CZ281635B6 - Methansulfonát kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)-methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenové, způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem - Google Patents
Methansulfonát kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)-methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenové, způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281635B6 CZ281635B6 CZ94311A CZ31194A CZ281635B6 CZ 281635 B6 CZ281635 B6 CZ 281635B6 CZ 94311 A CZ94311 A CZ 94311A CZ 31194 A CZ31194 A CZ 31194A CZ 281635 B6 CZ281635 B6 CZ 281635B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- butyl
- imidazol
- thienyl
- methanesulfonate
- Prior art date
Links
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- TUFPKOTYIVZFJR-XGRJIHFXSA-N CS(=O)(=O)O.C(CCC)C=1N(C(=CN1)/C(=C(C(=O)O)/C=1SC=CC1)/C)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)O Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(CCC)C=1N(C(=CN1)/C(=C(C(=O)O)/C=1SC=CC1)/C)CC1=CC=C(C=C1)C(=O)O TUFPKOTYIVZFJR-XGRJIHFXSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 42
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 3
- KCXWGQHXCLPPSN-QNGOZBTKSA-N 2-[[2-butyl-5-[(E)-1-carboxy-1-thiophen-2-ylprop-1-en-2-yl]imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=CN=1)/C(=C(\C(=O)O)/C=1SC=CC=1)/C)CC1=C(C=CC=C1)C(=O)O KCXWGQHXCLPPSN-QNGOZBTKSA-N 0.000 abstract 2
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- -1 1- (4-Aminobenzyl) imidazol-5-yl Chemical group 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 13
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 13
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1 SLLDUURXGMDOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZOAIEIGFVKULON-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1CC1=CC=CC=C1Cl ZOAIEIGFVKULON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNEASOMYEIJPCK-SFQUDFHCSA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-(thiophen-2-ylmethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 SNEASOMYEIJPCK-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 3
- QDIAKNVAAGSOEB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazole Chemical compound CCCCC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1Cl QDIAKNVAAGSOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 3
- ZBLMIMYMFNBXDB-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-2-butylimidazol-4-yl)methyl acetate Chemical compound CCCCC1=NC(COC(C)=O)=CN1C(C)=O ZBLMIMYMFNBXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1Cl MBYQPPXEXWRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEQQTQVBOLZSGJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-2-phosphono-3-thiophen-2-ylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C1=CC=CS1)C(C)(C(=O)O)P(=O)(O)O UEQQTQVBOLZSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C(=C)C1=NC=CN1 ZLSNPZVGNMESDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYLHMXUTTRBZEK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC=C(C=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl VYLHMXUTTRBZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJHRPTXPOATRCQ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CS1 Chemical compound OC(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=CC=CS1 JJHRPTXPOATRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N imidazol-4-ylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CN=CN1 PRJKNHOMHKJCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- FSKGQAWZFHSQQB-QGOAFFKASA-N methyl (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-(thiophen-2-ylmethyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(=O)OC)/CC1=CC=CS1 FSKGQAWZFHSQQB-QGOAFFKASA-N 0.000 description 2
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N pentanimidamide Chemical compound CCCCC(N)=N LPXCHPSTROLSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- UZKBZGAMRJRWLR-UHFFFAOYSA-N (2-butyl-1H-imidazol-4-yl)methanol Chemical compound CCCCC1=NC=C(CO)N1 UZKBZGAMRJRWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNLUGWKQXKQHMQ-UHFFFAOYSA-N (3-acetyl-2-butylimidazol-4-yl)methyl acetate Chemical compound CCCCC1=NC=C(COC(C)=O)N1C(C)=O RNLUGWKQXKQHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXLHHRFXUKYAH-UHFFFAOYSA-N (5-benzyl-2-butyl-1H-imidazol-4-yl)methanol Chemical class C(C1=CC=CC=C1)C=1N=C(NC=1CO)CCCC UVXLHHRFXUKYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNPOVIACXEGCA-XMHGGMMESA-N (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-(pyridin-4-ylmethyl)prop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=NC=C1 SMNPOVIACXEGCA-XMHGGMMESA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEPLNDRJNARYKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-methylimidazole Chemical compound CC1=NC=CN1C1=CC=CC=C1Cl HEPLNDRJNARYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFXFVLIMVTYRL-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-butyl-1h-imidazol-5-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound CCCCC1=NC(COC(C)[Si](C)(C)C)=CN1 WNFXFVLIMVTYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWWVIBZNLDTRON-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzyl-2-butyl-5-chloroimidazol-4-yl)acetic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CC(O)=O)=C(Cl)N1CC1=CC=CC=C1 TWWVIBZNLDTRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZRRFCGWTXNTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CN=CN1 OWZRRFCGWTXNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWDDTWKPGTPGD-UHFFFAOYSA-N 2-but-3-en-2-ylthiophene Chemical compound C=CC(C)C1=CC=CS1 CWWDDTWKPGTPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical class CCCCC1=NC=C(C=O)N1 PTHGVOCFAZSNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKMWRZUQVYKDAT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-(2-chlorophenyl)-5-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(C=O)N1C1=CC=CC=C1Cl GKMWRZUQVYKDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XYWDNESIXGLWDB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-benzyl-5-chloro-2-phenylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C(Cl)=C(CCC(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XYWDNESIXGLWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJNEQWWZRSFCE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CS1 PMJNEQWWZRSFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYKZFOZWZMEJD-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=NC=C1C=O BNYKZFOZWZMEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBGHBUADHGQJMQ-QNGOZBTKSA-N 4-[[2-butyl-5-[(E)-1-carboxy-1-thiophen-2-ylprop-1-en-2-yl]imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid Chemical class C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C(C)=C(/C(O)=O)C1=CC=CS1 FBGHBUADHGQJMQ-QNGOZBTKSA-N 0.000 description 1
- HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanol Chemical compound OCCCCCl HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMMHDPOTRLKPDG-UHFFFAOYSA-N CC(C(=C)C=1SC=CC1)(C)C1=CN=CN1 Chemical compound CC(C(=C)C=1SC=CC1)(C)C1=CN=CN1 OMMHDPOTRLKPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAPSWRRUKEPQC-NBVRZTHBSA-N CCCCC1=NC=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C(=O)O)/C=C(\CC)/C3=CC=CS3 Chemical compound CCCCC1=NC=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C(=O)O)/C=C(\CC)/C3=CC=CS3 LNAPSWRRUKEPQC-NBVRZTHBSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVLWPPLLAJJQV-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]methyl acetate Chemical compound CCCCC1=NC=C(COC(C)=O)N1CC1=CC=CC=C1Cl AVVLWPPLLAJJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- STCDDNDGEFVYKE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphane;propane Chemical compound CCC.C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 STCDDNDGEFVYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CYPPHOGCEHKEHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(C=CC(=O)OCC)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 CYPPHOGCEHKEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IABLRBFNYBRSJG-HMMYKYKNSA-N methyl (e)-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-(pyridin-4-ylmethyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(=O)OC)/CC1=CC=NC=C1 IABLRBFNYBRSJG-HMMYKYKNSA-N 0.000 description 1
- JHXNFLDGQLDTQV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-3-hydroxy-2-methyl-2-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1C(O)C(C)(C(=O)OC)C1=CC=NC=C1 JHXNFLDGQLDTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMODYTMDYPFUNT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyloxy-3-[2-butyl-3-[(2-chlorophenyl)methyl]imidazol-4-yl]-2-pyridin-4-ylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CN1C(CCCC)=NC=C1C(OC(C)=O)=C(C(=O)OC)C1=CC=NC=C1 RMODYTMDYPFUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAIXBISQDJNKFO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=NC=C1 JAIXBISQDJNKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTRJLXKHMURIF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CS1 USTRJLXKHMURIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBWFYEFYHJRJER-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CO)C=C1 VBWFYEFYHJRJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká methansulfonátu kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-1-/(karboxyfenyl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-
-thienyl)methylpropenové, která je účinným antagonistou receptoru angiotensinu II. Farmaceutické prostředky s obsahem této látky je možno užít k léčení zvýšeného krevního tlaku, srdečního a ledvinového selhání. Řešení se rovněž týká způsobu výroby účinné látky, který spočívá v tom, že se na kyselinu (E)-3-/2-n-butyl-1-/(karboxyfenyl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenovou působí kyselinu methansulfonovou ve 2-propanolu při teplotě přibližně 8 .sup.o.n.C.
ŕ
Description
Vynález se týká nového derivátu imidazolylalkenové kyseliny, který je schopen antagonizovat receptory angiotensinu II a je možno jej využít k regulaci zvýšeného krevního tlaku, který byl vyvolán nebo znovu vyvolán působením angiotensinu II a k léčení kongestivního srdečního selhání, selhání ledvin a glaukomu. Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a které je možno použít k léčení uvedených onemocnění. Dosavadní stav techniky
Skupina peptidových presorických hormonů, známých pod názvem angiotensin, je zodpovědná za vasopresorickou reakci, která pravděpodobné přispívá ke vzniku zvýšeného krevního tlaku u člověka. Nekoordinovaná činnost systému renin-angiotensin je pravděpodobně klíčovým prvkem při vzniku tak zvané esenciální hypertense, kongestivního srdečního selhání a některých forem ledvinových chorob. Kromě přímého působení na arterie a arterioly stimuluje antiotensin II, AII, jeden z nejúčinnějších endogenních vasokonstrikčních hormonů, také uvolnění aldosteronu z kůry nadledvinek.
Z těchto důvodů má systém renin-angiotensin vzhledem ke své účasti na řízení vylučování sodíku ledvinami důležitou úlohu při homeostáze srdečního a cévního systému.
Bylo prokázáno, že přerušení činnosti systému renin-angiotensin pomocí inhibitorů, jako je captopril, může být klinicky výhodné při léčení zvýšeného srdečního tlaku a kongestivního srdečního selhání podle publikace Abrams W. B., a další, 1984, Federation Proč., 43, 1314. Přímá inhibice systému renin-angiotensin by zablokovala působením AII na receptor. Je pravděpodobné, že AII také přispívá ke smrštění cév v ledvinách a k retenci sodíku, která je charakteristická pro celou řadu poruch, například srdeční selhání, cirhosu a komplikace v těhotenství podle publikace Hollenberg N. K., 1984, J. Cardiovas. Pharmacol., 6, s. 176. Mimoto pokusy na zvířatech ukazují, že inhibice systému renin-angiotensin může příznivě ovlivnit nebo zpomalit vývoj chronického selhání ledvin, jak bylo popsáno v publikaci Anderson S., a další, 1985, J. Clin, Invest., 76, 612. Také v Jihoafrické patentové přihlášce 4. 87/01,653 se uvádí, že látky, antagonizující AII je možno použít ke snížení a řízení zvýšeného nitroočního tlaku, zvláště k léčení glaukomu u savců.
Zjištění důležitosti blokování a inhibice účinku AII vyvolalo další snahy syntetizovat látky, antagonizující působení AII. Byly například nalezeny imidazolové deriváty, schopné blokovat účinnost AII a tedy schopné použití ke snížení zvýšeného krevního tlaku.
Furukawa a další v US patentovém spisu č. 4 340 598 popisují kyseliny imidazol-5-yloctové a imidazol-5-ylpropanové. Jde zejména o kyselinu l-benzyl-2-n-butyl-5-chlorimidazol-4-octovou a o kyselinu l-benzyl-2-fenyl-5-chlorimidazol-4-propanovou.
-1CZ 281635 B6
Furukawa a další v US patentovém spisu 4 355 040 popisují substituované deriváty kyseliny imidazol-5-octové. Specifickou sloučeninou je kyselina l-(2-chlorbenzyl)-2-n-n-butyl-4-chlorimidazol-5-octová.
Carini a další, v EP 253 310 popisují skupinu imidazolylpropenových kyselin. Dva meziprodukty, popsané v tomto patentovém spisu, jsou ethyl-3-/l-(4-nitrobenzyl)-2-butyl-4-chlorimidazol-5-yl/propenoát a ethyl-3-/2-butyl-4-chlor-l-(4-aminobenzyl)imidazol-5-yl/propenoát.
Také Wareing v PCT/EP 86/00297 popisuje jako meziprodukt sloučeniny typu imidazolylpropenoátu. Na straně 62 ve vzorci CX popisuje ethyl-3-/l-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-2-fenyl-lH~imi dazol-5-yl/2-propenoát.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří sloučenina, která je schopna způsobit inhibici, blokovat a antagonizovat účinek hormonu AII a je proto možno ji použít ke zmírnění hypertense, vyvolané angiotensinem, k léčení srdečního a ledvinného selhání a dalších poruch, které vznikají působením AII. Uvedené látky mají také močopudný účinek.
Sloučenina podle vynálezu, schopná blokovat účinnost receptorů angiotensinu II, je:
methansulfonát kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl) methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenové.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství shora uvedené sloučeniny.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno použít k antagonizaci receptorů angiotensinu II, přičemž se podává účinné množství uvedené látky. Účinnou látkou podle vynálezu je možno léčit zejména zvýšený krevní tlak, srdeční selhání, spojené s městnáním, glaukom a selhání ledvin.
Sloučeninu podle vynálezu je možno získat postupy, které budou dále uvedeny a které jsou obsaženy také v příkladové části. Reakční činidla, ochranné skupiny a funkční skupiny na imidazolové části a na dalších fragmentech molekuly musí být v souladu s požadovanou chemickou přeměnou. Jednotlivé stupně syntézy musí být kompatibilní s použitými funkčními skupinami a ochrannými skupinami na imidazolové části a na dalších částech molekuly.
Výchozí materiál, 2-n-butylimidazol, je látka, známá z literatury, například z J. Org. Chem., 45:4038, 1980 nebo je možno ji získat známými postupy. Je například možno převést imidazol na
2-n-butylimidazol reakcí imidazolu s triethylortomravenčanem a kyselinou p-toluensulfonovou za vzniku 1 -diethoxyortoamidimidazolu, který se potom zpracovává působením n-butyllithia, čímž se získá 2-lithiový derivát ortoamidu, který se alkyluje n-butyljodidem ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu THF.
-2CZ 281635 B6
1-substituovaná benzylová skupina se naváže na 2-n-butylimidazol známým způsobem, například reakcí se substituovaným benzylhalogenidem, mesylátem nebo acetátem, jako je 2-chlorbenzylbromid nebo 4-karbomethoxybenzylbromid ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu DMF v přítomnosti vhodného příjemce kyseliny, například alkoxidu sodíku, uhličitanu draselného nebo sodného nebo hydridu kovu, s výhodou hydridu sodíku při reakční teplotě v rozmezí 25 až 100, s výhodou při 50 C. Výsledný 1-substituovaný benzyl-2-n-butylimidazol se podrobí hydroxymethylaci v poloze 5 například reakcí s formaldehydem v přítomnosti octanu sodného v kyselině octové za vzniku 1 substituovaných benzyl-2-n-butyl-5-hydroxymethylimidazolových meziproduktů.
Shora připravené 5-hydroxymethylimidazolové meziprodukty je možno získat také reakci imidoetheru, například valeramidinmethyletheru s dihydroxyacetonem v kapalném amoniaku za zvýšeného tlaku za vzniku 2-n-butyl-5-hydroxymethylimidazolu. Tento meziprodukt se potom uvede do reakce s anhydríčíem kyseliny octové za vzniku l-acetyl-5-acetoxymethyl-2-n-butylimidazolu. Diacetátový meziprodukt se potom podrobí N-alkylaci, například při použití 2-chlorbenzyltriflátu nebo 4-karbomethoxybenzyltriflátu a výsledný 1-substituovaný-2-n-butyl-5-acetoxymethylimidazol se zpracuje působením vodné báze, například působením 10 % roztoku hydroxidu sodného, čímž se získají shora uvedené 5-hydroxymethylimidazelové meziprodukty.
Hydroxymethylová skupina svrchu připraveného meziproduktu se oxiduje na aldehyd působením vhodného reakčního činidla, například směsi bezvodé kyseliny chromové a silikagelu v tetrahydrofuranu nebo s výhodou působením aktivovaného oxidu manganičitého ve vhodném rozpouštědle, například v benzenu nebo toluenu nebo s výhodou methylenchloridu při teplotě 25 až 140, s výhodou 25 °C. Imidazol 5-karboxaldehydy se uvedou do reakce s příslušným fosfonátem, jako trimethyl-3-(2-thienyl)-2-fosfonopropionátem. Fosfonáty je možno připravit například z trialkylfosfonoacetátů alkylací příslušným halogenidem, mesylátem nebo acetátem v přítomnosti vhodné báze, například hydridu sodíku ve vhodném rozpouštědle, s výhodou glyme při reakční teplotě 25 až 110, s výhodou 50 °C, čímž se získá příslušný fosfonát. Reakce imidazol-5-karboxaldehydu s fosfonáty se provádí v přítomnosti vhodné báze, například alkoxidu kovu, hydridu lithia nebo s výhodou hydridu sodíku ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, methanol, ether, dioxan, tetrahydrofuran nebo s výhodou glyme při reakční teplotě 10 až 50, s výhodou 25°C, čímž vzniká variabilní směs isomerů trans a cis, například (E) a (Z) l-substituovaných-2-n-butyl-5-CH=C/(2-thienyl)methyl/-(COOalkyl)imidazolů. Tyto isomery je od sebe možno snadno oddělit chromatografií na silikagelu při použití vhodného systému rozpouštědel, například směsí hexanu a ethylacetátu. Estery je možno hydrolyzovat na odpovídající kyseliny působením báze, například hydroxidu draselného, hydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného ve vhodném systému rozpouštědel, například ve vodném alkoholu nebo diglyme.
l-substituované-2-n-butylimidazol-5-karboxaldehydy je možno připravit také následujícím způsobem. Výchozí 2-n-butylimidazol-5-karboxaldehydy se uvedou do reakce s N-alkylačním ochranným činidlem, například s chlormethylpivalátem POM-C1 v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného ve vhodném rozpouštědle,
-3CZ 281635 B6 například dimethylformamidu při teplotě 20 až 50, s výhodou 25 ’C, čímž dochází k N-alkylaci, například k vytvoření POM-derivátu na atomu dusíku imidazolového kruhu s nejnižší sférickou zábranou. 1-substituovaná benzylová skupina se uloží na imidazolovou část molekuly N-alkylací shora připraveného aldehydu působením halogenmethylbenzenových sloučenin, například působením methyl-4-brommethylbenzoátu při teplotě v rozmezí 80 až 125, s výhodou přibližně 100 ’C. Ochranná skupina na atomu dusíku v poloze 3 imidazolového kruhu se odstraní hydrolýzou působením báze, například při použití dvoufázové směsi ethylacetátu a vodného uhličitanu sodného, čímž se získají 1-substituované-n-butylimidazol-5-karboxaldehydové deriváty. Z těchto sloučenin je možno připravit sloučeniny podle vynálezu shora uvedeným způsobem.
Je také možno postupovat tak, že se 2-n-butylimidazolové výchozí látky uvedou do reakce s trimethylsilylethoxymethyl (SEM) chloridem za vzniku l-(trimethylsilyl)ethoxymethyl-2-n-butylimidazolu. Reakce se provádí například v přítomnosti hydridu sodíku v rozpouštědle, například v dimethylformamidu. Deriváty 5-tributylcínu je možno připravit působením lithia, například butyllithia ve vhodném rozpouštědle, s výhodou diethyletheru s následným zpracováním lithiovaného imidazolového derivátu halogenidem tributylcínu, s výhodou tri-n-butylcínchloridem při teplotě -10 až 35, s výhodou přibližné 25 *C. Potom sel-SEM-2-n-butyl-5-tributylcínimidazol uvede do reakce s esterem alfa, beta-nenasycené kyseliny s odštépitelnou skupinou v polozebeta, například halogenidem nebo trifluormethansulfonyloxyskupinou, jde například o BrCR4=C/(2-thienyl)methyl/(COOalkyl) v přítomnosti fosfinového vazného řetězce, jako bis(difenylfosfin)propanu nebo trifenylfosfinu a sloučeniny dvojmocného paladia nebo s výhodou tetrakis(trifenylfosfin)paladia (0) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze, například tributylaminu při teplotě 50 až 150, s výhodou přibližně 120 ’C. Oba olefinové isomery (E) a (Z) je možno připravit tímto způsobem, isomerní estery je možno snadno oddělit chromatografií na silikagelu. Skupina SEM v poloze 1 isomerů (E) a (Z) se hydrolyzuje působením kyseliny, například vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle s obsahem alkoholu, například methanolu nebo ethanolu a 1 nesubstituované imidazolové deriváty se převedou na 1-terc.butoxykarbonyl (t-BOC) imidazolové deriváty působením ditercbutyldikarbonátu podle publikace Hoppe-Seylers's Z- Physiol. Chem., 1976, 357,
1651. Výsledné t-BOC-estery se alkylují a hydrolyzují působením například 2-chlorbenzyltriflátu nebo 4-karbomethoxybenzyltriflátu v přítomnosti vhodné báze, s výhodou diisopropylethylaminu ve vhodném rozpouštědle, s výhodou methylenchloridu, čímž se získají 1-substituované imidazolové deriváty (estery). Isomery (E) a (Z) je možno hydrolyzovat na odpovídající kyseliny shora uvedeným způsobem.
Sloučeninu podle vynálezu je možno připravit také tak, že se l-substituované-2-n-butylimidazol-5-karboxaldehydy, připravené shora uvedeným způsobem uvedou do reakce se substituovanou kyselinou, hemiesterovým derivátem malonátu, například s ethyl-2-karboxy-3-(2-thienylJpropionátem v přítomnosti báze, například piperidinu ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu při teplotě 80 až 110, s výhodou přibližně 100 “C. Výsledné l-substituované-2-n-butyl-5-CH=C(R5)C00alkylimidazolové deriváty se hydrolyzují na
-4CZ 281635 B6 odpovídající sloučeninu podle vynálezu hydrolýzou v alkalickém prostředí svrchu uvedeným způsobem.
Sloučeninu podle vynálezu je možno získat také následujícím způsobem. Na l-substituované-2-n-butylimidazol-5-karboxaldehydy, připravené shora uvedeným způsobem, se působí lithiovým derivátem substituovaného ethylesteru nebo methylesteru. Tyto lithiované deriváty je možno připravit reakcí lithiumdiisopropylamidu ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu, působením esteru kyseliny, například sloučeniny typu ROOC-CH2-CH2-(2-thienyl), čímž vznikají alfa-lithiované deriváty při teplotě -78 až -10, s výhodou přibližně -78 ’C, tyto deriváty se potom zpracovávájí působením imidazolkarboxaldehydu.Beta-hydroxyskupina imidazolového esteru se potom převede na mesylát nebo na acetát a mesylát, s výhodou acetát se zahřeje ve vhodném rozpouštědle, například toluenu s jedním nebo dvěma ekvi-valenty 1,8-diazobicyklo/5.4.0/undec-7-enu na teplotu 50 až lid,- s výhodou přibližně 80 ’C, čímž se získají estery kyseliny 3-(imidazol-5-yl)-2-(2-thienyl)methyl-2-propenové. Isomer (E) je převažující olefinový isomer. Kyseliny je možno připravit z esteru shora uvedeným způsobem .
Sloučeninu podle vynálezu, v níž je substituent v poloze 1 imidazolového kruhu substituován karboxylovou skupinou, je možno získat ze sloučenin, v nichž je tato skupina substituována C02alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části hydrolýzou za alkalických podmínek, například působením vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného v methanolu nebo ethanolu nebo hydrolýzou v kyselém prostředí, například působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Adiční sůl sloučeniny podle vynálezu s kyselinou methansulfonovou, přijatelnou z farmaceutického hlediska, je možno tvořit známým způsobem. Je například možno uvést do reakce volnou sloučeninu s kyselinou methansulfonovou v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například ethanolu, výslednou sůl je možno izolovat odpařením rozpouštědla. Postup je možno provádět také v rozpouštědle, neutišitelném s vodou v případě, že je v ném kyselina rozpustná, je možno použít například ethylether nebo chloroform, přičemž požadovaná sůl se přímo vysráží nebo se izoluje odstraněním rozpouštědla .
Sůl kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)-methyl-2-propenové s kyselinou methansulfonovou je výhodná forma soli, protože existuje v jednotné polymorfní formě. Tato forma produktu se vytváří stále stejně, což dovoluje reprodukovatelnost jednotlivých šarží. Sůl s kyselinou methansulfonovou má výbornou stabilitu; je stabilní při pokojové teplotě alespoň 3 roky bez pozorovatelných změn. Jiné formy kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)-methyl-2-propenové (hydrochloridová nebo obo jetná) nemají tyto výhodné vlastnosti,kterými se vyznačuje methansulfonát.
Účinnost sloučeniny podle vynálezu proti angiotensinu II je možno prokázat zkouškami in vitro a in vivo. Antagonistickou účinnost in vitro je možno stanovit kompeticí sloučeniny podle
-5CZ 281635 B6 vynalezu s angiotensinem II, značeným ώ 1 pri vazbě na receptory pro angiotensin II v cévách a schopností sloučenin podle vynálezu antagonizovat kontraktilní odpověď izolované aorty králíka na angiotensin II. In vivo je možno účinnost sloučeniny podle vynálezu vyhodnotit schopností této látky způsobit inhibici presorické odpovědi na podání exogenního angiotensinu II u bdících krys a schopností uvedených sloučenin snižovat krevní tlak na krysím modelu hypertense, závislé na reninu.
Vazba
Vazba radioaktivně značené látky je modifikací postupu, který byl již dříve podrobně popsán v publikaci Gunther a další, Circ. Res. 47:278, 1980. Určitá frakce mesenterické arterie krysy ί o ς se inkubuje v tnspufru s 80 pM 1 angiotensinu II v přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonisty angiotensinu II jednu hodinu při teplotě 25 “C. Inkubace se ukončí rychlou filtrací a radioaktivně značený angiotensin II, vázaný na receptor a zachycený na filtru, se kvantitativně stanoví pomocí počítače gama-záření. Účinnost antagonisty angiotensinu II se vyjádří jako hodnota IC50, což je koncentrace antagonisty, jíž je zapotřebí ke snížení specificky vázaného angiotensinu II na 50%. Příkladem hodnot IC5Q pro sloučeninu podle vynálezu ve formě isomerů (E) může být hodnota 0,1 nM až 30 mM.
Aorta
Schopnost sloučeniny podle vynálezu antagonisovat smrštění cév, vyvolané působením angiotensinu II je možno sledovat na aortě králíka. Z hrudního úseku této cévy se oddělí prstencovité úseky, které se uvedou do suspenze v orgánové lázničce, která obsahuje fyziologický roztok chloridu sodného. Prstencové segmenty se upevní na kovové podložky a spojí s převaděčem, na jehož konci se nachází zapisovací zařízeni. Potom se získají křivky odpovědi na kumulativní koncentraci angiotensinu II v nepřítomnosti antagonizující látky nebo po 30-minutové inkubaci s touto látkou. Disociační konstanty Kg pro antagonistu se vypočítají podle poměru dávek při použití průměrné účinné koncentrace. Příkladem hodnoty Kg pro sloučeninu podle vynálezu ve formě isomerů E mohou být hodnoty 0,1 až 0,50 nM.
Inhibice presorické odpovědi na podání angiotensinu II u bdících krys
Krysám byly zavedeny cévky do stehenní tepny a žíly a žaludeční sonda podle publikace Gellai a další, Kidney Int., 15:419, 1979. Dva až tři dny po chirurgickém zákroku byly krysy uloženy do oddělených klecí a kontinuálně byl měřen tlak v tepenné cévce pomocí převaděče tlaku a byl zaznamenáván polygrafem. Změna průměrného tepenného tlaku jako odpovědi na nitrožilní podání angiotensin II v dávce 250 mg/kg byla srovnávána v různých časových intervalech před a po podání účinných látek nitrožilné nebo perorálně v dávkách 0,1 až 300 mg/kg. Dávka sloučeniny, jíž je zapotřebí k 50% inhibici kontrolní odpovědi na angiotensin II, IC50, se užívá ke stanovení účinnosti sloučeniny.
-6CZ 281635 B6
Antihypertensivní účinnost
Antihypertensivní účinnost sloučeniny podle vynálezu byla měřena její schopností snížit průměrný tepenný tlak u bdících krys, které byly závislé na reninu vzhledem k tomu, že byla podvázána levá ledvinová tepna podle publikace Cangiano a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 208:310, 1979. Krysám s podvázanou ledvinovou tepnou byly zavedeny cévky do žíly a tepny shora uvedeným způsobem. 7 až 8 dnů po podvázání ledvinové tepny, to znamená v dobé, kdy hladina reninu v plasmě je nejvyšší, byly bdící krysy uloženy do oddělených klecí a kontinuálně byl měřen průměrný tepenný tlak před a po podání účinných látek nitrožilné nebo perorálně. K určení účinnosti dané látky se užívá dávka sloučeniny, jíž je zapotřebí ke snížení průměrného a tepenného tlaku o 30 mm Hg, to znamená IC3Q.
Účinek sloučeniny podle vynálezu na snížení nitroočního tlaku je možno měřit způsobem podle publikace Watkins a další,
J.Ocular Pharmacol., 1 (2):161 až 168, 1958.
Sloučeninu podle vynálezu je možno zpracovat na obvyklé lékové formy, například na prostředky pro injekční podání nebo v případě perorálné účinných sloučenin také na kapsle nebo tablety. Při zpracování se užívají pevné nebo kapalné farmaceutické nosiče. Z pevných nosičů je možno užit škrob, mléčný cukr, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, sacharosu, mastek, želatinu, agar, pektin, akaciovou pryž, stearan hořečnatý nebo kyselinu stearovou. Kapalné nosiče, použitelné pro přípravu farmaceutických prostředků jsou například sirup, arašídový olej, olivový olej, fyziologický roztok chloridu sodného a voda. Nosič nebo ředidlo mohou obsahovat jakýkoliv materiál pro zpomalené uvolnění účinné látky, jako olycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, popřípadě spolu s voskem. Množství pevného nosiče se může měnit v širokém rozmezí, s výhodou však jde o 25 mg až 1 g pro jednotlivou dávku. V případě, že se užije kapalný nosič, může mít prostředek formu sirupu, elixíru, emulze, kapsle z měkké želatiny, sterilní kapaliny pro injekční podání nebo může jít o suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině, dodávanou například v ampulích.
Pro místní podání do oka může být farmaceutický prostředek tvořen roztokem, suspenzí, nebo může jít o mazání nebo mast. Typickým nosičem je například voda, směs vody a s vodou mísitelněho rozpouštědla, jako nižšího alkanolu nebo rostlinného oleje, užít je možno také ve vodě rozpustné, oftalmologicky přijatelné netoxické polymery, například deriváty celulosy, jako je methylcelulosa. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat netoxické pomocné látky, například emulgátory, konzervační látky, smáčedla, látky pro zvětšení objemu, například polyethylenolykoly, antibakteriální látky, například kvarterní amoniové sloučeniny, pufry, například s obsahem chloridů alkalických kovů, antioxidační látky, jako metahydrogensiřičitan sodný a další běžné složky, jako sorbitanmonolaurát.
Jako nosné prostředí mohou být použita běžná nosná prostředí, užívaná v očním lékařství včetně běžného fosfátového pufru.
Farmaceutický prostředek pro toto použití může mít také pevnou formu. Jako nosič pro účinnou látku je možno užít pevný ve
-7CZ 281635 B6 vodé rozpustný polymer. Je možno užít také ve vodě nerozpustné materiály, jako kopolymery ethylenu a vinylacetátu.
Farmaceutické prostředky se připravují běžnými postupy jako mletím, míšením, granulaci a lisováním v případě tablet, míšením, plněním a rozpouštěním složek v případě prostředků pro perorální, parenterální nebo místní podání.
Dávky sloučeniny podle vynálezu ve shora popsaných farmaceutických prostředcích budou účinná, netoxická množství v rozmezí 0,01 až 200, s výhodou 1 až 100 mg/kg. Zvolená dávka se podává člověku k antagonizaci receptoru pro angiotensin II 1. až 6x denně perorálné, rektálně, místné, ve formě injekce nebo kontinuálně ve formě infuse. Jednotlivá dávka pro perorální podání bude s výhodou obsahovat 1 až 500 mg účinné látky. Při parenterálním podání se obvykle užívají nižší dávky. Je však možno užít i perorální podání vyšších dávek v případě, že tento způsob podání je pro nemocného pohodlný a bezpečný. Prostředky pro-místní podání obsahují účinnou látku v množství 0,0001 až 0,1, s výhodou 0,0001 až 0,01 g/100 ml. Při místním podání se obvykle jako jednotlivá dávka do lidského oka podává množství 50 ng až 0,05 mg, s výhodou 50 ng až 5 mg účinné látky.
V případě, že se sloučenina podle vynálezu podává v uvedených dávkách, nedochází k žádným nepřijatelným projevům toxicity.
Sloučenina podle vynálezu by patrné mohla nést ještě další substituenty na nesubstituovaných částech molekul za předpokladu, že by nedošlo ke zrněné farmaceutické využitelnosti těchto látek, pokud jde o jejich využitelnost v případě shora uvedených onemocnění .
V následujících příkladech je osvětlena příprava účinných látek a farmaceutických prostředků podle vynálezu, příklady však nemají sloužit pro omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina (E)-3-/2“n-butyl-l-/(2-chlorfe nyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/2-(2-thienyl)methyl-2-propanová
i) 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol
Imidazol se převede na 1-diethoxyorthoamid způsobem podle publikace Curtis a Brown, J. Org. Chem., 1980, 45, str. 20.
12,8 g, 0,19 molu imidazolu a 118,4 g, 0,8 molu triethylorthomravenčanu se nechá reagovat v přítomnosti 1 g kyseliny p-toluensulfonové, čímž se ve výtěžku 61 % získá 20,6 g 1-diethoxyorthoamidimidazolu s teplotou varu 65 až 70 °C při tlaku
13,3 Pa. 24,0 g, 0,14 molu tohoto produktu se rozpustí ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu, roztok se zchladí na 40 ’C a při teplotě -40 až -35 °C se přidá 0,14 molu n-butyllithia jako 56,4 ml
2,5 M roztoku této látky v hexanu. Po 15 minutách se při teplotě -40 °C přidá ještě 31,1 g, 0,169 molu n-butyljodidu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční
-8CZ 281635 B6 směs dělí mezi ether a 0,3 N roztok kyseliny chlorovodíkové, organická vrstva se opakovaně extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodné extrakty se spojí, neutralizují se roztokem hydrogenuhlióitanu sodného, extrahují methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Rychlou destilací při použití kuličkového destilačního přístroje se ve výtěžku 85 % získá
14,8 g 2-n-butylimidazolu.
9,7 g, 0,078 molu 2-n-butylimidazolu se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se po kapkách přidá k roztoku methoxidu sodíku, připravenému z 2,31 g, 0,0934 molu hydridu sodíku ve 250 ml methanolu. Po jedné hodině se roztok odpaří do sucha a sodná sůl se rozpustí ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu a k roztoku se přidá 16,3 g, 0,079 molu 2-chlorbenzylbromidu. Směs se zahřívá 17 hodin pod argonem na teplotu 50 “C, potom se vlije do směsi ledu a vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje, vysuší a odpaří, čímž se získá 18,5 g surového produktu, který se chromátografuje na silikagelu při použití ethylacetátu a hexanu v poměru 2 : 1, čímž se ve výtěžku 61 % získá 11,9 g 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazolu ve formě oleje. Chromátografií na silikagelu při použití ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 je možno prokázat, že výsledný produkt má hodnotu Rf 0,59.
ii) 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-5-hydroxymethyl-lH-imidazol
Metoda 1
Směs 95,5 g, 0,384 molu 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazolu, 500 ml 37% formaldehydu, 80 g octanu sodného a 60 ml ky-seliny octové se 40 hodin zahřívá pod argonem na teplotu varu podzpétným chladičem. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu a odparek se 4 hodiny míchá s 500 ml 20 % roztoku hydroxidu sodného, potom se směs zředí vodou a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší a odpaří. 117 g surového produktu se podrobí rychlé chromatografii na 600 g silikagelu při použití ethylacetátu se zvyšujícím se množstvím methanolu až do 10 % methanolu, čímž se získá 8,3 g výchozí látky, 24,5 g směsi výchozí látky a produktu a ve výtěžku 41 % celkem 44 g 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl )methyl-5-hydroxymethyl-lH-imidazolu, který má po překrystalování z ethyacetátu teplotu tání 86 až 88 °C. Další elucí se získá bis(4,5-hydroxymethylový)derivát s teplotou tání 138 až 140 “C (ethylacetát).
Metoda 2
Směs 250 g, 1,66 molu valeramidinmethyletherhydrochloridu a 150 g, 0,83 molu dihydroxyacetonu se rozpustí v kapalném amoniaku a výsledná směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti v tlakové nádobě a potom se zahřeje na 4 hodiny na teplotu 65 ’C při tlaku 2,625 MPa. Amoniak se nechá odpařit a odparek se rozpustí ve 3 litrech methanolu. Výsledná suspenze se smísí s 1 litrem acetonitrilu a směs se vaří pod zpětným chladičem. Potom se za horka výsledný roztok slije od sraženiny pevného chloridu amonného. Tento postup se opakuje, acetonitrilové extrakty se spojí, přidá se aktivní uhlí, směs se za horka zfiltruje a filt-9CZ 281635 B6 rát se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 98 % získá 253 g, 1,63 molu výsledného 2-n-butyl-5-hydroxymethylimidazolu ve formě tmavého oleje.
253 g tohoto surového alkoholu se při teplotě -15 °C smísí se 400 ml anhydridu kyseliny octové a směs se za míchání nechá zteplat na teplotu místnosti, při níž se míchá dalších 19 hodin. Potom se anhydrid kyseliny octové odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v methylenchloridu a organická fáze se promyje 5 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se ve výtěžku 83 % získá 323 g výsledného l-acetyl-4-acetoxymethyl-2-n-butylimidazolu.
Tento diacetát se podrobí N-alkylaci následujícím způsobem. K roztoku 120 ml, 0,21 molu anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 200 ml methylenchloridu se při teplotě -78 ’C pod argonem přidá roztok 128 ml, 0,73 molu diisopropylethylaminu a 104 g, 0,72 molu 2-chlorbenzylalkoholu ve 350 ml methylenchloridu v průběhu 20 minut. Smés se míchá ještě 20 minut při téže teplotě, potom se k roztoku přidá 146 g, 0,61 molu l-acetyl-4-acetoxymethyl-2-n-butylimidazolu, rozpuštěného ve 300 ml methylenchloridu, v průběhu 20 minut. Potom se smés míchá ještě 18 hodin při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odpaří. Takto získaný 2-n-butyl-5-acetoxymethyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol se užije bez dalšího čištění k hydrolýze acetátové skupiny.
Roztok 250 g této látky ve 200 ml methanolu se smísí se 700 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a smés se 4 hodiny zahřívá na parní lázni. Po zchlazení se přidá methylenchlorid, organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší a odpaří. Odparek se rozpustí v etheru, roztok se zchladí a naočkuje malými krystalky, aby mohl vykrystalizovat surový produkt. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 176 g, 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-5-hydroxymethyl-lH-imidazolu s teplotou tání 86 až 88 C. Tento materiál je zcela totožný s produktem, připraveným metodou I.
iii) 2 n-butyl-n-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-karboxaldehyd
Roztok 5,4 g, 0,0194 molu 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-5-hydroxymethyl-lH-imidazolu ve 25 ml toluenu se přidá k suspenzi 27 g aktivovaného oxidu manganičitého v 325 ml methylenchloridu. Suspenze se míchá 17 hodin při teplotě místnosti. Pevný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří a odparek se podrobí rychlé chromatografií na silikagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6:4, čímž se ve výtěžku 78 % získá 4,16 g 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-karboxaldehydu ve formě oleje. NMR-spektrum a IR-spektrum jsou v souladu s předpokládanou strukturou produktu.
iv) Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenová
-10CZ 281635 B6
Metoda A
a) Trimethyl-3-(2-thienyl)-2-fosfonopropionát
K roztoku 2,28 g, 0,02 molu 2-thiofenmethanolu ve 25 ml tetrachlormethanu se přidá 6,81 g, 0,026 molu trifenylfosfinu a roztok se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená reakční směs se zředí 60 ml hexanu a zfiltruje. 4,6 g koncentrovaného filtrátu se podrobí rychlé chromatografií na šili kagelu při použití směsi hexanu a ethylacetátu 7:3, čímž se ve výtěžku 57 % získá 1,52 g výsledného 2-chlormethylthiofenu ve formě oleje.
K suspenzi 0,271 g, 11,3 mmol hydridu sodíku ve 40 ml bezvodého glyme se v argonové atmosféře po kapkách přidá roztok 1,87 g, 10,3 mmol trimethylfosfonacetátu v 5 ml glyme. Výsledná směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá ještě 1,5 g, 11,3 mmol 2-chlormethylthiofenu a směs se 18 hodin zahřívá na 65 ’C za stálého míchání. Potom, se reakční směs dělí mezi vodu a ethylacetát a organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří na 1,9 g oleje. Tento olej se chromatografuje na silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4:1, čímž se ve výtěžku 28 % získá 800 mg trimethyl-3-(2-thienyl)-2-fosfonpropionátu.
b) Methyl-(E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/2-(2-thienyl)methyl-2-propenoát
K suspenzi 69 mg, 2,87 mmol hydridu sodíku v 5 ml glyme se po kapkách přidá roztok trimethyl-3-(2-thienyl)-2-fosfonpropionátu ve 3 ml glyme v argonové atmosféře. Jakmile se přestane vyvíjet plyn, zahřeje se směs na 15 minut na 50 C. Potom se přidá roztok 0,53 g, 1,92 mmol 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-karboxaldehydu ve 3 ml glyme a směs se míchá 5 hodin při teplotě 60 až 65 ’C. Zchlazená reakční směs se dělí mezi vodu a ethylacetát, organická vrstva se promyje vodou, vysuší, odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu, čímž se ve výtěžku 41 % získá 336 mg methyl-(E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoátu ve formě oleje, jehož NMR je zcela v souladu se strukturou trans- nebo E-formy olefinu.
c) Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenová
Roztok 336 mg, 0,783 mmol methyl-(E)-3-/2-n-butyl-l/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoátu v 10 ml ethanolu se zpracovává působením 4 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného, vzniklý roztok se míchá 3 hodiny při teplotě 25 *C. Potom se pH roztoku upraví na 5, čímž se vysráží pevná látka. Směs se zředí vodou, zchladí a zfiltruje, čímž se získá 309 mg pevného podílu. Krystalizací z ethylacetátu se ve výtěžku 60 % získá 195 mg kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenové s teplotou tání 177 až 179 ’C.
-11CZ 281635 B6
Metoda B
a) Methyl-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-y1/-3-hydroxy-2-(2-thieny1)methylpropanoát
K roztoku 1,96 g, 0,0194 molu diisopropylaminu ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 ’C pod argonem přidá
7,3 ml n-butyllithia jako 2,5 M roztok v toluenu (0,0183 molu) a směs se míchá ještě 10 minut. Potom se přidá ještě 2,83 g, 0,0166 molu methyl-3-(2-thienyl)propanoátu ve 2 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 30 minut při teplotě -78 C. Potom se přidá ještě roztok 3 g, 0,111 molu 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-karboxaldehydu ve 4 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě -78 °C. Potom se reakční směs dělí mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného a ether organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a odpaří, čímž se získá 6,67 g surového produktu. Tento produkt se podrobí rychlé chromatografií na 70 g silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4:1, čímž se ve výtěžku 81 % získá 4,03 g methyl-3-/2-n-buty1-1-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-2-(2-thienyl)methyIpropanoátu.
b) Methyl-3-acetoxy-3-/2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methylpropanoát
K roztoku 4,03 g, 9,02 mmol- methyl-3-/2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-2-(2-thienyl)methylpropanoátu ve 100 ml methylenchloridu se přidá 0,386 g, 3,16 mmol 4-dimethylaminopyridinu. Potom se k míchané směsi přidá ještě
8,5 ml, 9,02 mmol anhydridu kyseliny octové. Směs se míchá ještě 18 hodin, potom se přidá 35 ml vody, směs se ještě 1 hodinu míchá a potom se zředí etherem a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku 99 % získá 4,37 g výsledného 3-acetoxyderivátu ve formě oleje.
c) Methyl-(E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoát
Směs 4,36 g, 8,92 mmol methyl-3-acetoxy-3-/2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)-methylpropanoátu v 80 ml bezvodého toluenu se zpracovává působením
3,2 ml, 21,4 mmol, l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu, DBU a výsledný roztok se zahřívá 3 hodiny pod argonem na 80 ’C. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozetře s etherem a přidá se aktivované uhlí. Po filtraci se filtrát odpaří na 6,29 g oleje, který se chromátografuje na silikagelu při použití hexanu a ethylacetátu v poměru 65 : 35, čímž se ve výtěžku 76 % získá 2,89 g methyl-(E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenoátu,jehož NMR a TLC, prováděná na silikagelu při použití 50 % ethylacetátu v hexanu byly v souladu s charakteristikou produktu, který byl připraven metodou A.
-12CZ 281635 B6
d) Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-l-/( 2-chlorfenyl)methyl/-lH-iInidazol-5-yl/2-( 2-thienyl)methyl-2-propenová
Hydrolýzou 2,88 g, 6,71 mmol esteru, získaného metodou A iii) v bázickém prostředí se ve výtěžku 93 % získá 2,59 g kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenové s teplotou tání 175 až 177 C, produkt je totožný s produktem, který byl získán metodou A.
Příklad 2
Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenová
i) Způsobem, popsaným v přikladu 1 ii), metoda 2, iii) a ve stupni iv) metody B se při použití 4-karbomethoxybenzylalkoholu místo 2-chlorbenzylalkoholu získá výsledný produkt s teplotou tání 250 až 253 ’C.
ii) Příprava monomethansulfonátu
600 g produktu z předchozího stupně se přidá k 54 litrům 2-propanolu v reaktoru, který je vyložen sklem a má obsah 64 litrů. Míchaná suspenze se zchladí na teplotu přibližně 8 °C a potom se k energicky míchané suspenzi rychle přidá 2 448 g kyseliny methansulfonové. Výchozí látka se rychle rozpouští,v průběhu 2 mi nut se vytvoří čirý roztok. Reakce je mírně exothermní, reakční směs zteplá přibližně na 11 ’C. Po dalších 3 minutách se počne vytvářet jemná bílá sraženina. Suspenze se míchá 5,5 hodin při teplotě 3 “Ca potom se pevný podíl oddělí odstředěním. Po promytí 10 litry 2-propanolu se produkt suší ve vakuu při teplotě 45 *C do stálé hmotnosti, čímž se ve výtěžku 94% získá celkem 4,21 kg výsledného produktu.
4,20 g tohoto surového produktu se v pevné formě smísí s 12,6 litry míchané ledové kyseliny octové v reaktoru, vyloženém sklem, s objemem 32 litrů. Suspenze se zahřeje na teplotu 80 “C, čímž vznikne homogenní roztok. Tento roztok se za tepla zfiltruje a reaktor i filtr se promyjí ještě 4,2 litry kyseliny octové. Roztoky se spojí, a dále se míchají za mírného chlazení na 25 ’C v dalším, sklem vyloženém reaktoru s objemem 32 litrů. Při teplotě přibližně 45 °C se počne vytvářet sraženina. Po 2,5 hodinách se suspenze zředí 42 litry ethylacetátu, který se přidá ve dvou stejných podílech, které se přidají v intervalu 1 hodina. Potom se suspenze míchá ještě 18 hodin, aby došlo k úplnému vysrážení pevného produktu. Tento produkt se potom oddělí odstředěním a promyje se 10 litry ethylacetátu. Potom se produkt suší ve vakuu do stálé hmotnosti při teplotě 40 ’C, čímž se ve výtěžku 90,4% získá celkem 3,80 g výsledného produktu s teplotou tání 251 až 252 ’C.
-13CZ 281635 B6
Příklad 3
Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(4-pyridyl)methyl-2-propenová
i) Methyl-3-/2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-2-(4-pyridyl)methylpropanoát
K roztoku 3,58 ml, 25,6 mmol diisopropylaminu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C v argonové atmosféře přidá 25,6 mmol n-butyllithia jako 10,2 ml 2,5 M roztoku této látky v toluenu a směs se ještě 10 minut míchá. Potom se přidá ještě 4,22 g, 25,6 mmol methyl-3-(4-pyridyl)propanoátu připraveného reakcí 4-pyridinkarboxaldehydu s trimethylfosfonacetátem v přítomnosti hydridu sodíku v ethylenglykoldimethyletheru s následnou katalytickou hydrogenací dvojné vazby v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí při tlaku 0,3 MPa_vodíku v 98% ethylacetátu za vzniku nasyceného esteru, ve 40 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 30 minut při teplotě -78 ’C. Potom se přidá roztok 5,9 g,21,3 mmol 2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-karboxaldehydu v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá ještě 30 minut při teplotě -78 ’C. Potom se reakční směs dělí mezi nasycený roztok chloridu amonného a ether, organický extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým, odpaří a podrobí rychlé chromatografií na silikagelu při použití 5% methanolu v ethylacetátu, čímž se ve výtěžku 30% získá 3,32 g methyl-3-/2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl· -lH-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-2-(4-pyridyl)methylpropanoátu. TLC na silikagelu při použití 5% methanolu v ethylacetátu prokázala přítomnost homogenního výsledného produktu, jehož Rf = 0,79.
ii) Methyl-3-acetoxy-3-/n-butyl-l-(2-chlorfenyl)methyl-lH-imidazol-5-yl/-2-(4-pyridyl)propanoát
Roztok 3,32 g, 7,5 mmol methyl-3-/2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl) methyl-lH-imidazol-5-yl/-3-hydroxy-2-(4-pyridyl)methylpropanoátu, 50 ml methylenchloridu, 150 mg, 1,3 mmol 4-dimethylaminopyridinu a 7,1 ml, 75 mmol anhydridu kyseliny octové se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá 5 ml vody, směs se míchá ještě 2 hodiny a potom se zředí methylenchloridem a 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom se organická fáze promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří, čímž se získají 4 g výsledného surového produktu. TLC na silikagelu při použití 5% methanolu v ethylacetátu prokázala v podstatě jedinou skvrnu materiálu, jehož Rf = 0,86. Nebyl prokázán žádný zbývající výchozí materiál. Získaný materiál nebyl dále čištěn.
iii) Methyl-(E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol
-5-yl/-2-(4-pyridyl)methyl-2-propenoát
Směs 7,5 mmol methyl-3-acetoxy-3-/2-n-butyl-l-(2-chlorfenyl) methyl-lH-imidazol-5-yl/-2-(4-pyridyl)propenoátu, 50 ml toluenu a 3,4 ml, 22,5 mmol 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-enu, DBU, se zahřívá 18 hodin pod argonovou atmosférou na teplotu 90 “C. Potom se směs zchladí, zředí se etherem, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku 97% získá 3,1 g výsledného produktu. Při provádění NMR-spektra
-14CZ 281635 B6 bylo možno prokázat, že primárním reakčním produktem byl trans-neboli E-isomer.
iv) Kyselina (E)-3-/2-n-butyl-l/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol -5-y1/-2-(4-pyridy1)methyl-2-propenová
Roztok 3,1 g, 7,3 mmol methyl-(E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl )methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(4-pyridyl)-methyl-2-propenoátu v 16 ml ethanolu se zpracovává 10% roztokem hydroxidu sodného a výsledná směs se míchá 18 hodin při teplotě 25 ’C. Potom se roztok odpaří ve vakuu, k odparku se přidá voda, pH se upraví na
6,5 a výsledný pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a nechá krystalizovat ze směsi methanolu a etheru, čímž se získá 0,48 g výsledné kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-l-/(2-chlorfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(4-pyridyl)methyl-2-propenové s teplotou tání 178 až 182 ’C za rozkladu.
Příklad 4
Léková forma pro podání sloučeniny podle vynálezu, která je účinná při perorálním podání, se získá tak, že se směs, uvedená v následující tabulce nechá projít sítem, důkladně promísí a plní do kapslí z tvrdé želatiny.
složka množství v mg methansulfonát kyseliny (E)-3-/2-nbutyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-1Himidazol-5-yl/-2-(2-thienylJmethyl-2propenové 100 stearan hořečnatý 10 laktosa 100
Příklad 5
Dihydrát síranu vápenatého, sacharosa a perorálně účinná sloučenina podle vynálezu se smísí a směs se granuluje při použití 10% roztoku želatiny. Získaný granulát se za vlhka protlačí sítem, přidá se škrob, mastek a kyselina stearová, granulát se znovu protlačí sítem a potom se lisuje na tablety.
složka množství v mg methansulfonát kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2propenové 75 dihydrát síranu vápenatého 100 sacharosa 15 škrob 8 mastek 4 kyselina stearová 2
-15CZ 281635 B6
Příklad 6
Roztok pro místní podání sloučeniny podle vynálezu do spojivkového vaku se získá smísením složek z následující tabulky za sterilních podmínek:
složka množství v mg/1 methansulfonát kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-( 2-thienyl)methyl-2propenové 1,0 hydrogenfosforečnan sodný 10,4 dihydrogenfosforečnan sodný 2,4 chlorbutanol 5,0 hydroxypropanolmethylcelulosa , 5,0 sterilní voda do 1,0 ml
1,0 M hydroxid sodný do pH 7,4
Vynález byl osvětlen na několika výhodných provedeních, je však zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu různých modifikací a změn, také spadajících do rozsahu vynálezu.
Claims (10)
1. Methansulfonát kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-l-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)-methyl-2-propenové.
2. Methansulfonát podle nároku 1 pro použití k léčebným účelům.
3. Farmaceutický prostředek pro léčení hypertenze, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
4. Farmaceutický prostředek pro léčení kongestivního srdečního selhání, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení selhání ledvin, vyznačující se tím, že obsahuje methansulfonát podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
6. Způsob výroby methansulfonátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na kyselinu (E)-3-/2-n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)methyl/-lH-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl) -methyl-2-propenovou působí kyselinou methansulfonovou ve 2-propanolu při teplotě 3 až 11 ’C.
7. Použití methansulfonátu podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení onemocnění, při jejichž vzniku se účastní receptor pro angiotensin II.
-16CZ 281635 B6
8. Použití methansulfonátu podle nároku 1 pro výrobu farmaceutic kých prostředků k léčení hypertense.
9. Použití methansulfonátu podle nároku 1 pro výrobu farmaceutic kých prostředků k léčení srdečního selhání, spojeného s měst náním.
10. Použití methansulfonátu podle nároku 1 pro výrobu farmaceu tických prostředků k léčení selhání ledvin.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/746,262 US5185351A (en) | 1989-06-14 | 1991-08-14 | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ31194A3 CZ31194A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ281635B6 true CZ281635B6 (cs) | 1996-11-13 |
Family
ID=25000103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94311A CZ281635B6 (cs) | 1991-08-14 | 1992-08-12 | Methansulfonát kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)-methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenové, způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5185351A (cs) |
| EP (1) | EP0641203B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07500579A (cs) |
| CN (1) | CN1036396C (cs) |
| AP (3) | AP527A (cs) |
| AT (1) | ATE226073T1 (cs) |
| AU (1) | AU667824B2 (cs) |
| BG (1) | BG61593B1 (cs) |
| BR (1) | BR9206443A (cs) |
| CA (1) | CA2115170C (cs) |
| CZ (1) | CZ281635B6 (cs) |
| DE (1) | DE69232817T2 (cs) |
| DK (1) | DK0641203T3 (cs) |
| ES (1) | ES2185617T3 (cs) |
| FI (1) | FI114796B (cs) |
| HU (1) | HU225048B1 (cs) |
| IL (1) | IL102813A (cs) |
| MA (1) | MA22626A1 (cs) |
| MX (1) | MX9204737A (cs) |
| MY (1) | MY110205A (cs) |
| NO (1) | NO305172B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ243966A (cs) |
| OA (1) | OA09884A (cs) |
| PL (1) | PL177234B1 (cs) |
| PT (1) | PT100779B (cs) |
| RO (1) | RO113643B1 (cs) |
| RU (1) | RU2124513C1 (cs) |
| SK (1) | SK281252B6 (cs) |
| TW (1) | TW234690B (cs) |
| UA (1) | UA40587C2 (cs) |
| WO (1) | WO1993003722A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA926133B (cs) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5418250A (en) * | 1989-06-14 | 1995-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| US6034114A (en) * | 1990-12-14 | 2000-03-07 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
| WO1992010189A1 (en) * | 1990-12-14 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| US6025380A (en) * | 1990-12-14 | 2000-02-15 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
| US6028091A (en) * | 1990-12-14 | 2000-02-22 | Smithkline Beecham Plc | Medicament |
| GB9027200D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| US5447949A (en) * | 1991-05-15 | 1995-09-05 | Smithkline Beecham Corporation | N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity |
| US20030166700A1 (en) * | 1991-12-12 | 2003-09-04 | Smithkline Beecham P.L.C. | Medicament |
| US5308853A (en) * | 1991-12-20 | 1994-05-03 | Warner-Lambert Company | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties |
| DE4206043A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| US5824696A (en) * | 1993-09-01 | 1998-10-20 | Smithkline Beecham Corporation | Medicaments |
| US5395847A (en) * | 1993-12-02 | 1995-03-07 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| US5719293A (en) * | 1994-05-20 | 1998-02-17 | Smithkline Beecham Corporation | Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound |
| HUT76344A (en) * | 1994-06-29 | 1997-08-28 | Smithkline Beecham Corp | Vitronectin receptor antagonists |
| US5616601A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
| US6613789B2 (en) | 1994-07-28 | 2003-09-02 | G. D. Searle & Co. | Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation |
| US5977101A (en) * | 1995-06-29 | 1999-11-02 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity |
| US6420412B2 (en) | 1996-03-29 | 2002-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation |
| HU228263B1 (en) * | 1996-03-29 | 2013-02-28 | Smithkline Beecham Corp | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation |
| AR011125A1 (es) * | 1997-02-14 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar eprosartano |
| AR011126A1 (es) | 1997-02-14 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Corp | Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios. |
| US20030045561A1 (en) * | 2001-02-06 | 2003-03-06 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating isolated systolic hypertension |
| ZA984421B (en) * | 1997-05-27 | 1998-11-27 | Smithkline Beecham Corp | Method of treating isolated systolic hypertension |
| WO1999000383A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan monohydrate |
| US6630498B2 (en) | 1997-08-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation |
| ES2273433T3 (es) * | 1997-08-06 | 2007-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Complejo por neutralizacion de cargas con arginilo de eprosartan y procedimiento para su produccion y formulacion. |
| EP1033974B1 (en) * | 1997-11-17 | 2014-01-22 | GlaxoSmithKline LLC | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| US6558699B2 (en) * | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| ZA991922B (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
| NZ509378A (en) * | 1998-07-20 | 2003-04-29 | Smithkline Beecham Corp | Amorphous ammonium salts of eprosartan and pharmaceuticals thereof, useful for blocking angiotensin II receptors and useful for treating hypertension, congestive heart disease and renal failure |
| CN1177835C (zh) | 1998-07-24 | 2004-12-01 | 拜尔公司 | 取代的苯甲酰基环己二酮类化合物 |
| DE19920791A1 (de) | 1999-05-06 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylisoxazole |
| DE19921424A1 (de) | 1999-05-08 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylketone |
| DE19946853A1 (de) | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Bayer Ag | Substituierte Arylketone |
| DE10004084A1 (de) * | 2000-01-31 | 2001-08-02 | Bayer Ag | Substituierte Imid-Derivate |
| DE10221121A1 (de) * | 2002-05-13 | 2003-12-04 | Bayer Cropscience Ag | N'-Cyano-N-methyl-imidamid-Derivate |
| GEP20074134B (en) | 2002-08-19 | 2007-06-25 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| EP1658283A2 (en) * | 2003-05-30 | 2006-05-24 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| CA2541867C (en) * | 2003-10-10 | 2012-06-12 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker |
| US20060099230A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Chin-Chih Chiang | Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability |
| ATE439347T1 (de) * | 2004-11-23 | 2009-08-15 | Warner Lambert Co | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure- derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia |
| EP1752450A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-14 | Merck Sante | Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| BRPI0618379A2 (pt) * | 2005-11-08 | 2011-08-30 | Ranbaxy Lab Ltd | processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| CN101312962A (zh) * | 2005-12-06 | 2008-11-26 | 参天制药株式会社 | 角膜结膜病变的治疗剂 |
| AR059838A1 (es) * | 2006-03-14 | 2008-04-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina |
| US20080153896A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-06-26 | Gyan Chand Yadav | Polymorphic Forms of an HMG-CoA Reductase Inhibitor and Uses Thereof |
| US20080014263A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof |
| WO2008070496A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| US20100137613A1 (en) * | 2006-12-27 | 2010-06-03 | Hetero Drugs Limited | Process for eprosartan |
| CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2295430A3 (en) * | 2007-07-25 | 2011-08-03 | Hetero Drugs Limited | Crystalline solid of eprosartan acetate |
| US8361507B2 (en) * | 2007-07-25 | 2013-01-29 | Hetero Drugs Limited | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan |
| CA2703231A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Orchid Research Laboratories Limited | Histone deacetylase inhibitors |
| WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
| CN101215284B (zh) * | 2007-12-31 | 2010-10-13 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种改进的依普罗沙坦的制备方法 |
| WO2009122421A2 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Hetero Research Foundation | Improved process for eprosartan intermediate |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| CN101333216A (zh) | 2008-08-03 | 2008-12-31 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺 |
| WO2010075347A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone |
| WO2011004384A2 (en) | 2009-06-05 | 2011-01-13 | Glochem Industries Limited | Process for the preparation of eprosartan |
| WO2011051975A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts |
| EP2509596B1 (en) | 2009-12-08 | 2019-08-28 | Case Western Reserve University | Gamma aminoacids for treating ocular disorders |
| RU2525156C2 (ru) * | 2010-07-15 | 2014-08-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Фирма "Материа Медика Холдинг" | Способ лечения и профилактики артериальной гипертензии и фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX2014002163A (es) | 2011-08-26 | 2014-09-25 | Wockhardt Ltd | Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| SG11201507496UA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
| EP3025711B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for preventing or treating hypertension |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN108778334A (zh) | 2016-03-24 | 2018-11-09 | 第三共株式会社 | 用于治疗肾脏疾病的药物 |
| CA3103599A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treatment of hypertension with an angiotensin ii receptor blocker pharmaceutical composition |
| JOP20210193A1 (ar) | 2019-01-18 | 2023-01-30 | Astrazeneca Ab | مثبطات pcsk9 وطرق استخدامها |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| JPS58157768A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-19 | Takeda Chem Ind Ltd | ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体 |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| EP0955294B1 (en) * | 1989-06-14 | 2003-09-24 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acid |
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| CA2027937A1 (en) * | 1989-10-25 | 1991-04-26 | Richard M. Keenan | Substituted 5-¬ (tetrazolyl)alkenyl|imidazoles |
| GB9027197D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| DE69131021T2 (de) * | 1990-12-14 | 1999-08-12 | Smithkline Beecham Corp., Philadelphia, Pa. 19101 | Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen |
| GB9027201D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027211D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027210D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| WO1992010189A1 (en) * | 1990-12-14 | 1992-06-25 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
| GB9027200D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027198D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027208D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027212D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027199D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9027209D0 (en) * | 1990-12-14 | 1991-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
-
1991
- 1991-08-14 US US07/746,262 patent/US5185351A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-12 SK SK135-94A patent/SK281252B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-08-12 HU HU9400413A patent/HU225048B1/hu unknown
- 1992-08-12 RO RO94-00225A patent/RO113643B1/ro unknown
- 1992-08-12 JP JP5504405A patent/JPH07500579A/ja active Pending
- 1992-08-12 AU AU24756/92A patent/AU667824B2/en not_active Ceased
- 1992-08-12 UA UA94021675A patent/UA40587C2/uk unknown
- 1992-08-12 RU RU94018226A patent/RU2124513C1/ru active
- 1992-08-12 CA CA002115170A patent/CA2115170C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 DE DE69232817T patent/DE69232817T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 BR BR9206443A patent/BR9206443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-08-12 CZ CZ94311A patent/CZ281635B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-12 ES ES92918356T patent/ES2185617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 EP EP92918356A patent/EP0641203B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-12 WO PCT/US1992/006734 patent/WO1993003722A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-12 AT AT92918356T patent/ATE226073T1/de active
- 1992-08-12 DK DK92918356T patent/DK0641203T3/da active
- 1992-08-12 PL PL92302397A patent/PL177234B1/pl unknown
- 1992-08-13 MA MA22915A patent/MA22626A1/fr unknown
- 1992-08-14 AP APAP/P/1995/000742A patent/AP527A/en active
- 1992-08-14 MY MYPI92001466A patent/MY110205A/en unknown
- 1992-08-14 AP APAP/P/1992/000416A patent/AP525A/en active
- 1992-08-14 PT PT100779A patent/PT100779B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-08-14 CN CN92110883A patent/CN1036396C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-14 AP APAP/P/1995/000741A patent/AP526A/en active
- 1992-08-14 IL IL10281392A patent/IL102813A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-08-14 MX MX9204737A patent/MX9204737A/es active IP Right Grant
- 1992-08-14 NZ NZ243966A patent/NZ243966A/en unknown
- 1992-08-14 ZA ZA926133A patent/ZA926133B/xx unknown
- 1992-08-20 TW TW081106595A patent/TW234690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-10 OA OA60471A patent/OA09884A/en unknown
- 1994-02-11 NO NO940476A patent/NO305172B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-02-11 BG BG98454A patent/BG61593B1/bg unknown
- 1994-02-11 FI FI940642A patent/FI114796B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281635B6 (cs) | Methansulfonát kyseliny (E)-3-/2-n-butyl-1-/(4-karboxyfenyl)-methyl/-1H-imidazol-5-yl/-2-(2-thienyl)methyl-2-propenové, způsob jeho výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem | |
| EP0403159B1 (en) | Imidazolyl-alkenoic acids | |
| EP0425211B1 (en) | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)-imidazoles | |
| US5312828A (en) | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity | |
| EP0563238B1 (en) | Imidazolyl-alkenoic acids | |
| JPH03169866A (ja) | 置換ｎ―（イミダゾリル）アルキルアラニン誘導体 | |
| EP0585383A1 (en) | Chemical compounds | |
| US5418250A (en) | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists | |
| US5177096A (en) | Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof | |
| US5447949A (en) | N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity | |
| HK1012246B (en) | Pharmaceutical compositions of an imidazolyl-akenoic acid salt and their use as angiotensin ii antagonists | |
| HK1012384B (en) | Imidazolyl-alkenoic acids | |
| SI9200228A (sl) | Imidazolil-alkenojske kisline | |
| HK1025315B (en) | Imidazolyl-alkenoic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120812 |