PL177234B1 - Sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)metylo}-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo) metylo-2-propenowego - Google Patents

Sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)metylo}-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo) metylo-2-propenowego

Info

Publication number
PL177234B1
PL177234B1 PL92302397A PL30239792A PL177234B1 PL 177234 B1 PL177234 B1 PL 177234B1 PL 92302397 A PL92302397 A PL 92302397A PL 30239792 A PL30239792 A PL 30239792A PL 177234 B1 PL177234 B1 PL 177234B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
suspension
butyl
acid
thienyl
Prior art date
Application number
PL92302397A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Mcculloch Keenan
Joseph Weinstock
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL177234B1 publication Critical patent/PL177234B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)me- tylo}-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowego w nowej, pojedynczej postaci polimorficz- nej, znamienny tym, ze (i) zawiesza sie kwas (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)metylo}-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2- tienylo)metylo-2-propenowy w 2-propanolu, (ii) chlodzi sie zawiesine do temperatury okolo 8°C, (iii) do ochlodzonej zawiesiny dodaje sie kwas metanosulfonowy, (iv) miesza sie mieszanine w temperaturze 3°C przez 5,5 godz., (v) zbiera sie surowa sól kwasu metanosulfonowego, (vi) przemywa sie wymieniona sól 2-propanolem, (vii) suszy sie sól pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45°C do uzyskania stalej masy, (viii) zawiesza sie sól w lodowatym kwasie octowym, (ix) ogrzewa sie zawiesine do temperatury 80°C z wytworzeniem homogenicznego roztworu, (x) przesacza sie cieply roztwór, (xi) osad przemywa sie kwasem octowym, (xii) przesacz chlodzi sie wolno do temperatury 25°C z wytworzeniem osadu, (xiii) zawiesine miesza sie w czasie 2,5 godz., (xiv) rozciencza sie zawiesine octanem etylu, (xv) rozcienczona zawiesine miesza sie w czasie 18 godz., (xvi) zbiera sie produkt w postaci stalej, (xvii) suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C do uzyskania stalej masy polimorficznej postaci produktu. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu (E)-3-[2n-butylo-l-i^-karboksyfenylojmetylol-lH-imidazol-S-noo^-^-benylojmetylo^-propenowego w nowej, pojedynczej postaci polimorficznej. Związek ten jest antagonistą receptorów angiotensyny II i jest użyteczny w regulowaniu nadciśnienia wywoływanego lub zaostrzanego przez angiotensynę II, oraz w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek i jaskry.
Grupa hormonu peptydowego, czynnika podnoszącego ciśnienie znanego jako angiotensyna jest odpowiedzialna za działanie wywołujące skurcz naczyń, mające udział w etiologii nadciśnienia u ludzi. Niewłaściwa aktywność układu renina-angiotensyna wydaje się być kluczowym elementem w nadciśnieniu samoistnym, zastoinowej niewydolności serca i niektórych postaciach chorób nerek. Poza bezpośrednim działaniem na tętnice i tętniczki, angiotensyna II (AII), jako jeden z najsilniejszych znanych endogennych środków zwężających naczynia, pobudza uwalnianie się aldosteronu z kory nadnerczy. Dlatego układ renina-angiotensyna poprzez swój udział w kontroli gospodarki sodowej w nerkach odgrywa ważną rolę w homeostazie sercowo-naczyniowej.
Udowodniono, że zaburzenie układu renina-angiotensyna inhibitorami przekształcającymi enzym takimi jak captopril jest klinicznie użyteczne w leczeniu nadciśnienia
177 234 i zastoinowej niewydolności serca (Abrams, W.B. i in., (1984) Federation Proc., 43,1314). Najbardziej bezpośrednim podejściem do problemu hamowania układu renina-angiotensyna jest zablokowanie działania AII na receptory.
Dostarczono dowodów sugerujących, że AII bierze również udział w zwężaniu naczyń nerek, oraz w zatrzymywaniu sodu charakterystycznym dla wielu zaburzeń takich jak niewydolność serca, marskość wątroby i powikłania ciąży [Hollenberg, N.K., (1984), J. Cardiovas. Pharmacol., 6, S176]. Ponadto ostatnie badania na zwierzętach wykazują, że hamowanie układu renina-angiotensyna może być korzystne w zatrzymywaniu lub hamowaniu postępu przewlekłej niewydolności nerek (Anderson, S. i in., (1985) J. Clin. Invest., 76, 612). Także w nowym południowoafrykańskim zgłoszeniu patentowym nr 87/01.635 podano, że antagonisty AII są użyteczne jako czynniki redukujące i kontrolujące podwyższone ciśnienie śródoczne, szczególnie jaskrę u ssaków.
Związek według wynalazku hamuje, blokuje i antagonizuje działanie hormonu AII, jest więc użyteczny w regulowaniu i łagodzeniu nadciśnienia wywołanego angiotensyną, zastoinowej niewydolności serca, niewydolności nerek i innych zaburzeń związanych z działaniem AII. Związek według wynalazku podawany ssakom obniża podwyższone ciśnienie krwi wywołane przez AII, oraz minimalizuje i kontroluje inne objawy w których bierze udział AII. Oczekuje się również, że związek według wynalazku wykaże działanie moczopędne.
Stwierdzenie ważnej roli blokowania i hamowania działania AII spowodowało zwiększenie wysiłków mających na celu syntezę antagonistów AII. Następujące źródła ujawniły pochodne imidazolu, opisane jako posiadające właściwość blokowania AII i użyteczne jako środki hypotensyjne.
Furukawa i in. w opisie patentowym US 4340598 ujawnia kwasy imidazolo-5-ilooctowe i kwasy imidazolo-5-iłopropionowe. Szczególnie autor wymienia kwas 1-benzylo-2-n-butylo-5chloroimidazolo-4-octowy i kwas '1-benzylo-2-fenylo-5-chloroim.idazolo-4-propionowy.
Furukawa i in. w opisie patentowym US 4355040 ujawnia podstawione pochodne kwasu imidazolo-5-octowego. Specyficznym ujawnionym związkiem jest kwas 1-(2-chlorobenzylo)-2-n-butylo-4-chloroimidazolo-5-octowy.
Carini i in. w publikacji EP 253310 ujawnia pewne kwasy imidazolilopropenowe. Dwoma półproduktami opisanymi w tym patencie są ester etylowy kwasu 3-[1-(4-nitrobenzylo)-2-butylo-4-chloroimidi&zolo-5-ilo]propenowego i ester etylowy kwasu 3-[2-butylo-4chloro-1-(4-aminobenzylo)imidazolo-5-ilo]propenowego.
Ponadto Wareing ujawnia w PCT/EP 86/00297 jako półprodukty pewne imidazolilopropeniany, a mianowicie na strome 62 związek o wzorze (CX) jest estrem etylowym kwasu 3-[1-(4-fluorofenylo)-4-izopropylo-2-fenylo-1H-imidazol-5-ilo]-2-propenowego.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu (E)-3-[2n-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)metylo}-1H-imidazol-5-iio]]2-(2-ttenylo)metylo-2-propenowego w nowej, pojedynczej postaci polimorficznej, polegający na tym, że (i) zawiesza się kwas (E)-3-[2-n(butylo-ί-{(4-karboksyfenylo)metylo}-1H-imidazol5-ilo](2-(2-tienylo)metylo-2-propenowy w 2-propanolu, (ii) chłodzi się zawiesinę do temperatury około 8°C, (iii) do ochłodzonej zawiesiny dodaje się kwas metanosulfonowy, (iv) miesza się mieszaninę w temperaturze 3°C przez 5,5 godz., (v) zbiera się surową sól kwasu metanosulfonowego, (vi) przemywa się wymienioną sól 2-propanolem, (vii) suszy się sól pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C do uzyskania stałej masy, (viii) zawiesza się sól w lodowatym kwasie octowym, (ix) ogrzewa się zawiesinę do temperatury 80°C z wytworzeniem homogenicznego roztworu, (x) przesącza się ciepły roztwór, (xi) osad przemywa się kwasem octowym, (xii) przesącz chłodzi się wolno do temperatury 25°C z wytworzeniem osadu,
177 234 (xiii) zawiesinę miesza się w czasie 2,5 godz., (xiv) rozcieńcza się zawiesinę octanem etylu, (xv) rozcieńczoną zawiesinę miesza się w czasie 18 godz., (xvi) zbiera się produkt w postaci stałej, (xvii) suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C do uzyskania stałej masy polimorficznej postaci produktu.
Aktywność antagonistyczną związków wobec angiotensyny II bada się in vitro i in vivo. Aktywność antagonistyczną in vitro oznacza się badając zdolność związków do współzawodniczenia z 125J-angiotensyną w wiązaniu z receptorami naczyniowymi angiotensyny II oraz ich zdolność do antagonizowania reakcji skurczowej na angiotensynę II w izolowanej tętnicy szczura. Aktywność in vivo jest oznaczana w badaniach na skuteczność związków w hamowaniu podnoszenia ciśnienia egzogennego wywoływanego przez agiotensynę II u przytomnych szczurów oraz w obniżaniu ciśnienia krwi w modelu na szczurach z zależnym od reniny nadciśnieniem.
Wiązanie
Badanie na wiązanie radioliganda jest modyfikacją metody opisanej szczegółowo uprzednio przez Gunthera i wsp. w Circ. Res., 47:278 (1980). Frakcje tętnic krezkowych szczura inkubuje się w buforze TRIS z dodatkiem 80 pM 125J-angiotensyny II z lub bez antagonistów angiotensyny II w ciągu 1 godziny, w temperaturze 25°C. Inkubowanie kończy się za pomocą szybkiego sączenia i osadzoną na filtrze związaną z receptorem 125J-angiotensynę II oznacza się za pomocą licznika promieniowania gamma. Moc antagonistów angiotensyny II jest wyrażana jako wartość IC50 będąca stężeniem antagonisty potrzebnym do podstawienia 50% całej specyficznie związanej angiotensyny II. Przykładowo, wartość IC50 dla związku według wynalazku (izomer E) wynosi od około 0,1 nM.
Aorta
Zdolność związków do antagonizowania wywoływanego angiotensyną II zwężania naczyń badano na aorcie królika. Segmenty w kształcie pierścieni wycina się z aorty piersiowej i zawiesza je w kąpieli dla organów zawierającej fizjologiczny roztwór soli. Pierścieniowe segmenty zamocowuje się na podpórkach metalowych i przyłącza do przekaźnika mocy połączonego z rejestratorem. Skumulowane krzywe zależności reakcji od stężenia angiotensyny II wykonuje się bez antagonisty lub po 30 minutach inkubowania z antagonistą. Stałą dysocjacji antagonistów (Kb) oblicza się metodą stosunku dawek stosując średnie skuteczne stężenia. Przykładowo, wartości Kb dla związku według wynalazku (izomer E) wynoszą od około 0,2 nM.
Hamowanie reakcji ciśnieniowej na angiotensynę II u przytomnych szczurów
Szczurom wszczepia się na stałe cewniki w tętnicy i żyle udowej oraz zgłębnik do żołądka (Gellai i wsp., Kidney Int. 15:419, 1979). Po upływie dwóch do trzech dni po zabiegu szczury umieszcza się w ograniczniku i w sposób ciągły monitoruje ciśnienie krwi w cewniku tętniczym za pomocą przekaźnika i rejestruje na poligrafie. Zmianę średniego ciśnienia tętniczego w odpowiedzi na iniekcję dożylną 250 mg/kg angiotensyny II porównuje się w różnych punktach czasowych przed i po podaniu dożylnym lub doustnym od 0,1 do 300 mg/kg związku. Wielkość dawki związku wymagana dla uzyskania 50% hamowania, w stosunku do kontroli, reakcji na angiotensynę II (IC50) wykorzystuje się do oceny mocy związków.
Aktywność przeciwnadciśnieniowa
Aktywność przeciwnadciśnieniową związków ocenia się oznaczając ich zdolność do obniżania średniego ciśnienia tętniczego u przytomnych szczurów z zależnym od reniny nadciśnieniem wywoływanym podwiązaniem lewej tętnicy nerkowej (Cangiano wsp., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208:310, 1979). Szczury z podwiązaną tętnicą przygotowuje się zakładając na stałe cewniki, jak opisano uprzednio. Po upływie 7 do 8 dni po podwiązaniu tętnicy, w czasie najwyższych poziomów reniny w osoczu, przytomne szczury umieszcza się w ograniczniku i zapisuje w sposób ciągły ciśnienie przed i po podaniu dożylnie lub doustnie związków. Wielkość dawki niezbędnej do zmniejszenia ciśnienia o 30 mm Hg (IC50) wykorzystuje się do oceny mocy.
177 234
Działanie obniżające ciśnienie śródoczne można oznaczać stosując postępowanie opisane przez Watkinsa i wsp. w J. Ocular Pharmacol., 1 (2):161-168 (1985).
Związek otrzymany sposobem według wynalazku może mieć postać odpowiednią do podawania, taką jak preparaty do iniekcji lub preparaty do podawania doustnego, takie jak kapsułki lub tabletki. Stosuje się stałe lub ciekłe farmaceutyczne nośniki. Do stałych nośników należą takie jak skrobia, laktoza, dihydrat siarczanu wapnia, kaolin, sacharoza, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Do ciekłych nośników należą syrop, olej arachidowy, olej z oliwek, roztwór soli i woda. Podobnie, jako nośniki lub rozcieńczalniki można stosować substancje przedłużające uwalnianie, takie jak mono- lub distearynian gliceryny, same lub z woskiem. Ilość stałego nośnika może być różna w szerokich granicach, ale korzystnie wynosi od 25 mg do około 1 g na jednostkę dawkowania. Gdy stosuje się ciekły nośnik preparat może mieć postać syropu, eliksiru, emulsji, miękkiej kapsułki żelatynowej, jałowej cieczy do iniekcji, np. w ampułce, lub wodnej lub niewodnej ciekłej zawiesiny.
Kompozycjami farmaceutycznymi do miejscowego podawania do oczu są roztwory, zawiesiny, maści i stałe wkładki. Do typowych dopuszczalnych w farmacji nośników należą np. woda, mieszaniny wody z mieszającymi się z wodą rozpuszczalnikami, takimi jak niższe alkanole lub oleje roślinne, oraz rozpuszczalne w wodzie, dopuszczalne w oftalmologii nietoksyczne polimery, np. pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza. Preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak środki emulgujące, konserwujące i zwilżające, np. glikole polietylenowe; środki przeciwbakteryjne, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe; środki buforujące, takie jak chlorek metalu alkalicznego; przeciwutleniacze, takie jak metawodorosiarczyn sodowy; i inne typowe substancje, takie jak monolaurynian sorbitolu.
Ponadto, można stosować inne odpowiednie nośniki do preparatów ocznych, w tym typowe układy zawierające bufor fosforanowy.
Preparaty farmaceutyczne mogą mieć także postać stałych wkładek. Np. można stosować stały, rozpuszczalny w wodzie polimer jako nośnik leku. Można też wykorzystywać stałe, nierozpuszczalne w wodzie wkładki, np. sporządzane z kopolimeru etylenu i octanu winylu.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się stosując typowe techniki znane w chemii farmaceutycznej, takie jak mieszanie, granulowanie i prasowanie, gdy potrzebne są tabletki; lub mieszanie, napełnianie i rozpuszczanie w celu uzyskania pożądanych preparatów doustnych, pozajelitowych lub miejscowych. Wielkości dawek związku otrzymanego sposobem według wynalazku w jednostkach dawkowania opisanych powyżej są takie aby zapewniały skuteczną, nietoksyczną ilość wynoszącą 0,01-200 mg/kg aktywnego związku, korzystnie 1-100 mg/kg. Wybrana dawka jest podawana ludziom potrzebującym antagonisty receptorów angiotensyny II1-6 razy dziennie, doustnie, doodbytniczo, miejscowo, iniekcyjnie lub w postaci ciągłego wlewu. Jednostkowe dawki doustne do podawania ludziom zawierają korzystnie od 1 do 500 mg aktywnego związku. Korzystnie, mniejsze dawki są stosowane do podawania pozajelitowego. Większe dawki doustne mogą być jednak stosowane, gdyjest to bezpieczne i dogodne dla pacjenta. Preparaty miejscowe zawierają aktywny związek w ilości od 0,0001 do 0,1% (waga na objętość), korzystnie od 0,0001 do 0,01. Dawid jednostkowe do stosowania miejscowego mogą zawierać aktywny związek w ilości od 50 mg do 0,05 mg, korzystnie 50 mg do 5 mg, podawany do oczu.
Nie należy się spodziewać niedopuszczalnych działań toksycznych, gdy związek otrzymany sposobem według wynalazku jest podawany zgodnie z opisanym sposobem.
Sposób antagonizowania receptorów angiotensyny II u ssaków, w tym ludzi, polega na podawaniu osobnikom w potrzebie skutecznej ilości związku otrzymanego sposobem według wynalazku. Sposób uzyskiwania aktywności przeciwnadciśnieniowej oraz sposób leczenia zastoinowej niewydolności serca, jaskry i niewydolności nerek polega na podawaniu związku otrzymanego sposobem według wynalazku osobom tego potrzebującym w ilości skutecznie wywołującej taką aktywność.
177 234
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające związek wytworzony sposobem według wynalazku.
Przykład pomocniczy
2-n-butylo-1 - (2-chlorofenylo)metylo-5 -hydroksymetylo- 1H-imidazol
Mieszaninę 250 g (1,66 mola) chlorowodorku eteru metylowowaleramidynowego i 150 g (0,83 mola) dihydroksyacetonu rozpuszczono w ciekłym amoniaku i pozostawiono przez noc w naczyniu ciśnieniowym w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 65°C pod ciśnieniem 25,86 · 105 Pa (375 psi). Amoniak pozostawiono do odparowania, a pozostałość rozpuszczono w 3 litrach metanolu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia z 1 litrem acetonitrylu, po czym roztwór zdekantowano na gorąco znad stałego chlorku amonowego. Powyższe postępowanie powtórzono i połączone ekstrakty acetonitrylowe odbarwiono węglem aktywnym, przesączono na gorąco i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 253 g (1,63 mola, 98%) 2-n-butylo-5-hydroksymetyloimidazolu w postaci ciemnego oleju.
Do oziębionego do temperatury -15°C surowego alkoholu (253 g) dodano 400 ml bezwodnika octowego i pozwolono aby podczas mieszania temperatura doszła do pokojowej a następnie mieszano w ciągu dodatkowych 19 godzin. Bezwodnik octowy odparowano pod zmnięjszonym ciśnieniem, pdzostałość rozpuszczono w chldrku metylenu i roztwór przemyto 59% roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą. Elusmrakt sus zono nad siarcmanom so dowym i zatęMno. Otrzymano 323 g (83%) 1-acetylo-4śacetoksymetyloc 2-n-butylz-iπsidaeo-o.
Powyższy dioctan N-alkilowano stosując następujące postępowanie. Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu 1220 ml (0,71 mola) bezwodpika tr0je[uorometysozctzwego w 200 Oi- chlurki- metylenu wkuoptono podar^nem w ciągu 20 minut roztwór 128 ml (0,73 mola) dnzoprzpylzety-oammy i 104 g (0,72 mola) śślkełκs-u 2-chlorobenzylowegz w 350 ml chtorku metylenu. Całość mieszano dodatkowo w ciągu 20 minut w temperaturze -78°C a nasoępnie wki-oplo no w ciągu 20 minut roztwór 1 46 g (0,61 mola) 1-acętylo-4-aoeloksymety-z-2-n-buty1oimidazole w 300 ml chlorku metylenu. Całośy oneszano w ciągu 18 godoin w pokojowej tempeśaSurze i oOpaęowana ęzzpuseczś-niki. Pozoostały 2-n-bety-o-5-acetoksymetyjz-1-(2-c0lorofenylo)metyśo-1H-imidśzzl stiosowano bez oczytzczania do hydrolizy grupy acetylowej.
Do roztworu 250 g surowego 2-n-butylo-5-acetoksymetylo-1-(2-ch-oęofeny-o)metylo1H-imidazolu w 200 ml metzno-e dodano 700 ml 10% rozworu wodoęoS-enke sodowego i mieszaninę ogrzewano w łaźni parowej w ciągu 4g0dzin. Po ochtodzeniu dodano chlorku metylanu, oddęselznn fazę orgamczną, pezemytz wodą, wysuszono i zatężono. Pozostak^ rozpuszczono w eterze, ochłodzono i zaszczepiono. Otrzymany surowy produkt rek^^l^i^^^^^i^wano z octanu etylu i otrzymano 176 g 2-n-betylo-a-(2-chksęssfenylo)metyks-5hydroasymetyśOs1H-imidezolu o tempeoaturze topnienia 8.-88°Ο k-n-betylo-1-(chlzęofenylo)metylo-1H-imidśzolo-aarCoksya-dehyd
Do zawiesiny 27 g aktywnego dwutlenku manganu w 325 ml chlorku metylenu dodano roatwór 5y4 g (0,0195 mola ) 2-n-betylz-y-(2soh-zęzfekuloymetylOle-hydroktymetyto-1Hsimidazolu w 25 ml toluenu. Zawiesinę mmszano w ciągu 17 godzin w pokojowej tempsoaCurze, po cyno stały materia1 odsączono i ptzesąoz zatężonz. Pnzestałośt chezmatygęaęowanz na żelu arzamiynkoeiom, eluując mieszaniną 6:4 heksanu i octanu etylu. Otlgęmzno 4,16 g (78%) 2-o-betysz-1-(2-ohloęofenylo)metyto-1H-imiOaaolo-5-karboasyaldehyde w postaai oleju. Widma NMR i IR odpowiadały poż^anej Cedoesie.
Kwas (E)-3-[2-n-butylo-1-{(k-chloęofenylo)mstylo}-1H-imiOazol-5-i-o]-2(2-tieny-o)metylCl2-przpenowy
177 234 (a) Ester metylowy kwasu 3-[2-n-butylo-1-{(2-chlorofenylo)metylo}1H-imidazol-5-ilo]-3-hydroksy-2-(2-tienylo)-metylopropionowego
Do oziębionego do temperatury -78°C roztworu 1,96 g (0,0194 mola) diizopropyloaminy w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano pod argonem 7,3 ml (0,0183 mola) 2,5 M roztworu n-butylolitu w toluenie. Całość mieszano w ciągu 10 minut, po czym dodano 2,83 g (0,0166 mola 3-(2-tienylo)propionianu metylu w 2 ml tetrahydrofuranu i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C. Następnie dodano roztwór 3 g (0,0111 mola) 2-n-butylo-'1-(2-chlorofenylo)metylo-lHiimidazolo-5-karboksyaldehydu w 4 ml tetrahydrofuranu i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C. Mieszaninę podzielono pomiędzy nasycony roztwór chlorku amonowego i eter, ekstrakt organiczny przemyto solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymano 6,67 g surowego produktu, który chromatografowano na 70 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 4:1 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 4,03 g (81%) estru metylowego kwasu
3-[2-n-butylo-1-(2-chlorofenylo)-metylo-1H-imidazol-5-ilo]-3-hydroksy-2-(2-tienylo)metylopropionowego.
(b) Ester metylowy kwasu 3-acetoksy-3-[2-n-butylo-1-(2-chlorofenylo)metylo- 1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo)metylopropionowego
Do roztworu 4,03 g (9,02 mmola) estru metylowego kwasu 3-[2-n-butyio-1-(2-chlorofenylo)metylo-1H-imidazol-5-ilo]-3-hydroksy-2-(2-tienylo)metylαpropionowego w 100 ml chlorku metylenu dodano 0,386 g (3,16 mmola)4-dimetyloaminopirydyny a następnie podczas mieszania 8,5 ml (9,02 mmoli) bezwodnika octowego. Całość mieszano w ciągu 18 godzin, po czym dodano 35 ml wody, mieszano w ciągu 1 godziny i rozcieńczono eterem i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę eterową przemyto solanką, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 4,37 g (99%) tytułowej pochodnej 3-acetoksylowej.
(c) Ester metylowy kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(2-chlorofenylo)-metylo}1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowego
Do mieszaniny 4,36 g (8,92 mmola) estru metylowego kwasu 3-acetoksy-3-[2-n-butylo-1-(2-chlorofenylo)metylo-1H-,imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo)metylopropionowego i 80 ml bezwodnego toluenu dodano 3,2 ml (21,4 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) i otrzymany roztwór ogrzewano pod argonem w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość ucierano z eterem z dodatkiem węgla· aktywnego. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono. Otrzymano 6,29 g · oleistego produktu, który chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninę 65:35 heksanu i octanu etylu. Otrzymano 2,89 g (76%) estru metylowego kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-[(2chlorofenylo)metylo]-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowego (d) Kwas (E)-3-[2-n-butylo-1-{(2-chlorofenylo)-metylo}-1H-imidazol5-ilo]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowy
W reakcji zasadowej hydrolizy 2,88 g (6,71 mmola) powyższego estru prowadzonej według metody A(iii) otrzymano 2,59 g (93%) kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(2-chlorofenylo)-metylo}-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowego o temperaturze topnienia 175-177°C.
Przykład 1
Metanosulfonian kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)metylo}-1H-imidazol-5-iło]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowego
Stosując postępowanie z przykładu pomocniczego i alkohol 4-karbometoksybenzylowy zamiast alkoholu 2-chlorobenzylowego otrzymano kwas (E)-3-[2-n-butylo-1{(4-karboksyenylo)metylo}-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowy o temperaturze topnienia 250-253°C.
177 234
Do 54 litrów 2-propanolu w 20-galonowym wyłożonym szkłem reaktorze dodano 3600 g tytułowego związku. Mieszaną zawiesinę ochłodzono do około 8°C i podczas silnego mieszania dodano jednorazowo 2448 g kwasu metanosulfonowego. Wyjściowy związek rozpuścił się szybko i w ciągu dwóch minut uzyskano klarowny roztwór. Obserwowano nieco egzotermiczną reakcję i temperatura wzrosła do około 11°C. Po upływie dalszych trzech minut zaczął się wytrącać drobny, biały osad. Zawiesinę mieszano w ciągu 5,5 godzin w temperaturze 3°C, po czym osad odwirowano, przemyto 10 litrami 2-propanolu, suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C do stałej wagi i otrzymano 4,21 kg (94% bez korekty) surowego produktu.
Następnie surowy produkt (4,20 kg) załadowano do 10-galonowego reaktora wyłożonego szkłem, zawieraj ącego 12,6 litrów mieszanego kwasu octowego lodowatego. Zawiesinę ogrzano do temperatury 80°C otrzymując jednorodny roztwór. Roztwór przesączono na ciepło przez zamontowany na linii filtr a reaktor i linię przemyto 4,2 litrami kwasu octowego. Połączone roztwory w kwasie octowym mieszano i powoli oziębiano do temperatury 25°C w innym 10-galonowym reaktorze wyłożonym szkłem. Wytrącanie osadu rozpoczęło się w temperaturze około 45°C. Po upływie 2,5 godzin zawiesinę rozcieńczono 42 litrami octanu etylu, dodawanego w dwóch równych porcjach co godzinę. Zawiesinę mieszano dodatkowo w ciągu 18 godzin dla uzyskania całkowitej krystalizacji. Osad odwirowano i przemyto 10 litrami octanu etylu, wysuszono do stałej wagi pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano 3,80 kg (90,4%, bez korekty) produktu o temperaturze topnienia 251-252°C.
Przykład 2
Preparat do podawania doustnego wytwarza się przesiewając i mieszając podane niżej składniki w przykładowych proporcjach i napełniając mieszaniną twarde żelatynowe kapsułki.
Składnik
Metanosulfonian kwasu (E)-3-[2-n-autylo-1{(4-kazboksyfenylo)mbtylo } -lH-imidaeol-5ilo]-2-(2-tibnylo)merylo-2-pzopenowego lOmg
Stearynian magnezu 10 mg
Laktoza 1(0) mg
Przykład 3
Roztwór oftamologiczny do podawania miejscowego wytwarza się mieszając w jałowych warunkach składniki w ilościach np. podanych poniżej.
Składnik
Metanosulfonian kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1{(4-karboksyfenylo)metylo } - 1H-imidazol-5ilo]-2-(2-tienylo)metylo-2-propenowego Fosforan sodowy dwuzasadowy Fosforan sodowy jednozasadowy Chlorobutanol
Hydroksypropanoloceluloza
Sterylna woda
1,0N roztwór wodorotlenku sodowego
Ilość (mg/ml)
1,0
10,4
2,4
5,0
5,0 ile trzeba do 1,0 ml ile trzeba do pH 7,,4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karbok:syfenylo)metylo}{1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo)metylO{2{propenowego w nowej, pojedynczej postaci polimorficznej, znamienny tym, że (i) zawiesza się kwas (E^-^-n-butylo-l-i^-karboksyfenylojmetyloj-lH-imidazol·
    5-ilo]{2-(2-tienylo)metylo-2{propenowy w 2-propanolu, (ii) chłodzi się zawiesinę do temperatury około 8°C, (iii) do ochłodzonej zawiesiny dodaje się kwas metanosulfonowy, (iv) miesza się mieszaninę w temperaturze 3°C przez 5,5 godz., (v) zbiera się surową sól kwasu metanosulfonowego, (vi) przemywa się wymienioną sól 2-propanolem, (vii) suszy się sól pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C do uzyskania stałej masy, (viii) zawiesza się sól w lodowatym kwasie octowym, (ix) ogrzewa sśę zawiesinę do temperatury 80oC z wytworzeniem homogenicznego roztworu, (x) przesącza się ciepły roztwór, (xi) osad przemywa się kwasem octowym, (xii) przesącz chłodzi się wolno do temperatury 25°C z wytworzeniem osadu, (xiii) zawiesinę miesza się w czasie 2,5 godz., (xiv) rozcieńcza się zawiesinę octanem etylu, (xv) rozcieńczoną zawiesinę miesza się w czasie 18 godz., (xvi) zbiera się produkt w postaci stałej, (xvii) suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C do uzyskania stałej masy polimorficznej postaci produktu.
PL92302397A 1991-08-14 1992-08-12 Sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)metylo}-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo) metylo-2-propenowego PL177234B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/746,262 US5185351A (en) 1989-06-14 1991-08-14 Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
PCT/US1992/006734 WO1993003722A1 (en) 1991-08-14 1992-08-12 Imidazolyl-alkenoic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL177234B1 true PL177234B1 (pl) 1999-10-29

Family

ID=25000103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92302397A PL177234B1 (pl) 1991-08-14 1992-08-12 Sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)metylo}-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo) metylo-2-propenowego

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5185351A (pl)
EP (1) EP0641203B1 (pl)
JP (1) JPH07500579A (pl)
CN (1) CN1036396C (pl)
AP (3) AP526A (pl)
AT (1) ATE226073T1 (pl)
AU (1) AU667824B2 (pl)
BG (1) BG61593B1 (pl)
BR (1) BR9206443A (pl)
CA (1) CA2115170C (pl)
CZ (1) CZ281635B6 (pl)
DE (1) DE69232817T2 (pl)
DK (1) DK0641203T3 (pl)
ES (1) ES2185617T3 (pl)
FI (1) FI114796B (pl)
HK (1) HK1012246A1 (pl)
HU (1) HU225048B1 (pl)
IL (1) IL102813A (pl)
MA (1) MA22626A1 (pl)
MX (1) MX9204737A (pl)
MY (1) MY110205A (pl)
NO (1) NO305172B1 (pl)
NZ (1) NZ243966A (pl)
OA (1) OA09884A (pl)
PL (1) PL177234B1 (pl)
PT (1) PT100779B (pl)
RO (1) RO113643B1 (pl)
RU (1) RU2124513C1 (pl)
SK (1) SK281252B6 (pl)
TW (1) TW234690B (pl)
UA (1) UA40587C2 (pl)
WO (1) WO1993003722A1 (pl)
ZA (1) ZA926133B (pl)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5418250A (en) * 1989-06-14 1995-05-23 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6025380A (en) * 1990-12-14 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Medicament
US6034114A (en) * 1990-12-14 2000-03-07 Smithkline Beecham Plc Medicament
JP3214856B2 (ja) * 1990-12-14 2001-10-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション イミダゾリル−アルケン酸
US6028091A (en) * 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
US5447949A (en) * 1991-05-15 1995-09-05 Smithkline Beecham Corporation N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
US20030166700A1 (en) * 1991-12-12 2003-09-04 Smithkline Beecham P.L.C. Medicament
US5308853A (en) * 1991-12-20 1994-05-03 Warner-Lambert Company Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties
DE4206043A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte imidazole
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5824696A (en) * 1993-09-01 1998-10-20 Smithkline Beecham Corporation Medicaments
US5395847A (en) * 1993-12-02 1995-03-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
PL185858B1 (pl) * 1994-05-20 2003-08-29 Smithkline Beecham Corp Związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1Związek addycyjny kwasu 4-[(2-n-butylo-5-formylo-1H-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego z wodorosiarcH-imidazol-1-ilo)metylo]benzoesowego z wodorosiarczynem i sposób jego wytwarzaniazynem i sposób jego wytwarzania
JPH10504808A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗物質
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
DK0889880T3 (da) * 1996-03-29 2003-09-01 Smithkline Beecham Corp Eprosartan-dihydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt formulering
US6420412B2 (en) 1996-03-29 2002-07-16 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
AR011125A1 (es) 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano
AR011126A1 (es) 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
US20030045561A1 (en) * 2001-02-06 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treating isolated systolic hypertension
ZA984421B (en) * 1997-05-27 1998-11-27 Smithkline Beecham Corp Method of treating isolated systolic hypertension
CA2294515C (en) 1997-06-27 2007-08-28 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan monohydrate
US6630498B2 (en) 1997-08-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation
ES2273433T3 (es) * 1997-08-06 2007-05-01 Smithkline Beecham Corporation Complejo por neutralizacion de cargas con arginilo de eprosartan y procedimiento para su produccion y formulacion.
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
IL136142A0 (en) * 1997-11-17 2001-05-20 Smithkline Beecham Corp High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
JP4575594B2 (ja) * 1998-07-20 2010-11-04 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 経口用固体剤形のエプロサルタン配合の生体内強化性処方
EP1100789B1 (de) 1998-07-24 2005-02-09 Bayer CropScience AG Substituierte benzoylcyclohexandione
DE19920791A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylisoxazole
DE19921424A1 (de) 1999-05-08 2000-11-09 Bayer Ag Substituierte Benzoylketone
DE19946853A1 (de) 1999-09-30 2001-04-05 Bayer Ag Substituierte Arylketone
DE10004084A1 (de) * 2000-01-31 2001-08-02 Bayer Ag Substituierte Imid-Derivate
DE10221121A1 (de) * 2002-05-13 2003-12-04 Bayer Cropscience Ag N'-Cyano-N-methyl-imidamid-Derivate
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
CA2526730A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
JP4829115B2 (ja) * 2003-10-10 2011-12-07 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選択的ｉ１イミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンｉｉレセプターブロッカーを含有する医薬組成物
US20060099230A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-11 Chin-Chih Chiang Novel formulations of eprosartan with enhanced bioavailability
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
SG166829A1 (en) * 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007066678A1 (ja) * 2005-12-06 2007-06-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 角結膜障害治療剤
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
BRPI0714361A2 (pt) * 2006-07-14 2013-03-26 Ranbaxy Lab Ltd polimorfo cristalino, composiÇço farmacÊutica contendo o mesmo, mÉtodo para sua preparaÇço e mÉtodo de tratamento
US20080014263A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Amorphous eprosartan mesylate and process for the preparation thereof
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
EP2097408A4 (en) * 2006-12-27 2010-08-25 Hetero Drugs Ltd IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF EPROSARTAN
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2009013760A2 (en) * 2007-07-25 2009-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
EP2295430A3 (en) * 2007-07-25 2011-08-03 Hetero Drugs Limited Crystalline solid of eprosartan acetate
BRPI0817860A2 (pt) * 2007-10-22 2019-09-24 Orchid Res Laboratories Limited inibidores de histona deacetilase
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate
CN101215284B (zh) * 2007-12-31 2010-10-13 浙江华海药业股份有限公司 一种改进的依普罗沙坦的制备方法
WO2009122421A2 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Hetero Research Foundation Improved process for eprosartan intermediate
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
CN101333216A (zh) * 2008-08-03 2008-12-31 浙江华海药业股份有限公司 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
WO2010075347A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
WO2011004384A2 (en) 2009-06-05 2011-01-13 Glochem Industries Limited Process for the preparation of eprosartan
WO2011051975A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of pure eprosartanand its pharmaceutical acceptable salts
EP2509596B1 (en) 2009-12-08 2019-08-28 Case Western Reserve University Gamma aminoacids for treating ocular disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2747757A1 (en) 2011-08-26 2014-07-02 Wockhardt Limited Methods for treating cardiovascular disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2019-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
US11081240B2 (en) 2018-06-14 2021-08-03 Astrazeneca Uk Limited Methods for treatment of hypertension with an angiotensin II receptor blocker pharmaceutical composition
EP3911648A4 (en) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB PCSK9 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0955294B1 (en) * 1989-06-14 2003-09-24 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acid
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
GB9027197D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027199D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP3214856B2 (ja) * 1990-12-14 2001-10-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション イミダゾリル−アルケン酸
GB9027201D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027198D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027208D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027200D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027210D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027212D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU656551B2 (en) * 1990-12-14 1995-02-09 Smithkline Beecham Corporation Angiotensin II receptor blocking compositions
GB9027209D0 (en) * 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AP9200416A0 (en) 1992-10-31
US5185351A (en) 1993-02-09
DE69232817T2 (de) 2003-06-18
PT100779B (pt) 1999-07-30
HUT70157A (en) 1995-09-28
EP0641203A1 (en) 1995-03-08
AP527A (en) 1996-09-06
ATE226073T1 (de) 2002-11-15
AU2475692A (en) 1993-03-16
CN1070645A (zh) 1993-04-07
WO1993003722A1 (en) 1993-03-04
PT100779A (pt) 1993-09-30
AP9500741A0 (en) 1995-07-31
CA2115170C (en) 2004-05-25
UA40587C2 (uk) 2001-08-15
CZ281635B6 (cs) 1996-11-13
MY110205A (en) 1998-02-28
SK13594A3 (en) 1994-08-10
AP9500742A0 (en) 1995-07-31
FI940642A0 (fi) 1994-02-11
NZ243966A (en) 1996-08-27
JPH07500579A (ja) 1995-01-19
CZ31194A3 (en) 1994-12-15
MX9204737A (es) 1994-02-28
AP525A (en) 1996-09-06
DE69232817D1 (de) 2002-11-21
FI940642A (fi) 1994-02-11
IL102813A (en) 1999-07-14
CN1036396C (zh) 1997-11-12
NO940476L (no) 1994-04-11
MA22626A1 (fr) 1993-04-01
RO113643B1 (ro) 1998-09-30
NO305172B1 (no) 1999-04-12
HU9400413D0 (en) 1994-05-30
OA09884A (en) 1994-09-15
SK281252B6 (sk) 2001-01-18
NO940476D0 (no) 1994-02-11
EP0641203A4 (en) 1994-06-09
TW234690B (pl) 1994-11-21
HK1012246A1 (en) 1999-07-30
FI114796B (fi) 2004-12-31
EP0641203B1 (en) 2002-10-16
ES2185617T3 (es) 2003-05-01
AP526A (en) 1996-09-06
HU225048B1 (en) 2006-05-29
RU2124513C1 (ru) 1999-01-10
AU667824B2 (en) 1996-04-18
ZA926133B (en) 1993-03-31
BG61593B1 (bg) 1998-01-30
IL102813A0 (en) 1993-01-31
CA2115170A1 (en) 1993-03-04
DK0641203T3 (da) 2003-02-17
BR9206443A (pt) 1994-09-27
BG98454A (bg) 1995-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL177234B1 (pl) Sposób wytwarzania metanosulfonianu kwasu (E)-3-[2-n-butylo-1-{(4-karboksyfenylo)metylo}-1H-imidazol-5-ilo]-2-(2-tienylo) metylo-2-propenowego
EP0403159B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
US5565480A (en) Substituted histidines
US5312828A (en) Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
JPH07215944A (ja) 置換５−（アルキル）カルボキシアミドイミダゾール
EP0427463B1 (en) Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
EP0563238B1 (en) Imidazolyl-alkenoic acids
EP0585383A1 (en) Chemical compounds
WO1992009278A1 (en) Substituted 5-aryl imidazoles
US5248689A (en) Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
US5929249A (en) Substituted imidazolyl-alkyethio-aldanoic acids
US5418250A (en) Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5177096A (en) Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles and pharmaceutical methods of use thereof
WO1994022830A1 (en) Chemical compounds
US5728842A (en) Substituted imidazolyl-alkylthio-alkanoic acids
US5447949A (en) N-(heteroaryl) imidazolyl-alkenoic acids having angiotension II receptor antagonist activity
SI9200228A (sl) Imidazolil-alkenojske kisline