HU225048B1 - Metanesulfonate of imidazolyl-propenoic acid, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them - Google Patents

Metanesulfonate of imidazolyl-propenoic acid, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU225048B1
HU225048B1 HU9400413A HU9400413A HU225048B1 HU 225048 B1 HU225048 B1 HU 225048B1 HU 9400413 A HU9400413 A HU 9400413A HU 9400413 A HU9400413 A HU 9400413A HU 225048 B1 HU225048 B1 HU 225048B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
butyl
thienyl
imidazol
imidazole
Prior art date
Application number
HU9400413A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70157A (en
HU9400413D0 (en
Inventor
Joseph Weinstock
Richard Mcculloch Keenan
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of HU9400413D0 publication Critical patent/HU9400413D0/hu
Publication of HUT70157A publication Critical patent/HUT70157A/hu
Publication of HU225048B1 publication Critical patent/HU225048B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány egy imidazol-propénsav-származékra, valamint hatóanyagként ezen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre és előállításukra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyület az (E)-3-{2-n-butil-1[(4-karboxi-fenil)-metil]-1 H-imidazol-5-il}-2-[(2-tienil)metil]-2-propénsav-metánszulfonát, amely egyetlen polimorf módosulat formájában létezik.
Ez a vegyület angiotenzin II receptor antagonista hatású, és alkalmazható az angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomás szabályozása, továbbá a pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség és zöld hályog kezelésében. A találmány a fenti vegyületet tartalmazó, magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség és zöld hályog kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására is vonatkozik.
Az angiotenzinként ismert vérnyomásfokozó hormonok alkotta peptidek osztálya felelős a vérnyomásfokozó hatásért, amire az emberi szervezetben kialakuló magas vérnyomás kórokozati kutatása kiterjed. Úgy tűnik, hogy a renin-angiotenzin rendszerek nem megfelelő aktivitása a döntő fontosságú elem a magas vérnyomás, a pangásos szívelégtelenség és bizonyos vesebetegségek szempontjából. Az artériákra és a kis artériákra gyakorolt közvetlen hatáson kívül az angiotenzin II (Ali) stimulálóhatást vált ki az aldoszterin kibocsátására a mellékvesekéregből, minthogy az egyik leghatásosabb ismert endogén érszűkítő anyag. A vese nátriumkezelésének szabályozásában való részvétele miatt ezért a renin-angiotenzin rendszer fontos szerepet játszik a kardiovaszkuláris homeosztázisban.
A renin-angiotenzin rendszerbe konvertáló enzim inhibitorokkal, így kaptoprillal történő beavatkozás klinikailag hasznosnak bizonyult a magas vérnyomás és a pangásos szívelégtelenség kezelésében [Abrams, W. B. és munkatársai: Federation Proc., 43, 1314 (1984)]. A renin-angiotenzin rendszer inhibitálása legközvetlenebbül Ali hatásának a receptornál való blokkolásával valósulhat meg. Döntő bizonyítékok sugallják, hogy Ali a vese érösszehúzódásában és a nátrium visszatartásában is szerepet játszik, azaz számos betegségre, így szívelégtelenségre, májcirrózisra és a terhesség során fellépő komplikációkra is jellemző [Hollenberg, N. K.: J. Cardiovas. Pharmacol. 6, 176 (1984)]. Ezenkívül az utóbbi időben végzett állatkísérletekből arra lehet következtetni, hogy a renin-angiotenzin rendszer gátlása kedvező lehet krónikus veseelégtelenség kifejlődésének megállítása vagy lassítása terén [Anderson, S. és munkatársai: J. Clin. In-vest., 76, 612 (1985)]. A 87/01 653 számú dél-afrikai szabadalmi bejelentés szerint Ali-antagonisták hatóanyagként emlősökben hasznosak a megnövekedett szemnyomás, különösen zöld hályog kezelésében.
A találmány szerinti vegyület az Ali hormon hatását gátolja, blokkolja, és azzal ellentétesen hat, ezért hasznos az angiotenzin által kiváltott magas vérnyomás, pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség és az Ali hatásának tulajdonítható egyéb rendellenességek szabályozása és mérséklése szempontjából. A találmány szerinti vegyület emlősöknek beadva csökkenti az Ali következtében megnövekedett vérnyomást, továbbá minimálissá és ellenőrzötté teszi az Ali hatásán alapuló egyéb állapotokat. A találmány szerinti vegyület várhatóan vizelethajtó hatást is kifejt.
Ali hatása blokkolásának és gátlásának felismert fontossága fokozta az Ali antagonistáinak szintézisére tett erőfeszítéseket. A következőkben felsorolt források olyan imidazolszármazékokat tárnak fel, amelyeket Ali-gátló hatású és vérnyomáscsökkentő szerekként hasznos vegyületekként írtak le.
US-A-4 340 598 imidazol-5-il-ecetsav- és imidazol-5-il-propánsav-származékokat, különösen 1-benzil-2-n-butil-5-klór-imidazol-4-ecetsavat és 1-benzil2-fenil-5-klór-imidazol-4-propánsavat ismertet.
Ismertettek helyettesített imidazol-5-ecetsav-származékokat, így például az 1-(2-klór-benzil)-2-n-butil-4-klórimidazol-5-ecetsavat (US-A-4 355 040).
Az EP 253 310 számú európai szabadalmi irat bizonyos imidazolil-propénsavakat, továbbá két köztiterméket ismertet, ezek az etil-3-[1-(4-nitro-benzil)-2butil-4-klór-imidazol-5-il]-propenoát és az etil-3-[2-butil-4-klór-1-(4-amino-benzoil)-imidazol-5-il]-propenoát.
PCT/EP 86/00297 köztitermékekként bizonyos imidazolil-propenoát-vegyületeket ismertet. A dokumentum 62. oldalán szereplő (CX) képletű vegyület etil-3[1 -(4-f I u o r-fen i I )-4-izo p rop i I-2-f e n i I -1 H-imidazol-5-il]-2-propenoát.
Az EP 403 159 számú közzétett európai bejelentésben helyettesített alkénsavszármazékokat ismertetnek, amelyek angiotenzin II antagonista hatásuk révén magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók.
A találmány tárgya (E)-3-{2-n-butil-1-[(4-karboxifenil)-metil]-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)-metil-2propénsav-metánszulfonát, az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra.
A találmány szerinti új só, az (E)-3-{2-n-butil-1 -[(4-karboxi-fenil)-metil]-1 H-i m idazol-5-i l}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav-metánszulfonát azzal az előre nem várható előnyös tulajdonsággal rendelkezik, hogy csak egy polimorf módosulata létezik, magas az olvadáspontja, és így könnyen előállítható reprodukálható módon, továbbá szobahőmérsékleten tárolva több mint 3 évig stabil. Vizsgálataink szerint a metánszulfonátsó az alapvegyület termodinamikailag legstabilabb sója.
A találmány szerint az (E)-3-{2-n-butil-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1 H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil2-propénsav-metánszulfonátot úgy állítjuk elő, hogy (E)-3-{2-n-b util-1 -[(4-ka rbox i-fen i I )-meti J]-1 H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsavat 2-propanolban a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten metánszulfonsavval reagáltatjuk.
A találmány továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, amelynek során a fenti vegyületet gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
A találmány tárgya előnyösen olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítása, amelyekben angiotenzin II receptor antagonizmus szerepet játszik, ezek többek között a magas vérnyomás, a pangásos szívelégtelenség és a veseelégtelenség.
HU 225 048 Β1
A találmány szerinti eljárást a leírásban ismertetjük és példákon keresztül szemléltetjük. A reagenseknek, védőcsoportoknak és az imidazol funkciós csoportjainak, továbbá a molekula egyéb részeinek összeegyeztethetőnek kell lenni a javasolt kémiai átalakításokkal. A szintézis lépéseinek összhangban kell lenniük az imidazol funkciós csoportjaival és védőcsoportjaival, továbbá a molekula egyéb részeivel.
A kiindulási anyag, a 2-n-butil-imidazol a technika állásából ismert [J. Org. Chem. 45:4038 (1980)], vagy ismert eljárásokkal szintézis útján előállítható. Imidazolt 2-n-butil-imidazollá alakíthatunk többek között úgy, hogy imidazolt trietil-orto-szénsav-észterrel és p-toluolszulfonsavval reagáltatva 1-dietoxi-orto-amid-imidazollá alakítunk, majd n-butil-lítiummal kezelve az orto-amid 2-lítiumszármazékát kapjuk, amit alkalmas oldószerben, így tetrahidrofuránban (THF) n-butil-jodiddal alkilezünk.
Az 1-es helyzetben helyettesített benzilcsoportot ismert eljárásokkal visszük be a 2-n-butil-imidazolba, ehhez reagáltathatjuk többek között helyettesített benzil-halogeniddel, -meziláttal vagy -acetáttal, így 2-klórbenzil-bromiddal vagy 4-karbo-metoxi-benzil-bromiddal. A reakciót alkalmas oldószerben, így dimetil-formamidban (DMF) folytatjuk le alkalmas savakceptor, így nátrium-alkilát, kálium- vagy nátrium-karbonát vagy fém-hidrid, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében 25-100 °C hőmérsékleten, előnyösen 50 °C körüli hőmérsékleten. A kapott, 1-es helyzetben helyettesített benzil-2-n-butil-imidazolt az 5-ös helyzetben hidroximetilezzük, amit az 1-es helyzetben helyettesített benzil-2-n-butil-5-hidroxi-metil-imidazol köztitermék biztosítására lefolytathatunk többek között formaldehiddel ecetsavban nátrium-acetát jelenlétében.
Egy másik lehetőségként a fentiek szerint előállított 5-hidroxi-metil-imidazol köztitermékeket előállíthatjuk valamely imido-éter, így valeramidin-metil-éter dihidroxi-acetonnal cseppfolyós ammóniában nyomás alatt lefolytatott reakciójával, ennek során 2-n-butil-5-hidroxi-metil-imidazolt kapunk. Ezt a köztiterméket 1-acetil-5-acetoxi-metil-2-n-butil-imidazol előállítására ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A diacetát köztiterméket N-alkilezzük, ehhez többek között 2-klór-benzil-triflátot vagy 4-karbo-metoxi-benzil-triflátot használunk, és a kapott, 1-es helyzetben helyettesített 2-n-butil-5-acetoxi-metil-imidazolt vizes bázissal, így 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, ennek során az előzőekben ismertetett 5-hidroxi-metil-imidazol köztitermékeket kapjuk.
Az előzőek szerint előállított köztitermék hidroxi-metil-csoportját alkalmas reagenssel, így THF-ben lévő vízmentes krómsav/szilikagél vagy előnyösen aktivált mangán-dioxid használatával alkalmas oldószerben, így benzolban vagy toluolban vagy előnyösen metilén-kloridban 25-140 °C, előnyösen mintegy 25 °C hőmérsékleten lefolytatott kezeléssel aldehiddé oxidáljuk. Az imidazol-5-karboxaldehideket megfelelő foszfonáttal, így trimetil-3-(2-tienil)-2-foszfono-propionáttal reagáltatjuk. A foszfonátokat előállíthatjuk többek között trialkil-foszfono-acetátokból megfelelő halogenidekkel, meziláttal vagy acetáttal alkalmas bázis, így nátrium-hidrid jelenlétében alkalmas oldószerben, előnyösen etilénglikol-metil-éterben 25-110 °C, előnyösen mintegy 55 °C hőmérsékleten lefolytatott alkilezéssel, amelynek során a megfelelő foszfonátot kapjuk. Az imidazol-5-karboxaldehídek foszfonátokkal lejátszódó reakcióját alkalmas bázis, így fém-alkoxid, lítium-hidrid vagy előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében alkalmas oldószerben, így etanolban, metanolban, dietil-éterben, dioxánban, THF-ben, előnyösen etilénglikol-metil-éterben folytatjuk le 10-50 °C, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten, ennek során transz- és cisz-izomerek, így 1-es helyzetben helyettesített (E)- és (Z)-2-n-butil-5—CH—C[(2-tienil)-metil]-(COO-alkil)-imidazolok változó elegyét kapjuk. Ezeket az izomereket könnyen elválaszthatjuk szilikagélen megfelelő oldószerrendszerekkel, előnyösen hexán/etil-acetát elegyekkel lefolytatott kromatográfiás eljárással. Az észtereket a megfelelő savakká hidrolizáljuk, ehhez alkalmas oldószerrendszerben, így vizes alkoholokban vagy etilénglikol-dimetil-éterben bázist, így kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot vagy nátrium-hidroxidot használunk, 1-es helyzetben helyettesített 2-n-butil-imidazol-5-karboxaldehideket előállíthatunk a következőkben ismertetett eljárással is. A kiindulási 2-n-butil-imidazol-5-karboxaldehideket N-alkilezési védőcsoportot adó reagenssel, így klór-metil-pivaláttal (POM-C1) reagáltatjuk bázis, így kálium-karbonát jelenlétében alkalmas oldószerben, így DMF-ben 20-50 °C, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten annak érdekében, hogy az imidazolgyűrű legkevésbé gátolt nitrogénatomján folytassuk le az N-alkilezést (POM-származékon). Az 1-es helyzetben helyettesített benzilcsoportot bevisszük az imidazolba, ehhez az előzőek szerint előállított aldehidet halogénezett metil-benzollal, így metil-4-bróm-metil-benzoáttal vagy metil-4-bróm-metil-naftalin-1-karboxiláttal N-alkilezzük 80-125 °C, előnyösen mintegy 100 °C hőmérsékleten. Az imidazolgyűrű 3-as helyzetű nitrogénatomján lévő védőcsoportot lúgos hidrolízissel távolítjuk el, ehhez alkalmazhatjuk etil-acetát és vizes nátrium-karbonát kétfázisú elegyét, amely művelet során 1-es helyzetben helyettesített n-butil-imidazol-5-karboxaldehideket kapunk. A találmány szerinti vegyületeket ezen 5-karboxaldehidekből az előzőekben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Eljárhatunk úgy is, hogy a 2-n-butil-imidazol kiindulási vegyületeket 1-(trímetil-szilil)-etoxi-metil-2-n-butilimidazol előállítására trimetil-szilil-etoxi-metil(SEM)kloriddal reagáltatjuk. Ezt a reakciót lefolytathatjuk többek között nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, így DMF-ben. Az 5-tributil-ón-származékokat alkalmas oldószerben, előnyösen dietil-éterben, többek között butil-lítiummal lefolytatott lítiumozás útján állíthatjuk elő, majd a kapott lítium-imidazol-származékot tributil-ón-halogeniddel, előnyösen tri-n-butil-ón-kloriddal kezeljük -10 °C és 35 °C közötti, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten. Az 1-SEM-2-n-butil-5-tributil-ónimidazolt egy olyan, α,β-helyzetben telítetlen sav észterével kapcsoljuk össze, amelyhez a β-helyzetben kilépőcsoport, így halogénatom vagy trifluor-metánszul3
HU 225 048 Β1 fonil-oxi-csoport kapcsolódik, amely vegyület többek között lehet BrCR4=C[(2-tienil)-metil]-(COO-alkil). Az utóbbi reakciót foszfinligandum, így bisz(difenil-foszfino)-propán vagy trifenil-foszfin és egy palládium(ll)vegyület vagy előnyösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) jelenlétében bázis nélkül vagy bázis, így tributil-amin jelenlétében 50-150 °C, előnyösen mintegy 120 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Mind az (E)-, mind a (Z)-olefinizomert ezzel az eljárással állítjuk elő, és az észterizomereket könnyen elválaszthatjuk szilikagélen lefolytatott kromatográfiás eljárással. Az (E)- és (Z)-izomerek 1-SEM-csoportját savval, így vizes sósavval megfelelő alkoholos oldószerben, így metanolban vagy etanolban hidrolízis útján eltávolítjuk, és az 1-es helyzetben helyettesítetlen imidazolszármazékokat di(terc-butil)-dikarbonáttal imidazolok 1-terc-butoxi-karbonil (terc-BOC)-származékaivá alakítjuk [Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem., 357, 1651 (1976)]. Az 1-es helyzetben helyettesített imidazolszármazékok (észterek) előállítására a terc-BOC-észtereket alkilezzük, és alkalmas bázis, előnyösen diizopropil-etil-amin jelenlétében alkalmas oldószerben, előnyösen metilén-kloridban hidrolizáljuk, ehhez többek között 2-klór-benziltriflát vagy 4-karbo-metoxi-benzil-triflát alkalmazható. Az (E)- és (Z)-izomereket az előzőekben ismertetett eljárással (E)- és (Z)-savakká hidrolizáljuk.
A találmány értelmében alkalmazott vegyületet előállíthatjuk a következőkben leírt módon is. A fentiek szerint előállított, 1-es helyzetben helyettesített 2-n-butil-imidazol-5-karboxaldehideket malonát helyettesített félészterszármazékával, így etil-2-karboxi-3-(2-tienil)-propionáttal bázis, így piperidin jelenlétében alkalmas oldószerben, így toluolban reagáltatjuk 80-110 °C, előnyösen mintegy 100 °C hőmérsékleten. A kapott, 1-es helyzetben helyettesített 2-n-butil-5-CH=C(R5)-COO-alkil-imidazolokat az előzőekben ismertetett lúgos hidrolízis útján a találmány szerinti vegyületté hidrolizáljuk.
A találmány értelmében alkalmazott vegyületek előállítására eljárhatunk úgy is, hogy az előzőekben ismertetett módon előállított, 1-es helyzetben helyettesített 2-n-butil-imidazol-5-karboxaldehideket egy helyettesített etil- vagy metil-észter lítiumszármazékával kezeljük. Ezeket a lítiumszármazékokat lítium-diizopropil-amid alkalmas oldószerben, előnyösen THF-ben savanyú észterrel, így ROOC-CH2-CH2-(2-tienil) általános képletű vegyülettel lejátszódó reakcióban állítjuk elő, ennek során -78 °C és -10 °C közötti, előnyösen -78 °C körüli hőmérsékleten lítiumszármazékokat kapunk, amelyeket imidazol-karboxaldehiddel kezelünk. Az imidazol-észter átmenetileg jelen lévő B-hidroxicsoportját meziláttá vagy acetáttá alakítjuk, és a mezilátot vagy előnyösebben az acetátot alkalmas oldószerben, így toluolban 50-110 °C, előnyösen mintegy 80 °C hőmérsékleten 1-2 ekvivalens mennyiségű 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel hevítve 3-(imidazol-5-il)-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav-észtereket kapunk. Az (E)-izomer túlnyomó részben olefinizomer. A savakat az előzőekben ismertetett eljárással szabadítjuk fel az észterekből.
A találmány értelmében alkalmazott olyan vegyületeket, amelyekben az imidazolgyűrű 1-es helyzetében karboxicsoporttal van helyettesítve, azon vegyületekből állítjuk elő, amelyeknek ezen csoportja CO2-(1-4 szénatomos )-alkil-csoporttal van helyettesítve; a reakciót lúgos, így vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében metanolban vagy etanolban lefolytatott hidrolízis vagy savas, így vizes sósavoldat jelenlétében lefolytatott hidrolízis útján játszatjuk le.
A találmány szerinti vegyület angiotenzin II antagonista aktivitását in vitro és in vivő eljárásokkal állapítottuk meg. Az in vitro antagonista aktivitást a vegyületnek az érrendszeri angiotenzin II receptorokhoz kötődése terén 125l-angiotenzin II vegyülettel való versengési képessége alapján határoztuk meg, továbbá azon képessége alapján, milyen mértékben gátolja házinyúl izolált aortájában angiotenzin II összehúzódásban kifejeződő válaszadását. Az in vivő aktivitást a vegyület azon hatékonysága alapján értékeltük ki, hogy hogyan gátolja ébren lévő patkányokban külső angiotenzin II vérnyomásfokozó hatását, illetve milyen mértékben csökkenti a patkányokban modellezett reninfüggő magas vérnyomást.
Kötődés
A radioaktív ligandumok kötődési vizsgálata részletesen ismertetett eljárás [Gunther és munkatársai: Circ. Rés., 17:278 (1980)] módosított változata. Patkány-bélfodorartériából készített sajátos frakciót 1 órán át 25 °C hőmérsékleten 80 pmol/l 125l-angiotenzin ll-vel inkubálunk Tris-pufferben angiotenzin II antagonisták nélkül, illetve azok jelenlétében. Az inkubálást gyors szűrés útján befejezzük, és gamma-számlálóval meghatározzuk a receptorhoz kötött, szűréssel elkülönített 125l-angiotenzin ll-t. Az angiotenzin II antagonisták hatásosságát IC50 alakjában fejezzük ki, ami azon antagonistakoncentrációt jelenti, amely a sajátosan kötött angiotenzin II teljes mennyisége 50%-ának helyettesítéséhez szükséges. A találmány értelmében alkalmazott vegyületek (E-izomerek) IC50-értéke a 0,1 nmol/l-30 mmol/l tartományban van.
Aortával végzett vizsgálatok
A vegyület azon képességét, milyen mértékben gátolja az angiotenzin II által kiváltott összehúzódást, házinyúl aortájában vizsgáltuk meg. A házinyúl mellkasi aortájából gyűrű alakú szegmenseket vágunk, és azokat fiziológiai sóoldatot tartalmazó szerves fürdőkben szuszpendáltatjuk. A gyűrű alakú szegmenseket fémből készített tartókra szereljük, és regisztrálóberendezéshez csatlakoztatott erő/elmozdulás jeladókhoz kapcsoljuk. Angiotenzin ll-re adott válasz tekintetében kumulatív koncentrációra vonatkozó görbéket antagonista nélkül vagy antagonista jelenlétében 30 perc időtartamú inkubálás után regisztrálunk. Az antagonista dezasszociációs állandóját (Kg) a dózisarányok módszerével számítjuk ki az átlagos effektív koncentráció értékeit használva. A találmány értelmében alkalmazott vegyület (E-izomer) KB-értéke a 0,1-0,50 nmol/l tartományban van.
Angiotenzin II vérnyomásfokozó hatásának gátlása ébren lévő patkányokban
Patkányokat a combi artériában és vénában maradó katéterekkel és gyomorszondával látunk el [Gellai és munkatársai: Kidney, Int., 15:419 (1979)]. A sebé4
HU 225 048 Β1 szeti beavatkozást követő 2-3 nap múlva a patkányokat mozgásukat gátló berendezésben helyezzük el, és a vérnyomás értékét az artériakatéter és nyomásjeladó segítségével folyamatosan megfigyeljük, és többcsatornás íróberendezéssel regisztráljuk. Az artérianyomás átlagának változását 250 mg/kg angiotenzin II intravénás injektálását követően különböző időpontokban összehasonlítjuk a vegyület intravénás beadását vagy 0,1-300 mg/kg orális dózis beadását megelőző és azt követő értékek tekintetében. A vegyület azon dózisát, amely 50%-os gátlás eléréséhez szükséges az angiotenzin II hatásával kapcsolatban (IC50), a vegyület hatásosságának értékelésére használjuk.
Magas vérnyomást gátló aktivitás
A vegyület vérnyomáscsökkentő hatása aktivitását azon képessége alapján határozzuk meg, milyen mértékben képes csökkenteni az átlagos artérianyomást ébren lévő, a bal vese artériájának elkötése útján reninfüggő magas vérnyomásúvá tett patkányokban [Cangiano és munkatársai: J. Pharmacol. Exp. Ther., 208:310 (1979)]. Patkányokat a veseartéria elkötése után a fentiekben ismertetett maradó katéterekkel látunk el. A veseartéria elkötését követő 7-8 nap múlva, amikor a plazma reninszintje a legnagyobb, az ébren lévő patkányokat mozgásukat gátló berendezésben helyezzük el, és a vegyület intravénás vagy orális beadását megelőzően és azt követően folyamatosan regisztráljuk az átlagos artérianyomást. A vegyület hatásosságának értékelésére azon dózist használjuk, amely az átlagos artérianyomás 4 kPa (30 Hgmm) mértékű csökkentéséhez szükséges.
A találmány értelmében a szemben uralkodó nyomást csökkentő hatások ismert módszerrel mérhetők [Watkins és munkatársai: J. Ocular. Pharmacol, JL, (2):161-168 (1985)].
A találmány szerinti vegyületet bevihetjük kényelmes adagolási formákba, így befecskendezhető készítményekbe - vagy orálisan aktív vegyületek esetén -, kapszulákba vagy tablettákba. Szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozókat használunk. Szilárd hordozók lehetnek keményítő, laktóz, kalcium-szulfát-dihidrát, gipsz, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, akácmézga, magnézium-sztearát és sztearinsav. Folyékony hordozók lehetnek szirup, földimogyoró-olaj, olívaolaj, sóoldat és víz. A hordozó vagy hígító magában foglalhat bármilyen késleltetett hatóanyag-leadású anyagot is, így gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot, amelyek alkalmazhatók egyedül vagy viasszal együtt. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változik, egy adagolási egységre vonatkoztatott mennyisége előnyösen 25 mg és 1 g között van. Ha folyékony hordozót alkalmazunk, a készítmény szirup, elixír, emulzió, lágyzselatin-kapszula, továbbá steril, befecskendezhető folyadék, így ampulla vagy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió alakjában van.
Topikus szemészeti alkalmazásra használt gyógyászati készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, kenőcsök és szilárd betétanyagok. Jellemző gyógyászatilag elfogadható hordozók a víz, víz és vízzel elegyedő oldószerek, így rövid szénláncú alkanolok vagy növényi olajok elegyei, továbbá vízoldható, szemészetileg elfogadható nem toxikus polimerek, így cellulózszármazékok, többek között a metil-cellulóz. A gyógyászati készítmények nem toxikus segédanyagokat, így emulgeátorokat, konzerválószereket, nedvesítőszereket és kiadósságot fokozó anyagokat, így polietilénglikolokat; baktériumölő komponenseket, így kvaterner ammóniumvegyületeket; pufferolókomponenseket, így alkálifém-kloridot; antioxidánsokat, így nátrium-diszulfitot; továbbá egyéb szokásos alkotórészeket, így szorbitán-monolaurátot is tartalmazhatnak.
Ezenkívül bármilyen alkalmas szemészeti hordozók használhatók hordozóanyagként a tárgyalt felhasználásra, ezek magukban foglalják a szokásos, foszfátpuffert tartalmazó hordozórendszereket.
A gyógyászati készítmények szilárd betétanyag alakjában is lehetnek. Ebben az értelemben használhatunk szilárd, vízoldható polimert a gyógyászati hatóanyag hordozójaként. Szilárd, vízben nem oldódó betétanyagokat, így etilén/vinil-acetát kopolimerből előállított betétanyagokat is használhatunk.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszervegyészetben szokásos eljárásokkal állítjuk elő, így alkalmazható keverés, granulálás és - szükség esetén tablettázáshoz sajtolás, vagy pedig a kívánt orális, parenterális vagy topikus készítmény előállítására keverés, töltés és - a megfelelő mértékben - az alkotórészek oldása.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények fent ismertetett adagolási egységében a hatóanyag dózisát hatásos, nem toxikus mennyiségként választjuk meg a 0,01-200 mg/kg, előnyösen az 1-100 mg/kg hatóanyag-tartományban. A kiválasztott dózist humán páciensnek orálisan, rektálisan, topikusan vagy injekcióként naponta 1-6 alkalommal vagy infúzió útján folyamatosan adjuk be. Humán beadásra szánt orális adagolási egységek előnyösen 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Parenterális beadáshoz előnyösen kisebb adagokat használunk. Ha a beteg számára biztonságos és kényelmes, orális beadás esetén nagyobb dózisokat is használhatunk. Topikális formák a hatóanyagot 0,0001-0,1 vegyes%, előnyösen 0,0001-0,01 vegyes% mennyiségben tartalmazzák. Topikális adagolási egységként 50 ng-5 mg, előnyösen 50 ng-0,05 mg hatóanyagot alkalmazunk az emberi szemre.
Váratlan toxikológiai hatásokkal nem kell számolnunk, ha a találmány szerinti vegyületet a találmánynak megfelelően alkalmazzuk.
A következőkben a találmányt a vegyület és gyógyászati készítmények előállítására vonatkozó, nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük.
1. példa (E)-3-{2-n-Butil-1 -[(2-klór-fenil)-metil]-1 H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav előállítása
i) 2-n-Butil-1 -(2-klór-fenil)-metil-1 H-imidazol Imidazolt ismert eljárással 1-dietoxi-o-amid-származékká alakítottunk [Curtis és Brown: J. Org. Chem., 45. 20 (1980)]. 12,8 g (0,19 mól) imidazolt és 118,4 g
HU 225 048 Β1 (0,8 mól) trietil-o-szénsav-észtert 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatva 20,6 g 1-dietoxi-o-amid-imidazolt kaptunk (kitermelés: 61%, forráspont: 65-70 °C 13,3 Pa nyomáson). Ezen termék 24,0 g (0,14 mól) mennyiségét 250 ml száraz tetrahidrofuránban oldottuk, a kapott oldatot -40 °C-ra hűtöttük, és -40 °C és -35 °C közötti hőmérsékleten 0,14 mól n-butil-lítium hexánban készített 2,5 mol/l koncentrációjú oldatának 56,4 ml-ét adtuk hozzá. 15 perc eltelte után -40 °C hőmérsékleten 31,1 g (0,169 mól) n-butil-jodidot adtunk a reakcióelegyhez, és éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet dietil-éter és 0,3 mol/l koncentrációjú sósavoldat között megosztottuk, a szerves fázist hígított sósavval ismételten extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük, metilén-kloriddal extraháltuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és betöményítettük. Kugelrohr típusú berendezéssel lefolytatott egyensúlyi desztillációval 14,8 g 2-n-butil-imidazolt kaptunk (kitermelés: 85%).
9,7 g (0,078 mól) 2-n-butil-imidazolt 50 ml metanolban oldottunk, és cseppenként [2,31 g (0,0934 mól) nátrium-hidridből készített] nátrium-metoxid 250 ml metanolban készített oldatához adtuk, 1 óra múlva az oldatot száraz állapot eléréséig betöményítettük, és a nátriumsót 150 ml száraz dimetil-formamidban felvettük, majd 16,3 g (0,079 mól) 2-klór-benzil-bromidot adtunk hozzá. Az elegyet 17 órán át argonatmoszféra alatt 50 °C hőmérsékleten tartottuk, jeges vízbe öntöttük, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot mostuk, szárítottuk, majd betöményítve 18,5 g nyersterméket kaptunk, amit szilikagélen hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással feldolgozva olaj alakjában 11,9 g 2-n-butil-1-(2-klór-fenil)-metil-1 H-imidazolt kaptunk (kitermelés: 61%). Szilikagélen etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott vékonyréteg-kromatográfiás eljárással Rf értékére 0,59 adódott.
ii) 2-n-Butil-1-(1-klór-fenil)-metil-5-hidroxi-metil1H-imidazol
1. módszer
95,5 g (0,384 mól) 2-n-butil-1-(2-klór-fenil)metil-1H-imidazol, 500 ml 37 tömeg%-os formaldehid, 80 g nátrium-acetát és 60 ml ecetsav elegyét argonatmoszférában 40 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítettük, majd a maradékot 4 órán át 500 ml 20 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal kevertük, vízzel hígítottuk, és metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot mostuk, szárítottuk és betöményítettük. A 117 g nyersterméket 600 g szilikagélen elárasztásos kromatográfiás eljárással etil-acetátban 0-10 térfogat% metanolgradiens mellett kezelve 8,3 g kiindulási anyagot, a kiindulási anyag és a termék 24,5 g elegyét és 44 g 2-n-butil-1 -(2-kl ór-fen il )-meti l-5-h i droxi-m éti I-1 H-imidazolt kaptunk [kitermelés: 41%, (etil-acetátból kapott termékre) olvadáspont: 86-88 °C]. További eluálással kaptuk a bisz(4,5-hidroxi-metil)-származékot (etil-acetátból kapott termékre), olvadáspont: 138-140 °C.
2. módszer
250 g (1,66 mól) valeramidin-metil-etil-hidroklorid és 150 g (0,83 mól) dihidroxi-aceton cseppfolyós ammóniában oldott elegyét nyomásálló edényben éjszakán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd 4 órán át 65 °C hőmérsékletre melegítettük 2,585 MPa nyomáson. Az ammóniát elpárologtattuk, és a maradékot (3 liter) metanolban oldottuk. A kapott zagyot (1 liter) acetonitril hozzáadása után visszacsepegő hűtő alatt forraltuk. Az oldatot a szilárd ammónium-kloridról még forró állapotban dekantáltuk. Ezt az eljárást megismételtük, és az egyesített acetonitriles extraktumokat faszénnel kezeltük, forrón szűrtük, majd a szűrletet vákuumban betöményítve sötét színű olajként 253 g (1,63 mól) 2-n-butil-5-hidroxi-metil-imidazolt kaptunk (kitermelés: 98%).
Ezt a (253 g) nyersalkoholt -15 °C hőmérsékleten 400 ml ecetsavanhidriddel kezeltük, majd keverés közben hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 19 órán át kevertük. Az ecetsavanhidridet csökkentett nyomáson elpárologtattuk, a maradékot metilén-kloridban felvettük, és a szerves fázist 5 tömeg% koncentrációjú nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítva és betöményítve 323 g 1-acetil-4-acetoxi-metil-2-n-butil-imidazolt kaptunk (kitermelés: 83%).
Az előzőek értelmében kapott diacetátot a következő eljárással N-alkileztük. 200 ml metilén-kloridban lévő 120 ml (0,71 mól) triflikanhidrid oldatához 20 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten és argonatmoszféra alatt 128 ml (0,73 mól) diizopropil-etil-amin és 104 g (0,72 mól) 2-klór-benzil-alkohol 350 ml metilén-kloridban készített oldatát adtuk. -78 °C hőmérsékleten további 20 perc időtartamú keverés után ezt az oldatot 20 percen keresztül 146 g (0,61 mól) 1-acetil-4-acetoxi-metil-2-n-butil-imidazollal kezeltük. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán át kevertük, majd az oldószereket elpárologtattuk. A visszamaradó 2-n-butil-5-acetoxi-metil-1-(2-klór-fenil)-metil-1 H-imidazolt az acetátcsoport hidrolíziséhez tisztítás nélkül használtuk.
250 g 2-n-butil-5-acetoxi-metil-1-(2-klór-fenil)metil-IH-imidazol 200 ml metanolban lévő oldatát 700 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük, és az elegyet 4 órán át gőzfürdőn kezeltük. Lehűtés után metilén-kloridot adtunk az elegyhez, a szerves fázist elkülönítettük, vízzel mostuk, majd szárítottuk és betöményítettük. A maradékot dietil-éterben oldottuk, lehűtöttük, majd beoltva a nyersterméket kaptuk. Etil-acetátból lefolytatott átkristályosítás során 176 g 2-n-butil-1 -(2-klór-fenil)-metil-5-hidroxi-metil-1 H-imidazolt kaptunk, olvadáspont: 86-88 °C. Ez az anyag minden szempontból azonos volt az 1. módszerrel előállított termékkel.
iii) 2-n-Butil-1 -(2-klór-fenil)-metil-1 H-imidazol-5karboxaldehid
5,4 g (0,0194 mól) 2-n-butil-1-(2-klór-fenil)-metil-5hidroxi-metil-1 H-imidazol 25 ml toluolban készített oldatát 27 g aktivált mangán-dioxid 325 ml metilén-kloridban lévő szuszpenziójához adtuk. A szuszpenziót 17 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A szilárd anyagokat szűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet betö6
HU 225 048 Β1 ményítettük, majd szilikagélen hexán és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyével lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással olaj alakjában 4,16 g 2-n-buti 1-1 -(2-klór-fenil )-m etil-1 H-imidazol-5-karboxaldehidet kaptunk (kitermelés: 78%). Az NMR- és IR-adatok összhangban voltak a molekula szerkezetével.
iv) (E)-3-{2-n-Butil-1-[(2-klór-fenil)-metil]-1H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav
A) módszer
a) Trimetil-3-(2-tienil)-2-foszfono-propionát
2,28 g (0,02 mól) 2-tiofén-metanol 25 ml szén-tetrakloridban lévő oldatához 6,81 g (0,026 mól) trifenil-foszfint adtunk, és az oldatot 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraltuk. A lehűtött reakcióelegyet 60 ml hexánnal hígítottuk, gyorsan lehűtöttük és szűrtük. A 4,6 g betöményített szűrletet szilikagélen hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével elárasztásos kromatográfiás eljárással kezelve olaj alakjában 1,52 g 2-klór-metil-tiofént kaptunk (kitermelés: 57%).
0,271 g (11,3 mmol) nátrium-hidrid 40 ml száraz etilénglikol-metil-éterben lévő szuszpenzióját argonatmoszféra alatt 1,87 g (10,3 mmol) trimetil-foszfono-acetát 5 ml etilénglikol-metil-éterben lévő, cseppenként adagolt elegyével kezeltük. A kapott elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután 1,5 g (11,3 mmol) 2-klór-metil-tiofént adtunk az elegyhez, és 18 órán át 65 °C hőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet víz és etil-acetát között megosztottuk, és a szerves fázist vízzel és sóoldattal mostuk, majd vízmentes MgSO4 fölött szárítva és betöményítve olaj alakjában 1,9 g terméket kaptunk. A terméket szilikagélen etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítva 800 mg trimetil-3-(2-tienil)-2-foszfono-propionátot kaptunk (kitermelés: 28%).
b) Metil-(E)-3-{2-n-butil-1-[(2-klór-fenil)-metil]1H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propenoát mg (2,87 mmol) nátrium-hidrid 5 ml etilénglikolmetil-éterben lévő szuszpenziójához argonatmoszféra alatt cseppenként trimetil-3-(2-tienil)-2-foszfono-propionát 3 ml etilénglikol-metil-éterben készített oldatát adtuk. A gázfejlődés megszűnte után az elegyet 15 percen át 50 °C hőmérsékleten tartottuk. Az elegyhez 0,53 g (1,92 mmol) 2-n-butil-1-(2-klór-fenil)-metil-1H-imidazol-5-karboxaldehid 3 ml etilénglikol-metil-éterben lévő oldatát adtuk, majd 5 órán át 60-65 °C hőmérsékleten kevertük. A lehűtött reakcióelegyet víz és etil-acetát között megosztottuk, a szerves réteget vízzel mostuk, majd szárítottuk és betöményítettük, ezt követően szilikagélen lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárás útján olaj alakjában 336 mg metil-(E)-3-{2-n-butil-1 -[(2-klór-fenil)-metil]-1 H-imidazol5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propeonátot kaptunk, amelynek NMR-adatai teljesen megegyeznek az olefin transzvagy E-alakjának adataival.
c) (E)-3-{2-n-Butil-1-[(2-klór-fenil)-metil]-1H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav
336 mg (0,783 mmol) metil-(E)-3-{2-n-butil-1 -[(2klór-fenil)-metil]-1 H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2propenoát 10 ml etanolban készített oldatát 4 ml 10 tömeg% koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük, és az oldatot 3 órán át 25 °C hőmérsékleten kevertük. A pH értékét 5-re állítottuk be, ennek során csapadék vált ki. Az elegyet vízzel hígítottuk, lehűtöttük, majd szűrés útján 309 mg szilárd anyagot kaptunk. Etil-acetátból végzett kristályosítással 195 mg (E)-3-{2-n-butil-1 -[(2-klór-fenil )-metil]-1 H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsavat kaptunk (kitermelés: 60%; olvadáspont: 177-179 °C).
B) módszer
a) Metil-(E)-3-{2-n-butil-1-[(2-klór-fenil)metil]-1H-imidazol-5-il}-3-hidroxi-2-(2-tienil)metil-propanoát
1,96 g (0,0194 mól) diizopropil-amin 40 ml száraz tetrahidrofuránban készített, argonatmoszféra alatt -78 °C hőmérsékleten tartott oldatához 7,3 ml (0,0183 mól) n-butil-lítium toluolban lévő 2,5 mol/l koncentrációjú oldatát adtuk, és az elegyet 10 percen át kevertük. A kapott elegyhez 2,83 g (0,0166 mól) metil-3-(2-tienil)-propanoátot adtunk 2 ml tetrahidrofuránban, majd az elegyet 30 percen át -78 °C hőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyhez 3 g (0,0111 mól) 2-n-buti I-1 -(2-klór-fen i I )-m éti I-1 H-imidazol-5-karboxaldehid 4 ml tetrahidrofuránban lévő oldatát adtuk, és a kapott elegyet 30 percen át -78 °C hőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldat és dietil-éter között megosztottuk, a szerves extraktumot sóoldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és betöményítés útján 6,67 g nyersterméket kaptunk. Ezt a nyersterméket 70 g szilikagélen etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével elárasztásos kromatográfiás eljárással kezelve 4,03 g metil-3-[2-n-butil-1-(2-klór-fenil)-metil-1H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)-metil-propanoátot kaptunk (kitermelés: 81%).
b) Metil-3-acetoxi-3-[2-n-butil-1-(2-klór-fenil)-metil-1H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-propanoát 4,03 g (9,02 mmol) metil-3-[2-n-butil-1 -(2-klórfenil)-metil-1 H-imidazol-5-il]-3-hidroxi-2-(2-tienil)metil-propanoát 100 ml metilén-kloridban készített oldatát 0,386 g (3,16 mmol) 4-dimetil-amino-piridinnel kezeltük. A kevert elegyhez ezután cseppenként 8,5 ml (9,02 mmol) ecetsavanhidridet adtunk. A kapott elegyet 18 órán át kevertük, 35 ml vizet adtunk hozzá, majd további 1 óra időtartamú keverés után dietil-éterrel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítottuk. A dietil-éteres fázist sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd ezt követő szárítás után olaj alakjában 4,37 g cím szerinti 3-acetoxiszármazékot kaptunk (kitermelés: 99%).
c) Metil-(E)-3-{2-n-butil-1-[(2-klór-fenil)metil]-1H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2propenoát ml száraz toluolban lévő 4,36 g (8,92 mmol) metil-3-acetoxi-3-[2-n-bu ti I-1 -(2-kl ór-fen i I )-meti I-1 H-imidazol-5-il]-2-(2-tienil)-metil-propanoátot 3,2 ml (21,4 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU) kezeltünk, és a kapott oldatot 3 órán át argonatmoszféra alatt 80 °C hőmérsékleten tartottuk. Az oldószert elpárologtattuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, és aktivált csontszenet adtunk hozzá. Szűrés után a szűrletet betömé7
HU 225 048 Β1 nyítve 6,29 g olajat kaptunk, amit szilikagélen hexán és etil-acetát 65:35 térfogatarányú elegyével kromatográfiás eljárással kezelve 2,89 g metil-(E)-3-{2-n-butil-1[(2-klór-fenil)-metil]-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)-metil-2-propenoátot kaptunk (kitermelés: 76%). A kapott vegyület NMR- és (szilikagélen etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével lefolytatott) TLC adatai megegyeznek az A) módszerrel kapott vegyület adataival.
d) (E)-3-{2-n-Butil-1-[(2-klór-fenil)-metil]-1 H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav
2,88 g (6,71 mmol) mennyiségű fenti észter A) iii) eljárás szerinti lúgos hidrolízise útján 2,59 g (E)-3{2-n-butil-1-[(2-klór-fenil)-metil]-1H-imidazol-5-il}-2(2-tienil)-metil-2-propénsavat kaptunk (kitermelés: 93%, olvadáspont: 175-177 °C), amely azonos az A) módszerrel kapott termékkel.
2. példa (E)-3-{2-n-Butil-1 -[(4-karboxi-fenil)-metil]-1 Himidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav előállítása
i) Az 1. példa [ii) 2. módszer, iii) és iv) B) módszer] szerint eljárva és 2-klór-benzil-alkohol helyett 4-karbo-metoxi-benzil-alkoholt használva a cím szerinti vegyületet kaptuk, olvadáspont: 250-253 °C.
ii) Monometánszulfonát előállítása
Egy 75,7 liter térfogatú, üvegbevonatú reaktorban lévő 54 liter 2-propanolhoz 3600 g cím szerinti vegyületet adtunk. A kevert szuszpenziót 8 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az erélyesen kevert szuszpenzióhoz gyorsan 2448 g metánszulfonsavat adtunk. A kiindulási anyag gyorsan oldódott, ennek során 2 percen belül átlátszó oldatot kaptunk. A folyamat exoterm, a hőmérséklet 11 °C-ra növekedését figyeltük meg. További 3 perc alatt az oldatból finom eloszlású, fehér, szilárd anyag kezdett kiválni. A szuszpenzíót 5,5 órán keresztül 3 °C hőmérsékleten kevertük, majd a szilárd anyagot centrifugálás útján összegyűjtöttük. A terméket 10 liter 2-propanollal történő mosás után 45 °C hőmérsékleten vákuumban tömegállandóságig szárítva 4,21 kg anyagot kaptunk (korrekció nélküli kitermelés: 94%).
4,20 kg nyersterméket szilárd anyag alakjában egy 37,85 I térfogatú, üvegbevonatú reaktorban lévő 12,61 kevert, jeges ecetsavhoz adtunk, a zagyot 80 °C hőmérsékletre melegítve homogén oldatot kaptunk. Az oldatot melegen soros elrendezésű szűrőn keresztül szűrtük, majd a reaktort és a soros elrendezésű szűrőket további 4,2 I ecetsavval mostuk. Az egyesített ecetsavas oldatokat 25 °C-ra történő lassú hűtés közben egy további, 37,85 I térfogatú, üvegbevonatú reaktorban kevertük. 45 °C körüli hőmérsékleten szilárd anyag kezdett kiválni. 2,5 óra eltelte után a szuszpenziót 42 I etil-acetáttal hígítottuk, amit 1 óra időkülönbséggel két egyenlő részletben adtunk a szuszpenzióhoz. A szuszpenziót további 18 órán át keverve a csapadékképződés befejeződött. A szilárd terméket centrifugálás útján összegyűjtöttük és 10 I etil-acetáttal mostuk. Vákuumban 40 °C hőmérsékleten tömegállandóságig végzett szárítás útján 3,80 kg terméket kaptunk (olvadáspont: 251-252 °C, korrekció nélküli kitermelés: 90,4%).
3. példa
A találmány szerinti hatóanyagok orális beadására szolgáló orális adagolási formát állítunk elő úgy, hogy az alkotórészek alább ismertetett mennyiségét szitáljuk, elkeverjük, és keményzselatin-kapszulákba töltjük.
Alkotórész Mennyiség
(E)-3-{2-n-Butil-1-[(4-karboxi-fenil)metil]-1 H-imidazol-5-il)-2-(2-tienil)metil-2-propénsav-metánszulfonát 100 mg
Magnézium-sztearát 10 mg
Laktóz 100 mg
4. példa
Szacharóz, kalcium-szulfát-dihidrát és a találmány szerinti orális hatóanyagok alábbiakban feltüntetett mennyiségét elkeverjük és 10 tömeg%-os zselatinoldattal granuláljuk. A nedves granulátumot szitáljuk, szárítjuk, a megadott mennyiségű keményítővel, talkummal és sztearinsavval keverjük, majd újraszitálás és tablettává sajtolás következik.
Alkotórész Mennyiség
(E)-3-{2-n-Butil-1-[(4-karboxi-naft-1 -i I )-met il]-1 H-imidazol-5-il}-2(2-tienil)-metil-2-propénsav 75 mg
Kalcium-szulfát-dihidrát 100 mg
Szacharóz 15 mg
Keményítő 8 mg
Talkum 4 mg
Sztearinsav 2 mg
5. példa
A találmány szerinti vegyületek beadása céljából topikus szemészeti oldatot állítunk elő úgy, hogy az alábbiakban ismertetett mennyiségű alkotórészeket steril körülmények között összekeverjük.
A találmány nem korlátozódik a fenti példákkal szemléltetett megoldásokra, azokon túl az oltalmi kör kiterjed a csatolt igénypontok által képviselt valamennyi változatra.
Alkotórész Mennyiség (mg/ml)
(E)-3-{2-n-Butil-1 -[(4-karboxifenil)-metil]-1 H-imidazol-5il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav-metánszulfonát 1,0
Dinátrium-hidrogén-foszfát 10,4
Nátrium-dihidrogén-foszfát 2,4
Klór-butanol 5,0
Hidroxi-propanol-metil-cellulóz 5,0
Steril víz 1,0 ml-hez szükséges mennyiség
1,0 mol/l-es nátrium-hidroxid pH=7,4 beállításához szükséges mennyiség
HU 225 048 Β1
A továbbiakban kísérleti adatokkal igazoljuk, hogy a találmány szerinti [(E)-3-{2-n-butil-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1H-imidazol-5-il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav-metánszulfonátsó egyetlen polimorf módosulattal rendelkezik, míg a hidrokloridsó és a zwitterionos forma több módosulattal rendelkezik. Az átkristályosítással kapott terméket infravörös spektroszkópiával és DSC (differenciál scanning kalorimetria) vizsgálatokkal, valamint röntgendiffrakciós vizsgálatokkal elemeztük. A kapott termogramokat, illetve röntgendiffrakciós diagramokat az 1-5. ábrákon mutatjuk be.
1. táblázat [(E)-3-{2-n-Butil-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1H-imidazol5-il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav-metánszulfonátsó átkristályosítási kísérletek
Átkristályosításhoz használt oldószer IR-elemzés eredménye DSC
Izopropanol A módosulat 1
Etanol A módosulat 1
Etanol A módosulat 1
Etanol A módosulat 1
Etanol A módosulat 1
n-Propanol A módosulat 1
n-Propanol A módosulat 1
n-Propanol A módosulat 1
Etil-acetát/ecetsav A módosulat 1
Etil-acetát/ecetsav A módosulat 1
Etil-acetát/ecetsav A módosulat 1
Jelmagyarázat
1: egyetlen éles endoterm. Az olvadás körülbelül 248 °C-on, kezdete („onset”) körülbelül 248 °C-on van, bomlás közben.
2. táblázat [(E)-3-{2-n-Butil-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1H-imidazol5-il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav zwitterionos módosulatának átkristályosítása dimetil-formamid/etil-alkohol elegyből
Elvégzett művelet IR-elemzés eredménye DSC
Átkristályosítás ? 2 exo
Melegítés 70 °C-on 48 órán át ? 3 exo
Melegítés 150 °C-on 3 órán át C/D módosulat 1
Átkristályosítás (nagyobb oldószertérfogat) B módosulat 1
Átkristályosítás (0,42% etil-alkohol) D* módosulat exo
Átkristályosítás B** módosulat 3 exo
Átkristályosítás 1. egyesített oldószerminta oldószer oldószer***
Elvégzett művelet IR-elemzés eredménye DSC
Átkristályosítás 2. egyesített oldószerminta oldószer oldószer***
Melegítés 150 °C-on 48 órán át B* módosulat 1
Jelmagyarázat:
*: legközelebbi megfelelő exo: exoterm átalakulás körülbelül 150 °C-on **: IR-elemzés szerint szennyezés valószínű ?: nem azonosítható módosulat
1, 2, illetve 3: az endoterm és exoterm csúcsok száma összesen ***: körülbelül
3. táblázat [(E)-2-{2-n-Butil-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1H-imidazol5-il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav-hidrokloridsó átkristályosítási kísérletek
Átkristályosításhoz használt oldószer IR DSC
Ecetsav/aceton A módosulat összetett
Ecetsav/aceton A módosulat összetett
Etanol A módosulat összetett
Etanol B módosulat többszörös
Ecetsav/etil-acetát A módosulat összetett
Ecetsav/etil-acetát A módosulat összetett
Ecetsav/etil-acetát A módosulat összetett
Izopropanol A módosulat összetett
Izopropanol A módosulat összetett
Izopropanol A módosulat összetett
Jelmagyarázat:
összetett: széles összetett endoterm vagy endotermek. Az olvadás beindulása (onset) körülbelül 200 °C-on bomlás közben többszörös: bonyolult jel több termikus átalakulással
Az ábrák magyarázata
1. ábra [(E)-3-{2-n-butil-1 -[(4-karboxi-fenil)-metil]-1 H-imidazol-5-il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav-metánszulfonátsó röntgen-pordiffrakciós diagramja
2. ábra (E )-3-{2-n-butil-1 -[(4-karboxi-f en i I )-metil]-1 H-imidazol-5-il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav zwitterionos módosulatának röntgen-pordiffrakciós diagramja
3. ábra [(E)-3-{2-n-butil-1 -[(4-karboxi-fenil)-metil]-1 H-imidazol-5-il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav-metánszulfonátsó termogramja
Minta: n-propanolból átkristályosítva
Minta tömege: 4,002 mg
Hőmérséklet: 30-300 °C
Melegítés sebessége: 20,0 °C/perc
HU 225 048 Β1
A csúcsra jellemző értékek
X1 240,666 °C
X2 259,866 ’C
A csúcs helye 252,646 ’C
Terület 424,700 mJ
ΔΗ 106,122 J/g
Csúcsmagasság 43,206 mW
Onset 249,398 ’C
4. ábra
Minta: [(E)-3-{2-n-butíl-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1 Himidazol-5-il}-2-[(2-tienil)-metitJ-2-propénsav-hidrokloridsó termogramja
Minta: ecetsav/etil-acetát elegyből átkristályosítva
Hőmérséklet: 30-300 °C
Melegítés sebessége: 20,0 °C/perc
A minta tömege: 3,480 mg
A csúcsok jellemzői
1.
X1 60,933 ’C
X2 103,333 ’C
Terület 19,704 mJ
ΔΗ 5,66 J/g
Onset 64,225 ’C
2.
X1 154,000 ’C
X2 163,066 ’C
Terület 2,462 mJ
ΔΗ 0,71 J/g
Onset 156,042
3. teljes endoterm csúcs
X1 204,133 ’C
X2 242,533 ’C
Terület 331,815 mJ
ΔΗ 15,3 J/g
Onset 220,054 ’C
4. csak váll
X1 235,866 ’C
X2 242,266 ’C
Terület 31,312 mJ
ΔΗ 9,00 J/g
Onset 236,419’C
5. ábra [(E)-3-{2-n-Butil-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1H-imidazol-5-il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav
A csúcs jellemzői
X1 240,666 ’C
X2 259,866 ’C
Csúcs helye 252,646 ’C
Terület 424,700 mJ
ΔΗ 106,122 J/g
Csúcsmagasság 43,206 mW
Onset 242,398 ’C
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

1. (E)-3-{2-n-Butil-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1Himidazol-5-il}-2-[(2-tienil)-metil]-2-propénsav-metánszulfonát.
2. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozó mellett.
3. Eljárás (E)-3-{2-n-butil-1-[(4-karboxi-fenil)-meti I]-1 H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsav-metánszulfonát előállítására, azzal jellemezve, hogy (E)-3-{2-n-butil-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1H-imidazol-5-il}-2-(2-tienil)-metil-2-propénsavat 2-propanolban a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten metánszulfonsavval reagáltatunk.
4. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (E)-3{2-n-butil-1-[(4-karboxi-fenil)-metil]-1H-imidazol-5-il}2-(2-tienil)-metil-2-propénsav-metánszulfonátot gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítményt állítunk elő, amelyekben az angiotenzin II receptor antagonizmus szerepet játszik.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyászati készítményt állítunk elő.
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pangásos szívelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményt állítunk elő.
8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy veseelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményt állítunk elő.
HU9400413A 1991-08-14 1992-08-12 Metanesulfonate of imidazolyl-propenoic acid, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them HU225048B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/746,262 US5185351A (en) 1989-06-14 1991-08-14 Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
PCT/US1992/006734 WO1993003722A1 (en) 1991-08-14 1992-08-12 Imidazolyl-alkenoic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400413D0 HU9400413D0 (en) 1994-05-30
HUT70157A HUT70157A (en) 1995-09-28
HU225048B1 true HU225048B1 (en) 2006-05-29

Family

ID=25000103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400413A HU225048B1 (en) 1991-08-14 1992-08-12 Metanesulfonate of imidazolyl-propenoic acid, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5185351A (hu)
EP (1) EP0641203B1 (hu)
JP (1) JPH07500579A (hu)
CN (1) CN1036396C (hu)
AP (3) AP526A (hu)
AT (1) ATE226073T1 (hu)
AU (1) AU667824B2 (hu)
BG (1) BG61593B1 (hu)
BR (1) BR9206443A (hu)
CA (1) CA2115170C (hu)
CZ (1) CZ281635B6 (hu)
DE (1) DE69232817T2 (hu)
DK (1) DK0641203T3 (hu)
ES (1) ES2185617T3 (hu)
FI (1) FI114796B (hu)
HK (1) HK1012246A1 (hu)
HU (1) HU225048B1 (hu)
IL (1) IL102813A (hu)
MA (1) MA22626A1 (hu)
MX (1) MX9204737A (hu)
MY (1) MY110205A (hu)
NO (1) NO305172B1 (hu)
NZ (1) NZ243966A (hu)
OA (1) OA09884A (hu)
PL (1) PL177234B1 (hu)
PT (1) PT100779B (hu)
RO (1) RO113643B1 (hu)
RU (1) RU2124513C1 (hu)
SK (1) SK281252B6 (hu)
TW (1) TW234690B (hu)
UA (1) UA40587C2 (hu)
WO (1) WO1993003722A1 (hu)
ZA (1) ZA926133B (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
WO1992010189A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
US20030166700A1 (en) * 1991-12-12 2003-09-04 Smithkline Beecham P.L.C. Medicament
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US5395847A (en) * 1993-12-02 1995-03-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
AU690270B2 (en) * 1994-05-20 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound
CA2193966A1 (en) * 1994-06-29 1996-01-11 Fadia El-Fehail Ali Vitronectin receptor antagonists
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6420412B2 (en) 1996-03-29 2002-07-16 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
UA49880C2 (uk) * 1996-03-29 2002-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Дигідрат ерпоcартану, фармацевтична композиція, спосіб отримання твердої дозованої форми, спосіб блокування рецепторів ангіотензину іі
AR011125A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano
AR011126A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
ZA984421B (en) * 1997-05-27 1998-11-27 Smithkline Beecham Corp Method of treating isolated systolic hypertension
US20030045561A1 (en) * 2001-02-06 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treating isolated systolic hypertension
US6262102B1 (en) 1997-06-27 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan monohydrate
EP1027047B1 (en) * 1997-08-06 2006-10-04 SmithKline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation
US6630498B2 (en) 1997-08-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation
NZ504565A (en) * 1997-11-17 2002-11-26 Smithkline Beecham Corp High drug load immediate and modified release oral dosage formulations of eprosartan used to block angiotensin II (AII) receptors in the treatment of hypertension, congestive heart failure and renal failure
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
JP4575594B2 (ja) * 1998-07-20 2010-11-04 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方
DK1100789T3 (da) 1998-07-24 2005-05-23 Bayer Cropscience Ag Substituerede benzoylcyclohexandioner
DE19920791A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19946853A1 (de) 1999-09-30 2001-04-05 Bayer Ag Substituierte Arylketone
DE10004084A1 (de) * 2000-01-31 2001-08-02 Bayer Ag Substituierte Imid-Derivate
DE10221121A1 (de) * 2002-05-13 2003-12-04 Bayer Cropscience Ag N'-Cyano-N-methyl-imidamid-Derivate
ES2362998T3 (es) 2002-08-19 2011-07-18 Pfizer Inc. Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas.
JP4901474B2 (ja) * 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
PL1673107T3 (pl) * 2003-10-10 2008-06-30 Abbott Laboratories Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca selektywnego agonistę receptora imidazoliny I1 i bloker receptora angiotensyny II
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CA2631231A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for corneal/conjuctival disease
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
AR063469A1 (es) * 2006-07-14 2009-01-28 Ranbaxy Lab Ltd Formas polimorficas de ácido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3, 5-dihidroxi-heptanoico, sal hemicalcio, metodos de preparacion de las mismas, una composicion farmaceutica que las comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades
US20080014263A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
EP2097408A4 (en) * 2006-12-27 2010-08-25 Hetero Drugs Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF EPROSARTAN
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2295430A3 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Limited Crystalline solid of eprosartan acetate
WO2009013760A2 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
EP2209765A4 (en) * 2007-10-22 2010-12-01 Orchid Res Lab Ltd HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate
CN101215284B (zh) * 2007-12-31 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 一种改进的依普罗沙坦的制备方法
US20110054186A1 (en) * 2008-03-31 2011-03-03 Hetero Research Foundation Process for eprosartan intermediate
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN101333216A (zh) 2008-08-03 2008-12-31 浙江华海药业股份有限公司 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
WO2011051975A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts
CA2783699C (en) 2009-12-08 2019-01-15 Case Western Reserve University Primary amine compounds for treating ocular disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101708538B1 (ko) 2011-08-26 2017-02-20 욱크하르트 리미티드 심혈관 질환의 치료 방법
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
KR20180123021A (ko) 2016-03-24 2018-11-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신질환의 치료를 위한 의약
US11081240B2 (en) 2018-06-14 2021-08-03 Astrazeneca Uk Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin II receptor blocker pharmaceutical composition
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
ATE190051T1 (de) * 1989-06-14 2000-03-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO1992010189A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
ATE177634T1 (de) * 1990-12-14 1999-04-15 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
PL177234B1 (pl) 1999-10-29
SK281252B6 (sk) 2001-01-18
DE69232817D1 (de) 2002-11-21
CZ31194A3 (en) 1994-12-15
NZ243966A (en) 1996-08-27
IL102813A0 (en) 1993-01-31
MA22626A1 (fr) 1993-04-01
WO1993003722A1 (en) 1993-03-04
CZ281635B6 (cs) 1996-11-13
MY110205A (en) 1998-02-28
FI114796B (fi) 2004-12-31
SK13594A3 (en) 1994-08-10
HUT70157A (en) 1995-09-28
HU9400413D0 (en) 1994-05-30
CA2115170C (en) 2004-05-25
PT100779B (pt) 1999-07-30
RU2124513C1 (ru) 1999-01-10
MX9204737A (es) 1994-02-28
US5185351A (en) 1993-02-09
RO113643B1 (ro) 1998-09-30
AP9200416A0 (en) 1992-10-31
HK1012246A1 (en) 1999-07-30
AP9500741A0 (en) 1995-07-31
EP0641203A1 (en) 1995-03-08
ES2185617T3 (es) 2003-05-01
BG98454A (bg) 1995-02-28
ZA926133B (en) 1993-03-31
UA40587C2 (uk) 2001-08-15
JPH07500579A (ja) 1995-01-19
NO305172B1 (no) 1999-04-12
IL102813A (en) 1999-07-14
EP0641203A4 (en) 1994-06-09
PT100779A (pt) 1993-09-30
NO940476L (no) 1994-04-11
AU2475692A (en) 1993-03-16
NO940476D0 (no) 1994-02-11
DE69232817T2 (de) 2003-06-18
AP526A (en) 1996-09-06
BR9206443A (pt) 1994-09-27
FI940642A0 (fi) 1994-02-11
AP9500742A0 (en) 1995-07-31
OA09884A (en) 1994-09-15
AU667824B2 (en) 1996-04-18
CA2115170A1 (en) 1993-03-04
CN1036396C (zh) 1997-11-12
DK0641203T3 (da) 2003-02-17
AP525A (en) 1996-09-06
AP527A (en) 1996-09-06
EP0641203B1 (en) 2002-10-16
BG61593B1 (bg) 1998-01-30
CN1070645A (zh) 1993-04-07
TW234690B (hu) 1994-11-21
FI940642A (fi) 1994-02-11
ATE226073T1 (de) 2002-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225048B1 (en) Metanesulfonate of imidazolyl-propenoic acid, pharmaceutical compositions containing them, and process for producing them
EP0403159B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
EP0425211B1 (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)-imidazoles
HU209296B (en) Process for producing imidazolyl-alkenic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
US5444080A (en) Substituted [1H-imidazol-5-ylialkanoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
HU207851B (en) Process for producing substituted n-/imidazolyl-alkyl/-alanin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0563238B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
EP0585383A1 (en) Chemical compounds
US5177096A (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
US5447949A (en) N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
SI9200228A (sl) Imidazolil-alkenojske kisline