CN1332167A - Eprosartan二水合物及其制备和制剂方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物、其制备方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物阻断血管紧张肽Ⅱ受体和治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。
Description
本申请是申请号为97193471.1的专利申请的分案申请。
本发明涉及药物活性化合物,其制备方法,含有该化合物的组合物以及使用该化合物治疗哺乳动物,特别是人的某些疾病的方法。更具体说,本发明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物、制备所述化合物的湿式造粒方法、含有这种化合物的组合物、以及使用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物阻断血管紧张肽II(AII)受体,和治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。
发明背景
已知化合物(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯被称作“Eprosartan”,所述化合物是1993年2月9日批准的美国专利5,185,351(专利’351)的主体。这个专利在实施例41中公开了制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式的方法。另外,专利’351公开了配制(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的常规技术,实施例108-111专门详述了某些制剂的制备方法。此化合物被提出可用在阻断血管紧张肽II受体,用来治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。
令人意外地发现,在制备固体形式(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式的湿式造粒法过程中,就地形成所述化合物的二水合物形式。此外,还发现,用酸的水溶液进行EPROSARTAN无水形式的重结晶可以得到其二水合物。二水合物与该化合物相应的无水形式相比,在固体剂型下具有更好的紧密性。当(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯用于药用进行配制时这是特别重要的。
发明概要
本发明提供一种新型二水合物形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯,特别是用于治疗表明发生了血管紧张肽II受体阻断的疾病(比如用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭)的药物组合物。
本发明也提供在(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式进行湿法造粒时制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的方法。
本发明的另一方面提供了通过在酸的水溶液中,特别是在甲磺酸水溶液进行(E)-α-[12-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式重结晶时制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的方法。
附图简述
图1、3和5分别表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯无水形式的差示扫描量热法(DSC)温度自记曲线、热重量分析(TGA)图和粉末X射线衍射(XRD)图。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式在约250℃附近表现出单一的热活动,即熔融吸热并伴随失重,这告诉我们,在熔融之后发生药物的分解(图1)。在TGA分析(热重量分析)〔图3〕中,在熔融之前没有观察到明显的失重,这表明该化合物不含有大量的表面吸附水和/或残留的溶剂。粉末X射线衍射图(图5)表现出特征性的衍射线条,相当于7、14、18.9、22.2和29度的2θ值。
图2、4和6分别表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的差示扫描量热法(DSC)温度自记曲线、热重量分析(TGA)图和粉末X射线衍射(XRD)图。
二水合物的DSC图(图2)表明在71℃、99℃和250℃附近有特征性的吸热峰。在图2中在124℃的吸热线相当于EPROSARTAN的二水合物重结晶脱水成为无水形式。通过使用赋形剂如乳糖、黄原胶、淀粉和明胶作为促进剂或稳定剂(即使二水合物稳定),进行(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯无水形式的造粒得到的二水合物,其典型的TGA在25-125℃的温度范围内表现出两步方式的水分损失(图4)。与第一步水分损失相联系的失水在25℃开始,到70℃时基本完成。这个失水量大约3%,按化学计量相当于每摩尔EPROSARTAN的无水物失去1摩尔水。与第二步水分损失相联系的水在75-125℃的范围内失去。该二水合物也表现出特征性的粉末X射线衍射(XRD)图。该XRD(图6)表现出特征的衍射谱线相当于8、10.8、16.8、21.9、26.6和30.4度的2θ值。
发明的详细说明
已知(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯以无水形式存在,其特征可以用图1、3和5的数据表示。此化合物具有如下的结构:
美国专利5,185,351要求保护(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯,即EPROSARTAN。所述专利的全部公开内容,包括此化合物的制备方法和用途都应该进行参考。专利’351的全部公开内容在此引作参考。
EPROSARTAN本身是无水的,在环境温度和湿度下,以及在加速的条件下(30℃/79%相对湿度或40℃/75%相对湿度至6个月)都是稳定的。在高湿度(一般可高达95%相对湿度)下这个药物也不吸收水分。然而,如果在环境温度或高温下储存在密封容器之前被浸湿,或者如果在环境温度或高温下,干粉储存在98%或更大的相对湿度下8天或更长,该化合物的无水形式就转变为水合的形式。在前一种情况下,通过浸湿药物得到水合物,该水合物形式是不稳定的,一般在干燥时要转变回无水形式。
按照本发明意外地发现,在将(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式进行湿法造粒加工成为固体剂型(比如胶囊或片剂)时,可以就地得到该化合物的稳定二水合物的形式。通过将该化合物的无水形式与一种或几种可药用的赋形剂混合,然后用水来造粒,就得到含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的颗粒。
通过用酸的水溶液,比如甲磺酸水溶液使EPROSARTAN的无水形式重结晶也可以制备EPROSARTAN的二水合物形式。
本发明的二水合物的特征用图2、4和6中的数据表示。还进一步表征了(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯及其二水合物的特性。使用了在环境温度下的单晶上收集的三维X射线衍射数据确定了无水EPROSARTAN和EPROSARTAN二水合物的晶体结构。无水物结晶呈三斜晶系,而二水合物结晶呈单斜晶系,晶胞的尺寸如下:
EPROSARTAN的空间群和单晶胞尺寸
参数 无水物 二水合物
空间群 P1 P21/C
a 8.65 18.35
b 12.68 17.10
c 13.66 17.35
α 112.7° 90°
β 101.4° 90.8°
γ 96.7° 90°
按照本发明,赋形剂比如乳糖、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、黄原胶、海藻酸钠和明胶,在造粒时以干粉或溶液状加入,促进(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水物向二水合物形式转化,它们还使这样形成的二水合物稳定。使用高剪切温式造粒方法制备固体剂型的(E)-α--[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯无水物时,一般在大约2-10分钟内完成二水合物的生成过程。这样制备的含有二水合物形式的药物颗粒可以被干燥,同时保持药物呈二水合物的形式。
含有该化合物的固体剂型的制备方法包括:(i)在水存在下制备含有呈其二水合物形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯和一种或几种可药用赋形剂的颗粒,和(ii)将所述的颗粒与其它的可药用的赋形剂掺混,填充入胶囊中,或者压成即时释放(在适当的溶剂中,在短时间内100%释放)或改变释放模式(持续释放或延迟释放)的片剂。这个制备含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物固体剂型的方法包括在湿法造粒的过程中就地形成该化合物的稳定的二水合物,赋形剂促进和稳定所述制剂。完全的水合作用发生在大约2分钟至24小时之间,在优选的赋形剂存在下,优选在大约2-10分钟。
为了制备含有呈二水合物形式(E)-α[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的颗粒,该化合物的无水形式最好与可药用的赋形剂,比如填料、稀释剂、崩解剂和粘合剂混合,用水造粒并干燥到预先确定的水含量(干燥损失)。按照本发明的湿式造粒方法,可以以所需的比例,任意组合地使用可药用的赋形剂,比如稀释剂、填料、粘合剂和崩解剂。在文献中充分叙述了在制药工业中通常使用的赋形剂,参见A.Wade和P.J.Weller(编辑)的《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients),美国药物协会(1994)。可药用的填料和稀释剂包括但不限于如下的物质:乳糖(含结晶水的以及无水的)、淀粉[未改性的(玉米淀粉)或改性的(比如Colorcon公司生产的Starch1500)]、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、无机硫酸盐和磷酸盐。崩解剂包括但不限于如下的物质:淀粉葡糖酸钠、羧甲基纤维素钠和交联的聚乙烯基吡咯烷酮,而粘合剂包括但不限于如下的物质:明胶、玉米淀粉、改性淀粉(Starch 1551、预胶凝化淀粉)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)。适合于改进释放应用的赋形剂的例子包括但不限于如下的物质:高分子量的HPMS、已知为Eudragits的聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚环氧乙烷、Polyox(Union Carbide公司)、改性乙基纤维素、Surelease(Colorcon)、交联的丙烯酸聚合物、Carbopol(BF GoodrichSpeciality Chemicals公司)和蜡类物质,比如山萮酸甘油酯(Compritol)、棕榈酸硬脂酸甘油酯(Precirol)和Gelucires(都来源于法国的Gattefosse公司)以及巴西棕榈蜡。
优选在本发明的湿式造粒方法中用作粘合剂、稀释剂和填料的可药用的赋形剂是乳糖、淀粉(玉米淀粉、可溶性淀粉或Starch 1551)、明胶、黄原胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和微晶纤维素或粉末纤维素,这些化合物中的每一种在形成稳定的EPROSARTAN二水合物的过程中的作用是促进剂。该赋形剂更优选为乳糖、Starch 1551、纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。最优选的赋形剂是乳糖、纤维素和Starch 1551。
根据所需的EPROSARTAN的单剂强度,在湿式造粒方法中使用的赋形剂的量优选为1-70%(重量)。为了制造具有高药物含量的颗粒,赋形剂的含量最优选低至1-7%(重量)。
按照本发明制备固体剂型的方法可以使用行星型混合器、V型混合机、高剪切造粒机、流化床造粒机或压片机实施。可以任选地使用通常的造粒设备,先用适当的赋形剂进行(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯的无水形式造粒,所述的赋形剂使在大约2-10分钟内(高剪切造粒时的时间)形成的二水合物稳定。在造粒阶段少使用水可以任选地避免对颗粒进行干燥,而且这样制造的颗粒适合于制备直接模压即时释放或改变释放的剂型。即时释放的片芯可以任选地包上聚合物膜使其具有延迟或持续释放的性能。
因此,本发明提供了一种含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物和可药用载体的药物组合物。该药物组合物适合于口服。该组合物以单剂药物组合物的形式存在,含有大约50mg至大约1.0g的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物,优选含有大约200mg至大约400mg。这样的组合物一般每日服1-4次,优选每日1-2次。优选的单剂剂型包括片剂或胶囊。本发明的组合物可以通过通常的混合方法比如掺混、填充和压片来进行配制。本发明使用的适当的可药用载体包括稀释剂、填料、粘合剂和崩解剂。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物可以与其它的具有药物活性的化合物一起服用,例如可以是经物理混合一起服用,也可以先后服用。一般说来,将本发明的化合物与其它的具有活性的化合物配合在一个药物组合物当中。因此本发明也涉及含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物、可药用的载体和第二种具有药物活性的化合物的药物组合物,第二种具有药物活性的化合物选自利尿剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺受体阻断剂、血管紧张肽原酶抑制剂和血管紧张肽转化酶抑制剂。可以与(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物一起包括在药物组合物中的化合物的例子有利尿剂,特别是噻嗪类利尿剂,象盐酸噻嗪,或者袢性利尿剂,象呋喃苯胺酸、钙通道阻断剂,特别是二氢吡啶拮抗剂,象硝苯吡啶、β-肾上腺受体阻滞剂,如心得安、血管紧张肽原酶抑制剂,象enalkinen和血管紧张肽转化抑制剂,象巯甲丙脯酸或enalapril。该药物组合物优选含有200-400mg(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物同时含有6.25-25mg盐酸噻嗪。
当按照本发明施用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物时,预期不会有不可接受的毒性效果。
(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物用于治疗血管紧张肽II受体的阻断疾病是有利的。该化合物优选单独使用或者与所述的第二种药物活性化合物一起使用,用来治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。此外,(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物在治疗左心室肥大性退行、糖尿病型肾病、糖尿病型视网膜病、肌肉退化、出血性中风、预防原发和继发性梗死、预防动脉粥样化进行和动脉粥样化退行、预防血管成型或旁路手术后的再狭窄、改善识别功能、咽峡炎、青光眼和中枢神经系统疾病如焦虑症等是有价值的。
下面的各实施例用来说明本发明。这些实施例并不限制本发明的范围,本发明的范围由上面来定义,并列于下面的权利要求当中。
在下面的实施例1-5中,术语“内部”表示被造粒的各个成分,术语“外部”表示与颗粒相混合的各个成分。
实施例
实施例 1-5(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-
2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的制备和制剂
表I
制剂汇总
实施例1(%) | 实施例2(%) | 实施例3(%) | 实施例4(%) | 实施例5(%) | |
内部 | |||||
化合物A* | 30-50 | 60-80 | 50-70 | 50-70 | 50-70 |
乳糖,含结晶水 | 15-30 | 7-20 | 1-5 | 2-7 | 1-4 |
纤维素(Avicel) | 2-15 | 7-20 | - | 2-8 | - |
Starch 1551 | 2-7 | - | - | 2-9 | - |
聚乙烯基吡咯烷酮(PVP) | - | 2-8 | - | - | - |
纯水 | ** | ** | ** | ** | ** |
外部 | |||||
聚环氧乙烷 | - | - | 5-25 | - | |
山萮酸甘油酯 | 5-25 | ||||
Avicel PH102 | 10-20 | 5-25 | 5-25 | 10-25 | 5-25 |
玉米淀粉 | 3-7 | - | - | - | - |
Ac-Di-Sol | - | 2-8 | - | 2-8 | - |
硬脂酸镁 | 0.5-1.5 | 0.5-1.5 | 0.2-1.0 | 0.5-1.5 | 0.2-1.0 |
*无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯
**组成不考虑在造粒的过程中形成二水合物
上面的表I汇总了在制剂中使用的化合物A和赋形剂的量(重量),各制剂详见下面的实施例1-5。
实施例1
在UniGlatt流化床造粒机中加入无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯和细颗粒乳糖,使用Starch 1551的水悬浮液将其均匀化,以所需的流动速率喷雾造粒,将潮湿的颗粒干燥,直至在110℃用Sartorius湿度计测定的LOD(干燥损失)为5.5-6.5%。用TGA和粉末X-射线衍射检验水合物的生成。将干燥的颗粒通过30#目的筛子,然后与“外部”各个成分掺和制备压片料并制造出片剂。
实施例2
在低破碎设置之下,在Collette转筒中预混合“内部”组分1分钟,然后在高破碎设置下加入水(分成几部分加入)造粒4分钟。然后将颗粒通过适当的筛子筛选,干燥至LOD5.5-6.5%。将干燥过的颗粒磨碎,与“外部”组分混合,压成片。该片剂表现出含有二水合物形式的药物。
实施例3
在高剪切造粒机中预混合“内部”各组分,在高破碎设置下,用加到溶液中的含结晶水乳糖造粒。该颗粒含有呈二水合物形式的活性物,将其与“外部”各组分[高分子量的聚环氧乙烷(Polyox,UnionCarbide公司)、微晶纤维素(Avicel PH102)和硬脂酸镁]混合并压成片剂,它显示出持续释放的特性。
实施例4
使用700L装有1/4”湿磨用筛和#20目干磨用筛的Quadro Comil高剪切Fielder造粒机、总温含量(LOD)大约6%的流化床干燥器和用于压制硬度为8-20kP的Manesty Unipress压机按比例制备批料。这样制造的片剂显示出含有二水合物显示的活性物。
实施例5
在高剪切设置下,使用25L的Fielder滚筒,用乳糖溶液制造(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的颗粒(每批8kg)。将与山萮酸甘油酯(Compritol,Gattefosse公司)混合的颗粒进行滚压、磨碎和过筛。使用床式造粒机在大约65℃将在#18-40目筛分的颗粒进行热处理15分钟。冷却的颗粒含有二水合物形式的活性物,将其与“外部”各组分混合,压制成显示持续释放效能的片剂。
实施例6制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲
基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物
在3.0M的甲磺酸水溶液中悬浮EPROSARTAN的无水物。连续地搅拌该悬浮液并加热到65-70℃。使抽吸得到的过滤液在75℃下保持几分钟,以确保在溶液中不存在无水物。将该溶液缓慢地冷却到环境温度,过滤得到无色透明的结晶状药物,用空气干燥。
应该明白,本发明不限于上述的说明性的实施方案,保留在这些说明的实施方案和在如下的权利要求的范围内进行各种改变。
Claims (6)
1.一种化合物即(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的制备方法,该方法包括:
(i)将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯与一种或几种可药用的赋形剂混合;
(ii)用水将该混合物造粒;以及
(iii)将该颗粒干燥到预先确定的水含量。
2.按照权利要求1的方法,其中可药用的赋形剂选自稀释剂、填料、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
3.含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的固体剂型的制备方法,该方法包括:
(i)制备含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的颗粒;以及
(ii)将所述颗粒与其它的可药用的赋形剂混合,充填到胶囊中或压成片。
4.制备含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的化合物的固体剂型的方法,该方法包括:
(i)在环境温度或更高的温度下,在98%或更高的相对湿度下储存无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯8天或更长的时间;
(ii)制备含有二水合物的颗粒;以及
(iii)将所述的颗粒与其它的可药用赋形剂混合,充填到胶囊中或压成片。
5.制备含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯二水合物的化合物的固体剂型的方法,该方法包括:
(i)用含有酸的水溶液将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1-H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸单甲烷磺酸酯重结晶;
(ii)制备含有二水合物的颗粒;以及
(iii)将所述的颗粒与其它的可药用赋形剂混合,充填到胶囊中或压成片。
6.按照权利要求5的方法,其中的酸是甲磺酸。
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CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
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DE10230272A1 (de) * | 2002-07-05 | 2004-01-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen |
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Cited By (2)
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