SK282346B6 - Dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4- karboxyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylén-2- tiofénpropiónovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom - Google Patents

Dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4- karboxyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylén-2- tiofénpropiónovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK282346B6
SK282346B6 SK1322-98A SK132298A SK282346B6 SK 282346 B6 SK282346 B6 SK 282346B6 SK 132298 A SK132298 A SK 132298A SK 282346 B6 SK282346 B6 SK 282346B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carboxyphenyl
butyl
methyl
methylene
imidazol
Prior art date
Application number
SK1322-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK132298A3 (en
Inventor
Nageswara R. Palepu
Gopadi M. Venkatesh
Sarma Duddu
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21765344&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK282346(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of SK132298A3 publication Critical patent/SK132298A3/sk
Publication of SK282346B6 publication Critical patent/SK282346B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Dihydrát monomentánsulfonátu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl- 1-[(4-karboxyfenyl)-metyl]-1H-imidazol-5-yl]-metylén-2- tiofénpropiónovej; spôsoby jeho prípravy a farmaceutický prostriedok obsahujúci túto zlúčeninu, určený na blokovanie angiotenzín II receptorov a na liečenie hypertenzie, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka farmaceutický účinnej zlúčeniny, spôsobu jej prípravy a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto zlúčeninu na liečenie niektorých chorobných stavov u cicavcov, najmä mužov. Bližšie sa predložený vynález týka dihydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej, vlhkého granulačného spôsobu prípravy uvedenej zlúčeniny, zmesí obsahujúcich túto zlúčeninu a spôsobov použitia monometánsulfonát dihydrátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej na blokovanie receptorov angiotenzín II (AII) a liečenia hypertenzie, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina monometánsulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)-metyl] -1 H-imidazol-5 -yljmetylén-2-tiofénpropiónovej je známa pod názvom „eprosartan“ a je podstatou US pat. č. 5,185,351 (patent 351), vydaného
9. februára 1993. Tento patent opisuje v príklade 41 spôsob prípravy bezvodej formy monometánsulfonátu kyseliny (E)-a- [2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metyl] -1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej. Navyše patent 351 opisuje bežné techniky na aplikačné formy monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej a príklady 108 až 111 špeciálne detaily prípravy niektorých aplikačných foriem. Táto zlúčenina je nárokovaná ako užitočná pri blokovaní angiotenzín II receptorov a použiteľná pri liečení hypertenzie, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.
Prekvapivo sa zistilo, že dihydratovaná forma monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej je tvorená in situ počas vlhkého granulačného spôsobu prípravy tuhých dávkových foriem bezvodej formy uvedenej zlúčeniny. Okrem toho sa zistilo, že dihydrát eprosartanu sa získa rekryštalizáciou bezvodej formy z vodného acidického roztoku. Hydrát má zlepšenú vlastnosť spočívajúcu vo vyššej hutnosti v tuhej dávkovej forme pri porovnaní s príslušnou bezvodou formou zlúčeniny. Toto je obzvlášť dôležité vtedy, keď sa formuluje (upravuje) monometánsulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej na terapeutické použitie.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je dihydrátovaná forma monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]-metylén-2-tiofénpropiónovcj, najmä farmaceutické zmesi na liečenie chorôb, pri ktorých je indikovaná blokáda angiotenzín II receptorov, napríklad na liečenie hypertenzie, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek.
Predložený vynález taktiež poskytuje spôsob prípravy monometánsulfonát dihydrátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej počas vlhkej granulácie bezvodej formy monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-kar boxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]-metylén-2-tiofénpropiónovej.
Ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka spôsobu prípravy dihydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5 -yljmetylén-2-tiofénpropiónovej rekryštalizáciou bezvodej formy monometán-sulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]-metylén-2-tiofénpropiónovej z vodného acidického roztoku, obzvlášť z vodného roztoku kyseliny metánsulfónovej.
Je známe, že monometánsulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej existuje v bezvodej forme a je charakterizovaný údajmi znázornenými na obr. 1, 3 a 5. Táto zlúčenina má nasledujúci štruktúrny vzorec:
Monometánsulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej, eprosartan, je nárokovaný v US pat. č. 5185351. Odkaz by mal byť vykonaný na uvedený patent kvôli jeho úplnému opísaniu vrátane spôsobov prípravy a použitia zlúčeniny. Celý opis patentu 351 je tu zahrnutý týmto odkazom.
Eprosartan je bezvodý a samotný je stabilný pri okolitej teplote a vlhkosti, ako aj pri zrýchlených podmienkach (30 °C/79 % RH alebo 40 °C/75 % RH do 6 mesiacov). Táto lieková substancia neodoberá vlhkosť pri vyššej vlhkosti (typicky do 95 % RH). Ale bezvodá forma zlúčeniny konvertuje na hydratovanú formu, ak je navlhčená pred uskladnením v uzavretom kontajneri pri teplote okolia alebo vyššej, alebo je suchý prášok skladovaný pri relatívnej vlhkosti 98 % a vyššej, pri okolitej alebo vyššej teplote počas 8 dní alebo dlhšie. V predošlom prípade, keď sa hydrát získa zvlhčením substancie liečiva, hydratovaná forma nie je stabilná a vo všeobecnosti konvertuje späť na bezvodú formu počas sušenia.
V súvislosti s predloženým vynálezom sa neočakávane zistilo, že stabilná dihydratovaná forma monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej je produkovaná in situ počas vlhkého granulačného procesu bezvodej formy uvedenej zlúčeniny na tuhé dávkové formy (napríklad na kapsulky alebo tablety). Granuly obsahujúce dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej sa pripravia zmiešaním bezvodej formy zlúčeniny s jedným alebo viacerými farmaceutický akceptovateľnými excipicntmi a následnou granuláciou s vodou.
Dihydratovaná forma eprosartanu sa dá tiež pripraviť rekryštalizáciou bezvodej formy eprosartanu z vodného acidického roztoku, napríklad z vodného roztoku kyseliny metánsulfónovej.
Dihydrát predloženého vynálezu je charakterizovaný údajmi znázornenými na obr. 2, 4 a 6. Bezvodá forma monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej a jeho dihydrát budú charakterizované ďalej. Kryštalická štruktúra oboch - anhydrátu eprosartanu aj dihydrátu eprosartanu - bola stanovená z trojrozmerných rtg-difrakč
SK 282346 Β6 ných údajov získaných z jednotlivých kryštálov pri teplote okolia. Anhydrát kryštalizuje v trojklonnej sústave zatiaľ čo dihydrát kryštalizuje v jednoklonnej sústave, s nasledujúcimi veľkosťami buniek:
Priestorová skupina a rozmery bunkových jednotiek eprosartanu
Parameter Anhydrid Dihydrát
Priestorová skupina PI P2,/C
a 8,65 A° 18,35 A°
b 12,68 A° 17,10 A°
c 13,66 A° 17,35 A°
α 112,7° 90°
β 101,4° 90,8°
Y 96,7° 90°
Podľa súčasného vynálezu vehikulá, ako napríklad laktóza, škrob, poly(vinyl)pyrolidón (Povidone, PVP), xantogénová živica, alginát sodný a želatína, v granulách, pridané ako suchý prášok alebo v roztoku, uľahčujú konverziu anhydrátu na dihydratovanú formu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metylJ-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej a stabilizujú dihydrát takto vytvorený. Forma dihydrátu je zvyčajne hotová v priebehu 2 až 10 minút s vyžitím mokrého spôsobu granulácie pri príprave tuhých dávkových foriem anhydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej. Granulát takto pripravený, ktorý obsahuje liekovú substanciu vo forme dihydrátu, sa dá sušiť, pričom zachováva liekovú substanciu v hydratovanej forme.
Spôsob prípravy tuhej liekovej formy obsahujúci zlúčeninu zahrnuje: i) prípravu granúl obsahujúcich monometánsulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej v jeho dihydratovanej forme v prítomnosti vody a jedného alebo viacerých farmaceutický akceptovateľných excipientov a ii) zmiešanie uvedených granúl s ďalšími farmaceutický akceptovateľnými pomocnými látkami kvôli naplneniu do kapsúl alebo stlačeniu do tabliet predstavujúcich profily s okamžitým uvoľňovaním (100 % uvoľnenie v krátkom čase vo vhodnom rozpúšťadlovom prostredí) alebo riadeným uvoľňovanto (trvalé uvoľňovanie alebo oneskorené uvoľňovanie). Tento spôsob prípravy tuhých dávkových foriem obsahujúcich dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej zahrnuje in situ tvorbu stabilného dihydrátu zlúčeniny počas mokrej granulácie, pričom uvedená tvorba je uľahčená alebo stabilizovaná pomocnými látkami (excipientmi). Úplná hydratácia sa uskutoční počas 2 minút až 24 hodín, výhodne počas 2 až 10 minút v prítomnosti výhodnej pomocnej látky.
Aby sa vytvorili granuly obsahujúce metánsulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej v jeho di-hydratovanej forme bezvodá forma zlúčeniny sa dobre zmieša s farmaceutický prijateľnými vehikulami, ako sú plnivá, riedidlá, dezintegrátory a spojovacie látky, granuláciou s vodou a sušením na vopred stanovený obsah vody (strata sušením). V súvislosti so spôsobom vlhkej granulácie podľa predloženého vynálezu môže byť použitá akákoľvek kombinácia farmaceutický prijateľných pomocných látok, napríklad riedidiel, plnív, spojovacích látok a dezintegrátorov, v želaných pomeroch. Pomocné látky bežne používané vo farmaceutickom priemysle sú dobre opísané v literatúre (odkaz na Handbook Pharmaceutical Excipients, Wade, A and Weller, P. J. (Editors), Američan Pharmaceutical Association (1994)). Farmaceutický prijateľné plnidlá a riedidlá zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na tieto, nasledujúce látky: laktózu (bezvodú aj s vodou), škrob [nemodifikovaný (kukuričný škrob) alebo modifikovaný (napríklad Škrob 1500 získateľný od Colorcon-u)], manitol, sorbitol, celulózu, anorganické sírany a fosforečnany. Dezintegrátory zahrnujú, ale neobmedzujú sa len na, nasledujúce: škrobový glykolát sodný, karmelosan sodný a zosieťovaný polyvinylpyrolidón; spojivá zahrnujú, ale neobmedzujú sa len na, nasledujúce: želatína, kukuričný škrob, modifikovaný škrob (Škrob 1551, predželatinizovaný škrob), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) a hydroxypropylcelulóza (HPC). Príklady excipientov vhodných na aplikácie riadeného uvoľňovania zahrnujú, ale neobmedzujú sa len na, nasledujúce: HPMCs s vysokou molekulovou hmotnosťou, polymetakrylátové polyméry, známe ako Eudragity, polyetylénoxid, Polyox® (Union Carbide Corporation), modifikovanú etylcelulózu, Surelease® (Colorcon), zosieťované polyméry kyseliny akrylovej, Carbopol® (BF Goodrich Špeciality Chemicals) a vosky, ako napríklad glycerylbehenát (Compritol®), glyceryl palmitostearát (Precirol®) a Gelucires® [všetko od Gattefosse S.a., Francúzsko] a kamaubský vosk.
Je výhodné, ak farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami použitými ako spojivá, riedidlá a plnivá počas vlhkého granulačného procesu podľa tohto vynálezu sú laktóza, škrob (kukuričný škrob, rozpustný škrob alebo Škrob 1551), želatína, xantánová živica, alginát sodný, Povidone (PVP) a mikrokryštalická alebo prášková metylcelulóza, z ktorých každá účinkuje ako uľahčovač pri tvorbe stabilného dihydrátu eprosartanu. Výhodnejšie je, ak pomocnými látkami sú laktóza, Škrob 1551, celulóza a Povidone (PVP). Najvýhodnejšie je, ak pomocnými látkami sú laktóza, celulóza a Škrob 1551.
Je výhodné, ak pomocné látky použité v procese vlhkej granulácie sú prítomné v množstve 1 až 70 % hmotn. základu v závislosti od požadovanej pevnosti dávkovej jednotky eprosartanu. Najvýhodnejšie môžu byť pomocné látky prítomné v nízkom množstve 1 až 7 % hmotn. na hmotnosť základu, aby sa pripravili granuly s vysokou dávkou liečiva.
Spôsob prípravy tuhých dávkových foriem podľa predloženého vynálezu sa dá uskutočniť s použitím planétového miešača, V-homogenizátora, vysoko strihového granulátora, granulátora s fluidným lôžkom alebo tabletovacieho stroja. Voliteľne sa bezvodá forma monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej môže granulovať najskôr s vhodným excipientom s použitím bežných granulačných zariadení, pričom uvedená pomocná látka stabilizuje dihydrát, ktorý sa tvorí počas 2 až 10 minút (čas trvania vysoko strihovej granulácie). Sušenie granulátu môže byť odstránené použitím menšieho množstva vody počas granulácie a takto pripravený granulát je vhodný na prípravu priamo stlačených dávkových foriem s okamžitým alebo regulovaným uvoľňovaním. Jadrá tabliet, určených na okamžité uvoľnenie, môžu byť ľubovoľne potiahnuté polymérovým filmom poskytujúcim vlastnosti oneskoreného alebo trvalého uvoľňovania.
Predložený vynález teda poskytuje farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej a farmaceutický prijateľný nosič. Farmaceutická zmes je upravená na orálne
SK 282346 Β6 podávanie. Zmes je pripravená ako dávková jednotka farmaceutickej kompozície, obsahujúca približne od 50 mg do
I g dihydrátu monometánsulfonátu (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej kyseliny, výhodne 200 až 400 mg. Takáto zmes sa normálne berie 1 až 4x denne, výhodne 1 až 2x denne. Výhodnými dávkovými aplikačnými formami sú tablety alebo kapsuly. Zmesi podľa vynálezu môžu byť spracované do aplikačných foriem bežnými metódami zmiešavania, ako sú miešanie, plnenie a stláčanie. Vhodnými farmaceutický prijateľnými nosičmi na použitie podľa vynálezu sú riedidlá, plnivá, spojivá a dezintegrátory.
Dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)-metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej môže byť podávaný spolu s ďalšími farmaceutický účinnými zlúčeninami, napríklad vo fyzikálnej zmesi alebo následným podaním. Bežne sa zlúčenina podľa tohto vynálezu a ďalšia aktívna zlúčenina spracujú na farmaceutickú zmes. Predložený vynález sa teda týka aj farmaceutických zmesí obsahujúcich dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej, farmaceutický prijateľný nosič a druhú farmaceutický prijateľnú zlúčeninu vybranú zo skupiny zahrnujúcej diuretikum, kalciový blokátor, blokátor β-adrenoreceptora, inhibítor renínu a inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Príkladmi zlúčenín, ktoré môže byť zahrnuté vo farmaceutických kompozíciách v kombinácii s dihydrátom monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)-metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej sú diuretiká, najmä tiazidové diuretiká, ako je hydrochlorotiazid alebo kľučkové diuretiká, ako sú fúrosemid, kalciové blokátory, najmä antagonisty dihydropyridlnu, ako je nifedipin, blokátory β-adrenoreceptorov, ako je propranolol, inhibítory renínu, ako je enalkinen a inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín, ako sú captopril alebo enalapril. Farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje 200 až 400 mg dihydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej v kombinácii s 6,25 až 25 mg hydrochlorotiazidu.
Pri podaní dihydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej podľa vynálezu sa neočakávajú žiadne neprijateľné toxikologické účinky.
Dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)-metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej je použiteľný na liečenie ochorení, v ktorých by mala blahodarne pôsobiť blokáda angiotenzín
II receptora. Výhodne sa táto zlúčenina použije samotná alebo v kombinácii s uvedenými ďalšími farmaceutický účinnými zlúčeninami pri liečení hypertenzie, kongestívneho zlyhania srdca a zlyhania obličiek. Navyše je dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl] -1 H-imidazol-5-yl]mety lén-2-tiofénpropiónovej cenný pri liečení hypertrofickej regresie ľavej komory, diabetickej nefropatie, diabetickej retinopatie, svalovej degenerácie, hemoragickej mŕtvice, primárnej a sekundárnej prevencie infarktu, prevencie aterómu a regresie aterómu, prevencie restinózy po angioplastike alebo chirurgickom by-passe, zlepšovaní kongenitívnej funkcie, angíny, glaukómu a CNS porúch, ako sú stavy úzkosti.
Nasledujúce príklady sú ilustratívnymi príkladmi predloženého vynálezu. Tieto príklady nemajú byť chápané ako obmedzujúce rozsah tohto vynálezu, ako je definovaný hore a v nárokoch.
V uvedených príkladoch 1 až 5 pojem „vnútorné zložky“ znamená zložky, ktoré sú granulované a pojem „vonkajšie zložky“ znamená zložky, ktoré sa miešajú sgranulátom.
Predložený vynález je bližšie ozrejmený pomocou priložených obrázkov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1, 3 a 5 predstavujú diferenciálny rozkladový kalorimetrický termogram (DSC), termogravimetrickú analýzu (TGA) a práškový rtg-difraktogram (XRD) bezvodej formy monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)-metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej.
Bezvodá forma monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metylj-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej predstavuje jednoduchý tepelný jav, endotermické tavenie pri približne 250 °C spojené so stratou hmotnosti, pripomínajúce že za tavením nasleduje dekompozícia substancie liečiva (obr. 1). Pri jej TGA (termogravimetrická analýza) nie je pozorovaná žiadna preukazná strata hmotnosti pred tavením (obr. 3), čo pripomína, že zlúčenina neobsahuje signifikantné množstvo povrchovo adsorbovanej vody a/alebo zvyškov rozpúšťadiel. Práškový rtg-difraktogram (XRD) zobrazuje charakteristické difŕakčné čiary zodpovedajúce 2Θ hodnotám 7, 14, 18,9,22,2 a 29 stupňov.
Obrázky 2, 4 a 6 ukazujú diferenciálny rozkladový kalorimetrický termogram (DSC), termogravimetrickú analýzu (TGA) a práškový rtg-difraktogram (XRD) dihydratovanej formy monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej.
DSC dihydrátu (obr. 2) zobrazuje 3 charakteristické endotermické vrcholy pri približne 71 °C, 99 °C a 250 °C. Exoterma na obr. 2 pri 124 °C zodpovedá rekryštalizácii dihydrátu eprosartanu na anhydrid po dehydratácii. Typická TGA pre dihydrát získaný granuláciou bezvodej formy monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-IH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej s excipientom, ako je laktóza, xantogénová živica, škrob a želatína, ktoré účinkujú ako uľahčovače alebo stabilizátory (napríklad stabilizácia dihydrátu), predstavuje dvojstupňovú stratu vlhkosti pri teplote v rozsahu 25 až 125 °C (obr. 4). Strata vody spojená so znížením vlhkosti v prvom stupni začína pri 25 °C a je v podstate kompletná pri 70 °C. Toto množstvo stratenej vlhkosti je približne 3 % a zodpovedá stechiometricky jednému molu vody na mol anhydrátu eprosartanu. Voda spojená so znížením vlhkosti v druhom stupni je stratená pri teplote v rozmedzí 75 až 125 °C. Dihydrát tiež predstavuje charakteristický práškový rtg-difraktogram (XRD). XRD (obr. 6) zobrazuje charakteristické difŕakčné línie zodpovedajúce 20 hodnotám 8, 10,8, 16,8,21,9,26,6 a 30,4 stupňov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 5
Príprava a aplikačná forma dihydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej
Tabuľka 1 Prehľad formulácie
Príklad 1 (%) Príklad 2 (%) Príklad 3 (%) Prikladá (%) Príklad 5 (%)
Vnútorné zložky
Zlúčenina A’ 30-50 60-80 50-70 50-70 50-70
Laktóza hydratovanä 15-30 7-20 1-5 2-7 1-4
Celulóza (Avicel) 2-15 7-20 2-8 -
Škrob 1551 2-7 - 2-9 -
Povidone (PVP) - 2-8 - -
Purifíkovaná voda ** «* ** *4 ·*
Vonkajšie zložky
Polyetylén οχιά - - 5-25 -
Glyceryl behenát 5-25
Avicel PH102 10-20 5-25 5-25 10-25 5-25
Kukuričný škrob 3-7 - - - -
Ac-Di-Sol 2-8 2-8 -
Stearát horečnatý 0,5-1,5 0,5 - 1,5 0,2-1,0 0,5 - 1,5 0,2 -1,0
* monometánsulfonát kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej, bezvodá forma ** zmes sa neberie do sumy tvorby dihydrátu počas granulácie
Uvedená tabuľka 1 sumarizuje hmotnostné množstvá zlúčeniny A a pomocných látok na hmotnosť základu použitého v aplikačnej forme upresnenej v uvedených príkladoch 1 až 5.
Príklad 1
Fluidný komorový granulátor, UniGlatt, sa naplnil s bezvodou formou monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej a laktózou Impalpable, zmes sa zhomogenizovala s vodnou suspenziou Škrobu 1551 a granulovala rozprašovaním prúdom s požadovanou rýchlosťou a vysušením vlhkej masy na LOD (stratu sušením) 5,5 až 6,5 %, stanovené s použitím Sartoriusovho zariadenia na meranie vlhkosti pri 110 °C. Tvorenie hydrátu sa kontrolovalo TGA a práškovou rtg difrakciou. Suchý granulát sa pretlačil cez sito s veľkosťou oka 30 mesh, stlačená zmes spracovala zmiešaním s externými zložkami a vyrobili sa tablety.
Príklad 2
Vnútorné zložky sa premiešali v Collettovej nádobe počas 1 minúty pri nízkom strihovom nastavení a granulovali sa počas 4 minút za pridávania vody (pridávanie po častiach) pri vysokom strihovom nastavení. Granulát sa potom pretlačil cez príslušné sito a vysušil na LOD 5,5 až 6,5 %. Vysušený granulát sa potom rozdrobil, zmiešal s externými zložkami a zlisoval do tabliet. Preukázalo sa, že tablety obsahovali liečivú substanciu vo forme dihydrátu.
Príklad 3
Vnútorné zložky sa premiešali vo Fieldrovom vysoko strihovom granulátore a zmes sa granulovala pri vysokom strihovom nasadení s hydrátovanou laktózou pridanou v roztoku. Granulát obsahujúci účinnú látku v dihydratovanej forme sa zmiešal s externými zložkami [polyetylén oxid s vysokou molekulovou hmotnosťou (Polyox®, Union Carbide Corporation), mikrokryštalická celulóza (Avicel PH102) a stearát horečnatý] a zlisovali do tabliet, ktoré predstavovali profily s neustálym uvoľňovaním.
Príklad 4
Zväčšená vsádzka sa spracovala s využitím 7001 vysoko strihového Fielder granulátora Quadro Comil vybaveného s 1/4“ sitom na vlhké mletie a sitom s veľkosťou oka 20 mesh na suché mletie, komorovou sušiarňou na celkový obsah vlhkosti (LOD) približne 6 % a tabletovačkou Manesty Unipres na lisovanie tabliet s pevnosťou v rozmedzí 8 až 20 kP. Tablety takto pripravené preukázali obsah aktívnej zložky vo forme dihydrátu.
Príklad 5
Granulát (veľkosť vsádzky: 8 kg) dihydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej sa pripravil v 25 litrovej Fieldrovej nádobe s použitím roztoku sacharózy pri vysokom strihovom nasadení. Granulát zmiešaný s glyceryl behenátom (Compritol®, Gattefosse
S.a.) sa zhutnil vo valcovom mlyne, zomlel a preosial. Granuly pretreté cez sito s veľkosťou 18 až 40 mesh sa vystavili pôsobeniu tepla s použitím fluidného granulátora pri cca 65 °C počas 15 minút. Vychladnutý granulát obsahujúci účinnú látku vo forme dihydrátu sa zmiešal s vonkajšími zložkami a zlisoval do tabliet predstavujúcich profily s trvalým uvoľňovaním.
Príklad 6
Príprava dihydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej
Bezvodý eprosartan sa rozsuspendoval vo vodnom roztoku 3,0 M kyseliny metánsulfónovej. Suspenzia sa nepretržite miešala a zohriala na 65 až 70 °C. Filtrát získaný odsatím sa udržoval pri 75 ®C počas niekoľkých minút, aby sa vylúčila prítomnosť anhydrátu v roztoku. Roztok sa pomaly ochladil na teplotu okolia a číra bezfarebná kryštalická substancia liečiva sa oddelila filtráciou a vysušila na vzduchu.
Rozumie sa, že vynález nie je obmedzený uvedenými príkladmi uskutočnenia a právo je vyhradené ilustratívnym príkladom, ako aj všetkým modifikáciám, patriacim do rozsahu nasledujúcich nárokov.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej, vyznačujúci sa tým, že má na práškovom rtg-difraktograme difrakčné vrcholy zodpovedajúce 2Θ hodnotám 8, 10,8, 16,8, 21,9, 26,6 a 30,4 stupňov.
  2. 2. Spôsob prípravy dihydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metyl]-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa rekryštalizuje bezvodá forma monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)metyl]-lH-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej zvodného roztoku obsahujúceho kyselinu.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že kyselinou je kyselina metánsulfónová.
  4. 4. Spôsob prípravy dihydrátu monometánsulfonátu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metylj-1 H-imidazol-5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
    i) zmieša bezvodá forma monometánsulfonátu kyseliny (E)-a- [2-n-butyl-1 -[(4-karboxyfenyl)metyl] -1 H-imidazol5-yl]metylén-2-tiofénpropiónovej s jedným alebo viacerými farmaceutický akceptovateľnými vehikulami;
    ii) zmes sa granuluje s vodou;
    iii) granulát sa suší na vopred určený obsah vody.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľné vehikulum je vybrané zo skupiny zahrnujúcej riedidlá, plnivá, spojivá, dezintegrátory a lubrikanty.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
SK1322-98A 1996-03-29 1997-03-26 Dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4- karboxyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylén-2- tiofénpropiónovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom SK282346B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1441496P 1996-03-29 1996-03-29
PCT/US1997/004877 WO1997036874A1 (en) 1996-03-29 1997-03-26 Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK132298A3 SK132298A3 (en) 1999-03-12
SK282346B6 true SK282346B6 (sk) 2002-01-07

Family

ID=21765344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1322-98A SK282346B6 (sk) 1996-03-29 1997-03-26 Dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4- karboxyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylén-2- tiofénpropiónovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0889880B1 (sk)
JP (1) JP4316013B2 (sk)
CN (2) CN1214682A (sk)
AP (1) AP901A (sk)
AR (1) AR006439A1 (sk)
AT (1) ATE239723T1 (sk)
AU (1) AU726694B2 (sk)
BG (1) BG64095B1 (sk)
BR (1) BR9708336A (sk)
CA (1) CA2250395C (sk)
CZ (1) CZ293345B6 (sk)
DE (1) DE69721749T2 (sk)
DK (1) DK0889880T3 (sk)
DZ (1) DZ2199A1 (sk)
EA (1) EA001958B1 (sk)
EG (1) EG23889A (sk)
ES (1) ES2198564T3 (sk)
HK (1) HK1016594A1 (sk)
HU (1) HU228263B1 (sk)
ID (1) ID16507A (sk)
IL (1) IL126319A0 (sk)
MA (1) MA24437A1 (sk)
MY (1) MY117682A (sk)
NO (2) NO311760B1 (sk)
NZ (1) NZ332008A (sk)
OA (1) OA11176A (sk)
PL (1) PL188816B1 (sk)
PT (1) PT889880E (sk)
RO (1) RO118870B1 (sk)
SK (1) SK282346B6 (sk)
TR (1) TR199801954T2 (sk)
TW (1) TW434239B (sk)
UA (1) UA49880C2 (sk)
UY (1) UY24504A1 (sk)
WO (1) WO1997036874A1 (sk)
ZA (1) ZA972686B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2294515C (en) * 1997-06-27 2007-08-28 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan monohydrate
BR9814877A (pt) * 1997-11-17 2000-10-03 Smithkline Beecham Corp Formulações de dosagem oral de elevada carga medicamentosa de liberação imediata e modificada e processos para sua fabricação
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
ID25640A (id) 1998-03-04 2000-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
PL193673B1 (pl) * 1998-07-20 2007-03-30 Smithkline Beecham Corp Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
AU1157500A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
CZ301913B6 (cs) * 1999-04-28 2010-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Farmaceutický prípravek pro predcházení, lécení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo predproliferacní retinopatie
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
KR20020089433A (ko) * 2000-04-12 2002-11-29 노파르티스 아게 유기화합물의 조합
CA2467095A1 (en) * 2001-11-23 2003-05-30 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
RU2004137109A (ru) * 2002-05-17 2005-10-10 Новартис АГ (CH) Комбинация блокатора рецептора ангиотензина ii и бетаблокатора для вторичной профилактики инфаркта миокарда
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
CA2514921C (en) 2003-01-31 2013-04-30 Sankyo Company, Limited Combined use of olmesartan medoxomil and azelnidipine or amlodipine for the treatment of arteriosclerosis and hypertension
US8361507B2 (en) 2007-07-25 2013-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate
CN101333216A (zh) 2008-08-03 2008-12-31 浙江华海药业股份有限公司 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
CN113354553B (zh) * 2021-06-03 2023-09-15 北京宝诺康医药科技有限公司 一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
AU9137791A (en) * 1990-12-14 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
EA001958B1 (ru) 2001-10-22
HK1016594A1 (en) 1999-11-05
NO311760B1 (no) 2002-01-21
PL329046A1 (en) 1999-03-01
MY117682A (en) 2004-07-31
EP0889880A1 (en) 1999-01-13
EA199800873A1 (ru) 1999-02-25
MA24437A1 (fr) 1998-10-01
DE69721749T2 (de) 2004-03-25
JP4316013B2 (ja) 2009-08-19
AP9700956A0 (en) 1997-04-30
ATE239723T1 (de) 2003-05-15
EP0889880B1 (en) 2003-05-07
UA49880C2 (uk) 2002-10-15
CA2250395C (en) 2005-09-06
BG102822A (en) 1999-11-30
NZ332008A (en) 1999-05-28
IL126319A0 (en) 1999-05-09
TR199801954T2 (xx) 1998-12-21
DE69721749D1 (de) 2003-06-12
CN1332167A (zh) 2002-01-23
CN1214682A (zh) 1999-04-21
WO1997036874A1 (en) 1997-10-09
JP2000508632A (ja) 2000-07-11
AU726694B2 (en) 2000-11-16
BG64095B1 (bg) 2003-12-31
HUP9902769A2 (hu) 2000-03-28
PL188816B1 (pl) 2005-04-29
CA2250395A1 (en) 1997-10-09
AU2547097A (en) 1997-10-22
ZA972686B (en) 1997-09-29
TW434239B (en) 2001-05-16
HUP9902769A3 (en) 2000-04-28
SK132298A3 (en) 1999-03-12
CZ310198A3 (cs) 1999-03-17
ES2198564T3 (es) 2004-02-01
BR9708336A (pt) 1999-08-03
ID16507A (id) 1997-10-02
DZ2199A1 (fr) 2002-12-03
PT889880E (pt) 2003-09-30
DK0889880T3 (da) 2003-09-01
AP901A (en) 2000-11-23
NO984503D0 (no) 1998-09-28
AR006439A1 (es) 1999-08-25
EP0889880A4 (en) 1999-06-23
RO118870B1 (ro) 2003-12-30
HU228263B1 (en) 2013-02-28
EG23889A (en) 2007-12-12
CZ293345B6 (cs) 2004-04-14
OA11176A (en) 2003-05-13
NO2002005I1 (no) 2002-09-02
UY24504A1 (es) 1997-09-19
NO984503L (no) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282346B6 (sk) Dihydrát monometánsulfonátu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4- karboxyfenyl)metyl]-1H-imidazol-5-yl]metylén-2- tiofénpropiónovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
US6558699B2 (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
US6517871B1 (en) Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
EP1033974B1 (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
US6420412B2 (en) Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
CA2294515C (en) Eprosartan monohydrate
KR100477295B1 (ko) 에프로사르탄이수화물,그의제조방법및조성물
CZ296274B6 (cs) Neutralizacní komplex arginyl-eprosartan, zpusob jeho prípravy a prostredek
CZ2001227A3 (cs) Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě
CZ20001802A3 (cs) Orální dávkové prostředky s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva a způsoby jejich přípravy
MXPA00004791A (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170326