EA001958B1 - Дигидрат эпросартана и способ его получения и готовая препаративная форма - Google Patents
Дигидрат эпросартана и способ его получения и готовая препаративная форма Download PDFInfo
- Publication number
- EA001958B1 EA001958B1 EA199800873A EA199800873A EA001958B1 EA 001958 B1 EA001958 B1 EA 001958B1 EA 199800873 A EA199800873 A EA 199800873A EA 199800873 A EA199800873 A EA 199800873A EA 001958 B1 EA001958 B1 EA 001958B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- compound according
- pharmaceutically active
- diuretic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Это изобретение относится к дигидрату монометансульфоната (Е)-α-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил] метилен-2-тиофенпропионовой кислоты, способу его получения, содержащим его композициям и способам использования этого соединения для блокирования рецепторов ангиотензина II и для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
Description
Область техники, к которой относится изобретение Это изобретение относится к фармацевтически активному соединению, способу его получения, содержащим его композициям и способам использования этого соединения при лечении некоторых болезненных состояний у млекопитающих, особенно человека. Более определенно, настоящее изобретение относится к дигидрату монометансульфоната (Е)-а-[2-нбутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты, способу мокрого гранулирования для получения этого соединения, композициям, содержащим это соединение, и способам использования дигидрата монометансульфоната (Е)-а-[2-нбутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты для блокирования рецепторов ангиотензина II (АП) и для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
Предпосылки создания изобретения
Соединение монометансульфонат (Е)-а-[2н-бутил-1- [(4-карбоксифенил)метил] - 1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты известно под названием эпросартан и оно является предметом патента США № 5 185 351 (патент '351), выданном 9 февраля 1993. В этом патенте в примере 41 описывается способ получения безводной формы монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]1Н-имидазол-5-ил]-метилен-2-тиофенпропионовой кислоты. Помимо этого, в патенте '351 описываются общепринятые методики изготовления готовой препаративной формы монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты и в примерах 108-111 в частности подробно описывается получение некоторых готовых препаративных форм. Заявляется, что это соединение применяется при блокировании рецепторов ангиотензина II и его можно использовать при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
Неожиданно было обнаружено, что дигидратированная форма монометансульфоната (Е)а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Нимидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты образуется ίη δίΐιι во время способа мокрого гранулирования для получения твердых лекарственных форм безводной формы этого соединения. Дополнительно было обнаружено, что дигидрат эпросартана получают перекристаллизацией безводной формы из водного кислотного раствора. Дигидрат имеет улучшенные свойства в том, что он лучше прессуется в твердую лекарственную форму по сравнению с соответствующей безводной формой этого соединения. Это особенно важно, когда мономе тансульфонат (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил) метил] - 1Н -имидазол-5 -ил] метиле н-2 -тио фенпропионовой кислоты изготовляют в виде готовой препаративной формы для терапевтического использования.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новую дигидратированную форму монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н-имидазол-5 -ил]метилен-2тиофенпропионовой кислоты, особенно в фармацевтических композициях для лечения болезней, в которых показана блокада рецепторов ангиотензина II, например, при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.
Настоящее изобретение предлагает также способ получения дигидрата монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н -имидазол-5 -ил] метилен-2 -тио фенпро пионовой кислоты во время мокрого гранулирования безводной формы монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты.
Другой аспект этого изобретения предлагает способ получения дигидрата монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н-имидазол-5 -ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты путем перекристаллизации безводной формы монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты из водного кислотного раствора, особенно водного раствора метансульфоновой кислоты.
Краткое описание фигур
На фиг. 1, 3 и 5, соответственно, показаны дифференциальная сканирующая калориметрическая (ДСК) термограмма, термогравиметрический анализ (ТГА) и порошковая дифракция рентгеновских лучей (ΧΒΌ) безводной формы монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифенил)метил] - 1Н-имидазол-5 ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты.
Безводная форма монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты проявляет одно термическое явление, эндотермическое плавление при температуре около 250°С, ассоциированное с потерей массы, предполагающее, что за плавлением следует разложение лекарственного вещества (фиг. 1). Никакой потери массы до плавления не наблюдается в его ТГА (термогравиметрический анализ) (фиг. 3), это свидетельствует о том, что это соединение не содержит значительных количеств адсорбированной на поверхности воды и/или остаточных растворителей. Порошковая рентгенограмма (фиг. 5) проявляет характери стические линии дифракции, соответствующие для 2θ величинам 7, 14, 18,9, 22,2 и 29°.
На фиг. 2, 4 и 6 показаны, соответственно, дифференциальная сканирующая калориметрическая (ДСК) термограмма, термогравиметрический анализ (ТГА) и порошковая рентгенограмма (ΧΚΌ) дигидратированной формы монометансульфоната (Е)-а- [2-н-бутил-1 - [(4карбоксифенил)метил] - 1Н-имидазол-5ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты.
ДСК дигидрата (фиг. 2) проявляет 3 характеристических эндотермических пика приблизительно при 71°С, 99°С и 250°С. Экзотермический пик на фиг. 2 при 124°С соответствует перекристаллизации дигидрата эпросартана и превращения в безводную форму при дегидратации. Типичный ТГА для дигидрата, полученного гранулированием безводной формы (Е)-а-[2н-бутил-1 - [(4-карбоксифенил)метил] - 1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты с носителем (инертная среда для активного ингредиента), таким как лактоза, ксантановая камедь, крахмал и желатин, который действует в качестве облегчающего превращение средства или стабилизатора (т.е. стабилизации дигидрата), проявляет двустадийную потерю влаги в температурном диапазоне 25-125°С (фиг. 4). Потеря воды, связанная с потерей влаги на первой стадии, начинается при 25°С и по существу завершается при 70°С. Эта потеря массы составляет до около 3%, соответствуя стехиометрически одному молю воды на моль безводного эпросартана. Потеря воды, связанной с потерей влаги на второй стадии, происходит при температурном диапазоне 75-125°С. Дигидрат проявляет также характеристическую порошковую рентгенограмму (ΧΚΌ). ΧΚΌ (фиг. 6) проявляет характеристические линии дифракции, соответствующие для 2θ величинам 8, 10,8, 16,8, 21,9, 26,6 и 30,4°.
Подробное описание изобретения
Известно, что монометансульфонат (Е)-а[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]-1Нимидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты существует в безводной форме и характеризуется данными, показанными на фиг. 1, 3 и 5. Это соединение имеет следующую струк-
Монометансульфонат (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4карбоксифенил)метил] -1 Н-имидазол-5 -ил] метилен2-тиофенпропионовой кислоты, эпросартан, заявлен в патенте США № 5 185 351. Ссылка на этот патент предполагает полное его описание, включая способы получения и использования этого соединения.
Эпросартан безводный и сам по себе стабилен при температуре окружающей среды и влажности, а также при акселерирующих условиях (30°С/79% относительной влажности или 40°С/75% относительной влажности в течение вплоть до 6 месяцев). Это лекарственное вещество не собирает влагу при более высоких влажностях (типично вплоть до 95% относительной влажности). Однако, безводная форма соединения превращается в гидратированную форму, если соединение увлажняется до хранения в закрытом контейнере при температуре окружающей среды или более высоких температурах или, если сухой порошок хранят при относительной влажности 98% или выше и при температуре окружающей среды или более высоких температурах в течение 8 дней или дольше. В первом случае, где гидрат получают увлажнением лекарственного средства, гидратированная форма нестабильна и обычно превращается обратно в безводную форму во время сушки.
В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было обнаружено, что стабильная дигидратированная форма монометансульфоната (Е)-а- [2-н-бутил-1 - [(4-карбоксифенил)метил]-1 Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты получается ιη зйи во время обработки мокрой грануляцией безводной формы этого соединения для превращения в твердые лекарственные формы (например, капсулы или таблетки). Гранулы, содержащие дигидрат монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4карбоксифенил)метил] - 1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты, получают смешиванием безводной формы этого соединения с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями с последующей грануляцией с водой.
Дигидратированную форму эпросартана можно также получить перекристаллизацией безводной формы эпросартана из водного кислотного раствора, например, водного раствора метансульфокислоты.
Дигидрат настоящего изобретения характеризуется данными, показанными на фиг. 2, 4 и
6. Безводная форма монометансульфоната (Е)α- [2-н-бутил-1 - [(4-карбоксифенил)метил]- 1Нимидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионо-вой кислоты и его дигидрат были характеризованы далее. Кристаллическая структура как безводного эпросартана, так и дигидрата эпросартана, была определена из данных трехмерной дифракции рентгеновских лучей, полученных на монокристаллах при комнатных температурах. Безводная форма кристаллизуется в триклинную систему, тогда как дигидрат кристаллизуется в моноклинную систему со следующими размерами ячейки:
Размеры пространственной группы и элементарной ячейки эпросартана
Параметр | Безводный | Дигидрат |
Пространственная группа | Р1 | Р21/С |
а | 8,65А° | 18,35А° |
Ь | 12,68А° | 17,10А° |
с | 13,66А° | 17,35А° |
а | 112,7° | 90° |
β | 101,4° | 90,8° |
γ | 96,7° | 90° |
Согласно настоящему изобретению, носители, такие как лактоза, крахмал, поли(винилпирролидон) (повидон, ПВП), ксантановая камедь, альгинат натрия и желатин, добавленные в виде порошка или в растворе при грануляции, облегчают превращение безводной формы в дигидратированную форму монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н-имидазол-5 -ил] метилен-2 -тиофенпропионовой кислоты и стабилизируют таким образом образованный дигидрат. Образование дигидрата обычно завершается приблизительно через 2-10 мин с использованием способа мокрой грануляции с высоким сдвигающим усилием при получении твердых лекарственных форм безводного монометансульфоната (Е)-а[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Нимидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты. Полученный таким образом гранулят, который содержит лекарственное средство в форме дигидрата, можно высушить при поддержании лекарственного вещества в гидратированной форме.
Способ получения твердой дозированной формы, содержащей это соединение, предусматривает: (1) получение гранул, содержащих монометансульфонат (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифенил)метил] - 1Н-имидазол-5 -ил] метилен-2-тиофенпропионовой кислоты в его дигидратированной форме, в присутствии воды и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей и (ίί) смешивание этих гранул с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, чтобы наполнить в капсулы или прессовать в таблетки, проявляющие профили немедленного высвобождения (100% высвобождение за короткий период времени в подходящей среде растворения) или модифицированного высвобождения (длительное высвобождение или замедленное высвобождение). Этот способ получения твердых дозированных форм, содержащих дигидрат монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты, включает образование ίη кйи стабильного дигидрата этого соединения во время мокрого гранулирования, причем это образование ускоряется и стабилизируется эксципиентом. Полная гидратация имеет место в течение приблизительно от 2 мин до 24 ч, предпочти тельно в течение приблизительно 2-10 мин в присутствии предпочтительных эксципиентов.
Чтобы получить гранулы, содержащие монометансульфонат (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н-имидазол-5 -ил]метилен-2тиофенпропионовой кислоты в его дигидратированной форме, безводную форму соединения хорошо смешивают с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как наполнители, разбавители, дезинтегрирующие средства и связующие, гранулируют с водой и сушат до достижения заданного содержания воды (потеря при сушке). В соответствии со способом мокрой грануляции настоящего изобретения, можно использовать любую комбинацию фармацевтически приемлемых эксципиентов, например, разбавителей, наполнителей, связующих и дезинтегрирующих средств в желаемых пропорциях. Эксципиенты, обычно используемые в фармацевтической промышленности, полно описаны в литературе [ссылка на НапбЬоок оГ РйагтасеиИса1 Ехс1р1еп1к, А. \Уабе апб Р.1. ^е11ег (Ебйогк), Атепсап Р11агтасеиОса1 Аккошайоп (1994)]. Фармацевтически приемлемые наполнители и разбавители включают, но не ограничиваются ими, следующие компоненты: лактозу (водную, а также безводную), крахмал [немодифицированный (кукурузный крахмал) или модифицированный (например, крахмал 1500, доступный от Со1огсоп)], маннит, сорбит, целлюлозу, неорганические сульфаты и фосфаты. Дезинтегрирующие средства включают, но не ограничиваются ими, следующие компоненты: натриевую соль гликолята крахмала, натриевую соль кармеллозы и сшитый поливинилпирролидон, и связующие включают, но не ограничиваются ими, следующие компоненты: желатин, кукурузный крахмал, модифицированный крахмал (крахмал 1551, предварительно оклейстеризованный крахмал), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и гидроксипропилцеллюлозу (НРС). Примеры носителей, подходящих для применения с модифицированным высвобождением, включают, но не ограничиваются ими, следующие компоненты: НРМС с высокой молекулярной массой, полиметакрилатные полимеры, известные как эудрагиты, полиэтиленоксид, полиокс® (Ипюп СагЫбе СогрогаНоп), модифицированную этилцеллюлозу, сурелеазу® (Со1огсоп), сшитые полимеры акриловой кислоты, карборол® (БР СообпсЕ Брес1а1йу СйепнсаЕ) и воскообразные материалы, такие как глицерил-бегенат (компритол®), глицерилпальмитостеарат (прецирол®) и гелуциры® [все от СаИеГокке Б. а., Ргапсе] и карнаубский воск.
Предпочтительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые в качестве связующих, разбавителей и наполнителей во время способа мокрой грануляции, представляют собой лактозу, крахмал (кукурузный крахмал, растворимый крахмал или крахмал 1551), желатин, ксантановую камедь, альгинат натрия, повидон (ПВП) и микрокристаллическую или порошкообразную целлюлозу, каждый из которых действует в качестве средства, облегчающего образование стабильного дигидрата эпросартана. Более предпочтительными такими носителями являются лактоза, крахмал 1551, целлюлоза и повидон (ПВП). Очень предпочтительно, когда носителями являются лактоза, целлюлоза и крахмал 1551.
Предпочтительно, когда эксципиенты, используемые в способе мокрой грануляции, присутствуют в количестве 1-70% в расчете на массу в зависимости от требуемой эффективности унифицированной дозы эпросартана. Очень предпочтительно, когда эксципиенты могут присутствовать в таком малом количестве как 17% в расчете на массу, чтобы получить гранулы с высоким лекарственным содержанием.
Способ получения твердых дозированных форм по настоящему изобретению можно проводить с использованием смеси, полученной на планетарной мешалке, У-смесителя, гранулятора с высоким сдвигающим усилием, гранулятора с псевдосжиженным слоем или таблеточной машины. Безводную форму монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н -имидазол-5 -ил] метилен-2 -тио фенпро пионовой кислоты необязательно можно гранулировать сначала с подходящим эксципиентом, используя общепринятое оборудование для гранулирования, причем этот эксципиент стабилизирует дигидрат, который образуется приблизительно через 2-10 мин (продолжительность времени для гранулирования при высоком сдвигающем усилии). Сушки гранул необязательно можно избежать путем использования меньшего количества воды на стадии гранулирования, и полученные таким образом гранулы пригодны для получения прямым прессованием дозированных форм с немедленным или модифицированным высвобождением активного ингредиента. Ядра таблеток с немедленным высвобождением необязательно можно покрыть мембраной из полимера, придающего замедленное или длительное высвобождение.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, которая содержит дигидрат монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]-1Н -имидазол-5 -ил] метилен-2 -тио фенпро пионовой кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция приспособлена для перорального введения. Композиция представляется в виде фармацевтической композиции с унифицированной дозой, содержащей от около 50 мг до около 1,0 г дигидрата монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты, предпочтительно от около 200 до около 400 мг.
Такую композицию обычно принимают от 1 до 4 раз в день, предпочтительно 1 или 2 раза в день. Предпочтительные единичные дозированные формы включают таблетки или капсулы. Композиции этого изобретения можно превратить в готовую форму общепринятыми методами получения смеси, такими как смешивание, наполнение и прессование. Подходящие фармацевтически приемлемые носители для использования в этом изобретении включают разбавители, наполнители, связующие и дезинтегрирующие средства.
Дигидрат монометансульфоната (Е)-а-[2н-бутил-1 - [(4-карбоксифенил)метил] - 1Н-имидазол-5 -ил] метилен-2 -тиофенпропионовой кислоты можно назначать совместно с другими фармацевтически активными соединениями, например, в виде физической комбинации или последовательным введением. Удобно соединение этого изобретения и другое активное соединение превращать в форму фармацевтической композиции. Таким образом, это изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим дигидрат монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты, фармацевтически приемлемый носитель и второе фармацевтически активное соединение, выбранное из группы, включающей диуретик, блокатор кальциевых каналов, блокатор β-адренорецептора, ингибитор ренина и ингибитор фермента, превращающего ангиотензин. Примерами соединений, которые можно включить в фармацевтические композиции в комбинации с дигидратом монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н-имидазол-5 -ил] метилен-2 -тиофенпропионовой кислоты, являются диуретики, особенно тиазидный диуретик, такой как гидрохлортиазид, или диуретик, угнетающий реабсорбцию натрия и хлоридов не только в проксимальных и дистальных канальцах, но и в петле Генле (петлевой диуретик), такой как фуросемид, блокаторы кальциевых каналов, особенно дигидропиридиновые антагонисты, такие как нифедипин, блокаторы β-адренорецептора, такие как пропранолол, ингибиторы ренина, такие как эналкинен, и ингибиторы фермента, превращающего ангиотензин, такие как каптоприл и эналаприл. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит 200-400 мг дигидрата монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты в комбинации с 6,25-25 мг гидрохлортиазида.
Когда дигидрат монометансульфоната (Е)а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Нимидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты вводят в соответствии с настоящим изобретением, неприемлемые токсикологические действия не ожидаются.
Дигидрат монометансульфоната (Ε)-α-[2н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5 -ил] метилен-2 -тиофенпропионовой кислоты можно использовать для лечения болезней, в которых будет благотворна блокада рецепторов ангиотензина II. Предпочтительно, когда это соединение используют, отдельно или в комбинации с этими вторыми фармацевтическими соединениями, при лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности. Дополнительно, дигидрат монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифенил)метил] - 1Н-имидазол-5 -ил] метилен-2-тиофенпропионовой кислоты ценен для лечения регрессии гипертрофии левого желудочка, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, геморрагического удара, первичной и вторичной профилактики инфаркта, профилактики прогрессирования атеромы и регрессии атеромы, профилактики рестеноза после пластической операции на сосудах или операции с шунтированием, улучшения познавательной функции, лечения стенокардии, глаукомы и нарушения в ЦНС, такого как тревожное состояние.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Эти примеры не предназначаются для ограничения объема этого изобретения, как определено здесь выше и как заявлено здесь ниже.
В примерах, приведенных ниже, термин внутренние означает ингредиенты, которые гранулируют, и термин внешние означает ингредиенты, которые связаны с гранулированием.
Примеры
Примеры 1-5
Получение и готовая препаративная форма дигидрата монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил1-[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н-имидазол-5 -ил] метилен-2 -тиофенпропионовой кислоты
Таблица1. Сводка готовых препаративных форм
Пример 1 (%) | Пример2 (%) | Пример3 (%) | Пример4 (%) | Пример 5 (%) | |
Внутренние | |||||
Соединение А* | 30-50 | 60-80 | 50-70 | 50-70 | 50-70 |
Лактоза, безводная | 15-30 | 7-20 | 1-5 | 2-7 | 1-4 |
Целлюлоза (авицел) | 2-15 | 7-20 | - | 2-8 | - |
Крахмал 1551 | 2-7 | - | - | 2-9 | - |
Повидон (ПВП) | - | 2-8 | - | - | - |
Очищенная вода | ** | ** | ** | ** | ** |
Внешние | |||||
Полиэтиленоксид | - | - | 5-25 | - | |
Глицерилбегенат | 5-25 | ||||
Авицел РН102 | 10-20 | 5-25 | 5-25 | 10-25 | 5-25 |
Кукурузный крахмал | 3-7 | - | - | - | - |
Ас-И-8о1 | - | 2-8 | - | 2-8 | - |
Стеарат магния | 0,5-1,5 | 0,5-1,5 | 0,2-1,0 | 0,5-1,5 | 0,2-1,0 |
*Безводная форма монометансульфоната (Е)-а-[2-нбутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н-имидазол-5-ил] метилен-2-тиофенпропионовой кислоты, **Композиция не учитывает образование дигидрата во время гранулирования.
В приведенной выше таблице суммированы количества в расчете на массу соединения А и носителей, использованных в готовых препаративных формах, подробно описанных в приведенных ниже примерах 1-5.
Пример 1.
Гранулятор с псевдоожиженным слоем; ипЮ1а11, загружают безводной формой монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты и неосязаемой лактозой, гомогенизируют с водной суспензией крахмала 1551 и гранулируют путем распыления при желательной скорости потока и мокрую массу сушат до ΕΘΌ (потеря при сушке) 5,5-6,5%, измеренной с использованием измерителя влаги 8айогш5, испытанного при 110°С. Образование гидрата контролируют посредством ТГА и порошковой дифракции рентгеновских лучей. Сухой гранулят просеивают через сито меш № 30 и затем смесь для прессования получают смешиванием с внешними ингредиентами и изготовляют таблетки.
Пример 2.
Внутренние компоненты предварительно смешивают в резервуаре Со11с11с в течение 1 мин в режиме слабого измельчения и гранулируют в течение 4 мин путем добавления воды (добавляют в частях) в режиме сильного измельчения. Гранулят затем просеивают через подходящее сито и сушат до ЬОЭ 5,5-6,5%. Высушенный гранулят дробят, смешивают с внешними ингредиентами и прессуют в таблетки. Было показано, что таблетки содержат лекарственное вещество в форме дигидрата.
Пример 3.
Внутренние ингредиенты предварительно смешивают в грануляторе в режиме сильного измельчения и гранулируют в режиме сильного измельчения с водной лактозой, добавленной в растворе. Гранулят, содержащий активный ингредиент в дигидратированной форме, смешивают с внешними ингредиентами (полиэтилен оксид с высокой молекулярной массой (Полиокс®, Ишоп СагЫйе СогрогаНоп), микрокристаллическая целлюлоза (авицел РН102) и стеарат магния) и прессуют в таблетки, которые проявляют профили длительного высвобождения.
Пример 4.
Партию увеличенного количества продукта изготовляют с использованием гранулятора ИеИег с высоким сдвигом на 700 л, Онайго СоЩ11, снабженным ситом 1/4 для мокрого размалывания и ситом № 20 меш для сухого размалывания, сушилки с псевдоожиженным слоем для достижения общего содержания влаги (ЬОЭ) около 6% и Манеру ишргекк для прессования таблеток с твердостью в диапазоне 8-20 кП. Было показано, что изготовленные таким образом таблетки содержат активный ингредиент в дигидратированной форме.
Пример 5.
Гранулят (партия в количестве 8 кг) дигидрата монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил1-[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н-имидазол-5ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты изготовляют в резервуаре ИеИег на 25 л с использованием раствора лактозы в режиме сильного дробления. Гранулят, смешанный с глицерилбегенатом [компритол®, СаИеГокке 8.а.] уплотняют вальцами, размалывают и просеивают. Фракцию гранул № 18-40 меш подвергают термической обработке с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем приблизительно при 65°С в течение 15 мин. Охлажденный гранулят, содержащий активный ингредиент в дигидратированной форме, смешивают с внешними ингредиентами и прессуют в таблетки, проявляющие профили длительного высвобождения.
Пример 6. Получение дигидрата монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н-имидазол-5 -ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты.
Безводный эпросартан суспендировали в водном растворе 3,0 М метансульфоновой кислоты. Суспензию непрерывно перемешивали и нагревали до 65-70°С. Фильтрат, полученный отсасыванием, выдерживали при 75°С в течение нескольких минут для гарантии отсутствия в растворе безводной формы. Раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и прозрачное бесцветное кристаллическое лекарственное вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе.
Должно быть понятно, что это изобретение не ограничивается осуществлениями, иллюстрированными здесь выше, и сохраняются права на иллюстрированные осуществления и все модификации, входящие в пределы объема следующей формулы изобретения.
Claims (56)
1. Соединение, которое представляет собой дигидрат монометансульфоната (Е)-а-[2-нбутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты.
2. Способ получения соединения по п. 1, включающий перекристаллизацию безводной формы монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты из водного раствора, содержащего кислоту.
3. Способ по п. 2, где кислота представляет собой метансульфоновую кислоту.
4. Способ получения соединения по п. 1, включающий (ί) смешивание безводной формы монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты с одним или несколь кими фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
(ίί) гранулирование смеси с водой, и (ίίί) сушку гранул до достижения заданного содержания воды.
5. Способ по п.4, где фармацевтически приемлемый эксципиент выбирают из группы, состоящей из разбавителей, наполнителей, связующих, дезинтегрирующих средств и смазывающих веществ.
6. Способ получения твердой дозированной формы, содержащей соединение по п.1, включающий (ί) получение гранул, содержащих дигидрат монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1[(4-карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5 ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты;
(ίί) смешивание этих гранул с другими фармацевтически приемлемыми носителями, и (ίίί) наполнение в капсулы или прессование в таблетки.
7. Способ получения твердой дозированной формы, содержащий соединение по п.1, который включает (ί) хранение безводной формы монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1 -[(4-карбоксифенил)метил]- 1Н -имидазо л-5 -ил] метилен-2 -тио фенпропионовой кислоты при относительной влажности 98% или выше и при температуре окружающей среды или высоких температурах в течение 8 дней или дольше;
(ίί) получение гранул, содержащих дигидрат;
(ш) смешивание этих гранул с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами; и (ίν) наполнение в капсулы или прессование в таблетки.
8. Способ получения твердой дозированной формы, содержащий соединение по п.1, который включает (ί) перекристаллизацию безводной формы монометансульфоната (Е)-а-[2-н-бутил-1-[(4карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метилен-2-тиофенпропионовой кислоты из водного раствора, содержащего кислоту;
(ίί) получение гранул, содержащих дигидрат;
(ш) смешивание этих гранул с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами; и (ίν) наполнение в капсулы или прессование в таблетки.
9. Способ по п.8, где кислота представляет собой метансульфоновую кислоту.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1, фармацевтически приемлемый носитель и второе фармацевтиче ски активное соединение, выбранное из группы, состоящей из диуретика, блокатора кальциевых каналов, блокатора β-адренорецептора, ингибитора ренина и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой диуретик.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где диуретик представляет собой гидрохлортиазид.
14. Фармацевтическая композиция по п.11, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой петлевой диуретик.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где петлевой диуретик представляет собой фуросемид.
16. Фармацевтическая композиция по п.11, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой блокатор кальциевых каналов.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где блокатор кальциевых каналов представляет собой нифедипин.
18. Фармацевтическая композиция по п. 11, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой блокатор βадренорецептора.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где блокатор β-адренорецептора представляет собой пропранолол.
20. Фармацевтическая композиция по п.11, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, где ингибитор ангиотензин-превращающего фермента представляет собой каптоприл или эналаприл.
22. Фармацевтическая композиция по п.11, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой ингибитор ренина.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где ингибитор ренина представляет собой эналкинен.
24. Способ блокирования рецепторов ангиотензина II, который предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.
25. Способ лечения гипертензии, который предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.
26. Способ лечения гипертензии, который предусматривает введение последовательно или совместно соединения по п. 1 и второго фармацевтически активного соединения, выбранного из группы, состоящей из диуретика, блокатора кальциевых каналов, блокатора β-адренорецептора, ингибитора ренина и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента.
27. Способ по п.26, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой диуретик.
28. Способ по п.27, где диуретик представляет собой гидрохлортиазид.
29. Способ по п.26, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой петлевой диуретик.
30. Способ по п.29, где петлевой диуретик представляет собой фуросемид.
31. Способ по п.26, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой блокатор кальциевых каналов.
32. Способ по п.31, где блокатор кальциевых каналов представляет собой нифедипин.
33. Способ по п.26, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой блокатор β-адренорецептора.
34. Способ по п.33, где блокатор βадренорецептора представляет собой пропранолол.
35. Способ по п.26, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой ингибитор ангиотензин-превращающего фермента.
36. Способ по п.35, где ингибитор ангиотензин-превращающего фермента представляет собой каптоприл или эналаприл.
37. Способ по п.26, где второе фармацевтически активное соединение представляет собой ингибитор ренина.
38. Способ по п.37, где ингибитор ренина представляет собой эналкинен.
39. Способ лечения застойной сердечной недостаточности, который предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.
40. Способ лечения почечной недостаточности, который предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1.
41. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства.
42. Применение соединения по п.1 в производстве лекарственного средства для лечения болезней, в которых показана блокада рецепторов ангиотензина II.
43. Применение соединения по п.1 в производстве лекарственного средства для лечения гипертензии.
44. Применение соединения по п.1 в производстве лекарственного средства для лечения застойной сердечной недостаточности.
45. Применение соединения по п.1 в производстве лекарственного средства для лечения почечной недостаточности.
46. Применение соединения по п.1 и диуретика в производстве лекарственного средства для лечения гипертензии.
47. Применение по п. 46, где диуретик представляет собой гидрохлортиазид.
48. Применение по п.46, где диуретик представляет собой фуросемид.
49. Применение соединения по п.1 и блокатора кальциевых каналов в производстве лекарственного средства для лечения гипертензии.
50. Применение по п.49, где блокатор кальциевых каналов представляет собой нифедипин.
51. Применение соединения по п.1 и блокатора β-адренорецептора в производстве лекарственного средства для лечения гипертензии.
52. Применение по п.51, где блокатор βадренорецептора представляет собой пропранолол.
53. Применение соединения по п.1 и ингибитора ренина в производстве лекарственного средства для лечения гипертензии.
54. Применение по п.53, где ингибитор ренина представляет собой эналкинен.
55. Применение соединения по п.1 и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента в производстве лекарственного средства для лечения гипертензии.
56. Применение по п.55, где ингибитор ангиотензин-превращающего фермента представляет собой каптоприл или эналаприл.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1441496P | 1996-03-29 | 1996-03-29 | |
PCT/US1997/004877 WO1997036874A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-03-26 | Eprosartan dihydrate and a process for its production and formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800873A1 EA199800873A1 (ru) | 1999-02-25 |
EA001958B1 true EA001958B1 (ru) | 2001-10-22 |
Family
ID=21765344
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800873A EA001958B1 (ru) | 1996-03-29 | 1997-03-26 | Дигидрат эпросартана и способ его получения и готовая препаративная форма |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0889880B1 (ru) |
JP (1) | JP4316013B2 (ru) |
CN (2) | CN1214682A (ru) |
AP (1) | AP901A (ru) |
AR (1) | AR006439A1 (ru) |
AT (1) | ATE239723T1 (ru) |
AU (1) | AU726694B2 (ru) |
BG (1) | BG64095B1 (ru) |
BR (1) | BR9708336A (ru) |
CA (1) | CA2250395C (ru) |
CZ (1) | CZ293345B6 (ru) |
DE (1) | DE69721749T2 (ru) |
DK (1) | DK0889880T3 (ru) |
DZ (1) | DZ2199A1 (ru) |
EA (1) | EA001958B1 (ru) |
EG (1) | EG23889A (ru) |
ES (1) | ES2198564T3 (ru) |
HK (1) | HK1016594A1 (ru) |
HU (1) | HU228263B1 (ru) |
ID (1) | ID16507A (ru) |
IL (1) | IL126319A0 (ru) |
MA (1) | MA24437A1 (ru) |
MY (1) | MY117682A (ru) |
NO (2) | NO311760B1 (ru) |
NZ (1) | NZ332008A (ru) |
OA (1) | OA11176A (ru) |
PL (1) | PL188816B1 (ru) |
PT (1) | PT889880E (ru) |
RO (1) | RO118870B1 (ru) |
SK (1) | SK282346B6 (ru) |
TR (1) | TR199801954T2 (ru) |
TW (1) | TW434239B (ru) |
UA (1) | UA49880C2 (ru) |
UY (1) | UY24504A1 (ru) |
WO (1) | WO1997036874A1 (ru) |
ZA (1) | ZA972686B (ru) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2294515C (en) * | 1997-06-27 | 2007-08-28 | Smithkline Beecham Corporation | Eprosartan monohydrate |
BR9814877A (pt) * | 1997-11-17 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham Corp | Formulações de dosagem oral de elevada carga medicamentosa de liberação imediata e modificada e processos para sua fabricação |
US6558699B2 (en) * | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
ID25640A (id) | 1998-03-04 | 2000-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya |
ZA991922B (en) * | 1998-03-11 | 1999-09-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compositions of eprosartan. |
PL193673B1 (pl) * | 1998-07-20 | 2007-03-30 | Smithkline Beecham Corp | Bezpostaciowa sól amonowa eprosartanu,jej granulat i biologicznie ulepszony preparat oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowanie |
GB9820405D0 (en) * | 1998-09-18 | 1998-11-11 | Smithkline Beecham Plc | Process |
AU1157500A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof |
AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
CZ301913B6 (cs) * | 1999-04-28 | 2010-07-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Farmaceutický prípravek pro predcházení, lécení nebo inhibování vývoje jednoduché retinopatie nebo predproliferacní retinopatie |
GB9920917D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel process |
GB9920919D0 (en) | 1999-09-03 | 1999-11-10 | Sb Pharmco Inc | Novel compound |
KR20020089433A (ko) * | 2000-04-12 | 2002-11-29 | 노파르티스 아게 | 유기화합물의 조합 |
CA2467095A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-30 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Hypertonia treatment during the acute phase of a cerebrovascular accident |
KR100517638B1 (ko) | 2002-04-08 | 2005-09-28 | 주식회사 엘지생명과학 | 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법 |
EG24716A (en) | 2002-05-17 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
RU2004137109A (ru) * | 2002-05-17 | 2005-10-10 | Новартис АГ (CH) | Комбинация блокатора рецептора ангиотензина ii и бетаблокатора для вторичной профилактики инфаркта миокарда |
DE10230272A1 (de) * | 2002-07-05 | 2004-01-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | AT1-Rezeptorantagonisten zur Prävention von Folgeschlaganfällen |
CA2514921C (en) | 2003-01-31 | 2013-04-30 | Sankyo Company, Limited | Combined use of olmesartan medoxomil and azelnidipine or amlodipine for the treatment of arteriosclerosis and hypertension |
US8361507B2 (en) | 2007-07-25 | 2013-01-29 | Hetero Drugs Limited | Eprosartan mesylate crystalline particles and a process for preparing pure eprosartan |
WO2009084028A2 (en) * | 2007-12-03 | 2009-07-09 | Neuland Laboratories Ltd | Improved process for manufacturing anhydrous (e)-3-[2-butyl-1- {(4-carboxyphenyl) methyl}-1h-imidazole-5-yl]-(thiophen-2- ylmethyl)prop-2-enoic acid methane sulfonate |
CN101333216A (zh) | 2008-08-03 | 2008-12-31 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种新的依普罗沙坦甲磺酸盐成盐工艺 |
CN113354553B (zh) * | 2021-06-03 | 2023-09-15 | 北京宝诺康医药科技有限公司 | 一种甲氧氯普胺单盐酸盐一水合物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
AU9137791A (en) * | 1990-12-14 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids |
-
1997
- 1997-03-26 PT PT97917004T patent/PT889880E/pt unknown
- 1997-03-26 NZ NZ332008A patent/NZ332008A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 CZ CZ19983101A patent/CZ293345B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DK DK97917004T patent/DK0889880T3/da active
- 1997-03-26 AU AU25470/97A patent/AU726694B2/en not_active Expired
- 1997-03-26 CA CA002250395A patent/CA2250395C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 AT AT97917004T patent/ATE239723T1/de active
- 1997-03-26 MA MA24539A patent/MA24437A1/fr unknown
- 1997-03-26 JP JP53538497A patent/JP4316013B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 HU HU9902769A patent/HU228263B1/hu unknown
- 1997-03-26 BR BR9708336A patent/BR9708336A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 PL PL97329046A patent/PL188816B1/pl unknown
- 1997-03-26 EP EP97917004A patent/EP0889880B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 RO RO98-01406A patent/RO118870B1/ro unknown
- 1997-03-26 CN CN97193471A patent/CN1214682A/zh active Pending
- 1997-03-26 TR TR1998/01954T patent/TR199801954T2/xx unknown
- 1997-03-26 SK SK1322-98A patent/SK282346B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 DE DE69721749T patent/DE69721749T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 UA UA98095006A patent/UA49880C2/ru unknown
- 1997-03-26 AR ARP970101257A patent/AR006439A1/es active IP Right Grant
- 1997-03-26 ES ES97917004T patent/ES2198564T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-26 IL IL12631997A patent/IL126319A0/xx active IP Right Grant
- 1997-03-26 UY UY24504A patent/UY24504A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-26 WO PCT/US1997/004877 patent/WO1997036874A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-26 EA EA199800873A patent/EA001958B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-27 ZA ZA9702686A patent/ZA972686B/xx unknown
- 1997-03-27 MY MYPI97001335A patent/MY117682A/en unknown
- 1997-03-27 AP APAP/P/1997/000956A patent/AP901A/en active
- 1997-03-27 EG EG24497A patent/EG23889A/xx active
- 1997-03-29 DZ DZ970046A patent/DZ2199A1/fr active
- 1997-03-31 ID IDP971059A patent/ID16507A/id unknown
- 1997-06-17 TW TW086108370A patent/TW434239B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-28 NO NO19984503A patent/NO311760B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-09-29 OA OA9800184A patent/OA11176A/en unknown
- 1998-10-07 BG BG102822A patent/BG64095B1/bg unknown
-
1999
- 1999-04-13 HK HK99101567A patent/HK1016594A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-09 CN CN01121133A patent/CN1332167A/zh active Pending
-
2002
- 2002-07-19 NO NO2002005C patent/NO2002005I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA001958B1 (ru) | Дигидрат эпросартана и способ его получения и готовая препаративная форма | |
AU763309B2 (en) | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form | |
US20020098241A1 (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
US6630498B2 (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation | |
HU228387B1 (en) | Use of bradycardiac substances in the treatment of myocardial diseases associated with hypertrophy and pharmaceutical compositions containing them | |
CA2310028C (en) | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture | |
US6420412B2 (en) | Eprosartan dihydate and a process for its production and formulation | |
EP1027047B1 (en) | Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its production and formulation | |
KR100477295B1 (ko) | 에프로사르탄이수화물,그의제조방법및조성물 | |
CZ2001227A3 (cs) | Biologicky zlepšené prostředky obsahující eprosartan v orální pevné dávkové formě | |
CZ20001802A3 (cs) | Orální dávkové prostředky s okamžitým nebo modifikovaným uvolňováním vysoké náplně léčiva a způsoby jejich přípravy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |