FI114796B - Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen (E)-3-[2-n-butyyli-1-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappometaanisulfonaatin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen (E)-3-[2-n-butyyli-1-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappometaanisulfonaatin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114796B
FI114796B FI940642A FI940642A FI114796B FI 114796 B FI114796 B FI 114796B FI 940642 A FI940642 A FI 940642A FI 940642 A FI940642 A FI 940642A FI 114796 B FI114796 B FI 114796B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
imidazol
butyl
carboxyphenyl
thienyl
Prior art date
Application number
FI940642A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI940642A0 (fi
FI940642A (fi
Inventor
Joseph Weinstock
Richard Mcculloch Keenan
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of FI940642A0 publication Critical patent/FI940642A0/fi
Publication of FI940642A publication Critical patent/FI940642A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114796B publication Critical patent/FI114796B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

114796
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen (E)-3-[2-n-butyyIi-l-{(4-karboksifenyyli)me-tyyIi}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyIi-2-propeenihappometaanisuIfonaa-tin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktivt (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboxifenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propen-5 syrametansulfonat
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään uuden (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksi-fenyyh)metyyh}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappometaani-sulfonaatin valmistamiseksi, joka on angiotensiini Π -reseptoriantagonisti ja joka on 10 käyttökelpoinen säädettäessä angiotensiini Π:η indusoimaa tai kiihdyttämää verenpainet ta sekä hoidettaessa verentungosta aiheuttavaa sydämen vajaatoimintaa, munuisten vajaatoimintaa ja silmänpainetautia.
Angiotensiininä tunnettu painetta kohottava peptidihormoniluokka on vastuussa verenpainetta kohottavasta vaikutuksesta, joka liittyy ihmisen kohonneen verenpaineen etiolo-15 giaan. Reniini-angiotensiinijärjestelmien sopimaton aktiivisuus näyttää olevan varsinaisen kohonneen verenpaineen, verentungosta aiheuttavan sydämen vajaatoiminnan ja joidenkin munuaissairauksien avainelementti. Suoran vaikutuksensa valtimoihin ja pikku-valtimoihin lisäksi angiotensiini Π (ΑΠ), joka on eräs voimakkaimmista tunnetuista en-dogeenisistä verisuonen supistajista, se stimuloi aldosteronin vapautumista lisämunuai-20 sen kuoresta. Siten reniini-angiotensiinijärjestelmällä on johtuen sen osallistumisesta munuaisen natriumkäsittelyn hillitsemiseen tärkeä merkitys sydän-verisuonihomeostaa- • j · sissa.
» » · · » · · ’;;;' Reniini-angiotensiinijärjestelmän katkaiseminen muuttavilla entsyymi-inhibiittoreilla on • * ’ · ·' testattu kliinisesti käyttökelpoiseksi hoidettaessa kohonnutta verenpainetta ja verentun- 25 gosta aiheuttavaa sydämen vajaatoimintaa (Abrams, W.B., et ai., (1984), Federation : Proc., 43, 1314). Suorin lähestymistapa reniini-angiotensiinijärjestehnän inhiboimiseksi olisi ΑΠ:η vaikutuksen estäminen reseptorissa. Erittäin kiinnostava todiste ehdottaa, että :Y: AH myötävaikuttaa myös munuaisten verisuonten supistumiseen ja natriumin säilyt- . ·: *: tämiseen, joka on tunnusomaista lukuisille sairauksille, kuten sydämen vajaatoiminnalle, • , 30 kirroosille ja raskaudenaikaisille komplikaatioille (Hollenberg, N.K., (1984), J. cardio- ‘ vas. Pharmacol., 6, S176). Lisäksi viimeaikaiset eläintutkimukset osoittavat, että reniini- : : angiotensiinijäijestelmän inhibointi voi olla edullista pysäytettäessä tai hidastettaessa ; kroonisen munuaisten vajaatoiminnan etenemistä (Anderson, S., et ai., (1985), J, Clin, • · * : Invest., 76, 612). Myös äskettäisessä patenttihakemuksessa (etelä-afiikkalainen patent- I i ' 35 tihakemus nro 87/016534) väitetään, että ΑΠ-antagonistit ovat käyttökelpoisia aineina 2 1 1 4796 nisäkkäiden kohonneen silmänsisäisen paineen, erityisesti silmänpainetaudin, vähentämiseen tai estämiseen.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste inhiboi, estää ja antagonisoi hormonin ΑΠ vaikutusta ja se on siten käyttökelpoinen säädettäessä ja lievennettäessä angiotensii-5 nin indusoimaa kohonnutta verenpainetta, verentungosta aiheuttavaa sydämen vajaatoimintaa, munuaisten vajaatoimintaa ja muita AQ:n vaikutuksiin liittyviä sairauksia.
Kun tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä annetaan nisäkkäille, Allista johtuva kohonnut verenpaine laskee ja muut Allin välitykseen perustuvat ilmenemismuodot minimoidaan ja estetään. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä 10 odotetaan olevan myös diureettista vaikutusta.
ΑΠ:η vaikutusten salpaamisen ja inhiboimisen tärkeyden tunnistaminen on lisännyt mielenkiintoa AH:n antagonistien valmistamiseksi. Seuraarissa riitejulkaisuissa on selostettu imidatsolijohdannaisia, joilla on kuvattu olevan Alilta salpaavaa aktiivisuutta ja jotka ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina.
15 Furukawa et ai., US-patentti 4 340 598, selostaa imidatsol-5-yyli-etikkahappoja ja imi-datsol-5-yyli-propaanihappoja. Erityisesti hän sisällyttää l-bentsyyli-2-n-butyyli-5-kloo-ri-imidatsoli-4-etikkahapon ja l-bentsyyh-2-fenyyh-5-kloori-imidatsoli-4-propaaniha-pon.
Furukawa et ai., US-patentti 4 355 040, selostaa substituoituja imidatsol-5-yyh-etikka-.*·; 20 happojohdannaisia. Erityisesti selostettu yhdiste on l-(2-klooribentsyyli)-2-n-butyyli-4- ;:· kloori-imidatsoli-5-etikkahappo.
• · · ;;! Carini et ai. selostavat EP-253 3 lOissä tiettyjä imidatsolyylipropeenihappoja. Kaksi täs- • ·; ’ sä patentissa selostettua välituotetta ovat etyyli-3-[l-(4-nitrobentsyyli)-2-butyyli-4-kloo- 4 1* ri-imidatsol-5-yyh]propenoaatti ja etyyh-3-[2-butyyli-4-kloori-l-(4-aminobentsyyli)-: 25 imidatsol-5-yyh]propenoaatti.
. v. Myös Wareing, PCT/EP 86/00297, selostaa välituotteina tiettyjä imidatsolyylipropeno- aattiyhdisteitä. Sivulla 62, kaava (CX), on etyyh-3-[l-(4-fluorifenyyh)-4-isopropyyh-2-fenyyh- lH-imidatsol-5-yyli]-2-propenoaatti.
·:··: 30 FI-patenttihakemuksesta 902970 (vastaa EP-A-julkaisua 403 159) tunnetaan (E)-3- ‘. [2-n-butyyli-l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-IH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)me- ;' *. tyyli-2-propeenihappo, joka on kahtaisioni (zwitterioni).
114796 3
Kun tämä molekyylin kahtaisionimuoto kiteytettiin uudelleen erilaisissa olosuhteissa, muodostui molekyylin lukuisia polymorfisia/solvatoituja muotoja. Lisäksi kah-taisionin eri erien röntgensädejauhediffraktioanalyysi osoitti, että vaikkakin muutamat huiput sattuivat samalle kohdalle, niin voimakkaat diffraktioviivat olivat eri 5 kohdissa. Tämä viittaa siihen, että eri erillä on erilaiset kiderakenteet.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti on aikaansaatu (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksife-nyyh)metyyh}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappometaanisul-fonaatti, joka on angiotensiini Π -reseptorien salpaaja.
Tämä metaanisulfonaattisuola voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että (E)-3-10 [2-n-butyyh-l-{(4-karboksifenyyh)metyyh}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappoa käsitellään metaanisulfonihapolla.
Tämä metaanisulfonihapposuola esiintyy yhtenä ainoana polymorfina, jolla on korkea sulamispiste. Tämän osoittavat tiedot, jotka on saatu differentiaaliskannauska-lorimetria- (DSC, Differential Scanning Calorimetry)- ja röntgensädejauhediffraktio-15 tutkimuksista. Metaanisulfonihapposuolan uudelleenkiteyttäminen erilaisen polaari-suuden omaavista liuottimista johtaa jokaisessa tapauksessa tähän samaan yhteen ainoaan polymorfiin. Tämä polymorfi näyttää olevan molekyylin termodynaamisesti kaikkein pysyvin muoto. Metaanisulfonihapposuolan valmistuksen toisinnettavuus on tärkeä tekijä, koska on olemassa tarvetta valmistaa tätä tuotetta suurina määrinä , . 20 kaupalliseen käyttöön. Kun tämä yhdiste formuloidaan terapeuttiseen käyttöön an- • * : giotensiini II -reseptoriantagonistina, vaatimuksena on, että tämä tuote esiintyy yh- . ·: tenä ainoana muotona, jotta valmistuserästä toiseen voidaan saavuttaa samat liuke- ,:. · nemis- ja liukoisuusominaisuudet.
: · 25 Mainittu farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola valmistetaan sopivasti siten, . * . että (E)-3-[2-n-butyyh-l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tie- nyyli)metyyli-2-propeenihappo reagoitetaan metaanisulfonihapon kanssa veteen sekoit-. . tuvassa huottimessa, kuten etanolissa, eristämällä suola poistamalla liuotin, tai veteen ;,; sekoittumattomassa huottimessa, kun happo on siihen liukenevaa, kuten etyylieetterissä ’ 30 tai kloroformissa, erottamalla haluttu suola suoraan tai eristämällä se poistamalla liuotin.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen angiotensiini Π -antagonistiaktiivisuus arvioidaan in vitro- ja in vivo -menetelmillä. In vitro -antagonistiaktiivisuus määritetään yhdisteiden kyvystä kilpailla l25I-angiotensiini Π:η kanssa sitoutumisesta verisuonten '.: angiotensiini Π -reseptoreihin ja niiden kyvystä antagonisoida supistavaa vastetta angio- 35 tensiini Eleen eristetyssä kanin aortassa. In vivo -aktiivisuus arvioidaan yhdisteiden te- 114796 4 hosta inhiboida painetta kohottavaa vastetta eksogeeniseen angiotensiini Ikeen tajuissaan olevissa rotissa ja alentaa verenpainetta reniinistä riippuvan korkean verenpaineen rottamallissa.
Sitoutuminen 5 Radioligandisitoutumistesti on modifiointi aiemmin yksityiskohtaisesti kuvatusta menetelmästä (Gunther et ai., Circ.Res. 47:278, 1980). Rotan suolilievelaskimoista peräisin olevaa erityistä fraktiota inkuboidaan Tris-puskurissa 80 pM:llä l25I-angiotensiini II:ta yhdessä angiotensiini II -antagonistien kanssa tai ilman niitä 1 tunti 25 °C:ssa. Inkuboin-ti päätetään suodattamalla nopeasti ja reseptoriin sitoutunut l25I-angiotensiini Π, joka on 10 jäänyt suodattuneen, määritetään määrällisesti gammalaskijassa. Angiotensiini Π -antagonistien teho ilmaistaan IC50:na, joka on antagonistikonsentraatio, jota tarvitaan siirtämään 50 % kaikesta spesifisesti sitoutuneesta angiotensiini Iksta. Esimerkki keksinnön mukaisen yhdisteen (E-isomeeri) Kiistä on noin 0,1 nM - noin 30 mM.
Aortta 15 Yhdisteiden kyky antagonisoida angiotensiini Π -indusoitua verisuonten supistumista määritetään kanin aortassa. Kanin rinta-aortasta leikataan rengassegmenttejä ja ne sus-pendoidaan fysiologista suolaliuosta sisältävään elinkylpyyn. Rengassegmentit asetetaan metalhtukien päälle ja kiinnitetään voimansiirtomuuntimiin, jotka on kytketty tallenti-meen. Kumulatiiviset konsentraatiovastekäyrät angiotensiini Ikeen suoritetaan antago-•! 20 nistin puuttuessa tai antagonistilla 30 minuuttia inkuboinnin jälkeen. Antagonistidiasso- ; · ’ siaatiovakiot (Kb) lasketaan annossuhdemenetelmällä käyttäen keskimääräisiä tehokkai- ta konsentraatioita. Esimerkki keksinnön mukaisen yhdisteen (E-isomeeri) KB:stä on ’': noin 0,1- noin 0,50 nM.
r * · ; Painevasteen angiotensiini II:een inhibointi tajuissaan olevissa rotissa 25 Rotat valmistetaan kestoreisi- ja laskimokatetreilla ja vatsaputkella (Gellai et ai., Kidney Int 15:419, 1979). Kahdesta kolmeen päivää kirurgian jälkeen rotat sijoitetaan pidät-: ·. timiin ja verenpainetta tarkkaillaan jatkuvasti laskimokatetrista paineen muuntimella ja • _ se tallennetaan polygrafille. Keskimääräistä valtimonpaineen muutosta vasteena 250 mg/kg:n suonensisäisille injektioille angiotensiini II:ta verrataan erilaisina ajankohtina : ’ *: 30 ennen ja jälkeen yhdisteiden antamisesta suonensisäisesti tai suun kautta annoksina 0,1- :: 300 mg/kg. Yhdisteen annosta, jota tarvitaan tuottamaan 50 %:n verrokkivaste angio- . : tensiini Reen (IC50) inhibointi, käytetään yhdisteiden tehon arvioimiseen.
5 114796
Verenpainetta alentava aktiivisuus
Yhdisteiden verenpainetta alentava aktiivisuus mitataan niiden kyvystä vähentää keskimääräistä valtimopainetta tajuissaan olevissa rotissa, jotka on tehty remmistä riippuvasti liikaverenpaineisiksi ligatoimalla vasen munuaisvaltimo (Cangiano et ai., J. Pharmacol.
5 Exp. Ther. 208:310, 1979). Munuaisvaltimoligatoidut rotat valmistetaan kestokatetreilla edellä kuvatusti. Seitsemästä kahdeksaan päivään munuaisvaltimoligatoinnin jälkeen aikana, jona plasman reniinitasot ovat korkeimmat, tajuissaan olevat rotat sijoitetaan pi-dättimiin ja keskimääräistä valtimopainetta tallennetaan jatkuvasti ennen ja jälkeen yhdisteiden antamisen suonensisäisesti tai suun kautta. Yhdisteen annosta, jotka tarvitaan 10 vähentämään keskimääräinen valtimopaine 30 mm HG:llä (IC30), käytetään tehon arviointina.
Tässä keksinnössä käytetyt silmänsisäistä painetta alentavat vaikutukset voidaan mitata Watkins et al:n, J, Ocular Pharmacol., 1 (2):161-168 (1985) kuvaamalla menetelmällä.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste voidaan sisällyttää sopiviin an-15 nosmuotoihin, kuten injektoitaviin valmisteisiin, tai oraalisesti aktiivisiksi muodoiksi, kuten kapselit tai tabletit. Kiinteitä tai nestemäisiä farmaseuttisia kantoaineita käytetään. Kiinteät kantoaineet käsittävät tärkkelyksen, laktoosin, kalsiumsulfaattidihydraatin, valkean kaoliinin, sakkaroosin, talkin, gelatiinin, agarin, pektiinin, akaasian, magnesium-stearaatin ja steariinihapon. Nestemäiset kantoaineet käsittävät siirapin, pähkinäöljyn, 20 oliiviöljyn, suolaliuoksen ja veden. Kantoaine tai laimennin voi sisältää samaten mitä tahansa pidennetysti vapauttavaa materiaalia, kuten glyserolimonostearaattia tai glysero- * :' lidistearaattia, yksinään tai vahan kanssa. Kiinteiden kantoaineiden määrä vaihtelee suu- :.: resti mutta edullisesti se on noin 25 mg - noin 1 g annosyksikköä kohti. Käytettäessä ’: nestemäistä kantoainetta valmiste on siirapin, eliksiirin, emulsion, pehmeän gelatiinikap- • · 25 selin, steriilin injektoitavan nesteen, kuten ampullin, tai vesipitoisen tai ei-vesipitoisen
• I
nestesuspension muodossa.
Tooppiseen silmälääketieteelhseen antamiseen sopivat farmaseuttiset koostumukset kä-.: sittävät liuokset, suspensiot, voiteet ja kiinteät lisäkkeet. Tyypillisiä farmaseuttisesti hy- ,: : väksyttäviä kantoaineita ovat esimerkiksi vesi, veden ja veteen liukenevien liuottimien, ...: 30 kuten alempien alkanolien, tai kasvisöljyjen seokset ja veteen liukenevat silmälääke- tieteellisesti hyväksyttävät ei-toksiset polymeerit, esimerkiksi selluloosajohdannaiset, kuten metyyliselluloosa. Farmaseuttinen valmiste voi sisältää myös ei-toksisia apuainei-ta, kuten emulgointi-, säilöntä-, kostutus- ja runkoaineita, kuten esimerkiksi polyetylee-.' * i niglykoleita, bakteereja tappavia komponentteja, kuten kvatemaarisia ammoniumyhdis- 114796 6 teitä, puskurointiaineosia, kuten alkalimetallikloridia, antioksidantteja, kuten natriumme-tabisulfiittia ja muita konventionaalisia lisäaineita, kuten sorbitaanimonolauraattia.
Lisäksi sopivia silmälääketieteellisiä välitysaineita voidaan käyttää kantoaineväliaineena esillä olevaan tarkoitukseen mukaan lukien konventionaaliset fosfaattipuskurivälitysai-5 nejärjestelmät.
Farmaseuttinen valmiste voi olla myös kiinteän lisäkkeen muodossa. Esimerkiksi voidaan käyttää kiinteää veteen liukenematonta polymeeriä lääkkeen kantoaineena. Kiinteitä veteen liukenemattomattomia lisäkkeitä, kuten niitä, jotka on valmistettu etyleeni-vinyyliasetaattikopolymeeristä, voidaan myös käyttää.
10 Farmaseuttiset valmisteet tehdään seuraavilla konventionaalisilla farmaseuttisen kemian tekniikoilla mukaan lukien sekoittaminen, granulointi ja puristaminen tarvittaessa tablettimuotojen osalta, tai aineosien sekoittaminen, täyttäminen ja liuottaminen kuten on sopivaa halutun oraalisen, parenteraalisen tai tooppisen tuotteen saamiseksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen annokset edellä kuvatuissa farmaseuttisissa 15 annosyksiköissä ovat tehokas, ei-toksinen määrä, joka on valittu alueelta 0,01-200mg/kg aktiivista yhdistettä, edullisesti 1-100 mg/kg. Valittu annos annetaan angio-tensiini Π -reseptoriantagonismin tarpeessa olevalle ihmispotilaalle 1-6 kertaa päivässä oraalisesti, rektaalisesti, tooppisesti injektoimalla tai infusoimalla jatkuvasti, nimiselle annettavat oraaliset annosyksiköt sisältävät 1-500 mg aktiivista yhdistettä. Parenteraali-.: 20 seen antamiseen käytetään edullisesti pienempiä annoksia. Oraalista antamista suurem- • · pina annoksina voidaan käyttää kuitenkin silloin kun se on turvallista ja sopivaa potilaal- le. Tooppiset formuloinnit sisältävät aktiivista yhdistettä määränä, joka on valittu 0,0001-0, l:stä (paino/til.) edullisesti 0,0001-0,01. Tooppisena annosyksikkömuotona ‘ j. aktiivisen yhdisteen määrää 50 ng - 0,05 mg, edullisesti 50 ng - 5 mg, käytetään ihmisen # 25 silmään.
Mitään ei-hyväksyttäviä toksisia vaikutuksia ei odoteta, kun keksinnön mukaista yhdis-V: teitä annetaan edellä esitetyn mukaisesti.
» I
’ Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen aiotut ekvivalentit ovat yhdis- : “ teitä, jotka vastaavat muutoin sitä, jolloin tämän yhdisteen niihin tahansa substituoimat- : · ·: 30 tomaan asemaan on lisätty substituentteja edellyttäen, että tällaisilla yhdisteillä on esillä ’. olevan keksinnön mukaisen yhdisteen farmaseuttista käyttökelpoisuutta.
114796 7
Seuraavat esimerkit valaisevat tämän keksinnön mukaisen yhdisteen ja farmaseuttisten koostumusten valmistamista. Esimerkkejä ei ole tarkoitettu rajoittamaan edellä ja patenttivaatimuksissa määritetyn keksinnön piiriä.
Esimerkki 1 5 (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyy-li)metyyli-2-propeenihapon monometaanisulfonaatti (E)-3-[2-n-butyyh-l-{(4-karboksifenyyh)metyyU}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)-metyylipropeenihappoa (kuvattu FI-patenttihakemuksen 902970 esimerkissä 41) 3600 g lisättiin 2-propanoliin (54 1) 20 gallonan lasilla vuorattuun reaktoriin. Sekoitettu sus-10 pensio jäähdytettiin suunnilleen 8 °C:een. Metaanisulfonihappoa (2448 g) lisättiin nopeasti voimakkaasti sekoitettuun suspensioon. Lähtömateriaali liukeni nopeasti tuottaen kirkkaan liuoksen kahdessa minuutissa. Havaittiin lievää eksotermiaa suunnilleen 11 °C:een. Hieno valkoinen kiintoaine alkoi saostua seuraavien kolmen minuutin aikana. Suspensiota sekoitettiin lämpötilassa 3 °C 5,5 tuntia ja kiintoaine kerättiin sentrifugoi-15 maila. 10 1:11a 2-propanolia pesemisen jälkeen tuote kuivattiin tyhjössä 45 °C:ssa va-kiopainoon 4,21 kg (94 % saanto, korjaamaton testin osalta).
Raakatuote (4,20 kg) panostettiin kiintoaineena 12,6 l:aan sekoitettua jääetikkaa 10 gallonan lasivuorattuun reaktoriin. Liete kuumennettiin 80 °C:een, mikä tuotti homogeenisen liuoksen. Liuos suodatettiin lämpimänä linjasuodattimen läpi ja reaktori ja suodatin-’. i 20 linjat pestiin edelleen 4,2 1:11a jääetikkaa. Yhdistettyjä etikkaliuoksia sekoitettiin hitaasti ·· jäähdyttäen 25 °C:een erillisessä 10 gallonan lasivuoratussa reaktorissa. Kiintoaineen ; saostuminen alkoi ilmetä noin 45 °C:ssa. 2,5 tunnin kuluttua suspensio laimennettiin 42 1:11a etyyliasetaattia, lisättiin kahtena yhtäläisenä osana yhden tunnin lisäysvälein. Sus-'j, pensiota sekoitettiin edelleen 18 tuntia täydellisen saostumisen mahdollistamiseksi.
25 Kiinteä tuote kerättiin sentrifugoimalla ja se pestiin 10 1:11a etyyliasetaattia. Vakiopai-noon tyhjössä 40 °C:ssa kuivaamisen jälkeen tuotetta otettiin talteen 3,80 kg, sp. 251-252 °C (90,4 %, korjaamaton testin osalta).
Esimerkki 2 ”: Oraalinen annosmuoto, joka on tarkoitettu oraalisesti esimerkin 1 mukaisen aktiivisen ; ·: 30 yhdisteen antamiseen, valmistetaan seulomalla, sekoittamalla ja täyttämällä aineosat koviin gelatiinikapseleihin esimerkiksi seuraavaksi annettuina osuuksina.
114796 8
Aineosat Määrät (E)-3-[2-n-butyyli- l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}- 1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappo-metaanisulfonaatti 100 mg 5 magnesiumstearaatti 10 mg laktoosi 100 mg
Esimerkki 3
Tooppinen oftalmologinen liuos esimerkin 1 mukaisen yhdisteen antamiseksi valmiste-10 taan sekoittamalla, steriileissä olosuhteissa aineosat osuuksina esimerkiksi seuraavasti.
Aineosat Määrät (mg/ml) (E)-3-[2-n-butyyh-l-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-lH-imidatsol-5-yyh]-2-(2-tienyyli)metyyh-2-propeenihappo-15 metaanisulfonaatti 1,0 kaksiemäksinen natriumfosfaatti 10,4 yksiemäksinen natriumsulfaatti 2,4 klooributanoli 5,0 20 hydroksipropanolimetyyliselluloosa 5,0 steriili vesi 1,0 ml saakka 1,0 N natriumhydroksidi pH:hon 7,4 saakka . On ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu edellä kuvattuihin suoritusmuotoihin ja oikeus 25 valaiseviin suoritusmuotoihin sekä kaikkiin seuraavien vaatimusten piiriin tuleviin ; muunnelmiin varataan.
» t i · I I t »
* I
»
1 I

Claims (1)

114796 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen (E)-3-[2-n-butyyli-l-{(4-karboksifenyyli)metyy-li}-lH-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappometaanisulfonaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (E)-3-[2-n-butyyli-1 - {(4-karboksifenyyli)metyyli} -1H-5 imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyb-2-propeenihappoa käsitellään metaanisulfoniha-polla. Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktivt (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboxife-10 nyl)metyl}- lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tienyl)metyl-2-propensyrametansulfonat, känne-tecknat av att (E)-3-[2-n-butyl-l-{(4-karboxifenyl)metyl}-lH-imidazol-5-yl]-2-(2-tie-nyl)metyl-2-propensyra behandlas med metansulfonsyra. *
FI940642A 1991-08-14 1994-02-11 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen (E)-3-[2-n-butyyli-1-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappometaanisulfonaatin valmistamiseksi FI114796B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/746,262 US5185351A (en) 1989-06-14 1991-08-14 Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US74626291 1991-08-14
PCT/US1992/006734 WO1993003722A1 (en) 1991-08-14 1992-08-12 Imidazolyl-alkenoic acids
US9206734 1992-08-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI940642A0 FI940642A0 (fi) 1994-02-11
FI940642A FI940642A (fi) 1994-02-11
FI114796B true FI114796B (fi) 2004-12-31

Family

ID=25000103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI940642A FI114796B (fi) 1991-08-14 1994-02-11 Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen (E)-3-[2-n-butyyli-1-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappometaanisulfonaatin valmistamiseksi

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5185351A (fi)
EP (1) EP0641203B1 (fi)
JP (1) JPH07500579A (fi)
CN (1) CN1036396C (fi)
AP (3) AP526A (fi)
AT (1) ATE226073T1 (fi)
AU (1) AU667824B2 (fi)
BG (1) BG61593B1 (fi)
BR (1) BR9206443A (fi)
CA (1) CA2115170C (fi)
CZ (1) CZ281635B6 (fi)
DE (1) DE69232817T2 (fi)
DK (1) DK0641203T3 (fi)
ES (1) ES2185617T3 (fi)
FI (1) FI114796B (fi)
HK (1) HK1012246A1 (fi)
HU (1) HU225048B1 (fi)
IL (1) IL102813A (fi)
MA (1) MA22626A1 (fi)
MX (1) MX9204737A (fi)
MY (1) MY110205A (fi)
NO (1) NO305172B1 (fi)
NZ (1) NZ243966A (fi)
OA (1) OA09884A (fi)
PL (1) PL177234B1 (fi)
PT (1) PT100779B (fi)
RO (1) RO113643B1 (fi)
RU (1) RU2124513C1 (fi)
SK (1) SK281252B6 (fi)
TW (1) TW234690B (fi)
UA (1) UA40587C2 (fi)
WO (1) WO1993003722A1 (fi)
ZA (1) ZA926133B (fi)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
WO1992010189A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
US20030166700A1 (en) * 1991-12-12 2003-09-04 Smithkline Beecham P.L.C. Medicament
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US5395847A (en) * 1993-12-02 1995-03-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
AU690270B2 (en) * 1994-05-20 1998-04-23 Smithkline Beecham Corporation Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound
CA2193966A1 (en) * 1994-06-29 1996-01-11 Fadia El-Fehail Ali Vitronectin receptor antagonists
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US6420412B2 (en) 1996-03-29 2002-07-16 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
UA49880C2 (uk) * 1996-03-29 2002-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Дигідрат ерпоcартану, фармацевтична композиція, спосіб отримання твердої дозованої форми, спосіб блокування рецепторів ангіотензину іі
AR011125A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano
AR011126A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
ZA984421B (en) * 1997-05-27 1998-11-27 Smithkline Beecham Corp Method of treating isolated systolic hypertension
US20030045561A1 (en) * 2001-02-06 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treating isolated systolic hypertension
US6262102B1 (en) 1997-06-27 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan monohydrate
EP1027047B1 (en) * 1997-08-06 2006-10-04 SmithKline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation
US6630498B2 (en) 1997-08-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation
NZ504565A (en) * 1997-11-17 2002-11-26 Smithkline Beecham Corp High drug load immediate and modified release oral dosage formulations of eprosartan used to block angiotensin II (AII) receptors in the treatment of hypertension, congestive heart failure and renal failure
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
JP4575594B2 (ja) * 1998-07-20 2010-11-04 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方
DK1100789T3 (da) 1998-07-24 2005-05-23 Bayer Cropscience Ag Substituerede benzoylcyclohexandioner
DE19920791A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19946853A1 (de) 1999-09-30 2001-04-05 Bayer Ag Substituierte Arylketone
DE10004084A1 (de) * 2000-01-31 2001-08-02 Bayer Ag Substituierte Imid-Derivate
DE10221121A1 (de) * 2002-05-13 2003-12-04 Bayer Cropscience Ag N'-Cyano-N-methyl-imidamid-Derivate
ES2362998T3 (es) 2002-08-19 2011-07-18 Pfizer Inc. Terapia de combinación para enfermedades hiperproliferativas.
JP4901474B2 (ja) * 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
PL1673107T3 (pl) * 2003-10-10 2008-06-30 Abbott Laboratories Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca selektywnego agonistę receptora imidazoliny I1 i bloker receptora angiotensyny II
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
ES2328384T3 (es) * 2004-11-23 2009-11-12 Warner-Lambert Company Llc Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia.
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006313430B2 (en) * 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CA2631231A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for corneal/conjuctival disease
WO2008020314A2 (en) * 2006-03-14 2008-02-21 Ranbaxy Laboratories Limited Statin stabilizing dosage formulations
AR063469A1 (es) * 2006-07-14 2009-01-28 Ranbaxy Lab Ltd Formas polimorficas de ácido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3, 5-dihidroxi-heptanoico, sal hemicalcio, metodos de preparacion de las mismas, una composicion farmaceutica que las comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades
US20080014263A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
EP2097408A4 (en) * 2006-12-27 2010-08-25 Hetero Drugs Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF EPROSARTAN
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2295430A3 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Limited Crystalline solid of eprosartan acetate
WO2009013760A2 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
EP2209765A4 (en) * 2007-10-22 2010-12-01 Orchid Res Lab Ltd HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate
CN101215284B (zh) * 2007-12-31 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 一种改进的依普罗沙坦的制备方法
US20110054186A1 (en) * 2008-03-31 2011-03-03 Hetero Research Foundation Process for eprosartan intermediate
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN101333216A (zh) 2008-08-03 2008-12-31 浙江华海药业股份有限公司 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
WO2011051975A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts
CA2783699C (en) 2009-12-08 2019-01-15 Case Western Reserve University Primary amine compounds for treating ocular disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101708538B1 (ko) 2011-08-26 2017-02-20 욱크하르트 리미티드 심혈관 질환의 치료 방법
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
KR20180123021A (ko) 2016-03-24 2018-11-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신질환의 치료를 위한 의약
US11081240B2 (en) 2018-06-14 2021-08-03 Astrazeneca Uk Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin II receptor blocker pharmaceutical composition
CA3125765A1 (en) 2019-01-18 2020-07-23 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
ATE190051T1 (de) * 1989-06-14 2000-03-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO1992010189A1 (en) * 1990-12-14 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
ATE177634T1 (de) * 1990-12-14 1999-04-15 Smithkline Beecham Corp Angiotensin-ii-rezeptor blockierende zusammensetzungen
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
PL177234B1 (pl) 1999-10-29
SK281252B6 (sk) 2001-01-18
DE69232817D1 (de) 2002-11-21
CZ31194A3 (en) 1994-12-15
NZ243966A (en) 1996-08-27
IL102813A0 (en) 1993-01-31
MA22626A1 (fr) 1993-04-01
WO1993003722A1 (en) 1993-03-04
CZ281635B6 (cs) 1996-11-13
MY110205A (en) 1998-02-28
SK13594A3 (en) 1994-08-10
HUT70157A (en) 1995-09-28
HU9400413D0 (en) 1994-05-30
CA2115170C (en) 2004-05-25
PT100779B (pt) 1999-07-30
RU2124513C1 (ru) 1999-01-10
MX9204737A (es) 1994-02-28
US5185351A (en) 1993-02-09
RO113643B1 (ro) 1998-09-30
AP9200416A0 (en) 1992-10-31
HK1012246A1 (en) 1999-07-30
AP9500741A0 (en) 1995-07-31
EP0641203A1 (en) 1995-03-08
ES2185617T3 (es) 2003-05-01
BG98454A (bg) 1995-02-28
ZA926133B (en) 1993-03-31
UA40587C2 (uk) 2001-08-15
JPH07500579A (ja) 1995-01-19
NO305172B1 (no) 1999-04-12
IL102813A (en) 1999-07-14
EP0641203A4 (en) 1994-06-09
PT100779A (pt) 1993-09-30
NO940476L (no) 1994-04-11
AU2475692A (en) 1993-03-16
NO940476D0 (no) 1994-02-11
DE69232817T2 (de) 2003-06-18
HU225048B1 (en) 2006-05-29
AP526A (en) 1996-09-06
BR9206443A (pt) 1994-09-27
FI940642A0 (fi) 1994-02-11
AP9500742A0 (en) 1995-07-31
OA09884A (en) 1994-09-15
AU667824B2 (en) 1996-04-18
CA2115170A1 (en) 1993-03-04
CN1036396C (zh) 1997-11-12
DK0641203T3 (da) 2003-02-17
AP525A (en) 1996-09-06
AP527A (en) 1996-09-06
EP0641203B1 (en) 2002-10-16
BG61593B1 (bg) 1998-01-30
CN1070645A (zh) 1993-04-07
TW234690B (fi) 1994-11-21
FI940642A (fi) 1994-02-11
ATE226073T1 (de) 2002-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114796B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen (E)-3-[2-n-butyyli-1-{(4-karboksifenyyli)metyyli}-1H-imidatsol-5-yyli]-2-(2-tienyyli)metyyli-2-propeenihappometaanisulfonaatin valmistamiseksi
EP0403159B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
US5212176A (en) R(+)-terazosin
SU1277894A3 (ru) Способ получени 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
US5444081A (en) Substituted histidines having angiotension II receptor antagonist activity
DK2616068T3 (en) ESTER prodrugs of the [3- (1- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) -2-methyl-phenyl] -methanol for lowering intraocular pressure
JPH06503834A (ja) アンジオテンシン２受容体遮断組成物
EP0427463B1 (en) Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
WO1994020460A1 (en) Chemical compounds
EP0563238B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
JP2000512291A (ja) 新規な化合物
US5234917A (en) Substituted 5-(alkyl)carboxamide imidazoles
HUT62576A (en) Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4683229A (en) 6-halo-9-alkenyleneoxy-3-alkyl-2,3,4,5-tetrahydro-(1H-3)-benzazepines and their use as selective alpha-adrenergic receptor antagonists
US5294633A (en) Imidazolyl-propenoic acid derivatives
JPH0139425B2 (fi)
EP0559755A1 (en) Substituted 5-aryl imidazoles
JPH0656795A (ja) イミダゾリル−置換フエニルアセトアミド類
CZ301913B6 (cs) Farmaceutický prípravek pro predcházení, lécení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo predproliferacní retinopatie
IL112364A (en) Pharmaceutical preparations containing 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo [1.3.3] nonanan compounds for the treatment of heart rhythm disorders and certain new compounds and their preparation
US5395847A (en) Imidazolyl-alkenoic acids
TW379220B (en) Pyrazolidine derivative, radical scavenger, brain--infarction depressant, and brain-edma depressant
IE42878B1 (en) 4-amino-3-benzylideneamino-1,2,4-triazoles-methods for their preparation and their use
SI9200228A (sl) Imidazolil-alkenojske kisline

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired