NO311760B1 - Eprosartandihydrat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, og farmasöytisk preparat inneholdende dette - Google Patents
Eprosartandihydrat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, og farmasöytisk preparat inneholdende dette Download PDFInfo
- Publication number
- NO311760B1 NO311760B1 NO19984503A NO984503A NO311760B1 NO 311760 B1 NO311760 B1 NO 311760B1 NO 19984503 A NO19984503 A NO 19984503A NO 984503 A NO984503 A NO 984503A NO 311760 B1 NO311760 B1 NO 311760B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical preparation
- compound according
- butyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 24
- -1 Eprosartan dihydrate Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 title description 15
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 title description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 22
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 22
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 16
- HIUNDVRJXJGSGV-KMDBKMSFSA-N 4-[[2-butyl-5-[(e)-2-carboxy-3-thiophen-2-ylprop-1-enyl]imidazol-1-yl]methyl]benzoic acid;methanesulfonic acid;dihydrate Chemical group O.O.CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 HIUNDVRJXJGSGV-KMDBKMSFSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 7
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 7
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical group C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims description 4
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical group SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 3
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 17
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical class CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 2
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CS(O)(=O)=O UAAKJEVCDBPTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052920 inorganic sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AZNLMXLZWYULEU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid 3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.OC(=O)CCc1cccs1 AZNLMXLZWYULEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat, en våtgranuleringsprosess for fremstilling av nevnte forbindelse, farmasøytiske preparater inneholdende denne forbindelse, fremgangsmåter for fremstilling av disse og anvendelse av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat til fremstilling av et medikament for å blokkere angiotensin II (All) reseptorer og for å behandle hypertensjon, kongestivt hjertesvikt og nyresvikt.
Forbindelsen (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat er kjent ved navnet "eprosartan" og er gjenstand for U.S. Patent No. 5,185,351, utstedt 9. februar 1993. Dette patent beskriver i Eksempel 41 en fremgangsmåte for fremstilling av den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre- monometansulfonat. Videre beskriver dette patentet konvensjonelle teknikker for formulering av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat og Eksempler 108-111 angir spesifikt i detalj fremstilling av visse preparater. Denne forbindelse kreves å være anvendelig ved blokkering av angiotensin II reseptorer og å være nyttig ved behandling av hypertensjon, kongestivt hjertesvikt og nyresvikt.
Overraskende har det blitt funnet at den dihydratiserte form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat blir dannet in situ under våtgranuleringsprosessen for fremstilling av faststoff-doseformer av den vannfri form av nevnte forbindelse. Videre er det blitt funnet at dihydratet av eprosartan blir oppnådd ved omkrystallisering av den vannfri form fra en vandig sur løsning. Dihydratet har den forbedrede egenskap at det er mer komprimerbart i faststoff-doseformen sammenlignet til den tilsvarende vannfri form av forbindelsen. Dette er spesielt viktig ved formulering av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)-metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometan-sulfonat for terapeutisk anvendelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny dihydratisert form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat, spesielt, i farmasøytiske preparater for behandling av sykdommer hvor blokkering av angiotensin II reseptorer er påkrevet, for eksempel ved behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av
(E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat ander våtgranulering av den
vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofen-propionsyre-monometansulfonat-dihydrat ved omkrystallisering av den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat fra en vandig sur løsning, spesielt, en vandig løsning av metansulfonsyre.
Kort beskrivelse av figurene.
Figur 1, 3 og 5 viser, henholdsvis, differential scanning calorimetric (DSC) thermogram, den termogravimetriske analyse (TGA) og
røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av den vannfri form av (E)-aT[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat.
Den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat viser et eneste termalt forløp, en smelte-endoterm ved omtrent 250°C forbundet med et vekttap, som tyder på at smelting følges av dekomponering av medikament- substansen (Figur 1). Ikke noe signifikant vekttap før smelting observeres i dets TGA (termogravimetrisk analyse) [Figur 3] tyder på at denne forbindelse ikke inneholder signifikante mengder av overflateadsorbert vann og/eller gjenværende oppløsningsmidler. Røntgenpulver-diffraksjonsmønsteret [Figur 5] viser karakteristiske diffraksjonlinjer tilsvarende 29 verdier av 7, 14, 18,9, 22,2 og 29 grader.
Figur 2, 4 og 6 viser henholdsvis differential scanning calorimetric (DSC) thermogram, den termogravimetriske analyse (TGA) og
røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av den dihydraterte form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat.
DSC av dihydratet [Figur 2] viser 3 karakteristiske endoterme topper ved omtrent 71°C, 99°C og 250°C. Eksotermen i Figur 2 ved 124°C svarer til omkrystalliseringen av eprosartan-dihydrat til anhydratet etter dehydratisering. En typisk TGA for dihydratet oppnådd ved granulering av den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat med et tilsetningsmiddel, så som laktose, xanthangummmi, stivelse og gelatin, som virker som et hjelpemiddel eller stabilisator (dvs. stabilserer dihydratet) viser et to-trinns fuktighetstap i temperaturområdet 25-125°C [Figur 4]. Tapet av vann forbundet med første-trinns fuktighetstap begynner ved 25°C og er i det vesentlige fullstendig ved 70°C. Denne vekttapmengden til omtrent 3%, tilsvarende støkiometrisk ett mol av vann pr. mol av eprosartan-anhydrat. Vannet i forbindelse med andre trinns fuktighetstap blir tapt i temperaturområdet 75°-125°C. Dihydratisert viser også en karakteristisk pulverdiffraksjon (XRD). XRD [Figur 6] viser karakteristiske diffraksjonslinjer tilsvarende 20 verdiene for 8, 10,8, 16,8, 21,9, 26,6 og 30,4 grader.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
(E)-a-[2-n-Butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat er kjent å foreligge i en vannfri form og er
karakterisert ved data vist i Figur 1, 3 og 5. Denne forbindelse har den følgende struktur:
(E)-a-[2-n-Butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]me tiofenpropionsyre-monometansulfonat, eprosartan, blir krevet i U.S. Patent No. 5,185,351. Referanse bør gjøres til nevnte patent i dets fulle omfang, omfattende metodene for fremstilling og anvendelse av denne forbindelse. Eprosartan er vannfritt og er i seg selv stabilt ved omgivelsestemperatur og -fuktighet, så vel som ved akselrerte betingelser (30°C/79%RH eller 40°C/75%RH i opptil 6 måneder). Denne medikamentsubstans tar ikke opp fuktighet ved høyere fuktigheter (typisk opptil 95%RH). Imidlertid går den vannfri form av forbindelsen over til den hydratiserte form, hvis den blir fuktet før lagring i en lukket beholder ved omgivelses- eller høyere temperaturer, eller hvis det tørre pulver lagres ved en relativ fuktighet på 98% eller høyere ved omgivelses- eller høyere temperaturer i 8 dager eller lenger. I det første tilfelle hvor hydratet blir oppnådd ved fukting av medikamentsubstansen, er den hydratiserte form ikke stabil og blir generelt omdannet tilbake til den vannfri form under tørking.
I henhold til foreliggende oppfinnelse har det blitt uventet funnet at en stabil dihydratisert form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat dannes in situ under våtgranuleringsbehandlingen av den vannfri form av nevnte forbindelse i faststoff-doseformer (f.eks., kapsler og tabletter). Granulene inneholdende (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofen-propionsyre-monometansulfonat-dihydrat dannes ved å blande den vannfri form av forbindelsen med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler fulgt av granulering med vann.
Dihydratisert form av eprosartan kan også fremstilles ved omkrystallisering av den vannfri form av eprosartan fra en vandig sur løsning, for eksempel en vandig løsning av metansulfonsyre.
Dihydratet i den foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved data vist i
Figur 2, 4 og 6. Den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)-metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofen-propionsyre-monometan-sulfonat og dets dihydrat har blitt karakterisert videre. Krystallstrukturen til både eprosartan anhydrat og eprosartan dihydrat har blitt bestemt fra tre-dimensional-røntgendiffraksjonsdata samlet på enkrystaller ved omgivelsestemperaturer. Anhydratet krystalliserer i det trikline system, mens dihydratet krystalliserer i det monokline system med de følgende celledimensjoner:
Romqruppe- og enhetscelle- dimensioner av Eprosartan
I henhold til den foreliggende oppfinnelse blir tilsetningsmidler, så som laktose, stivelse, poly(vinylpyrrolidon) (Povidon, PVP), xanthangummi, natriumalginat og gelatin, tilsatt i granuleringen som et tørt pulver eller i løsning, og letter omdannelsen av anhydratet til den dihydratetiserte form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)-metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometan-sulfonat, og de stabiliserer dihydratet som således blir dannet. Dihydratdannelsen er normalt fullstendig på omtrent 2-10 minutter ved anvendelse av en høyskjær-våtgranuleringsprosess ved fremstilling av faststoff-doseformer av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)-metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometan-sulfonat- anhydrat. Granulatet som således blir fremstilt, som inneholder medikament- substansen i dihydratisert form, kan bli tørket mens medikamentsubstansen er i den hydratiserte form.
Fremgangsmåten for fremstilling av faststoffet-doseformen inneholdende forbindelsen omfatter: (i) fremstilling av granuler inneholdende (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofen-propionsyre-monometansulfonat i dets dihydratiserte form i nærvær av vann og én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler og (ii) blanding av nevnte granuler med andre farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for å fylles i kapsler eller komprimeres til tabletter som har øyeblikkelig frigjøring (100% frigjøring i et kort tidsrom i et egnet oppløsningsmedium) eller modifiserte frigjørings- (vedvarende frigjørings- eller forsinket frigjørings-) profiler. Denne prosess for fremstilling av faststoff-doseformer inneholdende (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofen-propionsyre-monometansulfonat-dihydrat omfatter in situ dannelsen av et stabilt dihydrat av forbindelsen under våtgranulering, idet nevnte dannelse gjøres lettere og stabiliseres med et tilsetningsmiddel. Fullstendig hydratisering finner sted på omtrent 2 minutter til 24 timer, fortrinnsvis på omtrent 2-10 minutter i nærvær av foretrukne tilsetningsmidler.
For å fremstille granuler inneholdende (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre i dets dihydratiserte form, blir den vannfri form av forbindelsen godt blandet med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, så som fyllmidler, fortynningsmidler, spengningsmidler og bindemidler, granulert med vann og tørket til et forutbestemt vanninnhold (tap ved tørking). Alle kombinasjoner av farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler, f.eks. fortynningsmidler, fyllmidler, bindemidler og spengningsmidler i ønskede forhold kan benyttes i henhold til våtgranuleringsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse. Tilsetningsmidlene som normalt blir anvendt i den farmasøytiske industri er godt beskrevet i litteraturen [henv. til the Handbook of Pharmaceutical Additives.A. Wade og P. J. Weller (Editors), American Pharmaceutical Association (1994)]. Farmasøytisk akseptable fyllmidler og fortynningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: laktose (vandig så vel som vannfri), stivelse [umodifisert (maisstivelse) eller modifisert (foreksempel Starch 1500 tilgjengelig fra Colorcon)], mannitol, sorbitol, cellulose, uorganiske sulfater og fosfater. Sprengningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: natrium-stivelsesglykolat, natrium-carmellose og kryssbundet polyvinylpyrrolidon og bindemidler omfatter, men er ikke begrenset til, de følgende: gelatin, maisstivelse, modifisert stivelse (Starch 1551, pregelatinisert stivelse), hydroksypropyl- metylcellulose (HPMC) og hydroksypropylcellulose (HPC). Eksempler på tilsetningsmidler egnet for modifiserte frigjøringsformer omfatter, men er ikke begrenset til de følgende: høymolekylvekt HPMCer, polymetakrylatpolymerer kjent som Eudragits, polyetylenoksyd, Polyox® (Union Carbide Corporation), modifisert etylcellulose, Surelease® (Colorcon), kryssbundet akrylsyrepolymerer, Carbopol® (BF Goodrich Speciality Chemicals) og voksaktige materialer, så som glycerylbehenat (Compritol®, glyceryl-palmitostearat (Precirol®) og Gelucires® [alle fra Gattefosse S.a., France] og carnauba-voks.
Fortrinnsvis blir de farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler anvendt som bindemidler, fortynningsmidler og fyllmidler under våtgranulerings-prosessen ifølge foreliggende oppfinnelse laktose, stivelse (maisstivelse, oppløselig stivelse eller Starch 1551), gelatin, xanthangummi, natrium- alginat, Povidon (PVP) og mikrokrystallinsk eller pulverisert cellulose, som hver og én virker som hjelpemiddel ved dannelsen av et stabilt dihydrat av eprosartan. Mer foretrukket er tilsetningsmidler laktose, Starch 1551, cellulose og Povidon (PVP). Mest foretrukket er tilsetningsmidlene laktose, cellulose og Starch 1551.
Fortrinnsvis er tilsetningsmidlene anvendt i våtgranuleringsprosessen til stede i 1-70% på en vekt-til-vekt basis avhengig av enhetsdosestryken av eprosartan som kreves. Mest foretrukket kan tilsetningsmidlene være til stede i så lite som 1-7% på en-vekt-vekt basis for å gi granulater med et høyt medikamentinnhold.
Fremgangsmåten for fremstilling av faststoffdoseformene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan utføres ved anvendelse av en planetar blanding, en V-blender, en høyskjærgranulator, en fluidsjiktgranulator eller en tabletteringsmaskin. Eventuelt kan den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyré-monometansulfonat granuleres først med et egnet tilsetningsmiddel ved anvendelse av et konvensjonelt granuleringsutstyr, idet nevnte tilsetningsmiddel stabiliserer dihydratet som blir dannet i omtrent 2-10 minutter (tidsvarighet for en høyskjærgranulering). Eventuelt kan tørking av granulene unngåes ved anvendelse av mindre vann på granulerings- trinnet/stadiet, og granulatet produsert således er egnet for fremstilling ved direkte kompresjon av øyeblikkelige eller modifiserte frigjøringsdoseformer. Eventuelt kan tablettkjernene for øyeblikkelig frigjøring overtrekkes med en membran av en polymer som bevirker langsomme eller forsinkete frigjørings- egenskaper.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat og en farmasøytisk akseptabel bærer. De farmasøytiske preparater blir tilpasset for oral administrering. Preparatet presenteres som et farmasøytisk enhetsdose-preparat inneholdende fra omtrent 50 mg til omtrent 1,0 g (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat, fortrinnsvis fra omtrent 200 til omtrent 400 mg. Et slikt preparat tas normalt fra 1 til 4 ganger daglig, fortrinnsvis fra 1 til 2 ganger daglig. De foretrukne enhetsdoseformer omfatter tabletter eller kapsler. Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres ved konvensjonelle metoder for blanding så som blanding, fylling og komprimering. Egnete farmasøytiske akseptable bærere for anvendelse i foreliggende oppfinnelse omfatter fortynningsmidler, fyllmidler, bindemidler og sprengningsmidler.
(E)-a-[2-n-Butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat kan administreres sammen med
andre farmasøytisk aktive forbindelser, for eksempel i fysisk kombinasjon eller ved sekvensiell administrering. Hensiktsmessig formuleres forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og den andre aktive forbindelse i et farmasøytisk preparat. Således angår foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske preparater omfattende (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre- monometansulfonat-dihydrat, en farmasøytisk akseptabel bærer og en andre farmasøytisk aktiv forbindelse valgt fra gruppen bestående av et diureticum, en kalsiumkanalblokker, en B-adrenoceptorblokker, en renin-inhibitor og en angiotensin-overførings-enzym-inhibitor. Eksempler på forbindelser som kan inngå i farmasøytiske preparater i kombinasjon med (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat er diuretika, spesielt et tiazid-diureticum, så som hydroklortiazid eller et sløyfe-diureticum, så som furosemid, kalsium-
kanalblokkefe, spesielt dihydropyridin-antagonister, så som nifedipin, (J-adrenoceptor-blokkere, så som propranolol, renin-inhibitorer, så som enalkinen og angiotensin-overførings-enzym-inhibitorer, så som captopril eller enalapril. Fortrinnsvis inneholder det farmasøytiske preparat 200-400 mg (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)-metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofen-propionsyre-monometansulfonat-dihydrat i kombinasjon med 6,25-25 mg hydroklortiazid. Ingen uakseptable toksikologiske effekter forventes når (E)-cc-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat blir administrert i henhold til foreliggende oppfinnelse.
(E)-a-[2-n-Butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat er nyttig for behandling av
sykdommer hvor blokkering av angiotensin II reseptoren ville være gunstig. Fortrinnsvis blir denne forbindelse anvendt alene eller i kombinasjon med nevnte andre farmasøytisk aktive forbindelser ved behandling av hypertensjon, kongestivt hjertesvikt og nyresvikt. Videre er (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat av verdi ved behandling av venstre ventrikulære hypertrofi regresjon, diabetisk nefropati, diabetisk retinopati, maskulær degeneration, blødningslag, primær og sekundær forebygging av infarkt, forebygging av atheroma-progression og regresjon av atheroma, forebygging av restinose etter angioplasti eller bypass-kirurgi, forbedring av kognitiv funksjon, angina, glaucoma og CNS lidelser, så som angst. De følgende eksempler er illustrerende for den foreliggende oppfinnelse.
I Eksemplene 1-5 nedenfor betyr betegnelsen "internals" bestanddelene som er granulert og betegnelsen "externals" betyr bestanddelene som blandes med granulatet.
Eksempler
Eksempler 1-5
Fremstilling og formulering av (E)-a-[2-n-Butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat
(E)-a-[2-n-butyM-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidaz tiofenpropionsyre-monometansulfonat, vannfri form
<*> Preparat tar hensyn til dannelsen av dihydratet under granulering. ;Tabell I ovenfor sammenfatter mengdene av Forbindelse A og tilsetningsmidler på en vekt-vekt-basis anvendt i preparatene bekrevet i detalj i Eksempler 1-5 nedenfor. ;Eksempel 1 ;En fluidsjiktgranulator, UniGlatt, fylles med den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat og Impalpable Laktose, homogenisert med en vandig suspensjon av Starch 1551 og granulert ved sprøyting med en ønskelig strømningshastighet og tørr våtmasse til en LOD (tap etter tørking) på 5,5-6,5% bestemt ved anvendelse av en Sartorius fuktighetsmåler testet ved 110°C. Hydratdannelsen sjekkes med TGA og røntgenpulver-diffraksjon. Tørrgranuleringen foregår gjennom en #30 mesh sikt og deretter blir en kompresjonsblanding fremstilt ved blending med "externals" og tabletten fremstilles. ;Eksempel 2 ;Innholdet forblandes i Collette-bolle i 1 min. ved en lav kutterinnstilling og granuleres 4 min ved tilsetning av vann (tilsatt i deler) at en høy kutter- innstilling. Granulatet blir deretter malt gjennom en passende sikt og tørket til en LOD på 5,5-6,5%. Det tørkete granulat blir malt, blandet med "the externals" og komprimert til tabletter. Tabletten har blitt vist å inneholde medikamentsubstansen i dihydratisert form. ;Eksempel 3 ;Innholdet forblandes i en høyskjær granulator og granuleres ved en høy kutter innstilling med vandig laktose tilsatt i løsning. Granulatet, inneholdende det aktive prinsipp i den dihydratetiserte form blir blandet med "the externals" ;[polyetylenoksyd med høy molekylvekt (Polyox®, Union Carbid Corporation), mikrokrystallinsk cellulose (Avicel PH102) og magnesiumstearat] og komprimert til ;tabletter som viser forsinkete frigjørings-profiler. ;Eksempel 4 ;En oppskalert sats fremstilles ved anvendelse av en 700 liter høyskjær Fielder granulator, Quadro Comil utstyrt med %" sikt for våtmaling og en #20 mesh sikt for tørrmaling, en fluidsjikt-tørker for et totalt fuktighetsinnhold (LOD) på omtrent 6% og en Manesty Unipress for komprimering av tabletter med hårdhet i området 8-20 kP. Tabletten som således fremstilles har blitt vist å inneholde den aktive bestanddel i den dihydratetiserte form. ;Eksempel 5 ;Et granulat (satsstørrelse : 8 kg) av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)-metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat- dihydrat fremstilles i en 25 liter Fielder bolle ved anvendelse av en oppløsning av laktose at en høy kutterinnstilling. Granulatet blandet med glyceryl-behenat [Compritol®, Gattefosse S.en.] mlle-komprimeres, males og siktes. #18-40 mesh skårete granuler underkastes en termisk behandling ved anvendelse av en sjiktgranulator ved omtrent 65°C i 15 min. Det avkjølte granulat inneholdende det aktive prinsipp i den dihydratetiserte form blir blandet med "the externals" og komprimert til ;tabletter som har forsinkede frigjøringsprofiler. ;Eksempel 6 ;Fremstilling av ( E)- a- f2- n- Butvl- 1- f( 4- karboksvfenvl) metvH- 1 H- imidazol- 5-vllmetvlen- 2- tiofenpropionsyre- monometansulfonat- dihvdrat ;Eprosartan-anhydrat ble oppslemmet i en vandig løsning av 3,0 M metansulfonsyre. Suspensjonen ble kontinuerlig rørt og oppvarmet til 65-70°C. Filtratet oppnådd ved vakuumfiltrering ble holdt på 75°C i flere minutter for å sikre at anhydratet var vekk i løsningen. Løsningen ble langsomt avkjølt til omgivelsestemperatur og klar fargeløs krystallinsk medikamentsubstans ble samlet ved filtrering og lufttørket. *
Claims (1)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den er (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-dihydrat.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter omkrystallisering av den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboksyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat fra en vandig løsning inneholdende en syre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at syren er metansulfonsyre.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: (i) blanding av den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat med én eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler; (ii) granulering av blandingen med vann; og (iii) tørking av granuleringsproduktet til et forutbestemt vann-innhold.
5. Fremgangsmåte ifølge krav4, karakterisert vedatdet farmasøytisk akseptable tilsetningsmiddel er valgt fra gruppen bestående av fortynningsmidler, fyllmidler, bindemidler, sprengningsmidler og smøremidler.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter forbindelsen ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en faststoff-dose form inneholdende forbindelsen ifølge krav Ikarakterisert ved at den omfatter: (i) fremstilling av granuler inneholdende (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat-d i hyd rat; og (ii) blanding av nevnte granuler med andre farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler som skal fylles i en kapsel eller komprimeres til en tablett.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av en faststoffdose-form inneholdende forbindelsen ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter: (i) lagring av den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat ved en relativ fuktighet på 98% eller høyere ved omgivelses- eller høye temperaturer i 8 dager eller lenger; (ii) fremstilling av granuler inneholdende dihydratet og
(Ni) blanding av nevnte granuler med andre farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for fylling i en kapsel eller komprimering til en tablett.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en faststoffdose-form inneholdende forbindelsen ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter: (i) omkrystallisering av den vannfri form av (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboksy-fenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylen-2-tiofenpropionsyre-monometansulfonat fra en vandig løsning inneholdende en syre; (ii) fremstilling av granuler inneholdende dihydratet og (iii) blanding av nevnte granuler med andre farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for fylling i en kapsel eller komprimering i en tablett.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at syren er metansulfonsyre.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter forbindelsen ifølge krav 1, en farmasøytisk akseptabel bærer og en andre farmasøytisk aktiv forbindelse valgt fra gruppen bestående av et diureticum, en kalsiumkanal-blokker, en B-adrenoceptor-blokker, en renin-inhibitor og en angiotensin-overførings-enzym-inhibitor.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisert ved at den andre farmasøytisk aktive forbindelse er et diureticum.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at diureticumet er hydroklortiazid.
14. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert ved at den andre farmasøytisk aktive forbindelse er et sløyfe-diureticum.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, karakterisert ved at sløyfe-diureticumet er furosemid.
16. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisert ved at den andre farmasøytisk aktive forbindelse er en kalsiumkanal-blokker.
17. Farmasøytisk preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at kalsiumkanal-blokkeren er nifedipin.
18. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisert ved at den andre farmasøytisk aktive forbindelse er en B-adrenoceptor- blokker.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at B-adrenoceptor-blokkeren er propranolol.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisert ved at den andre farmasøytisk aktive forbindelse er en angiotensin-overførings-enzym-inhibitor.
21. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18, karakterisert ved at angiotensin-overførings-enzym-inhibitoren er captopril eller enalapril.
23. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisert ved at den andre farmasøytisk aktive forbindelse er en renin-inhibitor.
24. Farmasøytisk preparat ifølge krav 20, karakterisert ved at renin-inhibitoren er enalkinen.
25. Forbindelse for anvendelse som et medikament,
karakterisert ved at den er forbindelsen ifølge krav 1.
26. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer hvor blokkering av angiotensin II reseptoren er påkrevet.
27. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon.
28. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av kongestivt hjertesvikt.
29. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av nyresvikt.
30. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 og et diureticum ved fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon.
31. Anvendelse ifølge krav 30 hvor diureticumet er hydroklortiazid.
32. Anvendelse ifølge krav 30 hvor diureticumet er furosemid.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 og en kalsiumkanal-blokker ved fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon.
34. Anvendelse ifølge krav 33 hvor kalsiumkanal-blokkeren er nifedipin.
35. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 og en B-adrenoceptor blokker ved fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon.
36. Anvendelse ifølge krav 35 hvor B-adrenoceptor-blokkeren er propranolol.
37. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 og en renin-inhibitor ved fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon.
38. Anvendelse ifølge krav 37 hvor renin-inhibitoren er enalkinen.
39. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 og en angiotensin overførings-enzym-inhibitor ved fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon.
40. Anvendelse ifølge krav 39 hvor angiotensin overførings-enzym- inhibitoren er captopril eller enalapril.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1441496P | 1996-03-29 | 1996-03-29 | |
| PCT/US1997/004877 WO1997036874A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-03-26 | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO984503D0 NO984503D0 (no) | 1998-09-28 |
| NO984503L NO984503L (no) | 1998-09-28 |
| NO311760B1 true NO311760B1 (no) | 2002-01-21 |
Family
ID=21765344
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19984503A NO311760B1 (no) | 1996-03-29 | 1998-09-28 | Eprosartandihydrat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, og farmasöytisk preparat inneholdende dette |
| NO2002005C NO2002005I1 (no) | 1996-03-29 | 2002-07-19 | Eprosartan |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2002005C NO2002005I1 (no) | 1996-03-29 | 2002-07-19 | Eprosartan |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0889880B1 (no) |
| JP (1) | JP4316013B2 (no) |
| CN (2) | CN1214682A (no) |
| AP (1) | AP901A (no) |
| AR (1) | AR006439A1 (no) |
| AT (1) | ATE239723T1 (no) |
| AU (1) | AU726694B2 (no) |
| BG (1) | BG64095B1 (no) |
| BR (1) | BR9708336A (no) |
| CA (1) | CA2250395C (no) |
| CZ (1) | CZ293345B6 (no) |
| DE (1) | DE69721749T2 (no) |
| DK (1) | DK0889880T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2199A1 (no) |
| EA (1) | EA001958B1 (no) |
| EG (1) | EG23889A (no) |
| ES (1) | ES2198564T3 (no) |
| HK (1) | HK1016594A1 (no) |
| HU (1) | HU228263B1 (no) |
| ID (1) | ID16507A (no) |
| IL (1) | IL126319A0 (no) |
| MA (1) | MA24437A1 (no) |
| MY (1) | MY117682A (no) |
| NO (2) | NO311760B1 (no) |
| NZ (1) | NZ332008A (no) |
| OA (1) | OA11176A (no) |
| PL (1) | PL188816B1 (no) |
| PT (1) | PT889880E (no) |
| RO (1) | RO118870B1 (no) |
| SK (1) | SK282346B6 (no) |
| TR (1) | TR199801954T2 (no) |
| TW (1) | TW434239B (no) |
| UA (1) | UA49880C2 (no) |
| UY (1) | UY24504A1 (no) |
| WO (1) | WO1997036874A1 (no) |
| ZA (1) | ZA972686B (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2294515C (en) * | 1997-06-27 | 2007-08-28 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan monohydrate |
| BR9814877A (pt) * | 1997-11-17 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham Corp | Formulações de dosagem oral de elevada carga medicamentosa de liberação imediata e modificada e processos para sua fabricação |
| US6558699B2 (en) * | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| ID25640A (id) | 1998-03-04 | 2000-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya |
| ZA991922B (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
| PL193673B1 (pl) * | 1998-07-20 | 2007-03-30 | Smithkline Beecham Corp | Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie |
| GB9820405D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| AU1157500A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof |
| AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| CZ301913B6 (cs) * | 1999-04-28 | 2010-07-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Farmaceutický prípravek pro predcházení, lécení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo predproliferacní retinopatie |
| GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
| GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
| KR20020089433A (ko) * | 2000-04-12 | 2002-11-29 | 노파르티스 아게 | 유기화합물의 조합 |
| CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
| KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
| EG24716A (en) | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
| RU2004137109A (ru) * | 2002-05-17 | 2005-10-10 | Новартис АГ (CH) | Комбинация блокатора рецептора ангиотензина ii и бетаблокатора для вторичной профилактики инфаркта миокарда |
| DE10230272A1 (de) * | 2002-07-05 | 2004-01-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen |
| CA2514921C (en) | 2003-01-31 | 2013-04-30 | Sankyo Company, Limited | Combined use of olmesartan medoxomil and azelnidipine or amlodipine for the treatment of arteriosclerosis and hypertension |
| US8361507B2 (en) | 2007-07-25 | 2013-01-29 | Hetero Drugs Limited | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan |
| WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
| CN101333216A (zh) | 2008-08-03 | 2008-12-31 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺 |
| CN113354553B (zh) * | 2021-06-03 | 2023-09-15 | 北京宝诺康医药科技有限公司 | 一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
| AU9137791A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
-
1997
- 1997-03-26 PT PT97917004T patent/PT889880E/pt unknown
- 1997-03-26 NZ NZ332008A patent/NZ332008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CZ CZ19983101A patent/CZ293345B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DK DK97917004T patent/DK0889880T3/da active
- 1997-03-26 AU AU25470/97A patent/AU726694B2/en not_active Expired
- 1997-03-26 CA CA002250395A patent/CA2250395C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 AT AT97917004T patent/ATE239723T1/de active
- 1997-03-26 MA MA24539A patent/MA24437A1/fr unknown
- 1997-03-26 JP JP53538497A patent/JP4316013B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 HU HU9902769A patent/HU228263B1/hu unknown
- 1997-03-26 BR BR9708336A patent/BR9708336A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 PL PL97329046A patent/PL188816B1/pl unknown
- 1997-03-26 EP EP97917004A patent/EP0889880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 RO RO98-01406A patent/RO118870B1/ro unknown
- 1997-03-26 CN CN97193471A patent/CN1214682A/zh active Pending
- 1997-03-26 TR TR1998/01954T patent/TR199801954T2/xx unknown
- 1997-03-26 SK SK1322-98A patent/SK282346B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DE DE69721749T patent/DE69721749T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 UA UA98095006A patent/UA49880C2/uk unknown
- 1997-03-26 AR ARP970101257A patent/AR006439A1/es active IP Right Grant
- 1997-03-26 ES ES97917004T patent/ES2198564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 IL IL12631997A patent/IL126319A0/xx active IP Right Grant
- 1997-03-26 UY UY24504A patent/UY24504A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 WO PCT/US1997/004877 patent/WO1997036874A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-26 EA EA199800873A patent/EA001958B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 ZA ZA9702686A patent/ZA972686B/xx unknown
- 1997-03-27 MY MYPI97001335A patent/MY117682A/en unknown
- 1997-03-27 AP APAP/P/1997/000956A patent/AP901A/en active
- 1997-03-27 EG EG24497A patent/EG23889A/xx active
- 1997-03-29 DZ DZ970046A patent/DZ2199A1/fr active
- 1997-03-31 ID IDP971059A patent/ID16507A/id unknown
- 1997-06-17 TW TW086108370A patent/TW434239B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-28 NO NO19984503A patent/NO311760B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-29 OA OA9800184A patent/OA11176A/en unknown
- 1998-10-07 BG BG102822A patent/BG64095B1/bg unknown
-
1999
- 1999-04-13 HK HK99101567A patent/HK1016594A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-09 CN CN01121133A patent/CN1332167A/zh active Pending
-
2002
- 2002-07-19 NO NO2002005C patent/NO2002005I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO311760B1 (no) | Eprosartandihydrat, anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav, og farmasöytisk preparat inneholdende dette | |
| AU763309B2 (en) | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form | |
| US6558699B2 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| CZ303145B6 (cs) | Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid | |
| US20020137943A1 (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation | |
| EP1033974B1 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
| US6420412B2 (en) | Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation | |
| US6333361B1 (en) | Pharmaceutical composition containing zafirlukast | |
| EP2067470A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing valsartan and process for its preparation | |
| NO317771B1 (no) | Eprosartanarginyl-ladning-noytraliseringskompleks og en fremgangsmate for dets fremstilling og anvendelse derav | |
| CA2642414C (en) | Rapid release irbesartan-containing pharmaceutical composition | |
| KR100477295B1 (ko) | 에프로사르탄이수화물,그의제조방법및조성물 | |
| KR20090052944A (ko) | 이르베사르탄을 함유하는 제약 조성물 | |
| JP2017071560A (ja) | イルベサルタンを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
| CZ2001227A3 (cs) | Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |