CZ310198A3 - Dihydrát eprosartanu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob a použití - Google Patents

Dihydrát eprosartanu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ310198A3
CZ310198A3 CZ983101A CZ310198A CZ310198A3 CZ 310198 A3 CZ310198 A3 CZ 310198A3 CZ 983101 A CZ983101 A CZ 983101A CZ 310198 A CZ310198 A CZ 310198A CZ 310198 A3 CZ310198 A3 CZ 310198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
active ingredient
carboxyphenyl
methylene
Prior art date
Application number
CZ983101A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293345B6 (cs
Inventor
Nageswara R. Palepu
Gopadi M. Venkatesh
Sarma Duddu
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21765344&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ310198(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ310198A3 publication Critical patent/CZ310198A3/cs
Publication of CZ293345B6 publication Critical patent/CZ293345B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceuticky aktivní sloučeniny, způsobu její přípravy, prostředků obsahujících tuto sloučeninu a způsobů použití této sloučeniny při léčbě určitých chorobných stavů u savců, zejména u člověka. Konkrétněji se tento vynález týká dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, způsobu granulace za vlhka pro přípravu této sloučeniny, prostředků obsahujících tuto sloučeninu a způsobů použití dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové pro blokování receptorů angiotensinu II (AII) a pro léčení hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové je známa pod jménem eprosartan a je předmětem US patentu č. 5 185 351 (patent '351) publikovaného 9. února 1993. Tento patent uveřejňuje v příkladu 41 způsob přípravy bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9
9 9 • α ·* • · · · • ·· • · · 9 • · · ··«· ·· • ·« ·· · · • · • · · • · ·«· ··♦· ·· (Ε)-α-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Navíc patent '351 uveřejňuje konvenční způsoby přípravy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a příklady 108 až 111 uvádějí zvláštní podrobnosti pro přípravu určitých prostředků. Tato sloučenina je nárokována k použití při blokování receptorů angiotensinu II a při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.
S překvapením bylo nalezeno, že forma dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]—lH-imidazol-5-yl]methylen-2thiofenpropionové se vytváří během přípravy pevných dávkových forem z bezvodé formy této sloučeniny během způsobu granulace za vlhka. Navíc se ukázalo, že lze dihydrát eprosartanu obdržet rekrystalizací bezvodé formy z vodného kyselého roztoku. Dihydrát má zlepšenou kompatibilitu v pevné dávkové formě ve srovnání s odpovídající bezvodou formou sloučeniny. To je zvláště důležité při přípravě monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové pro terapeutické použití.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje dihydrát jako novou formu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, zejména ve farmaceutických prostředcích pro léčbu onemocnění, při kterých se indikuje blokování receptorů angiotensinu II, například při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin.
♦·
9 9 · • 9 9 9 ··· · 9 «
Tento vynález též poskytuje způsob přípravy dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyf enyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vlhkou granulací bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové.
Další aspekt tohoto vynálezu poskytuje způsob přípravy dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové rekrystalizací bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové z vodného kyselého roztoku, zejména z vodného roztoku kyseliny methansulfonové.
Přehled obrázků na výkresech
Níže se uvádí stručný popis obrázků.
Obrázky 1, 3 a 5 ukazují kalorimetrický termogram diferenciálního snímání (DSC), výsledky termogravimetrické analýzy (TGA) a práškové rentgenové difrakce (XRD) vzorku bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové.
Bezvodá forma monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové vykazuje jeden tepelný krok, endotermické tání zhruba při 250 °C, spojený s úbytkem hmotnosti, který ukazuje, že po tání následuje rozklad této to* ·» • · · · to to · · > ·· · · « • · to o· toto
- 4 • to
složky léku (obr. 1). Při termogravimetrické analýze (TGA) se nepozoruje před táním signifikantní úbytek hmotnosti (obr.
3), což ukazuje, že tato sloučenina neobsahuje významná množství povrchově adsorbované vody a/nebo zbytkových rozpouštědel. Práškový difrakční rentgenogram (obr. 5) vykazuje charakteristické difrakční čáry odpovídající hodnotám 2Θ 7°, 14°, 18,9°, 22,2° a 29°.
Obrázky 2, 4 a 6 ukazují termogram z diferenciálního kalorimetrického snímání (DSC) a výsledky termogravimetrické analýzy (TGA) a práškový rentgenový difrakční rentgenogram (XRD) formy díhydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové.
DSC dihydrátu (obr. 2) vykazuje 3 charakteristické endothermní píky zhruba při 71 °C, 99 °C a 250 °C. Exothermní děj na obr. 2 při 124 °C odpovídá rekrystalizaci dihydrátu eprosartanu na bezvodou formu při dehydrataci. Obr. 4 ukazuje typický průběh TGA pro dihydrát obdržený granulováním bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové s pomocnou látkou, jako je laktóza, xanthanová guma, škrob a želatina, která působí tak, že usnadňuje nebo stabilizuje (to jest stabilizuje dihydrát), s dvoustupňovou ztrátou vlhkosti v teplotním rozmezí 25 až 125 °C. Ztráta vody spojená se ztrátou vlhkosti v prvním kroku začíná při 25 °C a je v podstatě dokončena při 70 °C. Tato ztráta hmotnosti činí okolo 3 %, což stechiometricky odpovídá jednomu molu vody na mol bezvodého eprosartanu. Voda spojená se ztrátou vlhkosti v druhém kroku se ztrácí v teplotním rozmezí 75 °C až 125 °C. Dihydrát též vykazuje charakteristický difrakční práškový rentgenogram
- 5 »» (XRD). XRD (obr. 6) vykazuje charakteristické difrakční čáry odpovídající hodnotám 2Θ 8°, 10,8°, 16,8°, 21,9°, 26,6° a 30,4°.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Je známo, že monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové existuje v bezvodé formě a charakterizuje se údaji ukázanými na obr. 1, 3 a 5. Tato sloučenina má tuto strukturu:
Monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l- [ - (4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové je nárokován v US patentu č. 5 185 351. Je třeba odkázat na tento patent ohledně plného znění včetně způsobů přípravy a použití této sloučeniny. Úplné uveřejnění patentu '351 se zahrnuje zde formou odkazu.
Eprosartan je bezvodý a je sám o sobě stabilní při teplotě a vlhkosti okolí stejně tak jako za podmínek zrychlených zkoušek (30 °C/79 % relativní vlhkosti nebo 40 °C/75 % relativní vlhkosti po dobu 6 měsíců). Tato léková • · to · to toto ·
složka nezachycuje ani při vyšších vlhkostech vodu (obvykle až do 95 % relativní vlhkosti). Avšak bezvodá forma této sloučeniny se převádí na hydratovanou formu, pokud je před skladováním navlhčena v uzavřené nádobě při teplotách místnosti nebo při vyšších teplotách nebo pokud se suchý prášek uchovává při relativní vlhkosti 98 % nebo vyšší při teplotách místnosti nebo při vyšších teplotách po dobu 8 dnů nebo déle. V prvním případu, kdy se hydrát obdrží navlhčením lékové složky, není hydratovaná forma stabilní a obecně se převádí sušením zpět na bezvodou formu.
V souladu s tímto nálezem se neočekávaně zjistilo, že lze připravit stabilní formu dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methy1]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové in šitu během způsobu vlhké granulace bezvodé formy této sloučeniny při získávání pevných dávkových forem (například tobolek a tablet). Granule obsahující dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové se připraví smísením bezvodé formy sloučeniny s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami s následující granulací s vodou.
Formu dihydrátu eprosartanu lze též připravit rekrystalizací bezvodé formy eprosartanu z vodného kyselého roztoku, například z vodného roztoku kyseliny methansulfonové.
Dihydrát podle tohoto vynálezu se charakterizuje údaji ukázanými na obr. 2, 4 a 6. Bezvodá forma monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a jeho dihydrát se charakterizují dále. Krystalová struktura • · · · 4 • · <
« · »· « · * · • · i • ··· · » bezvodého eprosartanu a dihydrátu eprosartanu se zjištovala na základě trojrozměrných údajů rentgenové difrakce získávaných na monokrystalech při teplotách místnosti. Bezvodá forma krystalizuje v trojklonné soustavě, zatímco dihydrát krystalizuje v jednoklonné soustavě s následujícími hodnotami krystalové mřížky:
Prostorová grupa a mřížkové konstanty eprosartanu
Parametr Bezvodá forma Dihydrát
Prostorová grupa Pl P21/C
a 0,865 nm 1,835 nm
b 0,1268 nm 1,710 nm
c 0,1366 nm 1,735 nm
a 112,7° 90°
β 101,4° 90,8°
T 96,7° 90°
Podle tohoto vynálezu se pomocné látky, jako je laktóza, škrob, poly(vinylpyrrolidon) (Povidon, PVP), xanthanová guma, alginát sodný a želatina přidávají při granulaci jako suchý prášek nebo v roztoku a usnadňují převedení bezvodé formy na formu dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a stabilizují takto vytvořený dihydrát. Vytváření dihydrátu se obvykle ukončí zhruba během 2 až 10 min s použitím vysokosmykového granulačního způsobu při přípravě pevných dávkových forem bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové. Takto připravený granulát obsahující
<*· « · β *
> · · • · » · složku léku ve formě dihydrátu se může sušit a tato složka se udrží v hydratované formě.
Způsob přípravy pevné dávkové formy obsahující tuto sloučeninu zahrnuje:
(i) přípravu granulí obsahujících monomethansulfonat kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a ve formě dihydrátu v přítomnosti vody a jedné nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek a (ii) smísení těchto granulí s dalšími přijatelnými pomocnými látkami pro plnění do tobolek nebo lisování do tablet s okamžitým uvolňováním (100% uvolnění v krátkém časovém intervalu ve vhodném rozpouštěcím prostředí) nebo s modifikovaným uvolňováním (pozdržené uvolňování nebo zpožděné uvolňování).
Tento způsob přípravy pevných dávkových forem obsahujících dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové zahrnuje vytváření stabilního dihydrátu této sloučeniny in sítu v průběhu vlhké granulace a toto vytváření dihydrátu je usnadněno a stabilizováno některou pomocnou látkou. Úplná hydratace nastává v průběhu 2 min až 24 h, nejlépe v průběhu 2 až 10 min za přítomnosti preferovaných pomocných látek.
Pro získávání granulí obsahujících kyselinu (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionovou ve formě jejího dihydrátu se bezvodá forma sloučeniny dobře promísí s farmaceuticky ft ft ft · • ftftft ftft • ft ftft • « ft • ftft ftftft · ft ftft ft • ♦ ftft přijatelnými pomocnými látkami, jako jsou plnidla, zřeďovací látky, rozvolňovadla a pojivá, granuluje se vodou a suší na předem určený obsah vody (ztráta sušením). V souladu se způsobem vlhké granulace podle tohoto vynálezu lze použít jakoukoliv kombinaci farmaceuticky přijatelných pomocných látek (například zřeďovacích látek, plnidel, pojiv a rozvolňovadel v žádaných poměrech). Pomocné látky obvykle užívané ve farmaceutickém průmyslu se dostatečně popisují v literatuře (viz Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade a P. J. Weller (redakce), American Pharmaceutical Association (1994)). Farmaceuticky přijatelná plnidla a zřeďovací látky zahrnují, bez omezení na tyto příklady, laktózu (vodnou i bezvodou), škrob [nemodifikovaný (kukuřičný škrob) nebo modifikovaný (například škrob 1500 dodávaný firmou Colorcon)], mannitol, sorbitol, celulózu, anorganické sírany nebo fosforečnany. Rozvolňovadla zahrnují, bez omezení na tyto příklady, natriumglykolát škrobu, karmelózu sodnou a zesilovaný polyvinylpyrrolidon a pojivá zahrnují, bez omezení na tyto příklady, želatinu, kukuřičný škrob, modifikovaný škrob (škrob 1551, pregelatinizovaný škrob), hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC) a hydroxypropylcelulózu (HPC). Pomocné látky vhodné pro použití s modifikovaným uvolňováním zahrnují, bez omezení na tyto příklady, vysokomolekulární HPMC, polymethakrylatové polymery známé jako Eudragity, polyethylenoxid, PolyoxR (Union Carbide Corporation), modifikovanou ethylcelulózu, SureleasuR (Colorcon), zesítované polymery kyseliny akrylové, CarbopolR (BF Goodrich Speciality Chemicals) a voskové materiály, jako je glycerylbehenat (CompritolR), glycerylpalmitostearat (PrecirolR a GeluciresR (všechny od firmy Gattefosse S.a., Francie) a karnaubský vosk.
Přednostně jsou farmaceuticky přijatelnými pomocnými φ φ « Λ · *··«··· « « · ·· · · · «··» ·· ·*····· ·· · ·
- 10 látkami použitými jako pojivá, zřeďovací látky a plnidla při způsobu vlhké granulace podle tohoto vynálezu laktóza, škrob (kukuřičný škrob, rozpustný škrob nebo škrob 1551), želatina, xanthanová guma, alginat sodný, Povidon (PVP) a mikrokrystalická či práškovaná celulóza, a každá tato látka usnadňuje vytváření stabilního dihydrátu eprosartanu. Vhodnějšími pomocnými látkami jsou laktóza, škrob 1551, celulóza a Povidon (PVP). Nejvhodnějšími pomocnými látkami jsou laktóza, celulóza a škrob 1551.
Je vhodné, aby pomocné látky použité při způsobu vlhké granulace byly přítomny v množství 1 až 70 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost základu, v závislosti na požadované síle dávkové jednotky eprosartanu. Nejvhodnější je přítomnost pouhého 1 až 7 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost základu, pomocných látek pro přípravu granulátu s vysokým obsahem léku.
Způsob přípravy pevných dávkových forem podle tohoto vynálezu se může provádět s použitím planetového mísícího zařízení, mísícího zařízení typu V, vysokosmykového granulačního zařízení, granulátoru s fluidním ložem nebo tabletovacího stroje. Monomethansulfonat bezvodé formy kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl] -1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové se může případně granulovat nejprve s vhodnou pomocnou látkou s použitím konvenčního granulačního zařízení a tato pomocná látka stabilizuje dihydrát, který se vytváří během 2 až 10 min (doba trvání vysokosmykové granulace). Případně se lze vyhnout sušení granulátu použitím menšího množství vody v granulačním stupni a s obdržením granulátu vhodného pro přímé lisování dávkových forem s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním. Jádra tablet s okamžitým uvolňováním mohou být případně to « · to to • · · tototo* ·· «· ·· • to to • toto ··* « · • · · • to ·· to · potažena polymerní membránou zajišťující schopnost zpožděného či pozdržovaného uvolňování.
Tento vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku. Farmaceutický prostředek se přizpůsobuje perorálnímu podávání. Dodává se jako farmaceutický prostředek jednotkové dávky obsahující od zhruba 50 mg do zhruba 1,0 g dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, nejlépe od přibližně 200 do asi 400 mg. Takový prostředek se normálně užívá lx až 4x denně, nejlépe lx nebo 2x denně. Preferované jednotkové dávkové formy zahrnují tablety či tobolky. Prostředek podle tohoto vynálezu se může připravovat konvenčními způsoby přidávání, jako je míšení, plnění a lisování. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosné látky pro použití podle tohoto vynálezu zahrnují zřeďovací látky, plnidla, pojivá a rozvolňovadla.
Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové může být podáván spolu s jinými farmaceuticky aktivními látkami, například současně ve fyzikální kombinaci nebo postupným podáváním. Je obvyklé, jestliže se sloučenina podle tohoto vynálezu a jiná aktivní látka připraví v jednom farmaceutickém prostředku. Proto se tento vynález též vztahuje k farmaceutickým prostředkům obsahujícím dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové, farmaceuticky přijatelnou nosnou látku a další farmaceuticky účinnou sloučeninu «φ φφ ·* * φ Φφφφ • φ φφφ φ · ΦΦΦ· · • φ φ · φφφφ φφ ·* ·· · · φ φ φ · zvolenou ze skupiny zahrnující diuretikum, blokátor vápníkových kanálků, blokátor β-adrenoceptorů, reninový inhibitor a inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin. Příklady sloučenin, které mohou být součástí farmaceutických prostředků v kombinaci s dihydrátem monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové jsou diuretika, zejména thiazidová diuretika, jako je hydrochlorthiazid nebo kličková diuretika, jako je furosemid, blokátory vápníkových kanálků, zejména antagonisté dihydropyridinu, jako je nifedipin, blokátory β-adrenoreceptorů, jako je propranolol, reninové inhibitory, jako je enalkinen a inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin, jako je kaptopril nebo enalapril. Je vhodné, aby farmaceutický prostředek obsahoval 200 až 400 mg dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-[ (4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové v kombinaci s 6,25 až 25 mg hydrochlorthiazidu.
Při podávání dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yllmethylen-2-thiofenpropionové podle tohoto vynálezu se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky.
Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové je použitelný pro léčbu onemocnění, při kterých by bylo prospěšné blokování receptoru angiotensinu II. Tato látka se přednostně podává samotná nebo v kombinaci s jinými farmaceuticky účinnými sloučeninami při léčbě hypertenze, městnavého srdečního selhání a selhání ledvin. Dále má dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]- 13
-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové význam při léčbě regrese hypertrofie levé komory, diabetické nefropatie, diabetické retinopatie, svalové degenerace, hemoragické mrtvice, při primární a sekundární prevenci infarktu, při prevenci progrese ateromu a regrese ateromu, při prevenci restenózy po angioplastice nebo po chirurgickém zavedení bypassu, pro zlepšení rozpoznávací funkce, při angíně pectoris, glaukomu a při poruchách centrálního nervového systému, jako je úzkost.
Následující příklady slouží pro ilustraci tohoto vynálezu. Tyto příklady nemají omezovat rozsah tohoto vynálezu definovaný výše a patentové nároky definované níže.
V příkladech 1 až 5, které následují, termín vnitřní složky znamená složky, které se granulují a termín vnější složky znamená látky, které se mísí s granulátem.
Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 5
Příprava a prostředky dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové
- 14 Tabulka I
Souhrn údajů o prostředcích
Příklad 1 (%) Příklad 2 (%) Příklad 3 (%) Příklad 4 (%) Příklad 5 (%)
Vnitřní složky
Sloučenina A* ** 30-50 60-80 50-70 50-70 50-70
Vodná laktóza 15-30 7-20 1-5 2-7 1-4
Celulóza (Avicel) 2-15 7-20 - 2-8 -
Škrob 1551 2-7 - - 2-9 -
Povidon (PVP) - 2-8 - - -
Čištěná voda ** ** ** ** **
Vnější složky
Polyethylenoxid - - 5-25 -
Glycerylbehenat 5-25
Avicel PH102 10-20 5-25 5-25 10-25 5-25
Kukuřičný škrob 3-7 - - - -
Ac-Di-Sol - 2-8 - 2-8 -
Stearat
hořečnatý 0,5-1,5 0,5-1,5 0,2-1,0 0,5-1,5 0,2-1,0
* Bezvodá forma monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové ** Složení nebere v úvahu vytváření dihydrátu v průběhu granulace.
• · • · ··
• ····*·· • · « · · «······ ·· ··
Tabulka I shrnuje v hmotnostních procentech množství sloučeniny A a pomocných látek použitých v prostředcích popsaných podrobně dále v příkladech 1 až 5.
Příklad 1
Granulátor s fluidním ložem UniGlatt se naplní bezvodou formou monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a laktózou Impalpable Lactose, homogenizuje vodnou suspenzí škrobu 1551 a granuluje rozprašováním při žádaném průtoku a suché/vlhké hmotnosti vyjádřené jako LOD (ztráty sušením) 5,5 až 6,5 % stanovené s použitím měřidla vlhkosti Sartorius testovaného při 110 °C. Tvorba hydrátu se ověřuje TGA a práškovou rentgenovou difrakcí.
Suchý granulát se ponechá projít sítem s velikostí částice 30 mesh (rozměr řástice 0,542 mm) a poté se připraví lisovací směs míšením s vnějšími složkami a zhotoví se tablety.
Příklad 2
Vnitřní složky se předmísí v Colettově míse během 1 min při nízkém nastavení desintegrace a granulují po dobu 4 min přídavkem vody (po dílech) při vysokém nastavení desintegrace. Granulát se potom umele, sítuje vhodným sítem a suší na LOD (ztrátu sušením) 5,5 až 6,5 %. Sušený granulát se mele s vnějšími složkami a lisuje do tablet. Ukazuje se, že tablety obsahují lékovou látku ve formě dihydrátu.
Příklad 3
Vnitřní složky se předmísí ve vysokosmykovém granu• ·
- 16 ·· ·· ·· • · · · · · • · · ·· • » ···· · • · · · ····* ·* ·· lačním zařízení a granulují při vysokém nastavení desintegrace s přídavkem vodné laktózy v roztoku. Granulát obsahující aktivní látku ve formě dihydrátu se mísí s vnějšími složkami [polyethylenoxid o vysoké molekulové hmotnosti (PolyoxR, Union Carbide Corporation), mikrokrystalickou celulózou (Avicel PH102) a stearatem hořečnatým] a lisuje do tablet, které vykazují profily pozdrženého uvolňování.
Příklad 4
Připraví se vážená šarže s použitím vysokosmykového granulátoru Fielder o objemu 700 litrů, Quadro Comil opatřeného sítem 1/4 (6,35 mm) pro vlhké mletí a sítem s rozměrem částice 0,85 mm (20 mesh) pro suché mletí, sušícího zařízení s fluidním ložem pro celkový obsah vlhkosti (LOD) okolo 6 % a zařízení Manesty Unipress pro lisování tablet o tvrdosti v rozmezí od 8 až do 20 kPa. Takto připravené tablety vykazují obsah účinné složky ve formě dihydrátu.
Příklad 5
Granulát (velikost vsádky 8 kg) dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové se připraví ve 25 litrové Fielderově míse s použitím roztoku laktózy při vysokém nastavení desintegrace. Granulát míšený p
s glycerylbehenatem [Compritol , Gattefosse S.a.] je zhuštěný válcováním, mletý a prosetý. Rozbité granule o rozměru částice 0,370 až 0,907 mm (18 až 40 mesh) se podrobí tepelnému zpracování s použitím granulátoru s fluidním ložem zhruba při 65 °C během 15 min. Ochlazený granulát obsahující aktivní složku ve formě dihydrátu sě smísí s vnějšími • · • toto · i • · « ·· ··
- 17 • to · to··· ·· složkami a lisuje do tablet vykazujících profil pozdrženého uvolňování.
Příklad 6
Příprava dihydrátu monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové
Bezvódý eprosartan se suspenduje ve vodném roztoku 3 , OM roztoku kyseliny methansulfonové. Suspenze se nepřetržitě míchá a zahřívá na 65 až 70 °C. Filtrát obdržený s pomocí odsávání se udržuje při 75 °C po dobu několika minut, aby se zajistilo, že v roztoku není bezvodá forma. Roztok se pomalu ochladí na teplotu místnosti a čistá bezbarvá krystalická léková látka se získává filtrací a suší na vzduchu.
Je třeba si uvědomit, že tento vynález se neomezuje na výše popsaná ztělesnění a vyhrazuje se právo na popsaná ztělesnění i na všechny modifikace vyskytující se v rámci následujících patentových nároků.
• · ft ·· • ft • ft
• · · • · · • · • · · • · ··· ft · • •
• · • · • • •
• ftft ftftft · · · ft • · • ·
RATENTOVÉ

Claims (55)

  1. NÁROKY
    1. Sloučenina, kterou je dihydrát monomethansulfona tu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-ylJmethylen-2-thiofenpropionové.
  2. 2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provádí rekrystalizace bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové z vodného roztoku obsahujícího kyselinu.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že touto kyselinou je kyselina methansulfonová.
  4. 4. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:
    (i) míšení bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, (ii) granulování směsi s vodou a • · · · · • · ···· · • · · · ···· ·· ·· ···· ·· · (iii) sušení granulátu na předem určený obsah vody.
  5. 5. Způsob podle nároku 4,vyznačuj ící se t í m, že se farmaceuticky přijatelná pomocná látka zvolí ze skupiny zahrnující zřeďovací látky, plnidla, pojivá, rozvolňovadla a maziva.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
  7. 7. Způsob přípravy pevné dávkové formy obsahující sloučeninu podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:
    (i) příprava granulí obsahujících dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové a (ii) míšení těchto granulí s jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami pro plnění do tobolek nebo pro lisování do tablet.
  8. 8. Způsob přípravy pevné dávkové formy obsahuj ící sloučeninu podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje tyto kroky (i) uchovávání bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenyl)methyl]-lH-imidazol-5-
    A A
    A Α «Α A · A A
    A AA AAA A A
    AAAAA
    -yl]methylen-2-thiofenpropionové při relativní vlhkosti 98 % nebo vyšší při teplotách místnosti nebo při vyšších teplotách po dobu 8 dnů nebo déle, (ii) příprava granulí obsahujících dihydrát a (iii) míšení těchto granulí s jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami pro plnění do tobolek nebo lisování do tablet.
  9. 9. Způsob přípravy pevné dávkové formy obsahující sloučeninu podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:
    (i) rekrystalizace bezvodé formy monomethansulfonatu kyseliny (E)-a-[2-n-butyl-l-[(4-karboxyfenylJmethyl]-lH-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové z vodného roztoku obsahujícího kyselinu, (ii) příprava granulí obsahujících dihydrát a (iii) míšení těchto granulí s jinými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami pro plnění do tobolek nebo lisování do tablet.
  10. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačuj ící se t í m, že touto kyselinou je kyselina methansulfonová.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, farmace«· »· · ·· « · · · ♦· · · • ·· · · • · · · · · » · » · · ···· ·· ······· ·« ·· • 9 9 9
    9 ·· ··· · » * 9 9
    99 uticky přijatelnou nosnou látku a druhou farmaceuticky aktivní složku zvolenou ze skupiny obsahující diuretikum, blokátor vápníkových kanálků, blokátor β-adrenoreceptorů, reninový inhibitor a inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že druhou farmaceuticky aktivní složkou je diuretikum.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že tímto diuretikem je hydrochlorthiazid.
  14. 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou složkou je kličkové diuretikum.
  15. 15. Farmaceutické složení podle nároku 14, vyznačující se tím, že tímto kličkovým diuretikem je furosemid.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou složkou je blokátor vápníkových kanálků.
    - 22
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16, vyznačující se tím, že tímto blokátorem vápníkových kanálků je nifedipin.
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou složkou je blokátor β-adrenoreceptorů.
  19. 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že tímto blokátorem β-adrenoreceptorů je propranolol.
  20. 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou složkou je inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin.
  21. 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 18, vyznačující se tím, že tímto inhibitorem enzymu přeměňujícího angiotensin je kaptopril nebo enalapril.
  22. 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že touto druhou farmaceuticky účinnou složkou je inhibitor reninu.
  23. 23. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, vyznačující se tím, že tímto inhibitorem
    9
    9 9 99 reninu je enalkinen.
  24. 24. Způsob blokování receptorů angiotensinu II, vyznačující se tím, že se osobě, která potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  25. 25. Způsob léčby hypertenze, vyznačuj ící se t í m, že se osobě, která potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  26. 26. Způsob léčby hypertenze, vyznačuj ící se t í m, že se po sobě nebo současně ve fyzické kombinaci podává sloučenina podle nároku 1 a druhá farmaceuticky aktivní složka zvolená ze skupiny obsahující diuretikum, blokátor vápníkových kanálků, blokátor β-adrenoreceptorů, inhibitor reninu a inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin.
  27. 27. Způsob podle nároku 26,vyznačuj ící se t í m, že touto druhou farmaceuticky účinnou složkou je diuretikum.
  28. 28. Způsob podle nároku 27,vyznačuj ící se t í m, že tímto diuretikem je hydrochlorthiazid.
  29. 29. Způsob podle nároku 26, vyznačuj ící < * · · · · • · · «· • 4 ·· · · * • · t · ··«· «4 »· účinnou složkou a c u ] i c i je furosemid.
    a c u j i c i účinnou složkou se t i m, že touto druhou farmaceuticky je kličkové diuretikum.
  30. 30. Způsob podle nároku 29, v y z n se t i m, že tímto kličkovým diuretikem
  31. 31. Způsob podle nároku 26, v y z n se t i m, že touto druhou farmaceuticky je blokátor vápníkových kanálků.
  32. 32. Způsob podle nároku 31, v y z n se t i m, že tímto blokátorem vápníkových kanálků je nifedipin.
  33. 33. Způsob podle nároku 26, vyznačuj ící se t i m, že touto druhou farmaceuticky účinnou složkou je blokátor β-adrenoreceptorů.
  34. 34. Způsob podle nároku 33, vyznačuj ící se t i m, že tímto blokátorem β-adrenoreceptorů je propranolol.
  35. 35. Způsob podle nároku 26,vyznačuj ící se t i m, že touto druhou farmaceuticky aktivní složkou je inhibitor enzymu přeměňujícího angiotensin.
    « <,' 9 4 Λ 9ϋ · ♦ 4 4 • Ο « ♦ · 4 · · · · · ·
    4 4 · · ···»
    9 9 φ · 4 Π 44 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 ·
    9 9 4 4 9 4444449 ΦΜ « *
    - 25
  36. 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se t í m, že tímto inhibitorem enzymu přeměňujícího angiotensin je kaptopril nebo enalapril.
  37. 37. Způsob podle nároku 26,vyznačuj ící se t í m, že touto druhou farmaceuticky účinnou složkou je inhibitor reninu.
  38. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačuj ící se t í m, že tímto inhibitorem reninu je enalkinen.
  39. 39. Způsob léčby městnavého srdečního selhání, vyznačující se tím, že se osobě, která potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  40. 40. Způsob léčby renálního selhání, vyznačující se tím, že se osobě, která potřebuje tuto léčbu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  41. 41. Sloučeniny podle nároku 1, k použití jako léčivo.
  42. 42. Použití sloučeniny podle nároku 1, při výrobě léku pro léčbu onemocnění, při kterých se indikuje blokování receptoru angiotensinu II.
    - 26 '· · »· »· >4» ·· ► · · ♦ ·· · 4 · · · O · · f · «· · 4 4 • · ·< O » · · ···· 4
    44« · · · 4 · t··· « · ··«♦·«· 4« «·
  43. 43. Použití sloučeniny podle nároku 1, při výrobě léku pro léčbu hypertenze.
  44. 44. Použití sloučeniny podle nároku 1, při výrobě léku pro léčbu městnavého srdečního selhání.
  45. 45. Použití sloučeniny podle nároku 1, při výrobě léku pro léčbu renálního selhání.
  46. 46. Použití sloučeniny podle nároku 1, při výrobě léku pro léčbu hypertenze.
  47. 47. Použití podle nároku 46, kde diuretikem je hydrochlorthiazid.
  48. 48. Použití podle nároku 46, kde diuretikem je furosemid.
  49. 49. Použití sloučeniny podle nároku 1 a blokátoru vápníkových kanálků při výrobě léku pro léčbu hypertenze.
  50. 50. Použití podle nároku 49, kde blokátorem vápníkových kanálků je nifedipin.
    9 9 9
    9 9 « 9 9
    9·
    9 · • fe · » fefe • 9 99 9 • · fefe • fefe · fe · fefe fefefefe ♦ • fe ♦ • » «·
  51. 51. Použití sloučeniny podle nároku 1 a blokátoru β-adrenoreceptoru při výrobě léku pro léčbu hypertenze.
  52. 52. Použití podle nároku 51, kde blokátorem β-adrenoreceptorů je proparanolol.
    .
    reninu při
    Použití sloučeniny podle nároku 1 a inhibitoru výrobě léku pro léčbu hypertenze.
  53. 54. Použití podle nároku 53, kde reninovým inhibitorem je enalkinen.
  54. 55. Použití sloučeniny podle nároku 1 a inhibitoru enzymu přeměňujícího angiotensin při výrobě léku pro léčbu hypertenze.
  55. 56. Použití podle nároku 55, kde inhibitorem enzymu přeměňujícího angiotensin je kaptopril nebo enalapril.
    • Β ·*
    Ο Β Β ♦ • ΒΒ
    Β · · «
    Β Β * •ΒΒΒ Β· • Β
    Β •· · ·· · $4
    Β · · Β Β
    Β · « « • ·
CZ19983101A 1996-03-29 1997-03-26 Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové CZ293345B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1441496P 1996-03-29 1996-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ310198A3 true CZ310198A3 (cs) 1999-03-17
CZ293345B6 CZ293345B6 (cs) 2004-04-14

Family

ID=21765344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983101A CZ293345B6 (cs) 1996-03-29 1997-03-26 Dihydrát monomethansulfonatu kyseliny (E)-alfa-[2-n-butyl-1-[(4-karboxyfenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiofenpropionové

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0889880B1 (cs)
JP (1) JP4316013B2 (cs)
CN (2) CN1214682A (cs)
AP (1) AP901A (cs)
AR (1) AR006439A1 (cs)
AT (1) ATE239723T1 (cs)
AU (1) AU726694B2 (cs)
BG (1) BG64095B1 (cs)
BR (1) BR9708336A (cs)
CA (1) CA2250395C (cs)
CZ (1) CZ293345B6 (cs)
DE (1) DE69721749T2 (cs)
DK (1) DK0889880T3 (cs)
DZ (1) DZ2199A1 (cs)
EA (1) EA001958B1 (cs)
EG (1) EG23889A (cs)
ES (1) ES2198564T3 (cs)
HK (1) HK1016594A1 (cs)
HU (1) HU228263B1 (cs)
ID (1) ID16507A (cs)
IL (1) IL126319A0 (cs)
MA (1) MA24437A1 (cs)
MY (1) MY117682A (cs)
NO (2) NO311760B1 (cs)
NZ (1) NZ332008A (cs)
OA (1) OA11176A (cs)
PL (1) PL188816B1 (cs)
PT (1) PT889880E (cs)
RO (1) RO118870B1 (cs)
SK (1) SK282346B6 (cs)
TR (1) TR199801954T2 (cs)
TW (1) TW434239B (cs)
UA (1) UA49880C2 (cs)
UY (1) UY24504A1 (cs)
WO (1) WO1997036874A1 (cs)
ZA (1) ZA972686B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2294515C (en) * 1997-06-27 2007-08-28 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan monohydrate
BR9814877A (pt) * 1997-11-17 2000-10-03 Smithkline Beecham Corp Formulações de dosagem oral de elevada carga medicamentosa de liberação imediata e modificada e processos para sua fabricação
US6558699B2 (en) * 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
ID25640A (id) 1998-03-04 2000-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya
ZA991922B (en) * 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
PL193673B1 (pl) * 1998-07-20 2007-03-30 Smithkline Beecham Corp Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
AU1157500A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
CZ301913B6 (cs) * 1999-04-28 2010-07-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Farmaceutický prípravek pro predcházení, lécení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo predproliferacní retinopatie
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
KR20020089433A (ko) * 2000-04-12 2002-11-29 노파르티스 아게 유기화합물의 조합
CA2467095A1 (en) * 2001-11-23 2003-05-30 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
RU2004137109A (ru) * 2002-05-17 2005-10-10 Новартис АГ (CH) Комбинация блокатора рецептора ангиотензина ii и бетаблокатора для вторичной профилактики инфаркта миокарда
DE10230272A1 (de) * 2002-07-05 2004-01-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen
CA2514921C (en) 2003-01-31 2013-04-30 Sankyo Company, Limited Combined use of olmesartan medoxomil and azelnidipine or amlodipine for the treatment of arteriosclerosis and hypertension
US8361507B2 (en) 2007-07-25 2013-01-29 Hetero Drugs Limited Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan
WO2009084028A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate
CN101333216A (zh) 2008-08-03 2008-12-31 浙江华海药业股份有限公司 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺
CN113354553B (zh) * 2021-06-03 2023-09-15 北京宝诺康医药科技有限公司 一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
AU9137791A (en) * 1990-12-14 1992-07-08 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
EA001958B1 (ru) 2001-10-22
HK1016594A1 (en) 1999-11-05
NO311760B1 (no) 2002-01-21
PL329046A1 (en) 1999-03-01
MY117682A (en) 2004-07-31
EP0889880A1 (en) 1999-01-13
EA199800873A1 (ru) 1999-02-25
MA24437A1 (fr) 1998-10-01
DE69721749T2 (de) 2004-03-25
JP4316013B2 (ja) 2009-08-19
AP9700956A0 (en) 1997-04-30
ATE239723T1 (de) 2003-05-15
EP0889880B1 (en) 2003-05-07
UA49880C2 (uk) 2002-10-15
CA2250395C (en) 2005-09-06
BG102822A (en) 1999-11-30
NZ332008A (en) 1999-05-28
IL126319A0 (en) 1999-05-09
TR199801954T2 (xx) 1998-12-21
DE69721749D1 (de) 2003-06-12
CN1332167A (zh) 2002-01-23
CN1214682A (zh) 1999-04-21
WO1997036874A1 (en) 1997-10-09
JP2000508632A (ja) 2000-07-11
AU726694B2 (en) 2000-11-16
BG64095B1 (bg) 2003-12-31
HUP9902769A2 (hu) 2000-03-28
PL188816B1 (pl) 2005-04-29
CA2250395A1 (en) 1997-10-09
AU2547097A (en) 1997-10-22
ZA972686B (en) 1997-09-29
TW434239B (en) 2001-05-16
HUP9902769A3 (en) 2000-04-28
SK132298A3 (en) 1999-03-12
ES2198564T3 (es) 2004-02-01
BR9708336A (pt) 1999-08-03
ID16507A (id) 1997-10-02
DZ2199A1 (fr) 2002-12-03
PT889880E (pt) 2003-09-30
DK0889880T3 (da) 2003-09-01
AP901A (en) 2000-11-23
NO984503D0 (no) 1998-09-28
AR006439A1 (es) 1999-08-25
EP0889880A4 (en) 1999-06-23
RO118870B1 (ro) 2003-12-30
HU228263B1 (en) 2013-02-28
EG23889A (en) 2007-12-12
CZ293345B6 (cs) 2004-04-14
OA11176A (en) 2003-05-13
NO2002005I1 (no) 2002-09-02
UY24504A1 (es) 1997-09-19
SK282346B6 (sk) 2002-01-07
NO984503L (no) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ310198A3 (cs) Dihydrát eprosartanu, farmaceutický prostředek s jeho obsahem, způsob a použití
US6558699B2 (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
US6517871B1 (en) Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form
KR100876302B1 (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법
EP1814527B2 (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine
CA2706292A1 (en) A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
EP1033974B1 (en) High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
US6420412B2 (en) Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation
KR100477295B1 (ko) 에프로사르탄이수화물,그의제조방법및조성물
CZ2001227A3 (cs) Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170326