JP2000508632A - エプロサルタン二水和物ならびにその製法および処方 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物、その製法、該化合物を含有する組成物ならびにアンジオテンシンIIレセプターを遮断する化合物の使用法、ならびに高血圧、うっ血性心不全および腎不全の治療法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 エプロサルタン二水和物ならびにその製法および処方 発明の分野 本発明は医薬上活性な化合物、その製法、該化合物を含有する組成物、および 哺乳動物、特にヒトにおける特定の病気の治療において該化合物を使用する方法 に関する。より詳細には、本発明は(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カ ルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チ オフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物、該化合物の調製につい ての湿式造粒法、該化合物を含有する組成物、ならびに(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブ チル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル ]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を用 いてアンジオテンシンII（ＡII）レセプターを遮断し、高血圧、うっ血性心不全 および腎不全を治療する方法に関する。 発明の背景 化合物(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル] −１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノ メタンスルホネートは「エプロサルタン(eprosartan)」の名称で知られており、 １９９３年２月９日発行の米国特許第５１８５３５１号(’３５１特許)の対象で ある。この特許は、実施例４１において無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル −１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メ チレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートの製法を開示して いる。加えて、'３５１特許は(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキ シフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェ ンプロピオン酸モノメタンスルホネートを処方するための一般的技術を開示し、 実施例１０８ないし１１１にてある種の処方の製法を特に詳細に記載している。 この化合 物は、アンジオテンシンIIレセプターを遮断するのに有用であり、高血圧、うっ 血性心不全および腎不全の治療において有用であるとクレームされている。 意外にも、二水和形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシ フェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェン プロピオン酸モノメタンスルホネートが該化合物の無水形態の固体投与形を調製 するための湿式造粒工程の間に系内で形成されることが見出された。加えて、エ プロサルタンの二水和物がその無水形態を水性酸性溶液から再結晶することによ り得られることも見出された。二水和物は該化合物の対応する無水形態と比較し た場合、固体投与形においてより圧縮可能であるという改良された特性を有する 。このことは、治療に用いるために(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カ ルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チ オフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを処方する場合に特に重要である 。 発明の要約 本発明は、特に、アンジオテンシンIIレセプターの遮断が必要とされる疾患を 治療するための、例えば、高血圧、うっ血性心不全および腎不全を治療するため の医薬組成物における、新規な二水和形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[ (４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン− ２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを提供する。 本発明はさらに、無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボ キシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフ ェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを湿式造粒する間に、(Ｅ)−α−[２ −ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール− ５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水 和物を製造する方法を提供する。 本発明のもう一つ別の態様は、無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[ (４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン− ２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートを水性酸性溶液、特にメタ ンスルホン酸の水溶液から再結晶することによる(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル− １−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチ レン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物の製法を提 供する。 図面の簡単な記載 以下の図１、３および５は、各々、無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル− １−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチ レン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートの示差走査熱量分析 （ＤＳＣ）サーモグラム、および熱重量分析（ＴＧＡ）および粉末Ｘ線回折（Ｘ ＲＤ）のパターンを示す。 無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル)メ チル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸 モノメタンスルホネートは、単一の熱的事象、すなわち、約２５０℃で重量喪失 に伴う融解吸熱を示し、このことは融解の後に薬剤物質の分解が起こることを示 唆している(図１)。そのＴＧＡ（熱重量分析）において融解の前に有意な重量喪 失は観察されず[図３]、このことは、この化合物が表面に吸着された水および／ または残存する溶媒を有意な量含有していないことを示唆している。粉末Ｘ線回 折パターン［図５］は２θ値が７、１４、１８.９、２２．２および２９度に対 応する特徴的な回折線を示す。 図２、４および６は、各々、二水和形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[ (４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン− ２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートの示差走査熱量分析（ＤＳ Ｃ）サーモグラム、熱重量分析（ＴＧＡ）および粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）のパタ ーンを示す。 二水和物のＤＳＣ［図２］は７１℃、９９℃および２５０℃で３本の特徴的吸 熱ピークを示す。図２における１２４℃での吸熱は、脱水作用でエプロサルタン 二水和物から無水物に再結晶することに対応するものである。無水形態の(Ｅ)− α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダ ゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネ ートをラクトース、キサンタンガム、デンプンおよびゼラチンなどの促進剤また は安定化剤として作用する（すなわち、二水和物を安定化する）賦形剤とともに 造粒することにより得られる二水和物に関する典型的なＴＧＡは、２５ないし１ ２５℃の温度範囲で二工程の水分喪失を示す[図４]。第一工程の水分喪失に関連 する水分の喪失は２５℃で始まり、本質的に７０℃までに完了する。この重量喪 失は約３％になり、化学量論的にエプロサルタン無水物１モル当たり１モルの水 分に相当する。第二工程の水分喪失に関連する水は、７５℃ないし１２５℃の温 度範囲で失われる。二水和物はさらに、特徴的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を示す 。ＸＲＤ［図６］は２θ値が８、１０.８、１６.８、２１.９、２６.６および３ ０.４度に対応する特徴的回折線を示す。 発明の詳細な記載 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ −イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタン スルホネートは無水形態で存在することが知られており、図１、３および５にお いて示されるデータにより特徴付けられる。この化合物は、以下の構造式： で示される。 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ −イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタン スルホネート、すなわちエプロサルタンは、米国特許第５１８５３５１号におい てク レームされている。この化合物の製法および使用法を含め、その全開示について 該特許を参考にする。その’３５１特許の全開示を出典明示により本発明の一部 とする。 エプロサルタンは無水物であり、それ自身、外界温度および湿度で、ならびに 促進条件（６ヶ月まで３０℃／７９％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨ）で安定で ある。この薬剤物質はより高い湿度（典型的には９５％ＲＨまで）で水分を取り 込まない。しかし、密封容器中に貯蔵する前に外界温度またはより高温で加湿し た場合、または乾燥粉末を相対湿度９８％またはそれ以上で、外界温度またはよ り高温で８日間またはそれ以上の間貯蔵した場合に、無水形態の化合物は水和形 態に変換する。水和物が薬剤物質を加湿することにより得られる前者の場合、そ の水和形態は安定しておらず、一般に、乾燥中に無水形態に戻る。 本発明によれば、予期しないことに、安定した二水和形態の(Ｅ)−α−[２− ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５ −イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートは、そ の無水形態の化合物を固体投与形態（例えば、カプセルおよび錠剤）に湿式造粒 する工程の間に系内で産生されることが見出された。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチ ル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル] メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を含有 する顆粒は、その無水形態の化合物を１またはそれ以上の医薬上許容される賦形 剤と混合し、続いて水を用いて造粒することにより製造される。 二水和形態のエプロサルタンはさらに、無水形態のエプロサルタンを酸性水溶 液、例えばメタンスルホン酸の水溶液から再結晶することにより調製することが できる。 本発明の二水和物は、図２、４および６に示したデータにより特徴付けられる 。無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチ ル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モ ノメタンスルホネートおよびその二水和物はさらに特徴付けられている。エプロ サルタン無水物およびエプロサルタン二水和物の両方の結晶構造を、外界温度で 単結 晶に関して集められた三次元Ｘ線回折データから決定した。無水物は三斜晶系で 結晶化するが、二水和物は単斜晶系で結晶化し、以下の格子特性を有する： エプロサルタンの空間群および単位格子特性 パラメータ 無水物 二水和物 空間群 Ｐ１ Ｐ２₁／Ｃ ａ ８.６５Å １８.３５Å ｂ １２.６８Å １７.１０Å ｃ １３.６６Å １７.３５Å α １１２.７° ９０° β １０１.４° ９０.８° γ ９６.７° ９０° 本発明によれば、ラクトース、デンプン、ポリ(ビニルピロリドン)(ポビドン 、ＰＶＰ)、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウムおよびゼラチンなどの造粒 において乾燥粉末としてまたは溶液にて添加される賦形剤は、その無水物の二水 和形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル] −１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノ メタンスルホネートへの変換を促進し、このように形成された二水和物を安定化 させる。二水和物の形成は、固体投与形の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[( ４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン− ２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート無水物の調製において高剪 断湿式造粒法を用いて通常約２ないし１０分で完了する。このように調製された 二水和形態の薬剤物質を含有する顆粒は、薬剤物質を水和形態に保持しながら乾 燥させることができる。 該化合物を含有する固体投与形の製法は以下の工程からなる：(ｉ)水および１ またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤の存在下、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチ ル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル] メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートをその二水和形 態にて含有する顆粒を製造し、(ii)前記顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブ レン ドし、即時放出（適当な溶解媒体に短時間で１００％放出）または修飾放出（徐 放または遅延放出）特性を示すカプセル中に充填するか、または打錠する。(Ｅ) −α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミ ダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホ ネート二水和物を含有する固体投与形のこの製法は、賦形剤により促進かつ安定 化される、湿式造粒の間に化合物の安定な二水和物を系内にて形成することから なる。完全な水和が、好ましい賦形剤の存在下、約２分ないし２４時間、好まし くは約２ないし１０分で起こる。 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ −イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸をその二水 和形態で含有する顆粒を製造するために、その無水形態の化合物を充填剤、希釈 剤、崩壊剤および結合剤などの医薬上許容される賦形剤と十分に混合し、水を用 いて造粒し、所定の水分含量まで乾燥させる(乾燥減量)。医薬上許容される賦形 剤、例えば希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤の望ましい比率での組み合わせ を、本発明の湿式造粒法に従って用いる。製薬工業の分野で一般に用いられる賦 形剤は文献に詳細に記載されている［Handbook of Pharmaceutical Excipients 、A.WadeおよびP.J.Weller（編者）American Pharmaceutical Association（１ ９９４）を参照のこと]。医薬上許容される充填剤および希釈剤は、これに限定 されないが、以下のもの：ラクトース(含水ならびに無水)、デンプン[非修飾（ コーンスターチ）または修飾(例えば、Colorconから入手可能なスターチ１５０ ０)]、マンニトール、ソルビトール、セルロース、無機硫酸塩およびリン酸塩を 包含する。崩壊剤は、これに限定されないが、以下のもの：グリコール酸デンプ ンナトリウム、カルメロースナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを包含 する。結合剤は、これに限定されないが、以下のもの：ゼラチン、コーンスター チ、修飾デンプン(スターチ１５５１、プレゼラチン化デンプン)、ヒドロキシプ ロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ ＰＣ）を包含する。修飾放出の用途に適した賦形剤の例は、これに限定されない が、以下のもの：高分子量ＨＰＭＣ、オイドラギット（Eudragit）として知られ るポリメタクリレーChemicals）およびワックス状物質、例えばベヘン酸グリセリル（コンプリトー ル 手］およびカルナウバロウを包含する。 本発明の湿式造粒工程の間に、結合剤、希釈剤および充填剤として用いられる 医薬上許容される賦形剤は、好ましくは、ラクトース、デンプン(コーンスター チ、可溶性デンプンまたはStarch１５５１)、ゼラチン、キサンタンガム、アル ギン酸ナトリウム、ポビドン(ＰＶＰ)、および微結晶セルロースまたは粉末化セ ルロースであり、これらの物質は、各々、エプロサルタンの安定な二水和物の形 成において促進剤として作用する。より好ましくは、賦形剤は、ラクトース、St arch１５５１、セルロースおよびポビドンである。最も好ましくは、賦形剤はラ クトース、セルロースおよびStarch１５５１である。 好ましくは、湿式造粒工程において用いた賦形剤は、必要なエプロサルタンの 単位用量の強度に応じて重量／重量を基礎として１−７０％で存在する。最も好 ましくは、高薬剤負荷の顆粒を得るために重量／重量を基準として賦形剤を１− ７％程度で配合してもよい。 本発明の固体投与形態の製法は、遊星型ミキサー、Ｖ−ブレンダー、高剪断グ ラニュレーター、流動床グラニュレーターまたは打錠機を用いて行う。所望によ り、無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メ チル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸 モノメタンスルホネートをまず通常の造粒装置を用いて適当な賦形剤と一緒に造 粒してもよい。この場合、賦形剤は約２−１０分（高剪断造粒に関する時間）で 形成されるに水和物を安定化する。所望により、造粒工程でほんの少量の水を用 いることで顆粒の乾燥を回避してもよく、このように製造した顆粒は直接圧縮性 即時または修飾放出投与形態の調製に適している。所望により、即時放出錠剤殻 を遅延放出性または徐放性を付与するポリマーの膜で被覆してもよい。 このように、本発明は(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフ ェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプ ロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物および医薬上許容される担体を含む 医薬組成物を提供する。医薬組成物を経口投与に適合させる。組成物は約５０ｍ ｇないし約１.０ｇ、好ましくは約２００ないし約４００ｍｇの(Ｅ)−α−[２− ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５ −イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和 物を含有する単位投与量の医薬組成物として提供される。このような組成物を通 常一日に１ないし４回、好ましくは一日に１ないし２回服用する。好ましい単位 投与形は錠剤またはカプセルを包含する。本発明の組成物は、ブレンド、充填お よび圧縮などの慣用的な混合方法により処方される。本発明において用いるのに 適当な医薬上許容される担体は、希釈剤、充填剤、結合剤および崩壊剤を包含す る。 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ −イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタン スルホネート二水和物は、他の医薬上活性な化合物と、例えば物理的に組み合わ せて、または連続投与により共同投与してもよい。本発明の化合物と他の活性な 化合物を医薬組成物に処方するのが好都合である。したがって、本発明はさらに (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ− イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンス ルホネート二水和物、医薬上許容される担体、および利尿剤、カルシウムチャン ネルブロッカー、β−アドレノセプターブロッカー、レニン阻害剤、およびアン ジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第二の医薬上活性な化合 物を含んでなる医薬組成物に関する。(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４− カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２− チオフェン−プロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物と組み合わせて医薬 組成物中に配合される化合物は、例えば、利尿剤、特にチアジド利尿剤、例えば ヒドロクロロチアジド、またはループ利尿剤、例えばフロセミド、カルシウムチ ャンネルブロッカー、特 にジヒドロピリジンアンタゴニスト、例えばニフェジピン(nifedipine)、β−ア ドレノセプターブロッカー、例えばプロプラノオール(propranolol)、レニン阻 害剤、例えばエナルキネン(enalkinen)、およびアンジオテンシン変換酵素阻害 剤、例えばカプトプリル(captopril)またはエナラプリル(enalapril)である。好 ましくは、医薬組成物は、２００−４００ｍｇの(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル− １−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチ レン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物を、６.２ ５−２５ｍｇのヒドロクロロチアジドと組み合わせて含有する。 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ −イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタン スルホネート二水和物を本発明に従って投与した場合に、許容できない毒性作用 はないと考えられる。 (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ −イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタン スルホネート二水和物はアンジオテンシンIIレセプターの遮断が効果的である疾 患を治療するのに有用である。好ましくは、この化合物は、単独でまたはその第 二の医薬上活性な化合物と組み合わせて高血圧、うっ血性心不全および腎不全の 治療において用いられる。加えて、(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カ ルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チ オフェンプロピオン酸モノメタンスルホネート二水和物は、左心室肥大退行、糖 尿病性腎臓病、糖尿病性網膜症、筋肉の退化、出血性卒中の治療、梗塞の一次お よび二次予防、アテロームの進行の予防およびアテロームの退行、血管形成また はバイパス手術後の再狭窄症の予防、認識力の向上、狭心症、緑内障および不安 などのＣＮＳ障害の治療に有用である。 以下の実施例は本発明の例示的なものである。これらの実施例はすでに定義し 、また以下の請求項で主張するような本発明の範囲を制限するものではない。 以下の実施例１−５において、「内部物質」なる用語は造粒される成分を意味し 、「外部物質」なる用語は顆粒と混合される成分を意味する。実施例 実施例１−５ ( Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ− イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンス ルホネート二水和物の調製および配合 表Ｉ 処方概略 実施例１ 実施例２ 実施例３ 実施例４ 実施例５ (％) (％) (％) (％) (％)内部物質 化合物Ａ＊ 30−50 60−80 50−70 50−70 50−70 ラクトース、含水 15−30 7−20 1−5 2−7 1−4 セルロース(アビセル) 2−15 7−20 − 2−8 − Starch１５５１ 2−17 − − 2−9 − ポビドン（ＰＶＰ） − 2−8 − − − 精製水 ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊ ＊＊外部物質 ポリエチレンオキシド − − 5−25 − ベヘン酸グリセリル 5−25 アビセルＰＨ１０２ 10−20 5−25 5−25 10−25 5−25 コーンスターチ 3−7 − − − − Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ − 2−8 − 2−8 − ステアリン酸 0.5−1.5 0.5−1.5 0.2−1.0 0.5−1.5 0.2−1.0 マグネシウム ＊ (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１ Ｈ −イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタン スルホネート・無水形態 ＊＊ 造粒中、組成物の二水和物の形成は考慮しない。 表Ｉは、以下の実施例１−５において詳細に記載する処方に用いられる重量／ 重量を基準として化合物Ａおよび賦形剤の量を要約したものである。 実施例１ 流動床グラニュレーター（UniGlatt）に、無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブ チル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル ]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンスルホネートおよび微粉末 ラクトースを入れ、Starch１５５１の水性懸濁液とホモジネートし、望ましい流 速でスプレーすることにより造粒し、Sartorius湿度計を用いて測定し、１１０ ℃で試験して５.５−６.５％のＬＯＤ（乾燥減量）に湿潤物質を乾燥させる。水 和物の形成をＴＧＡおよび粉末Ｘ線回折によりチェックする。乾燥顆粒を＃３０ メッシュスクリーンを通して加工処理し、ついで外部物質とブレンドすることに より圧縮混合物を調製し、錠剤を製造する。 実施例２ 内部物質を、コレット(Collette)ボール中、低細断設定で１分間予備混合し、 水を高細断設定で添加（数回にわけて添加）することにより４分間造粒操作に付 す。ついで、顆粒を適当なスクリーンを通して粉砕し、５.５−６.５％のＬＯＤ にまで乾燥させる。乾燥した顆粒を粉砕し、外部物質と混合し、圧縮して錠剤に する。錠剤が二水和形態の医薬物質を含有することを明らかにする。 実施例３ 内部物質を高剪断グラニュレーターで予備混合し、溶液中に含水ラクトースを 添加して、高細断設定で造粒する。二水和形態の活性成分を含有する顆粒を外部 微結晶セルロース（アビセルＰＨ１０２）およびステアリン酸マグネシウム］と 混合し、圧縮して徐放性を示す錠剤にする。実施例４ ７００リットルの高剪断フィールダー（Fielder）グラニュレーター、湿式粉 砕のための１／４”スクリーン、乾式粉砕のための＃２０メッシュスクリーンを 備えたQuadro Comil、全水分含量（ＬＯＤ）を約６％とするための流動床乾燥機 および８−２０ｋＰの範囲にある硬度の錠剤を圧縮するためのManesty Unipress を用いて、スケールアップしたバッチを製造する。こうして製造された錠剤が二 水和形態の活性成分を含有することを明らかにする。 実施例５ (Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ −イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタン スルホネート二水和物の顆粒（バッチサイズ：８ｋｇ）を、高細断設定でラクト ース溶液を用いて２５リットルのFielderボール中で製造する。ベヘン酸グリセ リル し、シフトさせる。＃１８−４０メッシュに切断した顆粒を、約６５℃で１５分 間、ベッドグラニュレーターを用いて熱処理に付す。冷却した二水和形態の活性 成分を含有する顆粒を外部物質と混合し、圧縮して徐放性を示す錠剤にする。 実施例６ ( Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]−１Ｈ− イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメタンス ルホネート二水和物の調製 エプロサルタン無水物を３.０Ｍのメタンスルホン酸水溶液中に懸濁した。懸 濁液を連続して撹拌し、６５−７０℃に加熱した。吸引濾過により得られた濾液 を７５℃で数分間維持して、溶液中に無水物が無いことを確かめた。溶液をゆっ くり外界温度に冷却し、無色透明結晶の医薬物質を濾過により収穫し、風乾した 。 本発明は前記した具体例に制限されず、前記の具体例および以下の請求項の範 囲内にあるあらゆる修正する権利も留保されることを認識すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/401 Ａ６１Ｋ 31/40 ６０１ 31/4164 31/415 ６０６ 31/4178 ６１２ 31/4409 31/44 ６０３ 45/00 45/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 デュッデュ，サルマ アメリカ合衆国19446ペンシルベニア州 ランズデイル、ドーン・ドライブ170番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル]− １Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノメ タンスルホネート二水和物である化合物。 ２．無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル) メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン 酸モノメタンスルホネートを酸含有の水溶液から再結晶することからなる請求項 １に記載の化合物の製法。 ３．酸がメタンスルホン酸である請求項２記載の方法。 ４．（ｉ）無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフ ェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプ ロピオン酸モノメタンスルホネートを１またはそれ以上の医薬上許容される賦形 剤と混合し； （ii）その混合物を水を用いて造粒し； （iii）その顆粒を所定の水分含量にまで乾燥することからなる 請求項１に記載の化合物の製法。 ５．医薬上許容される賦形剤が、希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑沢 剤からなる群より選択される請求項４記載の方法。 ６．請求項１に記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成 物。 ７．(ｉ)(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフェニル)メチル ]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロピオン酸モノ メタンスルホネート二水和物を含有する顆粒を製造し； （ii）該顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブレンドし、カプセルに充填す るか、または圧縮して錠剤にする ことからなる請求項１に記載の化合物を含有する固体投与形の製法。 ８．（ｉ）無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフ ェ ニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプロ ピオン酸モノメタンスルホネートを相対湿度９８％またはそれ以上で、外界温度 またはそれより高い温度で８日間またはそれ以上貯蔵し； （ii）二水和物を含有する顆粒を製造し； （iii）該顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブレンドし、カプセルに充填 するか、または圧縮して錠剤にする ことからなる請求項１に記載の化合物を含有する固体投与形の製法。 ９．（ｉ）無水形態の(Ｅ)−α−[２−ｎ−ブチル−１−[(４−カルボキシフ ェニル)メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]メチレン−２−チオフェンプ ロピオン酸モノメタンスルホネートを、酸含有水溶液から再結晶し； （ii）該二水和物を含有する顆粒を製造し； （iii）該顆粒を他の医薬上許容される賦形剤とブレンドし、カプセルに充填 するか、または圧縮して錠剤にする ことからなる請求項１に記載の化合物を含有する固体投与形の製法。 １０．酸がメタンスルホン酸である請求項９記載の方法。 １１．請求項１に記載の化合物、医薬上許容される担体ならびに、利尿剤、カ ルシウムチャンネルブロッカー、β−アドレノセプターブロッカー、レニン阻害 剤およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤からなる群より選択される第二の医薬 上活性な化合物を含んでなる医薬組成物。 １２.第二の医薬上活性な化合物が利尿剤である請求項１１記載の医薬組成物 。 １３．利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項１２記載の医薬組成物。 １４．第二の医薬上活性な化合物がループ利尿剤である請求項１１記載の医薬 組成物。 １５．ループ利尿剤がフロセミドである請求項１４記載の医薬組成物。 １６．第二の医薬上活性な化合物がカルシウムチャンネルブロッカーである請 求項１１記載の医薬組成物。 １７．カルシウムチャンネルブロッカーがニフェジピンである請求項１６記載 の医薬組成物。 １８．第二の医薬上活性な化合物がβ−アドレノセプターブロッカーである請 求項１１記載の医薬組成物。 １９．β−アドレノセプターブロッカーがプロプラノロールである請求項１８ 記載の医薬組成物。 ２０．第二の医薬上活性な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻害剤である請 求項１１記載の医薬組成物。 ２１．アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルで ある請求項１８記載の医薬組成物。 ２３．第二の医薬上活性な化合物がレニン阻害剤である請求項１１記載の医薬 組成物。 ２４．レニン阻害剤がエナルキネンである請求項２０記載の医薬組成物。 ２５．有効量の請求項１に記載の化合物をこれを必要とする対象に投与するこ とからなるアンジオテンシンIIレセプターの遮断方法。 ２６．高血圧の治療を必要とする対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投 与することからなる高血圧の治療法。 ２７．請求項１に記載の化合物と、利尿剤、カルシウムチャンネルブロッカー 、β−アドレノセプターブロッカー、レニン阻害剤およびアンジオテンシン変換 酵素阻害剤からなる群より選択される第二の医薬上活性な化合物とを段階的に、 または物理的に組み合わせて投与することからなる高血圧の治療法。 ２８．第二の医薬上活性な化合物が利尿剤である請求項２７記載の方法。 ２９．利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項２８記載の方法。 ３０.第二の医薬上活性な化合物がループ利尿剤である請求項２７記載の方法 。 ３１．ループ利尿剤がフロセミドである請求項３０記載の方法。 ３２．第二の医薬上活性な化合物がカルシウムチャンネルブロッカーである請 求項２７記載の方法。 ３３．カルシウムチャンネルブロッカーがニフェジピンである請求項３２記載 の方法。 ３４．第二の医薬上活性な化合物がβ−アドレノセプターブロッカーである請 求項２７記載の方法。 ３５．β−アドレノセプターブロッカーがプロプラノロールである請求項３４ 記載の方法。 ３６．第二の医薬上活性な化合物がアンジオテンシン変換酵素阻害剤である請 求項２７記載の方法。 ３７．アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルで ある請求項３６記載の方法。 ３８.第二の医薬上活性な化合物がレニン阻害剤である請求項２７記載の方法 。 ３９．レニン阻害剤がエナルキネンである請求項３８記載の方法。 ４０．有効量の請求項１に記載の化合物をうっ血性心不全の治療を必要とする 対象に投与することからなるうっ血性心不全の治療法。 ４１．有効量の請求項１に記載の化合物を腎不全の治療を必要とする患者に投 与することからなる腎不全の治療法。 ４２．医薬として用いる請求項１に記載の化合物。 ４２.アンジオテンシンIIレセプターの遮断が必要とされる疾患を治療するた めの医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。 ４３．高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の 使用。 ４４．うっ血性心不全を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の 化合物の使用。 ４５．腎不全を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の 使用。 ４６．高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物と 利尿剤の使用。 ４７．利尿剤がヒドロクロロチアジドである請求項４６記載の使用。 ４８．利尿剤がフロセミドである請求項４６記載の使用。 ４９．高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物と カルシウムチャンネルブロッカーの使用。 ５０．カルシウムチャンネルブロッカーがニフェジピンである請求項４９記載 の使用。 ５１．高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物と β−アドレノセプターブロッカーの使用。 ５２．β−アドレノセプターブロッカーがプロプラノロールである請求項５１ 記載の使用。 ５３．高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物と レニン阻害剤の使用。 ５４．レニン阻害剤がエナルキネンである請求項５３記載の方法。 ５５．高血圧を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物と アンジオテンシン変換酵素阻害剤の使用。 ５６．アンジオテンシン変換酵素阻害剤がカプトプリルまたはエナラプリルで ある請求項５５記載の使用。