ES2198564T3 - Dihidrato de eprosartan y un procedimiento para su produccion y formulacion. - Google Patents
Dihidrato de eprosartan y un procedimiento para su produccion y formulacion.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN DIHIDRATO DE MONOMETANOSULFONATO DE ACIDO DE (E) - AL - [2 - N - BUTIL - 1 - [(4 CARBOXI FENIL)METIL] - 1H -IMIDAZOL - 5 - IL] METILEN - 2 TIOFENOPROPIONICO, PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION DEL MISMO, COMPOSICIONES QUE LO CONTIENEN Y METODOS DE UTILIZACION DE DICHO COMPUESTO PARA BLOQUEAR LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II Y PARA TRATAR LA HIPERTENSION, EL FALLO CARDIACO CONGESTIVO Y EL FALLO RENAL.
Description
Dihidrato de eprosartán y un procedimiento para
su producción y formulación.
Esta invención se refiere a un compuesto
farmacéuticamente activo, a un proceso para su producción, y a
composiciones que contienen el compuesto. Más específicamente, la
presente invención se refiere a la forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-
il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, a un proceso de granulación en
húmedo para preparar dicho compuesto, y a composiciones que
contienen este compuesto.
El compuesto ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-
imidazol-5-il]me-tilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, se conoce por el nombre
"eprosartán" y es el objeto de la patente de E.E.U.U nº
5.185.351 (la patente nº 351), expedida el 9 de febrero de 1993.
Esta patente describe en el Ejemplo 41 un proceso para obtener la
forma anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato. Adicionalmente,
la patente nº 351 describe técnicas convencionales para formular el
ácido (E)-\alpha-[2-n-
butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, y los Ejemplos
108-111 detallan específicamente la preparación de
diversas formulaciones. Se reivindica que este compuesto tiene
utilidad en el bloqueo de los receptores de la angiotensina II, y
que es útil en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia
cardíaca congestiva, e insuficiencia renal.
El compuesto ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-
imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
se describe genéricamente en la patente de E.E.U.U nº 5.312.828, y
en la solicitud de patente internacional publicada WO 92/10189, y
se describe específicamente en J. Mod. Chem., 1993, vol. 36,
1880-1892.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la forma
dihidratada del ácido (E)-
\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, se forma in
situ durante el proceso de granulación en húmedo para la
preparación de formas de administración sólidas de la forma anhidra
de dicho compuesto. Adicionalmente, se ha encontrado que el
dihidrato de eprosartán se obtiene recristalizando la forma anhidra
a partir de una solución ácida acuosa. El dihidrato tiene la
propiedad mejorada de ser más compactable en la forma de
administración sólida comparado con la correspondiente forma
anhidra del compuesto. Esto es particularmente importante cuando se
formula el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-
[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, para uso terapéutico.
La presente invención proporciona una nueva forma
dihidratada del ácido (E)-
\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, en particular, en
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades en
las que está indicado el bloqueo de los receptores de la
angiotensina II, por ejemplo, en el tratamiento de hipertensión,
insuficiencia cardíaca congestiva, e insuficiencia renal.
La presente invención proporciona también un
proceso para preparar la forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-
imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, durante la granulación en húmedo
de la forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-
n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato.
Otro aspecto de esta invención proporciona un
proceso para preparar la forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-
imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, recristalizando la forma anhidra
del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, a partir de una solución ácida
acuosa, en particular, una solución acuosa de ácido
metanosulfónico.
La Figuras 1, 3, y 5 muestran, respectivamente,
el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC), el
análisis termogravimétrico (TGA), y el diagrama de difracción de
rayos X en polvo (XRD) de la forma anhidra del ácido (E)-
\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato.
\newpage
La forma anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-
imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, presenta un único proceso térmico,
una endoterma de fusión a alrededor de 250ºC asociada con una
pérdida de peso, que sugiere que la fusión viene seguida de una
descomposición del fármaco (Figura 1). En su TGA (análisis
termogravimétrico) no se observa una pérdida de peso significativa
antes de la fusión [Figura 3], lo cual sugiere que este compuesto
no contiene cantidades significativas de agua y/o disolventes
residuales adsorbidos en la superficie. El diagrama de difracción
de rayos X en polvo [Figura 5] presenta líneas de difracción
características correspondientes a valores de 2\theta de 7, 14,
18,9, 22,2 y 29 grados.
Las Figuras 2, 4 y 6, muestran, respectivamente,
el termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC), el
análisis termogravimétrico (TGA), y el diagrama de difracción de
rayos X en polvo (XRD) de la forma dihidratada del ácido (E)-
\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato.
El DSC del dihidrato [Figura 2] presenta 3 picos
endotérmicos característicos a alrededor de 71ºC, 99ºC, y 250ºC. La
exoterma en la Figura 2 a 124ºC corresponde a la recristalización
del dihidrato de eprosartán al anhidrato tras la deshidratación. Un
TGA típico para el dihidrato obtenido granulando la forma anhidra
del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-
5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, con un excipiente, tal como
lactosa, goma de xantano, almidón y gelatina, que actúa como un
facilitador o estabilizante (es decir, estabilizando el dihidrato),
presenta una pérdida de humedad en dos etapas en el intervalo de
temperatura de 25 - 125ºC [Figura 4]. La pérdida de agua asociada
con la pérdida de humedad en la primera etapa comienza a 25ºC y se
completa esencialmente a 70ºC. Esta pérdida de peso asciende a
alrededor de 3%, que corresponde estequiométricamente a 1 mol de
agua por mol del anhidrato de eprosartán. El agua asociada con la
pérdida de humedad en la segunda etapa, se pierde en el intervalo de
temperatura de 75ºC - 125ºC. El dihidrato presenta también una
difracción de rayos X en polvo (XRD) característica. El XRD [Figura
6] presenta líneas de difracción características correspondientes a
valores de 2\theta iguales a 8, 10,8, 16,8, 21,9, 26,6 y 30,4
grados.
Se sabe que el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-
imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, existe en una forma anhidra y está
caracterizado por los datos mostrados en las Figuras 1, 3 y 5. Este
compuesto tiene la siguiente estructura:
El ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-
il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, eprosartán, se reivindica en la
patente de E.E.U.U nº 5.185.351. Se debe hacer referencia a dicha
patente para su descripción completa, incluyendo los métodos de
preparación y utilización de este compuesto.
El eprosartán es anhidro, y es estable, por sí
mismo, a temperatura y humedad ambiente, así como en condiciones
aceleradas (30 ºC/79 % RH ó 40 ºC/75 % RH durante hasta 6 meses).
Este fármaco no recoge humedad a humedades superiores (típicamente
hasta 95 % RH). Sin embargo, la forma anhidra del compuesto se
convierte en la forma hidratada, si se humedece antes de almacenarla
en un contenedor sellado a temperaturas ambiente o superiores, o si
se almacena el polvo seco a una humedad relativa de 98 % o superior
a temperaturas ambiente o superiores durante 8 días o más. En el
caso anterior, en el que se obtiene el hidrato humedeciendo el
fármaco, la forma hidratada no es estable, y generalmente durante
el secado se convierte de nuevo en la forma anhidra.
Según la presente invención, se ha encontrado
inesperadamente que, durante el procesado de granulación en húmedo
de la forma anhidra de dicho compuesto en formas de administración
sólidas (por ejemplo, cápsulas y comprimidos), se produce in
situ una forma estable dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-
butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato. Los gránulos que contienen la
forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-
il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, se producen mezclando la forma
anhidra del compuesto con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, seguido de granulación con agua.
La forma dihidratada de eprosartán también se
puede preparar recristalizando la forma anhidra de eprosartán a
partir de una solución ácida acuosa, por ejemplo, una solución
acuosa de ácido metanosulfónico.
El dihidrato de la presente invención está
caracterizado por los datos mostrados en las Figuras 2, 4 y 6. La
forma anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-
[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, y su dihidrato se han caracterizado
más. La estructura cristalina tanto del anhidrato de eprosartán
como del dihidrato de eprosartán se ha determinado a partir de
datos de difracción de rayos X en tres dimensiones obtenidos en
monocristales a temperaturas ambiente. El anhidrato cristaliza en
el sistema triclínico, mientras que el dihidrato cristaliza en el
sistema monoclínico, con las siguientes dimensiones de celda:
Grupo espacial y dimensiones de la celda
unidad de
eprosartán
Parámetro | Anhidrato | Dihidrato |
Grupo espacial | P1 | P2_{1}/C |
a | 8,65Aº | 18,35Aº |
b | 12,68Aº | 17,10Aº |
c | 13,66Aº | 17,35Aº |
\alpha | 112,7º | 90º |
\beta | 101,4º | 90,8º |
\gamma | 96,7º | 90º |
Según la presente invención, excipientes tales
como lactosa, almidón, poli(vinilpirrolidona) (Povidona,
PVP), goma de xantano, alginato sódico y gelatina, añadidas como
polvo seco o en solución durante la granulación, facilitan la
conversión del anhidrato en la forma dihidratada del ácido (E)-
\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, y estabilizan el
dihidrato formado de este modo. La formación del dihidrato
generalmente se completa en alrededor de 2 - 10 minutos usando un
proceso de granulación en húmedo supercortante en la preparación de
formas de administración sólidas de la forma anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-
5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato. La granulación preparada de este
modo, que contiene el fármaco en la forma dihidratada, se puede
secar, mientras se mantiene el fármaco en la forma hidratada.
El proceso para preparar la forma de
administración sólida que contiene el compuesto comprende: (i)
producir gránulos que contienen el ácido
(E)-\alpha-
[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, en su forma
dihidratada en presencia de agua y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, y (ii) mezclar dichos gránulos con
otros excipientes farmacéuticamente aceptables para introducirlo en
cápsulas o comprimirlo dando lugar a comprimidos que presentan
perfiles de liberación inmediata (100% de liberación en un período
de tiempo corto en un medio de disolución adecuado) o de liberación
modificada (liberación sostenida o liberación retardada). Este
proceso para la preparación de formas de administración sólidas que
contienen la forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, comprende la
formación in situ de un dihidrato estable del compuesto
durante la granulación en húmedo, estando facilitada y estabilizada
dicha formación por un excipiente. La hidratación completa tiene
lugar en alrededor de 2 minutos a 24 horas, preferiblemente en
alrededor de 2-10 minutos en la presencia de los
excipientes preferidos.
Para producir gránulos que contienen el ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, en su forma dihidratada, se mezcla
bien la forma anhidra del compuesto con excipientes
farmacéuticamente aceptables, tales como materiales de relleno,
diluyentes, desintegrantes, y aglutinantes, se granula con agua y
se seca hasta un contenido en agua predeterminado (pérdida durante
el secado). Se puede utilizar cualquier combinación de excipientes
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo diluyentes, materiales de
relleno, aglutinantes y desintegrantes en las proporciones
deseadas, de acuerdo con el proceso de granulación en húmedo de la
presente invención. Los excipientes usados habitualmente en la
industria farmacéutica están bien descritos en la literatura
[referencia al Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade y P.J.
Weller (Editores), American Pharmaceutical Association (1994)]. Los
materiales de relleno y los diluyentes farmacéuticamente aceptables
incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: lactosa
(hidratada así como anhidra), almidón [no modificado (almidón de
maíz) o modificado (por ejemplo, almidón 1500 disponible en
Colorcon)], manitol, sorbitol, celulosa, sulfatos y fosfatos
inorgánicos. Los desintegrantes incluyen, pero no están limitados a,
los siguientes: glicolato sódico de almidón, carmelosa sódica, y
polivinilpirrolidona reticulada, y los aglutinantes incluyen, pero
no están limitados a, los siguientes: gelatina, almidón de maíz,
almidón modificado (almidón 1551, almidón pregelatinizado),
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilcelulosa (HPC).
Ejemplos de excipientes adecuados para aplicaciones de liberación
modificada incluyen, pero no están limitados a, los siguientes:
HPMCs de elevado peso molecular, polímeros de polimetacrilato
conocidos como Eudragits, poli(óxido de etileno), Polyox® (Union
Carbide Corporation), etilcelulosa modificada, Surelease®
(Colorcon), polímeros de ácido acrílico reticulados, Carbopol® (BF
Goodrich Speciality Chemicals) y materiales cerosos, tales como
behenato de glicerilo (Compritol® , palmitoestearato de glicerilo
(Precirol® ), y Gelucires® [todos de Gattefosse S.a., Francia] y
cera carnauba.
Preferiblemente, los excipientes
farmacéuticamente aceptables usados como aglutinantes, diluyentes y
materiales de relleno durante el proceso de granulación en húmedo
de esta invención son lactosa, almidón (almidón de maíz, almidón
soluble, o almidón 1551), gelatina, goma de xantano, alginato
sódico, Povidona (PVP), y celulosa microcristalina o en polvo, cada
uno de los cuales actúa como un facilitador en la formación de un
dihidrato de eprosartán estable. Más preferiblemente, los
excipientes son lactosa, almidón 1551, celulosa, y Povidona (PVP).
Lo más preferible, los excipientes son lactosa, celulosa, y almidón
1551.
Preferiblemente, los excipientes usados en el
proceso de granulación en húmedo están presentes en
1-70% en una base peso por peso, dependiendo de la
intensidad de la dosis unitaria de eprosartán necesaria. Lo más
preferiblemente, los excipientes pueden estar presentes en niveles
tan bajos como 1-7% en una base peso por peso, para
producir granulaciones con una gran cantidad de fármaco.
El proceso para preparar las formas de
administración sólidas según la presente invención, se puede llevar
a cabo usando una mezcla planetaria, un mezclador en forma de V, un
granulador supercortante, un granulador de lecho fluidizado, o una
máquina para hacer comprimidos. Opcionalmente, la forma anhidra del
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, se puede granular
primero con un excipiente adecuado usando un equipo de granulación
convencional, estabilizando dicho excipiente el dihidrato que se
forma en alrededor de 2 - 10 minutos (tiempo de duración de una
granulación supercortante). Opcionalmente, se puede evitar el
secado de la granulación usando menos agua en la etapa de
granulación, y la granulación producida de este modo es adecuada
para la preparación de formas de administración sólidas de
liberación inmediata o modificada de compresión directa.
Opcionalmente, el centro de los comprimidos de liberación inmediata
se puede recubrir con una membrana de un polímero que imparte
propiedades de liberación retardada o sostenida.
De este modo, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende la forma dihidratada del
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. La composición farmacéutica se adapta para
administración oral. La composición se presenta como una
composición farmacéutica de dosis unitaria que contiene de alrededor
de 50 mg a alrededor de 1,0 g de la forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-
butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, preferiblemente de alrededor de
200 a alrededor de 400 mg. Tal composición se toma normalmente de 1
a 4 veces al día, preferiblemente de 1 a 2 veces al día. Las formas
de administración unitarias preferidas incluyen comprimidos o
cápsulas. Las composiciones de esta invención se pueden formular
mediante métodos convencionales de mezcla tales como mezclado,
relleno y compresión. Los vehículos farmacéuticamente aceptables
adecuados para usarlos en esta invención incluyen diluyentes,
materiales de relleno, aglutinantes y desintegrantes.
La forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, se puede coadministrar con otros
compuestos farmacéuticamente activos, por ejemplo, en combinación
física o por administración secuencial. Convenientemente, el
compuesto de esta invención y el otro compuesto activo se formulan
en una composición farmacéutica. De este modo, esta invención se
refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden la
forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, un excipiente farmacéuticamente
aceptable, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo elegido
del grupo consistente en un diurético, un bloqueante de los canales
de calcio, un bloqueante \beta- adrenoceptor, un inhibidor de
renina, y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina.
Ejemplos de compuestos que se pueden incluir en composiciones
farmacéuticas en combinación con la forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, son los
diuréticos, particularmente un diurético de tipo tiazida, tal como
hidroclorotiazida, o un diurético de asa, tal como furosemida,
bloqueantes de los canales de calcio, particularmente antagonistas
de tipo dihidropiridina, tal como nifedipina, bloqueantes
\beta-adrenoceptores, tales como propanolol,
inhibidores de renina, tales como enalkinen, e inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina, tales como captopril o
enalapril. Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene
200-400 mg de la forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-
[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato, en combinación
con 6,25 - 25 mg de hidroclorotiazida.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando se administra la forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-
imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato según la presente invención.
La forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, es útil para tratar enfermedades
en las que el bloqueo del receptor de la angiotensina II sería
beneficioso. Preferiblemente, este compuesto se usa solo o en
combinación con dichos segundos compuestos farmacéuticamente
activos en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca
congestiva, e insuficiencia renal. Adicionalmente, la forma
dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato es importante en el tratamiento de
la regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, nefropatía
diabética, retinopatía diabética, degeneración mascular, apoplejía
hemorrágica, prevención primaria y secundaria de infartos,
prevención de progresión de ateroma y la regresión de ateroma,
prevención de retinosis tras cirugía de angioplastia y de desviación
coronaria, mejora de la función cognitiva, angina, glaucoma, y
desórdenes del sistema nervioso central, tal como ansiedad.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención.
En los Ejemplos 1-5, siguientes,
el término "internos" se refiere a los ingredientes que se
granulan, y el término "externos" se refiere a los
ingredientes que se mezclan con la granulación.
Ejemplos
1-5
Resumen de la
formulación
Ejemplo 1 (%) | Ejemplo 2 (%) | Ejemplo 3 (%) | Ejemplo 4 (%) | Ejemplo 5 (%) | |
Internos | |||||
Compuesto A* | 30-50 | 60-80 | 50-70 | 50-70 | 50-70 |
Lactosa, hidratada | 15-30 | 7-20 | 1-5 | 2-7 | 1-4 |
Celulosa (Avicel) | 2-15 | 7-20 | - | 2-8 | - |
Almidón 1551 | 2-7 | - | - | 2-9 | - |
Povidona (PVP) | - | 2-8 | - | - | - |
Agua purificada | ** | ** | ** | ** | ** |
Externos | |||||
Poli(óxido de etileno) | - | - | 5-25 | - | |
Behenato de glicerilo | 5-25 | ||||
Avicel PH102 | 10-20 | 5-25 | 5-25 | 10-25 | 5-25 |
Almidón de maíz | 3-7 | - | - | - | - |
Ac-Di-Sol | - | 2-8 | - | 2-8 | - |
Estearato de Mag. | 0,5-1,5 | 0,5-1,5 | 0,2-1,0 | 0,5-1,5 | 0,2-1,0 |
* Forma anhidra del ácido (E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4- carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico, | |||||
en forma de monometanosulfonato. | |||||
** La composición no tiene en cuenta la formación del dihidrato durante la granulación. |
La Tabla I anterior resume las cantidades de
Compuesto A y de excipientes en una base peso por peso usadas en las
formulaciones detalladas en los Ejemplos 1- 5 siguientes.
\newpage
Se carga un granulador de lecho fluidizado,
UnitGlatt, con la forma anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-
il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, y con lactosa impalpable, se
homogeneiza con una suspensión acuosa de almidón 1551 y se granula
rociando a una velocidad de flujo deseable y se seca la masa húmeda
hasta una LOD (pérdida en el secado) de 5,5 - 6,5%, determinada
usando un higrómetro Sartorius probado a 110ºC. La formación del
hidrato se comprueba mediante TGA y difracción de rayos X en polvo.
La granulación seca se procesa a través de un tamiz de malla de
tamaño 30, y después se prepara una mezcla de compresión
mezclándola con los externos, y se fabrican los comprimidos.
Los internos se premezclan en el recipiente
Collette durante 1 min a una velocidad del troceador baja y se
granula durante 4 minutos añadiendo agua (se añade en partes) a una
velocidad del troceador alta. Después, el granulado se muele
mediante un tamiz apropiado, y se seca hasta una LOD de 5,5 - 6,5 %.
El granulado seco se muele, se mezcla con los externos y se
comprime dando lugar a los comprimidos. Se ha demostrado que los
comprimidos contienen el fármaco en la forma dihidratada.
Los internos se premezclan en un granulador
supercortante y se granulan a una velocidad del troceador alta con
lactosa hidratada que se añade en solución. El granulado, que
contiene el compuesto activo en la forma dihidratada, se mezcla con
los externos [poli(óxido de etileno) de elevado peso molecular
(Polyox® , Union Carbide Corporation), celulosa microcristalina
(Avicel PH102), y estearato de magnesio] y se comprime dando lugar
a comprimidos que presentan perfiles de liberación sostenida.
Se fabrica una cantidad de material a gran escala
usando un granulador supercortante Fielder de 700 litros, un Quadro
Comil ajustado con un tamiz de ¼ '' para moler en húmedo y un
tamiz de malla de tamaño 20 para moler en seco, un secador de lecho
fluidizado para un contenido de humedad total (LOD) de alrededor de
6% y una comprimidora Manesty para hacer comprimidos de dureza en
el intervalo de 8 - 20 kP. Se ha demostrado que los comprimidos
fabricados de este modo contienen el ingrediente activo en la forma
dihidratada.
Se fabrica una granulación (cantidad de material:
8 kg) de la forma dihidratada del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-
il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato en un recipiente Fielder de 25
litros, usando una solución de lactosa a una velocidad del
troceador alta. La granulación mezclada con behenato de glicerilo
[Compritol® , Gattefosse S.a] se compacta mediante rodillos, se
muele y se filtra. Los gránulos cortados con una malla de tamaño
18-40 se someten a un tratamiento térmico usando un
granulador de lecho a alrededor de 65ºC durante 15 min. El
granulado enfriado, que contiene el compuesto activo en la forma
dihidratada, se mezcla con los externos y se comprime dando lugar a
comprimidos que presentan perfiles de liberación sostenida.
El anhidrato de eprosartán se suspendió en una
solución acuosa de ácido metanosulfónico 3,0 M. La suspensión se
agitó continuamente y se calentó a 65 – 70ºC. El filtrado obtenido
por succión se mantuvo a 75ºC durante varios minutos para asegurar
la ausencia del anhidrato en solución. La solución se enfrió
lentamente hasta temperatura ambiente y se recogió un fármaco
cristalino incoloro transparente por filtración, y se secó al
aire.
Se entiende que la invención no está limitada a
las realizaciones ilustradas anteriormente y está reservado el
derecho a las realizaciones ilustradas y a todas las modificaciones
que caen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Claims (28)
1. Un compuesto que es la forma dihidratada del
ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-
[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato.
2. Un proceso para la preparación del compuesto
según la reivindicación 1, que comprende recristalizar la forma
anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-
[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, a partir de una solución acuosa
que contiene un ácido.
3. El proceso según la reivindicación 2, en el
que el ácido es ácido metanosulfónico.
4. Un proceso para la preparación del compuesto
según la reivindicación 1, que comprende:
(i) mezclar la forma anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables;
(ii) granular la mezcla con agua; y
(iii) secar la granulación hasta un contenido en
agua predeterminado.
5. El proceso según la reivindicación 4, en el
que el excipiente farmacéuticamente aceptable se elige del grupo
consistente en diluyentes, materiales de relleno, aglutinantes,
desintegrantes y lubricantes.
6. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. Un proceso para la preparación de una forma de
administración sólida que contiene el compuesto según la
reivindicación 1, que comprende:
(i) producir gránulos que contienen la forma
dihidratada del ácido (E)-\alpha-
[2-n-butil-1-[(4-carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-
tiofenpropanoico, en forma de monometanosulfonato; y
(ii) mezclar dichos gránulos con otros
excipientes farmacéuticamente aceptables para introducirlos en una
cápsula o comprimirlos dando lugar a un comprimido.
8. Un proceso para la preparación de una forma de
administración sólida que contiene el compuesto según la
reivindicación 1, que comprende:
(i) almacenar la forma anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, a una humedad relativa de 98% o
superior a temperaturas ambiente o altas durante 8 días o más;
(ii) producir gránulos que contienen el
dihidrato, y
(iii) mezclar dichos gránulos con otros
excipientes farmacéuticamente aceptables para introducirlos en una
cápsula o comprimirlos dando lugar a un comprimido.
9. Un proceso para la preparación de una forma de
administración sólida que contiene el compuesto según la
reivindicación 1, que comprende:
(i) recristalizar la forma anhidra del ácido
(E)-\alpha-[2-n-butil-1-[(4-
carboxifenil)metil]-1H-imidazol-5-il]metilen-2-tiofenpropanoico,
en forma de monometanosulfonato, a partir de una solución acuosa
que contiene un ácido;
(ii) producir gránulos que contienen el
dihidrato, y
(iii) mezclar dichos gránulos con otros
excipientes farmacéuticamente aceptables para introducirlos en una
cápsula o comprimirlos dando lugar a un comprimido.
10. El proceso según la reivindicación 9, en el
que el ácido es ácido metanosulfónico.
11. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto según la reivindicación 1, un vehículo farmacéuticamente
aceptable, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo elegido
del grupo consistente en un diurético, un bloqueante de los canales
de calcio, un bloqueante \beta- adrenoceptor, un inhibidor de
renina, y un inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina.
12. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente
activo es un diurético.
13. La composición farmacéutica según la
reivindicación 12, en la que el diurético es hidroclorotiazida.
14. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente
activo es un diurético de asa.
15. La composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que el diurético de asa es furosemida.
16. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente
activo es un bloqueante de los canales de calcio.
17. La composición farmacéutica según la
reivindicación 16, en la que el bloqueante de los canales de calcio
es nifedipina.
18. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente
activo es un bloqueante \beta-adrenoceptor.
19. La composición farmacéutica según la
reivindicación 18, en la que el bloqueante
\beta-adrenoceptor es propanolol.
20. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente
activo es un inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina.
21. La composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que el inhibidor de la enzima convertidora
de angiotensina es captopril o enalapril.
22. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11, en la que el segundo compuesto farmacéuticamente
activo es un inhibidor de renina.
23. La composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en la que el inhibidor de renina es
enalkinen.
24. Un compuesto según la reivindicación 1, para
su uso como un medicamento.
25. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades en las que está indicado el bloqueo del
receptor de la angiotensina II.
26. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva o
insuficiencia renal.
27. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo
elegido del grupo consistente en un diurético, un bloqueante de los
canales de calcio, un bloqueante
\beta-adrenoceptor, un inhibidor de renina, y un
inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de
hipertensión.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que
el segundo compuesto farmacéuticamente activo es como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 23.
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Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2294515C (en) * | 1997-06-27 | 2007-08-28 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan monohydrate |
BR9814877A (pt) * | 1997-11-17 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham Corp | Formulações de dosagem oral de elevada carga medicamentosa de liberação imediata e modificada e processos para sua fabricação |
US6558699B2 (en) * | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
ID25640A (id) | 1998-03-04 | 2000-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya |
ZA991922B (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
PL193673B1 (pl) * | 1998-07-20 | 2007-03-30 | Smithkline Beecham Corp | Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie |
GB9820405D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
AU1157500A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof |
AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
CZ301913B6 (cs) * | 1999-04-28 | 2010-07-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Farmaceutický prípravek pro predcházení, lécení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo predproliferacní retinopatie |
GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
KR20020089433A (ko) * | 2000-04-12 | 2002-11-29 | 노파르티스 아게 | 유기화합물의 조합 |
CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
EG24716A (en) | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
RU2004137109A (ru) * | 2002-05-17 | 2005-10-10 | Новартис АГ (CH) | Комбинация блокатора рецептора ангиотензина ii и бетаблокатора для вторичной профилактики инфаркта миокарда |
DE10230272A1 (de) * | 2002-07-05 | 2004-01-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen |
CA2514921C (en) | 2003-01-31 | 2013-04-30 | Sankyo Company, Limited | Combined use of olmesartan medoxomil and azelnidipine or amlodipine for the treatment of arteriosclerosis and hypertension |
US8361507B2 (en) | 2007-07-25 | 2013-01-29 | Hetero Drugs Limited | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan |
WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
CN101333216A (zh) | 2008-08-03 | 2008-12-31 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺 |
CN113354553B (zh) * | 2021-06-03 | 2023-09-15 | 北京宝诺康医药科技有限公司 | 一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
AU9137791A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
-
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