imidazol este preparat prin tratarea unui imidoeter, cum ar fi eter valeramidin metilic, cu dihidroxiacetonă în soluție amoniacală, sub presiune, dând 2-n-butil-5-hidroximetilimidazol. Acest produs intermediar este tratat cu anhidridă acetică și dă 1 -acetil-5-acetoximetil-2-nbutilimidazol. Intermediarul diacetat este N-alchilat, de exemplu, folosind 2- 155 clorbenziltrifluat sau 4-carbometoxibenzil trifluat, și produsul rezultat 1-substituit-2-ηbutil-5-acetoximetil-imidazol este tratat cu o bază apoasă, cum este o soluție de hidroxid de sodiu 10 %, pentru a da 5-hidroximetilimidazoli ca produse intermediare, ce au fost descrise mai sus.
Gruparea hidroximetil a produsului intermediar preparat ca mai sus, este ΐΰο oxidată la o aldehidă, prin tratare cu un reactiv adecvat,ca acidul cromic anhidru pe silicagel în tetrahidrofuran, sau de preferință cu bioxid de magneziu adecvat, într-un solvent adecvat, ca benzen sau toluen, sau de preferință clorură de metilen, la o temperatură de 25-140 °C, de preferință la 25 °C. Aldehidele imidazol-5-carboxilice ce sunt tratate cu un fosfonat adecvat, cum ar fi trimetil-3-(2-tienil)-2-fosfonopropionat. 165 Fosfonatele sunt preparate, de exemplu, de la trialchil fosfonoacetați prin alchilare cu o clorură adecvată, mesilat sau acetat, în prezența unei baze adecvate, ca hidrură de sodiu, într-un solvent convenabil, ca glime, la o temperatură de reacție între 25-110 °C, de preferință în jur de 55 °c, pentru a da fosfonatul adecvat. Reacția imidazol-5carboxaldehidelor cu fosfonatele este executată în prezența unei baze convenabile, no cum este un alcoolat metalic, ca hidrură de litiu sau preferabil hidrură de sodiu, într-un solvent convenabil, ca etanol, metanol, dioxan, tetrahidrofuran, sau preferabil glime, la o temperatură de reacție la 10-50 °C, preferabil în jur de 25 °C, pentru a obține un amestec variabil de trans și cis, de exemplu (E) și (Z), 1-substituit-2-n-butil-5CH=C((2-tienil)metil-(COO-alchil)-imidazol. Acești izomeri sunt ușor separați prin 175 cromatografie pe silicagel, într-un sistem de solvenți convenabili, preferabil în hexan și acetat de etil, în amestec. Esterii sunt hidrolizați compușii acizi corespunzători folosind o bază, ca de exemplu hidroxidul de potasiu, hidroxidul de litiu sau hidroxidul de sodiu, într-un sistem de solvenți convenabili, cum ar fi de exemplu, soluții apoase de alcooli sau diglime. J-S1'1
Alternativ, 2-n-butilimidazol-5-carboxaldehidele-1 -substituite sunt preparate prin următoarul procedeu. Pornind de la 2-n-butilimidazol-5-carboxaldehide se tratează cu un reacțiv protector N-alchilat, ca de exemplu clormetil pivalat, in prezența unei baze
RO 113643 Bl
5
190
195
00
205
210
215
220 cum este carbonatul de potasiu, într-un solvent convenabil, cum ar fi dimetilformamidă, la o temperatură de 2O-5O °C, preferabil în jur de 25 °C pentru a da o N-alchilare pe ultimul atom de azot al nucleului de imidazol. Gruparea sau grupul 1-naftil substituit, sau benzii este încorporat în imidazol prin N-alchilarea aldehidei mai sus preparate cu compușii halometilbenzenului, cum ar fi metil 4-brommetilbenzoat sau metil 4-brometilnaftalin-1 -carboxilat, la o temperatură cuprinsă între 80-125 °C, de preferință în jur de TOO °C. Gruparea protectoare pe 3-azot a inelului imidazolic este îndepărtată prin hidroliză alcalină, de exemplu, utilizând un amestec în două faze de acetat de etil și o soluție apoasă de carbonat de sodiu, pentru a da n-butilimidazol5-carboxaldehidă-1-substituită. Compușii din această invenție pot fi preparați din acești derivați de 5-carboxal-dehidă prin metodele descrise mai înainte.
Alternativ, 2-n-butilimidazolii ca materii prime sunt tratați cu trimetilsililetoximetil(SEM)clorură pentru a da 1-(trimetilsilil)-etoximetil-2-n-butilimidazol. Reacția se produce de exemplu, în prezența hidrurii de sodiu într-un solvent ca dimetilformamida. Derivații de 5-tributiltiu sunt preparați prin litiere cu, de exemplu, butillitiu, într-un solvent convenabil, preferabil dietileter, urmat de tratarea litilului imidazol, ca derivat, cu o tributillitiu halogenură, de preferință tn-n-butillitiu-clorură, la o temperatură cuprinsă între -10 °C până la 35 °C, de preferință în jur de 25 °C. Apoi 1-SEM-2-n-butil-5-tributillitiu-imidazolul este cuplat cu un alfa, beta-ester de acid nasaturat având un rest de grupare în poziția beta, cum sunt halogenurile sau gruparea de trifluormetansulfoniloxi, de exemplu BrCR4=C((2-tienil)metil)(C00-alchil) în prezența unei legături de fosfină, cum ar fi bis(difenilfosfino)propan, sau trifenilfosfină și paladiu (II) drept compuși, sau de preferință tetrakis(trifenilfosfină)-paladiu (0), cu sau fără o bază, cum este tributilamină, la o temperatură cuprinsă între 50-150 °C, preferabil în jur de 120 °C. Ambii izomeri olefinici (E) și (Z) sunt preparați prin acest procedeu, și esterii izomerici sunt de separați prin cromatografiere pe silicagel. Gruparea 1-trimetilsililetoximetil 1-SEM de la izomerii (E) și (Z) este hidrolizată cu acid, de exemplu, o soluție apoasă de acid clorhidric, într-un solvent alcoolic convenabil, ca metanol sau etanol, și derivații imidazolici 1-substituiți sunt transformați în 1-tbutoxicarbonil imidazoli cu di-t-butil-dicarbonat (Hoppe-Seyler's Z.Physiol. Chem. ,1976, 357, 1651 ). Esterii 1-t-butoxicarbonil sunt alchilați și hidrolizați cu, de exemplu, 2clorbenzil triflat sau 4-carbometoxibenzil triflat, în prezența unei baze convenabile, de preferință diizopropiletilamină, într-un solvent convenabil, de preferință clorură de metilen, pentru a da derivații (esterici) de imidazol-1-substituiți.
Izomerii (E) și (Z) sunt hidrolizați la acizii (E) și (Z) prin metoda de mai sus descrisă.
Compușii acestei invenții sunt deasemenea preparați prin procedeul următor. 1-substituit-2-n-butil-imidazol-5-carboxaldehidele, preparate așa cum s-a descris mai sus, sunt tratate cu un acid semi-substituit, un derivat semi-ester malonic, cum ar fi etil-2-carboxi-3-(2-tienil)-propionat, în prezența unei baze, ca piperidină, într-un solvent convenabil, ca toluen, la o temperatură cuprinsă între 80-110 °C, de preferință în jur de 100 'C. Produsul rezultat, 1-substituit-2-n-butil-5-CH=C(R)5C00-alchilimidazol este hidrolizat în compușii corespunzători prezentei invenții, prin hidroliză alcalină, așa cum s-a descris mai sus.
Alternativ, compușii acestei invenții sunt preparați după cum urmează: 2-n-butilimidazol-5-carboxaldehidele-1-substituite preparate mai sus, sunt tratate cu un derivat
RO 113643 Bl de litiu al esterului metilic sau etilic substituit. Acești derivați de litiu sunt preparați din 230 reacția dintre litiu diizopropilamidă într-un solvent convenabil, de preferință tetrahidrofuran, cu un ester acid, ca R00C-CH2-CH2-(2-tienil), pentru a genera derivații de a/fe-litiu, la o temperatură cuprinsă între -78 °C și -10 °C, preferabil în jur de -78 °C, care sunt apoi tratați cu imidazol carboxaldehidă. Gruparea intermediară beta-hidroxi a esterului imidazolic este transformată Intr-un mesilat sau acetat și 235 mesilat, sau preferabil într-un acetat, este încălzită într-un solvent convenabil cum ar fi toluen, cu unu sau doi echivalenți ai 1,8-diazo-biciclo(5.4.O.)undec-7-ene, la o temperatură cuprinsă între 50-110 °C, de preferință la aproximativ 80 °C, pentru a furniza esterii acidului 3-(imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic. Izomerul [E] este izomerul olefinic predominant. Acizii sunt preparați din esteri prin metoda de mai sus. 240
Compușii prezentei invenții în care substituientul din poziția 1 a inelului imidazolic este substituit prin carboxi sunt formați de la compușii în care această grupare este substituită prin C02C1-C4-alchil folosind hidroliză bazică, cum este o soluție apoasă de hidroxid de sodiu sau de potasiu în metanol sau etanol, sau folosind o hidroliză acidă, cum ar fi o soluție apoasă de acid clorhidric. 245
Sărurile acide ale compușilor cu formula (I) sunt obținute din acizi organici sau anorganici adecvați prin metode practice cunoscute. De exemplu, baza este tratată cu un acid organic sau anorganic adecvat într-un solvent miscibil apos, cum este etanolul, cu izolarea sării prin îndepărtarea sau schimbarea solventului sau într-un solvent apos nemiscibil, când acidul este solubil în acesta, cum ar fi eterul etilic sau 250 cloroformul, din care sarea dorită se separă direct sau se izolează prin îndepărtarea solventului. Exemple reprezentative de acizi convenabili sunt acidul maleic, fumărie, benzoic, ascorbic, pamoic, succinic.bis-metilensalicilic, metansulfonic, etandisulfonic, acetic, propionic, tartic, salicilic, citric, gluconic, aspartic, stearic, palmitic, itaconic, glicolic, p-aminobenzoic, glutamic, benzensulfonic, clorhidric, bromhidric, sulfuric, 255 ciclohexilic-sulfamidic, fosforic și azotic.
Sărurile pe bază de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutic, ale compușilor cu formula (I) în care Re este hidrogen sunt preparate prin metodele cunoscute de la bazele organice și anorganice cuprinzând metale alcaline netoxice și baze alcalino pământoase, de exemplu, calciu, litiu, sodiu și potasiu ca hidroxizi; 222 hidroxidul de amoniu și baze organice netoxice, ca trietilamină, butilamina, piperazină, meglumină, caolină, dietanolamină, și trometamină.
Se dau în continuare următoarele exemple care ilustrează prepararea compușilor acestei invenții. Exemplele nu au intenția de a limita scopul acestei invenții cum este definită mai sus și după cum este revendicată mai jos. 2 65
Exemplul 1. Acid [E]-3-[2-n-butil-1 -{2-clorfenil]metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil]metil-2-propenoic.
(i) 2-n-butil-1-(2-clor-fenil)metil-1 H-imidazol. Imidazolul este transformat în derivat de
1-dietoxiortoamidă prin metoda lui Curtis și Brown, J.Org. Chem., 1980, 45, 20. Imidazol 12,8 g (0,19 mol) și 11 8,4 g (0,8 mol) de trietilortoformiat sunt tratate în 21Q prezența a 1 ,□ g de acid p-toluensulfonic pentru a da 20,6 (61 %) bp 65-70 °C (0,1 mm) de 1-di-etoxiortoamidă imidazol. Acest produs 24,0 g (0,14 mol) este dizolvat în 250 ml tetrahidrofuran uscat, răcit la -40 °C și la care se adaugă 56,4 ml (0,14 mol) n-butil litiu la 2,5 M în hexan, la -40 °c până la -35 °C. După 15 minute se adaugă 31,1 g (0,169 mol) nbutil iod la -40 °C, și reacția este supusă agitării pe durata 2^5
RO 113643 Bl întreagă a nopții, la o temperatura mediului ambiant. Reacția este divizată între eter și 0,3 N acid clorhidric, și stratul organic este supus extracției repetate cu acid clorhidric diluat. Extractele apoase combinate vor fi neutralizate cu o soluție de bicarbonat de sodiu, și extrase cu clorură de metilen, uscate peste sulfat de magneziu și concentrate. Printr-o distilare rapidă cu aparatul Kugelrohr se obțin 14,8 g (85 %) de 2-n-butil-imidazol.
9,7 g (0,078 mol) de 2-n-butilimidazol este dizolvat în 50 ml metanol și adăugată picătură cu picătură o soluție de sodiu metoxid din 2,31 g (0.0934 mol) de hidrura de sodiu în 250 ml metanol. După o oră soluția este evaporată la sec, și sarea de sodiu este pusă în 150 ml dimetilformamidă uscată și 16,3 g (0,079 mol) de 2-clorbenzil bromura. Amestecul este încălzit la 50 °C, timp de 17 h sub argon, turnată peste ghiață și produsul este extras din acetat de etil. Extractul este spălat, uscat și concentrat pentru a da 18,5 g de produs impur, care este cromatografiat peste silicagel cu 2:1 acetat de etil/hexan pentru a obține 11,9 g (61 %) de 2-nbutil-1-(2-clorfenil)metil-1 H-imidazol, sub formă de ulei. Cromatografia în strat subțire pe silicagel cu 4:1 acetat de etil/hexan dă o valoare Rf de 0.59.
(ii) 2-n-butil-1 -(2-clorfenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol.
Metoda 1. Un amestec de 95,5 g (0,384 mol) 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil-1 Himidazol, 500 ml 37 % formaldehidă, 80 g acetat de sodiu și 60 ml acid acetic sunt încălzite la reflux timp de 40 h sub argon. Reacția este concentrată în vacuum, și reziduul este agitat cu 500 ml de soluție de hidroxid de sodiu 20 % timp de 4 ore, diluat cu apă și extras cu clorură de metilen. Extractul este spălat, cu apă, uscat și concentrat. Produsul impur, 117 g, este rapid cromatografiat peste 600 g de silicagel cu un gradient de acetat de etil 10 %, de metanol în acetat de etil, pentru a da 8,3 g de materie primă, 24,5 g de amestec de materie primă și produs, și 44 g (41 %) de 2-n-butil-1-(2-clor-fenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol; punct de topire 8688 °C din acetat de etil. Mai departe se obține prin eluție bis-(4,5-hidroximetil) ca derivat; punct de topire 138-140 °C din acetat de etil.
Metoda 2. Un amestec de 250 g (1,66 mol) clorură de valeramidin metil eter și 150 g (0,83 mol) dihidroxiacetonă se dizolvă în soluție de amoniac și este menținută pe timpul nopții, la temperatura camerei, într-un recipient sub presiune, și apoi este încălzit la 65 °C timp de 4 h la 375 psi. Amoniacul este evaporat și reziduul este dizolvat în metanol 3L. Suspensia rezultată este refluxată cu adăugare de acetonitril (11). Soluția este decantată din clorură de amoniu solidă la cald. Acest procedeu este repetat și extractele combinate de acetonitril sunt tratate cu cărbune, filtrate la cald și filtratul este concentrat în vacuum pentru a da 253 g (1,63 mol) 2n-butil-5-hidroximetilimidazol ulei închis, randament 98 %.
Acest alcool impur, 253 g, este tratat cu 400 g de anhidridă acetică la -1 5 °C și apoi este ținut la cald, la temperatura mediului ambiant, sub agitare, și apoi agitat în plus timp de 19 h. Anhidrida acetică este evaporată la presiune redusă, reziduul este pus în clorură de metilen, și faza organică este spălată cu o soluție de 5 % bicarbonat de sodiu în apă. Extractul este uscat peste sulfat de sodiu și concentrat pentru a da 323 g, 83 % de 1-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol.
Acest diacetat este N-alchilat prin următorul procedeu. La o soluție de 120 ml (0,71 mol) anhidridă triflic în 200 ml de clorură de metilen la -79 QC sub argon, se adaugă o soluție de 128 ml (0,73 mol) diizopropil etilamină și 104 g, (0,72 mol]
RO 113643 Bl alcool 2-clorbenzilic în 350 ml clorură de metilen timp de 20 minute. După ce s-a agitat și a reacționat timp de 20 minute la -78 °C, această soluție este apoi tratată cu 146 g (0.61 mol) 1-acetil-4-acetoximetil-2-n-butilimidazol dizolvat în 300 ml clorură de metilen la un interval de peste 20 minute. Amestecul este apoi agitat la tem- 32 5 peratura camerei timp de 18 h și solvenții sunt apoi evaporați. Reziduul de 2-n-butil-5acetoximetil-1-(2-clorfenil)metil-1 H-imidazol este utilizat după purificare pentru hidroliză grupării acetat.
O soluție impură de 250 g 2-n-butil-5-acetoximetil-1-(2-cÎorfenil)metil-1 H-imidazol în 200 ml metanol este tratat cu o soluție de 700 ml hidroxid de sodiu 10 % și rara amestecul este încălzit pe o baie de aburi timp de 4 h. După răcire, este adăugată clorură de metilen, faza organică se separă, se spală cu apă, se usucă și se concentrează. Reziduul este dizolvat în eter, răcit, și granulat pentru a da produsul brut. Prin recristalizare din acetat de etil se obțin 176 g de 2-n-butil-1-(2clorfenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol, punct de topire 86-88 °C. Acestmaterial este 335 identic din toate punctele de vedere cu produsul preparat prin Metoda 1.
(iii) 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol-5-carboxaldehidă. O soluție de 5,4 g (0,0194 mol) 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil-5-hidroximetil-1 H-imidazol în 25 ml toluen este adăugată la o suspensie de 27 g bioxid de magneziu în 325 ml clorură de metilen. Suspensia este agitată la temperatura camerei timp de 17 h. Solidele sunt 340 filtrate și filtratul concentrat este rapid cro mato graf iat peste silicagel cu 6:4 hexan/acetat de etil pentru a se obțne 4,16 g (78 %) de 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil5-hidroximetil-1 H-imidazol-5-carboxaldehidă, sub formă de ulei. NMR-ul și IR-ul sunt conforme cu structura.
(iv) acidul (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2- 345 propenoic.
Metoda A. (a) trimetil-3-(2-tienil)-2-fosfonopropionat. La o soluție de 2,28 g (0,02 mol) 2-tiofenilmetanol în 25 ml tetraclorură de carbon se adaugă 6,81 g (0,026 mol) trifenilfosfină și soluția este refluxată timp de 3 h. Amestecul de reacție răcit este diluat cu 60 ml hexan, răcit brusc și filtrat. Concentratul filtrat, 4,6 g, este rac rapid cromatografiat peste silicagel cu 7:3 hexan/acetat de etil pentru a obține 1,52 g (57 %] 2-clorometiltiofen sub formă uleioasă.
□ suspensie de 0,271 g (11,3 mol] hidrură de sodiu în 40 ml glimă, uscat sub argon este tratat picătură cu picătură cu 1,87 g (10,3 nmol) trimetilfosfonoacetat în 5 ml glimă. Amestecul rezultat este agitat la temperatura camerei timp de 1,5 h. 355 Apoi se adaugă 1,5 g (11,3 nmol) 2-clormetil-tiofen, și amestecul este agitat la 65 °C timp de 18 h. Reacția este împărțită între apă și acetat de etil, și stratul organic este spălat cu apă și saramură, uscat cu sulfat de magneziu anhidru și concentrat obținându-se 1,9 g sub formă de ulei. Acesta este cromatografiat pe silicagel 4:1 acetat de etil/hexan pentru a se obține 800 ml (28 %] de trimetil-3-(2-tienil)-2- rara fosfonopropionat.
(b) meti l-( E)-3-( 2-n-buti I-1 -butil-1 -((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il-2-(2- tienil)metil-2-propenoat. La o suspensie de 69 mg (2,87 nmol) In 5 ml glimă se adaugă prin picurare o soluție de trimetil-3-(2-tienil)-2-fosfonopropionat în 3 ml glimă sub atmosferă de azot. Când evoluția gazului s-a slăbit, amestecul este încălzit la 50 rai C timp de 15 minute. O soluție de 0,53 g (1,92 nmol) 2-n-butil-1-(2-clor-feniljmetil-1 Himidazol-5-carboxaldehidă în 3 ml glimă, și amestecul este agitat la 60-65 'C timp
RO 113643 Bl de 5 h. Reactantul răcit este împărțit între apă și acetat de etil, și stratul organic este spălat cu apă, uscat, concentrat și cromatografiat rapid peste silicagel pentru a da
370 3 39 mg (41 %) de metil-(EL3-(2-n-butil-1-butil-1-((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il-2(2-tienil)metil-2-propeonat sub forma unui ulei, la care NMR-ul este în întregime conform cu forma trans sau E a olefinei.
(c) (E)-3-(2-n-butil-1 -((-2-clorfen il]metil)-1 H-imidazol-5-il-2-(2-tienil)metil-2-acid propeonic. O soluție de 336 g (0,783 mol) metil (E)-3-(2-n-butil-1-((-2-clorfenil)rnetil)375 1 H-imidazol-5-il-2-(2-tienil)metil-2-propenoat în 10 ml metanol este tratată cu o soluție de 4 ml hidroxid de sodiu 10 % și soluția este agitată timp de 3 h la 25 °C, ph-ul este ajustat la 5 și se precipită solidul. Amestecul este diluat cu apă, răcit și filtrat pentru a se obține 309 g de substanță solidă. Prin cristalizare din acetat de etil se obțin 195 mg (60 %) de (E)-3-(2-n-butil-1-{(-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il-2-(2-tienil)metil-2 acid 380 propenoic, punct de topire 177-179 °C.
Metoda B. (a) metil-3-(2-n-butil-1-((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2(2-tienil]metil propan. La o soluție de 1,96 g (0,0194 mol) diizopropilamină în 40 ml tetrahidrofuran pusă la -78 °C sub argon se adaugă 7,3 ml (0,0183 mol) de n-butil litiu la 2,5 M în toluen, și amestecul este agitat timp de 10 minute. Apoi, 2,83 g 385 (0,0 1 66 mol) de metil-3-(2-tienil)propanoat în 2 ml tetrahidrofuran este supus agitării timp de 30 minute la -78 °C. O soluție de 3 g (0,0111 mol) 2-n-butil-1-(2clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-carboxaldehidă în 4 ml tetrahidrofuran formează un amestec care este supus agitării la -78 °C timp de 30 minute. Reactantul este împărțit între o soluție de clorură de sodiu saturată și eter, extractul organic este 390 spălat cu saramură, uscat peste sulfat de magneziu anhidru, și concentrat la 6,67 g produs impur. Acesta este rapid cromatografiat peste 70 g de silicagel cu 4:1 acetat de etil/hexan, pentru a se obțne 4,03 g (81 %) de metil-3-(2-n-butil-1-(-2clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(2-tienil)metil-propanoat.
(b) metil-3-acetoxi-3-(2-n-butil-1 -(-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2-(2??5 tieniljmetilpropanoat. ϋ soluție de 4,03 g (9,02 nmol) metil-3-(2-n-butil-1-(-2- clorfenil)metil)-1H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(2-tienil)metilpropanoat în 100 ml clorură de metilen este tratat cu 0,386 g (3,16 nmol) 4-dimetil-aminopiridină. Apoi se adaugă 8,5 ml (9,02 nmol) anhidridă acetică prin picurare, la amestecul aflat sub agitare. Amestecul este supus agitării timp de 18 h, se adaugă 35 ml apă, amestecul este 4oo agitat timp de 1 oră și apoi diluat cu eter și cu o soluție saturatăde bicarbonat de sodiu. Stratul de eter este spălat cu saramură, uscat cu sulfat de magneziu anhidru și evaporat pentru a da 4,37 g (99 %) derivatul 3-acetoxi din titlu, sub formă uleioasă.
(c) metil-(E)-3-(2-n-butil-1 -((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2propenoat. Un amestec de 4,36 g (8,92 nmol) metil-3-acetoxi-3-(2-n-butil-1-((-2-
405 clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metilpropan în 80 ml toluen uscat este tratat cu 3,2 ml (21,4 nmol) 1,8-diazobiciclo(5.4.O.)undec-7-ene (DBU), și soluția rezultată este încălzită la 80 °C sub argon timp de 3 h. Solventul este evaporat, reziduul măcinat cu eter și se adaugă cărbune activ. După filtrare, filtratul este concentrat la 6,29 g, sub formă uleioasă, apoi este cromatografiat peste silicagel cu 65:35 no hexan/acetat de etil pentru a da 2,98 g (76 %) de metil-(E)-3-(2-n-butil-1 -((-2clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2-propenoat, al cărui NMR și TLC, acetat de etil 50 % în hexan pe silicagel, sunt identice cu ale produsului preparat prin Metoda A.
RO 113643 Bl (d). acidul (E>3-(2-n-butil-1-((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)metil-2propenoic. Hidroliza bazică a acestui ester, 2,88 g (6,71 nmol), conform cu Metoda 415
A (iii) dă 2,59 g (93 %) de acid (E)-3-(2-n-butil-1-((-2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2(2-tienil)metil-2-propeonoic, punct de topire 175-177 °C, care este identic cu produsul de la Metoda A.
Exemplul 2. Acidul (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxifenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-2-(2tienil)metil-2-propenoic. 420 (i) Prin procedeul de la exemplul 1 (ii), Metoda 2 (iii) și (iv) Metoda (B) folosind alcool 4-carboxometoxibenzil în locul alcoolului 2-clorbenzilic, se poate prepara compusul din titlu de mai sus, punct de topire 250-253 °C.
(ii) Prepararea monometansulfonatului. 3600 g din compusul din titlu este adăugat la 54 I de 2-propanol într-un reactor căptușit cu sticlă, de 90 litri. Suspensia 425 agitată este răcită la aproximativ 8 °C. Este adăugat 2448 g din acidul metansulfonic, rapid, și sub o agitare puternică a suspensiei. Materia primă dizolvată dă rapid în câteva minute, o soluție curată, limpede. Se observă o slabă reacție exotermă la aproximativ 11 DC. în final, substanța solidă albă se precipită din soluție în timp de trei minute. Suspensia este agitată la o temperatură de 3 °C, timp de 5,5 ore, și 430 substanța solidă este răcită și colectată prin centrifugare. După o spălare cu 10:1 de 2-propanol, produsul este uscat sub vacuum la 45 °C, până la o greutate constantă de 4,21 kg (94 %, incorect pentru probă ).
Produsul brut, 4,2 kg, este încărcat ca substanță solidă și supusă agitării în
6 1 acid acetic glacial, într-un reactor de 45 I căptușit cu sticlă. Suspensia este 435 încălzită la 80 °C, dând o soluție omogenă. Soluția este filtrată caldă printr-un filtru linear, și reactorul și filtrul linear sunt spălate în plus cu 4,2 I acid acetic. Soluțiile conbinate cu acid acetic sunt agitate cu o ușoară răcire la 25 °C, într-un reactor separat, căptușit cu sticlă. Precipitarea substanței solide începe a avea loc la aproximativ 45 °C. După 2,5 h suspensia este diluată cu 42 I de acetat de etil, 440 adăugat în două porții egale, la un interval de o oră. Suspensia este agitată suplimentartimp de 18 h pentru o precipitare complectă. Produsul solid este colectat prin centrifugare și spălat cu 10:1 acetat de etil. După uscare până la o greutate constantă, sub vacuum, la 40 °C, se recuperează 3,8 kg din produs, punct de topire 251-252 °C, 90,4 %,incorect pentru probă. 445
Exemplul 3. Acidul (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil)-1H-imidazol-5-il)-2-(4piridil)metil-2-propenoic.
(i). metil 3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil)-1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(4-piridil)metilpropanoat. La o soluție de 3,58 ml (25,6 nmol) diizopropilamină în 50 ml tetrahidrofuran uscat ținută la -78 °C sub argon, se adaugă 10,2 ml (25,6 nmol) de n-butil 450 litiu la 2,5 M în toluen, și amestecul este agitat timp de 10 minute. Apoi, 4,22 g (25,6 nmol) de metil 3-(4-piridil)propanoat, preparat prin reacția dintre 4-piridin carboxaldehidă cu trimetil fosfonoacetat în prezența hidrurii de sodiu în eterul dimetilglicol etilen, urmată de hidrogenarea catalitică a dublei legături cu hidrogen în prezența de paladiu pe cărbune 10 %, la 3 atmosfere, în soluție de acetat de etil 98 455 % pentru a se produce un ester saturat, este adăugat în 40 ml tetrahidrofuran și acest amestec este agitat timp de 30 minute la -78 °C. O soluție de 5,9 g (21,3 nmol) de 2-n-butil-1-(2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-carbox-aldehidă în 10 ml tetrahidrofuran este adăugată și agitarea este continuă timp de 30 minute la - 78 °C.
RO 113643 Bl
60 Reactantul este împărțit între o soluție saturată de clorură de amoniu și eter, extractul organic este spălat cu saramură, uscat peste sulfat de magneziu, concentrat și rapid cromatografiat peste silicagel cu 5 % metanol în acetat de etil pentru a se obține 3,32 g (30 %) de metil 3-{2-n-butil-1-{(2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi2-(4-piridil)metilpropanoat. TLC pe silicagel cu metanol 5 % acetat de etil rezultă un
65 produs omogen cu un Rf de 0,79.
(ii) metil 3-acetoxi-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(4-piridil)metilpropanoat. O soluție de 3,32 g (7,5 nmol) metil 3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil]metil1 H-imidazol-5-il)-3-hidroxi-2-(4-piridil)metilpropanoat, 50 ml clorură de metilen, 150 mg (1,3 nmol) de 4-dimetilaminopiridină și 7,1 ml (75 nmol) de anhidridacetică sunt
470 agitate la temperatura ambiantă timp de 18 h. Se adaugă 5 ml apă, amestecul este agitat timp de 2 h și apoi diluat cu clorură de metilen și o soluție de 5 % bicarbonat de sodiu. Faza organică este spălată cu o soluție de bicarbonat de sodiu 5 % și saramură, uscată și concentrată pentru a da 4 g de compus impur cu titlu de mai sus. TLC pe silicagel cu metanol și acetat de metil 5 % dă în esență un material pătat 475 cu un Rf de 0,86. Nu este detectată materia primă. Acest material nu este mai departe purificat.
(iii) , metil (E)-3-(2-n-butil-1 -((2-clorfenil]metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(4-piridil)metil-2propanoat. Un amestec de (7,5 mol) metil 3-acetoxi-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 Himidazol-5-il)-2-(4-piridil)propanoat, 50 ml toluen și 3,4 ml (22,5 nmol) de 1,8-diazo-
480 biciclo(5.4.O)-undec-7-ene (DBU) este încălzit la 90 °C timp de 1 8 h sub argon.
Amestecul răcit este diluat cu eter și spălat cu saramură, uscat și concentrat la 3,1 g (97 %) din compusul cu titlu de mai sus. RMN-ul indică aceea că izomerul trans sau E este produsul primar.
(iv) . Acid (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(4-piridil)metil-2485 propanoat. □ soluție de 3,1 g (7,3 mol) metil (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H- imidazol-5-il)-2-(4-piridil)metil-2-propanoat în 16 ml de etanol este tratat cu o soluție de hidroxid de sodiu 10 % și amestecul este agitat timp de 1 8 h la 25 °C. Soluția este concentrată în vacuum, se adaugă apă, pH-ul este ajustat la 6,5 și substanța solidă rezultată este filtrată, spălată cu apă și cristalizată din metanol/eter pentru a se 490 obține 0,48 g de acid (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(4-piridilJmetil-2-propanoat, punct de topire 178-182 °C. (d).
Exemplul 4. Acid (E)-3-(2-n-butil-1-((2-clorfenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic.
(i). 2-n-butil-5-hidroximetil-4-iodimidazol. 148,75 g (0,661 mol) N-iodsuc495 cinimidă este adăugată la o soluție sub agitare, de 100,78 g (0,652 mol) 2-n-butil-4hidroximetilimidazol în 500 ml de alcool absolut. După 20 minute soluția este încălzită la 40-45 °C timp de 45 minute, diluată cu 2,5 I de apă și răcită brusc. Produsul cristalin este colectat prin filtrare, spălat cu apă și uscat pentru a se obține 174,5 g (95 %) substanță cristalină, punct de topire 166-166,5 °C.
500 (ii). 2-n-butil-4-iodimidazol-5-carboxaldehidă. Un amestec agitat format din
74,1 g (0,62 mol) de 2-n-butil-5-hidroximetil-4-iodimidazol și 360 g (4,14 mol) de bioxid de magneziu în 3 I de clorură de metilen este refluxat timp de 24 h folosind un vas colector pentru apă. Amestecul reacționat este filtrat cald peste Celite (R) care este apoi spălat cu 4,5 I clorură de metilen fierbinte. Filtratele sunt combinate prin r7 uscare, reziduul este dizolvat de două ori în 150 ml de metanol și soluția este
RO 113643 Bl concentrată prin evaporare. Reziduul este dizolvat în 130 ml de metanol și este răcit brusc. După cristalizare se adaugă încet 700 ml de apă. Amestecul este răcit brusc, substanța solidă este colectată prin filtrare și este spălată cu apă pentru a se obțne
145,2 (84 %) din produs, punct de topire 104-105 °C.
(iii) . MetiM-((2-n-butil-5-formil-4-iod-1 H-imidazol-1-il)metil)-naftalen-1-carboxilat. sio □ suspensie de 29,53 g (0,214 mol) de carbonat de potasiu pudră, 60,00 g (0,214 mol) de 2-n-butil-4-iodimidazol-5-carboxaldehidă și 65,68 g (0,235 mol) de metil-4brometilnaftalen-1-carboxilat (e.a.Dixon, A.Fischer, and F.P.Robinson, Can.J.Chem.,
59, 2629, 1981 )în 600 ml de dimetilformamidă este agitată timp de 5 h sub argon la 70 °C. Se adaugă 6,56 g (0,0235 mol) de thebrometil ester și suspensia este 515 agitată în plus 15 h la 70 °C. Amestecul reacționat este turnat în apă și substanța solidă rezultată este colectată prin filtrare, spălat cu apă, mărunțită câtva timp cu 250 ml de metanol fierbinte pentru a se obține 86,8 g (85 %) substanță solidă, punct de topire 177,5-179 °C.
(iv) . Metil-4-((2-n-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metil)-naftalen-1-carboxilat. O 520 suspensie de 40 g (83,9 mol) de metil-4-((2-n-butil-5-formil-4-iod-1 H-imidazol-1il)metil)naftalen-1-carboxilat, 9,07 g (92,4 mol) de acetat de potasiu și 6 g de paladiu pe cărbune 10 %în 1,2 I de acetat de etil este hidrogenată timp de 2 h. Solidele sunt recuperate prin filtrare și suplimentar se adaugă 8 g de paladiu pe cărbune 10 % și 9,01 g (92,4 nmol) acetat de potasiu. După hidrogenare, amestecul reacționează 525 suplimentar 2 h și se recuperează solidele prin filtrare iar soluția este concentrată la aproximativ 1/3 din volum. Soluția de acetat de etil este spălată cu o soluție apoasă de carbonat de sodiu, uscată peste sulfat de magneziu, și concentrată sub vacuum pentru a da un ulei care se recristalizează. Recristalizarea din clorură de metilenhexan dă 25,77 g (87,6 %) cristale incolore, punct de topire 95,5-07 °C. 530 (v) . Metil (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carbometoxinaftil-1-il)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2tienil)metil-2-propenoat. Compusul din titlu este preparat din 25 g de metil-4-((2-nbutil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)-metil)naftalen-1-carboxilat urmând procedeul din exemplul 3 pentru a se obține 22,12 g (56 %) de produs sub formă de sare clorhidrică, punct de topire 21 7-21 8 °C. 535 (vi) . Acid (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxinaftil-1-il]metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metilpropenoic. O suspensie conținând 14,46 g (26,14 nmol) de metil-(E)-3-(2-n-butil-1((4-carboxinaftil-1-il)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoat, 8,38 g (2,09 nmol) de hidroxid de potasiu în amestec cu 165 ml etanol și 85 ml apă este agitată la temperatura mediului ambiant timp de 18 h. Prin concentrare sub vacuum și diluție 540 cu apă se obțn 400 ml de soluție limpede. Ajustând pH-ul la 4,03 cu acid clorhidric, se obțin cristale care recristalizate din metanol dau 9,89 g (80 %) cristale incolore, punct de topire 218-219 °C parțial hidratate.
Exemplul 5. Esterul etilic al acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxinaftil-1-il)metil1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic. O soluție de 5 g (14,27 nmol) de metil 545
4-((2-butil-5-formil-1 H-imidazol-1-il)metil)naften-1-carboxilat în 60 ml de etanol este tratată cu o soluție de 2 g (50 nmol) de hidroxid de sodiu în 30 ml apă. După agitare la 25 °C timp de 18 h amestecul reacționat este concentrat sub vacuum, distilat la 50 ml cu apă, și pH-ul este adus la 3,15 cu acid clorhidric 12 N. Filtrarea ames- f teă 5 50 talizare din acetat de etil se obține cristale de diferite forme, punct de topire 134-135°C.
RO 113643 Bl
La o soluție de 27,2 g (0,119 mol) de 2-carboxi-3-(2-tienil)-propionat în 250 ml benzen se adaugă 4,71 g (14 nmol) din acid-aldehida de mai sus, 3,58 g (42 nmol] piperidină și 10 ml de piridină, și soluția este refluxată timp de 18 h utilizând 555 un vas de colectare a apei. Substanțele volatile sunt apoi recuperate în vacuum, se adaugă toluen, și din nou sunt recuperate volatilele. Rexiduul este tratat cu soluție de bicarbonat de sodiu 2,5 % și hexan, care provoacă separarea unui ulei. Prin adiția acetatului de etil se obțin două faze. Faza apoasă este filtrată, adusă la un pH de 3,86 cu acid clorhidric 12 N și supusă extracției cu acetat de etil. Această soluție de acetat 560 de etil este uscată peste sulfat de magneziu și este concentrată sub vacuum pentru a da o rășină care este dizolvată în eter și apoi acidulată cu acid clorhidric eterat. Prin macerarea rășinii rezultate cu eter se obțin 5,32 g de cristale albe fin divizate, punct de topire 180-181 °c mai des 176 °c, sare a acidului clorhidric.
Activitatea contrară angiotensinei (II) a compușilor cu formula (I) este stabilită 565 prin metode in vitro și in vivo. Activitatea opusă in vitro este determinată prin abilitarea compușilor de a concura cu 125l-angiotensină II, pentru a se lega la receptorii angiotensinei II vasculare și prin capacitatea lor de a se opune răspunsului contractibil al angiotensinei II în aorta izolată a iepurelui. Activitatea in vivo este evaluată prin eficiența compușilor de a inhiba răspunsul presiunii la angiotensină II exogenă în 570 șobolani și a presiunii micșorată a sângelui, pe un model de șobolan, dependent de hipertensiune.
Proba sau încercarea prin legătură cu o metodă radiologică este o modificare a metodei descrisă mai întâi în detaliu (Gunther et al.,C. Circ. Rest. 47: 278, 1980). □ fracțiune specială din artera mezenterică a unui șobolan este incubată într-un 575 tampon cu 80 pM de 125l-angiotensină II, cu sau fără opușii angiotensinei II, timp de o oră, la 25 °C. Incubarea este terminată printr-o filtrare rapidă și receptorul fixat de l25l-angiotensină II se blochează sau e prins pe filtru și este măsurat cu un calculator gama. Potențialul opușilor angiotensinei II este exprimat ca IC50, care este concentrația necesară pentru a deplasa sau înlocui 50 % din cantitatea totală de 580 angiotensină specia delimitată. Caracteristic lui IC50 al compușilor invenției, izomerii, este cuprinsă între 0,1 nM și 30 nM.
Abilitatea compușilor de a se opune angiotensinei II în inducerea vasoconstricției este examinată pe aorta iepurelui. Sunt tăiate segmente de aortă toracică a iepurelui și sunt suspendate într-o baie conținând soluție de ser fiziologic. Segmentele inelare 58 5 sunt montate pe suporturi metalice și atașate unei forțe de deplasare care sunt concentrate la un înregistrator. Curbele corespunzătoare concentrației cumulate a angiotensinei II sunt efectuate în absența opozanților sau urmând după 30 minute de incubare cu opozanți. Constantele disociative opuse, Κθ, suntcalculate prin metoda proporției dozei, folosind concentrațiile medii efective. Ca exemplificare a KB a 590 compușilor invenției Izomerii E este de la 0,1 nM până la 0,6 nM.
Șoarecii sunt preparați cu catetere venoase și în artera femurală și un tub stomacal ( Gellai et al., kidney Int., 15:419, 1979). După două sau trei zile de la această intervenție chirurgicală șoarecii sunt plasați în cuști păzite și presiunea sângelui este în mod conținu monitorizată de un cateter arterial cu traductor de
5-5 presiune și este înregistrată pe un aparat înregistrator. Schimbarea tensiunii arteriale între timp, ca răspuns la injecțiile intravenoase cu 250 mg/kg de angiotensină II, este
RO 113643 Bl comparată la diferiți timpi anteriori și urmând administrarea compușilor, intravenos sau oral, la doze de la 0,1 la 300 mg/kg. Doza de compus necesară pentru a produce o inhibare de 50 % a reacției de control la angiotensină II, IC50, este utilizată pentru a estima potențialul compușilor. >soo
Activitatea antihipertensivă a compușilor este măsurată prin abilitatea lor de a reduce presiunea arterială, la șoareci prin hipertensiunea renin dependentă, prin legare pe artera renală stângă ( Cangiano et al., J.Pharmacol.Exp. Ther., 208:310, 1979). Legătura arterei renale la șoareci este preparată cu catetere cum s-a descris mai sus. Șapte sau opt zile după operație, timp în care plasma renin are cele mai eos înalte valori, șoarecii sunt plasați în cuști și în timp presiunea arterială este continuu înregistrată, anterior și în timpul administrării compușilor, intravenos sau oral. Doza de compus necesară pentru a reduce presiunea arterială la 30 mmHg, IC30, este utilizată ca o estimare a potențialului.
Efectele scăderii presiunii intravenoase prezentate în această invenție poate fi eio măsurată prin procedeul descris de Watkins, et al., j.Ocular Pharmacol., 1 (2):161168, 1985.
Compușii prezentei invenții sunt încorporați în forme dozat convenabil, cum ar fi preparate injectabile, sau compuși activi pentru administrare orală, capsule sau tablete. Sunt utilizațe suporturi farmacologice solide sau lichide. Suporturile solide si5 cuprind amidon, lactoză, sulfat de calciu dihidratat, caolin, sucroză, talc, gelatină, agar, pectină, acacia,stearat de magneziu și acid stearic. Suporturile lichide cuprind sirop, ulei de alune, ulei de măsline, sare amară și apă. Similar, suporturile sau diluantul poate cuprinde materiale ca glicerilmonostearat sau glicerildistearat, singuri sau în amestec cu ceară. Cantitatea de suport solid variază larg, dar, preferabil, poate 620 fi de la 25 mg la 1,0 g pe unitate de doză. Când se folosește un suport lichid,preparatul va fi sub formă de sirop, elixir, emulsie, capsule de gelatină, lichid steril injectabil, cum ar fi sub formă de fiole, sau suspensie lichidă apoasă sau neapoasă.
Pentru administrarea oftalmologică, compozițiile farmaceutice adaptate cuprind >525 soluții, suspensii,unguente și inserții solide. Ca suporturi farmaceutice tipice, acceptabile, sunt de exemplu, apă, amestecurile cu apă, și solvenții miscibili cu apă, ca alcoolii inferiori sau uleiurile vegetale, și polimerii netoxici acceptabili din punct de vedere oftalmologie solubili în apă, de exemplu, derivații de celuloză, ca metil celuloza. Preparatul farmaceutic poate de asemenea să conțină substanțe auxiliare netoxice ca eso emulgatori, substanțe conservante, sicativi, agenți lianți, ca de exemplu, gliclii de polietilenă; componente antibacteriale ca compușii de amoniu cuaternari; ingredienții tampon ca clorurile metalelor alcaline; antioxidanți ca metabisulfit de sodiu; și alți ingredienți convenționali ca monolaurat sorbitan.
în plus, mai pot fi folosite, în prezenta propunere, sisteme de vehicule 6-5 convenționale pe gază de fosfat tampon ca vehicol oftalmic convenabil, ca suport.
Preparatul farmaceutic poate fi deasemenea în formă de adaos solid. De exemplu, se poate folosi un polimer solid solubil în apă, ca suport pentru medicament. Pot fi deasemenea utilizate adaosurile solide solubile în apă precum cele preparate din copolimerul acetat de vinii etilen. 22 :1
Preparatele farmaceutice sunt fabricate urmând tehnicile convenționale ale chimiei farmaceutice, implicând sau cuprinzând amestecarea, granularea și cornRO 113643 Bl primarea, când este necesar, pentru formele de tablete, sau amestecarea, agregare și dizolvarea ingredientelor adecvate, pentru a da produsele dorite a fi administrate
645 pe cale orală, parenterală sau locală.
Doza compușilor din prezenta invenție cuprinsă în unitatea dozată farmaceutic, descrise mai sus, va fi o cantitate eficace, netoxică, aleasă din domeniul 0,01-200 mg/kg de compus activ, de preferință 1-100 mg/kg. Doza selectată sau aleasă este administrată la un pacient uman în funcție de necesarul de receptor antagonist sau 650 opus angiotensinei II, de la 1-6 ori zilnic, oral, rectal, local, prin injecții, sau continuu prin perfuzie. Unitățile dozate pentru administrarea orală, la om, conțin de preferință de la 1 la 500 mg compus activ. Preferabil, dozajele mai mici sunt utilizate pentru administrare parenterală. Administrarea orală, la dozaje mai mari, câteodată, poate fi deasemenea, mai utilă și convenabilă pentru pacient. Formulările actuale conțin 655 compusul activ într-o cantitate cuprinsă între 0,0001 la 0,1 cantitate/volum %, de preferință între 0,0001 la 0,01. Ca formă de unitate actuală a dozei care este aplicată ochiului uman , este o cantitate de compus activ, cuprinsă între 50 mg la 0,05 mg, de preferință 50 mg la 5 mg.
Nu sunt efecte toxice, acestea sunt inaceptabile, când compușii invenției sunt 660 administrați conform cu prezenta invenție.
Metoda prezentei invenții privind receptorii antagonici sau opuși angiotensinei II, din mamifere, incluzând și oamenii, cuprinde administrarea subiectului având nevoie de un astfel de antagonism, o cantitate efectivă din compusul prezentei invenții. Metoda prezentei invenții, de a produce o cantitate antihipertensivă și metode de a 665 trata disfuncția inimii congestionate, glaucomul și disfuncțiile renale cuprinde administrarea unui compus din această invenție, subiectului care-l necesită, folosind o cantitate eficientă pentru a se produce activitatea opusă.
Echivalenții proiectați ai compușilor prezentei invenții sunt alcătuiți corespunzător, substituienții putând fi adăugați în oricare din pozițiile nesubstituite ale 670 acestor compuși, pentru a se obține astfel de compuși care să aibă utilitatea farmaceutică a compușilor prezentei invenții.
Se dau în continuare câteva moduri de realizare a unor compoziții conținând compusul conform invenției:
A. Forma dozată pentru administrarea orală activă a compușilor cu formula 675 (I) este produsă prin depozitarea, amestecarea și umplerea în capsule gelatinoase dure a ingredienților, în proporția, de exemplu a celei descrise mai jos:
Ingredienții Cantități
-acid metansulfonic (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxifenil)metil-1 H-imidazol-5-il]-2-(4-tienil)metil-2-propenoic................ 100mg
680 -stearat de magneziu .................................... 10mg
-lactoză ............................................ 100mg
B. Sucroză dihidrat, sulfat de calciu și compușii activi cu formula [I] pentru administrare orală sunt amestecați și granulați cu soluție de gelatină 10 %. Granulele umede sunt depozitate, uscate, amestecate cu amidon, talc, acid stearic și apoi depozitate și comprimate sub formă de tablete.
RO 113643 Bl
Ingredienți Cantități
-Acidul (E)-3-(2-n-butil-1 -((4-carboxifenil-1 -il)-metil-1Himidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic........ 75 mg
-sulfat de calciu dihidrat.................................1OO mg eio
-sucroză ............... 15 mg
-amidon........................... 8mg
-talc ..................... 4mg
-acid stearic ...... 2mg
C. 50 mg ester etilic al acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxi-fenil-1-il)-metil-1 H- 695 imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic, este dispersat în 25 ml de soluție salină normală pentru a prepara substanța injectabila.
D. O soluție actuală oftalmologică pentru administrarea compușilor cu formula (I), este produsă prin amestecarea în condiții sterile a ingredienților, în proporțiile, de exemplu, a celor descrise mai jos:?oo
Ingredienți Cantități (mg/ml)
- metasulfonat al acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxifenil)metil-1 H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil]metil-2-propenoic 1,0
-fosfat de sodiu bibazic....................................10,4ιοί.
-fosfat de sodiu monobazic 2,4
-clorbutanol 5,0
-hidroxipropanol metilceluloză 5,0
-apă distilată.....................................q.s.ad.l.oml
-hidroxid de sodiu 1 N ............................. q.s.ad. pH 7,4 ~io
Este bine cunoscut că invenția nu se limitează la metodele prezentate mai sus și ilustrate corect și toate modificările vin din scopul prezentat în revendicări și sunt reținute.
Claims (3)
- Revendicări 151. Derivat de acizi imidazolalchenici caracterizat prin aceea că este metansulfonatul acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4-carboxifenil)- metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2tienil)metil-2-propenoic, compus polimorf unic, foarte stabil, având un punct de topire de 251-252 °C.
- 2. Derivat de acizi imidazolalchenici caracterizat prin aceea că este utilizat 720 sub formă de compoziție farmaceutică în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic pentru tratamentul hipertensiunii, pentru tratamentul insuficienței cardiace congestive și pentru tratamentul insuficienței renale.
- 3. Procedeul de preparare a metansulfonatului acidului (E)-3-(2-n-butil-1-((4carboxifenil)metil-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propenoic caracterizat prin aceea ^2 5 că constă în tratarea acidului (EJ-S-^-n-butil-ITK-carboxifeniljmetil-l H-imidazol-5-il)-2(2-tienil)-metil-2-propenoic cu acid metansulfonic în 2-propanol la aproximativ 8 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/746,262 US5185351A (en) | 1989-06-14 | 1991-08-14 | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| PCT/US1992/006734 WO1993003722A1 (en) | 1991-08-14 | 1992-08-12 | Imidazolyl-alkenoic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113643B1 true RO113643B1 (ro) | 1998-09-30 |
Family
ID=25000103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-00225A RO113643B1 (ro) | 1991-08-14 | 1992-08-12 | Derivat de acizi imidazolalchenici si procedeu de preparare a acestuia |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5185351A (ro) |
| EP (1) | EP0641203B1 (ro) |
| JP (1) | JPH07500579A (ro) |
| CN (1) | CN1036396C (ro) |
| AP (3) | AP525A (ro) |
| AT (1) | ATE226073T1 (ro) |
| AU (1) | AU667824B2 (ro) |
| BG (1) | BG61593B1 (ro) |
| BR (1) | BR9206443A (ro) |
| CA (1) | CA2115170C (ro) |
| CZ (1) | CZ281635B6 (ro) |
| DE (1) | DE69232817T2 (ro) |
| DK (1) | DK0641203T3 (ro) |
| ES (1) | ES2185617T3 (ro) |
| FI (1) | FI114796B (ro) |
| HU (1) | HU225048B1 (ro) |
| IL (1) | IL102813A (ro) |
| MA (1) | MA22626A1 (ro) |
| MX (1) | MX9204737A (ro) |
| MY (1) | MY110205A (ro) |
| NO (1) | NO305172B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ243966A (ro) |
| OA (1) | OA09884A (ro) |
| PL (1) | PL177234B1 (ro) |
| PT (1) | PT100779B (ro) |
| RO (1) | RO113643B1 (ro) |
| RU (1) | RU2124513C1 (ro) |
| SK (1) | SK281252B6 (ro) |
| TW (1) | TW234690B (ro) |
| UA (1) | UA40587C2 (ro) |
| WO (1) | WO1993003722A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA926133B (ro) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5418250A (en) * | 1989-06-14 | 1995-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| US6034114A (en) * | 1990-12-14 | 2000-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
| GB9027200D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| US6025380A (en) * | 1990-12-14 | 2000-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
| WO1992010189A1 (en) * | 1990-12-14 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| US6028091A (en) * | 1990-12-14 | 2000-02-22 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
| US5447949A (en) * | 1991-05-15 | 1995-09-05 | Smithkline Beecham Corporation | N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity |
| US20030166700A1 (en) * | 1991-12-12 | 2003-09-04 | Smithkline Beecham P.L.C. | Medicament |
| US5308853A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
| DE4206043A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| US5824696A (en) * | 1993-09-01 | 1998-10-20 | Smithkline Beecham Corporation | Medicaments |
| US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| BR9507668A (pt) * | 1994-05-20 | 1997-10-07 | Smithkline Beecham Corp | Intermédio para preparar um composto farmaceuticamente atívo |
| BR9508178A (pt) * | 1994-06-29 | 1997-11-18 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas de receptor de vitronectina |
| US6613789B2 (en) | 1994-07-28 | 2003-09-02 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation |
| US5616601A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| US6420412B2 (en) | 1996-03-29 | 2002-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation |
| WO1997036874A1 (en) * | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation |
| AR011126A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios. |
| AR011125A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar eprosartano |
| ZA984421B (en) * | 1997-05-27 | 1998-11-27 | Smithkline Beecham Corp | Method of treating isolated systolic hypertension |
| US20030045561A1 (en) * | 2001-02-06 | 2003-03-06 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating isolated systolic hypertension |
| ES2182334T3 (es) | 1997-06-27 | 2003-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Monohidrato de eprosartan. |
| PL198875B1 (pl) * | 1997-08-06 | 2008-07-31 | Smithkline Beecham Corp | Kompleks kwasu (E)-α-[2-n-butylo-1-[(4-karboksyfenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]metyleno-2-tiofenopropionowego arginylu, sposób jego wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca ten związek oraz jego zastosowanie |
| US6630498B2 (en) | 1997-08-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation |
| US6558699B2 (en) * | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| NZ504565A (en) * | 1997-11-17 | 2002-11-26 | Smithkline Beecham Corp | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations of eprosartan used to block angiotensin II (AII) receptors in the treatment of hypertension, congestive heart failure and renal failure |
| ZA991922B (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
| US6517871B1 (en) * | 1998-07-20 | 2003-02-11 | Smithkline Beecham Corporation | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form |
| CN1177835C (zh) | 1998-07-24 | 2004-12-01 | 拜尔公司 | 取代的苯甲酰基环己二酮类化合物 |
| DE19920791A1 (de) * | 1999-05-06 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylisoxazole |
| DE19921424A1 (de) | 1999-05-08 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylketone |
| DE19946853A1 (de) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Bayer Ag | Substituierte Arylketone |
| DE10004084A1 (de) * | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Bayer Ag | Substituierte Imid-Derivate |
| DE10221121A1 (de) * | 2002-05-13 | 2003-12-04 | Bayer Cropscience Ag | N'-Cyano-N-methyl-imidamid-Derivate |
| RS20050106A (sr) | 2002-08-19 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc., | Kombinovana terapija hiperproliferativnih bolesti |
| BRPI0410840A (pt) * | 2003-05-30 | 2006-07-04 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados substituìdos de pirrol, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| PL1673107T3 (pl) * | 2003-10-10 | 2008-06-30 | Abbott Laboratories Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca selektywnego agonistę receptora imidazoliny I1 i bloker receptora angiotensyny II |
| US20060099230A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Chin-Chih Chiang | Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability |
| CA2590533C (en) * | 2004-11-23 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| EP1752450A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-14 | Merck Sante | Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| JP2009514851A (ja) * | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| WO2007066678A1 (ja) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 角結膜障害治療剤 |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| MX2009000439A (es) * | 2006-07-14 | 2009-02-04 | Ranbaxy Lab Ltd | Formas polimorficas de un inhibidor de hmg-coa reductasa y usos de las mismas. |
| US20080014263A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| WO2008078330A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Hetero Drugs Limited | Improved process for eprosartan |
| JP5546451B2 (ja) | 2007-06-04 | 2014-07-09 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2181109A4 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Ltd | CRYSTALLINE PARTICLES OF EPROSARTAN MESYLATE AND PROCESS FOR PREPARING PURE EPROSARTAN |
| EP2295430A3 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Limited | Crystalline solid of eprosartan acetate |
| JP2011500783A (ja) * | 2007-10-22 | 2011-01-06 | オーキッド リサーチ ラボラトリーズ リミテッド | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 |
| WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
| CN101215284B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-10-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦的制备方法 |
| WO2009122421A2 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Hetero Research Foundation | Improved process for eprosartan intermediate |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| CN101333216A (zh) * | 2008-08-03 | 2008-12-31 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺 |
| WO2010075347A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone |
| WO2011004384A2 (en) | 2009-06-05 | 2011-01-13 | Glochem Industries Limited | Process for the preparation of eprosartan |
| WO2011051975A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts |
| CA2783699C (en) | 2009-12-08 | 2019-01-15 | Case Western Reserve University | Primary amine compounds for treating ocular disorders |
| RU2525156C2 (ru) * | 2010-07-15 | 2014-08-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Фирма "Материа Медика Холдинг" | Способ лечения и профилактики артериальной гипертензии и фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| KR101708538B1 (ko) | 2011-08-26 | 2017-02-20 | 욱크하르트 리미티드 | 심혈관 질환의 치료 방법 |
| HK1220696A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 鸟苷酸环化酶激动剂及其用途 |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| MX2015014666A (es) | 2013-04-17 | 2016-03-01 | Pfizer | Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares. |
| EP4424697A3 (en) | 2013-06-05 | 2024-12-25 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| JP6422868B2 (ja) | 2013-07-23 | 2018-11-14 | 第一三共株式会社 | 高血圧症の予防又は治療のための医薬 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CA3015964C (en) | 2016-03-24 | 2021-08-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for treating renal disease |
| CA3103599A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treatment of hypertension with an angiotensin ii receptor blocker pharmaceutical composition |
| DK3911648T3 (da) | 2019-01-18 | 2025-01-13 | Astrazeneca Ab | 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormethoxy)-2-pyrimidinyl]amino]cyclopentyl]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-on som pcsk9-hæmmer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| JPS58157768A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体 |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| ES2142789T3 (es) * | 1989-06-14 | 2000-05-01 | Smithkline Beecham Corp | Acidos imidazolil-alquenoicos. |
| CA2027937A1 (en) * | 1989-10-25 | 1991-04-26 | Richard M. Keenan | Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles |
| GB9027197D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| DE69131021T2 (de) * | 1990-12-14 | 1999-08-12 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 | Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen |
| GB9027211D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027208D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027199D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| WO1992010189A1 (en) * | 1990-12-14 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| GB9027212D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027209D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027198D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027200D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027210D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027201D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
-
1991
- 1991-08-14 US US07/746,262 patent/US5185351A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-12 HU HU9400413A patent/HU225048B1/hu unknown
- 1992-08-12 CA CA002115170A patent/CA2115170C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 PL PL92302397A patent/PL177234B1/pl unknown
- 1992-08-12 WO PCT/US1992/006734 patent/WO1993003722A1/en not_active Ceased
- 1992-08-12 EP EP92918356A patent/EP0641203B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 AU AU24756/92A patent/AU667824B2/en not_active Ceased
- 1992-08-12 AT AT92918356T patent/ATE226073T1/de active
- 1992-08-12 UA UA94021675A patent/UA40587C2/uk unknown
- 1992-08-12 SK SK135-94A patent/SK281252B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-08-12 DE DE69232817T patent/DE69232817T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 ES ES92918356T patent/ES2185617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 BR BR9206443A patent/BR9206443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-08-12 CZ CZ94311A patent/CZ281635B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-12 RU RU94018226A patent/RU2124513C1/ru active
- 1992-08-12 DK DK92918356T patent/DK0641203T3/da active
- 1992-08-12 RO RO94-00225A patent/RO113643B1/ro unknown
- 1992-08-12 JP JP5504405A patent/JPH07500579A/ja active Pending
- 1992-08-13 MA MA22915A patent/MA22626A1/fr unknown
- 1992-08-14 IL IL10281392A patent/IL102813A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-14 AP APAP/P/1992/000416A patent/AP525A/en active
- 1992-08-14 ZA ZA926133A patent/ZA926133B/xx unknown
- 1992-08-14 CN CN92110883A patent/CN1036396C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-14 PT PT100779A patent/PT100779B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-08-14 NZ NZ243966A patent/NZ243966A/en unknown
- 1992-08-14 MX MX9204737A patent/MX9204737A/es active IP Right Grant
- 1992-08-14 AP APAP/P/1995/000741A patent/AP526A/en active
- 1992-08-14 MY MYPI92001466A patent/MY110205A/en unknown
- 1992-08-14 AP APAP/P/1995/000742A patent/AP527A/en active
- 1992-08-20 TW TW081106595A patent/TW234690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-10 OA OA60471A patent/OA09884A/en unknown
- 1994-02-11 NO NO940476A patent/NO305172B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-11 BG BG98454A patent/BG61593B1/bg unknown
- 1994-02-11 FI FI940642A patent/FI114796B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113643B1 (ro) | Derivat de acizi imidazolalchenici si procedeu de preparare a acestuia | |
| EP0403159B1 (en) | Imidazolyl-alkenoic acids | |
| EP0565634A1 (en) | Angiotensin ii receptor blocking compositions | |
| US5530017A (en) | Method of antagonizing angiotensin II receptors in mammals using substituted [1H-Imidazol-5-YL] alkenoic acids | |
| JPH03169866A (ja) | 置換ｎ―（イミダゾリル）アルキルアラニン誘導体 | |
| EP0563238B1 (en) | Imidazolyl-alkenoic acids | |
| EP0585383A1 (en) | Chemical compounds | |
| EP0559755A1 (en) | Substituted 5-aryl imidazoles | |
| US5395847A (en) | Imidazolyl-alkenoic acids | |
| US5177096A (en) | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof | |
| US5728842A (en) | Substituted imidazolyl-alkylthio-alkanoic acids | |
| US5447949A (en) | N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity | |
| HK1012384B (en) | Imidazolyl-alkenoic acids | |
| HK1012246B (en) | Pharmaceutical compositions of an imidazolyl-akenoic acid salt and their use as angiotensin ii antagonists | |
| SI9200228A (sl) | Imidazolil-alkenojske kisline | |
| HK1025315B (en) | Imidazolyl-alkenoic acid |