ES2198564T3 - Dihidrato de eprosartan y un procedimiento para su produccion y formulacion. - Google Patents

Dihidrato de eprosartan y un procedimiento para su produccion y formulacion.

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ES2198564T3 ES97917004T ES97917004T ES2198564T3 ES 2198564 T3 ES2198564 T3 ES 2198564T3 ES 97917004 T ES97917004 T ES 97917004T ES 97917004 T ES97917004 T ES 97917004T ES 2198564 T3 ES2198564 T3 ES 2198564T3
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Gopadi M. Venkatesh
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN DIHIDRATO DE MONOMETANOSULFONATO DE ACIDO DE (E) - AL - [2 - N - BUTIL - 1 - [(4 CARBOXI FENIL)METIL] - 1H -IMIDAZOL - 5 - IL] METILEN - 2 TIOFENOPROPIONICO, PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION DEL MISMO, COMPOSICIONES QUE LO CONTIENEN Y METODOS DE UTILIZACION DE DICHO COMPUESTO PARA BLOQUEAR LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II Y PARA TRATAR LA HIPERTENSION, EL FALLO CARDIACO CONGESTIVO Y EL FALLO RENAL.

Description

Dihidrato de eprosartán y un procedimiento para su producción y formulación.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un compuesto farmacéuticamente activo, a un proceso para su producción, y a composiciones que contienen el compuesto. Más específicamente, la presente invención se refiere a la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5- il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, a un proceso de granulación en húmedo para preparar dicho compuesto, y a composiciones que contienen este compuesto.
Antecedentes de la invención
El compuesto ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H- imidazol-5-il]me-tilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, se conoce por el nombre "eprosartán" y es el objeto de la patente de E.E.U.U nº 5.185.351 (la patente nº 351), expedida el 9 de febrero de 1993. Esta patente describe en el Ejemplo 41 un proceso para obtener la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato. Adicionalmente, la patente nº 351 describe técnicas convencionales para formular el ácido (E)-\alpha-[2-n- butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, y los Ejemplos 108-111 detallan específicamente la preparación de diversas formulaciones. Se reivindica que este compuesto tiene utilidad en el bloqueo de los receptores de la angiotensina II, y que es útil en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, e insuficiencia renal.
El compuesto ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H- imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, se describe genéricamente en la patente de E.E.U.U nº 5.312.828, y en la solicitud de patente internacional publicada WO 92/10189, y se describe específicamente en J. Mod. Chem., 1993, vol. 36, 1880-1892.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la forma dihidratada del ácido (E)- \alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, se forma in situ durante el proceso de granulación en húmedo para la preparación de formas de administración sólidas de la forma anhidra de dicho compuesto. Adicionalmente, se ha encontrado que el dihidrato de eprosartán se obtiene recristalizando la forma anhidra a partir de una solución ácida acuosa. El dihidrato tiene la propiedad mejorada de ser más compactable en la forma de administración sólida comparado con la correspondiente forma anhidra del compuesto. Esto es particularmente importante cuando se formula el ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1- [(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, para uso terapéutico.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una nueva forma dihidratada del ácido (E)- \alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, en particular, en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo de los receptores de la angiotensina II, por ejemplo, en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, e insuficiencia renal.
La presente invención proporciona también un proceso para preparar la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H- imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, durante la granulación en húmedo de la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2- n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato.
Otro aspecto de esta invención proporciona un proceso para preparar la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H- imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, recristalizando la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, a partir de una solución ácida acuosa, en particular, una solución acuosa de ácido metanosulfónico.
Breve Descripción de las Figuras
La Figuras 1, 3, y 5 muestran, respectivamente, el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC), el análisis termogravimétrico (TGA), y el diagrama de difracción de rayos X en polvo (XRD) de la forma anhidra del ácido (E)- \alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato.
\newpage
La forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H- imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, presenta un único proceso térmico, una endoterma de fusión a alrededor de 250ºC asociada con una pérdida de peso, que sugiere que la fusión viene seguida de una descomposición del fármaco (Figura 1). En su TGA (análisis termogravimétrico) no se observa una pérdida de peso significativa antes de la fusión [Figura 3], lo cual sugiere que este compuesto no contiene cantidades significativas de agua y/o disolventes residuales adsorbidos en la superficie. El diagrama de difracción de rayos X en polvo [Figura 5] presenta líneas de difracción características correspondientes a valores de 2\theta de 7, 14, 18,9, 22,2 y 29 grados.
Las Figuras 2, 4 y 6, muestran, respectivamente, el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC), el análisis termogravimétrico (TGA), y el diagrama de difracción de rayos X en polvo (XRD) de la forma dihidratada del ácido (E)- \alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato.
El DSC del dihidrato [Figura 2] presenta 3 picos endotérmicos característicos a alrededor de 71ºC, 99ºC, y 250ºC. La exoterma en la Figura 2 a 124ºC corresponde a la recristalización del dihidrato de eprosartán al anhidrato tras la deshidratación. Un TGA típico para el dihidrato obtenido granulando la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol- 5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, con un excipiente, tal como lactosa, goma de xantano, almidón y gelatina, que actúa como un facilitador o estabilizante (es decir, estabilizando el dihidrato), presenta una pérdida de humedad en dos etapas en el intervalo de temperatura de 25 - 125ºC [Figura 4]. La pérdida de agua asociada con la pérdida de humedad en la primera etapa comienza a 25ºC y se completa esencialmente a 70ºC. Esta pérdida de peso asciende a alrededor de 3%, que corresponde estequiométricamente a 1 mol de agua por mol del anhidrato de eprosartán. El agua asociada con la pérdida de humedad en la segunda etapa, se pierde en el intervalo de temperatura de 75ºC - 125ºC. El dihidrato presenta también una difracción de rayos X en polvo (XRD) característica. El XRD [Figura 6] presenta líneas de difracción características correspondientes a valores de 2\theta iguales a 8, 10,8, 16,8, 21,9, 26,6 y 30,4 grados.
Descripción detallada de la invención
Se sabe que el ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H- imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, existe en una forma anhidra y está caracterizado por los datos mostrados en las Figuras 1, 3 y 5. Este compuesto tiene la siguiente estructura:
1
El ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5- il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, eprosartán, se reivindica en la patente de E.E.U.U nº 5.185.351. Se debe hacer referencia a dicha patente para su descripción completa, incluyendo los métodos de preparación y utilización de este compuesto.
El eprosartán es anhidro, y es estable, por sí mismo, a temperatura y humedad ambiente, así como en condiciones aceleradas (30 ºC/79 % RH ó 40 ºC/75 % RH durante hasta 6 meses). Este fármaco no recoge humedad a humedades superiores (típicamente hasta 95 % RH). Sin embargo, la forma anhidra del compuesto se convierte en la forma hidratada, si se humedece antes de almacenarla en un contenedor sellado a temperaturas ambiente o superiores, o si se almacena el polvo seco a una humedad relativa de 98 % o superior a temperaturas ambiente o superiores durante 8 días o más. En el caso anterior, en el que se obtiene el hidrato humedeciendo el fármaco, la forma hidratada no es estable, y generalmente durante el secado se convierte de nuevo en la forma anhidra.
Según la presente invención, se ha encontrado inesperadamente que, durante el procesado de granulación en húmedo de la forma anhidra de dicho compuesto en formas de administración sólidas (por ejemplo, cápsulas y comprimidos), se produce in situ una forma estable dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n- butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato. Los gránulos que contienen la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5- il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, se producen mezclando la forma anhidra del compuesto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, seguido de granulación con agua.
La forma dihidratada de eprosartán también se puede preparar recristalizando la forma anhidra de eprosartán a partir de una solución ácida acuosa, por ejemplo, una solución acuosa de ácido metanosulfónico.
El dihidrato de la presente invención está caracterizado por los datos mostrados en las Figuras 2, 4 y 6. La forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1- [(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, y su dihidrato se han caracterizado más. La estructura cristalina tanto del anhidrato de eprosartán como del dihidrato de eprosartán se ha determinado a partir de datos de difracción de rayos X en tres dimensiones obtenidos en monocristales a temperaturas ambiente. El anhidrato cristaliza en el sistema triclínico, mientras que el dihidrato cristaliza en el sistema monoclínico, con las siguientes dimensiones de celda:
Grupo espacial y dimensiones de la celda unidad de eprosartán
Parámetro Anhidrato Dihidrato
Grupo espacial P1 P2_{1}/C
a 8,65Aº 18,35Aº
b 12,68Aº 17,10Aº
c 13,66Aº 17,35Aº
\alpha 112,7º 90º
\beta 101,4º 90,8º
\gamma 96,7º 90º
Según la presente invención, excipientes tales como lactosa, almidón, poli(vinilpirrolidona) (Povidona, PVP), goma de xantano, alginato sódico y gelatina, añadidas como polvo seco o en solución durante la granulación, facilitan la conversión del anhidrato en la forma dihidratada del ácido (E)- \alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, y estabilizan el dihidrato formado de este modo. La formación del dihidrato generalmente se completa en alrededor de 2 - 10 minutos usando un proceso de granulación en húmedo supercortante en la preparación de formas de administración sólidas de la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol- 5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato. La granulación preparada de este modo, que contiene el fármaco en la forma dihidratada, se puede secar, mientras se mantiene el fármaco en la forma hidratada.
El proceso para preparar la forma de administración sólida que contiene el compuesto comprende: (i) producir gránulos que contienen el ácido (E)-\alpha- [2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, en su forma dihidratada en presencia de agua y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y (ii) mezclar dichos gránulos con otros excipientes farmacéuticamente aceptables para introducirlo en cápsulas o comprimirlo dando lugar a comprimidos que presentan perfiles de liberación inmediata (100% de liberación en un período de tiempo corto en un medio de disolución adecuado) o de liberación modificada (liberación sostenida o liberación retardada). Este proceso para la preparación de formas de administración sólidas que contienen la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, comprende la formación in situ de un dihidrato estable del compuesto durante la granulación en húmedo, estando facilitada y estabilizada dicha formación por un excipiente. La hidratación completa tiene lugar en alrededor de 2 minutos a 24 horas, preferiblemente en alrededor de 2-10 minutos en la presencia de los excipientes preferidos.
Para producir gránulos que contienen el ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, en su forma dihidratada, se mezcla bien la forma anhidra del compuesto con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como materiales de relleno, diluyentes, desintegrantes, y aglutinantes, se granula con agua y se seca hasta un contenido en agua predeterminado (pérdida durante el secado). Se puede utilizar cualquier combinación de excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo diluyentes, materiales de relleno, aglutinantes y desintegrantes en las proporciones deseadas, de acuerdo con el proceso de granulación en húmedo de la presente invención. Los excipientes usados habitualmente en la industria farmacéutica están bien descritos en la literatura [referencia al Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade y P.J. Weller (Editores), American Pharmaceutical Association (1994)]. Los materiales de relleno y los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: lactosa (hidratada así como anhidra), almidón [no modificado (almidón de maíz) o modificado (por ejemplo, almidón 1500 disponible en Colorcon)], manitol, sorbitol, celulosa, sulfatos y fosfatos inorgánicos. Los desintegrantes incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: glicolato sódico de almidón, carmelosa sódica, y polivinilpirrolidona reticulada, y los aglutinantes incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: gelatina, almidón de maíz, almidón modificado (almidón 1551, almidón pregelatinizado), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC). Ejemplos de excipientes adecuados para aplicaciones de liberación modificada incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: HPMCs de elevado peso molecular, polímeros de polimetacrilato conocidos como Eudragits, poli(óxido de etileno), Polyox® (Union Carbide Corporation), etilcelulosa modificada, Surelease® (Colorcon), polímeros de ácido acrílico reticulados, Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals) y materiales cerosos, tales como behenato de glicerilo (Compritol® , palmitoestearato de glicerilo (Precirol® ), y Gelucires® [todos de Gattefosse S.a., Francia] y cera carnauba.
Preferiblemente, los excipientes farmacéuticamente aceptables usados como aglutinantes, diluyentes y materiales de relleno durante el proceso de granulación en húmedo de esta invención son lactosa, almidón (almidón de maíz, almidón soluble, o almidón 1551), gelatina, goma de xantano, alginato sódico, Povidona (PVP), y celulosa microcristalina o en polvo, cada uno de los cuales actúa como un facilitador en la formación de un dihidrato de eprosartán estable. Más preferiblemente, los excipientes son lactosa, almidón 1551, celulosa, y Povidona (PVP). Lo más preferible, los excipientes son lactosa, celulosa, y almidón 1551.
Preferiblemente, los excipientes usados en el proceso de granulación en húmedo están presentes en 1-70% en una base peso por peso, dependiendo de la intensidad de la dosis unitaria de eprosartán necesaria. Lo más preferiblemente, los excipientes pueden estar presentes en niveles tan bajos como 1-7% en una base peso por peso, para producir granulaciones con una gran cantidad de fármaco.
El proceso para preparar las formas de administración sólidas según la presente invención, se puede llevar a cabo usando una mezcla planetaria, un mezclador en forma de V, un granulador supercortante, un granulador de lecho fluidizado, o una máquina para hacer comprimidos. Opcionalmente, la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, se puede granular primero con un excipiente adecuado usando un equipo de granulación convencional, estabilizando dicho excipiente el dihidrato que se forma en alrededor de 2 - 10 minutos (tiempo de duración de una granulación supercortante). Opcionalmente, se puede evitar el secado de la granulación usando menos agua en la etapa de granulación, y la granulación producida de este modo es adecuada para la preparación de formas de administración sólidas de liberación inmediata o modificada de compresión directa. Opcionalmente, el centro de los comprimidos de liberación inmediata se puede recubrir con una membrana de un polímero que imparte propiedades de liberación retardada o sostenida.
De este modo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se adapta para administración oral. La composición se presenta como una composición farmacéutica de dosis unitaria que contiene de alrededor de 50 mg a alrededor de 1,0 g de la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n- butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, preferiblemente de alrededor de 200 a alrededor de 400 mg. Tal composición se toma normalmente de 1 a 4 veces al día, preferiblemente de 1 a 2 veces al día. Las formas de administración unitarias preferidas incluyen comprimidos o cápsulas. Las composiciones de esta invención se pueden formular mediante métodos convencionales de mezcla tales como mezclado, relleno y compresión. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para usarlos en esta invención incluyen diluyentes, materiales de relleno, aglutinantes y desintegrantes.
La forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, se puede coadministrar con otros compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, en combinación física o por administración secuencial. Convenientemente, el compuesto de esta invención y el otro compuesto activo se formulan en una composición farmacéutica. De este modo, esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, un excipiente farmacéuticamente aceptable, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo elegido del grupo consistente en un diurético, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante \beta- adrenoceptor, un inhibidor de renina, y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Ejemplos de compuestos que se pueden incluir en composiciones farmacéuticas en combinación con la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, son los diuréticos, particularmente un diurético de tipo tiazida, tal como hidroclorotiazida, o un diurético de asa, tal como furosemida, bloqueantes de los canales de calcio, particularmente antagonistas de tipo dihidropiridina, tal como nifedipina, bloqueantes \beta-adrenoceptores, tales como propanolol, inhibidores de renina, tales como enalkinen, e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, tales como captopril o enalapril. Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene 200-400 mg de la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha- [2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, en combinación con 6,25 - 25 mg de hidroclorotiazida.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando se administra la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H- imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato según la presente invención.
La forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, es útil para tratar enfermedades en las que el bloqueo del receptor de la angiotensina II sería beneficioso. Preferiblemente, este compuesto se usa solo o en combinación con dichos segundos compuestos farmacéuticamente activos en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, e insuficiencia renal. Adicionalmente, la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato es importante en el tratamiento de la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, nefropatía diabética, retinopatía diabética, degeneración mascular, apoplejía hemorrágica, prevención primaria y secundaria de infartos, prevención de progresión de ateroma y la regresión de ateroma, prevención de retinosis tras cirugía de angioplastia y de desviación coronaria, mejora de la función cognitiva, angina, glaucoma, y desórdenes del sistema nervioso central, tal como ansiedad.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención.
En los Ejemplos 1-5, siguientes, el término "internos" se refiere a los ingredientes que se granulan, y el término "externos" se refiere a los ingredientes que se mezclan con la granulación.
Ejemplos
Ejemplos 1-5
Preparación y formulación de la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n- butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato TABLA I
Resumen de la formulación
Ejemplo 1 (%) Ejemplo 2 (%) Ejemplo 3 (%) Ejemplo 4 (%) Ejemplo 5 (%)
Internos
Compuesto A* 30-50 60-80 50-70 50-70 50-70
Lactosa, hidratada 15-30 7-20 1-5 2-7 1-4
Celulosa (Avicel) 2-15 7-20 - 2-8 -
Almidón 1551 2-7 - - 2-9 -
Povidona (PVP) - 2-8 - - -
Agua purificada ** ** ** ** **
Externos
Poli(óxido de etileno) - - 5-25 -
Behenato de glicerilo 5-25
Avicel PH102 10-20 5-25 5-25 10-25 5-25
Almidón de maíz 3-7 - - - -
Ac-Di-Sol - 2-8 - 2-8 -
Estearato de Mag. 0,5-1,5 0,5-1,5 0,2-1,0 0,5-1,5 0,2-1,0
* Forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato.
** La composición no tiene en cuenta la formación del dihidrato durante la granulación.
La Tabla I anterior resume las cantidades de Compuesto A y de excipientes en una base peso por peso usadas en las formulaciones detalladas en los Ejemplos 1- 5 siguientes.
\newpage
Ejemplo 1
Se carga un granulador de lecho fluidizado, UnitGlatt, con la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5- il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, y con lactosa impalpable, se homogeneiza con una suspensión acuosa de almidón 1551 y se granula rociando a una velocidad de flujo deseable y se seca la masa húmeda hasta una LOD (pérdida en el secado) de 5,5 - 6,5%, determinada usando un higrómetro Sartorius probado a 110ºC. La formación del hidrato se comprueba mediante TGA y difracción de rayos X en polvo. La granulación seca se procesa a través de un tamiz de malla de tamaño 30, y después se prepara una mezcla de compresión mezclándola con los externos, y se fabrican los comprimidos.
Ejemplo 2
Los internos se premezclan en el recipiente Collette durante 1 min a una velocidad del troceador baja y se granula durante 4 minutos añadiendo agua (se añade en partes) a una velocidad del troceador alta. Después, el granulado se muele mediante un tamiz apropiado, y se seca hasta una LOD de 5,5 - 6,5 %. El granulado seco se muele, se mezcla con los externos y se comprime dando lugar a los comprimidos. Se ha demostrado que los comprimidos contienen el fármaco en la forma dihidratada.
Ejemplo 3
Los internos se premezclan en un granulador supercortante y se granulan a una velocidad del troceador alta con lactosa hidratada que se añade en solución. El granulado, que contiene el compuesto activo en la forma dihidratada, se mezcla con los externos [poli(óxido de etileno) de elevado peso molecular (Polyox® , Union Carbide Corporation), celulosa microcristalina (Avicel PH102), y estearato de magnesio] y se comprime dando lugar a comprimidos que presentan perfiles de liberación sostenida.
Ejemplo 4
Se fabrica una cantidad de material a gran escala usando un granulador supercortante Fielder de 700 litros, un Quadro Comil ajustado con un tamiz de ¼ '' para moler en húmedo y un tamiz de malla de tamaño 20 para moler en seco, un secador de lecho fluidizado para un contenido de humedad total (LOD) de alrededor de 6% y una comprimidora Manesty para hacer comprimidos de dureza en el intervalo de 8 - 20 kP. Se ha demostrado que los comprimidos fabricados de este modo contienen el ingrediente activo en la forma dihidratada.
Ejemplo 5
Se fabrica una granulación (cantidad de material: 8 kg) de la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5- il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato en un recipiente Fielder de 25 litros, usando una solución de lactosa a una velocidad del troceador alta. La granulación mezclada con behenato de glicerilo [Compritol® , Gattefosse S.a] se compacta mediante rodillos, se muele y se filtra. Los gránulos cortados con una malla de tamaño 18-40 se someten a un tratamiento térmico usando un granulador de lecho a alrededor de 65ºC durante 15 min. El granulado enfriado, que contiene el compuesto activo en la forma dihidratada, se mezcla con los externos y se comprime dando lugar a comprimidos que presentan perfiles de liberación sostenida.
Ejemplo 6 Preparación de la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato
El anhidrato de eprosartán se suspendió en una solución acuosa de ácido metanosulfónico 3,0 M. La suspensión se agitó continuamente y se calentó a 65 – 70ºC. El filtrado obtenido por succión se mantuvo a 75ºC durante varios minutos para asegurar la ausencia del anhidrato en solución. La solución se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se recogió un fármaco cristalino incoloro transparente por filtración, y se secó al aire.
Se entiende que la invención no está limitada a las realizaciones ilustradas anteriormente y está reservado el derecho a las realizaciones ilustradas y a todas las modificaciones que caen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (28)

1. Un compuesto que es la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1- [(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato.
2. Un proceso para la preparación del compuesto según la reivindicación 1, que comprende recristalizar la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1- [(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, a partir de una solución acuosa que contiene un ácido.
3. El proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido es ácido metanosulfónico.
4. Un proceso para la preparación del compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(i) mezclar la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables;
(ii) granular la mezcla con agua; y
(iii) secar la granulación hasta un contenido en agua predeterminado.
5. El proceso según la reivindicación 4, en el que el excipiente farmacéuticamente aceptable se elige del grupo consistente en diluyentes, materiales de relleno, aglutinantes, desintegrantes y lubricantes.
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Un proceso para la preparación de una forma de administración sólida que contiene el compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(i) producir gránulos que contienen la forma dihidratada del ácido (E)-\alpha- [2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2- tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato; y
(ii) mezclar dichos gránulos con otros excipientes farmacéuticamente aceptables para introducirlos en una cápsula o comprimirlos dando lugar a un comprimido.
8. Un proceso para la preparación de una forma de administración sólida que contiene el compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(i) almacenar la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, a una humedad relativa de 98% o superior a temperaturas ambiente o altas durante 8 días o más;
(ii) producir gránulos que contienen el dihidrato, y
(iii) mezclar dichos gránulos con otros excipientes farmacéuticamente aceptables para introducirlos en una cápsula o comprimirlos dando lugar a un comprimido.
9. Un proceso para la preparación de una forma de administración sólida que contiene el compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(i) recristalizar la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, a partir de una solución acuosa que contiene un ácido;
(ii) producir gránulos que contienen el dihidrato, y
(iii) mezclar dichos gránulos con otros excipientes farmacéuticamente aceptables para introducirlos en una cápsula o comprimirlos dando lugar a un comprimido.
10. El proceso según la reivindicación 9, en el que el ácido es ácido metanosulfónico.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo elegido del grupo consistente en un diurético, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante \beta- adrenoceptor, un inhibidor de renina, y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.
12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente activo es un diurético.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que el diurético es hidroclorotiazida.
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente activo es un diurético de asa.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que el diurético de asa es furosemida.
16. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente activo es un bloqueante de los canales de calcio.
17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en la que el bloqueante de los canales de calcio es nifedipina.
18. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente activo es un bloqueante \beta-adrenoceptor.
19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, en la que el bloqueante \beta-adrenoceptor es propanolol.
20. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente activo es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.
21. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, en la que el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es captopril o enalapril.
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente activo es un inhibidor de renina.
23. La composición farmacéutica según la reivindicación 22, en la que el inhibidor de renina es enalkinen.
24. Un compuesto según la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.
25. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo del receptor de la angiotensina II.
26. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal.
27. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo elegido del grupo consistente en un diurético, un bloqueante de los canales de calcio, un bloqueante \beta-adrenoceptor, un inhibidor de renina, y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que el segundo compuesto farmacéuticamente activo es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 23.
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