JP4829115B2 - 選択的i1イミダゾリンレセプターアゴニストおよびアンギオテンシンiiレセプターブロッカーを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明の背景を明らかにするためにここに使用されている刊行物およびその他の資料は、特に、更に実地に関する詳細を提供する場合には、これを引用することにより本発明に含まれる。
従って、本発明の課題は、血圧目標レベルの厳しい制御を達成するために、特に(前段階)−糖尿性の高血圧患者のために、異なる作用機構を有する薬剤を組み合わせることにより高血圧症の効果的な治療のための新規医薬組成物を開発することである。
I.定義および命名法
本発明を詳細に説明する前に、本発明は特別な投与形、担持剤またはそのようなものに限定されず、変化させることができるとして理解されるべきである。この中で使用される用語は特別な実施態様を記載するためにのみ使用されており、これに限定する意図がないことが理解されるべきである。
選択的I1イミダゾリンレセプターアゴニスト
イミダゾリンレセプターのI1サブ型(I1R)は多様な生理学的機能を有する、血漿膜蛋白質である。I1−イミダゾリンレセプターは脳幹、副腎髄質および腎臓に主に見いだされる新規神経伝達物質である。細胞レベルでのこのレセプターの機能は、ニューロン細胞中でアラキドン酸およびリン脂質信号カスケードを介して、最終結果として交感神経性前運動ニューロンを阻止する。
アンギオテンシンII(AII)は有効な血管収縮神経薬である。そのレニン−アンギオテンシンカスケード中での生成は血漿α2−グロブリン(アンギオテンシン源)上でのレニンの酵素活性により結果的にアンギオテンシンI(AI)を生じる。次いでAIはアンギオテンシン変換酵素(ACE)によりオクタペプチドホルモンAIIに変換する。アンギオテンシンIIはアンギオテンシンサブ型I(AT1)およびサブ型2(AT2)レセプターに、並びに他のいくつかのレセプターに結合する。アンギオテンシンIIの全ての公知の生理学的効果は明らかにそのAT1レセプターへの結合およびこの活性化によるものであり、これはアンギオテンシンIIにより作用を受ける組織中に豊富に発現される。アンギオテンシンIIは高血圧症における原因物質として関係している。アンギオテンシン変換酵素の阻止を介してAllの生産を阻止するアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤の使用により、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)を阻害することは、高血圧症、鬱血性心不全(CHF)および進行性の腎不全の治療に非常に有用であることが証明された。更に最近、アンギオテンシンII型1(AT(1))レセプターを直接ブロックする薬剤、いわゆる“アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストまたはブロッカー(AIIRAsまたはARBs)”が開発された。これらの非ペプチドアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストのほとんどはAT1レセプターに向けられている。アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストは一般に高く特異的であり、ACE阻害剤がするように他のホルモンレセプターにまたはイオンチャネルにはほとんど効果を有さない。そのような特異性が異なる効果プロフィールを結果として生じるかどうかは、なお測定中である。しかしながら、これらの薬剤は著しく許容性を有し、かつ安全である。ARBsは収縮期および拡張期の両方の血圧の低下に有効であり、他のクラスの薬剤と有利に匹敵する。ARBsはII型の糖尿病を患う患者に腎臓障害の進行を緩やかにする効果を有し、他のタンパク尿状態に効果的であると思われる。全体として、ARBsは優れた安全性の成績および多方面の心臓血管症状への有用性の新たなプロフィールで心臓血管治療の医療分野への重要な付加を表す[Schsterman N. (2002) Expert Opin Drug Saf.1(2): 137-52]。
本発明の組合せに使用することのできる“利尿剤”は任意の好適な利尿剤、または2種以上の利尿剤の組合せであってよく、これは例えばアセタゾールアミド、アミロリド、アゾセミド、ベンドロフルメチアジド、ベンゾチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロロタリドン、クロパミド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、ジクロロフェンアミド、ドルゾルアミド(dorzolamide)、エタクリネートナトリウム、エタクリニック酸、エトキシゾルアミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メフルシド、メタゾルアミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、メトザロン、ムゾリミド、ピレタニド、ポリチアジド、キネサゾン、スピロノラクトン、トリクロロメチアジド、トルセミド、トリアムテレン、トリクロロメチアジド、トリパミド、キシパミドである。有利には、利尿剤はヒドロクロロチアジド(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−1,2,4−ベンゾチアジアジン−7−スルホンアミド−1,1−ジオキシド)である。
本発明においては、活性剤の全てのものを、その塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物質または類似物質が薬学的に認容性であり薬理学的に活性である塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物質、類似物質等の形で投与することができる。活性剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝物質、類似物質およびその他の誘導体は、有機合成化学の分野において当業者に公知のおよび例えばJ.Marchにより、Advanced Organic Chemistry:Reactions、Mechanisums and Structure、第4版(New York:Wiley-Interscience, 1992)中に記載されている標準的方法を使用して製造することができる。
経口投与剤形は活性剤の組合せを投与するために使用され、剤形は錠剤、カプセル、キャップレット(caplet)、溶液、懸濁液および/またはシロップを含み、かつカプセル化されていてもまたはカプセル化されていなくてもよい、複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットからなっていてもよい。そのような投与剤形は製薬の分野において慣用の方法を用いておよび適切なテキスト、例えばGennaro, A.R.著、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Lippincott, Williams and Wilkins,2000)中に記載された方法を用いて製造することができる。錠剤およびカプセルは最も慣用の経口投与剤形であり、この場合固体医薬担持剤が適用される。
本発明の方法および組成物は高血圧症、特に収縮期高血圧症または代謝障害(インシュリン耐性、高血糖症、II型の糖尿病および/または高脂血症)および/または腎障害および/または心不全と関連する高血圧症に罹患しているかまたは罹患の可能性のある個体に向けられている。特に、本発明の方法および組成物は、糖尿病型に関連する高血圧症に罹患している個体におよび/またはその血圧レベルの厳しい制御を必要とする(前段階)−糖尿病性高血圧患者に向けられている。
アンギオテンシンIIレセプターブロッカー:カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、イオサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンからなる群から選択されるアンギオテンシンIIレセプターブロッカー約1mg〜約1000mg。有利にエプロサルタン100〜1000mg、より有利に200〜800mg、最も有利には300〜600mg。
エプロサルタン 600mg
モキソニジン 0.2mg
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである:
エプロサルタン 600mg
モキソニジン 0.3mg
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである:
エプロサルタン 600mg
モキソニジン 0.4mg
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである:
エプロサルタン 400mg
モキソニジン 0.2mg
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである:
エプロサルタン 400mg
モキソニジン 0.3mg
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである:
エプロサルタン 400mg
モキソニジン 0.4mg
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである:
エプロサルタン 600mg
モキソニジン 0.4mg
ヒドロクロロチアジド 12.5mg
特に有利な実施態様においては、活性成分は以下のようである:
エプロサルタン 600mg
モキソニジン 0.4mg
ヒドロクロロチアジド 25mg
他の実施態様において、自己投与のための複数の経口投与剤形;容器、有利にシールされた、使用に先立ち貯蔵する間投与剤形を入れるための容器;および薬剤投与を実施するための患者への指示書を有しているパッケージキットが提供される。この指示書は、典型的には、パッケージの内容物、ラベルおよび/または他のキットの構成分上に指示が記載されていて、かつ経口投与剤形であるとして記載されている。それぞれの投与剤形はそれぞれの投与剤形を他のものとは単離して個別の小室または半球状小室中有する金属フィルムプラスチックラミネートのシート中に収容されていてよく、またはこの投与剤形は単独の容器中に、例えばプラスチック瓶中に個別に入れられていてもよい。このキットは同様に典型的には個別のキット成分、例えば投与剤形、容器および使用に関する記載された指示書を包装するための手段を有する。そのような包装手段は、厚紙または紙容器、プラスチックまたはフォイルポーチ等の形を有していてよい。
図1:右腎動脈狭窄6週間後の腎性高血圧ラットの収縮期血圧に対するモキソニジン(Mox、1mg/kg)、エプロサルタン(Epro、3mg/kg)またはその組合せでの経口治療の効果。
本発明の実施は、他に記載のない限り、当業者の範囲内で製薬に慣用の技術を適用する。そのような技術は文献に十分に説明されている。次の実施例において、使用した数値(例えば量、温度など)に関する精度を確実にする努力は実施したが、いくつかの実験上の誤差および偏差は考慮されるべきである。他に記載されていない限り、温度は摂氏であり圧力は海面での大気圧であるかまたは大気圧に近い。全ての試薬は他に記載されていない場合には市販されている。
錠剤形の製剤を高剪断フィールダー造粒(high shear Fielder granulation)により製造した。エプロサルタン塩の二水和物を製造するために、純水を造粒の間添加した。フィルムコートをコアの質量の約2.5〜4%の量で適用する。
1.導入
選択的イミダゾリンI1−レセプターアゴニストの例としてのモキソニジンおよびアンギオテンシンIIAT1 −レセプターアンタゴニストの例としてのエプロサルタンの組合せ投与の効果を、2K1C(腎2個、1クリップ)高血圧ラットの血圧および心拍数への影響を測定することにより分析した。“腎2個、1クリップ”法は腎性の虚血および高血圧症の発現を生じさせる。ラットにおいて、この方法は片側腎動脈狭窄を有する人の慢性的変化に類似の慢性的変化をもたらす。2K1Cラットは、レニン−アンギオテンシンアルドステロン系(RAAS)の活性化および末梢血管収縮を特徴とする高血圧症の血圧過負荷モデルを表す。このモデルはアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤およびアンギオテンシンレセプターアンタゴニスト(ARBs)の評価のために高血圧症の高レニンモデルとして広く使用される。
動物:雄のスプラークドウリーCFYラットを使用した。動物を市販の実験室用ラットフードペレットで給餌し、実験の間制限なしに生水をのむことを許可した。
・ ベヒクル
・ モキソニジン 1mg/kg
・ エプロサルタン 3mg/kg
・ モキソニジン 1mg/kg+エプロサルタン 3mg/kg
動物を経口的に治療し、その後、血圧を30分、1時間、2時間および4時間後に測定した。異なる治療はその日の間に無作為に適用した。
血圧に対するモキソニジン(1mg/kg)、エプロサルタン(3mg/kg)およびその組合せの効果を第1表および図1および2に示す。
モキソニジンおよびエプロサルタンは腎性高血圧(2K1C)ラットの血圧を明らかに減少させる。2種の薬剤の組合せは、明らかな相乗効果を示す。この組合せは単独の化合物に比べて驚くほど強力に血圧を低下させる。この組合せの著しい抗高血圧効果は、より低い副作用で同じ抗高血圧効果を達成するために少量の個別の化合物の用量を使用することが妥当であることを示唆している。
1.導入
選択的イミダゾリンI1レセプターアゴニストの例としてのモキソニジンとアンギオテンシンIIAt1レセプターアンタゴニストの例としてのエプロサルタンとの組合せ投与の効果は、“糖ラット”における血漿グルコースレベルに対する影響を測定することにより分析された。“糖ラット”とは、欠陥的グルコース耐性のモデルであり、グルコース耐性に関する化合物の効果を分析するために広く使用される。
動物:Harlanからの雄の糖ラット(HsdOla fa/fa)を実験に使用した。この動物に市販のラボ固形飼料を給餌し、実験の間制限なしに生水をのむことを許可した。
・ ベヒクル
・ モキソニジン 1mg/kg
・ モキソニジン 1mg/kg+エプロサルタン 3mg/kg
・ モキソニジン 1mg/kg+エプロサルタン 30mg/kg
・ モキソニジン 1mg/kg+エプロサルタン 100mg/kg。
モキソニジン(1mg/kg)単独の効果およびエプロサルタンの上昇量(3mg/kg;30mg/kg;100mg/kg)との組合せの効果を第3表に示す。
前記の実験は、モキソニジンの十分に知られる抗高血糖効果の観点においてすら、モキソニジンとエプロサルタンとの組合せが、血漿グルコースレベルの更なる投与量に依存する減少を示すこと、ここでは相乗効果を示すことを示した。この薬剤の組合せは、化合物単独に比較して、欠陥的グルコース耐性のモデルにおいて驚くほど強力な血漿グルコースの低下効果を有した。薬剤組合せの明らかな抗高血圧効果に次ぐこの付加的な特徴は代謝障害、すなわちインシュリン耐性、高血糖症および/または糖尿病に罹患する高血圧症患者の治療のために理想的に好適である。
Claims (25)
- 選択的I1イミダゾリンレセプターアゴニストとしてのモキソニジンまたはその薬学的に認容性の塩およびアンギオテンシンIIレセプターブロッカーとしてのエプロサルタンまたはその薬学的に認容性の塩および薬学的に認容性の担持剤を含有する、腎障害に関連する高血圧症、および/または高血糖症に罹患しているかまたは罹患の可能性のある対象を治療するための医薬組成物。
- 組成物がモキソニジンまたはその薬学的に認容性の塩およびエプロサルタンメシレートおよび薬学的に認容性の担持剤からなる固定した組合せからなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- モキソニジンが用量0.05〜1 mgで存在する、請求項2に記載の医薬組成物。
- モキソニジンが用量0.2〜0.6 mgで存在する、請求項3に記載の医薬組成物。
- エプロサルタンが用量100〜1000 mgで存在する、請求項2から4までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- エプロサルタンが用量300〜600 mgで存在する、請求項5に記載の医薬組成物。
- モキソニジンが用量0.2 mgで存在し、かつエプロサルタンが用量600 mgで存在する、請求項2から6までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- モキソニジンが用量0.4 mgで存在し、かつエプロサルタンが用量600 mgで存在する、請求項2から6までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が主にエプロサルタンおよび更にこのエプロサルタン中に均一に分散したモキソニジンを有する錠剤の形である、請求項2から8までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、小さなモキソニジン含有コアがエプロサルタン含有ブレンドでコートされているコーチング錠の形である、請求項2から8までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物がモキソニジンを含有する薄層でコートされるエプロサルタン含有錠剤コアの形である、請求項2から8までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が二層錠剤の形である、請求項2から8までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が三層錠剤の形である、請求項2から8までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 組成物が付加的に利尿剤を有する、請求項1から13までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- 利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項14記載の医薬組成物。
- 腎障害に関連する高血圧症、および/または高血糖症に罹患しているかまたは罹患の可能性のある対象を治療するための薬剤を製造するための、選択的I1イミダゾリンレセプターアゴニストとしてのモキソニジンの治療有効量およびアンギオテンシンIIレセプターブロッカーとしてのエプロサルタンの治療有効量の使用。
- 腎障害に関連する収縮期高血圧症、および/または高血糖症に罹患しているかまたは罹患の可能性のある対象を治療するための薬剤を製造するための、選択的I1イミダゾリンレセプターアゴニストとしてのモキソニジンの治療有効量およびアンギオテンシンIIレセプターブロッカーとしてのエプロサルタンの治療有効量の使用。
- モキソニジンおよびエプロサルタンが、2つの主要な血圧系SNS(交感神経系)およびRAAS(レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系)を阻止し、神経ホルモン活性化を阻止する、請求項16または17に記載の使用。
- エプロサルタンが100〜1000 mgの日用量の範囲の量で存在する、請求項16から18までのいずれか1項に記載の使用。
- エプロサルタンが300〜600 mgの日用量の範囲の量で存在する、請求項19に記載の使用。
- モキソニジンが0.05〜1 mgの日用量の範囲の量で存在する、請求項16から20までのいずれか1項に記載の使用。
- モキソニジンが0.2〜0.6 mgの日用量の範囲の量で存在する、請求項21に記載の使用。
- エプロサルタンが600 mgの日用量の量で、かつモキソニジンが0.2または0.4 mgの日用量の量で存在する、請求項16から22までのいずれか1項に記載の使用。
- 更に、薬剤が利尿剤の治療有効量を含有する、請求項16から23までのいずれか1項に記載の使用。
- 利尿剤がヒドロクロロチアジドである、請求項24に記載の使用。
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