TW434239B - Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation - Google Patents

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TW434239B
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Nageswara R Palepu
Gopadi M Venkatesh
Sarma Duddu
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Description

4 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 、、'* A7 B7 五、發明説明（ι ) 發明範疇 本發明相關於醫藥上之活性化合物，其製造之方法， 包含此化合物之組合物以及使用此化合物治療哺乳類，特 別是人類，特定疾病狀況之方法°更準確地說，本發明相 關於(Ε)-α-[2-正-丁基-l-[(4-幾笨基)甲基]-1H-咪畦-5-基]亞 甲基-2-違吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物，一種用於製備該化 合物之濕粒化法，包含此化合物之组合物，以及使用(E)-α-[2·正-丁基·1·[(4-護苯基)甲基]基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物阻斷血管緊張肽II(AII)受體 並治療高血壓、充血性心力衰竭及腎衰竭之方法 發明背景 化合物(Ε)-α-[2·正-丁基-H(4-羧苯基)甲基]-1Η-咪唑-5-基】 亞甲基-2-嘍吩丙酸一甲磺酸鹽通稱為“伊波沙坦” ("eprosartan")且為發布於二月九曰，1993美國專利號 5,185,351 ('351專利）之標題。此專利於實施例41中， 揭示一種用於製造無水形式(Ε)-α-【2·正-丁基-l-[(4-羧苯基） 甲基HH-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽之方 法。此外，351專利揭示用於調配(Ε)-α-[2-正-丁基-l-[(4-羧苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-嚓吩丙酸一甲磺酸 鹽之習用技術，而實施例108-1U明確地詳述特定配剤之 製備。此化合物係經聲稱具有阻斷血管緊張肽II受體之用 途’並有用於高血壓、充血性心力衰竭及腎衰竭之治療。 令人驚奇地，現已發現到，在用於製備該化合物無水 _____3__ 本紙張尺度適用中國國家標率{ CNS ) A4規格（210X297公釐） --------,餐------.玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ 2 A7 B7 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 形式固體劑型之濕粒化法期間時，（Ε)-α-[2-正-丁基-1-[(4· 羧苯基)甲基】-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-雀吩丙酸一甲磺酸 鹽之二水合物形式係於原位中形成^此外，也已發現到， 藉由自水性酸性溶液中再結晶其無水形式，以獲得伊波沙 坦二水合物。當與此化合物相對應之無水形式比較時，其 二水合物於固體劑型中，具有更為可壓塑之改良性質。當 在調配(Ε)-α-[2-正-丁基-1-[(4-幾笨基)甲基】-1Η-咪唑-5-基] 亞甲基-2-嘍吩丙酸一甲磺酸鹽以用於治療用途時，以上所 述則特別重要。 發明提耍 本發明提供一種特別是在於醫藥組合物中新穎之 α-[2-正-丁基-1-[(4-羧苯基)甲基】_1Η-味座_5·基]亞甲基·2_ 嘍吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物形式，以用於治療需要阻斷 血管緊張肽II受體之疾病，例如，高血壓、充血性心力衰 竭及腎衰竭之治療。 本發明亦提供一種(Ε)-α-[2·正·丁基-1 -[(4-護苯基)甲 基]-1Η-咪唑-5-基】亞甲基-2-噻吩丙睃一甲磺酸鹽無水形式 在濕粒化期間時’製備(Ε)-α-[2-正-丁基·ι·[(4·羧苯基)甲 基】-1Η-味也-5-基】亞甲基_2·噻吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物 之方法s 本發明另一方面提供一種藉由自水性酸性溶液，尤其 是’甲磺酸水溶液中’將(Ε)-α-[2-正-丁基_ι_[(4_叛苯基)甲 基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基_2_雀吩丙酸一甲磺酸鹽再結晶， ，泛:
— .裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 械 _4 本紙張尺度通用1f國國家標率（CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ 297公釐）
413423S A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 以用於製備(E)-ot-[2-正-丁基-l-[(4-羧苯基）甲基]-1Η-咪唑· 5«基]亞甲基-2·噻吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物之方法。 -- 圖示簡述 |圏1、3及5各自顯示(Ε)-α-[2-正-丁基·1·[(4-羧苯基） 甲基]·1Η·咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽無水形 式之差式掃描量熱法(DSC)之溫度記錄圖、熱重分析(TGA) 以及粉末X射線繞射(XRD)圖示。' (Ε)-α·[2·正丁基-1·[(4·羧苯基)甲基]-1H·咪唑-5-基]亞 甲基·2·噻吩丙酸一甲磺酸鹽無水形式所產生單一熱現象 (於大約250 °C下有伴隨重量減少之溶化吸熱），顧示溶 化係繼之於藥物之分解（圊1 )。於其之TGA (熱重分析） 中’並未觀察到在熔化之前有顯著的重量減少〔圖3]， 顯示此化合物並未包含有效量之表面吸附水分及/或殘餘 溶劑。粉末X射線繞射圖示〔圖5〕顯示，對應於7、14、 18gjJ2.2及29度之2Θ值有特性繞射線》 [^、4及6各自顯示(Ε)-α-[2·正-丁基-1·[(4-叛苯基） 甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-雀吩丙酸一甲磺酸鹽二水合 物形式之差式掃描量熱法(DSC)之溫度記錄圖、熱重分析 (TGA)以及粉末X射線繞射(xr〇)圖电二j 於71 °C、99°C及250°C下，上面所述二水合物〔圖 2〕之DSC產生3特性吸熱峰。在124°C下，圖2中之吸 熱係對應於伊波沙坦二水合物至無水物去水作用時之再結 晶。藉由將(Ε)·α·[2·正-丁基-ΐ·Κ4-幾苯基)甲基]-1H-咪冬 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（2[0Χ297公着） ---------d------、玎------^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4342J3 Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽無水形式與賦形劑，例 如，乳糖、黃原移、爽粉及明联，其作為促進谢 或安定劑（即安定此二水合物）粒化，以獲得上面所述之 二水合物’其代表性之TGA於25-125 °c之潘度範固下〔圖 4〕，顯示有二步驟水分減少。伴隨第一步驟水分減少時 水量之知失係開始於25 C ’且基本上於70 °C前完成。此 重量減少量達約3%，化學計量上係相應於每莫耳伊波沙 坦二水合物中之一莫耳水。伴隨第二步驟水分減少，水量 之損失係於75-125 °C之溫度範圍下》此二水合物亦羞生特 性粉末X射線繞射(XRD) β此XRD〔圈6〕顯示，相應於 8、10.8、16.8、21·9、26.6 及 30.4 度之 2Θ 值有特性繞 射線。 發明詳述 (Ε)-α·[2-正-丁基小[(4-叛苯基)甲基】-1Η-咪唑·5-基]亞 甲基-2-丧吩丙酸一甲確酼里係以無水形式存在，且特徵在 於圖1、3及5中所顯示之特性。此化合物具有底下結構：
(Ε)-〇Κ2-正-丁基-1·[(4-羧苯基)甲基】-1Η-咪唑·5-基】亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐} ---------裝------訂------银 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（5 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 甲基-2-雀吩丙酸一甲磺酸鹽，伊波沙坦，係美國專利號 5，185,351中所申請之專利範圍u該專利所提及作為其全部 揭示内容，包括製備及應用此化合物之方法。將_351專利 整個揭示内容併入本文作為參考文獻。 伊波沙坦為無水的，且本身於周圍溫度及濕度，以及 於加速條件（30 °C/79%RH或40 °C/75%RH長連6個月） 下為安定的。此藥物於高濕度（代表性地達到95%RH ) 下並不攜帶水分。然而*假使在儲存於密閉容器中之前， 於周圍溫度或較高溫度下潤濕時，或假使在周圍溫度或較 高溫度下，於相對濕度98%或較高時，將乾粉末儲存長達 8天或更長，則可將此化合物無水形式轉化成水合形式β 於在前之例子中，其中藉由潤濕藥物以獲得水合物時，此 水合物形式並不安定’1於乾燥期間通常轉化回無水形 式。 根據本發明，意外地發現到，將該化合物無水形式進 行濕粒化法以成固體劑型（膠囊劑或錠劑）期間，於原位 置可製得安定之(Ε)-α-[2-正-丁基小[(4-羧苯基)甲基]-1Η-咪唑-5·基】亞甲基-2-雀吩丙睃一甲磺酸鹽二水合物形式。 將此化合物無水形式與一或更多醫藥上可接受之賦形劑混 合，隨後與水進行粒化’以製得(Ε)·α·【2·正-丁基_1_[(4_羧 苯基)甲基]-1Η-喃唑-5_基】亞宁基-2-癌吩丙酸一甲礦酸鹽 二水合物* 伊波沙坦之二水合物形式亦可藉由自水性酸性溶 液’例如’甲磺酸水溶液中再結晶伊波沙坦無水形式而獲 ___7_ 丨― 本紙張尺度適用中翻家標準（CNS ) ( 2!GX：^97公釐） ' ----------裝------訂------踩 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標率局貝工消費合作衽印製 五、發明説明（） 6 得。 本發明之二水合物其特徵在於圖2、4及6中所顯示 之特性。（Ε)-α·[2·正-丁基小[(4·叛苯基)甲基ηη·咪唑_5· 基]亞甲基·2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽無水形式及其二水合物 為另外之特徵》伊波沙坦無水物及伊波沙坦二水合物兩者 之晶體結構係於周圍溫度下，自單一晶體進行三維X射線 繞射所收集得之數據決定出。無水物於三斜晶系令結晶 出’而二水合物則於單斜晶系中結晶出，具有底下晶格尺 寸： 伊波沙坦之空問群及單位晶格尺汁 參數 無水物 二水合物 空間群 Ρ1 P2】/C a 8.65Α° 18.35Α° b 12.68Α° 17.10Α0 c 13.66Α。 17.35Α。 α 112.7° 90° β 101.4° 90.8° Υ 96.7° 90° 根據本發明，將賦形劑，例如，乳糖、澱粉、聚（乙稀基 呲咯烷鲷）（聚烯4酹(Povidone)，PVP )、黃原勝、海 藻酸鈉及明膠，於粒化令，加入作為乾粉末或於溶液令， 促進無水物轉化成(Ε)-α-[2-正-丁基幾苯基)甲基】·
本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I-------—裝------訂------0 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) d ο j > A7 B7 五、發明説明（） 7 1H-咪唑-5-基】亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽之二水合物 形式，並安定因此所形成之二水合物。使用高切力濕粒化 法以製備(E>ot-[2-正-丁基-1-[(4·羧苯基)甲基】-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2-嘍吩丙酸一甲磺酸鹽無水物之固體劑型時，二 水合物之形成通常於約2-10分鐘之内完成。由此所製備之 粒化法，包含二水合物形式之藥物，可經乾燥，並使藥物 保持水合物形式 用於製備包含此化合物之固體劑型之方法包括：（i)在 水及一或更多醫藥上可接受賦形劑之存在下，製備包含 (Ε>α-[2-正·丁基-l-[(4-叛苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基 -2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽之二水合物形式顆粒，以及(ϋ)將該 顆粒與其他醫藥上可接受賦形劑摻合並充填至膠囊劑中或 壓缩至旋劑尹，呈現立即釋放（於適宜之溶解介質中，短 期間内有100%釋放）或改良釋放（持續釋放或遲延釋放） 曲線。用於製備包含(E)-ot-【2-正-丁基羧苯基)甲基】 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -- 11« ^^^1 ml ^—^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^1 In ^^^1 {Γ 1^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-咪唑·5-基】亞甲基-2-嘧吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物之 固體劑型之方法包括：於濕粒化法期間，化合物於原位置 可形成安定之二水合物’該形成作用可藉由賦形劑所促進 並安定。進行完成水合作用需約2分鐘至24小時，較佳地， 於較佳賦形劑之存在下，需約2-1〇分鐘》 為製得包含(Ε)-α·[2·正-丁基 1 -[(4·殘苯基)甲基]-1Η-畔座-5-基]亞甲基_2-雀吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物形式之 顆粒’將此化合物無水形式與醫藥上可接受之賦形劑，例 如’填充劑、稀釋劑、崩解劑及黏合劑徹底混合，與水進 ?4^· 〇 本紙張尺度適财國國家蘇7^™) Α4規格（210χ2997公 --- 4 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ______B7 五、發明説明（） 8 行粒化並乾燥得預定之水含量（乾燥下之減少量）β根據 本發明之濕粒化法，任何醫藥上可接受之賦形劑，例如， 稀釋劑、填充劑、黏合劑及崩解劑可以適當之比例而經使 用。醫藥工業上通常所使用之賦形劑係經充分描述於文獻 中〔參考醫藥賦!形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)’ Α·瓦德(Wade)及P.J.咸勒(wdler)(編者）， 美國醤藥協會(American Phanmaceutieal Association；) (1994)〕。醫藥上可接受之填充劑及稀釋劑，包括，但非 限定’如下：乳糖（水合及無水）、澱粉〔未經修飾（玉 米藏粉）或經修僻（例如，可獲自科羅康(Colorcon)之殿粉 1500 )〕、甘露醇、山梨醇、纖維素、無機硫酸鹽及磷酸 鹽。崩解劑’包括，但非限定，如下：澱粉羥基乙酸鈉、 羧甲醚纖維素鈉及交聯聚乙烯基吡咯烷酮，而黏合劑，包 括’但非限定，如下；明膠、玉米澱粉、經修飾澱粉（澱 粉1551 ’預膠凝澱粉）、羥丙基甲基織維素(HPMC)及羥 丙基織維素(HPC)。適合於改良釋放應用之賦形劑之實 例’包括，但非限定，如下：高分子量HPMCs、稱為丙 烯酸乳狀液(Eudragits)之聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯氧 化物、環氧乙貌高分子量聚合物(P〇ly〇X⑬）（聯合碳化物公 司(Union Carbide Corporation))、經修飾乙基纖維素、 Swelease® (科羅康(Colorcon))、交聯丙烯酸聚合物、水 溶乙稀基聚合物(Carbopol®) ( BF古德里治(Goodrich)特製 化學品(SpecialityChemicals))以及含蠟物質，例如蘿酸甘 油酯(Compritol®)、棕櫊硬脂酸甘油酯(Precirol®)和聚乙二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2Ι〇χ 297公釐） ----------裝------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作，杜印製 A7 B7 - 五、發明説明（9 ) 醇甘油醋(Gelucires®)〔全部來自於加特福塞(Gattefosse) S.a.，法國(France)〕及巴西棕僴堰。 較佳地，於本發明之濕粒化法期間中，醫藥上可接受 用作為黏合劑、稀釋劑及填充剤之賦形劑為乳糖、溉粉（玉 米澱粉、可溶澱粉，或澱粉1551 )、明膠，黃原膠、海藻 酸鈉、聚烯吡酮(PVP)以及微晶或粉末狀纖維素，於安定伊 波沙坦二水合物之形成中，彼等各自作為促進劑》更佳地， 賦形剤為乳糖、澱粉1551、織維素，及聚烯吡鲷(PVP)。 最佳地，賦形劑為乳糖、嬢維素及溉粉1551。 較佳地，用於濕粒化法中之賦形劑，係以重量為基 礎，視所需伊波沙坦單位劑量之強度而定，重量為1-70%。 最佳地，為生產具有高藥劑裝載之製粒法，賦形劑，係以 重量為基礎，重量可低至1-7% « 根據本發明，可使用行星式混合、V-摻和器、高切力 製粒器、流體床製粒器或製錠機器以進行用於製備固體劑 型之方法。視需要地，利用習用之製粒設備首先將 正-丁基-1-[(4·叛苯基)甲基】-1Η-咪攻-5·基]亞甲基-2-雀吩 丙酸一甲磺酸鹽無水形式與適宜之賦形劑進行粒化，該賦 形劑在於安定在約2-10分鐘内（高切力製粒法之間期）所 形成之二水合物。視需要地，在粒化階段使用較少水分以 免除粒化之乾燥，且由是所產生之粒化》係適合於直接壓 縮立即或改良釋放劑型之製備視需要地，可將立即釋放 矣劑核心塗覆聚合物膜，以賦予遲延或持續釋放之性質。 因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含(Ε>α-[2- 本'成張尺度適用中卿家科（CNS ) Α4^#· (210X297公釐） ----------裝------訂------银 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _ _ B7 五、發明説明（I0) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 正-丁基小[(4_羧苯基)甲基]-1H-味唑-5-基]亞甲基_2_癌吩 丙酸一甲磺酸鹽二水合物及醫藥上可接受之載體^此醫藥 組合物適用於口服°將此組合物表示為單位劑董之醫藥組 合物’其含有自約50毫克至約1_〇克之(Ε)_α_[2_ι_丁基_ Η(4-幾笨基)甲基】-1Η-咪唑-5-基】亞甲基a噻吩丙酸一尹 磺酸鹽二水合物，較佳地，自約200至約400毫克。該組 合物正常每日服用自1至4次，較佳地>每日自1至2次。 較佳之單位劑型包括錠劑或膠囊劑。利用習知摻和物之方 法，例如，摻合、填充及壓縮，可調配得本發明之組合物。 用於本發明之適宜醫藥上可接受之載體，包括稀釋劑、填 充劑、黏合劑及崩解劑《 (E)-ot-[2-正-丁基-1-[(4-沒笨基)甲基]·ιη-咪春5_基]亞 甲基-2-雀吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物可經與其他醫藥活 性化合物共投藥，例如，以物理性组合或藉由連續投藥。 方便地’係將本發明之化合物與其他活性化合物調製於醫 藥組合物中。因此，本發明亦相關於醫藥組合物，包括 (Ε)-α·[2_正-丁基-1-[(4-羧苯基)甲基】-1Η-咪唑-5-基]亞甲基 -2-嘍吩丙酸一 f磺酸鹽二水合物、醫藥上可接受之載體， 以及第二醫藥活性化合物，其係選自於由利尿劑、鈣通道 阻斷劑' P·腎上腺素受體阻斷劑、腎素抑制劑、及血管緊 張肽轉化酶所组成之該群《於醫藥組合物中，包含於與 (Ε>α-[2-正-丁基羧笨基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基 -2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物組合之化合物實例為利 尿劑，特別是嚓♦類利尿劑，例如，雙氫氣噻讲、或襻利
_ ΊiT------^ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > A4規格（210X297公釐） 4 3 4£ 〇· Α7 Β7 一 丨 -- ——-— ------— 一 五、發明説明（） 11 尿劑’例如，嗓喊苯胺酸、1¾通道阻斷劑，特別是二氩此 啶拮抗劑，例如，硝笨此啶、β·腎上腺素受體阻斷劑’例 如，萘心安、腎素抑制劑，例如，enalkinen、以及血管緊 張肽轉化錄抑制劑，例如’琉甲丙脯酸或乙氧苯丙脯酸。 較佳地，此醫藥組合物包含200-400毫克(Ε)-α-[2-正-丁基 小[(4-羧苯基)甲基ΗΗ-咪唑-5-基]亞甲基-2-嘧吩丙酸一甲 磺酸鹽二水合物與6.25-25毫克雙氫氣嘍讲。 根據本發明，投予(Ε>α-[2-正-丁基小[(4-羧苯基)甲 基]-1Η-喃攻-5-基J亞甲基-2-雀吩丙酸一甲罐酸嫌二水合物 時，預期到無不能接受之毒性作用。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (E)-ot-[2-正· 丁基-1-[(4·護苯基)甲基]，基】亞 甲基-2·嚓吩丙酸一甲磺酸鹽二水合物，係有用於治療疾 病，其中血管緊張肽II受效之阻斷將會是有利的。較佳地， 單獨使用此化合物或與該第二醫藥活性化合物聯合使用， 以治療高血壓、充血性心力衰竭及腎衰竭0此外，（Ε)-α-[2-正-丁基·1-[(4-羧苯基)甲基]-1Η-咪唑-5-基]亞甲基-2_噻吩 丙酸一甲磺酸鹽二水合物有償值於治療左心室肥厚復舊、 糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、肌變性、出血性休 克、原發性及績發性梗塞之預防、動脈粥瘤進行及動脈粥 痼復舊之預防、血管形成術或分流手術後，再狹窄之預防、 改善認知功能、絞痛、青光眼、以及CNS機能障礙’例如， 焦慮。 底下實施例係作為本發明之例證=彼等實施例並非意
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 12 五、發明説明（ 圖限定上文中所定義此發明之範圍及下文中所申請之專利 範圍。 於底下實施例1-5中’術語“内相物質”（"internals") 意指製粒之成分，而術語“外相物質”（"externals”)意指與 製粒掺和之成分。 實施例 责施例：1-5 正-丁基小f(4-羧笨基）甲基】-1H-唑唑-5-基1亞甲1 •2·嘧吩丙緩一甲磺酸鹽二水合物之製備及配劊 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 14 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210x297公釐） A7 __B7 五、發明説明（） 13 表1 配劑概括說明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 (%) 實施例2 (%) 實施例3 (%) 實施例4 (%) 實施例5 (%) 内相物質 化合物Α* 30-50 60-80 50-70 50-70 50-70 乳糖，水合 15-30 7-20 1-5 2-7 1-4 纖維素(Avicel) 2-15 7-20 - 2-8 激:粉1551 2-7 - - 2-9 - 聚烯赴鲷 (PVP) - 2-8 - - 純水 幸本 幸聿 伞幸 幸伞 外相物質 聚乙烯氧化物 - - 5-25 蘿酸甘油醋 5-25 微晶織維素 (Avicel PH102) 10-20 5-25 5-25 10-25 5-25 玉米澱粉 3-7 - 内交聯羧甲 基纖維素鈉 (Ac-Di-Sol) 2-8 2-8 硬脂酸鎂 0.5-1.5 0.5-1.5 0.2-1.0 0.5-1.5 0.2-1.0 -私1τ"" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15_P 叫 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） >Jl：五、發明説明（ 14 A7 B7 經濟部中央榡準局—工消費合作衽印製 "(Ε)-α-[2-正-丁基-l-[(4-羧苯基)甲基HH-咪唑-5-基]亞 甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽，無水形式。 ** 組合物並未將粒化期間二水合物之形成考慮進去。 上述表1概括說明化合物A及賦形劑按重量時之含 量’係根據詳述於底下實施例丨-5配劑中所使用之重量為 基礎。 實施例1 將流艘床式製粒器，UniGlatt，裝以無水形式之(Ε)-α-[2·正-丁基-l-[(4-竣苯基)甲基]-1H·咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一甲磺醆鹽及無法感知之乳糖，伴隨澱粉1551 水性懸浮液’進行均質化’且於適宜之流速下藉由喷灑以 製粒’並將濕的質量乾燥至5.5-6.5%LOD (乾燥下之減少 量）’其係藉由薩托里厄士(Sartorius)水分儀錄，於110 °C 之試驗下所測定得。藉由TGA及X射線繞射，檢驗水合 物之形成。通過#30篩目以進行乾燥製粒，然後與外相物 質摻合以製備壓縮混合物，且製得錠劑3 實施例2 在低切碎設定下，將内相物質預混於科雷特槽 (Collettebowl)中Ϊ分錄，並在高切碎設定下，藉由將水加 入（按份加入），以製粒4分鐘。然後將此顆粒通過適當 篩子後’加以碾磨並乾燥至5.5^6.5%LOD。將經乾燥之顆
叫 —~~一 J --------ά------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〇 A4規格（210X^7^ 434^39 A7 B7 五、發明説明（ 15 經濟部中央榡率局員工消費合作社印製 粒碾磨，混以外相物質，並壓縮成錠劑》此錠劑顯示包含 二水合物形式之藥物。 實施例3 將内相物質預混於高切力製粒器中，且於髙切碎設定 下，與經加於溶液中之水合乳糖進行製粒。令含有活性之 二水合物形式之顆粒與外相物質〔高分子量聚乙烯氧化物 (環氧乙燒高分子量聚合物(Poiyox®)，聯合破化物公司 (Union Carbide Corporation )’ 微晶纖維素(Avice丨 PH102)， 及硬脂酸鎂〕混合，並壓縮成可產生持續釋放曲線之錠劑。 實施例4 使用700升高切力非爾德(Fielder)製粒器、用於濕式 碾磨時配備有1/4”及用於乾式碾磨時配備有#20篩目之夸 德羅共碾磨機(Quadro Comil)、用於總水分含量(LOD)約6% 之流體床式乾燥器、以及用於硬度於8-20仟帕斯卡(kP)範 圍下壓縮錠劑之曼恩斯地單一壓縮機(Manesty Unipress)， 以製得按比例增加之批料。 實施例5 於高切碎設定下，使用乳糖溶液，於25升非爾德槽 (Fielder bowl)中，生產粒化（批料大小：8公斤）之(Ε)-α-[2-正·'丁基-1-[(4-護笨基)甲基]-1Η-咪冬5·基]亞甲基-2-雀吩 丙酸一甲磺酸鹽二水合物》將混以蕹酸甘油酯 本紙張^國國家標準（CNS ) A4規格（210x27公釐） I-------- -----1 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο： 4 2 3'9, Α7 _ Β7五、發明説明（） 16 〔Compritol®，加特福塞(Gattefosse) S.a.〕之粒化經耗機 作用而壓緊、碾磨及篩分。將經#18-40切製顆粒，使用床 式製粒器於大約65 °C下進行熱處理15分鐘-將含有活性 之二水合物之冷卻顆粒混以外相物質，並壓縮成產生持讀 釋放曲線之鍵劑。 實施例6 (Ε)·α·丨2·正-丁基-1·ΙΥ4-薄裳某）甲某]·1Η·咪畦-5-基】亞甲基 2-嚓吩丙酸一甲碚酸鹽二水合物之製備 將伊波沙坦無水物懸浮於3.0Μ甲磺酸之水溶液中。 攪拌懸浮液並加熱至65-70 °C。將藉由吸濾而獲得之濾液 於75 °C下維持數分鐘至確保溶液中無水物不存在。將此溶 液緩緩冷卻至周圍溫度，並藉由過濾及空氣乾燥而獲得澄 清無色晶性藥物。 必須瞭解到，本發明並非限定於上述所說明之具體實 施例，且其權利專供於經說明之具體實施例，以及底下申 請專利範固所伴隨之所有改良》 I--------，裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印¾ 適 度 尺 張 一紙 本 準 標 I家 :'k

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -- Q'^ "y：
    \ .〜 , ·' ^·\ 專利申請著j 86108370號 >C Patent Appln, No. 86108370 浪正k申請專利贤圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - EnclJ <一(民國卯年元月io日-送呈) (SuDmitted on January IQ ? 2001) 1. 一種化合物，其係(E)-a-[2-正-丁基-l-[(4-羧苯基）曱基]-1H-咪唑-5-基]亞曱基-2-噻吩丙酸一甲磺酸鹽二水合 物，其顯示之特性粉末X-射線繞射線對應至8、丨0.8、 16.8、21.9、26.6 及 30.4 度之 2Θ 值。 2. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，其 包含自含有酸之水性溶液中，將(E)-cc-[2、正-丁基-l-[(4-羧苯基）甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸一曱磺 酸鹽之無水形式再結晶。 3. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該酸為甲磺酸。 --------lit 裝--------訂---------線. (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -19 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 86127b
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