ES2304624T3 - Composicion farmaceutica que comprende un agonista selectivo del receptor de imidazolina l1 y un bloqueador del receptor de angiotensina ii. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende Moxonidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en calidad de un agonista selectivo del receptor de imidazolina I1 y Eprosartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en calidad de un bloqueante del receptor de angiotensina II y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
Composición farmacéutica que comprende un
agonista selectivo del receptor de imidazolina L1 y un bloqueador
del receptor de angiotensina II.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden Moxonidina y mesilato de Eprosartán.
La invención se refiere también a la utilización de dichas
composiciones para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de hipertensión, especialmente en pacientes hipertensos
que sufren ya de diabetes tipo II o que son sensibles para
desarrollar diabetes tipo II.
Las publicaciones y otros materiales utilizados
en la presente memoria clarifican los antecedentes de la invención,
y en particular, los casos para proporcionar detalles adicionales
respecto a la práctica.
Recientes estudios tal como el estudio HOT
(Tratamiento óptimo de la hipertensión) han demostrado los
beneficios de la reducción de la presión sanguínea por debajo de
los niveles objetivo existentes anteriormente [Hansson L. et
al. (1998) Lancet
351(9118):1755-62]. Como resultado del HOT y
de otras pruebas los niveles objetivo de presión sanguínea
recomendados por las directrices de tratamiento de la hipertensión
han llegado a aumentar de forma severa durante los últimos años. En
2003, las directrices oficiales de la hipertensión recomiendan aún
más la reducción eficaz de la presión sanguínea. Las nuevas
directrices ESC/ESH recomiendan reducir la presión sanguínea en
todos los pacientes hipertensos hasta al menos por debajo de 140/90
mm Hg, y por debajo de 130/80 mm Hg en diabéticos [European Society
of Hypertension-European Society of Cardiology
Guidelines Committee (2003) J. Hypertens.
21(6):1011-53; y Chobanian AV et al.
(2003) JAMA. 289(19):2560-72]. En el
futuro cabe esperar una tendencia hacia niveles objetivo aún
menores.
Aunque las directrices actuales del tratamiento
de la hipertensión recomiendan objetivos de presión sanguínea cada
vez más estrictos, estos objetivos se consiguen en la práctica
clínica con un solo fármaco.
En particular, la presión sanguínea sistólica
generalmente se controla poco [Taylor Nelson Sofres Healthcare,
Cardio Monitor® Study (1998)]. Incluso en pacientes con hipertensión
moderada a suave, la monoterapia es solamente eficaz en
aproximadamente 50 a 70% de los pacientes y por esta razón existe
una evidente necesidad de terapia de combinación si han de
alcanzarse objetivos estrictos de la presión sanguínea. Los fármacos
utilizados en la terapia de combinación deberían satisfacer
numerosos prerrequisitos, incluyendo el mecanismo complementario de
acción, el aumento de eficacia en la combinación y la tolerancia
mantenida (o mejorada) [Trenkwalder P. (2002) J. de Human
Hypertension 16, supl. 3: S17- S25].
Tanto el sistema nervioso simpático (SNS) como
el el sistema
renina-angiotensina-aldosterona
(RAAS) son contribuyentes al desarrollo y mantenimiento de la
hipertensión [Rupp H. y Jäger B. (2001) J. Clin. Basic
Cardiol. 4:47-51]. La activación del SNS
produce aumento del tono vasomotor y está por esa razón relacionada
casualmente con el desarrollo y mantenimiento de la presión
sanguínea elevada. El RAAS por otra parte desempeña una función
importante en la regulación fisiológica de las funciones
cardiovascular, renal y endocrina. La sobreactivación de este
sistema contribuye al desarrollo y persistencia de varias formas de
hipertensión.
En el estudio TOPIC, se ha demostrado ya que la
terapia combinada con Moxonidina y la enzima transformadora
angiotensina de (ACE)-inhibidor Enalapril presenta
un efecto positivo. La combinación fue eficaz en 27% de estos
pacientes hipertensos siendo resistente a la monoterapia con
Moxonidina [Waters J. et al. (1999) J. Clin. Bas.
Cardiol. 2(2):219-24; Prichard et
al. (2002) Blood Press
11(3):166-72].
Un artículo adicional del estudio por Vetter y
Düsing sugiere la combinación de Moxonidina con inhibidores ACE
como un ejemplo de combinaciones útiles. Además, se menciona [Vetter
H. y Düsing R. (1997) Nieren- und Hochdruckkrankheiten
26(31):105-107] la combinación cuádruple de
un diurético, un bloqueante del canal del calcio (CCB), Moxonidina y
un inhibidor ACE o bloqueantes del receptor de angiotensina II (AT1)
(ARB).
Además, en otro documento se sugirió combinar
Moxonidina con otros antihipertensores, por ejemplo con inhibidores
de ACE y ARBs. Una reducción del tono simpático central mediante
activación del receptor de imidazolina I1 por Moxonidina en
combinación con la inhibición del RAAS mediante un ARB puede
producir efectos antihipertensores aditivos/sinérgicos [Farsang C.
(2001) J. Clin. Basic Cardiol.
4:197-200].
Además, Aranda et al. dieron a conocer
los efectos antihipertensores sinérgicos de una terapia de
combinación con Irbesartán y Moxonidina en pacientes con
hipertensión esencial moderada quienes no respondieron a la
monoterapia [Aranda P. et al. (1999) (Conference abstract:
13th Scientific Meeting of the Inter-American
Society of Hypertension, USA) Hypertension.
33(4):1065].
Sin embargo, exista una necesidad evidente de
métodos nuevos y eficaces en terapia de combinación para conseguir
un control estricto de los niveles de presión sanguínea,
particularmente con respecto a los niveles objetivo recién creados
de acuerdo con las normas europea y de Estados Unidos recientemente
propuestas [véanse anteriormente]. Especialmente los pacientes con
diabetes de tipo II requieren dos o más medicaciones para reducir su
presión sanguínea a los bajos niveles propuestos. [Zanchetti A. y
Ruilope L.M. (2002) J. Hypertension;
20:2099-2110]. Estos niveles objetivo de presión
sanguínea son 130/80 mm Hg en pacientes diabéticos con proteinuria
de hasta 1 g/día y 125/75 mm Hg en aquellos con proteinuria en
exceso de 1 g/día. Las cuestiones de aceptación que rodean la
prescripción de varias clases de fármacos (acopladas a costes
espirales para polifarmacia) darán pie al aumento continuo y a la
aceptación de productos de combinación de dosis fija. Los fármacos
utilizados en terapia de combinación deben satisfacer numerosos
prerrequisitos, incluyendo el mecanismo complementario de
actuación, el aumento de eficacia en la combinación y la tolerancia
mantenida (o mejorada).
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención consiste en desarrollar nuevas composiciones farmacéuticas
para el tratamiento eficaz de la hipertensión mediante la
combinación de fármacos con diferentes mecanismos de actuación a
fin de conseguir un control estricto de los niveles objetivo de la
presión sanguínea, especialmente para el paciente hipertenso
(pre)-diabético.
Se ha descubierto ahora, que la administración
combinada del agonista Moxonidina del receptor de Imidazolina I1 y
el bloqueante Eprosartán del receptor de angiotensin (AT1) (ARB)
satisface estos criterios debido a las propiedades farmacológicas
complementarias de ambos fármacos. La terapia combinada con
Moxonidina y Eprosartán es muy adecuada para el tratamiento de la
hipertensión, particularmente de la hipertensión sistólica y de la
hipertensión asociada a la insuficiencia metabólica y renal y a la
insuficiencia cardíaca, porque esta combinación farmacéutica inhibe
los dos principales sistemas de presión SNS (sistema nervioso
simpático) y RAAS (sistema
renina-angiotensina-aldosterona) y
por consiguiente inhibe la activación neurohormonal.
La combinación de dos modos completamente
diferentes de acciones proporciona una alternativa potente a las
combinaciones actuales de hidroclorotiazida (HCTZ) así como ofrece
la posibilidad de presentar mayor protección para pacientes con
insuficiencia diabética y renal.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende Moxonidina en
calidad de un agonista selectivo del receptor I1 de imidazolina o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables y Eprosartán en
calidad de un bloqueante del receptor de angiotensina II (ARB) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En particular, la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica consistente en una combinación fija
de moxonidina y mesilato de eprosartán. En una realización más
preferida de la invención, la composición farmacéutica comprende
0,05 a 1 mg, preferiblemente 0,2 a 0,6 mg de Moxonidina, y 100 a
1000 mg, preferiblemente 200 a 800 mg, más preferiblemente 300 a
600 mg, de Eprosartán, correspondientes a 122,6 a 1226,3 mg,
preferiblemente 245,2 mg a 980,8 mg, más preferiblemente 367,9 a
735,8 mg, de mesilato de Eprosartán. En particular, la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica, en la que la
Moxonidina está presente en una dosis de 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg o
0,6 mg y el Eprosartán está presente en una dosis de 400 mg, 600 mg
u 800 mg. La presente invención más preferida se refiere a una
composición farmacéutica, en la que la Moxonidina está presente en
una dosis de 0,2 mg o 0,4 mg y el Eprosartán está presente en una
dosis de 600 mg.
La composición farmacéutica según la presente
invención puede estar en forma de un comprimido consistente
principalmente en Eprosartán y además en Moxonidina homogéneamente
distribuida en el Eprosartán. Por otra parte, la composición
farmacéutica puede estar en forma de un comprimido recubierto en el
que un pequeño núcleo que contiene Moxonidina está recubierto con
un Eprosartán que contiene la mezcla. Además, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica en forma de un Eprosartán
que contiene un núcleo de comprimido recubierto con una capa fina
que comprende la Moxonidina. Además, la composición farmacéutica
puede estar en forma de un comprimido bicapa o en forma de un
comprimido tricapa. Todos los tipos de comprimidos mencionados
pueden estar provistos de un revestimiento adicional, p. ej. para
comunicar enmascaramiento de sabor y/o un perfil específico de
liberación del fármaco.
En otra realización según la presente invención,
la composición farmacéutica además comprende un diurético, en
particular hidroclorotiazida.
Además, la presente invención se refiere a la
nueva utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de
Moxonidina en calidad de un agonista selectivo del receptor de
imidazolina I1 y de una cantidad terapéuticamente eficaz de
Eprosartán en calidad de un bloqueante del receptor de angiotensina
II para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un
paciente que padece o que es sensible a la hipertensión, en
particular a la hipertensión sistólica.
En una realización preferida de la invención,
una cantidad terapéuticamente eficaz de Moxonidina en calidad de un
agonista selectivo del receptor de imidazolina I1 y una cantidad
terapéuticamente eficaz de Eprosartán se utilizan para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que
padece o que es sensible a la hipertensión, en particular a la
hipertensión sistólica. Preferiblemente, el Eprosartán se administra
en un intervalo de dosificación diaria de 100 - 1000 mg,
preferiblemente de 200 - 800 mg, más preferiblemente de 300 - 600
mg.
En otra realización preferida de la presente
invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de Moxonidina y una
cantidad terapéuticamente eficaz de Eprosartán en calidad de un
bloqueante del receptor de angiotensina II se utilizan para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que
padece o que es sensible a la hipertensión, en particular a la
hipertensión sistólica. Preferiblemente, la Moxonidina se administra
en un intervalo de dosificación diaria de 0,05 - 1 mg,
preferiblemente de 0,2 - 0,6 mg.
Además, un objeto de la presente invención
consiste en utilizar Eprosartán en una dosificación diaria de 400
mg, 600 mg u 800 mg y Moxonidina en una dosificación diaria de 0,2
mg, 0,3 mg, 0,4 mg o 0,6 mg para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de un paciente que padece o que es sensible
a la hipertensión, en particular a la hipertensión sistólica.
Preferiblemente, un objeto de la presente invención consiste en
utilizar Eprosartán en una dosificación diaria de 600 mg y
Moxonidina en una dosificación diaria de 0,2 o 0,4 mg para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un
paciente que padece o que es sensible a la hipertensión, en
particular a la hipertensión sistólica.
Una realización preferida de la presente
invención se refiere a la utilización de alguna de las combinaciones
indicadas anteriormente para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de un paciente que padece o que es sensible a la
hipertensión, en particular a la hipertensión sistólica, asociada a
la insuficiencia metabólica. En particular, la insuficiencia
metabólica se caracteriza por la resistencia a la insulina,
hiperglucemia, diabetes mellitus tipo II y/o hiperlipidemia.
Además, el paciente puede padecer o ser sensible a la hipertensión,
en particular a la hipertensión sistólica, asociada a la diabetes
mellitus tipo II. Además, la hipertensión puede estar asociada a la
insuficiencia renal y/o a la insuficiencia cardíaca.
Además, la presente invención se refiere a la
nueva utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de
Moxonidina en calidad de un agonista selectivo del receptor de
imidazolina I1, de una cantidad terapéuticamente eficaz de
Eprosartán en calidad de un bloqueante del receptor de angiotensina
II y además de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
diurético, en particular hidroclorotiazida, para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento de un paciente que padece o
que es sensible a la hipertensión, en particular a la hipertensión
sistólica y enfermedades relacionadas como las definidas
anteriormente.
Antes de describir la presente invención con
detalle, debe entenderse que esta invención no se limita a las
formas de dosificación, excipientes, o similares específicos, que
como tales pueden variar. Debe entenderse así mismo que la
terminología utilizada en la presente memoria es únicamente con
objeto de describir las realizaciones particulares y no pretende
ser limitativa.
Debe indicarse que como se utiliza en esta
memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular
"un", "una", "el" y "la" incluyen referentes en
plural a menos que el contexto estipule claramente de otra manera.
De este modo, por ejemplo, la referencia a "un agente activo" o
a "un agente farmacológicamente activo" incluye un único
agente activo así como a dos o más agentes activos diferentes en
combinación, la referencia a "un excipiente" incluye las
mezclas de dos o más excipientes así como a un solo excipiente, y
similares.
En la descripción y reivindicaciones de la
presente invención, se utilizará la siguiente terminología según
las definiciones indicadas a continuación.
Las expresiones "agente activo", "agente
farmacológicamente activo" y "fármaco" se utilizan
indistintamente en la presente memoria para referirse a un
compuesto químico que induce un efecto farmacológico y fisiológico
deseado. Los agentes activos primarios en la presente memoria son
inhibidores del sistema renina-angiotensina, en
particular Eprosartán en calidad de antagonistas del receptor de
angiotensina II y Moxonidina en calidad de agonistas selectivos del
receptor de imidazolina. Las expresiones también comprenden
derivados farmacéuticamente aceptables, farmacológicamente activos
de esos agentes activos específicamente mencionados en la presente
memoria, incluyendo, pero sin limitarse a, sales, ésteres, amidas,
profármacos, metabolitos activos, análogos y similares. Cuando se
utilizan las expresiones "agente activo", "agente
farmacológicamente activo" y "fármaco", entonces, o cuando
un agente activo tal como un antagonista del receptor de
angiotensina II o un agonista selectivo del receptor de imidazolina
está específicamente identificado, debe entenderse que los
solicitantes pretenden incluir el propio agente activo así como las
sales farmacéuticamente aceptables y farmacológicamente
activos.
La expresión "agonista selectivo del receptor
de imidazolina" tal como se utiliza en la presente memoria se
refiere a un agente farmacológicamente activo y farmacéuticamente
aceptable que se une selectivamente al receptor de imidazolina
subtipo I1 (I1R). Los agonistas selectivos del receptor de
imidazolina representan una nueva clase de agentes
antihipertensores de actuación central que han sido desarrollados
para controlar la presión sanguínea eficazmente sin los efectos
desfavorables de sedación y depresión mental que habitualmente están
asociados a los agentes antihipertensores de actuación central.
Esta nueva generación de agentes antihipertensores de actuación
central es selectiva para el receptor de imidazolina pero posee una
afinidad baja para los receptores
alfa(2)-adrenérgi-
cos.
cos.
La expresión "inhibidor del sistema
renina-angiotensina" como se utiliza en la
presente memoria se refiere a un agente farmacológicamente activo y
farmacéuticamente aceptable que inhibe, directa o indirectamente,
los efectos desfavorables de la angiotensina, particularmente de la
angiotensina II. Están incluidos, sin limitación, los agentes que:
inhiben la síntesis de angiotensina II; inhiben la unión de
angiotensina II al receptor de AT_{1} o inhiben la actividad de
la renina.
Las expresiones "antagonista del receptor de
angiotensina II" o "bloqueante del receptor de angiotensina
II" tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a un
agente farmacológicamente activo y farmacéuticamente aceptable que
bloquea el receptor de angiotensina II Tipo 1 (AT(1))
inhibiendo la unión de angiotensina II al receptor de AT_{1} sin
influir en otros sistemas hormonales.
El término "diurético" tal como se utiliza
en la presente memoria se refiere a un agente farmacológicamente
activo y farmacéuticamente aceptable que puede utilizarse en el
tratamiento de la hipertensión y en el tratamiento del edema, tal
como en la insuficiencia cardíaca congestiva.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como en
el enunciado de un "excipiente farmacéuticamente aceptable" o
de una "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable"
significa en la presente memoria un material que no es
biológicamente o de otro modo indeseable, es decir, el material
puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada a
un paciente sin producir efectos biológicos indeseables o
interactuando de una manera perjudicial con alguno de los demás
componentes de la composición en la que está contenido.
"Farmacológicamente activo" (o simplemente "activo"),
como en un derivado o metabolito "farmacológicamente activo",
se refiere a un derivado o metabolito que presenta el mismo tipo de
actividad farmacológica que el compuesto precursor y
aproximadamente equivalente en proporción. Cuando se utiliza la
expresión "farmacéuticamente aceptable" para referirse a un
derivado (p. ej., una sal) de un agente activo, debe entenderse que
el compuesto es farmacológicamente activo también, es decir,
terapéuticamente eficaz para reducir la presión sanguínea
elevada.
"Excipientes" o "vehículos" tal como
se usa en la presente memoria se refiere a materiales excipientes
convencionales farmacéuticamente aceptables adecuados para la
administración del fármaco, e incluyen cualquiera de dichos
materiales conocidos en la materia que no sean tóxicos y no
interreaccionen con otros componentes de una composición
farmacéutica o sistema de administración de fármacos de manera
perjudicial.
Una "cantidad eficaz" o una "cantidad
terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente
farmacológicamente activo significa una cantidad no tóxica pero
suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado.
En la terapia de combinación de la presente invención, una
"cantidad eficaz" de un componente de la combinación es la
cantidad de este compuesto que es eficaz para proporcionar el efecto
deseado cuando se utiliza en combinación con demás componentes de
la combinación. La cantidad que es "eficaz" variará de un
paciente a otro, dependiendo de la edad y del estado general del
individuo, del agente activo o agentes concretos y similares. Por
este motivo, no siempre es posible especificar una "cantidad
eficaz" exacta. Sin embargo, una "cantidad eficaz"
apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por
cualquier experto en la materia utilizando la
experimentación
rutinaria.
rutinaria.
Los términos "tratar" y "tratamiento"
tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a la
reducción en la gravedad y/o a la frecuencia de los síntomas, a la
eliminación de los síntomas y/o a la causa subyacente, prevención
de la aparición de los síntomas y/o de su causa subyacente y a la
mejoría o remedio del daño. Por este motivo, por ejemplo,
"tratar" un paciente implica la prevención de un trastorno
determinado o caso fisiológico desfavorable en un individuo
sensible así como el tratamiento de un individuo clínicamente
sintomático.
\vskip1.000000\baselineskip
Los receptores de imidazolina del subtipo I1
(I1R) consisten en una proteína con membrana plasmática que está
involucrada en diversas funciones fisiológicas. El receptor de
imidazolina I1 es un nuevo receptor del neurotransmisor hallado
principalmente en el tronco encefálico, médula suprarrenal y riñón.
Las funciones del receptor en el contexto celular actúan a través
de las cascadas de señalización del ácido araquidónico y de
fosfolípidos en las células neuronales con el resultado neto de
inhibir las neuronas premotrices del simpático. Se ha descubierto
que los receptores de imidazolina están involucrados en el efluente
del simpático de control del sistema nervioso central. Una nueva
clase de actuación de los agentes antihipertensores centrales, los
agonistas del receptor de imidazolina se han desarrollado para
controlar la presión sanguínea eficazmente sin los efectos
desfavorables de sedación y depresión mental que habitualmente
están asociados a los agentes antihipertensores de actuación
central. Esta nueva generación de agentes antihipertensores de
actuación central es muy selectiva para el receptor de imidazolina
pero presenta una afinidad muy baja por los receptores
alfa(2)-adrenérgicos.
En particular, los derivados de
5-[(2-imidazolin-2-il)-amino]-pirimidina
dados a conocer en la solicitud de patente alemana DE 28 49 537,
que poseen propiedades reductoras de presión sanguínea, pertenecen
al grupo de agonistas selectivos del receptor de imidazolina I1. La
presente invención se refiere a la utilización del compuesto
4-cloro-5-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-amino]-6-metoxi-2-metilpirimidina
(= Moxonidina) de fórmula I
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
Moxonidina están disponibles p. ej., bajo la denominación comercial
Physiotens®, Cynt®, Moxon y se utilizan como antihipertensores. Es
bien sabido en el estado de la técnica, que la moxonidina
representa un ligando selectivo del subtipo I1 los receptores de
imidazolina (I1R) [Ernsberger (2000) J. Cardiovasc.
Pharmacol. 35:S27-41]. Dichos compuestos pueden
prepararse según los procedimientos bien conocidos descritos en las
solicitudes de patente mencionadas anteriormente o de manera similar
a estos procedimientos. Las propiedades antihiperglucémicas de
Moxonidina son bien conocidas [documento EP 0689837]. Además,
Moxonidina es capaz de reducir la insulina del plasma ya en
pacientes con tolerancia disminuida a la glucosa en los que la
glucosa del plasma en ayunas no está todavía influenciada.
Angiotensina II (AII) es un potente
vasoconstrictor. Su generación en la cascada
renina-angiotensina procede de la acción enzimática
de la renina sobre una \alpha2-globulina,
angiotensinógeno, del plasma sanguíneo para producir angiotensina I
(AI). AI es transformada a continuación por la enzima convertidora
de angiotensina (ACE) en la hormona AII octapéptido. La
angiotensina II se une a la angiotensina subtipo I (AT_{1}) y a
los receptores del subtipo 2 (AT_{2}), así como a varios otros
receptores. Todos los efectos fisiológicos conocidos de la
angiotensina II se deben aparentemente a su unión al receptor de
AT_{1}, y a la activación del mismo, que se expresa de forma
abundante en los tejidos afectados por la angiotensina II. La
angiotensina II ha estado involucrada como agente causal en la
hipertensión. La inhibición del sistema
renina-angiotensina-aldosterona
(RAAS) mediante la utilización de los inhibidores de la enzima
convertidora en angiotensina (ACE) que inhiben la producción de AII
mediante la inhibición de la enzima convertidora en angiotensina ha
demostrado ser muy útil en el tratamiento de la hipertensión,
insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) e insuficiencia renal
progresiva. Más recientemente, se han desarrollado los agentes que
bloquean directamente el receptor de angiotensina II tipo 1
(AT(1)), denominados "antagonistas o bloqueantes del
receptor de angiotensina II" (AIIRA o ARB). La mayoría de estos
antagonistas del receptor de angiotensina II no peptídicos se
dirigen al receptor de AT_{1}. Los antagonistas del receptor de
angiotensina II son generalmente muy específicos, ejerciendo muy
poco efecto sobre otros receptores hormonales como hacen los
inhibidores de ACE o sobre los canales iónicos. Se está determinando
todavía si dicha especificidad produce un perfil de eficacia
diferente. Sin embargo, estos fármacos son sumamente bien tolerados
y muy seguros. Los ARB son eficaces en la reducción de la presión
sanguínea tanto sistólica como diastólica y se comparan
favorablemente con otras clases de agentes. Los ARB son eficaces
para ralentizar la evolución de la insuficiencia renal en pacientes
con diabetes de tipo II y pueden ser eficaces en otras enfermedades
proteinúricas. En general, los ARB representan una importante
adición al arsenal terapéutico de las terapias cardiovasculares con
un excelente registro de seguridad y un perfil de utilidad
sobresaliente en múltiples enfermedades cardiovasculares
[Shusterman N. (2002) Expert Opin. Drug Saf.
1(2):137-52].
El mesilato de eprosartán (Eprosartán) son unos
nuevos ácidos imidazolil-alquenoicos dados a conocer
en la patente europea EP 0 403 159 B1 y en la Pat. U.S. nº
5.185.351, incorporada en la presente memoria como referencia.
Eprosartán, un compuesto de fórmula II
es un antagonista del receptor de
angiotension II muy conocido y es apropiado para el tratamiento de
la hipertensión, la insuficiencia cardíaca congestiva y
insuficiencia
renal.
El "diurético" empleado en una composición
de la presente invención puede ser cualquier diurético, o
combinación de dos o más diuréticos adecuados, tal como
acetazolamida, amilorida, azosemida, bendroflumetiazida,
benzotiazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, clopamida,
ciclopentiazida, ciclotiazida, diclorfenamida, dorzolamida,
etacrinato de sodio, ácido etacrínico, etoxzolamide, furosemida,
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, mefrusida,
metazolamida, metilclotiazida, metolazona, metozalona, muzolimida,
piretanida, politiazida, quinetazona, espironolactona,
triclormetiazida, torsemida, triamtereno, triclormetiazida,
tripamida y xipamida. Preferiblemente, el diurético es
hidroclorotiazida
(6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida-1,1-dióxido).
Cualquiera de los agentes activos puede
administrarse en forma de sal, siempre que la sal, sea
farmacéuticamente aceptable y farmacológicamente activa en el
presente contexto. Las sales de los agentes activos pueden
prepararse utilizando los procedimientos normalizados conocidos por
los expertos en la materia de la química orgánica de síntesis y
descritos, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry:
Reactions, Mechanisms and Structure, 4ª Edición (Nueva York:
Wiley-Interscience, 1992).
Por ejemplo, las sales de adición de ácido se
preparan a partir de un fármaco en forma de base libre utilizando
la metodología convencional que implica la reacción de base libre
con un ácido. Los ácidos adecuados para preparar las sales de
adición de ácido incluyen tanto los ácidos orgánicos, p. ej., ácido
acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido
oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico,
ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico,
ácido salicílico, y similares, como los ácidos inorgánicos, p. ej.,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido ácido fosfórico y similares. Una sal de adición de
ácido puede reconvertirse en la base libre mediante tratamiento con
una base adecuada. Por el contrario, la preparación de sales
básicas de grupos ácido que pueden estar presentes en un agente
activo puede realizarse de manera similar utilizando una base
farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, trimetilamina
o similares.
Se utilizan formas galénicas orales para
administrar la combinación de agentes activos, e incluyen
comprimidos, cápsulas, cápsulas oblongas, soluciones, suspensiones,
y/o jarabes, y pueden comprender asimismo una multitud de gránulos,
píldoras, polvos o comprimidos que pueden estar o no encapsulados.
Dichas formas galénicas se preparan utilizando convencionales
métodos conocidos por los expertos en el campo de la formulación
farmacéutica y descritos en los textos pertinentes, p. ej., en
Gennaro, A. R. (ed.), Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, edición 20ª (Lippincott, Williams y Wilkins, 2000). Los
comprimidos y cápsulas representan las formas galénicas orales más
convenientes, en cuyos casos se emplean excipientes farmacéuticos
sólidos.
Los comprimidos pueden prepararse utilizando
procedimientos y equipo habituales para tratamiento de comprimidos.
Un método para formar comprimidos es por compresión directa de una
composición cristalina o granular en polvo que contiene el o los
agentes activos, solo(s) o en combinación con uno o más
excipientes, aditivos, o similares. Como alternativa a la
compresión directa, los comprimidos pueden prepararse utilizando
procesos de granulación en húmedo o de granulación en seco. Los
comprimidos también pueden moldearse mejor que comprimirse,
partiendo de un o material húmedo de otro modo tratable; sin
embargo, se prefieren las técnicas la compresión y la
granulación.
granulación.
Además del agente o agentes activos, por tanto,
los comprimidos preparados para administración oral que utilizando
el método de la invención contendrán generalmente otros materiales
tales como aglutinantes, diluyentes, lubricantes, disgregadores,
cargas, estabilizantes, tensioactivos, agentes colorantes y
similares. Los aglutinantes se utilizan para comunicar cualidades
adherentes a un comprimido, y de este modo asegurar que el
comprimido permanece íntegro tras la compresión. Los materiales
aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón,
(incluyendo el almidón de maíz y el almidón pregelatinizado),
gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa y
lactosa), polietilenglicol, ceras y gomas naturales y sintéticas, p.
ej., acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, polímeros
celulósicos (incluyendo hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxietilcelulosa y similares) y Veegum. Los diluyentes son
típicamente necesarios para aumentar el volumen a fin de
proporcionar por último un comprimido de tamaño práctico. Los
diluyentes adecuados incluyen fosfato dicálcico, sulfato de calcio,
lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón
anhidro y azúcar en polvo. Los lubricantes se utilizan para
facilitar la preparación del comprimido; ejemplos de lubricantes
adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de
calcio y ácido esteárico. Se utilizan disgregadores para facilitar
la disgregación del comprimido, y generalmente son almidónes,
arcillas, celulosas, alginas, gomas, o polímeros reticulados. Las
cargas incluyen, por ejemplo, materiales tales como dióxido de
silicio, dióxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa en
polvo y celulosa microcristalina, así como materiales solubles
tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro de
sodio y sorbitol. Se utilizan estabilizantes para inhibir o
retardar las reacciones de descomposición del fármaco que incluyen,
a título de ejemplo, las reacciones oxidativas. Los tensioactivos
pueden ser agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, anfóteros o
no iónicos.
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La forma galénica puede ser también una cápsula,
en cuyo caso la composición que contiene el agente activo puede
estar encapsulada en forma de un líquido o sólido (incluyendo
materiales en partículas tales como gránulos, píldoras, polvos o
comprimidos). Las cápsulas adecuadas pueden ser blandas o duras y
son generalmente de gelatina, almidón o de un material celulósico,
siendo preferidas las cápsulas de gelatina. Las cápsulas duras de
gelatina de dos piezas están preferiblemente selladas, como por
ejemplo con bandas de gelatina o similares. Véase, por ejemplo,
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citada
anteriormente, que describe los materiales y métodos para preparar
productos farmacéuticos encapsulados. Si la composición que contiene
el agente activo está presente en la cápsula en forma líquida, es
necesario un excipiente líquido para disolver el o los agentes
activos. El excipiente debe ser compatible con el material de la
cápsula y todos los componentes de la composición farmacéutica y
debe ser adecuado para la ingestión.
Cuando dos o más agentes activos se combinan en
una sola forma galénica, deben considerarse las posibles
interacciones entre los agentes activos y entre los agentes activos
y los excipientes. Dicha consideración está comprendida en el
alcance de los expertos en materia de la formulación farmacéutica.
Por ejemplo, el mesilato de eprosartán es ácido y puede reaccionar
con compuestos básicos o ésteres alcalinos de tal modo que produce
la hidrólisis y/o degradación de otros compuestos, p. ej.,
moxonidina. La presente composición por lo tanto comprende
composiciones farmacéuticas en las que dos o más de los agentes
activos se separan entre sí en la forma galénica, por ejemplo,
separando potentialmente los compuestos que interactúan entre sí en
la forma galénica, como en capas planas separadas de un comprimido
(p. ej., un comprimido bicapa o tricapa), concéntrico u otras capas
de tipo revestimiento, píldoras o granules recubiertos (que pueden
estar incorporadas en un comprimido o en un cápsula), y/o
utilizando tampones (véase, por ejemplo, la Pat. U.S. nº 6.235.311).
También será apreciado por los expertos en la materia que dichas
formas galénicas, en las que dos o más agentes activos están
físicamente separados de los demás agentes activos, puedan
prepararse de modo que diferentes agentes activos tengan diferentes
perfiles de liberación, p. ej., si un agente activo se formula con
un revestimiento entérico, otro agente activo se formula en una
matriz de liberación lenta, y similares. Como alternativa, pueden
utilizarse los derivados no reactivos farmacéuticamente activos de
uno o más de los compuestos que interactúan potentialmente.
Formas galénicas sólidas, ya sean comprimidos,
cápsulas, cápsulas oblongas o materiales en partículas, si se
desea, pueden revestirse a fin de proporcionar enmascaramiento de
sabor y/o liberación retardada. Las formas galénicas con
revestimientos de liberación retardada pueden prepararse utilizando
procedimientos y equipo habituales de revestimiento. Dichos
procedimientos son conocidos por los expertos en la materia y están
descritos en los textos pertinentes, p. ej., en Remington,
anteriormente. Generalmente, después de la preparación de la forma
galénica sólida, se aplica una composición de revestimiento de
liberación retardada utilizando un pan de revestimiento, una
técnica de atomización sin aire, equipo de revestimiento en lecho
fluidizado o similares. Las composiciones con revestimiento de
liberación retardada comprenden un material polimérico, p. ej.,
butirato ftalato de celulosa, ftalato ácido de celulosa,
proprionato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo,
acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa,
ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de dioxipropilmetilcelulosa,
carboxi-metiletilcelulosa, acetato succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros y copolímeros formados a
partir del ácido acrílico, ácido metacrílico y/o de sus
ésteres.
Las formas galénicas de liberación lenta
proporcionan la liberación del fármaco durante un periodo de tiempo
prolongado, y pueden ser o no de liberación retardada. Generalmente,
como apreciarán los expertos en la materia, las formas galénicas de
liberación lenta se formulan dispersando un fármaco en una matriz de
un material gradualmente biodesgastable (hidrolizable) tal como un
plástico insoluble, un polímero hidrófilo, o un compuesto graso, o
mediante revestimiento de una forma galénica sólida, que contiene el
fármaco con dicho material. Las matrices insolubles de plástico
pueden estar compuestas, por ejemplo, de cloruro de polivinilo o
polietileno. Los polímeros hidrófilos útiles para proporcionar un
revestimiento de liberación lenta o polímeros celulósicos de la
matriz comprenden, sin limitación: polímeros celulósicos tales como
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato de
celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de
celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de
hidroxipropilcelulosa, hexahidroftalato de celulosa, acetato
hexahidroftalato de celulosa, y carboximetilcelulosa de sodio;
polímeros y copolímeros del ácido acrílico, preferiblemente
formados a partir del ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres
alquílicos del ácido acrílico, ésteres alquílicos del ácido
metacrílico y similares, p. ej., copolímeros del ácido acrílico, del
ácido metacrílico, del acrilato de metilo, del acrilato de etilo,
de metacrilato de metilo y/o de metacrilato de etilo, con un
terpolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de
metacrilato de trimetilamonioetilo (comercializado bajo la
denominación comercial Eudragit RS) preferido; polímeros de vinilo y
copolímeros tal como polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo,
polivinilacetato ftalato, copolímero de vinilacetato y ácido
crotónico, y copolímeros de etileno-acetato de
vinilo; zeína; y goma laca, goma laca amoniacal, goma
laca-alcohol acetílico, y goma
laca-estearato de n-butilo. Los
compuestos grasos para su utilización como material de matriz
de
liberación lenta incluyen, pero no se limitan a, ceras generalmente (p. ej., cera de carnauba) y triestearato de glicerilo.
liberación lenta incluyen, pero no se limitan a, ceras generalmente (p. ej., cera de carnauba) y triestearato de glicerilo.
Las composiciones de esta invención son
adecuadas para el tratamiento de individuos que padecen de
hipertensión o que son sensibles a ella, en particular a la
hipertensión sistólica, o a la hipertensión asociada a insuficiencia
metabólica (resistencia a la insulina, hiperglucemia, diabetes
mellitus tipo II, y/o hiperlipidemia) y/o insuficiencia renal y/o
insuficiencia cardíaca. En particular, las composiciones de esta
invención son adecuadas para el tratamiento de individuos que están
padeciendo hipertensión asociada a diabetes mellitus tipo y/o a
pacientes hipertensos (pre)-diabéticos que
necesitan un control estricto de sus niveles de presión
sanguínea.
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Por término medio, los individuos diabéticos que
padecen hipertensión son probablemente el doble de los no
diabéticos. Las recomendaciones recientes apuntan hacia un control
estrecho de la presión sanguínea en diabéticos hipertensos, según
el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). El control estrecho de la
presión sanguínea en los pacientes diabéticos de tipo 2 produce una
reducción clínicamente importante en el riesgo de muertes
relacionadas con la diabetes, complicaciones relacionadas con la
diabetes, evolución de retinopatía diabética y deterioro de la
actividad visual. La diabetes tipo 2 más frecuente produce adultos
con sobrepeso u obesos después de los 30 años y está con frecuencia
precedida por resistencia a la insulina y/o hiperglucemia, que
también está relacionada con la cardiopatía coronaria. Los factores
que contribuyen a la resistencia a la insulina y a la diabetes tipo
2 incluyen factores genéticos, obesidad, inactividad física y edad
avanzada, todos los cuales son también riesgos principales de
predisposición para la hipertensión y enfermedad cardiovascular. Por
consiguiente, la relación entre la diabetes, la hipertensión y las
complicaciones microvasculares y macrovasculares es compleja.
Existe una necesidad evidente de métodos nuevos
y eficaces en terapia de combinación para conseguir un control
estricto de los niveles de presión sanguínea por debajo de los
niveles objetivo existentes previamente. Especialmente los
pacientes con diabetes tipo II requieren dos o más medicaciones para
reducir su presión sanguínea a los bajos niveles propuestos. Estos
niveles objetivo de presión sanguínea son 130/80 mm Hg en pacientes
diabéticos con proteinuria de hasta 1 g/día y 125/75 mm Hg en los
de proteinuria en exceso de 1 g/día. Muchos individuos
(pre-)diabéticos hipertensos que presentan una necesidad evidente de
un control estricto de su presión sanguínea no son tratados de
manera óptima de esta enfermedad, debido normalmente a la falta de
una terapia eficaz, segura y conveniente. Como la terapia sería de
larga duración para pacientes
hipertensos(pre)-diabéticos, probablemente
durante la vida del paciente, sería sencilla y conveniente para el
paciente. Se observa un índice de observancia elevado para la
terapia de larga duración cuando se administra un fármaco por vía
oral una vez al día.
En una realización preferida de la presente
invención, la combinación de Moxonidina en calidad de un agonista
selectivo del receptor de imidazolina y Eprosartán en calidad de un
bloqueante del receptor de angiotensina II y opcionalmente el
diurético está comprendido en un comprimido o cápsula de una dosis
unitaria única para la dosificación diaria. La presente invención
por lo tanto estudia una necesidad médica principal proporcionando
una manera eficaz, segura, sencilla y conveniente de reducir el
nivel de la presión sanguínea en pacientes hipertensos,
especialmente en pacientes (pre-)diabéticos, que presentan una
probabilidad elevada de observancia por el paciente.
Se prefiere contundentemente que los agentes
activos se administren en una única forma galénica, como se recalcó
anteriormente. Sin embargo, en algunos casos, puede administrarse a
un paciente cada agente activo en su propia forma galénica por
separado, o una combinación de formas galénicas individuales "en
combinación" que contiene dos o más de los presentes agentes
activos. Cuando se utilizan formas galénicas por separado,
Moxonidina en calidad del agonista selectivo del receptor de
imidazolina y Eprosartán en calidad del bloqueante del receptor de
angiotensina II y opcionalmente el diurético pueden administrarse
esencialmente al mismo tiempo (simultáneamente), o en periodos
escalonados independientemente (sucesivamente). Se consiguen efectos
beneficiosos óptimos cuando las concentraciones activas en la
sangre de cada agente activo se mantienen sustancialmente al mismo
tiempo, lo que significa que generalmente se prefiere la
administración simultánea del fármaco. Una única forma galénica
oral que comprende todos los agentes activos es, sin embargo, muy
preferida. Dicha forma galénica proporciona conveniencia y
simplicidad para el paciente, aumentando así las posibilidades para
la observancia del paciente, especialmente en pacientes que ya
toman múltiples medicaciones debido a cardiopatías u otras
enfermedades existentes.
Ya que se están utilizando dos o incluso tres
agentes activos conjuntamente en una terapia de combinación, la
potencia de cada uno de los agentes y los efectos interactivos
conseguidos combinándolos también deben ser tenidos en cuenta. Una
consideración de estos factores está comprendida en el alcance del
médico experto normalmente con objeto de determinar las cantidades
terapéuticamente eficaces o las cantidades de dosificación
profilácticamente eficaces.
Las formas galénicas orales preferidas contienen
una dosis unitaria terapéuticamente eficaz de cada agente activo,
en las que la dosis unitaria es adecuada para administración oral
una vez al día. La dosis unitaria terapéuticamente eficaz de
cualquier agente activo específico dependerá, desde luego, del
agente activo, de las necesidades del paciente y de otros factores
conocidos por el médico que prescribe. Aquellos de ordinario
expertos en materia de formulación farmacéutica pueden deducir
fácilmente las dosis unitarias adecuadas para varios agentes
activos. En general, sin embargo, las dosificaciones unitarias
terapéuticamente eficaces para cada uno de los agentes activos son
las siguientes:
Bloqueante del receptor de angiotensina II:
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg de Eprosartán en
calidad de un bloqueante del receptor de angiotensina II.
Preferiblemente, 100 - 1000 mg, más preferiblemente 200 - 800 mg,
aún más preferiblemente 300 - 600 mg de Eprosartán.
El agonista selectivo del receptor de
imidazolina: aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 20 mg de
Moxonidina en calidad de un agonista selectivo del receptor de
imidazolina. Preferiblemente, 0,1 - 0,6 mg, más preferiblemente 0,2
- 0,4 mg de Moxonidina.
Diurético: opcionalmente, aproximadamente 1 mg a
aproximadamente 500 mg de diurético, preferiblemente 5 a 50 mg de
hidroclorotiazida.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
los ingredientes activos son los siguientes:
- 600 mg de Eprosartán
- 0,2 mg de Moxonidina
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
los ingredientes activos son los siguientes:
- 600 mg de Eprosartán
- 0.3 mg de Moxonidina
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
los ingredientes activos son los siguientes:
- 600 mg de Eprosartán
- 0,4 mg de Moxonidina
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
los ingredientes activos son los siguientes:
- 400 mg de Eprosartán
- 0,2 mg de Moxonidina
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
los ingredientes activos son los siguientes:
- 400 mg de Eprosartán
- 0,3 mg de Moxonidina
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
los ingredientes activos son los siguientes:
- 400 mg de Eprosartán
- 0,4 mg de Moxonidina
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
los ingredientes activos son los siguientes:
- 600 mg de Eprosartán
- 0,4 mg de Moxonidina
- 12,5 mg de hidroclorotiazida
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
los ingredientes activos son los siguientes:
- 600 mg de Eprosartán
- 0,4 mg de Moxonidina
- 25 mg de hidroclorotiazida
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones de la invención se
administrarán siempre y cuando el paciente padezca hipertensión o
sea sensible a ella, en particular hipertensión sistólica, o
hipertensión asociada a insuficiencia metabólica (resistencia a la
insulina, hiperglucemia, diabetes mellitus tipo II y/o
hiperlipidemia) y/o insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca;
muy probablemente, esto será durante un periodo prolongado y
posiblemente durante la vida del paciente. Para conseguir un
beneficio mínimo se requiere la administración durante al menos una
a dos semanas. Además de las formulaciones preferidas diseñadas para
la dosificación diaria, pueden emplearse formas de liberación lenta
de dichas formulaciones, que pueden proporcionar dosificación
quincenal, semanal, mensual o similares.
En otra realización, un kit envasado es siempre
el que contiene una pluralidad de formas galénicas orales para
autoadministración; un recipiente, preferiblemente sellado, para
alojar las formas galénicas durante el almacenamiento y antes de su
uso; e instrucciones para un paciente que lleve a cabo la
administración del fármaco. Las instrucciones serán típicamente
instrucciones escritas en un prospecto del envase, en una etiqueta
y/o en otros componentes del kit, y las formas galénicas orales son
como se describen en la presente memoria. Cada forma galénica puede
estar individualmente alojada, como en una hoja de un laminado
metálico de papel de aluminio-plástico con cada
forma galénica aislada de las demás en celdas o burbujas
individuales, o las formas galénicas pueden estar alojadas en un
recipiente único, como en un frasco de plástico. Los presentes kits
incluirán típicamente además medios para envasar los componentes del
kit individual, es decir, las formas galénicas, el recipiente y las
instrucciones de uso escritas. Dichos medios de envasado pueden
tener la forma de una caja de cartón o de papel, una bolsa de
plástico o de papel de aluminio, etc.
Figura 1: Efecto del tratamiento oral con
moxonidina (Mox, 1 mg/kg), eprosartán (Epro, 3 mg/kg) o su
combinación sobre la presión sanguínea sistólica de ratas con
hipertensión renal de 6 semanas tras el estrechamiento de la
arteria renal derecha.
Figura 2: Efecto del tratamiento oral con
moxonidina (Mox, 1 mg/kg), eprosartán (Epro, 3 mg/kg) o su
combinación sobre la presión sanguínea diastólica de ratas con
hipertensión renal de 6 semanas tras el estrechamiento de la
arteria renal derecha.
La práctica de la presente invención empleará, a
menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de
formulación farmacéutica y similares, que están dentro de la
experiencia en la materia. Dichas técnicas están totalmente
explicadas en la bibliografía. En los siguientes ejemplos, se han
hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los
números utilizados (p. ej., cantidades, temperaturas, etc.) pero
debería tenerse en cuenta algún error y desviación experimentales.
A menos que se indique de otra manera, la temperatura está en
grados Celsius y la presión está a presión atmosférica a nivel del
mar o próxima a ella. Todos los reactivos se adquirieron en el
mercado a menos que se indique de otra manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se produjo una formulación en comprimidos
mediante una granulación Fielder de cizallamiento elevado. Se añade
agua purificada durante la granulación para formar el dihidrato de
la sal de Eprosartán. Se aplica la capa filmante a una
concentración de aproximadamente 2,5 a 4% de peso del núcleo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se analizó el efecto de una administración
combinada de moxonidina, como ejemplo de agonista selectivo del
receptor de imidazolina I1, y eprosartán, como ejemplo de
antagonista del receptor de angiotensina II AT_{1}, midiendo su
influencia sobre la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca de
ratas hipertensas 2K1C (dos riñones una grapa). La técnica "dos
riñones una grapa" produce isquemia renal y desarrollo de
hipertensión. En la rata, esta técnica produce cambios de larga
duración, similar a los de los seres humanos con estenosis
unilateral de la arteria renal. Las ratas 2K1C representan un
modelo en sobrecarga de presión de hipertensión, caracterizado por
la activación del sistema renina-angiotensina
aldosterona (RAAS) y vasoconstricción periférica. Este modelo se
utiliza ampliamente como modelo de hipertensión rico en renina para
la evaluación de la enzima convertidora en inhibidores de
angiotensina (ACE) y antagonistas del receptor de angiotensina
(ARB).
Animales: Se utilizaron ratas macho
Sprague-Dawley CFY. Se alimentó a los animales con
pienso para ratas en gránulos de un laboratorio comercial y se les
dejó beber agua potable a voluntad en todos los experimentos.
Hipertensión una grapa dos riñones: Se
practicó una incisión bajo anestesia de éter en el lado derecho del
ángulo dorsalvertebrocostal. Después de una ligera exterioración del
riñón derecho se colocó una grapa de plata sobre la arteria renal,
junto a su origen en la aorta. El riñón izquierdo no se alteró.
Medición de presión sanguínea y frecuencia
cardíaca: Se midieron la presión sanguínea y la frecuencia
cardíaca por el método del brazalete en la cola (Modelo 229, IITC
Inc., CA, USA) desde la 1ª semana tras el grapado de la arteria
renal, una vez a la semana durante 6 semanas. En el momento de las
mediciones de la presión sanguínea se calentaron los animales
mínimamente hasta una temperatura ambiente de 29ºC utilizando una
cámara de calentamiento termostatizada.
Protocolo experimental: Se utilizaron
animales que presentan hipertensión estable durante el periodo de
estudio de 6 semanas para los tratamientos farmacéuticos. Se
utilizaron 12 animales con hipertensión probada para cada grupo de
tratamiento de la forma siguiente:
- \bullet
- Vehículo
- \bullet
- Moxonidina 1 mg/kg
- \bullet
- Eprosartán 3 mg/kg
- \bullet
- Moxonidina 1 mg/kg + Eprosartán 3 mg/kg
Los animales fueron tratados por vía oral y se
midió la presión sanguínea 30 min, 1 h, 2 h y 4 horas después.
Se aplicaron al azar diferentes tratamientos durante el día.
Análisis estadístico: Los parámetros se
expresaron como media \pm error típico de la media (SE) y después
del análisis de la varianza se compararon por medio del método
estadístico de la "t" modificado de Wallenstein et al.
[Wallenstein S. et al. (1980) Circ. Res.
47:1-9].
Los efectos de moxonidina (1 mg/kg), eprosartán
(3 mg/kg) y su combinación sobre la presión sanguínea se demuestran
en la Tabla 1 y Figuras 1 y 2.
El tratamiento con moxonidina produjo una
disminución significativa de la presión sanguínea de ratas con
hipertensión renal, presentando un efecto máximo 2 horas
después de la administración del fármaco (Tabla 1; disminución del
16% y 19% en la presión sanguínea sistólica y diastólica,
respectivamente). Hubo una recuperación moderada de la presión
sanguínea 4 horas después del tratamiento.
La administración de eprosartán también
disminuyó significamente la presión sanguínea (Tabla 1), con efectos
máximos del 19% y 21% (presión sanguínea sistólica y diastólica,
respectivamente) 2 horas después del tratamiento.
La administración de los dos fármacos
conjuntamente produjo una disminución significativamente más fuerte
tanto en la presión sanguínea sistólica como en la diastólica en
comparación con los efectos de la presión sanguínea de Moxonidina y
Eprosartán solos (Tabla 1, Figuras 1 y 2), alcanzando valores
máximos 4 horas después de la administración (disminución del 26% y
33% en la presión sanguínea sistólica y diastólica,
respectivamente).
La frecuencia cardíaca no cambia
significativamente durante el experimento en los animales tratados
con el vehículo. Ninguno de los tratamientos produjo alteraciones
significativas en la frecuencia cardíaca durante las
investigaciones (Tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Tanto moxonidina como eprosartán disminuyeron
significativamente la presión sanguínea de ratas con hipertensión
renal (2K1C). La combinación de los fármacos presenta efectos
sinérgicos significativos. La combinación produce sorprendentemente
efectos reductores fuertes de la presión sanguínea en comparación
con los compuestos aislados. El efecto antihipertensor marcado de
la combinación sugiere que es razonable utilizar dosis más pequeñas
de los compuestos individuales para conseguir el mismo efecto
antihipertensor con menos efectos secundarios adversos.
Estos resultados se confirmaron mediante un
estudio clínico publicado independientemente después en 10 pacientes
humanos que padecen insuficiencia renal crónica hipertensora
[Neumann J. et al. (2003) "Eprosartan combined with
moxonidina normalizes simpathetic hyperactivity in hipertensive
chronic renal failure patients" J. Am. Soc. Nephrol.;
14:20A]. Se demostró que el tratamiento combinado de Eprosartan con
Moxonidina redujo la actividad del simpático a niveles
normales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se analizó el efecto de una administración
combinada de Moxonidina como ejemplo de un agonista selectivo del
receptor de imidazolina I1 y Eprosartán como ejemplo de un
antagonista del receptor At1 de angiotensina II midiendo su
influencia sobre la concentración de glucosa en el plasma en
"ratas Zucker". La "rata Zucker" es un modelo de
tolerancia alterada a la glucosa y se utiliza ampliamente para
analizar los efectos del compuesto sobre la tolerancia a la
glucosa.
Animales: Se utilizaron ratas Zucker
macho (HsdOla fa/fa) de Harlan en los experimentos. Los animales
fueron alimentados con comida comercial de laboratorio y tuvieron
acceso ilimitado al agua potable durante todo el experimento.
Protocolo experimental: Se trataron los
animales durante 3 semanas con vehículo o con los compuestos
activos. Se aplicó moxonidina mediante el agua potable. Se
administró Eprosartán a diario en el interior del estómago mediante
una cánula. Se utilizaron diez animales en cada uno de los grupos de
tratamiento siguientes:
- \bullet
- Vehículo
- \bullet
- Moxonidina 1 mg/kg
- \bullet
- Moxonidina 1 mg/kg + Eprosartán 3 mg/kg
- \bullet
- Moxonidina 1 mg/kg + Eprosartán 30 mg/kg
- \bullet
- Moxonidina 1 mg/kg + Eprosartán 100 mg/kg
Al final del periodo de tratamiento
farmacológico los animales se sometieron a una prueba oral de
tolerancia a la glucosa. Se administró a los animales una solución
que contenía 2 g de glucosa mediante una cánula en el interior del
estómago. Se extrajeron muestras de sangre antes y a los 30, 60, 90,
y 120 minutos después de la carga de glucosa mediante canulación de
la vena de la cola y se analizaron las concentraciones de plasma
glucosa en el plasma.
Análisis estadístico: Los parámetros se
expresaron como media \pm error típico de la media (SE) y después
del análisis de varianza se compararon por medio de la prueba de la
T.
En la Tabla 3 se presentan los efectos de
Moxonidina (1 mg/kg) sola y en combinación con dosis crecientes (3
mg/kg; 30 mg/kg; 100 mg/kg) de Eprosartán.
El tratamiento con Moxonidina produjo una
reducción significativa de las concentraciones de glucosa en el
plasma a los 60 y 90 minutos después de la prueba oral de la
glucosa.
La administración combinada de Moxonidina (1
mg/kg) y Eprosartán produjo una reducción adicional dependiente de
la dosis en la concentración de glucosa en el plasma. Esta reducción
adicional fue significativa a los 90 y 120 minutos en el grupo
dosificado con 30 mg de Eprosartán y a los 30, 90, y 120 minutos en
el grupo recibió 100 mg/kg de Eprosartán además de Moxonidina.
Los experimentos presentados anteriormente
demostraron que incluso en vista de los efectos antihiperglucémicos
bien conocidos de Moxondina, la combinación de Moxonidina con
Eprosartán presentaba una reducción adicional dependiente de la
dosis de las concentraciones de glucosa en el plasma, presentando
por esa razón efectos sinérgicos. La combinación farmacéutica
presenta sorprendentemente fuertes efectos reductores de la glucosa
en el plasma en un modelo de tolerancia a la glucosa alterada en
comparación con los compuestos individuales. Esta característica
adicional próxima al efecto antihipertensor marcado de la
combinación farmacéutica la hace teóricamente adecuada para el
tratamiento de pacientes hipertensos que padecen insuficiencia
metabólica, es decir, resistencia a la insulina, hiperglucemia, y/o
diabetes mellitus.
A partir de las pruebas farmacológicas
mencionadas anteriormente es evidente, que la combinación de un
agonista selectivo del receptor de imidazolina tal como Moxonidina
junto con un bloqueante del receptor de angiotensina II tal como
Eprosartán proporciona un método potencial de tratamiento nuevo para
pacientes hipertensos necesitados de un control estricto de sus
niveles de presión sanguínea por debajo de los niveles objetivo
previamente existentes.
Además, existen pruebas de que la utilización de
los ARB puede impedir la aparición de diabetes en individuos
hipertensos y reducirá los episodios cardiovasculares en los
diabéticos. Se ha demostrado que los ARB ralentizan la evolución de
la nefropatía en pacientes diabéticos e impide la aparición de la
nefropatía terminal cuando se compara con regímenes de tratamiento
que no incluyen un ARB. Por otra parte, la Moxonidina es conocida
por influir provechosamente el metabolismo en pacientes diabéticos.
La Moxonidina es capaz de reducir la insulina del plasma ya en
pacientes con tolerancia alterada a la glucosa donde la glucosa en
el plasma en ayunas no está todavía influenciada.
Además, es de esperar una actividad
farmacológica complementaria de la combinación Moxonidina/Eprosartán
particularmente en la hipertensión baja en renina y en la
hipertensión sistólica. El índice de respuesta baja de Eprosartán
en ratas espontáneamente hipertensas (SHR), modelo para la
hipertensión baja en renina, aumentará mediante la combinación con
Moxonidina que presenta excelente actividad en SHR.
Se describe que los ARB inhiben la salida de la
catecolamina de los terminales del nervio simpático mediante
bloqueo de los receptores AT1 presinápticos. Este efecto fue
especialmente descrito para Eprosartán [Ohlstein EH et. al.
(1997) Pharmacology 55:244-251]. Esta
actividad simpatolítica periférica pronunciada de Eprosartán
acoplada con las propiedades simpatolíticas centrales de Moxonidina
parece poner de manifiesto efectos aditivos y/o sinérgicos
particularmente en la hipertensión sistólica y en la insuficiencia
cardíaca.
Además, la hipertensión está con frecuencia
asociada a la insuficiencia metabólica (resistencia a la insulina,
hiperglucemia, diabetes mellitus tipo II, y/o hiperlipidemia) y
ambas están relacionadas por la excesiva actividad del sistema
nervioso simpático. Por lo tanto, en otro aspecto de la presente
invención, los efectos dobles simpatolíticos periféricos/centrales
de la combinación Moxonidina/Eprosartán representan una combinación
farmacéutica ideal para el tratamiento de la hipertensión asociada
a la resistencia a la insulina, hiperglucemia y/o diabetes
mellitus. Esto se demostró mediante la administración combinada de
Moxonidina con Eprosartán que presentaba un efecto sinérgico
adicional sobre las concentraciones de glucosa en el plasma.
La estimulación tanto de SNS como de RAAS pone
de manifiesto la activación neurohormonal (aumento de
concentraciones en el plasma de catecolaminas, renina, angiotensina
II y aldosterona) y por consiguiente favorece la remodelación
estructural del tejido vascular, cardíaco y renal como se aprecia en
insuficiencia cardíaca crónica y en la nefropatía. Por consiguiente
el tratamiento farmacéutico óptimo para la enfermedad orgánica
terminal atenuaría tanto el SNS como el RAAS. La Moxonidina,
mediante activación de los receptores de imidazolina I1 tanto en el
tronco encefálico como en los riñones, a dosis subantihipertensoras
atenúa la hiperactividad del simpático y por consiguiente mejora la
glomerulosclerosis, la proteinuria y el remodelado renal en ratas
mientras que los bloqueantes del receptor de angiotensina como
Eprosartán son conocidos por reducir la lesión estructural y
operativa cardíaca, renal y vascular debido al bloqueo del receptor
de AT1.
En conclusión, la presente invención proporciona
con la administración combinada de Moxonidina y Eprosartán en una
preparación farmacéutica un nuevo método de tratamiento muy eficaz
de la hipertensión, particularmente de la hipertensión sistólica y
de la hipertensión asociada a la insuficiencia metabólica y renal y
a la insuficiencia cardíaca, porque esta combinación inhibe los dos
sistemas SNS y RAAS de presión principales y por consiguiente la
activación neurohormonal. Este perfil de actuación satisface los
requisitos establecidos para una terapia ideal de combinación, es
decir el mecanismo complementario de actuación y el aumento de
eficacia. La excelente tolerabilidad tanto de Moxonidina como de
Eprosartán es de esperar que se mantenga dado que ambos fármacos
poseen excelentes perfiles de seguridad.
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Claims (19)
1. Una composición farmacéutica que comprende
Moxonidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en
calidad de un agonista selectivo del receptor de imidazolina I1 y
Eprosartán o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en
calidad de un bloqueante del receptor de angiotensina II y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición consiste en una
combinación fija de moxonidina o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables y mesilato de eprosartán y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en la que la Moxonidina está presente en una dosis
de 0,05 - 1 mg, preferiblemente de 0,2 - 0,6 mg, y el Eprosartán
está presente en una dosis de 100 - 1000 mg, preferiblemente de 300
- 600 mg.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 2 ó 3, en la que la Moxonidina está presente en una
dosis de 0,2 mg ó 0,4 mg y el Eprosartán está presente en una dosis
de 600 mg.
5. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 4, en la que la composición farmacéutica
está en forma de un comprimido que consiste principalmente en
Eprosartán y además de Moxonidina distribuida de forma homogénea en
el Eprosartán.
6. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 4, en la que la composición farmacéutica
está en forma de un comprimido revestido en la que un pequeño
núcleo que contiene Moxonidina está revestido con una mezcla que
contiene Eprosartán.
7. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 4, en la que la composición farmacéutica
está en forma de un núcleo de comprimido que contiene Eprosartán
revestido con una capa fina que comprende la Moxonidina.
8. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 4, en la que la composición
farmacéutica está en forma de un comprimido bicapa.
9. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones 2 a 4, en la que la composición farmacéutica
está en forma de un comprimido tricapa.
10. La composición farmacéutica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en la que la composición
comprende además un diurético, en particular hidroclorotiazida.
11. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de Moxonidina en calidad de un agonista selectivo receptor de
imidazolina I1 y de una cantidad terapéuticamente eficaz de
Eprosartán en calidad de bloqueante del receptor de angiotensina II
para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un
paciente que padece o que es sensible a la hipertensión, en
particular a la hipertensión sistólica.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que el
Eprosartán está presente en una cantidad en un intervalo de
dosificación diaria de 100 - 1000 mg, preferiblemente de 300 - 600
mg, y en el que la Moxonidina está presente en una cantidad en un
intervalo de dosificación diaria de 0,05 - 1 mg, preferiblemente de
0,2 - 0,6 mg.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el
Eprosartán está presente en una cantidad en una dosis diaria de 600
mg y la Moxonidina está presente en una cantidad en una dosis diaria
de 0,2 ó 0,4 mg.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
11 a 13, en el que el paciente padece hipertensión o es sensible a
ella, en particular hipertensión sistólica, asociada a insuficiencia
metabólica.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que la
insuficiencia metabólica se caracteriza por resistencia a la
insulina, hiperglucemia y/o hiperlipidemia.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
11 a 15, en el que el paciente está padeciendo hipertensión o es
sensible a ella, en particular hipertensión sistólica, asociada a
diabetes mellitus de tipo II.
17. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 16, en el que la hipertensión, en particular
la hipertensión sistólica, está además asociada a la insuficiencia
renal.
18. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
11 a 17, en el que la hipertensión, en particular la hipertensión
sistólica, está además asociada a la insuficiencia cardíaca.
19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
11 a 18 anteriores, en el que el medicamento comprende además una
cantidad terapéuticamente eficaz de un diurético, en particular
hidroclorotiazida.
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